JP5179472B2 - Spiro compounds useful as modulators for dopamine D3 receptors - Google Patents

Description

本発明は、新規化合物、それらの製造方法、これらの方法において使用される中間体、それらを含有する医薬組成物、およびドーパミンＤ₃受容体のモジュレーターとしてのそれらの治療における使用に関する。 The present invention relates to novel compounds, processes for their preparation, intermediates used in these processes, pharmaceutical compositions containing them and to their use in the treatment as modulators of dopamine D ₃ receptors.

ドーパミン受容体、特にドーパミンＤ₃受容体に対して親和性を有する新規なクラスの化合物が見出された。これらの化合物は、Ｄ₃受容体の調節が有益である疾病の治療において可能性を有する。 Dopamine receptors, novel class of compounds having affinity has been found especially for the dopamine D ₃ receptor. These compounds have potential in the treatment of diseases in which modulation of D ₃ receptors is beneficial.

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３からなる群において選択される置換であり（ここで、
Ｐは、

であり、
Ｐ１は、

であり、
Ｐ２は、

であり、
Ｐ３は、

である）；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ₄は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、ＳＦ₅および５または６員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され；ｐが２〜４の範囲の整数である場合、各Ｒ₄は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ₂は、水素またはＣ_1-4アルキルであり；
ｑは、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ₁Ｒ₃−または−Ｏ−であり；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ₅は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₅は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₆は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₆は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₇は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₈は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₈は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₉は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシおよびＣ_1-4アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₁₀は、Ｃ_1-4アルキルであり；
Ｒ₁₁は、水素またはＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルカノイルであり；
Ｒ''は、Ｒ'であると定義され；
Ｒ'およびＲ''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、５、６員飽和または不飽和複素環を形成してもよく；
ここで、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、同時には水素以外ではなく；Ｒ₂基の１個だけは水素と異なっていてよく、または、ｎが０である場合、Ｘは、基−ＣＲ₁Ｒ₃−である］
で示される化合物またはその塩を提供する。 The present invention relates to a compound of formula (I):

[Where:
A is a substitution selected in the group consisting of P, P1, P2 and P3 (where
P is

And
P1 is

And
P2 is

And
P3 is

);
p is an integer ranging from 0 to 4;
R ₄ is halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl, SF ₅ and 5- or 6-membered single Selected from the group consisting of cyclic heteroaryl groups; when p is an integer in the range of 2 to 4, each R ₄ may be the same or different;
R ₂ is hydrogen or C _1-4 alkyl;
q is 3, 4 or 5;
n is 0, 1 or 2;
X is —CR ₁ R ₃ — or —O—;
R ₁ is selected in the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and fluorine;
R ₃ is selected in the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and fluorine;
R ₅ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl Or R ₅ is a phenyl group, a 5- to 14-membered heterocyclic group; such phenyl or heterocyclic group is a halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₆ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl Or R ₆ is a phenyl group, a 5- to 14-membered heterocyclic group, such phenyl or heterocyclic group is halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₇ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl. And R ₇ is a phenyl group, a 5-14 membered heterocyclic group; such a phenyl or heterocyclic group is halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₈ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl. Or R ₈ is a phenyl group, a 5- to 14-membered heterocyclic group; such phenyl or heterocyclic group is a halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₉ is selected in the group consisting of hydrogen, a phenyl group, a heterocyclyl group, a 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl group, and an 8-11 membered heteroaryl bicyclic group, each of these groups being Substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkanoyl May be;
R ₁₀ is C _1-4 alkyl;
R ₁₁ is hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ′ is H, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkanoyl;
R ″ is defined to be R ′;
R ′ and R ″ together with the nitrogen atoms linked to each other may form a 5-, 6-membered saturated or unsaturated heterocycle;
Where R ₅ , R ₆ , R ₇ and R ₈ are not simultaneously other than hydrogen; only one of the R ₂ groups may be different from hydrogen, or when n is 0, X is The group is —CR ₁ R ₃ —]
Or a salt thereof.

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_1-4アルキル」なる用語は、一の基としてまたは基の一部として、炭素原子１〜４個を含有する直鎖または分枝鎖アルキル基をいう；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。 As used herein, the term “C _1-4 alkyl” refers to a straight or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms as a group or as part of a group; Examples of such groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl.

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_3-7シクロアルキル基」なる用語は、炭素原子３〜７個を含有する単環式非芳香族炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味し；不飽和シクロアルキルとしては、シクロペンチルおよびシクロヘキセニルならびに同類のものが挙げられる。 As used herein, the term “C _3-7 cycloalkyl group” refers to a monocyclic non-aromatic hydrocarbon ring containing 3 to 7 carbon atoms, eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl. Or cycloheptyl; unsaturated cycloalkyl includes cyclopentyl and cyclohexenyl, and the like.

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_1-4アルコキシ基」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシならびに同類のものであり得る。 As used herein, the term “C _1-4 alkoxy group” refers to a straight or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, prop-2-oxy, butoxy, but-2-oxy. Or it may be methylprop-2-oxy as well as the like.

本明細書で用いられる場合、「Ｃ_1-4アルカノイル基」なる用語は、直鎖または分枝鎖アルカノイル基、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルまたはｔ−ブチルカルボニルおよび同類のものであり得る。 As used herein, the term “C _1-4 alkanoyl group” refers to a straight or branched alkanoyl group such as acetyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, i-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl. Or t-butylcarbonyl and the like.

本明細書で用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。   As used herein, the term “halogen” refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

本明細書で用いられる場合、「ハロＣ_1-4アルキル」なる用語は、１個またはそれ以上の炭素原子を有しており、少なくとも１個の水素原子がハロゲンと置き換えられているアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基および同類のものを意味する。 As used herein, the term “haloC _1-4 alkyl” is an alkyl group having one or more carbon atoms, wherein at least one hydrogen atom is replaced with a halogen, For example, it means a trifluoromethyl group and the like.

本明細書で用いられる場合、「ハロＣ_1-4アルコキシ」なる用語は、少なくとも１個のハロゲン（好ましくは、フッ素）で置換されている上記定義のＣ_1-4アルコキシ、例えば、ＯＣＨＦ₂またはＯＣＦ₃であり得る。 As used herein, the term “haloC _1-4 alkoxy” refers to a C _1-4 alkoxy as defined above substituted with at least one halogen (preferably fluorine), such as OCHF ₂ or It can be OCF ₃ .

本明細書で用いられる場合、「アリール」なる用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環基を意味する。   As used herein, the term “aryl” refers to an aromatic carbocyclic group such as phenyl, biphenyl or naphthyl.

本明細書で用いられる場合、「５、６員単環式ヘテロアリール」なる用語は、５個または６個の構成メンバーからなり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式芳香族複素環を意味する。   As used herein, the term “5-, 6-membered monocyclic heteroaryl” consists of 5 or 6 members and contains at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Means a monocyclic aromatic heterocycle having at least one carbon atom.

代表的な５、６員単環式ヘテロアリール基としては、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。   Representative 5-, 6-membered monocyclic heteroaryl groups include furyl, thiophenyl, pyrrolyl, pyridyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl and tetrazolyl (But not limited to these).

本明細書で用いられる場合、「８,１１員二環式ヘテロアリール」なる用語は、８〜１１個の構成メンバーからなり、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含有する、二環式芳香族複素環を意味する。   As used herein, the term “8,11 membered bicyclic heteroaryl” consists of 8 to 11 members and has at least one heteroatom selected from nitrogen, oxygen and sulfur. A bicyclic aromatic heterocycle containing at least one carbon atom.

代表的な８〜１１員二環式ヘテロアリール基としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニルおよびフタラジニルが挙げられる（しかし、これらに限定されない）。   Representative 8- to 11-membered bicyclic heteroaryl groups include benzofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, isoindolyl, azaindolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzoxazolyl, benzoimidazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl and phthalazinyl (but But not limited to these).

５〜１４員複素環なる用語は、飽和、不飽和または芳香族であり、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する（ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよく窒素ヘテロ原子は、４級化されていてもよい）、５〜７員単環式または７〜１４員多環式複素環を意味し、上記複素環のいずれかがベンゼン環と縮合する二環式環、ならびに三環式（およびそれ以上）複素環を包含する。複素環は、ヘテロ原子を介して結合されても炭素原子を介して結合されてもよい。複素環としては、上記定義のヘテロアリールが挙げられる。かくして、上記芳香族ヘテロアリールに加えて、複素環としては、モルホリニル、ピロリジロニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、および同類のものも挙げられる（しかし、これらに限定されない）。   The term 5-14 membered heterocycle is saturated, unsaturated or aromatic and contains 1-4 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur, where nitrogen and sulfur heterocycles The atom may be oxidized and the nitrogen heteroatom may be quaternized), meaning a 5-7 membered monocyclic or 7-14 membered polycyclic heterocycle, Includes bicyclic rings that are fused to the benzene ring, as well as tricyclic (and higher) heterocycles. The heterocycle may be bonded via a heteroatom or via a carbon atom. Heterocycle includes heteroaryl as defined above. Thus, in addition to the above aromatic heteroaryl, the heterocyclic ring includes morpholinyl, pyrrolidylyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, hydantoinyl, valerolactam, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydro Also included (but not limited to) thiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl, and the like.

これらの基はどれも、好適な位置で分子の残部と結合し得る。   Any of these groups can be attached to the remainder of the molecule at a suitable location.

本明細書中で使用される場合、「塩」なる用語は、無機または有機酸または塩基から調製される本発明の化合物のいずれかの塩、第四アンモニウム塩および内部形成塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物よりも大きな水溶性を有するために、医学用途に特に適する。かかる塩は、明らかに、生理学上許容されるアニオンまたはカチオンを有さなければならない。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸のような無機酸、および酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）のような有機酸と共に形成される酸付加塩；アルカリ金属およびアルカリ土類金属、およびＮ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルマイン（Ｎ−メチルグルカミン）、リジンおよびプロカインのような有機塩基と共に形成される塩基付加塩；ならびに内部形成塩が挙げられる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、医薬上許容される塩の調製のための有用な中間体として、および／または非治療的用途、例えば、イン・ビトロの状況における用途で、本発明の範囲内にある。   As used herein, the term “salt” refers to any salt, quaternary ammonium salt and internally formed salt of a compound of the invention prepared from an inorganic or organic acid or base. Pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical use because they have greater water solubility than the parent compound. Such salts must clearly have a physiologically acceptable anion or cation. Suitably, pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and tartaric acid, acetic acid, Trifluoroacetic acid, citric acid, malic acid, lactic acid, fumaric acid, benzoic acid, formic acid, propionic acid, glycolic acid, gluconic acid, maleic acid, succinic acid, camphor sulfuric acid, isothionic acid, mucus acid, gentisic acid, isonicotinic acid , Sugar acid, glucuronic acid, furoic acid, glutamic acid, ascorbic acid, anthranilic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, mandelic acid, embonic acid (pamonic acid), methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, pantothenic acid, stearic acid, sulfinic acid, Alginic acid, galacturonic acid and aryl sulfonic acids (eg benzene sulfonic acid and p-toluene) Acid addition salts formed with organic acids such as sulfonic acids; alkali metals and alkaline earth metals, and N, N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine) , Base addition salts formed with organic bases such as lysine and procaine; and internally formed salts. Salts with pharmaceutically unacceptable anions or cations can be used as intermediates useful for the preparation of pharmaceutically acceptable salts and / or in non-therapeutic applications, such as in the context of in vitro. It is in the range.

本発明の化合物には、１当量またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成できるものがある。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的および非化学量論的形態を包含する。   Some of the compounds of the present invention are capable of forming acid addition salts with one equivalent or more acids. The present invention includes within its scope all possible stoichiometric and non-stoichiometric forms.

医薬上許容される塩は、式（Ｉ）で示される化合物の他の塩（他の医薬上許容される塩を包含する）から、常法を用いて調製されてもよい。   Pharmaceutically acceptable salts may be prepared from other salts of compounds of formula (I) (including other pharmaceutically acceptable salts) using conventional methods.

有機化学分野における技術者には当然のことながら、多くの有機化合物は、それらが反応する、またはそれらが沈澱もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成することができる。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。式（Ｉ）で示される化合物は、結晶化または適当な溶媒の蒸発によって、溶媒分子と共に容易に単離されて、対応する溶媒和物を生じうる。   It will be appreciated by those skilled in the field of organic chemistry that many organic compounds can form complexes with solvents in which they react or in which they precipitate or crystallize. These complexes are known as “solvates”. For example, a complex with water is known as a “hydrate”. Solvates of the compounds of the invention are within the scope of the invention. Compounds of formula (I) can be readily isolated with solvent molecules by crystallization or evaporation of a suitable solvent to give the corresponding solvate.

さらに、プロドラッグもまた、本発明の中に包含される。本明細書中で使用される場合、「プロドラッグ」なる用語は、例えば血中での加水分解により、体内で医学的効果を有するその活性形態に変換する化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）において記載されている。   In addition, prodrugs are also encompassed within the present invention. As used herein, the term “prodrug” refers to a compound that converts to its active form, which has medical effects in the body, for example, by hydrolysis in blood. Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACS Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19 (2) 115-130 The entirety of which is incorporated herein by reference.

プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与したときに、構造（Ｉ）で示される化合物をイン・ビボで放出するいずれかの共有結合した担体である。プロドラッグは、一般に、官能基を修飾することによって調製され、かかる修飾は、ルーチン的操作またはイン・ビボによって開裂して親化合物を生じるようなものである。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、患者へ投与されると開裂して該ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するいずれかの基に結合している本発明の化合物を包含する。かくして、プロドラッグの代表例としては（限定するものではないが）、式（Ｉ）で示される化合物のアルコール、スルフヒドリルおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を包含する。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いてもよい。エステルは、それ自体で活性であってもよく、および／または人体内のイン・ビボ条件下で加水分解性であってもよい。適当な医薬上許容されるイン・ビボ加水分解性エステル基は、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を残すものを包含する。   Prodrugs are any covalently bonded carriers that release a compound of structure (I) in vivo when such prodrug is administered to a patient. Prodrugs are generally prepared by modifying a functional group, such modification being such that the parent compound is cleaved by routine manipulation or in vivo. Prodrugs include, for example, compounds of the invention in which a hydroxy, amine or sulfhydryl group is attached to any group that cleaves to form the hydroxy, amine or sulfhydryl group when administered to a patient. Thus, representative examples of prodrugs include (but are not limited to) acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol, sulfhydryl and amine functional groups of compounds of formula (I). Furthermore, in the case of carboxylic acid (—COOH), esters such as methyl ester and ethyl ester may be used. Esters may be active per se and / or hydrolysable under in vivo conditions in the human body. Suitable pharmaceutically acceptable in vivo hydrolysable ester groups include those that readily decompose in the human body leaving the parent acid or salt thereof.

さらにまた、構造（Ｉ）の化合物または塩の結晶形態には、多形として存在できるものがあり、それらは本発明に包含される。   Furthermore, some of the crystalline forms of the compounds or salts of structure (I) may exist as polymorphs and are encompassed by the present invention.

以下、本発明のいずれかの態様で定義される式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ（化学的過程における中間体を除く）を「本発明の化合物」という。   Hereinafter, the compound represented by the formula (I) defined in any aspect of the present invention and pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs thereof (excluding intermediates in chemical processes) are referred to as “the present invention. The compound of

当業者には、本発明の化合物の調製において、分子中の１個またはそれ以上の感受性基を保護して望ましくない副反応を防ぐことが必要および／または望ましいことは明らかであろう。本発明に従って使用するのに適当な保護基は、当業者によく知られており、従来の方式で使用されうる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照のこと。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。適当な酸素保護基の例としては、例えば、トリメチルシリルまたはtert−ブチルジメチルシリルのようなアルキルシリル基；テトラヒドロピラニルまたはtert−ブチルのようなアルキルエーテル；またはアセテートのようなエステルが挙げられる。   It will be apparent to those skilled in the art that, in the preparation of the compounds of the present invention, it is necessary and / or desirable to protect one or more sensitive groups in the molecule to prevent undesirable side reactions. Suitable protecting groups for use in accordance with the present invention are well known to those skilled in the art and may be used in a conventional manner. See, for example, “Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991) or “Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994). Examples of suitable amino protecting groups include acyl-type protecting groups (eg formyl, trifluoroacetyl, acetyl), aromatic urethane-type protecting groups (eg benzyloxycarbonyl (Cbz) and substituted Cbz), aliphatic urethane protection Groups (eg 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc), t-butyloxycarbonyl (Boc), isopropyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl) and alkyl-type protecting groups (eg benzyl, trityl, chlorotrityl). . Examples of suitable oxygen protecting groups include, for example, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl; alkyl ethers such as tetrahydropyranyl or tert-butyl; or esters such as acetate.

本発明は、また、同位体標識した化合物を包含し、それは、１個またはそれ以上の原子が、天然において通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換わっているという事実を除き、式（Ｉ）および以下において挙げたものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される塩中に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²³Ｉおよび¹²⁵Ｉが挙げられる。 The invention also encompasses isotopically labeled compounds in which one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number normally found in nature. Except for the fact that it is Examples of isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine isotopes such as ² H , ³ H, ¹¹ C, ¹³ C, ¹⁴ C, ¹⁵ N, ¹⁷ O, ¹⁸ O, ³¹ P, ³² P, ³⁵ S, ¹⁸ F, ³⁶ Cl, ¹²³ I and ¹²⁵ I.

上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物およびその医薬上許容されない塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識した化合物、例えば、³Ｈ、¹⁴Ｃのような放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、³Ｈおよび炭素−１４、すなわち、¹⁴Ｃ同位体は、調製が容易で、検出が可能なので、特に好ましい。¹¹Ｃおよび¹⁸Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において特に有用であり、¹²⁵Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、全て、脳画像診断において有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち、²Ｈのようなより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要投与量の減少に由来するある種の治療上の利益を得ることができ、したがって、ある状況下では好ましいこともある。本発明の同位体標識した化合物およびその医薬上許容されない塩は、一般に、下記のスキームおよび／または実施例に記載される手法を実施することによって、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。 Compounds of the present invention and pharmaceutically unacceptable salts thereof that contain the aforementioned isotopes and / or other isotopes of other atoms are within the scope of the present invention. Isotopically labeled compounds of the present invention, for example those into which radioactive isotopes such as ³ H, ¹⁴ C are incorporated, are useful in drug and / or substrate tissue distribution assays. Tritiated, ie, ³ H and carbon-14, ie, ¹⁴ C, isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and can be detected. ¹¹ C and ¹⁸ F isotopes are particularly useful in PET (positron emission tomography), ¹²⁵ I isotopes are particularly useful in SPECT (single photon emission computed tomography), all Useful in brain imaging. In addition, replacement with deuterium, a heavier isotope such as ² H, may result in certain therapeutics resulting from greater metabolic stability, for example, increased in vivo half-life or reduced dosage requirements. Can benefit, and therefore may be preferred under certain circumstances. The isotopically-labeled compounds of the present invention and pharmaceutically unacceptable salts thereof can generally be obtained from non-isotopically accessible isotope-labeled reagents by performing the procedures described in the schemes and / or examples below. It can be prepared by using it instead of a body labeling reagent.

本発明に包含される基／置換基には、異性体として存在できるものがある。本発明は、その範囲内に、ラセミ体、エナンチオマー、およびその混合物を包含するかかる異性体の全てを包含する。   Some groups / substituents included in the present invention may exist as isomers. The present invention includes within its scope all such isomers, including racemates, enantiomers, and mixtures thereof.

当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物は、下記式において＊印によって示される位置で、少なくとも１個の不斉中心を有する：

Of course, the compound of formula (I) has at least one asymmetric center at the position indicated by * in the following formula:

本発明の一の実施態様では、式（Ｉ）'で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に対応すると定められており、不斉中心＊で下記式に示される配置に富んでいる：

［式中、Ａ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ₄およびＲ₂は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］。 In one embodiment of the invention, the compound of formula (I) ′ is defined to correspond to the stereochemical isomer of the compound of formula (I) and is represented by the following formula at the asymmetric center *: The arrangement is rich:

[Wherein A, p, q, n, X, R ₄ and R ₂ are as defined above for the compound of formula (I)].

本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）''で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の立体化学異性体に対応すると定められており、不斉中心＊で下記式に示される配置に富んでいる：

［式中、Ａ、ｐ、ｑ、ｎ、Ｘ、Ｒ₄およびＲ₂は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］。 In another embodiment of the present invention, the compound of formula (I) '' is defined to correspond to the stereochemical isomer of the compound of formula (I) and is represented by the following formula at the asymmetric center * The arrangement shown is rich:

[Wherein A, p, q, n, X, R ₄ and R ₂ are as defined above for the compound of formula (I)].

本発明との関連では、式（Ｉ）'または（Ｉ）''において示される絶対配置に富んでいる立体化学異性体は一の実施態様において少なくとも９０％ｅ.ｅ.（エナンチオマー過剰率）に対応することが意図される。別の実施態様では、該異性体は、少なくとも９５％ｅ.ｅ.に対応する。別の実施態様では、該異性体は、少なくとも９９％ｅ.ｅ.に対応する。   In the context of the present invention, the stereochemical isomers rich in absolute configuration shown in formula (I) ′ or (I) ″ are in one embodiment at least 90% ee (enantiomeric excess). It is intended to respond. In another embodiment, the isomer corresponds to at least 95% ee. In another embodiment, the isomer corresponds to at least 99% ee.

式（Ｉ）で示される化合物に含まれる基には、１またはそれ以上の互変異性体形態で存在するものがある。本発明は、その範囲内に、混合物を包含するかかる互変異性体形態の全てを包含する。   Some groups included in the compounds of formula (I) may exist in one or more tautomeric forms. The present invention includes within its scope all such tautomeric forms, including mixtures.

当業者とって当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物における基（Ｐ１ａ）、すなわち、Ｒ₁₁が水素である式（Ｐ１）で示される基は、下記のように互変異性体形態（Ｐ１ａ'）および（Ｐ１ａ''）で存在することができる：

両方の互変異性体は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。 As will be appreciated by those skilled in the art, the group (P1a) in the compound of formula (I), ie the group of formula (P1) in which R ₁₁ is hydrogen, is in tautomeric form as follows: Can be present at (P1a ′) and (P1a ″):

Both tautomers are intended to be included within the scope of the present invention.

一の実施態様では、Ｒ₂は水素である。 In one embodiment, R ₂ is hydrogen.

一の実施態様では、ｑは、３、４または５である。別の実施態様では、ｑは、３または４である。さらなる実施態様では、ｑは３である。   In one embodiment, q is 3, 4 or 5. In another embodiment, q is 3 or 4. In a further embodiment, q is 3.

一の実施態様では、ｐは０、１または２である。別の実施態様では、ｐは１である。   In one embodiment, p is 0, 1 or 2. In another embodiment, p is 1.

一の実施態様では、Ｘは、−ＣＲ₁Ｒ₃−または−Ｏ−である。別の実施態様では、Ｘは、−ＣＲ₁Ｒ₃−である。さらなる実施態様では、Ｘは、−Ｏ−である。 In one embodiment, X is —CR ₁ R ₃ — or —O—. In another embodiment, X is —CR ₁ R ₃ —. In a further embodiment, X is —O—.

一の実施態様では、Ｒ₁は、水素、フッ素またはメチルである。別の実施態様では、Ｒ₁は水素である。 In one embodiment, R ₁ is hydrogen, fluorine or methyl. In another embodiment, R ₁ is hydrogen.

一の実施態様では、Ｒ₃は、水素、フッ素またはメチルである。別の実施態様では、Ｒ₁は水素である。 In one embodiment, R ₃ is hydrogen, fluorine or methyl. In another embodiment, R ₁ is hydrogen.

一の実施態様では、ｎは、１または２である。別の実施態様では、ｎは１である。さらなる実施態様では、ｎは２である。   In one embodiment, n is 1 or 2. In another embodiment, n is 1. In a further embodiment, n is 2.

一の実施態様では、Ｒ₄は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシである。別の実施態様では、Ｒ₄は、水素、臭素、フッ素、塩素またはメトキシである。 In one embodiment, R ₄ is halogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy. In another embodiment, R ₄ is hydrogen, bromine, fluorine, chlorine or methoxy.

一の実施態様では、Ａは、基Ｐ、Ｐ１、Ｐ２またはＰ３である。別の実施態様では、Ａは、基Ｐ１またはＰ３である。さらなる実施態様では、Ａは、基Ｐ１である。さらなる実施態様では、Ａは、基Ｐ３である。   In one embodiment, A is a group P, P1, P2 or P3. In another embodiment A is a group P1 or P3. In a further embodiment, A is a group P1. In a further embodiment, A is a group P3.

一の実施態様では、Ｒ₈は水素である。 In one embodiment, R ₈ is hydrogen.

一の実施態様では、Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基である。別の実施態様では、Ｒ₇は、水素、メチルまたはチオフェニルである。 In one embodiment, R ₇ is hydrogen, C _1-4 alkyl or a 5, 6 membered monocyclic heteroaryl group. In another embodiment, R ₇ is hydrogen, methyl or thiophenyl.

一の実施態様では、Ｒ₆は、水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルである。 In one embodiment, R ₆ is hydrogen, halogen or C _1-4 alkyl.

一の実施態様では、Ｒ₅は、水素、ハロゲンまたはＣ_1-4アルキルである。 In one embodiment, R ₅ is hydrogen, halogen or C _1-4 alkyl.

一の実施態様では、Ｒ₁₁は水素である。 In one embodiment, R ₁₁ is hydrogen.

一の実施態様では、Ｒ₁₀はメチルである。 In one embodiment, R ₁₀ is methyl.

一の実施態様では、Ｒ₉は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロアリール基である。別の実施態様では、Ｒ₉は、置換されていてもよいオキサゾリルまたは置換されていてもよいチアゾリルである。 In one embodiment, R ₉ is an optionally substituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl group. In another embodiment, R ₉ is an optionally substituted oxazolyl or an optionally substituted thiazolyl.

一の実施態様では、式（ＩＡ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ₇、Ｒ₁₁およびＲ₈は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩が提供される。 In one embodiment, the formula (IA):

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , p, q, n, R ₇ , R ₁₁ and R ₈ are as defined for formula (I)).
Or a salt thereof is provided.

式（ＩＡ）において、一の実施態様では、ｑは、３、４または５であり、Ｒ₂は水素であり、ｐは、０、１または２であり、Ｒ₁は、水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ₃は、水素、フッ素またはメチルであり、ｎは、１または２であり、Ｒ₄は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、Ｒ₈は水素であり、Ｒ₇は、水素、Ｃ_1-4アルキルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ₁₁は水素である。 In formula (IA), in one embodiment, q is 3, 4 or 5, R ₂ is hydrogen, p is 0, 1 or 2 and R ₁ is hydrogen, fluorine or methyl. R ₃ is hydrogen, fluorine or methyl, n is 1 or 2, R ₄ is halogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy, and R ₈ is hydrogen , R ₇ is hydrogen, C _1-4 alkyl or a 5-, 6-membered monocyclic heteroaryl group, and R ₁₁ is hydrogen.

一の実施態様では、式（ＩＢ）：

（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₀、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ₇、Ｒ₁₁およびＲ₈は、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物またはその塩が提供される。 In one embodiment, the formula (IB):

(Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₉ , R ₁₀ , p, q, n, R ₇ , R ₁₁ and R ₈ are as defined for formula (I)).
Or a salt thereof is provided.

式（ＩＢ）において、一の実施態様では、ｑは、３または４であり、Ｒ₂は水素であり、ｐは０、１または２であり、Ｒ₁は水素、フッ素またはメチルであり、Ｒ₃は水素、フッ素またはメチルであり、ｎは１または２であり、Ｒ₄は、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシであり、Ｒ₉は、置換されていてもよい５または６員単環式ヘテロアリール基であり、Ｒ₁₀はメチルである。 In formula (IB), in one embodiment, q is 3 or 4, R ₂ is hydrogen, p is 0, 1 or 2, R ₁ is hydrogen, fluorine or methyl, R ₃ is hydrogen, fluorine or methyl, n is 1 or 2, R ₄ is halogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy, R ₉ is optionally substituted 5 or A 6-membered monocyclic heteroaryl group, R ₁₀ is methyl;

本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩；
またはその塩。 Examples of compounds of the present invention include the following:
5-bromo-1 ′-(3-{[3- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] thio} propyl) -2 , 3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
6-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride;
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -6 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine] hydrochloride;
4-Bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride;
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -5 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine] hydrochloride;
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -7 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine] hydrochloride;
6-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride;
7-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride;
Or its salt.

別の実施態様では、本発明の化合物の例としては、以下のものが挙げられる：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
１−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩；
１−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−[３−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[４−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[５−(６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ,２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ペンチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[クロメン−４,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
またはその塩。 In another embodiment, examples of compounds of the present invention include the following:
5-bromo-1 ′-(3-{[3- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] thio} propyl) -2 , 3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
5- (5- (3- (5-chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
1- (4- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione;
1- (4- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione;
1- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione hydrochloride;
1- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione;
1- [3- (5-Bromo-2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione;
1- [4- (5-Bromo-2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione;
1- [5- (6-Bromo-3,4-dihydro-1′H, 2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) pentyl] -5-methyl-2,4 ( 1H, 3H) -pyrimidinedione;
6-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
4-Bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
6-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidine];
7-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidine];
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -7 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine];
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -6 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine];
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -5 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine];
1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -2,3-dihydrospiro [chromene-4,3′-pyrrolidine];
5- (5- (3- (6- (Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (6-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
Or its salt.

本発明の化合物には、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２に記載されている手法のいくつかに従って調製することができるものがある。   Some of the compounds of the present invention may be prepared according to some of the procedures described in PCT International Publication WO 2005/080382.

本発明はまた、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ₄、Ｘ、ｐおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｒ₂、Ａおよびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、脱離基である）
で示される化合物と反応させる工程；
または
ｂ）上記で定義した式（ＩＩ）で示される化合物を式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ₂、Ａおよびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物と反応させる工程；
およびその後、工程（ａ）または工程（ｂ）について任意に
（ｉ）いずれもの保護基を除去する工程；および／または
（ｉｉ）塩を形成する工程；および／または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を式（Ｉ)'で示される別の化合物またはその塩に変換する工程
を含む方法を提供する。 The present invention also provides a process for producing a compound represented by the formula (I) as defined above or a salt thereof,
a) Formula (II):

Wherein R ₄ , X, p and n are as defined for formula (I)
A compound represented by formula (III):

Wherein R ₂ , A and q are as defined for formula (I) and X is a leaving group.
Reacting with a compound represented by:
Or b) a compound of formula (II) as defined above is represented by formula (IV):

Wherein R ₂ , A and q are as defined for formula (I)
Reacting with a compound represented by:
And thereafter step (a) or step (b) optionally (i) removing any protecting groups; and / or (ii) forming a salt; and / or (iii) in formula (I) There is provided a method comprising the step of converting a compound of formula or a salt thereof to another compound of formula (I) ′ or a salt thereof.

工程（ａ）は、第３アミンの形成のための慣用方法を使用して行うことができる。脱離基Ｘは、塩素のようなハロゲンであり得る。別法として、Ｘは、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）のようなスルホニルオキシ基；またはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環の基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここで、いずれの場合も、任意の置換基は、１個またはそれ以上のＣ_1-2アルキル基である）；例えば、パラトルエンスルホニルオキシであり得る。Ｘがハロゲンである場合、該反応は、好適な温度で、例えば６０℃で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源の存在下、炭酸カリウムのような塩基を用いて行うことができる。 Step (a) can be performed using conventional methods for the formation of tertiary amines. The leaving group X can be a halogen such as chlorine. Alternatively, X is a sulfonyl such as C _1-4 alkylsulfonyloxy (eg methanesulfonyloxy), C _1-4 alkylsulfonyloxy or haloC _1-4 alkylsulfonyloxy (eg trifluoromethanesulfonyloxy). An oxy group; or arylsulfonyloxy (where aryl is an optionally substituted phenyl, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted bicyclic group such as Optionally substituted phenyl, where in each case the optional substituent is one or more C _1-2 alkyl groups); for example, paratoluenesulfonyloxy . When X is a halogen, the reaction is carried out at a suitable temperature, for example 60 ° C., in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of an iodide source such as sodium iodide. Can be performed using a base such as

工程（ｂ）は、還元アミノ化による第３アミンの形成のための慣用方法を用いて行うことができる。例えば、Ｒ₂が水素である式（ＩＶ）で示される化合物について、該反応は、０℃で、１,２−ジクロロエタンのような好適な溶媒中にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。 Step (b) can be performed using conventional methods for the formation of tertiary amines by reductive amination. For example, for a compound of formula (IV) where R ₂ is hydrogen, the reaction is carried out using sodium triacetoxyborohydride at 0 ° C. in a suitable solvent such as 1,2-dichloroethane. It can be carried out.

式（ＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、下記合成スキームに従って製造することができる：

ここで、Ｘ、Ｒ₄、ｐおよびｎは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、ここで、
工程ａは、水を除去しながら式（ＸＩＸ）で示される化合物をシアノ酢酸エチルと縮合して式（ＸＸ）で示される化合物を得ることを意味する；
工程ｂは、適当な溶媒（例えば、エタノール）中にて式（ＸＸ）で示される化合物をシアン化カリウムと反応させ、次いで、高温（例えば、６５℃）で加熱して式（ＸＸＩ）で示される化合物を得ることを意味する；
工程ｃは、高温（例えば、１２５℃）にて式（ＸＸＩ）で示される化合物を氷酢酸および硫酸と反応させて式（ＸＸＩＩ）で示される環化化合物を得ることを意味する；
工程ｄは、好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて加熱還流させながら式（ＸＸＩＩ）で示されるイミドを適当な還元剤（例えば、ＢＨ₃・ＴＨＦ）で還元して式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを意味する。 Compounds of formula (II) are commercially available or can be prepared according to the following synthetic scheme:

Where X, R ₄ , p and n are as defined for formula (I), where
Step a means that the compound of formula (XIX) is condensed with ethyl cyanoacetate while removing water to obtain the compound of formula (XX);
Step b comprises reacting a compound of formula (XX) with potassium cyanide in a suitable solvent (eg ethanol) and then heating at elevated temperature (eg 65 ° C.) to give a compound of formula (XXI) Means to obtain;
Step c means reacting the compound of formula (XXI) with glacial acetic acid and sulfuric acid at elevated temperature (eg 125 ° C.) to obtain the cyclized compound of formula (XXII);
In step d, the imide represented by the formula (XXII) is reduced with an appropriate reducing agent (for example, BH ₃ .THF) while being heated to reflux in a suitable solvent (for example, THF) and represented by the formula (II). Is obtained.

式（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または文献で周知の方法により製造することができる。   Compounds of formula (XIX) are commercially available or can be prepared by methods well known in the literature.

式（ＩＩＩａ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐである上記にて定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ₂)_qＸ （ＶＩ)
［式中、Ｒ₂およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。 The compound of formula (IIIa), ie the compound of formula (III) as defined above in which A is a group P, is itself represented by formula (V):

[Wherein R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I)]
A compound represented by formula (VI):
L (CHR ₂ ) _q X (VI)
[Wherein R ₂ and q are as defined for formula (I), X is as defined above for the compound of formula (III), and L is a leaving group]
It can manufacture by making it react with the compound shown by these.

脱離基Ｌは、塩素のようなハロゲンであり得る。別法として、Ｌは、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ）、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシまたはハロＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ（例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）のようなスルホニルオキシ基；またはアリールスルホニルオキシ（ここで、アリールは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい二環の基、例えば、置換されていてもよいフェニルであり、ここで、いずれの場合も、任意の置換基は、１個またはそれ以上のＣ_1-2アルキル基である）；例えば、パラトルエンスルホニルオキシであり得る。Ｌがハロゲンである場合、該反応は、好適な温度（例えば、６０℃）で、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、ヨウ化ナトリウムのようなヨウ化物源の存在下にて炭酸カリウムのような塩基を使用して行うことができる。 The leaving group L can be a halogen such as chlorine. Alternatively, L is a sulfonyl such as C _1-4 alkylsulfonyloxy (eg methanesulfonyloxy), C _1-4 alkylsulfonyloxy or haloC _1-4 alkylsulfonyloxy (eg trifluoromethanesulfonyloxy). An oxy group; or arylsulfonyloxy (where aryl is an optionally substituted phenyl, an optionally substituted 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, or an optionally substituted bicyclic group; For example, optionally substituted phenyl, where in any case the optional substituent is one or more C _1-2 alkyl groups); for example, paratoluenesulfonyloxy obtain. When L is halogen, the reaction is carried out at a suitable temperature (eg 60 ° C.) in a solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of an iodide source such as sodium iodide. Can be performed using a base such as

式（ＩＶａ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐである上記で定義した式（ＩＶ）で示される化合物自体は、以下の工程により製造することができる：
ｆ）式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ₂(ＣＨＲ₂)_q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｒ₂およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｍは、適当なカルボニル系保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキサラン）である］
で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。 The compound of formula (IVa), ie the compound of formula (IV) as defined above in which A is a group P, can itself be prepared by the following steps:
f) Formula (V):

[Wherein R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I)]
A compound of formula (VIII):
MCR ₂ (CHR ₂ ) _q-1 X (VIII)
Wherein R ₂ and q are as defined for formula (I), X is as defined above for the compound of formula (III), and M is a suitable carbonyl protecting group. (For example, dimethyl acetal or dioxalane)
Reacting with a compound represented by:
Then
g) cleaving the protecting group.

保護基の開裂は、当業者に公知の適当な条件下で行うことができる。例えば、Ｍがジメチルアセタールである場合、該開裂は、穏やかな加熱（例えば、６０℃）下で、塩酸のジオキサンまたはメタノール中希溶液で処理することにより行うことができる。   The cleavage of the protecting group can be carried out under suitable conditions known to those skilled in the art. For example, when M is dimethyl acetal, the cleavage can be performed by treatment with a dilute solution of hydrochloric acid in dioxane or methanol under mild heating (eg, 60 ° C.).

上記で定義した式（ＩＶａ）で示される化合物はまた、以下の工程により製造することができる：
ｈ）上記で定義した式（Ｖ）：

で示される化合物を式（ＩＸ）：
ＮＣＲ₂(ＣＨＲ₂)_q-1Ｘ （ＩＸ）
［式中、Ｒ₂およびｑは、式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘは、式（ＩＩＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりであり、Ｎは、保護アルコール系官能基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル）である］
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で該保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。 The compound of formula (IVa) as defined above can also be prepared by the following steps:
h) Formula (V) defined above:

A compound of formula (IX):
NCR ₂ (CHR ₂ ) _q-1 X (IX)
Wherein R ₂ and q are as defined for formula (I), X is as defined above for the compound of formula (III), and N is a protected alcohol functional group ( For example, tert-butyldimethylsilyl)
Reacting with a compound represented by
Then
i) cleaving the protecting group under suitable conditions known to those skilled in the art, and then oxidizing the resulting free alcohol functional group to a carbonyl group.

例えば、Ｎがtert−ブチルジメチルシリル保護基である場合、該開裂は、０℃で１時間、塩酸のジオキサン中１Ｎ溶液で処理することにより行うことができる。酸化工程についての適当な条件は、０℃で１時間の溶媒としての乾燥ＴＨＦ中におけるデス−マーチン・ペルヨージナン媒介酸化を含む。   For example, when N is a tert-butyldimethylsilyl protecting group, the cleavage can be performed by treatment with a 1N solution of hydrochloric acid in dioxane at 0 ° C. for 1 hour. Suitable conditions for the oxidation step include Dess-Martin periodinane mediated oxidation in dry THF as solvent for 1 hour at 0 ° C.

式（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応により製造することができる。   The compounds represented by the formulas (VI), (VIII) and (IX) are commercially available or can be prepared by reactions known in the literature.

式（Ｖ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応もしくは以下に記載される手法により製造することができる。   The compound represented by the formula (V) is commercially available, or can be produced by a reaction known in the literature or a technique described below.

Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ₆がフェニルまたはヘテロアリール基である化合物（Ｖａ）を製造するための好適な合成方法は、以下の工程を含む：
ｍ）

次いで、工程ｎ）：

次いで、工程ｏ）：

次いで、工程ｐ）：

次いで、工程ｑ）：

A suitable synthetic method for preparing compound (Va) in which R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I) and R ₆ is a phenyl or heteroaryl group comprises the following steps:
m)

Then step n):

Then step o):

Then step p):

Then step q):

工程ｍ）は、硫黄メチル化を意味し、溶媒としての還流エタノール中にてＭｅＩを使用し、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＩＶ）で示される化合物から出発して行うことができる；
工程ｎ）は、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶ）で示される化合物におけるカルボニル基をハロゲン原子へ変換することを意味し、例えば、還流させながらジオキサン中ＰＯＣｌ₃を使用することにより行うことができる；
工程ｏ）は、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｘがハロゲン、すなわち、塩素またはヨウ素である式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を適当なアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、パラジウム触媒カップリングさせることを意味する。工程ｏ）は、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ₂ＣＯ₃および適当なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)₂を使用して、行うことができる；
工程ｐ）は、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を、好適な溶媒、すなわち、ＭｅＯＨ中にて例えばオキソンのような適当な酸化試薬によって酸化することを意味する；
工程ｑ）は、例えば、溶媒としてのジオキサン中にて室温でＮａＯＨの希溶液を使用して、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりである式（ＸＸＶＩＩＩ）で示される化合物のメチルスルホニル基を塩基性加水分解することを意味する。 Step m) means sulfur methylation, using MeI in refluxing ethanol as solvent, from a compound of formula (XXIV) where R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I) Can be done starting;
Step n) means converting the carbonyl group in the compound of formula (XXV) where R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I) to a halogen atom, for example in dioxane while refluxing Can be carried out by using POCl ₃ ;
Step o) is a compound of formula (XXVI) in which R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I) and X is a halogen, ie chlorine or iodine. And palladium catalyst coupling. Step o) uses conventional methods for Suzuki coupling, for example the presence of Na ₂ CO ₃ as a base and a suitable arylboronic acid or arylboronic acid ester in a suitable solvent such as nPrOH. Can be carried out using Pd (OAc) ₂ as the source of catalytic palladium (0) under;
Step p) may be carried out by reacting a compound of formula (XXVII), wherein R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I) in a suitable solvent, ie MeOH, eg oxone Means oxidation with a suitable oxidizing reagent;
Step q) is shown for example in formula (XXVIII) where R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I) using a dilute solution of NaOH at room temperature in dioxane as solvent. Means that the methylsulfonyl group of the compound is subjected to basic hydrolysis.

式（ＸＸＩＶ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応によって製造することができる。   The compound represented by the formula (XXIV) is commercially available, or can be produced by a reaction known in the literature.

式（ＩＩＩｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ２である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（Ｘ）：

［式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ₂)_qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。 The compound of formula (IIIc), ie the compound of formula (III) as defined above in which A is a group P2, is itself a compound of formula (X):

[Wherein R ₅ , R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined above for the compound of formula (I)]
A compound of formula (VI) as defined above:
L (CHR ₂ ) _q X (VI)
It can manufacture by making it react with the compound shown by these.

式（ＩＶｃ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ２である上記で定義した式（ＩＶ）で示される化合物自体は、以下の工程により製造することができる：
ｆ）上記で定義した式（Ｘ）：

で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ₂(ＣＨＲ₂)_q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
で示される化合物と反応させる工程、
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。 The compound of formula (IVc), ie the compound of formula (IV) as defined above in which A is a group P2, can itself be prepared by the following steps:
f) Formula (X) defined above:

A compound of formula (VIII) as defined above:
MCR ₂ (CHR ₂ ) _q-1 X (VIII)
Reacting with a compound represented by
Then
g) cleaving the protecting group. See step g) above for an example of the technique.

上記で定義した式（ＩＶｃ）で示される化合物はまた、以下の工程により製造することができる：
ｈ）上記で定義した式（Ｘ）：

で示される化合物を上記で定義した式（ＩＸ）：
ＮＣＲ₂(ＣＨＲ₂)_q-1Ｘ （ＩＸ）
で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂する工程、次いで、得られた遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化する工程。手法の例については、上記工程ｉ）を参照。 The compound of formula (IVc) as defined above can also be prepared by the following steps:
h) Formula (X) as defined above:

A compound of formula (IX) as defined above:
NCR ₂ (CHR ₂ ) _q-1 X (IX)
Reacting with a compound represented by:
Then
i) cleaving the protecting group under suitable conditions known to those skilled in the art, and then oxidizing the resulting free alcohol functional group to a carbonyl group. See step i) above for an example of the technique.

別法として、式（ＩＩＩｃ）'で示される化合物、すなわち、Ｒ₃が５、６員ヘテロアリールである上記で定義した式（ＩＩＩｃ）は、以下の工程により製造することができる：
ｊ）標準的なアルキル化条件下で式（ＸＸＩＸ）：

［式中、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₆は、式（Ｉ）について定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）で示される化合物と反応させる工程；
次いで、
ｋ）ｑ、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）について定義したとおりであり、Ｒ₅が５、６員ヘテロアリール基であり、Ｘが式（ＶＩ）で示される化合物について上記で定義したとおりである得られた式（ＸＸＸ）：

で示される生成物を適当なヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせる工程。 Alternatively, a compound of formula (IIIc) ′, ie, formula (IIIc) as defined above wherein R ₃ is a 5 or 6 membered heteroaryl can be prepared by the following steps:
j) Under standard alkylation conditions, formula (XXIX):

[Wherein R ₆ , R ₇ and R ₆ are as defined for formula (I)]
Reacting the compound represented by formula (VI) with the compound defined above;
Then
k) for compounds where q, R ₆ , R ₇ and R ₈ are as defined for formula (I), R ₅ is a 5 or 6 membered heteroaryl group and X is represented by formula (VI) above. The resulting formula (XXX) as defined:

Coupling the product of the formula with an appropriate heteroaryl boronic acid or ester.

工程ｋ）は、好適には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を用いて、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ₂ＣＯ₃および好適なヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)₂を使用して行うことができる。 Step k) is preferably carried out using conventional methods for Suzuki coupling using, for example, Na ₂ CO ₃ as a base and a suitable heteroarylboronic acid or boronic acid in a suitable solvent such as nPrOH. This can be done using Pd (OAc) ₂ as the source of catalytic palladium (0) in the presence of an ester.

式（Ｘ）および（ＸＩＸ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知の反応により製造することができる。   The compounds represented by the formulas (X) and (XIX) are commercially available or can be prepared by reactions known in the literature.

式（ＩＩＩｄ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ３である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（ＸＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ₉およびＲ₁₀は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ₂)_qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。 The compound of formula (IIId), ie the compound of formula (III) as defined above in which A is a group P3, is itself formula (XXIII):

[Wherein R ₉ and R ₁₀ are as defined for formula (I)]
A compound of formula (VI) as defined above:
L (CHR ₂ ) _q X (VI)
It can manufacture by making it react with the compound shown by these.

式（ＩＩＩｄ）で示される化合物の製造のための参考手法はまた、ＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２中に見ることができる。   Reference procedures for the preparation of compounds of formula (IIId) can also be found in PCT International Publication WO 2005/080382.

式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、またはＰＣＴ国際公開ＷＯ ２００５／０８０３８２に記載されている手法に従って製造することができる。   The compound represented by the formula (XIII) is commercially available, or can be produced according to the procedure described in PCT International Publication WO 2005/080382.

式（ＩＩＩｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記で定義した式（ＩＩＩ）で示される化合物自体は、式（ＸＸＸＩ）：

［式中、Ｒ₇、Ｒ₁₁およびＲ₈は、式（Ｉ）で示される化合物について上記で定義したとおりである］
で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩ）：
Ｌ(ＣＨＲ₂)_qＸ （ＶＩ）
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。 The compound of formula (IIIb), ie the compound of formula (III) as defined above in which A is a group P1, is itself represented by formula (XXXI):

[Wherein R ₇ , R ₁₁ and R ₈ are as defined above for the compound of formula (I)]
A compound of formula (VI) as defined above:
L (CHR ₂ ) _q X (VI)
It can manufacture by making it react with the compound shown by these.

式（ＩＶｂ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１である上記で定義した式（ＩＶ）は、
ｆ）上記で定義した式（ＸＸＸＩ）：

で示される化合物を上記で定義した式（ＶＩＩＩ）：
ＭＣＲ₂(ＣＨＲ₂)_q-1Ｘ （ＶＩＩＩ）
で示される化合物と反応させて式（ＸＸＸＶ）：

で示される化合物を得る工程；
次いで、
ｇ）保護基を開裂する工程。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。 A compound of formula (IVb), ie, formula (IV) as defined above wherein A is a group P1,
f) Formula (XXXI) as defined above:

A compound of formula (VIII) as defined above:
MCR ₂ (CHR ₂ ) _q-1 X (VIII)
Is reacted with a compound of formula (XXXV):

Obtaining a compound represented by:
Then
g) cleaving the protecting group. See step g) above for an example of the technique.

上記で定義した式（ＩＶｂ）で示される化合物はまた、
ｈ）上記で定義した式（ＸＸＸＩ）：

で示される化合物を上記で定義した式（ＩＸ）：
ＮＣＲ₂(ＣＨＲ₂)_q-1Ｘ （ＩＸ）
で示される化合物と反応させて、式（ＸＸＸＩＩ）：

で示される化合物を得ること、
次いで、
ｉ）当業者に公知の適当な条件下で保護基を開裂すること、次いで、遊離アルコール系官能基をカルボニル基に酸化すること
によって製造することができる。手法の例については、上記工程ｉ）を参照。 The compound of formula (IVb) as defined above is also
h) Formula (XXXI) as defined above:

A compound of formula (IX) as defined above:
NCR ₂ (CHR ₂ ) _q-1 X (IX)
Is reacted with a compound of formula (XXXII):

To obtain a compound represented by
Then
i) can be prepared by cleaving the protecting group under suitable conditions known to those skilled in the art and then oxidizing the free alcohol functional group to a carbonyl group. See step i) above for an example of the technique.

式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、市販されているか、または、文献公知の反応または以下に記載の手法により製造することができる。   The compound represented by the formula (XXXI) is commercially available, or can be produced by a reaction known in the literature or the method described below.

化合物（ＸＸＸＩａ）、すなわち、Ｒ₈がＨであり、Ｒ₁₁がＨであり、Ｒ₇がフェニルまたは５、６員単環式ヘテロアリール基である式（ＸＸＸＩ）で示される化合物は、以下の合成スキームに従って製造することができる： Compound (XXXIa), that is, a compound represented by the formula (XXXI) in which R ₈ is H, R ₁₁ is H, and R ₇ is phenyl or a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group is represented by Can be prepared according to the synthesis scheme:

工程（ｒ）は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物（市販されている、ここで、Ｒ_xは、メチル、ベンジルまたはｔ−ブチル基である）をフェニルまたはヘテロアリールボロン酸またはエステルとカップリングさせて、Ｋがハロゲン、すなわち、臭素またはヨウ素である式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得ることを意味する。Ｋがボロン酸である場合、工程（ｒ）は、フェニルまたはヘテロアリールハロゲン誘導体、すなわち、ブロモまたはヨード誘導体とのカップリングを意味する。 Step (r) comprises coupling a compound of formula (XXXIII) (commercially available, where R _x is a methyl, benzyl or t-butyl group) with a phenyl or heteroaryl boronic acid or ester Means to obtain a compound of formula (XXXIV) wherein K is a halogen, ie bromine or iodine. When K is boronic acid, step (r) means coupling with a phenyl or heteroaryl halogen derivative, i.e. a bromo or iodo derivative.

工程（ｓ）は、ジＲ_x保護基を開裂して化合物（ＸＸＸＩａ）を得ることを意味する。メチルまたはｔ−ブチル保護基の開裂のための標準的な条件は、酸性条件である；ベンジルの除去のための好適な条件は、ジクロロメタン中でのＭｅ₃ＳｉＩの使用を含む。 Step (s) means cleaving the diR _x protecting group to give compound (XXXIa). Standard conditions for cleavage of methyl or t-butyl protecting groups are acidic conditions; suitable conditions for removal of benzyl include the use of Me ₃ SiI in dichloromethane.

工程（ｒ）は、好適には、Ｓｕｚｕｋｙカップリングのための慣用方法を使用して、例えば、ｎＰｒＯＨのような適当な溶媒中にて塩基としてのＮａ₂ＣＯ₃および好適なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの存在下で触媒パラジウム(０)源としてＰｄ(ＯＡｃ)₂を使用して行うことができる。 Step (r) is preferably carried out using conventional methods for Suzuki coupling using, for example, Na ₂ CO ₃ as a base and a suitable aryl boronic acid or aryl in a suitable solvent such as nPrOH. This can be done using Pd (OAc) ₂ as the source of catalytic palladium (0) in the presence of a boronic ester.

工程（ｓ）は、典型的には、０℃で１時間、溶媒として塩酸のジオキサン中４Ｎ溶液を使用することにより行うことができる。   Step (s) can typically be performed by using a 4N solution of hydrochloric acid in dioxane as the solvent at 0 ° C. for 1 hour.

式（ＩＶｄ）で示される化合物、すなわち、Ａが基Ｐ１であり、Ｒ₁₁がＣ_1-4アルキルである上記で定義した式（ＩＶｂ）で示される化合物はまた、標準的なアルキル化条件下にて、式（ＸＸＸＶａ）で示される化合物、すなわち、Ｒ₁₁が水素である上記で定義した式（ＸＸＶ）で示される化合物を式Ｒ₁₁Ｉで示される適当なヨウ化アルキルと反応させることにより製造することができる。例えば、該反応は、ＤＭＦ中にてＫ₂ＣＯ₃の存在下で行うことができる。アルキル化工程に次いで、保護基が開裂されなければならない。手法の例については、上記工程ｇ）を参照。 A compound of formula (IVd), ie a compound of formula (IVb) as defined above wherein A is the group P1 and R ₁₁ is C _1-4 alkyl is also prepared under standard alkylation conditions By reacting a compound of formula (XXXVa), ie a compound of formula (XXV) as defined above, wherein R ₁₁ is hydrogen, with a suitable alkyl iodide of formula R ₁₁ I Can be manufactured. For example, the reaction can be performed in DMF in the presence of K ₂ CO ₃ . Following the alkylation step, the protecting group must be cleaved. See step g) above for an example of the technique.

式（Ｉ）で示される化合物とその塩との間の相互変換反応は、当該技術分野で周知の方法を使用して行うことができる。例えば、
（ｉ）１個またはそれ以上のＲ₄をアルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへ変換すること；
（ｉｉ）１個またはそれ以上のＲ₄をヒドロキシからスルホニルオキシ（例えば、アルキルスルホニルオキシまたはハロアルキルスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシまたはアルキルスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）へ変換すること、
（ｉｉｉ）１個またはそれ以上のＲ₄をハロゲンまたはパーフルオロアルキルスルホニルオキシからシアノへ変換すること；
および、任意に、その後、式（Ｉ）の塩を形成すること
を包含する。 The interconversion reaction between the compound represented by formula (I) and a salt thereof can be carried out using a method well known in the art. For example,
(I) converting one or more R ₄ from alkoxy (eg, methoxy) to hydroxy;
(Ii) converting one or more R ₄ from hydroxy to sulfonyloxy (eg, alkylsulfonyloxy or haloalkylsulfonyloxy, eg, methanesulfonyloxy or alkylsulfonyloxy or trifluoromethanesulfonyloxy);
(Iii) converting one or more R ₄ from halogen or perfluoroalkylsulfonyloxy to cyano;
And optionally including subsequently forming a salt of formula (I).

式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体が必要な場合、これは、例えば、慣用方法を使用して対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物の分割によって得ることができる。   Where a particular enantiomer or diastereoisomer of a compound of formula (I) or a salt thereof is required, this can be obtained, for example, by resolution of the corresponding enantiomer or diastereoisomer mixture using conventional methods. Can do.

かくして、例えば、該化合物の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、キラルクロマトグラフィー法、例えば、キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣを使用して対応するエナンチオマーまたはジアステレオ異性体混合物から得ることができる。   Thus, for example, a particular enantiomer or diastereoisomer of the compound can be obtained from the corresponding enantiomer or diastereoisomer mixture using chiral chromatographic methods such as chiral HPLC or SFC.

別法として、一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の特定のエナンチオマーまたはジアステレオ異性体は、本明細書に記載する一般的な方法のいずれかを使用して適当な光学活性中間体から合成することができる。   Alternatively, the specific enantiomers or diastereoisomers of a compound of general formula (I) or a salt thereof can be converted to the appropriate optically active intermediate using any of the general methods described herein. Can be synthesized from

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、ドーパミン受容体（特に、Ｄ₃受容体）に対するアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態（例えば、精神病的疾病）の治療に有用であることが期待される。 Condition acceptable salt compound or a pharmaceutically formula (I), dopamine receptor (in particular, D ₃ receptors) is found to exhibit affinity for, which require modulation of such receptors ( For example, it is expected to be useful in the treatment of psychotic diseases).

式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の多くは、また、ドーパミンＤ₂受容体よりもＤ₃受容体に対して大きなアフィニティーを有することが見出された。現在利用可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ₂受容体の遮断によって発揮されると考えられるが、このメカニズムはまた、多くの神経弛緩薬に伴う望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であるとも考えられる。最近特徴付けられたドーパミンＤ₃受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴うことなく有益な抗精神病活性をもたらしうることが示唆された（例えば、Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146 151；およびSchwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No.4, 295-314, 1993）。一の実施態様では、ドーパミンＤ₂受容体よりもＤ₃受容体に対して高い（例えば、１０倍以上または１００倍以上高い）アフィニティーを有する式（Ｉ）で示される化合物またはその塩が提供される（かかるアフィニティーは、標準的な方法を用いて測定することができる（本明細書参照））。 Many of the compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof have also been found to have a greater affinity for the D ₃ receptor than for the dopamine D ₂ receptor. Although the therapeutic effects of currently available antipsychotics (nerve relaxants) are generally thought to be exerted by blockade of the D ₂ receptor, this mechanism is also undesired extrapyramidal associated with many neuroleptic drugs. It is also thought to be a cause of road side effects (eps). It has been suggested that recently characterized dopamine D ₃ receptor blockade can result in beneficial antipsychotic activity without significant eps (eg, Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146 151; and Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol 16, No. 4, 295-314, 1993). In one embodiment, there is provided a compound of formula (I) or a salt thereof having a higher affinity for the D ₃ receptor than the dopamine D ₂ receptor (eg 10 times or more or 100 times higher). (Such affinity can be measured using standard methods (see herein)).

本発明の化合物は、好適には、Ｄ₃受容体の選択的モジュレーターとして使用されうる。 The compounds of the present invention may suitably be used as selective modulators of D ₃ receptors.

Ｄ₃受容体の局在性から、該化合物が、Ｄ₃受容体の関与が示唆された物質乱用の治療に対する有用性も有することが考えられる（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252参照）。かかる物質乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチン乱用が挙げられる。該化合物によって治療されうる他の病態は、物質関連障害、パーキンソン病、神経弛緩薬誘発性パーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアのような運動障害；鬱病；不安症、アルツハイマー病のような記憶障害を包含する認識障害、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、健忘症、攻撃、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害、例えば、ＩＢＳが挙げられる。 From the localization of D ₃ receptors, the compound is contemplated that also have utility for the treatment of substance abuse involvement of D ₃ receptors has been suggested (e.g., Levant, 1997, Pharmacol. Rev. , 49 , 231-252). Examples of such substance abuse include alcohol, ***e, heroin and nicotine abuse. Other pathologies that can be treated with the compounds include substance-related disorders, Parkinson's disease, neuroleptic-induced parkinsonism and motor disorders such as tardive dyskinesia; depression; anxiety, memory disorders such as Alzheimer's disease Cognitive impairment, sexual dysfunction, sleep disturbance, vomiting, amnesia, attack, dizziness, dementia, circadian rhythm disorders and gastric motility disorders such as IBS.

広範囲に及ぶ精神障害および神経精神障害が強迫障害に関連するようであり、強迫（ＯＣ）スペクトル障害と呼ばれる関連する障害のファミリーを形成する。本発明の化合物は、身体醜形障害およびハイパーコンドリアシス（hyperchondriasis）のような身体表現性障害、病的飢餓、拒食症、過食症、性的倒錯および非倒錯性性的中毒、シデナム舞踏病、斜頚、自閉障害、強迫性買い溜め、およびトゥーレット症候群を包含する運動障害を包含する強迫スペクトル障害の治療に用いられ得る。本明細書中で使用される場合、「強迫スペクトル障害」なる語は、強迫障害を包含することが意図される。   A wide range of psychiatric and neuropsychiatric disorders appear to be related to obsessive-compulsive disorder, forming a family of related disorders called obsessive-compulsive (OC) spectrum disorders. The compounds of the present invention include body dysmorphic disorder and somatic expression disorders such as hyperchondriasis, pathological starvation, anorexia, bulimia, sexual and non-perverted sexual addiction, sydenam chorea, It can be used to treat obsessive compulsive spectrum disorders, including movement disorders, including torticollis, autistic disorders, obsessive compulsive reserves, and Tourette syndrome. As used herein, the term “compulsive spectrum disorder” is intended to encompass obsessive-compulsive disorder.

本発明の化合物は、また、早漏症の治療に有用である。   The compounds of the present invention are also useful for the treatment of premature ejaculation.

本明細書中で使用される適応症を記載する用語は、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association（ＤＳＭ−ＩＶ）および／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition（ＩＣＤ−１０）において分類されている。本明細書に記載する障害の様々な亜型は、本発明の部分として企図されるものである。以下に列挙する疾患の後の括弧内の番号は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類番号を意味する。   The terms used to describe the indications used herein are Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, published by the American Psychiatric Association (DSM-IV) and / or International Classification of Diseases, 10th Edition (ICD). -10). Various subtypes of the disorders described herein are contemplated as part of the present invention. The numbers in parentheses after the diseases listed below mean the classification numbers in DSM-IV.

「精神障害」なる用語は、
亜型である、妄想型（２９５.３０）、解体型（２９５.１０）、緊張型（２９５.２０）、鑑別不能型（２９５.９０）および残遺型（２９５.６０）を含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５.４０）；亜型である双極型およびうつ病型を含む統合失調感情障害（２９５.７０）；亜型である色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型、および特定不能型を含む妄想性障害（２９７.１）；短期精神病性障害（２９８.８）；共有精神病性障害（２９７.３）；妄想を伴う亜型および幻覚を伴う亜型を含む一般身体疾患を示す精神病性障害；妄想を伴う亜型（２９３.８１）および幻覚を伴う亜型（２９３.８２）を含む物質誘発性精神病性障害；および特定不能の精神病性障害（２９８.９）
を包含する。 The term “mental disorder”
Schizophrenia including subtypes, delusion type (295.30), dismantling type (295.10), tension type (295.20), indistinguishable type (295.90) and remnant type (295.60) Schizophrenia-like disorder (295.40); schizophrenic emotional disorder (295.70), including subtype bipolar and depression types; subtype color affection, hypertrophy, epilepsy, damage Delusional disorders (297.1); short-term psychotic disorders (298.8); shared psychotic disorders (297.3); delusional subtypes and hallucinations Psychotic disorders exhibiting general physical illness including associated subtypes; substance-induced psychotic disorders including subtypes with delusions (293.81) and subtypes with hallucinations (293.82); and unspecified psychotic Disability (298.9)
Is included.

「物質関連障害」なる用語は、
物質依存、物質渇望および物質乱用のような物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）のような物質誘発性障害；アルコール依存（３０３.９０）、アルコール乱用（３０５.００）、アルコール中毒（３０３.００）、アルコール離脱（２９１.８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１.９）のようなアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４.４０）、アンフェタミン乱用（３０５.７０）、アンフェタミン中毒（２９２.８９）、アンフェタミン離脱（２９２.０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２.９）のようなアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５.９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２.９）のようなカフェイン関連障害；***依存（３０４.３０）、***乱用（３０５.２０）、***中毒（２９２.８９）、***中毒せん妄、***誘発性精神病性障害、***誘発性不安障害および特定不能の***関連障害（２９２.９）のような***関連障害；コカイン依存（３０４.２０）、コカイン乱用（３０５.６０）、コカイン中毒（２９２.８９）、コカイン離脱（２９２.０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２.９）のようなコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４.５０）、幻覚剤乱用（３０５.３０）、幻覚剤中毒（２９２.８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２.８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２.９）のような幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４.６０）、吸入剤乱用（３０５.９０）、吸入剤中毒（２９２.８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害、および特定不能の吸入剤関連障害（２９２.９）のような吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５.１）、ニコチン離脱（２９２.０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２.９）のようなニコチンに関連する障害；オピオイド依存（３０４.００）、オピオイド乱用（３０５.５０）、オピオイド中毒（２９２.８９）、オピオイド離脱（２９２.０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発性精神病性障害、オピオイド誘発性気分障害、オピオイド誘発性性機能不全、オピオイド誘発性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２.９）のようなオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４.６０）、フェンシクリジン乱用（３０５.９０）、フェンシクリジン中毒（２９２.８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２.９）のようなフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または抗不安薬依存（３０４.１０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬乱用（３０５.４０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒（２９２.８９）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱（２９２.０）、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性気分障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性不安障害、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静剤、催眠剤または抗不安薬誘発性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害（２９２.９）のような鎮静剤、催眠剤または抗不安薬関連障害；多物質依存（３０４.８０）のような多物質関連障害；ならびに、タンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入剤、および亜酸化窒素のような他の（または不明の）物質関連障害を含めた、物質関連障害
を包含する。 The term “substance related disorders”
Substance use disorders such as substance dependence, substance craving and substance abuse; substance addiction, substance withdrawal, substance-induced delirium, substance-induced persistent dementia, substance-induced persistent amnestic disorder, substance-induced psychotic disorder, Substance-induced disorders such as substance-induced mood disorders, substance-induced anxiety disorders, substance-induced dysfunction, substance-induced sleep disorders and hallucinogen persistent sensory disturbances (flashback); alcohol dependence (303.90) Alcohol abuse (305.00), alcohol addiction (303.00), alcohol withdrawal (291.81), alcohol addiction delirium, alcohol withdrawal delirium, alcohol-induced persistent dementia, alcohol-induced persistent amnestic disorder, Alcohol-induced psychotic disorder, alcohol-induced mood disorder, alcohol-induced anxiety disorder, alcohol-induced dysfunction, alcohol Alcohol-related disorders such as le-induced sleep disorders and unspecified alcohol-related disorders (291.9); amphetamine dependence (304.40), amphetamine abuse (305.70), amphetamine addiction (292.89), amphetamine withdrawal (292.0), amphetamine addiction delirium, amphetamine-induced psychotic disorder, amphetamine-induced mood disorder, amphetamine-induced anxiety disorder, amphetamine-induced dysfunction, amphetamine-induced sleep disorder and unspecified amphetamine-related disorder (292) 9) amphetamine (or amphetamine-like) related disorders; caffeine addiction (305.90), caffeine-induced anxiety disorder, caffeine-induced sleep disorder and unspecified caffeine-related disorder (292.9) Caffeine related Harm; cannabis dependence (304.30), cannabis abuse (305.20), cannabis poisoning (292.89), cannabis poisoning delirium, cannabis-induced psychotic disorder, cannabis-induced anxiety disorder and unspecified cannabis-related disorders ( Cannabis-related disorders such as 292.9); ***e dependence (304.20), ***e abuse (305.60), ***e addiction (292.89), ***e withdrawal (292.0), ***e addiction delirium, ***e-induced Cocaine-related disorders such as psychotic disorders, ***e-induced mood disorders, ***e-induced anxiety disorders, ***e-induced dysfunction, ***e-induced sleep disorders and unspecified ***e-related disorders (292.9); (304.50), hallucinogen abuse (305.30), hallucinogen poisoning (292.89), hallucinogen persistent perception disorder (flashback) (292.89), hallucination Hallucinogen-related disorders such as drug addictive delirium, hallucinogen-induced psychotic disorders, hallucinogen-induced mood disorders, hallucinogen-induced anxiety disorders and unspecified hallucinogen-related disorders (292.9); 304.60), inhalant abuse (305.90), inhalant poisoning (292.89), delirium delirium, inhalant-induced persistent dementia, inhalant-induced psychotic disorder, inhalant-induced mood Inhalant-related disorders such as disorders, inhalant-induced anxiety disorders, and unspecified inhalant-related disorders (292.9); nicotine dependence (305.1), nicotine withdrawal (292.0) and unspecified nicotine Disorders related to nicotine such as related disorders (292.9); opioid dependence (304.00), opioid abuse (305.50), opioid addiction (292.89), opioid withdrawal (292.0), opioid Opioid-related disorders such as detoxification delirium, opioid-induced psychotic disorders, opioid-induced mood disorders, opioid-induced dysfunction, opioid-induced sleep disorders and unspecified opioid-related disorders (292.9); Lysine dependence (304.60), phencyclidine abuse (305.90), phencyclidine poisoning (292.89), phencyclidine poisoning delirium, phencyclidine-induced psychotic disorder, phencyclidine-induced mood disorder Phencyclidine (or phencyclidine-like) related disorders such as phencyclidine-induced anxiety disorder and unspecified phencyclidine-related disorder (292.9); sedative, hypnotic or anxiolytic dependence (304 .10), sedative, hypnotic or anxiolytic abuse (305.40), sedative, hypnotic or anti-anxiety Anxiety drug addiction (292.89), sedative, hypnotic or anxiolytic withdrawal (292.0), sedative, hypnotic or anxiolytic addiction delirium, sedative, hypnotic or anxiolytic withdrawal, sedation Drug, hypnotic or anxiolytic persistent dementia, sedative, hypnotic or anxiolytic persistent amnestic disorder, sedative, hypnotic or anxiolytic-induced psychotic disorder, sedative, hypnotic or anti Anxiety-induced mood disorder, sedative, hypnotic or anxiolytic-induced anxiety disorder, sedative, hypnotic or anxiolytic-induced dysfunction, sedative, hypnotic or anxiolytic-induced sleep disorder Sedative, hypnotic or anxiolytic-related disorders such as unspecified sedatives, hypnotics or anxiolytic-related disorders (292.9); multi-substance-related disorders such as multi-substance dependence (304.80); As well as anabolic steroids and nitrates Includes substance-related disorders, including inhalants, and other (or unknown) substance-related disorders such as nitrous oxide.

本発明の化合物は、認識障害の治療に有用でありうる。   The compounds of the present invention may be useful in the treatment of cognitive impairment.

「認知障害」なる用語は、統合失調症、双極性障害、鬱病、認識障害に関連する他の精神障害および精神病的状態、例えば、アルツハイマー病のような他の疾患における認識障害を包含する。   The term “cognitive impairment” encompasses cognitive impairment in schizophrenia, bipolar disorder, depression, other mental disorders associated with cognitive impairment and psychotic conditions, eg other diseases such as Alzheimer's disease.

したがって、さらなる態様では、本発明は、ドーパミン受容体（特にドーパミンＤ₃受容体）の調節が利益をもたらす病態を治療する方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。 Accordingly, in a further aspect, the present invention provides a method of treating a condition regulation of dopamine receptors (especially dopamine D ₃ receptors) is beneficial to a mammal in need of such treatment (e.g., a human) Providing a method comprising administering an effective amount of a compound of the invention.

本明細書中で使用される場合、「調節」なる用語は、特に、阻害／拮抗（構成的に活性な受容体系において逆作動にも移行しうる）をいう。   As used herein, the term “modulation” refers specifically to inhibition / antagonism (which can also be transferred to reverse action in a constitutively active receptor system).

一の具体例では、病態は、物質関連障害、精神病的障害、強迫スペクトル障害または早漏症である。   In one embodiment, the condition is a substance related disorder, psychotic disorder, obsessive compulsive spectrum disorder or premature ejaculation.

本発明は、また、治療において使用するための本発明の化合物を提供する。   The present invention also provides a compound of the present invention for use in therapy.

本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ₃受容体）の調節が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療において使用するための本発明の化合物を提供する。 The present invention also dopamine receptors (especially dopamine D ₃ receptors) provides a compound of the present invention for use in the treatment of a condition in a mammal which regulation of benefit.

本発明は、また、ドーパミン受容体（特に、ドーパミンＤ₃受容体）の調節が利益をもたらす哺乳動物における病態の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。 The present invention also dopamine receptors (especially dopamine D ₃ receptors) provides the use of a compound of the present invention in the manufacture of a medicament for the treatment of a condition in a mammal which regulation of benefit.

一の具体例では、本発明の化合物は、精神病、例えば、統合失調症の治療において、物質乱用の治療において、強迫スペクトル障害の治療において、早漏症の治療において使用される。   In one embodiment, the compounds of the present invention are used in the treatment of premature ejaculation, in the treatment of psychosis, eg, schizophrenia, in the treatment of substance abuse, in the treatment of obsessive compulsive spectrum disorders.

また、精神病的状態、哺乳動物における物質乱用、強迫スペクトル障害、および早漏症の治療のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が提供される。   There is also provided the use of a compound of the invention in the manufacture of a medicament for the treatment of psychotic conditions, substance abuse in mammals, obsessive compulsive spectrum disorders, and premature ejaculation.

また、精神病的状態（例えば、統合失調症）、物質乱用、強迫スペクトル障害、および哺乳動物における早漏症の治療のための本発明の化合物が提供される。   Also provided are compounds of the invention for the treatment of psychotic conditions (eg schizophrenia), substance abuse, obsessive compulsive spectrum disorders, and premature ejaculation in mammals.

また、哺乳動物における活性な治療物質として使用するための、例えば、本明細書に記載の病態のいずれかの治療において使用するための本発明の化合物が提供される。   Also provided are compounds of the invention for use as an active therapeutic substance in a mammal, eg, for use in the treatment of any of the conditions described herein.

「治療」なる用語は、関連する病態によって適宜、予防を包含する。   The term “treatment” includes prophylaxis, as appropriate, depending on the pathology involved.

医薬における使用のために、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様では、本発明の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、本明細書中に記載の病態のいずれかの治療において有用であり得る。   For use in medicine, the compounds of the present invention are usually administered as a standard pharmaceutical composition. The invention thus provides, in a further aspect, a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutical composition may be useful in the treatment of any of the conditions described herein.

本発明の化合物は、いずれかの好都合な方法によって、例えば、経口、非経口（例えば、静脈内）、頬側投与、舌下投与、経鼻投与、経直腸投与または経皮投与によって投与されてもよく、それに応じて適応させた医薬組成物であってもよい。   The compounds of the present invention are administered by any convenient method, eg, oral, parenteral (eg, intravenous), buccal, sublingual, nasal, rectal or transdermal. It may also be a pharmaceutical composition adapted accordingly.

経口投与時に活性な本発明の化合物は、液体または固体、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として処方することができる。   The compounds of the invention which are active upon oral administration can be formulated as liquids or solids, for example syrups, suspensions or emulsions, tablets, capsules and lozenges.

液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中における該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。該処方は、また、懸濁化剤、保存料、フレーバー剤または着色料を含有していてもよい。   Liquid formulations are generally suspensions of the compound or pharmaceutically acceptable salt in a suitable liquid carrier, for example, an aqueous solvent such as water, ethanol or glycerin, or a non-aqueous solvent such as polyethylene glycol or oil. Or a solution. The formulation may also contain a suspending agent, preservative, flavoring or coloring agent.

錠剤形態の組成物は、固形処方の調製にルーチン的に使用されるいずれか適当な医薬担体を用いて調製することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、シュークロースおよびセルロースが挙げられる。   A composition in tablet form can be prepared using any suitable pharmaceutical carrier routinely used for preparing solid formulations. Examples of such carriers include magnesium stearate, starch, lactose, sucrose and cellulose.

カプセル形態の組成物は、ルーチン的なカプセル化手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットを標準的な担体を用いて調製することができ、次いで、ハードゼラチンカプセル中に充填することができる；別法では、いずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、珪酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、次いで、該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填することができる。   A composition in capsule form can be prepared using routine encapsulation techniques. For example, pellets containing the active ingredient can be prepared using standard carriers and then filled into hard gelatin capsules; alternatively, any suitable pharmaceutical carrier such as an aqueous gum Cellulose, silicates or oils can be used to prepare dispersions or suspensions, which can then be filled into soft gelatin capsules.

０１１９
典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中における該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、該溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に好適な溶媒で復元することができる。 0119
A typical parenteral composition is a solution of the compound or pharmaceutically acceptable salt in a sterile aqueous carrier or parenterally acceptable oil such as polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, lecithin, peanut oil, or sesame oil. Or a suspension. Alternatively, the solution can be lyophilized and then reconstituted with a suitable solvent just prior to administration.

経鼻投与のための組成物は、好都合には、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤および散剤として処方してもよい。エアゾール製剤は、典型的には、医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微粒子懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器中の滅菌形態で単回投与量または複数回投与量で提供される。別法として、密閉容器は、容器の内容物が空になるとすぐに廃棄することが意図される単回投与鼻吸入器または計量バルブを装着したエアゾールディスペンサーのような単一の投薬装置であってもよい。投薬形態がエアゾールディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機噴霧剤であり得る噴霧剤を含有するであろう。エアゾール投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。   Compositions for nasal administration may conveniently be formulated as aerosols, drops, gels and powders. Aerosol formulations typically include a solution or particulate suspension of the active agent in a pharmaceutically acceptable aqueous or non-aqueous solvent, usually in the form of a cartridge or refill for use in a spray device. Is provided in a single dose or multiple doses in a sterile form in a closed container. Alternatively, a sealed container is a single dosing device such as a single dose nasal inhaler or an aerosol dispenser fitted with a metering valve that is intended to be discarded as soon as the contents of the container are empty. Also good. Where the dosage form comprises an aerosol dispenser, it will contain a propellant which can be a compressed gas such as compressed air or an organic propellant such as a fluorochlorohydrocarbon. The aerosol dosage form can also take the form of a pump sprayer.

頬側または舌下投与に好適な組成物としては、活性成分が砂糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と共に処方される錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤（pastille）が挙げられる。   Compositions suitable for buccal or sublingual administration include tablets, lozenges and pastilles in which the active ingredient is formulated with a carrier such as sugar and acacia, tragacanth, or gelatin and glycerin.

経直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。   The composition for rectal administration is conveniently in the form of a suppository containing a conventional suppository base such as cocoa butter.

経皮投与に好適な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。   Compositions suitable for transdermal administration include ointments, gels and patches.

一の実施態様では、該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような単位投与形態である。   In one embodiment, the composition is in unit dosage form such as a tablet, capsule or ampoule.

経口投与のための各投薬単位は、遊離塩基として計算された本発明の化合物を、例えば、１〜２５０ｍｇ含有する（非経口投与の場合、例えば、０.１〜２５ｍｇを含有する）。   Each dosage unit for oral administration contains, for example, 1-250 mg of the compound of the present invention calculated as the free base (for parenteral administration, eg, 0.1-25 mg).

本発明の化合物は、通常、例えば、遊離塩基として計算された式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、例えば、０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与量で、該化合物を１日１〜４回投与する１日投与計画（成人患者用）において投与されるであろう。好適には、該化合物は、持続的療法の期間、例えば、１週間またはそれ以上投与されるであろう。   The compound of the present invention is usually administered in an amount of, for example, 1 mg to 500 mg, such as 10 mg to 400 mg, such as 10 to 250 mg of the compound represented by formula (I) calculated as the free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Daily dosage regimen in which the compound is administered 1 to 4 times a day at an intravenous, subcutaneous or intramuscular dose of 0.1 mg to 100 mg, eg 0.1 mg to 50 mg, eg 1 to 25 mg (For adult patients) will be administered. Suitably the compound will be administered for a period of continuous therapy, for example for a week or more.

生物学的試験方法
本発明の化合物の機能的能力は、下記のＧＴＰＳシンチレーション近接アッセイ（ＧＴＰＳ−ＳＰＡ）によって測定できる。該研究に使用される細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞である。
細胞系統
ＣＨＯ Ｄ２
ＣＨＯ Ｄ３
ｂａｃｍａｍ Ｇ０ Ｇタンパク質（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ ９７８８６）を形質導入したドーパミンＣＨＯ Ｄ₃（Ｂｉｏｃａｔ ｎｏ １０６０） Biological Test Methods The functional ability of the compounds of the present invention can be measured by the following GTPS scintillation proximity assay (GTPS-SPA). The cells used for the study are Chinese hamster ovary (CHO) cells.
Cell line CHO D2
CHO D3
dopamine CHO D ₃ (Biocat no 1060) transduced with the bacmam G0 G protein (Biocat no 97886)

全工程は４℃で実施する。以下のとおり細胞膜を調製する。細胞ペレットを１０容量の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ ｐＨ７.４（ＫＯＨを用いる）中に再懸濁する。
バッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭロイペプチン、２５μｇ／ｍｌバシトラシン、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、２μＭペプスタチンＡ）（後者の２つの試薬は、エタノール中、各々、フレッシュ×１００および×５００ストックとして加える）２００ｍｌ中、細胞をガラスワーリングブレンダー内で、２×１５秒バーストによってホモジナイズする。最初のバーストの後５分間、および最後のバーストの後１０〜４０分間、ブレンダーを氷中に突っ込んで、泡を消散させる。次いで、該材料を５００ｇで２０分間スピンし、上清を４８,０００ｇで３６分間スピンする。ペレットを上記と同じバッファー（但し、ＰＭＳＦおよびペプスタチンＡを含まない）中に再懸濁する。次いで、該材料を０.６ｍｍの針中に通し、所望の容量にし（通常、元の細胞ペレットの４倍容量）、アリコート化し、−８０℃で冷凍保存する。 All steps are performed at 4 ° C. A cell membrane is prepared as follows. The cell pellet is resuspended in 10 volumes of 50 mM HEPES, 1 mM EDTA pH 7.4 (with KOH).
Cells in 200 ml buffer (50 mM HEPES, 1 mM leupeptin, 25 μg / ml bacitracin, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2 μM pepstatin A) (the latter two reagents are added in ethanol as fresh x100 and x500 stocks, respectively) Is homogenized with a 2 × 15 second burst in a glass Waring blender. The blender is plunged into ice for 5 minutes after the first burst and 10-40 minutes after the last burst to dissipate the bubbles. The material is then spun at 500 g for 20 minutes and the supernatant is spun at 48,000 g for 36 minutes. Resuspend the pellet in the same buffer as above, but without PMSF and pepstatin A. The material is then passed through a 0.6 mm needle to the desired volume (usually 4 volumes of the original cell pellet), aliquoted and stored frozen at -80 ° C.

試験薬物の最終的な最大濃度は、該アッセイにおいて３μＭであり、１００％ＤＭＳＯ中における１１点段階希釈曲線１：４をＢｉｏｍｅｋ ＦＸを用いて行う。全アッセイ容量（ＴＡＶ）中１％（０.５μｌ）の試験薬物を固形白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルアッセイプレートに加える。５０％ＴＡＶ（２５μｌ）の予め結合させた（室温で６０分間）膜５μｇ／ウェル、ならびに２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２）、６０μｇ／ｍｌサポニンおよび３０μＭ ＧＤＰ中におけるコムギ胚芽凝集素ポリスチレンシンチレーション近接アッセイビーズ（ＲＰＮＱ０２６０、Amersham）０.２５ｍｇ／ウェルを加える。第３の添加は、バッファー（アゴニスト様式）またはアッセイバッファー中で調製されたＥＣ８０最終アッセイ濃度のアゴニスト、キネロラン（Ｑｕｉｎｅｌｏｒａｎｅ）（アンタゴニスト様式）のいずれかの２０％ＴＡＶ（１０μｌ）添加である。該アッセイは、最終濃度０.３８ｎＭのＧＴＰ［３５Ｓ］（３７ＭＢｑ／ｍｌ、１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）の２９％ＴＡＶ（１５μｌ）の添加によって開始される。全ての添加後、アッセイプレートを１,０００ｒｐｍで１分間スピンダウンする。最終アッセイカクテル（４５.５μｌ）を室温でインキュベートして３〜６時間平衡化した後、ＶｉｅｗＬｕｘ^TM（６１３／５５フィルター）ルミネセンス撮像装置にて５分／プレートで読み取る。 The final maximum concentration of test drug is 3 μM in the assay and an 11-point serial dilution curve 1: 4 in 100% DMSO is performed using Biomek FX. Add 1% (0.5 μl) of test drug in total assay volume (TAV) to a solid white Greiner polypropylene 384 well assay plate. Wheat germ aggregation in 50% TAV (25 μl) pre-bound (60 minutes at room temperature) membrane 5 μg / well and 20 mM HEPES (pH 7.4, 100 mM NaCl, 10 mM MgCl ₂ ), 60 μg / ml saponin and 30 μM GDP Add 0.25 mg / well of plain polystyrene scintillation proximity assay beads (RPNQ0260, Amersham). The third addition is a 20% TAV (10 μl) addition of either buffer (agonist format) or the EC80 final assay concentration of agonist, Quinelolane (antagonist format) prepared in assay buffer. The assay is initiated by the addition of 29% TAV (15 μl) of GTP [35S] (37 MBq / ml, 1160 Ci / mmol, Amersham) at a final concentration of 0.38 nM. After all additions, the assay plate is spun down at 1,000 rpm for 1 minute. The final assay cocktail (45.5 μl) is incubated at room temperature and allowed to equilibrate for 3-6 hours before being read at 5 minutes / plate on a ViewLux ^™ (613/55 filter) luminescence imager.

基底値を超える試験薬物の効果は、試験薬物のｆｐＫｉ値をもたらし、それは、Ｃｈｅｎｇ＆Ｐｒｕｓｏｆｆ式： ｆＫｉ＝ＩＣ５０ ／ １＋ ([Ａ] ／ ＥＣ５０) ［式中：[Ａ]は、アッセイ中におけるアゴニストキネロランの濃度であり、ＥＣ５０は、同じ実験において得られたキネロランＥＣ５０値であり、ｆｐＫｉは、−ｌｏｇｆＫｉであると定義される］を用いて、「アンタゴニスト様式」実験によって得られたＩＣ₅₀から計算される。
ｐＫｉ結果は、正確には約０.３〜０.５であると見積もられるにすぎない。 The effect of the test drug above the basal value results in the fpKi value of the test drug, which is the Cheng & Prusoff equation: fKi = IC50 / 1 + ([A] / EC50) [where: [A] is the agonist kinerolan in the assay. EC50 is the kinelolane EC50 value obtained in the same experiment and fpKi is defined as -logfKi], calculated from the IC ₅₀ obtained by the “antagonist mode” experiment. The
The pKi result is only estimated to be about 0.3-0.5 to be exact.

本発明の文脈において、機能的ｐＫｉ（ｆＫｉの負の対数に相当するｆｐＫｉ）は、機能的Ｋｉ（ｆＫｉ）の代わりに用いられ、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、典型的には、約６.５〜９.０からなるＤ３受容体に対するｆｐＫｉを示す。   In the context of the present invention, functional pKi (fpKi corresponding to the negative logarithm of fKi) is used in place of functional Ki (fKi), and the compounds of formula (I) and their salts are typically Shows the fpKi for the D3 receptor consisting of about 6.5-9.0.

以下の非限定的実施例により本発明をさらに説明する。   The invention is further illustrated by the following non-limiting examples.

下記の手法において、典型的には、各出発物質の後に、調製例または実施例の番号を付与する。これは、単に熟練した化学者の手助けとなるよう提供するものである。出発物質は、必ずしも、引用されているバッチから調製されなくてもよい。   In the following procedures, typically, each starting material is followed by a number of preparations or examples. This is only provided to help skilled chemists. The starting material does not necessarily have to be prepared from the cited batch.

「同様」または「類似」の手法の使用に言及する場合、当業者に明らかなように、かかる手法は、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィー精製条件の変更を含んでいてもよい。   When referring to the use of "similar" or "similar" techniques, as will be apparent to those skilled in the art, such techniques can be used with minor modifications, such as reaction temperature, reagent / solvent amount, reaction time, work-up conditions or Changes in chromatographic purification conditions may be included.

温度は全て、℃を示す。   All temperatures indicate degrees Celsius.

中間体および実施例では、特記しない限り、以下のとおりである：
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、３００または４００ＭＨｚでＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩ装置にて記録され得、化学シフトは、内部標準として残留溶媒系を使用してｐｐｍ（δ）で表される。***パターンは、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広として記載される。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録され得る；２つ以上の配座異性体が検出される場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。 In the intermediates and examples, unless otherwise stated:
Proton magnetic resonance (NMR) spectra can be recorded on a Bruker Avance II instrument at 300 or 400 MHz, and chemical shifts are expressed in ppm (δ) using the residual solvent system as an internal standard. The splitting pattern is described as s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quadruple; m, multiplet; b, wide. NMR spectra can be recorded at temperatures in the range of 25-90 ° C; if more than one conformer is detected, the chemical shift for the most abundant is described.

マススペクトル（ＭＳ）は、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化様式で操作するイオントラップＦｉｎｎｉｇａｎ ＭＳ ＬＣＱにて測定され得る。   Mass spectra (MS) can be measured with an ion trap Finnigan MS LCQ operating in ES (+) and ES (−) ionization modes.

ＬＣＭＳは、ＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化様式を操作する、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｌｃｍｓ ２０１０またはＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ １１００ Ｓｅｒｉｅｓの四重極質量分析計にて測定され得る。   LCMS can be measured on a Shimadzu lcms 2010 or Agilent LC / MSD 1100 Series quadrupole mass spectrometer that manipulates the ES (+) and ES (−) ionization modes.

（ＧＣ−ＭＳ）は、ＥＩイオン源（カラム：ＤＢ−５、キャリヤーガス：Ｈｅ）を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ２０１０ ＧＣＭＳにて測定され得る。   (GC-MS) can be measured with a Shimadzu 2010 GCMS equipped with an EI ion source (column: DB-5, carrier gas: He).

ＬＣ／ＭＳ − ＥＳ（＋）： ＹＭＣ ＯＤＳ（５０×２.０ｍｍ、５μｍ）（移動相：２.５分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で０.５分間；Ｔ＝５０℃；流量＝１.０ｍＬ／分）にて分析を行うことができる；
ＬＣ／ＭＳ − ＥＳ（−）： ＹＭＣ ＯＤＳ（５０×２.０ｍｍ、５μｍ）（移動相： ３分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝５０℃；流量＝１.０ｍＬ／分）にて分析を行うことができる。 LC / MS-ES (+): YMC ODS (50 × 2.0 mm, 5 μm) (mobile phase: from 90% [water + 0.1% TFA] and 10% [CH3CN + 0.1% TFA] in 2.5 minutes. 20% [water + 0.1% TFA] and 80% [CH3CN + 0.1% TFA], finally under these conditions for 0.5 min; T = 50 ° C .; flow rate = 1.0 mL / min) Analysis can be performed;
LC / MS-ES (−): YMC ODS (50 × 2.0 mm, 5 μm) (mobile phase: 20% from 90% [water + 0.1% TFA] and 10% [CH3CN + 0.1% TFA] in 3 minutes. Analyze to [water + 0.1% TFA] and 80% [CH3CN + 0.1% TFA], finally under these conditions for 2 minutes; T = 50 ° C .; flow rate = 1.0 mL / min) Can do.

ＨＰＬＣ（ウォーク−アップ）は、ＰＤＡ検出器を装着したＳｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ ５０×４.６ｍｍ、５ｃｍ）にて測定され得る。
移動相：６分間で９０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および１０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］から２０％［水＋０.１％ＴＦＡ］および８０％［ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ］まで、最後に、これらの条件下で２分間；Ｔ＝４０℃；流量＝３.０ｍＬ／分。 HPLC (walk-up) can be measured on a Shimadzu 20AB HPLC (column: YMC ODS 50 × 4.6 mm, 5 cm) equipped with a PDA detector.
Mobile phase: 90% [water + 0.1% TFA] and 10% [CH3CN + 0.1% TFA] to 20% [water + 0.1% TFA] and 80% [CH3CN + 0.1% TFA] in 6 minutes, last 2 minutes under these conditions; T = 40 ° C .; flow rate = 3.0 mL / min.

Ｔ.Ｌ.Ｃ.（またはＴＬＣ）とは、０.２５ｍｍシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４ Ｃｈｉｎａ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ）上での薄層クロマトグラフィーをいい、ＵＶ光で可視化される。   TLC (or TLC) refers to thin layer chromatography on 0.25 mm silica gel plates (60F-254 China National Medicines) and is visualized with UV light.

Ｐ−ＴＬＣとは、分取薄層クロマトグラフィーをいう。   P-TLC refers to preparative thin layer chromatography.

精密濾過装置を使用することによって行われる相分離について：WhatmanまたはAlltechによるポリプロピレンフリットを装着した相分離カートリッジ。ＳＣＸ手段：VarianによるＳＣＸ−カートリッジ（負荷０.７５ｍｍｏｌ／ｇ）。   For phase separation performed by using a microfiltration device: Phase separation cartridge fitted with a polypropylene frit by Whatman or Alltech. SCX means: SCX-cartridge from Varian (load 0.75 mmol / g).

溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥できる。   The solution can be dried over anhydrous sodium sulfate.

分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ）は、以下の方法により、ＹＭＣ Ｃ１８ ５.０μｍカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ）を装着したＧｉｌｓｏｎ装置にて行うことができる：
Ａ： ＴＦＡ（０.１％）／ＣＨ３ＣＮ ３０％〜６０％勾配液で流速１４ｍｌ／分にて２０分間にわたって溶離。 Preparative HPLC (P-HPLC) can be performed on a Gilson apparatus equipped with a YMC C18 5.0 μm column (250 mm × 20 mm) by the following method:
A: Elution with TFA (0.1%) / CH3CN 30% -60% gradient for 20 minutes at a flow rate of 14 ml / min.

分取ＨＰＬＣ（Ｐ−ＨＰＬＣ）は、以下の方法により、Ｓｈｉｓｅｉｄｏ ＵＧ８０ Ｃ１８ ５.０μｍカラム（１００ｍｍ×２０ｍｍ）を装着したＧｉｌｓｏｎ装置にて行うことができる：
Ｂ： ＴＦＡ（０.１％）／ＣＨ３ＣＮ ３０％〜６０％勾配液で流速１８ｍｌ／分にて１２分間にわたって溶離。
塩化メチレンおよびＤＭＦは、水素化カルシウムにて再蒸留することができ、テトラヒドロフランはナトリウムにて再蒸留することができる。 Preparative HPLC (P-HPLC) can be performed on a Gilson apparatus equipped with a Shiseido UG80 C18 5.0 μm column (100 mm × 20 mm) by the following method:
B: Elution with TFA (0.1%) / CH3CN 30% -60% gradient for 12 minutes at a flow rate of 18 ml / min.
Methylene chloride and DMF can be redistilled with calcium hydride and tetrahydrofuran can be redistilled with sodium.

本明細書では、以下の略語を使用する： ＰＥ＝石油エーテル、ＥＡ＝酢酸エチル、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＨＣｌ＝塩酸塩、Ｋ₂ＣＯ₃＝炭酸カリウム、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン、ＭｅＯＨ（またはＣＨ₃ＯＨ）＝メタノール、Ｅｔ₂Ｏ＝ジエチルエーテル、ＫＣＮ＝シアン化カリウム、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、Ｂｏｃ₂Ｏ＝ジ炭酸ジtert−ブチル、ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン、ＦＣ＝フラッシュクロマトグラフィー、ＮａＨＣＯ₃＝重炭酸ナトリウム、ＡｃＯＨ＝酢酸、ＡｃＮＨ₄＝酢酸アンモニウム、Ｐ：Ｅ＝石油エーテル：酢酸エチル、ＰＰＡ＝ポリリン酸、ＤＭＡＰ＝Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン。 The following abbreviations are used herein: PE = petroleum ether, EA = ethyl acetate, NaI = sodium iodide, THF = tetrahydrofuran, HCl = hydrochloride, K ₂ CO ₃ = potassium carbonate, NaOH = sodium hydroxide DCM = dichloromethane, Et ₃ N = triethylamine, MeOH (or CH ₃ OH) = methanol, Et ₂ O = diethyl ether, KCN = potassium cyanide, TLC = thin layer chromatography, Boc ₂ O = di-tert-butyl dicarbonate, NMP = 1-methyl-2-pyrrolidinone, FC = flash chromatography, NaHCO ₃ = sodium bicarbonate, AcOH = acetic acid, AcNH ₄ = ammonium acetate, P: E = petroleum ether: ethyl acetate, PPA = polyphosphoric acid, DMAP = N, N-dimethyl-4-aminopyridine.

調製例１： (２Ｅ／Ｚ)−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)(シアノ)エタン酸エチル（調製例１）

５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（５ｇ、２３,６９ｍｍｏｌ、市販）およびシアノ酢酸エチル（２.９５ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３.６５ｇ）および氷酢酸（１０.８５ｍＬ）のベンゼン（２４ｍＬ）中混合物をディーン・スターク・ウォータートラップを用いて２４時間還流した。次いで、該反応混合物に酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。粗物質をＦＣ（シクロヘキサン／酢酸エチル（１／０〜８５／１５））により精製して、未だ不純物を含んでいる生成物を得、これをエタノールから結晶化して、化合物１を異性体混合物として得た（３.１ｇ、収率＝４３％）。

Preparation Example 1: (2E / Z)-(5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) (cyano) ethyl ethanoate (Preparation Example 1)

5-Bromo-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (5 g, 23,69 mmol, commercially available) and ethyl cyanoacetate (2.95 g, 27.8 mmol), ammonium acetate (3.65 g) and glacial acetic acid A mixture of (10.85 mL) in benzene (24 mL) was refluxed for 24 hours using a Dean-Stark water trap. Then, ethyl acetate was added to the reaction mixture and washed with water. The crude material is purified by FC (cyclohexane / ethyl acetate (1 / 0-85 / 15)) to give a product that still contains impurities, which is crystallized from ethanol to give compound 1 as an isomer mixture. Obtained (3.1 g, yield = 43%).

調製例２： ５−ブロモ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例２）

(２Ｅ／Ｚ)−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)(シアノ)エタン酸エチル（調製例１、３.１ｇ、１０.１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２３ｍＬ）中溶液にＫＣＮ（１.６５ｇ、２.５当量）の水（６ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃に加温し、約１６〜２４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去し、粗物質をエーテルおよび水で処理した。エタノールから結晶化して、標記化合物を得た（１.８７ｇ、収率＝７０％）。

Preparation Example 2: 5-Bromo-1- (cyanomethyl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 2)

(2E / Z)-(5-Bromo-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) (cyano) ethyl ethanoate (Preparative Example 1, 3.1 g, 10.15 mmol) in ethanol (23 mL) To the solution was added a solution of KCN (1.65 g, 2.5 eq) in water (6 mL) and the reaction mixture was warmed to 65 ° C. and stirred for about 16-24 hours. The solvent was then removed in vacuo and the crude material was treated with ether and water. Crystallization from ethanol gave the title compound (1.87 g, yield = 70%).

調製例３： ５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−２'Ｈ,５'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例３）

化合物５−ブロモ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例２、１.８７ｇ）の氷酢酸（４ｍＬ）および硫酸水溶液（７８％ｖ／ｖ、１.４ｍＬ）中混合物を１２５℃に加温し、１.５時間撹拌した。次いで、酢酸を減圧除去し、残留物を酢酸エチルおよび水で処理した。粗生成物をＦＣ（１／０〜７／３のシクロヘキサン／酢酸エチルで溶離する）により精製して、標記化合物０.４（収率＝２０％）を得た。

Preparation Example 3: 5-Bromo-2,3-dihydro-2′H, 5′H-spiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 3)

Compound 5-Bromo-1- (cyanomethyl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 2, 1.87 g) in glacial acetic acid (4 mL) and aqueous sulfuric acid (78% v / v, The mixture was warmed to 125 ° C. and stirred for 1.5 hours. The acetic acid was then removed under reduced pressure and the residue was treated with ethyl acetate and water. The crude product was purified by FC (eluting with 1 / 0-7 / 3 cyclohexane / ethyl acetate) to give the title compound 0.4 (Yield = 20%).

調製例４： ５−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４）

窒素雰囲気下にて０℃での５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−２'Ｈ,５'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例３、０.４ｇ、１.４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中撹拌溶液にＴＨＦ中ＢＨ₃・ＴＨＦ錯体（１Ｍ、５.７ｍＬ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にし、次いで、６時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ガス発生をモニターしながら塩酸（２Ｍ、５ｍＬ）を注意深く添加し、次いで、氷浴を外し、反応物を０.５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、残留物を０℃に冷却し、ジクロロメタンを添加し、ｐＨが約９になるまで撹拌混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）の溶液で処理した。該混合物をさらなるＤＣＭで抽出し、溶媒を真空蒸発させ、粗生成物をＦＣ（１／０〜９４／６のＤＣＭ／メタノールで溶離する）により精製して、標記化合物を得た（１６０ｍｇ、収率＝４５％）。

Preparation Example 4: 5-Bromo-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 4)

5-Bromo-2,3-dihydro-2′H, 5′H-spiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 3) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere , 0.4 g, 1.43 mmol) in anhydrous THF (8 mL) was added dropwise BH ₃ .THF complex in THF (1 M, 5.7 mL). The ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to reach room temperature and then refluxed for 6 hours. The mixture was then cooled to 0 ° C. and hydrochloric acid (2M, 5 mL) was carefully added while monitoring gas evolution, then the ice bath was removed and the reaction was stirred for 0.5 h. The THF was then removed in vacuo, the residue was cooled to 0 ° C., dichloromethane was added, and the stirred mixture was treated with a solution of NaOH (2M) until the pH was approximately 9. The mixture was extracted with additional DCM, the solvent was evaporated in vacuo and the crude product was purified by FC (eluting with 1/0 to 94/6 DCM / methanol) to give the title compound (160 mg, yield). Rate = 45%).

調製例５： ２−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例５）

５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５０ｇ、０.９ｍｏｌ、市販）およびシアノ酢酸エチル（１２５ｇ、１.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５０ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍＬ）のベンゼン（１Ｌ）中混合物をディーン・スターク・ウォータートラップにて２２時間還流した。
次いで、ベンゼンを部分的に真空除去し、残留物を濾過し、得られた固体をエタノールから結晶化して標記化合物を得た（１６１ｇ、収率＝６８％）。

Preparation Example 5: 2- (5-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) -2-cyanoacetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 5)

5-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (150 g, 0.9 mol, commercially available) and ethyl cyanoacetate (125 g, 1.1 mol), ammonium acetate (150 g, 1.94 mmol) and glacial acetic acid A mixture of (500 mL) in benzene (1 L) was refluxed for 22 hours in a Dean-Stark water trap.
The benzene was then partially removed in vacuo, the residue was filtered and the resulting solid was crystallized from ethanol to give the title compound (161 g, yield = 68%).

調製例６： ５−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例６）

２−(５−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例５、１００ｇ、０.３８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（６７.５ｇ、１ｍｏｌ）の水（２３０ｍｌ）中溶液を添加し、該反応混合物を６５℃に加温し、２１時間撹拌した。次いで、溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（３６ｇ、収率＝４３.５％）。

Preparation Example 6: 5-Chloro-1- (cyanomethyl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 6)

To a solution of 2- (5-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) -2-cyanoacetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 5, 100 g, 0.38 mol) in ethanol (800 ml). A solution of KCN (67.5 g, 1 mol) in water (230 ml) was added and the reaction mixture was warmed to 65 ° C. and stirred for 21 hours. The solvent was then removed in vacuo. The residue was treated with ether and the organic phase was washed with water. The solvent was evaporated and the resulting crude material was purified by crystallization from ethanol to give the title compound (36 g, yield = 43.5%).

調製例７： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例７）

５−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例６、１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％ｖ／ｖ、１５ｍＬ）中混合物を１１０℃に加温し、１.５時間撹拌した。次いで、酢酸を真空除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、純粋な標記化合物を得た（４ｇ、収率＝２３％）。

Preparation Example 7: 5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 7)

5-Chloro-1- (cyanomethyl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparative Example 6, 16 g, 74 mmol) in glacial acetic acid (30 ml) and aqueous sulfuric acid (78% v / v, 15 mL) ) Was heated to 110 ° C. and stirred for 1.5 hours. The acetic acid was then removed in vacuo, the residue was treated with ethyl acetate and the organic phase was washed with water. The solvent was evaporated and the resulting crude material was purified by crystallization from ethanol to give the pure title compound (4 g, yield = 23%).

調製例８： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例８）

窒素雰囲気下にて０℃での５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例７、３ｇ、１２.７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液にＢＨ₃・(ＣＨ₃)₂Ｓ錯体のＴＨＦ（１Ｍ、５０ｍｌ）を滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にし、２８時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ガス発生をモニターしながら塩酸（２Ｍ、３０ｍｌ）を注意深く添加し、次いで、氷浴を外し、反応物を１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、残留物を０℃に冷却した。ＤＣＭを添加し、ｐＨ＝１３になるまで撹拌混合物をＮａＯＨ（２Ｍ）で処理した。該混合物をさらなるＤＣＭで抽出し、溶媒を真空蒸発させて、粗標記化合物を得た（３ｇ）。

Preparation Example 8: 5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 8)

Anhydrous 5-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 7, 3 g, 12.7 mmol) at 0 ° C. under nitrogen atmosphere To a stirred solution in THF (20 ml), THF (1M, 50 ml) of BH _3. (CH ₃ ) ₂ S complex was added dropwise. The ice bath was removed and the reaction mixture was allowed to reach room temperature and refluxed for 28 hours. The mixture was then cooled to 0 ° C. and hydrochloric acid (2M, 30 ml) was carefully added while monitoring gas evolution, then the ice bath was removed and the reaction was stirred for 1 hour. The THF was then removed in vacuo and the residue was cooled to 0 ° C. DCM was added and the stirred mixture was treated with NaOH (2M) until pH = 13. The mixture was extracted with additional DCM and the solvent was evaporated in vacuo to give the crude title compound (3 g).

調製例９： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例９）

粗５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例８、３ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、(Ｂｏｃ)₂Ｏ（３.７８ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（触媒量）を添加し、該混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、溶媒を真空除去し、粗生成物をＦＣ（１：２０〜１：１５の酢酸エチル／ＰＥで溶離）により精製して、標記化合物を得た（０.９ｇ）。

Preparation Example 9: tert-Butyl 5-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -1′-carboxylate (Preparation Example 9)

To a stirred solution of crude 5-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation 8, 3 g, 14.5 mmol) in anhydrous dichloromethane (20 ml) was added (Boc) ₂ O (3 .78 g, 17.4 mmol), Et ₃ N (5 ml, 36 mmol) and DMAP (catalytic amount) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was then removed in vacuo and the crude product was purified by FC (eluting with 1:20 to 1:15 ethyl acetate / PE) to give the title compound (0.9 g).

調製例１０： ５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０）

５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例９、９００ｍｇ、２.９３ｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、ＨＣｌ／ＣＨ₃ＯＨ（１０ｍｌ、メタノール中３Ｍ）を添加し、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、標記化合物を得た（５００ｍｇ、収率＝８２％）。

Preparation Example 10: 5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation Example 10)

To a solution of tert-butyl 5-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -1′-carboxylate (Preparation Example 9, 900 mg, 2.93 mol) in methanol (10 ml) was added HCl. / CH ₃ OH (10 ml, 3M in methanol) was added and stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated in vacuo to give the title compound (500 mg, yield = 82%).

調製例１１： ２−シアノ−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１１）

５−フルオロ−インダン−１−オン（１５０ｇ、１ｍｏｌ、市販）、およびシアノ酢酸エチル（１２５ｇ、１.１ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５４ｇ、２ｍｏｌ）および氷酢酸（５００ｍｌ）のベンゼン（１Ｌ）中混合物を、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて１６時間還流した。次いで、該反応混合物に酢酸エチルを添加し、水で洗浄した。
粗物質をＦＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により精製して、標記化合物を得、これをエタノールからの結晶化によりさらに精製して、茶色の固定として標記化合物を得た（２０６ｇ、収率＝８４.０８％）。

Preparation Example 11: 2-Cyano-2- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) acetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 11)

A mixture of 5-fluoro-indan-1-one (150 g, 1 mol, commercially available) and ethyl cyanoacetate (125 g, 1.1 mol), ammonium acetate (154 g, 2 mol) and glacial acetic acid (500 ml) in benzene (1 L). The mixture was refluxed for 16 hours using a Dean Stark water trap. Then, ethyl acetate was added to the reaction mixture and washed with water.
The crude material was purified by FC (EA / PE = 1/3) to give the title compound, which was further purified by crystallization from ethanol to give the title compound as a brown fix (206 g, yield). = 84.08%).

調製例１２： １−(シアノメチル)−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１２）

２−シアノ−２−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１１、１００ｇ、０.４０８ｍｏｌ）のエタノール（８００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（６７ｇ、１.０２ｍｏｌ）の水（２４０ｍｌ）中溶液を添加し、６５℃に加温した。該混合物を２４時間撹拌した。
溶媒を真空除去した。残留物をエーテルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をエタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（６０ｇ、収率＝７３.５％）。

Preparation Example 12: 1- (Cyanomethyl) -5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 12)

To a solution of 2-cyano-2- (5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) acetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 11, 100 g, 0.408 mol) in ethanol (800 ml). A solution of KCN (67 g, 1.02 mol) in water (240 ml) was added and warmed to 65 ° C. The mixture was stirred for 24 hours.
The solvent was removed in vacuo. The residue was treated with ether and the organic phase was washed with water. The solvent was evaporated and the resulting crude material was purified by crystallization from ethanol to give the title compound (60 g, yield = 73.5%).

調製例１３： ５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１３）

１−(シアノメチル)−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１２、６０ｇ、０.３ｍｏｌ）の氷酢酸（１７０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％、Ｖ／Ｖ、５８.６ｍｌ）中混合物を１２５℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、酢酸を減圧除去し、残留物を酢酸エチルで処理し、有機相を水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をＦＣ（１／０〜７／３のシクロヘキサン／ＥＡで溶離）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（２６ｇ、収率＝４０％）。

Preparation Example 13: 5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 13)

1- (Cyanomethyl) -5-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 12, 60 g, 0.3 mol) in glacial acetic acid (170 ml) and aqueous sulfuric acid (78%, V / V, 58.6 ml) was warmed to 125 ° C. and stirred for 2 hours. The acetic acid was then removed under reduced pressure, the residue was treated with ethyl acetate and the organic phase was washed with water. The solvent was evaporated and the resulting crude material was purified by FC (eluting with 1 / 0-7 / 3 cyclohexane / EA) to give the title compound as a white solid (26 g, yield = 40%).

調製例１４： ５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４）

５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１３、５ｇ、０.０２２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を水素化アルミニウムリチウム５ｇで処理し、１６時間加熱還流した。氷浴中にて冷却しながら、Ｈ₂Ｏ ３ｍｌ、１５％ＮａＯＨ ５ｍｌ、およびＨ₂Ｏ １０ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌した。濾過し、濾過ケーキを熱ＴＨＦで洗浄した後、有機層を合わせ、真空蒸発させ、ＦＣ（１／２０〜３／２０のＭｅＯＨ／ＥＡで溶離）により精製して、遊離塩基として標記化合物を得（１ｇ、２２.９３％）、これを過剰のＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して対応する塩酸塩を得た（１.２ｇ）。

Preparation Example 14: 5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation Example 14)

A solution of 5-fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 13, 5 g, 0.0227 mol) in THF (100 ml) was dissolved in aluminum hydride. Treated with 5 g of lithium and heated to reflux for 16 hours. While cooling in an ice bath, 3 ml of H ₂ O, 5 ml of 15% NaOH, and 10 ml of H ₂ O were added dropwise and stirred at room temperature for 1 hour. After filtration and washing the filter cake with hot THF, the organic layers are combined, evaporated in vacuo and purified by FC (eluting with 1/20 to 3/20 MeOH / EA) to give the title compound as the free base. (1 g, 22.93%), which was treated with an excess of 1N solution of HCl-ether to give the corresponding hydrochloride salt (1.2 g).

調製例１５： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（調製例１５）

３−(３−クロロ−４−メトキシフェニル)プロパン酸（１０ｇ、４６.７ｍｍｏｌ、市販）のＰＰＡ（１００ｍＬ）中溶液を７０℃で２時間撹拌した。該混合物に水を添加し、ＥＡで２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、ＦＣにより精製して、標記化合物６ｇを得た（収率＝６６％）。

Preparation Example 15: 5-Chloro-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (Preparation Example 15)

A solution of 3- (3-chloro-4-methoxyphenyl) propanoic acid (10 g, 46.7 mmol, commercially available) in PPA (100 mL) was stirred at 70 ° C. for 2 hours. Water was added to the mixture and extracted twice with EA. The organic phases were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated and purified by FC to give 6 g of the title compound (Yield = 66%).

調製例１６： ２−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１６）

５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（調製例１５、１２ｇ、６１.２ｍｍｏｌ）のトルエン（２４０ｍｌ）中溶液にシアノ酢酸エチル（８.３ｇ、７３.４６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４８ｍｌ、０.８ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２ｇ、０.１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌し、ＴＬＣによりチェックし、濃縮し、濾過し、水およびエタノールで２回洗浄し、ＦＣにより精製して、標記化合物１１ｇを得た（収率＝６２％）。

Preparation Example 16: 2- (5-Chloro-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) -2-cyanoacetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 16)

To a solution of 5-chloro-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (Preparation Example 15, 12 g, 61.2 mmol) in toluene (240 ml) was added ethyl cyanoacetate (8.3 g, 73. 46 mmol), AcOH (48 ml, 0.8 mol) and ammonium acetate (12 g, 0.16 mol) were added. The mixture was stirred at 120 ° C. for 12 hours, checked by TLC, concentrated, filtered, washed twice with water and ethanol and purified by FC to give 11 g of the title compound (Yield = 62%).

調製例１７： ５−クロロ−１−(シアノメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１７）

２−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例１６、６.０２ｇ、２４.４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（３.６１ｇ、６０ｍｍｏｌ）の水中溶液を添加した。該混合物を６５〜７０℃で１日撹拌した。水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮し、ＦＣにより精製して、標記化合物を得た（８００ｍｇ、収率＝１６％）。

Preparation Example 17: 5-Chloro-1- (cyanomethyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 17)

Ethanol of 2- (5-chloro-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) -2-cyanoacetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 16, 6.02 g, 24.4 mmol) To a solution in (25 ml) was added a solution of KCN (3.61 g, 60 mmol) in water. The mixture was stirred at 65-70 ° C. for 1 day. Water was added and extracted twice with ethyl acetate. The organic phases were combined, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , concentrated and purified by FC to give the title compound (800 mg, yield = 16%).

調製例１８： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１８）

５−クロロ−１−(シアノメチル)−６−メトキシ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例１７、５２０ｍｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５.２ｍｌ）中溶液にＨ₂ＳＯ₄（０.３６４ｍｌ）を添加した。該混合物を２００℃で１５分間撹拌した。水を添加し、該混合物をＥＡで２回抽出し、溶媒を蒸発させ、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濃縮して、標記化合物を得（５４０ｍｇ、収率＝９６％）、これをさらには精製せずに次工程で使用した。

Preparation Example 18: 5-Chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 18)

To a solution of 5-chloro-1- (cyanomethyl) -6-methoxy-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparative Example 17, 520 mg, 2.11 mmol) in AcOH (5.2 ml) was added H. ₂ SO ₄ (0.364 ml) was added. The mixture was stirred at 200 ° C. for 15 minutes. Water was added and the mixture was extracted twice with EA, the solvent was evaporated, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated to give the title compound (540 mg, yield = 96%) which was further purified. Used in next step without purification.

調製例１９： ５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例１９）

５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例１８、５４０ｍｇ、２.０４ｍｍｏｌ）の０℃に冷却したＴＨＦ（１８ｍｌ）中溶液にＢＨ₃−ＴＨＦ（８.１５ｍｌ、８.１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をアルゴン下にて添加した。該混合物を８０℃で１日撹拌した。ＨＣｌの１Ｎ溶液を添加し、３０分間撹拌し、濃縮してＴＨＦを除去し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で２回抽出した。有機相を濃縮し、蒸発させ、粗物質をＦＣにより精製して、標記化合物２５０ｍｇを得た（収率＝５１％）。

Preparation Example 19: 5-Chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 19)

THF cooled to 0 ° C. of 5-chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 18, 540 mg, 2.04 mmol) To a solution in (18 ml) was added BH ₃ -THF (8.15 ml, 8.15 mmol, 1M in THF) under argon. The mixture was stirred at 80 ° C. for 1 day. A 1N solution of HCl was added, stirred for 30 minutes, concentrated to remove THF and extracted twice with CH ₂ Cl ₂ . The organic phase was concentrated and evaporated and the crude material was purified by FC to give 250 mg of the title compound (Yield = 51%).

調製例２０： ２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリミジン（調製例２０）

氷浴中にて水素化ナトリウム(３１.２５ｇ、０.８ｍｏｌ）のトルエン（１５００ｍｌ）中懸濁液にベンジルアルコール（５７.５ｇ、０.５３ｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、５−ブロモ−２,４−ジクロロピリミジン（５０ｇ、０.２２ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。得られた溶液を一夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチルで再結晶させて、純粋な標記化合物を得た（６０ｇ、収率＝７３.３％）。

Preparation Example 20: 2,4-bis (benzyloxy) -5-bromopyrimidine (Preparation Example 20)

Benzyl alcohol (57.5 g, 0.53 mol) was added dropwise to a suspension of sodium hydride (31.25 g, 0.8 mol) in toluene (1500 ml) in an ice bath, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. Then, a solution of 5-bromo-2,4-dichloropyrimidine (50 g, 0.22 mol) in toluene (100 ml) was added dropwise. The resulting solution was stirred overnight. After concentration, the residue was recrystallized with ethyl acetate to give the pure title compound (60 g, yield = 73.3%).

調製例２１： ４−ビス(ベンジルオキシ)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン（調製例２１）

２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−ブロモピリミジン（調製例２０、６０ｇ、０.１６ｍｏｌ）、２−チエニルボロン酸（８１.７ｇ、０.６４ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（１８.５ｇ、０.０２ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３４ｇ、０.３２ｍｏｌ）の混合物を３回脱気した。次いで、水（６００ｍｌ）および１,４−ジオキサン（１８００ｍｌ）を素早く添加した。得られた混合物を脱気し、反応混合物を窒素下で４時間１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを添加した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をカラム（Ｐ：Ｅ＝１０：１）により精製して、標記化合物を得た（２０ｇ；収率＝３３％）。

Preparation Example 21: 4-Bis (benzyloxy) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine (Preparation Example 21)

2,4-bis (benzyloxy) -5-bromopyrimidine (Preparation Example 20, 60 g, 0.16 mol), 2-thienylboronic acid (81.7 g, 0.64 mol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (18 0.5 g, 0.02 mol), sodium carbonate (34 g, 0.32 mol) was degassed three times. Then water (600 ml) and 1,4-dioxane (1800 ml) were added quickly. The resulting mixture was degassed and the reaction mixture was heated to 110 ° C. under nitrogen for 4 hours. After cooling to room temperature, water and ethyl acetate were added. The aqueous layer was extracted 3 times with ethyl acetate and the combined organic layers were dried and concentrated. The residue was purified by column (P: E = 10: 1) to give the title compound (20 g; yield = 33%).

調製例２２： ５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２）

２,４−ビス(ベンジルオキシ)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン（調製例２１、２０ｇ、５３.５ｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（４００ｍｌ）中溶液に、ヨードトリメチルシラン（２８.８ｇ、０.１４ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。次いで、メタノールを添加し、沈殿物を濾過し、固体をメタノールで２回再結晶して、標記化合物７ｇを得た（収率＝６７.３％）。

Preparation Example 22: 5- (Thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 22)

To a solution of 2,4-bis (benzyloxy) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine (Preparation Example 21, 20 g, 53.5 mol) in dry dichloromethane (400 ml), iodotrimethylsilane (28.8 g, 0 .14 mol) was added at room temperature. The resulting solution was stirred for 3 hours. Methanol was then added, the precipitate was filtered, and the solid was recrystallized twice with methanol to give 7 g of the title compound (Yield = 67.3%).

調製例２３： １−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３）

５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２、２.５ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（２.２ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.８ｇ、１２.９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）中溶液を室温で５時間撹拌した。水を添加し、該溶液を３Ｎ塩酸塩でｐＨ＝６に調節した。酢酸エチルを添加し、水性層を３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝３：１）により精製して、標記化合物を得た（８００ｍｇ、収率＝２２％）。

Preparation Example 23: 1- (4-Chlorobutyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 23)

5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 22, 2.5 g, 12.9 mmol), 1-bromo-4-chlorobutane (2.2 g, 12.9 mmol) ) And potassium carbonate (1.8 g, 12.9 mmol) in DMF (150 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. Water was added and the solution was adjusted to pH = 6 with 3N hydrochloride. Ethyl acetate was added, the aqueous layer was extracted three times, the combined organic layers were dried and concentrated, and the residue was purified by FC (P: E = 3: 1) to give the title compound (800 mg Yield = 22%).

調製例２４： １−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４）

５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２２、１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（０.８１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０.７１ｇ、５.１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を室温で７時間撹拌し、次いで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、粗物質をＦＣ（溶離液Ｐ：Ｅ＝３：１、１：１）により精製して、標記化合物を得た（３００ｍｇ、収率＝２１％）。

Preparation Example 24: 1- (3-Chloropropyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 24)

5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation 22, 1 g, 5.15 mmol), 1-bromo-3-chloropropane (0.81 g, 5.15 mmol) and A mixture of potassium carbonate (0.71 g, 5.15 mmol) in DMF (10 ml) was stirred at room temperature for 7 hours, then the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was evaporated and the crude material was purified by FC (eluent P: E = 3: 1, 1: 1) to give the title compound (300 mg, yield = 21%).

調製例２５： ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（調製例２５）

２−クロロアセト酢酸エチル（１１１.２ｇ、０.６８ｍｏｌ）およびチオアセトアミド（４０ｇ、０.６８ｍｏｌ）のエタノール１５０ｍｌ中混合物を９０℃に加熱し、５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去して、標記化合物を得た（１０５ｇ、収率＝８３％）。

Preparation Example 25: Ethyl 2,4-dimethylthiazole-5-carboxylate (Preparation Example 25)

A mixture of ethyl 2-chloroacetoacetate (111.2 g, 0.68 mol) and thioacetamide (40 g, 0.68 mol) in 150 ml of ethanol was heated to 90 ° C. and stirred for 5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo to give the title compound (105 g, yield = 83%).

調製例２６： ２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジド（調製例２６）

エタノール(２００ｍＬ）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（調製例２５、５０ｇ、０.２７ｍｏｌ）にヒドラジン・水和物（６４ｇ、１.０８ｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で一夜撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を真空除去して、固体として粗生成物４１ｇを得た。該粗物質をＦＣにより精製して、純粋な標記化合物２３ｇを得た（収率＝５０％）。

Preparation Example 26: 2,4-Dimethylthiazole-5-carbohydrazide (Preparation Example 26)

To ethyl 2,4-dimethylthiazole-5-carboxylate (Preparation Example 25, 50 g, 0.27 mol) in ethanol (200 mL) was added hydrazine hydrate (64 g, 1.08 mol). The mixture was stirred at 90 ° C. overnight. After cooling to room temperature, the solvent was removed in vacuo to give 41 g of crude product as a solid. The crude material was purified by FC to give 23 g of pure title compound (Yield = 50%).

調製例２７： ５−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（調製例２７）

エタノール（１００ｍｌ）中の２,４−ジメチルチアゾール−５−カルボヒドラジド（調製例２６、２３ｇ、０.１３ｍｏｌ）にメチルイソチオシアナート（４９.１ｇ、０.６７ｍｏｌ）を添加した。該混合物を一夜還流した。次いで、エタノールを真空下にて一部除去し、残留物を濾過した。固体を真空乾燥させて、標記化合物１４ｇを得た（収率＝４６％）。

Preparation Example 27: 5- (2,4-Dimethylthiazol-5-yl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (Preparation Example 27)

To 2,4-dimethylthiazole-5-carbohydrazide (Preparation Example 26, 23 g, 0.13 mol) in ethanol (100 ml) was added methyl isothiocyanate (49.1 g, 0.67 mol). The mixture was refluxed overnight. The ethanol was then partially removed under vacuum and the residue was filtered. The solid was dried in vacuo to give 14 g of the title compound (Yield = 46%).

調製例２８： ５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８）

５−(２,４−ジメチルチアゾール−５−イル)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−チオール（調製例２７、５ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）およびアセトン（３５ｍｌ）の混合物に添加し、次いで、Ｋ₂ＣＯ₃（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。該懸濁液を２２℃で２４時間撹拌した。溶媒の量を減少させ、次いで、酢酸エチル（６３ｍｌ）を添加し、有機層を水で洗浄し、ＥＡを真空除去し、粗物質をＦＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １５：１）により精製して、純粋な生成物２.５ｇを得た（収率＝３７％）。

Preparation Example 28: 5- (5- (3-Chloropropylthio) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (Preparation Example 28)

5- (2,4-Dimethylthiazol-5-yl) -4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol (Preparation Example 27, 5 g, 22 mmol) was added to methanol (15 ml) and acetone (35 ml). ) Followed by K ₂ CO ₃ (5 g, 36 mmol) and 1-bromo-3-chloropropane (35 ml, 36 mmol). The suspension was stirred at 22 ° C. for 24 hours. The amount of solvent was reduced, then ethyl acetate (63 ml) was added, the organic layer was washed with water, the EA was removed in vacuo, and the crude material was purified by FC (EA / MeOH 15: 1) to give pure 2.5 g of product was obtained (yield = 37%).

市販のケトン（下記表に示される）から出発して調製例１〜調製例４において上記したものと同様の一連の方法に従って下記スピロアミンを調製した：   The following spiro amines were prepared according to a series of methods similar to those described above in Preparation Examples 1 to 4 starting from commercially available ketones (shown in the table below):

調製例３８： ２−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)−２−シアノ酢酸(Ｅ)−エチル（調製例３８）

６−クロロ−インダン−１−オン（市販、１６ｇ、０.１ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍｌ）中溶液にＡｃＯＨ（１６０ｍｌ）、ＣＨ₃ＣＯＯＮＨ₄（８０ｇ）およびシアノ酢酸エチル（１４.４ｇ、０.１３ｍｏｌ）を添加した。該混合物を１００℃に加熱し、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて一夜撹拌した。残留物をまずＦＣにより精製し、次いで、エタノールからの結晶化により精製して、標記化合物を得た（１６.２ｇ、収率＝６４.５％）。

Preparation Example 38: 2- (6-Chloro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) -2-cyanoacetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 38)

AcOH (160 ml), CH ₃ COONH ₄ (80 g) and ethyl cyanoacetate (14.4 g, 0.13 mol) in a solution of 6-chloro-indan-1-one (commercially available, 16 g, 0.1 mol) in benzene (500 ml). ) Was added. The mixture was heated to 100 ° C. and stirred overnight using a Dean Stark water trap. The residue was first purified by FC and then purified by crystallization from ethanol to give the title compound (16.2 g, yield = 64.5%).

調製例３９： ６−クロロ−１−(シアノメチル)−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例３９）

２−シアノ−２−(６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例３８、１５.００ｇ、０.０６ｍｏｌ）のエタノール（３００ｍｌ）中溶液をＫＣＮ（９.７５ｇ、０.１５ｍｏｌ）の水（９０ｍｌ）中溶液で処理した。該混合物を６５℃に加温し、１６時間撹拌した。
該混合物を真空濃縮して溶媒を除去した。残留物をＥＡ（１００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ₃の飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。粗物質をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝１０／１）により精製して、標記化合物を得た（４.６０ｇ、収率＝３７.１％）。

Preparation 39: 6-Chloro-1- (cyanomethyl) -2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation 39)

2-Cyano-2- (6-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) acetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 38, 15.00 g, 0.06 mol) in ethanol (300 ml) The solution was treated with a solution of KCN (9.75 g, 0.15 mol) in water (90 ml). The mixture was warmed to 65 ° C. and stirred for 16 hours.
The mixture was concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was extracted with EA (100 ml × 3). The organic layers were combined, washed with a saturated solution of NaHCO ₃ , brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The crude material was purified by FC (P: E = 10/1) to give the title compound (4.60 g, yield = 37.1%).

調製例４０： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４０）

１−(シアノメチル)−６−クロロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例３９、２５０ｍｇ、１.１６ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（２.５ｍｌ）、Ｈ₂ＳＯ₄（７８％、０.１８ｍｌ）の混合物を１２５℃に加熱した。該混合物を１２５℃で一夜撹拌した。
該混合物を水でクエンチし、ＥＡ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機相を真空濃縮して、標記化合物を得た（２５０ｍｇ、収率＝９３.９％）。

Preparation Example 40: 6-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 40)

1- (Cyanomethyl) -6-chloro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation 39, 250 mg, 1.16 mmol), and AcOH (2.5 ml), H ₂ SO ₄ (78 %, 0.18 ml) was heated to 125 ° C. The mixture was stirred at 125 ° C. overnight.
The mixture was quenched with water and extracted with EA (10 ml × 3). The organic layers were combined, washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The organic phase was concentrated in vacuo to give the title compound (250 mg, yield = 93.9%).

調製例４１： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４１）

６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４０、２５０ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液をＢＨ₃・ＴＨＦ（１Ｍ、１０.６ｍｌ、１０.６ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を加熱還流し、４８時間撹拌した。
該混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（５ｍｌ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を真空濃縮して、溶媒を除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、ＮａＯＨで処理して、ｐＨ＝１０にした。該混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得（２００ｍｇ）、これをさらには精製せずに次工程で使用した。

Preparation Example 41: 6-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 41)

A solution of 6-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation 40, 250 mg, 1.06 mmol) in THF (10 ml) was dissolved in BH _3. Treated with THF (1M, 10.6 ml, 10.6 mmol). The mixture was heated to reflux and stirred for 48 hours.
The mixture was cooled to 0 ° C. and 2N HCl (5 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated in vacuo to remove the solvent. The residue was diluted with DCM (10 ml) and treated with NaOH to pH = 10. The mixture was extracted with DCM (10 ml x 3). The organic layer was washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The organic layer was concentrated in vacuo to give the title compound (200 mg), which was used in the next step without further purification.

調製例４２： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例４２）

６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４１、２００ｍｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、(Ｂｏｃ)₂Ｏ（３４０ｍｇ、１.５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）、およびＥｔ₃Ｎ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中混合物を室温で一夜撹拌した。
該混合物をＦＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１）により精製して、標記化合物を得た（８０ｍｇ、収率＝２７％）。

Preparation Example 42: tert-butyl 6-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -1′-carboxylate (Preparation Example 42)

6-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 41, 200 mg, 0.97 mmol), (Boc) ₂ O (340 mg, 1.56 mmol), DMAP (10 mg), And a mixture of Et ₃ N (300 mg, 3 mmol) in DCM (10 ml) was stirred at room temperature overnight.
The mixture was purified by FC (PE / EA = 30/1) to give the title compound (80 mg, yield = 27%).

調製例４３： ６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例４３）

６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−カルボン酸tert−ブチル（調製例４２、２.５０ｇ、８.１４ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）中溶液に塩酸−エーテルの１Ｎ溶液（５０ｍｌ）を添加し、一夜撹拌した。該混合物を無水エーテルにより洗浄した。残留物をＤＣＭに溶解し、濃縮して、標記化合物を得た（１.８ｇ、収率＝８１.３％）。

Preparation Example 43: 6-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation Example 43)

To a solution of tert-butyl 6-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -1′-carboxylate (Preparation Example 42, 2.50 g, 8.14 mmol) in ether (50 ml) A 1N solution of hydrochloric acid-ether (50 ml) was added and stirred overnight. The mixture was washed with anhydrous ether. The residue was dissolved in DCM and concentrated to give the title compound (1.8 g, yield = 81.3%).

調製例４４： ２−シアノ−２−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例４４）

化合物６−フルオロ−インダン−１−オン（５ｇ、０.０３ｍｏｌ）、およびシアノ酢酸エチル（５ｇ、０.０５ｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２５ｇ、０.３３ｍｏｌ）および氷酢酸（５０ｍｌ）のトルエン（２０５ｍｌ）中混合物を、ディーン・スターク・ウォータートラップを用いて４時間還流した。該混合物を真空濃縮し、残留物を水およびＥtＯＨにより３回洗浄して、標記化合物を得た（８.００ｇ、収率＝９７.９６％）。

Preparation Example 44: 2-Cyano-2- (6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) acetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 44)

Compound 6-Fluoro-indan-1-one (5 g, 0.03 mol) and ethyl cyanoacetate (5 g, 0.05 mol), ammonium acetate (25 g, 0.33 mol) and glacial acetic acid (50 ml) in toluene (205 ml) The medium mixture was refluxed for 4 hours using a Dean-Stark water trap. The mixture was concentrated in vacuo and the residue was washed three times with water and EtOH to give the title compound (8.00 g, yield = 97.96%).

調製例４５： １−(シアノメチル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例４５）

２−シアノ−２−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン)酢酸(Ｅ)−エチル（調製例４４、７.５ｇ、０.０３ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ）中溶液にＫＣＮ（４.６５ｇ、０.０８ｍｏｌ）の水（３０ｍｌ）中溶液を添加した。該混合物を６５℃に加温し、７時間撹拌した。
該混合物を真空濃縮し、ＥＡで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物をＦＣ（Ｐ：Ｅ＝１０／１）により精製して、標記化合物を得た（２.３０ｇ、収率＝３７.５７％）。

Preparation Example 45: 1- (Cyanomethyl) -6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 45)

2-Cyano-2- (6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-ylidene) acetic acid (E) -ethyl (Preparation Example 44, 7.5 g, 0.03 mol) in ethanol (100 ml) To the solution was added a solution of KCN (4.65 g, 0.08 mol) in water (30 ml). The mixture was warmed to 65 ° C. and stirred for 7 hours.
The mixture was concentrated in vacuo and extracted with EA. The organic layer was evaporated and the crude product was purified by FC (P: E = 10/1) to give the title compound (2.30 g, yield = 37.57%).

調製例４６： ６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４６）

１−(シアノメチル)−６−フルオロ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリル（調製例４５、２ｇ、０.０１ｍｏｌ）の氷酢酸（２０ｍｌ）および硫酸水溶液（７８％、Ｖ／Ｖ、１.４ｍｌ）中混合物を１２５℃に加温し、５時間撹拌した。該混合物を減圧濃縮して、酢酸を除去した。残留物をＥＡおよび水で処理した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ₃およびブラインにより洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、標記化合物を得た（２ｇ、収率＝９１.３２％）。

Preparation Example 46: 6-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 46)

1- (Cyanomethyl) -6-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene-1-carbonitrile (Preparation Example 45, 2 g, 0.01 mol) in glacial acetic acid (20 ml) and aqueous sulfuric acid (78%, V / V, 1.4 ml) was warmed to 125 ° C. and stirred for 5 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove acetic acid. The residue was treated with EA and water. The organic phase was washed with saturated NaHCO ₃ and brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The organic layer was concentrated in vacuo to give the title compound (2 g, yield = 91.32%).

調製例４７： ６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４７）

０℃で、ＢＨ₃−ＴＨＦ（３６.６ｍｌ、３６.６ｍｍｏｌ）を６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−２',５'−ジオン（調製例４６、２ｇ、９.１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液に滴下した。氷浴を外した。次いで、反応混合物を一夜加温して還流させた。
該混合物を０℃に冷却した。次いで、該混合物に２Ｍ ＨＣｌを添加した。氷浴を外し、該混合物を室温で０.５時間撹拌した。ＴＨＦを真空除去した。残留物を０℃に冷却した。該混合物にＤＣＭを添加した。次いで、該混合物を２Ｍ ＮａＯＨで処理してｐＨ＞９にした。該混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮して、標記化合物を得た（１.６ｇ、収率＝８７.６％）。

Preparation Example 47: 6-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 47)

At 0 ° C., BH ₃ -THF (36.6 ml, 36.6 mmol) was treated with 6-fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -2 ′, 5′-dione (Preparation Example 46). 2 g, 9.13 mmol) in anhydrous THF (40 ml). The ice bath was removed. The reaction mixture was then warmed to reflux overnight.
The mixture was cooled to 0 ° C. Then 2M HCl was added to the mixture. The ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours. THF was removed in vacuo. The residue was cooled to 0 ° C. DCM was added to the mixture. The mixture was then treated with 2M NaOH to pH> 9. The mixture was extracted with DCM. The organic phase was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo to give the title compound (1.6 g, yield = 87.6%).

調製例４８： １−(３−クロロプロピル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例４８）

標記化合物は、欧州特許出願公開ＥＰ７４８８００ Ａ２（1996）に記載の方法に従って製造することができる。 Preparation Example 48: 1- (3-Chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (Preparation Example 48)

The title compound can be prepared according to the method described in EP 748800 A2 (1996).

調製例４９： １−(４−クロロブチル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例４９）

標記化合物は、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16(3), 490-494に記載の方法に従って製造することができる。 Preparation Example 49: 1- (4-Chlorobutyl) -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (Preparation Example 49)

The title compound can be produced according to the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006), 16 (3), 490-494.

調製例５０： １−(５−クロロペンチル)−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（調製例５０）

５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン（市販、０.５５ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。Ｋ₂ＣＯ₃（０.５４８ｇ、３.９７ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−５−クロロペンタン（０.５２６ｍｌ、３.９７ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で４時間撹拌した。溶媒の量を減少させ、次いで、ＤＣＭを添加し、有機層を水で洗浄し、該有機相を蒸発させ、粗物質をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２−９５／５）により精製して、標記化合物０.１ｇを得た（収率＝１１％）。

Preparation Example 50: 1- (5-Chloropentyl) -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (Preparation Example 50)

5-Methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione (commercially available, 0.55 g, 3.97 mmol) was dissolved in dry DMF (15 mL). K ₂ CO ₃ (0.548 g, 3.97 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1-Bromo-5-chloropentane (0.526 ml, 3.97 mmol) was then added and the suspension was stirred at room temperature for 4 hours. The amount of solvent was reduced, then DCM was added, the organic layer was washed with water, the organic phase was evaporated and the crude material was purified by FC (DCM / MeOH 98 / 2-95 / 5) 0.1 g of the title compound was obtained (yield = 11%).

実施例１：５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（Ｅ１）

５−ブロモ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４、０.０４ｇ、０.１５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液に３−[(３−クロロプロピル)チオ]−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（ＷＯ ０５／０８０３８２に記載の参考製造方法、０.０５８ｇ、０.２１３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、Ｋ₂ＣＯ₃（０.０２９ｇ）およびＮａＩ（０.０２８ｇ）を添加し、混合物を８０℃で２４時間加熱した。次いで、水を添加し、該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物を、１００／０〜９８／のジクロロメタン／メタノールで溶離するシリカＳＰＥカートリッジにより精製して、標記化合物を遊離塩基として０.０３６ｇ得た。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のこの物質の溶液にＨＣｌ（Ｅｔ₂Ｏ中１Ｍ）０.０７３ｍＬを添加し、溶媒を真空蒸発させ、このようにして得られた物質をＥｔ₂Ｏと一緒に粉砕して、標記化合物を僅かに吸湿性のある白色固体として３２ｍｇ得た。

Example 1: 5-Bromo-1 ′-(3-{[3- (4-Methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidine] hydrochloride (E1)

To a solution of 5-bromo-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 4, 0.04 g, 0.159 mmol) in dry DMF (1 ml) was added 3-[(3-chloropropyl. )]]-5- (4-Methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1H-1,2,4-triazole (Reference production method described in WO 05/080382, 0.058 g, 0.213 mmol) ) Was added. K ₂ CO ₃ (0.029 g) and NaI (0.028 g) were then added and the mixture was heated at 80 ° C. for 24 hours. Water was then added and the solution was extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude product was purified on a silica SPE cartridge eluting with 100/0 to 98 / dichloromethane / methanol to afford 0.036 g of the title compound as the free base. To a solution of this material in dichloromethane (1 mL) was added 0.073 mL of HCl (1M in Et ₂ O), the solvent was evaporated in vacuo, and the material thus obtained was triturated with Et ₂ O. The title compound was obtained as a slightly hygroscopic white solid, 32 mg.

実施例２： ５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２）

５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例１９、５８ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）、５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、５０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（６８.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４.５ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中混合物を７０℃に加温し、一夜撹拌した。該混合物をＥＡ（５ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、粗生成物を得た。粗物質をＰ−ＴＬＣおよびＰ−ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌのエーテル中１Ｎ溶液で処理し、次いで、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（１０ｍｇ、収率＝１１.９８％）。

Example 2: 5- (5- (3- (5-Chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole hydrochloride (E2)

5-chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 19, 58 mg, 0.24 mmol), 5- (5- (3-chloropropylthio) -4 - methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethyl-thiazole (preparation _{28,50mg, 0.17mmol), K 2 CO} 3 (68.5mg, 0.50mmol) and A mixture of NaI (24.5 mg, 0.50 mmol) in NMP (1 ml) was warmed to 70 ° C. and stirred overnight. The mixture was extracted with EA (5 ml × 2). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO ₃ , brine and dried over Na ₂ SO ₄ . The organic layer was concentrated in vacuo to give the crude product. The crude material was purified by P-TLC and P-HPLC, treated with a 1N solution of HCl in ether and then lyophilized to give the title compound (10 mg, yield = 11.98%).

実施例３： ５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ３）

５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液にＫ₂ＣＯ₃（０.１４４ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌し、次いで、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、８８ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.０７ｇ）を添加し、６５℃で２３時間撹拌した。次いで、水を添加し、該溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＰ−ＨＰＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ８０：１０で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物５７ｍｇを得た（収率＝５２％）。

Example 3: 5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (E3)

Of 5- (5- (3-chloropropylthio) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (Preparation Example 28, 70 mg, 0.23 mmol) To a solution in dry NMP (1 ml) was added K ₂ CO ₃ (0.144 g, 1 mmol) and stirred for 10 minutes, then 5-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] -Hydrochloride (Preparative Example 10, 88 mg, 0.36 mmol) and NaI (0.07 g) were added and stirred at 65 ° C for 23 hours. Water was then added and the solution was extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Na ₂ SO ₄ and concentrated in vacuo. The crude product was purified by P-HPLC (TLC analysis performed by eluting with EA / MeOH 80:10) to give 57 mg of the title compound (Yield = 52%).

実施例４： ５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ４）

５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ３、５７ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏ（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）中溶液にＨＣｌ／エーテル（Ｅｔ₂Ｏ中１Ｍ）１０ｍｌを添加し、該溶媒を真空蒸発させ、Ｅｔ₂Ｏで処理して、標記化合物５０ｍｇを得た（収率＝８２％）。

Example 4: 5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole hydrochloride (E4)

5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- 10 ml HCl / ether (1M in Et ₂ O) in a solution of triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (E3, 57 mg, 0.12 mmol) in Et ₂ O (3 ml) and methanol (0.5 ml) Was added and the solvent was evaporated in vacuo and treated with Et ₂ O to give 50 mg of the title compound (Yield = 82%).

実施例５： ５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（Ｅ５）

５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、７０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＮＭＰ（１ｍｌ）中溶液にＫ₂ＣＯ₃（０.１４５ｇ、１.０５ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、８８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０.０７ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃で一夜撹拌した。次いで、水を添加し、溶液を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄にて乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をＰ−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物３８ｍｇを得た（収率＝３６％）。

Example 5: 5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (E5)

Of 5- (5- (3-chloropropylthio) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (Preparation Example 28, 70 mg, 0.23 mmol) To a solution in dry NMP (1 ml) was added K ₂ CO ₃ (0.145 g, 1.05 mmol) and stirred for 10 minutes. Then 5-fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] .hydrochloride (Preparative Example 14, 88 mg, 0.39 mmol) and NaI (0.07 g, 0.47 mmol) were added. And stirred at 65 ° C. overnight. Water was then added and the solution was extracted with ethyl acetate (2 × 10 ml). The organic phase was washed with brine, dried over Na ₂ SO _{4 and} concentrated in vacuo. The crude product was purified by P-HPLC to give 38 mg of the title compound (Yield = 36%).

実施例６： ５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ６）

５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例１８、３８ｍｇ）のＥｔ₂Ｏ（３ｍｌ）およびメタノール（０.５ｍｌ）の混合液中溶液にＨＣｌ／エーテル（Ｅｔ₂Ｏ中１Ｍ）０.１ｍｌを添加し、溶媒を真空蒸発させ、Ｅｔ₂Ｏ（５ｍｌ）で処理して、標記化合物３０ｍｇを得た（収率＝７３％）。

Example 6: 5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole hydrochloride (E6)

5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- triazol-3-yl) -2,4- Et ₂ O in dimethyl thiazole (preparation 18,38mg) (3ml) and methanol (mixture in solution in HCl / ether 0.5 ml) (Et ₂ O in 1M) 0.1 ml was added and the solvent was evaporated in vacuo and treated with Et ₂ O (5 ml) to give 30 mg of the title compound (Yield = 73%).

実施例７： １−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ７）

１−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、５０ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（３０ｍｇ、収率＝３５％）。

Example 7: 1- (4- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine- 2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (E7)

1- (4-Chlorobutyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 23, 50 mg, 0.18 mmol), 5-fluoro-2,3-dihydro Spiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation Example 14, 50 mg, 0.26 mmol), potassium carbonate (108 mg, 0.78 mmol), sodium iodide (108 mg, 0.72 mmol) and NMP (1 ml) ) Was stirred at 70 ° C. overnight. The mixture was then diluted with water and extracted with ethyl acetate. The EA phase was evaporated and the crude material was purified by preparative TLC to give the free base of the title compound (72 mg). The compound was purified by preparative HPLC, treated with a 1N solution of HCl-ether and lyophilized to give the title compound (30 mg, yield = 35%).

実施例８： １−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ８）

１−(４−クロロブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２３、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、６６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０８ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣ（ＥＡで溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７２ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理し、凍結乾燥させて、標記化合物を得た（５１ｍｇ、収率＝５８％）。

Example 8: 1- (4- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine- 2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (E8)

1- (4-Chlorobutyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 23, 50 mg, 0.18 mmol), 5-chloro-2,3-dihydro Spiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation Example 10, 66 mg, 0.27 mmol), potassium carbonate (112 mg, 0.81 mmol), sodium iodide (108 mg, 0.72 mmol) and NMP (1 ml) ) Was stirred at 70 ° C. overnight. It was then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The EA phase was evaporated and the crude material was purified by preparative TLC (TLC analysis performed by eluting with EA) to give the free base of the title compound (72 mg). The compound was purified by preparative HPLC, treated with a 1N solution of HCl-ether and lyophilized to give the title compound (51 mg, yield = 58%).

実施例９： １−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ９）

１−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１４、５２ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣにより精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（６０ｍｇ）。当該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（６ｍｇ、収率＝７％）。

Example 9: 1- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine- 2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (E9)

1- (3-Chloropropyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 24, 50 mg, 0.18 mmol), 5-fluoro-2,3- Dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation 14, 52 mg, 0.27 mmol), potassium carbonate (112 mg, 0.81 mmol), sodium iodide (112 mg, 0.75 mmol) and NMP ( 1 ml) was stirred at 70 ° C. overnight. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The EA phase was evaporated and the crude material was purified by preparative TLC to give the free base of the title compound (60 mg). The compound was purified by preparative HPLC and treated with a 1N solution of HCl-ether to give the title compound (6 mg, yield = 7%).

実施例１０： １−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩（Ｅ１０）

１−(３−クロロプロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン（調製例２４、５０ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]・塩酸塩（調製例１０、６６ｍｇ、０.２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１１２ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍｌ）の混合物を７０℃で一夜撹拌した。次いで、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ＥＡ相を蒸発させ、粗物質を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製して、標記化合物の遊離塩基を得た（７０ｍｇ）。該化合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、ＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（９ｍｇ、収率＝１０％）。

Example 10: 1- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine- 2,4 (1H, 3H) -dione hydrochloride (E10)

1- (3-Chloropropyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 (1H, 3H) -dione (Preparation Example 24, 50 mg, 0.18 mmol), 5-chloro-2,3- Dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] hydrochloride (Preparation Example 10, 66 mg, 0.27 mmol), potassium carbonate (112 mg, 0.81 mmol), sodium iodide (112 mg, 0.75 mmol) and NMP ( 1 ml) was stirred at 70 ° C. overnight. It was then cooled to room temperature, diluted with water and extracted with ethyl acetate. The EA phase was evaporated and the crude material was purified by preparative TLC (TLC analysis performed by eluting with EA / MeOH 10: 1) to give the free base of the title compound (70 mg). The compound was purified by preparative HPLC and treated with a 1N solution of HCl-ether to give the title compound (9 mg, yield = 10%).

適当なスピロアミンおよび適当なアルキル化剤（下記表中）から出発してＥ７において上記した方法と類似の方法を使用して下記表における化合物（Ｅ１１〜Ｅ１３）を調製した：   The compounds (E11-E13) in the table below were prepared using methods similar to those described above at E7 starting from the appropriate spiroamine and appropriate alkylating agent (in the table below):

適当なスピロアミン（下記表中）および３−[(３−クロロプロピル)チオ]−４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール（ＷＯ ０５／０８０３８２に記載の参考製造方法）から出発してＥ１において上記した方法と類似の方法を使用して下記表における化合物（Ｅ１４〜Ｅ２１）を調製した：   Suitable spiroamine (in the table below) and 3-[(3-chloropropyl) thio] -4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4 The compounds (E14 to E21) in the following table were prepared using methods similar to those described above in E1, starting from triazole (reference production method described in WO 05/080382):

実施例２２： ５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２２）

６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４３、９５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１００ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ）、および５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、１００ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）中混合物を７０℃に加温した。該混合物を７０℃で７２時間撹拌した。該混合物をＥＡで抽出した。有機相を真空濃縮し、粗物質をＰ−ＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ ９０：１０で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製し、次いで、Ｐ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで、該標記化合物の遊離塩基をＨＣｌ−エーテルの１Ｎ溶液で処理して、標記化合物を得た（１３.２ｍｇ、収率＝８.７％）。

Example 22: 5- (5- (3- (6-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole hydrochloride (E22)

6-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation Example 43, 95 mg, 0.45 mmol), K ₂ CO ₃ (137 mg, 1 mmol), NaI (100 mg, 0.6 mmol) , And 5- (5- (3-chloropropylthio) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (Preparation Example 28, 100 mg, 0.3 mmol) ) In NMP (2 ml) was warmed to 70 ° C. The mixture was stirred at 70 ° C. for 72 hours. The mixture was extracted with EA. The organic phase was concentrated in vacuo and the crude material was purified by P-TLC (TLC analysis performed by eluting with EA / MeOH 90:10) and then by P-HPLC. The free base of the title compound was then treated with a 1N solution of HCl-ether to give the title compound (13.2 mg, yield = 8.7%).

実施例２３： ５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール・塩酸塩（Ｅ２３）

６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]（調製例４７、１００ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（１１０ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８０ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）、および５−(５−(３−クロロプロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール（調製例２８、８０ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍｌ）中混合物を７０℃に加温した。該混合物を７０℃で一夜撹拌した。該混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ₃、飽和ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。有機物質を真空蒸発させても粗生成物を得た。該粗生成物をＰ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１で溶離することにより行われるＴＬＣ分析）により精製し、次いで、Ｐ−ＨＰＬＣにより精製した。次いで、該標記化合物の遊離塩基を標記化合物に変換し（１当量の１Ｎ ＨＣｌで処理）、真空乾燥させて、白色固体として所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率＝１１.４％）。

Example 23: 5- (5- (3- (6-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole hydrochloride (E23)

6-chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine] (Preparation 47, 100 mg, 0.37 mmol), K ₂ CO ₃ (110 mg, 0.8 mmol), sodium iodide (80 mg, 0.53 mmol), and 5- (5- (3-chloropropylthio) -4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole (Preparation Example 28, 80 mg) , 0.28 mmol) in NMP (4 ml) was warmed to 70 ° C. The mixture was stirred at 70 ° C. overnight. The mixture was diluted with water (20 ml) and extracted with EA (10 ml). The organic layers were combined, washed with saturated NaHCO ₃ , saturated brine and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The crude product was also obtained by evaporating the organic material in vacuo. The crude product was purified by P-TLC (TLC analysis performed by eluting with PE / EA 1: 1) and then by P-HPLC. The free base of the title compound was then converted to the title compound (treated with 1 equivalent of 1N HCl) and dried in vacuo to give the desired product as a white solid (20 mg, yield = 11.4%). .

本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に記載されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別に明示されているのと同様に参照することにより本明細書の一部を構成する。
本発明は、本明細書中に上記される特定の基の全ての組み合わせを包含すると理解されるべきである。
該記載および特許請求の範囲がその一部を形成する本出願は、いずれかの後の出願に関して、優先権の基礎として使用されてもよい。かかる後の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載されるいずれかの特徴または特徴の組み合わせに向けられてもよい。それらは、物質、組成物、方法または使用の請求項の形態を取ってもよく、例示であって、限定するものではないが、添付の特許請求の範囲を包含していてもよい。 All publications, including but not limited to patents and patent applications cited herein, are hereby incorporated by reference in the same manner as if each individual publication was fully described. Is incorporated herein by reference as if specifically and individually indicated.
The present invention should be understood to include all combinations of the specific groups described herein above.
The application of which this description and claims forms part may be used as a basis for priority in respect of any subsequent application. The claims of such subsequent application may be directed to any feature or combination of features described herein. They may take the form of claims for substances, compositions, methods or uses, which are illustrative and not limiting, and may encompass the appended claims.

Claims (4)

式（Ｉ）：

［式中、
Ａは、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３からなる群において選択される置換基であり（ここで、
Ｐは、

であり、
Ｐ１は、

であり、
Ｐ２は、

Ｐ３は、

である）；
ｐは、０〜４の範囲の整数であり；
Ｒ₄は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、ＳＦ₅および５または６員単環式ヘテロアリール基からなる群において選択され；ｐが２〜４の範囲の整数である場合、各Ｒ₄は、同一であっても異なっていてもよく；
Ｒ₂は、水素またはＣ_1-4アルキルであり；
ｑは、３、４または５であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、−ＣＲ₁Ｒ₃−または−Ｏ−であり；
Ｒ₁は、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ₃は、水素、Ｃ_1-4アルキルおよびフッ素からなる群において選択され；
Ｒ₅は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₅は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₆は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₆は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり、かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₇は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₇は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₈は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＮＲ'Ｒ''からなる群において選択されるか；またはＲ₈は、フェニル基、５〜１４員複素環基であり；かかるフェニルまたは複素環基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイルおよびＳＦ₅からなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₉は、水素、フェニル基、ヘテロサイクリル基、５または６員単環式ヘテロアリール基、および８〜１１員ヘテロアリール二環の基からなる群において選択され、これらの基はいずれも、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、ハロＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシおよびＣ_1-4アルカノイルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基によって置換されていてもよく；
Ｒ₁₀は、Ｃ_1-4アルキルであり；
Ｒ₁₁は、水素またはＣ_1-4アルキルであり；
Ｒ'は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルカノイルであり；
Ｒ''は、Ｒ'であると定義され；
Ｒ'およびＲ''は、相互に連結している窒素原子と一緒になって、５、６員飽和または不飽和複素環を形成してもよく；
ここで、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、同時には水素以外ではなく；ここで、Ｒ₂基の１個だけは水素と異なっていてよく、また、ｎが０である場合、Ｘは基−ＣＲ₁Ｒ₃−である］
で示される化合物またはその塩。Formula (I):

[Where:
A is a substituent selected in the group consisting of P, P1, P2 and P3 (wherein
P is

And
P1 is

And
P2 is

P3 is

);
p is an integer ranging from 0 to 4;
R ₄ is halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl, SF ₅ and 5- or 6-membered single Selected from the group consisting of cyclic heteroaryl groups; when p is an integer in the range of 2 to 4, each R ₄ may be the same or different;
R ₂ is hydrogen or C _1-4 alkyl;
q is 3, 4 or 5;
n is 0, 1 or 2;
X is —CR ₁ R ₃ — or —O—;
R ₁ is selected in the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and fluorine;
R ₃ is selected in the group consisting of hydrogen, C _1-4 alkyl and fluorine;
R ₅ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl Or R ₅ is a phenyl group, a 5- to 14-membered heterocyclic group; such phenyl or heterocyclic group is a halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₆ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl Or R ₆ is a phenyl group, a 5- to 14-membered heterocyclic group, such phenyl or heterocyclic group is halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₇ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl. And R ₇ is a phenyl group, a 5-14 membered heterocyclic group; such a phenyl or heterocyclic group is halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₈ is hydrogen, halogen, hydroxy, cyano, C _1-4 alkyl, C _3-7 cycloalkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, halo C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl. Or R ₈ is a phenyl group, a 5- to 14-membered heterocyclic group; such phenyl or heterocyclic group is a halogen, cyano, C _1-4 alkyl Optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy, C _1-4 alkanoyl and SF ₅ ;
R ₉ is selected in the group consisting of hydrogen, a phenyl group, a heterocyclyl group, a 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl group, and an 8-11 membered heteroaryl bicyclic group, each of these groups being Substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group consisting of halogen, cyano, C _1-4 alkyl, halo C _1-4 alkyl, C _1-4 alkoxy and C _1-4 alkanoyl May be;
R ₁₀ is C _1-4 alkyl;
R ₁₁ is hydrogen or C _1-4 alkyl;
R ′ is H, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkanoyl;
R ″ is defined to be R ′;
R ′ and R ″ together with the nitrogen atoms linked to each other may form a 5-, 6-membered saturated or unsaturated heterocycle;
Where R ₅ , R ₆ , R ₇ and R ₈ are not simultaneously other than hydrogen; where only one of the R ₂ groups may be different from hydrogen and when n is 0, X is a group —CR ₁ R ₃ —]
Or a salt thereof. 式（ＩＡ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₉、Ｒ₁₀、ｐ、ｑ、ｎ、Ｒ₇、Ｒ₁₁およびＲ₈は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。Formula (IA):

[Wherein R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₉ , R ₁₀ , p, q, n, R ₇ , R ₁₁ and R ₈ are as defined for formula (I)]
The compound or its salt of Claim 1 which is a compound shown by these. 式（ＩＢ）：

［式中、Ｒ₄およびｎは、式（Ｉ）で示される化合物について定義されたとおりである］
で示される化合物である請求項１記載の化合物またはその塩。Formula (IB):

[Wherein R ₄ and n are as defined for the compound of formula (I)]
The compound or its salt of Claim 1 which is a compound shown by these. 以下からなる群において選択される請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物：
５−ブロモ−１'−(３−｛[３−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(５−クロロ−６−メトキシ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
１−(４−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(４−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−(３−(５−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン・塩酸塩；
１−(３−(５−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル)−５−(チオフェン−２−イル)ピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン；
１−[３−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[４−(５−ブロモ−２,３−ジヒドロ−１'Ｈ−スピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ブチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
１−[５−(６−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１'Ｈ,２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)ペンチル]−５−メチル−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ピリミジンジオン；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
４−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]；
６−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
７−ブロモ−１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−７−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−６−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１'−(３−｛[４−メチル−５−(４−メチル−１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−５−(メチルオキシ)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[ナフタレン−１,３'−ピロリジン]；
１,３−オキサゾール−５−イル)−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル]チオ｝プロピル)−２,３−ジヒドロスピロ[クロメン−４,３'−ピロリジン]；
５−(５−(３−(６−フルオロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
５−(５−(３−(６−クロロ−２,３−ジヒドロスピロ[インデン−１,３'−ピロリジン]−１'−イル)プロピルチオ)−４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)−２,４−ジメチルチアゾール；
およびその塩。The compound of formula (I) according to claim 1 selected from the group consisting of:
5-bromo-1 ′-(3-{[3- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] thio} propyl) -2 , 3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
5- (5- (3- (5-chloro-6-methoxy-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1, 2,4-triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
1- (4- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione;
1- (4- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione;
1- (3- (5-Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione hydrochloride;
1- (3- (5-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl) -5- (thiophen-2-yl) pyrimidine-2,4 ( 1H, 3H) -dione;
1- [3- (5-Bromo-2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione;
1- [4- (5-Bromo-2,3-dihydro-1′H-spiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) butyl] -5-methyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione;
1- [5- (6-Bromo-3,4-dihydro-1′H, 2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) pentyl] -5-methyl-2,4 ( 1H, 3H) -pyrimidinedione;
6-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
4-Bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidine];
6-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidine];
7-bromo-1 ′-(3-{[4-methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} Propyl) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3′-pyrrolidine];
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -7 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine];
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -6 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine];
1 ′-(3-{[4-Methyl-5- (4-methyl-1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -5 -(Methyloxy) -3,4-dihydro-2H-spiro [naphthalene-1,3'-pyrrolidine];
1,3-oxazol-5-yl) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] thio} propyl) -2,3-dihydrospiro [chromene-4,3′-pyrrolidine];
5- (5- (3- (6- (Fluoro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3'-pyrrolidin] -1'-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
5- (5- (3- (6-Chloro-2,3-dihydrospiro [indene-1,3′-pyrrolidin] -1′-yl) propylthio) -4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -2,4-dimethylthiazole;
And its salts.