JP5178236B2 - Enteric capsule - Google Patents

Description

本発明は、腸溶性カプセルに関する。より詳細には、カプセル表面を腸溶性皮膜で被覆することなく、カプセル基剤そのものが腸溶性フィルムで形成されてなる腸溶性カプセルおよびその製造方法に関する。さらに本発明は、当該腸溶性カプセルに経口医薬品や食品などの可食性の内容物が充填されてなる腸溶性カプセル製剤に関する。   The present invention relates to enteric capsules. More specifically, the present invention relates to an enteric capsule in which the capsule base itself is formed of an enteric film without covering the capsule surface with an enteric coating, and a method for producing the same. Furthermore, the present invention relates to an enteric capsule preparation in which the enteric capsule is filled with edible contents such as oral drugs and foods.

従来、腸溶性カプセルの調製方法としては、ゼラチンを基剤として成形された胃易溶性カプセルの表面をホルマリンや腸溶性高分子物質などで被覆する方法、ゼラチンと水溶性多価アルコールまたはその誘導体からなる基剤にアルギン酸ナトリウムを配合し、これをシームレスカプセル化した後に、２価以上の陽イオンで硬化処理する方法（特許文献１参照）、アルギン酸ナトリウム等の架橋性ゲル化剤またはこれと助剤からなる非ゼラチン系基剤より形成したシームレスカプセルを２価以上の陽イオンで硬化する方法（特許文献２参照）、アルギン酸ナトリウムを含有するゼラチン基剤から形成したカプセルを２価以上の陽イオンで硬化する方法（特許文献３参照）、およびマイナスの電荷をもつアルギン酸とプラスの電荷をもつキトサンを結合させることにより硬化処理する方法（非特許文献１参照）など、カプセル表面を腸溶性皮膜で被覆する方法が知られている。しかし、これらの方法は、製造工数の増加による生産性の低下やホルマリン使用による作業環境の悪化という問題がある。   Conventionally, enteric capsules can be prepared by coating the surface of a readily gastric soluble capsule formed with gelatin as a base with formalin, enteric polymer, or the like, from gelatin and a water-soluble polyhydric alcohol or a derivative thereof. A method in which sodium alginate is blended into the base, and this is seamlessly encapsulated and then cured with a divalent or higher cation (see Patent Document 1), a crosslinkable gelling agent such as sodium alginate or the like and an auxiliary agent A method of curing a seamless capsule formed from a non-gelatin base comprising a divalent or higher cation (see Patent Document 2), and a capsule formed from a gelatin base containing sodium alginate with a divalent or higher cation Method of curing (see Patent Document 3), and negatively charged alginic acid and positively charged chitosan And a method of curing by binding (see Non-Patent Document 1), and the capsule surface is known a method of coating with an enteric coating. However, these methods have problems such as a decrease in productivity due to an increase in the number of manufacturing steps and a deterioration of the working environment due to the use of formalin.

また、有効成分のアルギン酸ナトリウムの懸濁液を調製し、これをカルシウム溶液に滴下することにより腸溶性ビーズを作成する方法など、カプセル表面を腸溶性皮膜で被覆することなく、カプセル基剤そのものを腸溶性フィルムで形成する方法も知られている。上記方法は、腸溶性を付与できるという利点はあるものの、生産性が低いという問題がある。
特開昭５８−１７２３１３号公報 特開昭６１−４４８１０号公報 特開平１−２２８９０９号公報 Pharmaceutical Research 誌、2000年1月号; Volume 17 Issue 1: ページ 94-99 In addition, the capsule base itself can be prepared without coating the capsule surface with an enteric coating, such as a method of preparing enteric beads by preparing a suspension of the active ingredient sodium alginate and dropping it into a calcium solution. A method of forming with an enteric film is also known. Although the above method has an advantage that entericity can be imparted, there is a problem that productivity is low.
JP 58-172313 A JP 61-44810 A Japanese Patent Laid-Open No. 1-228909 Pharmaceutical Research, January 2000; Volume 17 Issue 1: Pages 94-99

本発明は、上記従来技術を鑑みて、従来の製造技術を工数を増加させることなくそのまま利用できるという利点を有し、かつ上記の従来方法による問題のない、カプセル基剤そのものを腸溶性フィルムで形成してなる腸溶性カプセルおよびその製造方法を提供することを目的とする。また本発明は、当該腸溶性カプセルに経口医薬品や食品などの可食性内容物が充填されてなる腸溶性カプセル製剤を提供することを目的とする。   In view of the above-mentioned conventional technology, the present invention has the advantage that the conventional manufacturing technology can be used as it is without increasing the number of man-hours, and the capsule base itself without any problems due to the above-mentioned conventional method is an enteric film. An object is to provide an enteric capsule formed and a method for producing the same. Another object of the present invention is to provide an enteric capsule preparation in which the enteric capsule is filled with edible contents such as oral medicines and foods.

本発明者は、上記目的を達成するために日夜鋭意検討していたところ、カプセル基剤の成分として、アルギン酸の水溶性塩に、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いることにより、またこれにペクチン、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を併用することにより、またさらにこれらに可塑剤を併用することにより、浸漬法によってカプセル成型が可能な、腸溶性フィルムを調製することができることを見出し、斯くして調製されたカプセルは、耐酸性を備え胃液と同等の酸性溶液中では難溶性である一方で、腸環境と同等の中性〜弱アルカリ性溶液中では易溶性であることを確認した。   The inventor has been diligently studying day and night in order to achieve the above object, and as a component of the capsule base, at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan is added to the water-soluble salt of alginic acid. When used in combination, and in combination with at least one gelling agent selected from the group consisting of pectin, gellan gum, carrageenan, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum, and further, a plasticizer. By using in combination, it was found that an enteric film that can be capsule-molded by the dipping method can be prepared, and the capsule thus prepared has acid resistance and is hardly soluble in an acidic solution equivalent to gastric juice. On the other hand, it is easily soluble in neutral to weak alkaline solutions equivalent to the intestinal environment. It was confirmed.

本発明はかかる知見に基づいて完成されたものであり、下記の態様を含むものである。   The present invention has been completed based on such findings and includes the following aspects.

（Ｉ）腸溶性カプセル
（I-1）アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種を含有するフィルムからなる腸溶性カプセル。
（I-2）上記アルギン酸の水溶性塩が、１重量％水溶液に調整した場合の粘度〔ＢＬ型回転粘度計（粘度500mPa・s未満はローター番号2、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満はローター番号3、粘度2000mPa・s以上はローター番号4）を用いて、２０℃、回転数６０ｒｐｍ、測定時間１分〕が５〜５０ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、（I-1）に記載する腸溶性カプセル。
（I-3）上記フィルムが、さらにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を含有するものである、（I-1）または（I-2）に記載する腸溶性カプセル。
（I-4）上記フィルムが、さらに可塑剤を含有するものである、（I-1）乃至（I-3）のいずれかに記載する腸溶性カプセル。
（I-5）可塑剤がグリセロールまたはソルビトールである、（I-4）に記載する腸溶性カプセル。 (I) Enteric capsule (I-1) An enteric capsule comprising a film containing a water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan.
(I-2) Viscosity when the water-soluble salt of alginic acid is adjusted to a 1% by weight aqueous solution [BL type rotational viscometer (rotor number less than 500 mPa · s is rotor number 2, viscosity is 500 mPa · s to less than 2000 mPa · s (I-1) is characterized in that the rotor number 3 and the viscosity 2000 mPa · s or more are rotor number 4), 20 ° C., rotation speed 60 rpm, measurement time 1 minute] is 5 to 50 mPa · s. Enteric capsules to be described.
(I-3) The film further contains at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum, (I-1) Or the enteric capsule as described in (I-2).
(I-4) The enteric capsule according to any one of (I-1) to (I-3), wherein the film further contains a plasticizer.
(I-5) The enteric capsule described in (I-4), wherein the plasticizer is glycerol or sorbitol.

（I-6）上記フィルムが、アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセル調製液を、カプセル形態に乾燥固化して形成されるものである、（I-1）または（I-2）に記載する腸溶性カプセル。
（I-7）上記カプセル調製液が二価金属イオンを含まないものである、（I-6）に記載する腸溶性カプセル。
（I-8）上記フィルムが、アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種、ならびにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を含有するカプセル調製液を、カプセル形態に乾燥固化して形成されるものである、（I-3）に記載する腸溶性カプセル。
（I-9）上記カプセル調製液が二価金属イオンを含まないものである、（I-8）に記載する腸溶性カプセル。 (I-6) The film is formed by drying and solidifying a capsule preparation liquid containing a water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar, and curdlan into a capsule form. The enteric capsule described in (I-1) or (I-2).
(I-7) The enteric capsule according to (I-6), wherein the capsule preparation liquid does not contain a divalent metal ion.
(I-8) The film is a water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan, and gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum. The enteric capsule according to (I-3), which is formed by drying and solidifying a capsule preparation liquid containing at least one gelling agent selected from the group consisting of the capsule preparation into a capsule form.
(I-9) The enteric capsule according to (I-8), wherein the capsule preparation liquid does not contain a divalent metal ion.

（I-10）上記フィルムが、
(a)アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチンおよび寒天からなる群から選択される少なくとも１種、または
(b)アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチンおよび寒天からなる群から選択される少なくとも１種、ならびにジェランガム、カラギーナンおよびペクチンからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤
に加えて、さらに(c)可塑剤を含有するカプセル調製液を、カプセル形態に乾燥固化して形成されるものである、（I-4）に記載する腸溶性カプセル。
（I-11）上記カプセル調製液が二価金属イオンを含まないものである、（I-10）に記載する腸溶性カプセル。
（I-12）可塑剤がグリセロールまたはソルビトールである、（I-11）に記載する腸溶性カプセル。 (I-10)
(a) at least one selected from the group consisting of a water-soluble salt of alginic acid and gelatin and agar, or
(b) In addition to at least one selected from the group consisting of a water-soluble salt of alginic acid, gelatin and agar, and at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan and pectin, The enteric capsule according to (I-4), which is formed by drying and solidifying a capsule preparation liquid containing a plasticizer into a capsule form.
(I-11) The enteric capsule described in (I-10), wherein the capsule preparation liquid does not contain a divalent metal ion.
(I-12) The enteric capsule according to (I-11), wherein the plasticizer is glycerol or sorbitol.

（II）腸溶性カプセルの製造方法
（II-1）アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液を乾燥固化し、これを成型ピンから脱離回収する工程を有する、（I-1）乃至（I-5）のいずれかに記載する腸溶性カプセルの調製方法。
（II-2）上記カプセル調製液が二価金属イオンを含まないものである、（II-1）に記載する調製方法。
（II-3）上記カプセル調製液が、さらにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を含有するものである、（II-1）または（II-2）に記載する調製方法。
（II-4）上記カプセル調製液が、さらに可塑剤を含有するものである、（II-1）乃至（II-3）のいずれかに記載する調製方法。 (II) Method for producing enteric capsule (II-1) Capsule molding pin in capsule preparation liquid containing water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan The method according to any one of (I-1) to (I-5), including a step of dipping and pulling up, drying and solidifying the capsule preparation liquid adhering to the molding pin, and removing and recovering the capsule preparation liquid from the molding pin. To prepare an enteric capsule.
(II-2) The preparation method described in (II-1), wherein the capsule preparation liquid does not contain a divalent metal ion.
(II-3) The capsule preparation liquid further contains at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum, (II- The preparation method described in 1) or (II-2).
(II-4) The preparation method according to any one of (II-1) to (II-3), wherein the capsule preparation liquid further contains a plasticizer.

（II-5）可塑剤がグリセロールまたはソルビトールである、（II-4）に記載する調製方法。
（II-6）上記カプセル調製液が、ＢＬ型回転粘度計（粘度500mPa・s未満はローター番号2、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満はローター番号3、粘度2000mPa・s以上はローター番号4）を用いて、２０℃、回転数６０ｒｐｍ、測定時間１分の条件下で、粘度が１０００〜５０００ｍＰａ・ｓであり、固形分含量が１０〜２５重量％であることを特徴とする、（II-1）乃至（II-5）のいずれかに記載する調製方法。 (II-5) The preparation method according to (II-4), wherein the plasticizer is glycerol or sorbitol.
(II-6) The above capsule preparation solution is a BL type rotational viscometer (rotor number 2 when the viscosity is less than 500 mPa · s, rotor number 3 when the viscosity is 500 mPa · s or more and less than 2000 mPa · s, and rotor number 4 when the viscosity is 2000 mPa · s or more. ), The viscosity is 1000 to 5000 mPa · s, and the solid content is 10 to 25% by weight under the conditions of 20 ° C., rotation speed 60 rpm, and measurement time 1 minute, (II -1) The preparation method described in any one of (II-5).

（III）腸溶性カプセル製剤
（III-1）（I-1）乃至（I-12）のいずれかに記載する腸溶性カプセルに内容物が充填されてなる腸溶性カプセル製剤。
（III-2）内容物が食品または経口医薬品である（III-1）に記載する腸溶性カプセル製剤。 (III) Enteric capsule preparation (III-1) An enteric capsule preparation comprising the enteric capsule described in any one of (I-1) to (I-12) filled with contents.
(III-2) The enteric capsule preparation described in (III-1), wherein the content is food or an oral medicine.

本発明によれば、カプセル基剤の成分として、アルギン酸の水溶性塩に、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも一種を組み合わせて用いることにより、またこれにペクチン、ジェランガム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を併用することにより、またさらにこれらに可塑剤を併用することにより、カプセル表面を腸溶性皮膜で被覆することなく、カプセル基剤そのものが腸溶性フィルムで形成されてなる腸溶性カプセルを提供することができる。   According to the present invention, as a component of the capsule base, a water-soluble salt of alginic acid is used in combination with at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan, and pectin, gellan gum, carrageenan The capsule surface is coated with an enteric coating by using at least one gelling agent selected from the group consisting of xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum, and further using a plasticizer in combination. The enteric capsule in which the capsule base itself is formed of an enteric film can be provided.

本発明の腸溶性カプセルは、アルギン酸の水溶性塩に上記各成分を組み合わせることによって、アルギン酸の水溶性塩から形成されるフィルムが有する乾燥時の収縮およびひび割れという問題が解消されてなり、これにより、従来の浸漬法によって簡便に均一なフィルム厚を有する硬質カプセルを調製することができる。   The enteric capsule of the present invention combines the above-mentioned components with the water-soluble salt of alginic acid, thereby eliminating the problems of shrinkage and cracking caused by the film formed from the water-soluble salt of alginic acid. A hard capsule having a uniform film thickness can be easily prepared by a conventional dipping method.

Ｉ．腸溶性カプセルおよびその調製方法
本発明の腸溶性カプセルは、アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカラギーナンからなる群から選択される少なくとも１種を含有するカプセル皮膜（カプセルフィルム）からなり、胃環境で溶解せず、腸環境で溶解する特性、すなわち腸溶性を有することを特徴とする。 I. Enteric Capsule and Method for Preparing the Same The enteric capsule of the present invention comprises a capsule film (capsule film) containing a water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and carrageenan. It has a characteristic of not dissolving in the environment but dissolving in the intestinal environment, that is, enteric.

ここで「胃環境で溶解しない」か否かは、第１５改正日本薬局方に規定する腸溶性製剤の崩壊試験法に準じて評価することができる。具体的には、試験器のガラス管に試験対象とするカプセル剤（試料）６個を入れ、これをあらかじめ試験液として第１液（37±2℃）を入れたビーカー内に浸漬し、120分間上下運度を行った後、観察する。このとき、試料６個中、崩壊ならびにカプセルの開口、剥離または破損などのため内容物の放出が認められたものが１個以下の場合は、第１液試験に適合、すなわち「胃環境で溶解しない」と判断することができる。また、試料６個中、崩壊など前記の異状が認められたものが２個の場合は、新たに試料６個をとってこの試験を繰り返し、６個とも異状が認められないときは「胃環境で溶解しない」と判断される。   Here, whether or not “does not dissolve in the stomach environment” can be evaluated according to the disintegration test method for enteric preparations stipulated in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia. Specifically, 6 capsules (samples) to be tested are placed in a glass tube of a tester and immersed in a beaker containing a first solution (37 ± 2 ° C.) as a test solution in advance. Observe after moving up and down for a minute. At this time, if less than one of the six samples was released and the content was released due to disintegration and capsule opening, peeling or breakage, it was qualified for the first fluid test, that is, “dissolved in the stomach environment” It can be determined that “No”. If two of the six samples showed the above-mentioned abnormalities such as disintegration, repeat this test with six new samples. If no abnormalities were found in all six samples, Is not dissolved ".

また「腸環境で溶解する」か否かも、第１５改正日本薬局方に規定する腸溶性製剤の崩壊試験法に準じて評価することができる。具体的には、試験器のガラス管に試験対象とするカプセル剤（試料）６個を入れ、これをあらかじめ試験液として第２液（37±2℃）を入れたビーカー内に浸漬し、補助盤を入れて、60分間上下運度を行った後、観察する。このとき、試料の残留物がガラス管内に認められないか、又は認められても皮膜若しくは海綿状の物質であるか、または軟質の物質若しくは泥状の物質がわずかのときは、第２液試験に適合、すなわち「腸環境で溶解する」と判断することができる。   Whether or not “dissolves in the intestinal environment” can also be evaluated according to the disintegration test method for enteric preparations stipulated in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia. Specifically, 6 capsules (samples) to be tested are placed in a glass tube of a tester, and this is immersed in a beaker containing a second liquid (37 ± 2 ° C) as a test liquid in advance. Put the board in and move up and down for 60 minutes before observing. At this time, if the residue of the sample is not observed in the glass tube, or even if it is recognized, it is a film or spongy substance, or if there is a little soft substance or mud substance, the second liquid test It can be determined that it is compatible with, ie, “dissolves in the intestinal environment”.

なお、ここで第１液および第２液として、下記の水溶液が使用される：
＜第１液＞
塩化ナトリウム２.０ｇに塩酸７.０ｍＬおよび水を加えて溶かし１０００ｍＬに調整したもの（ｐＨは約１.２）。 Here, the following aqueous solutions are used as the first liquid and the second liquid:
<First liquid>
A solution prepared by adding 7.0 mL of hydrochloric acid and water to 2.0 g of sodium chloride to adjust to 1000 mL (pH is about 1.2).

＜第２液＞
０.２mol/Lのリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに、０.２mol/Lの水酸化ナトリウム試液１１８ｍＬおよび水を加えて溶かし１０００ｍＬに調整したもの（ｐＨは約６.８）。 <Second liquid>
A solution prepared by adding 118 mL of 0.2 mol / L sodium hydroxide test solution and water to 250 mL of 0.2 mol / L potassium dihydrogen phosphate test solution to adjust to 1000 mL (pH is about 6.8).

本発明においてアルギン酸の水溶性塩としては、医薬上許容されるものを広く使用することができる。アルギン酸の水溶性塩として、具体的には、アルギン酸のナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；アルギン酸のマグネシウム塩；およびアルギン酸のアンモニウム塩を挙げることができる。好ましくはアルギン酸のアルカリ金属塩である。なお、これらのアルギン酸の水溶性塩は、一種単独で使用しても、また二種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。   In the present invention, a wide variety of pharmaceutically acceptable water-soluble salts of alginic acid can be used. Specific examples of the water-soluble salt of alginic acid include alkali metal salts such as sodium and potassium salts of alginic acid; magnesium salt of alginic acid; and ammonium salt of alginic acid. Preferred is an alkali metal salt of alginic acid. These water-soluble salts of alginic acid may be used singly or in combination of two or more.

ここで使用されるアルギン酸の水溶性塩は、それを１重量％水溶液に調整した場合に２０℃で５〜２００mPa・sの範囲の粘度を呈するものが好ましい。好ましくは１重量％水溶液に調整した場合に、２０℃で５〜８０mPa・s、より好ましくは５〜５０mPa・sの粘度を呈するアルギン酸の水溶性塩である。   The water-soluble salt of alginic acid used here is preferably one that exhibits a viscosity in the range of 5 to 200 mPa · s at 20 ° C. when adjusted to a 1 wt% aqueous solution. Preferably, it is a water-soluble salt of alginic acid having a viscosity of 5 to 80 mPa · s, more preferably 5 to 50 mPa · s at 20 ° C. when adjusted to a 1 wt% aqueous solution.

なお、本発明で規定する粘度は、BL型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、所定温度で、回転数６０rpm、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する（以下、同じ）。   The viscosity specified in the present invention is a BL type rotational viscometer. When the viscosity is less than 500 mPa · s, the rotor number is 2, and when the viscosity is 500 mPa · s or more and less than 2000 mPa · s, the rotor number is 3 and the viscosity is 2000 mPa · s or more. In the case of (4), the viscosity is measured when the rotor number 4 is used and measured at a predetermined temperature under the conditions of a rotation speed of 60 rpm and a measurement time of 1 minute (hereinafter the same).

アルギン酸の水溶性塩の１重量％水溶液が上記粘度範囲を満たす限りにおいて、アルギン酸を構成するマンヌロン酸とグルロン酸の割合は特に制限されない。好ましくはＭ／Ｇ比（マンヌロン酸／グルロン酸比）が０．４〜１．９５の範囲、より好ましくは０．４５〜１．６の範囲にあることが望ましい。本発明において使用に適した市販のアルギン酸水溶性塩としては、例えば、商品名ダックアルギン（紀文フードケミファ社製）、商品名キミカアルギン（株式会社キミカ社製）などを挙げることができる。   As long as a 1% by weight aqueous solution of a water-soluble salt of alginic acid satisfies the above viscosity range, the ratio of mannuronic acid and guluronic acid constituting alginic acid is not particularly limited. The M / G ratio (mannuronic acid / guluronic acid ratio) is preferably in the range of 0.4 to 1.95, more preferably in the range of 0.45 to 1.6. Examples of commercially available alginic acid water-soluble salts suitable for use in the present invention include trade name Duck Argin (manufactured by Kibun Food Chemifa), trade name Kimika Argin (manufactured by Kimika).

前述するアルギン酸の水溶性塩と併用されるゼラチンは、食品または医薬品に使用されるゼラチン、好ましくはカプセル基剤の原料として使用されるゼラチンであれば特に制限されない。ゼラチンは通常、ウシ（皮、骨）、豚（皮、骨）および魚から調製され、いずれのゼラチンも用いることが出来る。ゼラチンの製造は、一般に、前処理にアルカリを用いる場合と酸を用いる場合とに大別されるが、本発明においては、いずれの前処理で製造されたゼラチンであっても区別なく使用することができる。カプセル製造に用いられるゼラチンの品質規格の基準として、通常、ゼリー強度が用いられる。なお、当該ゼリー強度の定義ならびに測定方法は、日本工業規格（JIS K6503）に規定されている。具体的には、６.６７％ゼラチン溶液を１０℃で１７時間冷却して調製したゼリーの表面を、２分の１インチ（12.7mm）径のプランジャーで４mm押し下げるのに必要な荷重がゼリー強度として定められている。本願発明においては、ゼリー強度の値が１００ｇ以上、好ましくは１５０ｇ以上のゼラチンを用いることができる。上限値に特に制限はないが、好ましくは３３０ｇ以下を例示することができる。   The gelatin used in combination with the water-soluble salt of alginic acid described above is not particularly limited as long as it is gelatin used for food or medicine, preferably gelatin used as a raw material for capsule base. Gelatin is usually prepared from bovine (skin, bone), pig (skin, bone) and fish, and any gelatin can be used. The production of gelatin is generally roughly divided into the case of using an alkali for the pretreatment and the case of using an acid. In the present invention, gelatin produced by any pretreatment should be used without distinction. Can do. Jelly strength is usually used as a standard for quality standards of gelatin used for capsule production. The definition and measurement method of the jelly strength is stipulated in Japanese Industrial Standard (JIS K6503). Specifically, the load required to push down the surface of a jelly prepared by cooling a 6.67% gelatin solution at 10 ° C. for 17 hours with a half inch (12.7 mm) diameter plunger is 4%. It is defined as strength. In the present invention, gelatin having a jelly strength value of 100 g or more, preferably 150 g or more can be used. Although there is no restriction | limiting in particular in an upper limit, Preferably 330 g or less can be illustrated.

前述のアルギン酸の水溶性塩と併用される寒天も、食品または医薬品に使用される寒天であれば特に制限されない。由来も特に制限されず、天草（マクサ）、オゴノリ、オバクサ、イタニグサおよびオオオゴノリなどの紅藻類を原料として調製される。なお、寒天のゲル化力を表す方法として、日寒水式の方法で測定されるゼリー強度（g/cm²）が用いられる。当該ゼリー強度（g/cm²）は、具体的には、寒天の１.５％溶液を調製し、２０℃で１５時間放置、凝固せしめたゲルについて、その表面１cm^２当たり２０秒間耐え得る最大重量（g数）で表される。通常、市販されている寒天には、ゼリー強度が、粉末寒天の場合30ｇ/cm²〜2000ｇ/cm²程度、糸寒天の場合300ｇ/cm²〜500ｇ/cm²程度、角寒天の場合200ｇ/cm²〜400ｇ/cm²程度である。 Agar used in combination with the aforementioned water-soluble salt of alginic acid is not particularly limited as long as it is agar used for foods or pharmaceuticals. The origin is not particularly limited, and it is prepared from red algae such as Amakusa, Ogonori, Obakusa, Itabusa and Oogonori. In addition, as a method for expressing the gelling power of agar, jelly strength (g / cm ² ) measured by a Nissho water method is used. Specifically, the jelly strength (g / cm ² ) is the maximum that can withstand 20 seconds per 1 cm ^{2 of} the surface of a gel prepared by preparing a 1.5% solution of agar and leaving it to stand at 20 ° C. for 15 hours. Expressed in weight (number of grams). Usually, the agar is commercially available, jelly strength, if powdered agar 30g / cm ² ~2000g / cm ² or so, if the yarn agar 300g / cm ² ~500g / cm ² or so, when the square agar 200 g / It is about cm ^{2 to} 400 g / cm ² .

カードランは、AgrobacteriumやAlcaligenesなどの細菌が発酵により培地中に生産する多糖で、ほぼ純粋な直鎖のβ1,3-グルカンである。本発明においてアルギン酸の水溶性塩と併用されるカードランも、食品または医薬品に使用されるカードランであれば特に制限されない。また、その重合度は特に制限されないが、約6000の重合度を有するカードランが好適に用いられる。 Curdlan is a polysaccharide that is produced in the medium by fermentation of bacteria such as Agrobacterium and Alcaligenes , and is an almost pure linear β1,3-glucan. The curdlan used in combination with the water-soluble salt of alginic acid in the present invention is not particularly limited as long as it is a curdlan used for foods or pharmaceuticals. The degree of polymerization is not particularly limited, but a curdlan having a degree of polymerization of about 6000 is preferably used.

これらのゼラチン、寒天およびカードランは、アルギン酸の水溶性塩と１種単独で組み合わせて用いてもよいし、また少なくとも２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。   These gelatin, agar and curdlan may be used alone or in combination with a water-soluble salt of alginic acid, or at least two or more may be used in any combination.

本発明の腸溶性カプセルを形成するフィルムに含まれるアルギン酸の水溶性塩の割合としては、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常２０〜９０重量％、好ましくは３０〜８０重量％、より好ましくは４０〜７５重量％を挙げることができる。また、同様に水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合のゼラチン、寒天またはカードランの配合割合としては、通常０.２〜８０重量％、好ましくは０.２〜７０重量％、より好ましくは０.２〜６０重量％を挙げることができる。   The ratio of the water-soluble salt of alginic acid contained in the film forming the enteric capsule of the present invention is usually 20 to 90% by weight, preferably 30 to 30% when the weight of the capsule film excluding moisture is 100% by weight. 80% by weight, more preferably 40 to 75% by weight. Similarly, the blending ratio of gelatin, agar or curdlan when the weight of the capsule film excluding moisture is 100% by weight is usually 0.2 to 80% by weight, preferably 0.2 to 70% by weight. More preferably, 0.2 to 60% by weight can be mentioned.

また、上記配合割合においてカプセルフィルム中に含まれるアルギン酸の水溶性塩に対するゼラチンの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１０〜８０重量部の範囲から適宜調整することができる。好ましくは１５〜７０重量部、より好ましくは２０〜６０重量部である。また同様に、上記配合割合においてカプセルフィルム中に含まれるアルギン酸の水溶性塩に対する寒天の割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１〜３０重量部の範囲から適宜調整することができ、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは１〜２０重量部である。さらに同様に、上記配合割合においてカプセルフィルム中に含まれるアルギン酸の水溶性塩に対するカードランの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１〜３０重量部の範囲から適宜調整することができ、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは１〜２０重量部である。   Further, the ratio of gelatin to the water-soluble salt of alginic acid contained in the capsule film in the above blending ratio can be appropriately adjusted from the range of 10 to 80 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. Preferably it is 15-70 weight part, More preferably, it is 20-60 weight part. Similarly, the ratio of agar to the water-soluble salt of alginic acid contained in the capsule film in the above blending ratio can be appropriately adjusted from the range of 1 to 30 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. Preferably 1 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight. Similarly, the ratio of curdlan to the water-soluble salt of alginic acid contained in the capsule film in the above blending ratio is appropriately adjusted from the range of 1 to 30 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. It is preferably 1 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight.

本発明の腸溶性カプセルを構成するフィルムには、前述するアルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種に加えて、さらにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を配合することができる。ゲル化剤を併用することにより、カプセル調製液のゲル化能を強化することができ、浸漬法によるカプセル成型時に問題となる液ダレを有意に抑制することができる。   In addition to at least one selected from the group consisting of the aforementioned water-soluble salt of alginic acid and gelatin, agar, and curdlan, the film constituting the enteric capsule of the present invention further includes gellan gum, carrageenan, pectin, and xanthan gum. In addition, at least one gelling agent selected from the group consisting of locust bean gum and tamarind seed gum can be blended. By using the gelling agent in combination, the gel preparation ability of the capsule preparation liquid can be enhanced, and dripping that becomes a problem at the time of capsule molding by the dipping method can be significantly suppressed.

ここでカラギーナンには、一般にカッパ−カラギーナン、イオタ−カラギーナンおよびラムダ−カラギーナンの３種が知られている。本発明では、カッパおよびイオタ−カラギーナンを好適に使用することができる。より好ましくはイオタカラギーナンである。またペクチンはエステル化度の違いでＬＭペクチンとＨＭペクチンとに分類されているが、本発明ではいずれも区別することなく使用することができる。なお、ジェランガムもアシル化の有無によってアシル化ジェランガム（ネイティブジェランガム）と脱アシル化ジェランガムに分類することができるが、本発明では脱アシル化ジェランガムを好適に使用することができる。   Here, three types of carrageenan are generally known: kappa-carrageenan, iota-carrageenan, and lambda-carrageenan. In the present invention, kappa and iota-carrageenan can be preferably used. More preferred is iota carrageenan. Pectins are classified into LM pectin and HM pectin depending on the degree of esterification. In the present invention, any of them can be used without distinction. Gellan gum can also be classified into acylated gellan gum (native gellan gum) and deacylated gellan gum depending on the presence or absence of acylation, but in the present invention, deacylated gellan gum can be suitably used.

キサンタンガムは、トウモロコシなどの澱粉を細菌Xanthomonas campestris により発酵させて作られる多糖類の１つである。キサンタンガムにはカリウム塩、ナトリウム塩およびカルシウム塩があるが、本発明ではいずれも区別することなく使用することができる。 Xanthan gum is one of the polysaccharides made by fermenting starch such as corn by the bacterium Xanthomonas campestris . Xanthan gum includes potassium salt, sodium salt and calcium salt, and any of them can be used in the present invention without distinction.

ローカストビーンガムは多年生のマメ科植物イナゴ豆の胚乳区分より製造される水溶性の天然多糖類であり、タマリンドシードガムはマメ科植物タマリンドの種子から精製したグルコースの主鎖にキシロース、ガラクトースの側鎖を持つ中性多糖である。   Locust bean gum is a water-soluble natural polysaccharide produced from perennial leguminous locust bean endosperm, and tamarind seed gum is the main chain of glucose purified from legume tamarind seeds with xylose and galactose side. A neutral polysaccharide with a chain.

これらのゲル化剤は、１種単独で用いてもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて用いることもできる。アルギン酸の水溶性塩に対するジェランガムの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、０.１〜１５重量部、好ましくは１〜１０重量部、より好ましくは２〜８重量部を挙げることができる。またアルギン酸の水溶性塩に対するカラギーナンの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、０.１〜１０重量部、好ましくは０.２〜８重量部、より好ましくは０.２〜５重量部を挙げることができる。さらにアルギン酸の水溶性塩に対するペクチンの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１〜１００重量部、好ましくは５〜８０重量部、より好ましくは１０〜５０重量部を挙げることができる。   These gelling agents may be used alone or in any combination of two or more. The ratio of gellan gum to the water-soluble salt of alginic acid is 0.1 to 15 parts by weight, preferably 1 to 10 parts by weight, more preferably 2 to 8 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. Can do. In addition, the ratio of carrageenan to the water-soluble salt of alginic acid is 0.1 to 10 parts by weight, preferably 0.2 to 8 parts by weight, more preferably 0.2 to 5 parts in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. Part by weight can be mentioned. Furthermore, the ratio of pectin to the water-soluble salt of alginic acid is 1 to 100 parts by weight, preferably 5 to 80 parts by weight, more preferably 10 to 50 parts by weight, in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. it can.

またアルギン酸の水溶性塩に対するキサンタンガムの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１〜３０重量部、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは１〜２０重量部を挙げることができる。またアルギン酸の水溶性塩に対するローカストビーンガムの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１〜３０重量部、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは１〜２０重量部を挙げることができる。さらにアルギン酸の水溶性塩に対するタマリンドシードガムの割合としては、アルギン酸１００重量部に対する割合に換算して、１〜３０重量部、好ましくは１〜２５重量部、より好ましくは１〜２０重量部を挙げることができる。   The ratio of xanthan gum to the water-soluble salt of alginic acid is 1 to 30 parts by weight, preferably 1 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. it can. The ratio of locust bean gum to the water-soluble salt of alginic acid is 1 to 30 parts by weight, preferably 1 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. be able to. Furthermore, the ratio of the tamarind seed gum to the water-soluble salt of alginic acid is 1 to 30 parts by weight, preferably 1 to 25 parts by weight, more preferably 1 to 20 parts by weight in terms of the ratio to 100 parts by weight of alginic acid. be able to.

なお、上記で使用するゲル化剤の種類に応じてゲル化補助剤を使用することもできる。ゲル化剤としてカラギーナンを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、水中でカリウムイオンおよびアンモニウムイオンの１種又は２種を与えることのできる化合物、例えば塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウムを挙げることができる。またゲル化剤としてジェランガムを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、水中でナトリウムイオンおよびカリウムイオンの１種又は２種を与えることのできる化合物、例えば塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを挙げることができる。   In addition, a gelatinization adjuvant can also be used according to the kind of gelling agent used above. Examples of the gelling aid that can be used in combination when carrageenan is used as the gelling agent include compounds capable of giving one or two of potassium ion and ammonium ion in water, such as potassium chloride and potassium phosphate. , Ammonium chloride, and ammonium acetate. Further, as a gelling aid that can be used in combination when gellan gum is used as a gelling agent, compounds capable of providing one or two of sodium ion and potassium ion in water, such as sodium chloride and potassium chloride Can be mentioned.

なお、キサンタンガムとローカストビーンガムは、両者を併用することによりゲル化し、またタマリンドシードガムはジェランガムと併用することによりゲル化する。このため、これらのゲル化剤を併用する場合、特にゲル化補助剤は必要とされない。   Xanthan gum and locust bean gum are gelled by using both in combination, and tamarind seed gum is gelled by using in combination with gellan gum. For this reason, when these gelling agents are used in combination, a gelling aid is not particularly required.

本発明の腸溶性カプセルを構成するフィルムには、前述する（ａ）アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種、または（ｂ）アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種、ならびにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤に加えて、可塑剤を配合することができる。   The film constituting the enteric capsule of the present invention contains (a) at least one selected from the group consisting of (a) a water-soluble salt of alginic acid and gelatin, agar and curdlan, or (b) water-soluble alginic acid. At least one selected from the group consisting of a salt, gelatin, agar and curdlan, and at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum In addition, a plasticizer can be blended.

可塑剤の配合により、カプセルフィルムに柔軟性や可とう性を付与することができ、耐われ性を高めることができる。   By blending a plasticizer, flexibility and flexibility can be imparted to the capsule film, and resistance to cracking can be enhanced.

医薬品または食品に使用できる可塑剤としては、一般にアジピン酸ジオクチル，アジピン酸ポリエステル，エポキシ化ダイズ油，エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル，カオリン，クエン酸トリエチル，グリセロール，グリセリン脂肪酸エステル，ゴマ油，ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物，ソルビトール，中鎖脂肪酸トリグリセリド，トウモロコシデンプン由来糖アルコール液，トリアセチン，濃グリセロール，ヒマシ油，フィトステロール，フタル酸ジエチル，フタル酸ジオクチル，フタル酸ジブチル，ブチルフタリルブチルグリコレート，プロピレングリコール，ポリオキシエチレン（105）ポリオキシプロピレン（5）グリコール，ポリソルベート８０，平均分子量が１５００，４００，４０００，６００，６０００のポリエチレングリコール（PEG1500、PEG400、PEG4000、PEG600、PEG6000），ミリスチン酸イソプロピル，綿実油・ダイズ油混合物，モノステアリン酸グリセリン，リノール酸イソプロピルなどが知られている。本発明において、可塑剤としてグリセロールおよびソルビトールが好適に使用できる。より好ましくはグリセロールである。   Plasticizers that can be used in pharmaceuticals or foods are generally dioctyl adipate, polyester adipate, epoxidized soybean oil, epoxyhexahydrophthalic acid diester, kaolin, triethyl citrate, glycerol, glycerin fatty acid ester, sesame oil, dimethylpolysiloxane, Silicon dioxide mixture, sorbitol, medium chain fatty acid triglyceride, sugar alcohol solution derived from corn starch, triacetin, concentrated glycerol, castor oil, phytosterol, diethyl phthalate, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate, butyl phthalyl butyl glycolate, propylene glycol, Polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polysorbate 80, average molecular weight of 1500,400,4000,600,6000 Polyethylene glycol (PEG1500, PEG400, PEG4000, PEG600, PEG6000), isopropyl myristate, cottonseed oil / soybean oil mixture, glyceryl monostearate, isopropyl linoleate and the like are known. In the present invention, glycerol and sorbitol can be suitably used as the plasticizer. More preferred is glycerol.

なお、可塑剤を用いる場合、本発明で用いる硬質カプセル（カプセルフィルム）中の含有量として、水分を除いたカプセルフィルムの重量を１００重量％とした場合、通常５０重量％以下の範囲を挙げることができる。好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下、さらに好ましくは２０重量％以下の範囲である。なお、配合下限としては０.５重量％を挙げることができる。   When a plasticizer is used, the content in the hard capsule (capsule film) used in the present invention is usually 50% by weight or less when the weight of the capsule film excluding moisture is 100% by weight. Can do. Preferably it is 40 weight% or less, More preferably, it is 30 weight% or less, More preferably, it is the range of 20 weight% or less. In addition, as a mixing | blending minimum, 0.5 weight% can be mentioned.

なお、本発明の腸溶性カプセル（カプセルフィルム）には、本発明の効果を妨げない範囲で、上記成分に加えて、必要に応じて、金属封鎖剤、不透明化剤、着色料または香料などを配合することもできる。これらはいずれも医薬品または食品に使用できるものであれば特に制限されない。   In addition, in the enteric capsule (capsule film) of the present invention, a metal sequestering agent, an opacifying agent, a coloring agent or a fragrance is added to the above-described components as necessary, as long as the effects of the present invention are not hindered. It can also be blended. These are not particularly limited as long as they can be used for pharmaceuticals or foods.

本発明の腸溶性カプセルは、硬質カプセルの調製に通常使用される浸漬法を利用して製造することができる、具体的には前述する成分を含有する水溶液（ここでは、以下「カプセル調製液」という）を浸漬液とし、これにカプセル成型用ピンを浸漬し、次いで引き上げてカプセル成型用ピンの外表面に形成されたカプセル調製液からなる皮膜を冷却してゲル化させ（カプセル形態への成型）、次いで乾燥固化する工程を経て製造することができる。   The enteric capsule of the present invention can be produced by using a dipping method usually used for the preparation of hard capsules, specifically, an aqueous solution containing the above-described components (hereinafter referred to as “capsule preparation solution” hereinafter). ) Is immersed in this, and the capsule molding pin is immersed in this, and then the film made of the capsule preparation liquid formed on the outer surface of the capsule molding pin is cooled and gelled (molded into a capsule form) ) And then dried and solidified.

ここでカプセル調製液に二価金属イオンが含まれていると、カプセル調製液のゲル化が促進し、高粘度になるためカプセル成形性が悪化する傾向が生じる。従って、カプセル調製液には、二価金属イオン、なかでもアルギン酸をゲル化する傾向の強い二価金属イオンを含まないことが好ましい。かかる二価金属イオンとしては、銅イオン、バリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンを挙げることができる。   Here, when a divalent metal ion is contained in the capsule preparation liquid, gelation of the capsule preparation liquid is promoted, and the capsule moldability tends to be deteriorated because of high viscosity. Therefore, it is preferable that the capsule preparation liquid does not contain a divalent metal ion, particularly a divalent metal ion that has a strong tendency to gel alginic acid. Examples of such divalent metal ions include copper ions, barium ions, calcium ions, and magnesium ions.

カプセル調製液は、カプセル成型用ピンの浸漬時に採用される温度（浸漬液の温度）条件下（３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃）での粘度が１００〜２００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは３００〜１００００ｍＰａ・ｓとなるように、上記各成分（固形分の総量）が、１０〜３０重量％、好ましくは１０〜２５重量％、より好ましくは１２〜２４重量％の割合で含まれるように調整することが望ましい。   The capsule preparation liquid has a viscosity of 100 to 20000 mPa · s, preferably 300 under the temperature (immersion liquid temperature) condition (30 to 80 ° C., preferably 40 to 60 ° C.) employed when the capsule molding pin is immersed. Adjust so that each component (total amount of solids) is contained in a proportion of 10 to 30% by weight, preferably 10 to 25% by weight, more preferably 12 to 24% by weight, so that it becomes 10000 mPa · s. It is desirable to do.

カプセル調製液中に含まれる上記各成分（アルギン酸の水溶性塩、ゼラチン、寒天、カードラン、ジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、タマリンドシードガム、および可塑剤）の濃度は、前述するカプセルフィルム中の各成分の割合ならびにカプセル調製液中の上記固形分含量に従って適宜調整することができる。   The concentration of each component (water-soluble salt of alginic acid, gelatin, agar, curdlan, gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum, tamarind seed gum, and plasticizer) contained in the capsule preparation liquid is as described above. It can adjust suitably according to the ratio of each component in a capsule film, and the said solid content in a capsule preparation liquid.

具体的には、カプセル調製液中に含まれるアルギン酸の水溶性塩の割合としては５〜２５重量％、好ましくは１０〜２０重量％、ゼラチン、寒天およびカードランの割合としては０.１〜１０重量％、好ましくは０.１〜８重量％、ジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムといったゲル化剤の割合としては０.０１〜５重量％、好ましくは０.０５〜３重量％、ならびに可塑剤の割合としては０.０５〜３重量％、好ましくは０.０５〜２重量％を例示することができる。   Specifically, the water-soluble salt of alginic acid contained in the capsule preparation liquid is 5 to 25% by weight, preferably 10 to 20% by weight, and the ratio of gelatin, agar and curdlan is 0.1 to 10%. % By weight, preferably 0.1 to 8% by weight, and the ratio of gelling agents such as gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum, 0.01 to 5% by weight, preferably 0.05 to 5% Examples of the proportion of 3% by weight and the plasticizer include 0.05 to 3% by weight, preferably 0.05 to 2% by weight.

カプセル調製液（浸漬液）の調製において、上記各成分の溶解順序に制限はなく、上記各成分を同時に水に溶解してもよい。溶解温度は、通常６０℃以上とすることが各成分の溶解性などから好ましいが、特に制限されるものではない。なお、使用される成分のうち、ジェランガム、カラギーナン、ぺクチン、ロースカストビーンガム、タマリンドシードガムおよび寒天は、一般に水に難溶性であるため、先に８０〜９０℃程度の熱水に溶解しておき、これを６０℃程度以下に冷却した後、アルギン酸の水溶性塩を始めとする他の成分を配合して溶解させてもよい。   In the preparation of the capsule preparation liquid (immersion liquid), the dissolution order of the above components is not limited, and the respective components may be simultaneously dissolved in water. The dissolution temperature is usually preferably 60 ° C. or higher in view of the solubility of each component, but is not particularly limited. Of the ingredients used, gellan gum, carrageenan, pectin, roast cast bean gum, tamarind seed gum and agar are generally poorly soluble in water, so first dissolve in hot water at about 80-90 ° C. In addition, after cooling this to about 60 ° C. or less, other components such as a water-soluble salt of alginic acid may be blended and dissolved.

次いでカプセル調製液は、減圧脱泡、超音波脱泡、あるいは静置により微細な泡を取り除き、５０〜６０℃に保温した状態で、浸漬法によるカプセル成型に供することが好ましい。   Next, the capsule preparation liquid is preferably subjected to capsule molding by a dipping method in a state where fine bubbles are removed by vacuum degassing, ultrasonic defoaming or standing, and the temperature is kept at 50 to 60 ° C.

本発明の腸溶性カプセルは、かくして調製されるカプセル調製液（浸漬液）にカプセル成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、カプセル成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化した皮膜を２０〜８０℃程度の温度で乾燥することによって製造される。具体的には、本発明で用いる腸溶性カプセルは下記の工程を経て製造することができる。   The enteric capsule of the present invention is obtained by immersing the capsule molding pin in the capsule preparation liquid (immersion liquid) thus prepared, and then pulling it up to gel the solution adhering to the capsule molding pin. The coated film is dried at a temperature of about 20 to 80 ° C. Specifically, the enteric capsule used in the present invention can be produced through the following steps.

（１）（a）アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種（また必要に応じて、可塑剤）、または（ｂ）アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種、ならびにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤（また必要に応じて、可塑剤）を含有するカプセル調製液（浸漬液）に、カプセル成型用ピンを浸漬する工程（浸漬工程）、
（２）カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程（ゲル化工程（成型工程））、
（３）カプセル成型用ピンの外表面に被覆形成されたゲル化カプセルフィルム（ゲル化皮膜）を乾燥する工程（乾燥固化工程）、
（４）乾燥したカプセルフィルム（皮膜）をカプセル成型用ピンから脱離する工程（脱離工程）。 (1) (a) a water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan (and optionally a plasticizer), or (b) a water-soluble salt of alginic acid At least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan, and at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum (also necessary) According to the process of immersing the capsule molding pin (immersion process) in the capsule preparation liquid (immersion liquid) containing the plasticizer),
(2) A step of pulling up the capsule molding pin from the capsule preparation solution (immersion solution) to gel the capsule preparation solution adhering to the outer surface of the pin (gelation step (molding step)),
(3) A step of drying the gelled capsule film (gelated film) formed on the outer surface of the capsule molding pin (drying and solidifying step),
(4) A step of detaching the dried capsule film (film) from the capsule molding pin (detachment step).

なお、上記の（２）ゲル化工程は、用いるゲル化剤の特性に応じて加熱または冷却することによって行うことができる。例えば、本発明で使用するカプセル調製液（浸漬液）は、これを低温状態、特に３５℃以下にすることでゲル化することを利用して、カプセル製造機周辺の温度を通常３５℃以下、好ましくは３０℃以下、好ましくは室温下に設定して、上記ゲル化工程（２）をカプセル成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製溶液を放冷することによって行うことができる（冷ゲル法）。   In addition, said (2) gelatinization process can be performed by heating or cooling according to the characteristic of the gelatinizer to be used. For example, the capsule preparation liquid (immersion liquid) used in the present invention is gelled by setting it to a low temperature state, particularly 35 ° C. or lower, and the temperature around the capsule manufacturing machine is usually 35 ° C. or lower. Preferably, the gelation step (2) can be performed by allowing the capsule preparation solution adhering to the outer surface of the capsule molding pin to cool down (cold gel method) at 30 ° C. or lower, preferably at room temperature. ).

具体的には、浸漬工程（１）において、４０〜６０℃、好ましくは５０〜６０℃の一定温度に調整したカプセル調製溶液（浸漬液）に、その液温に応じて１０〜３０℃、好ましくは１３〜２８℃、より好ましくは１５〜２５℃に調整したカプセル成型用ピンを浸漬し、次いでゲル化工程（２）において、カプセル調製溶液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製溶液をゲル化する。   Specifically, in the dipping step (1), the capsule preparation solution (immersion liquid) adjusted to a constant temperature of 40 to 60 ° C., preferably 50 to 60 ° C., preferably 10 to 30 ° C., depending on the liquid temperature. Is immersed in a capsule molding pin adjusted to 13 to 28 ° C., more preferably 15 to 25 ° C., and then in the gelation step (2), the capsule molding pin is pulled up from the capsule preparation solution (immersion liquid), The capsule preparation solution attached to the outer surface of the pin is gelled.

乾燥工程（３）は２０〜８０℃程度の温度で行うことができる。好ましくは２０〜４０℃の空気を送風することによって行なわれる。脱離工程（４）は、カプセル成型用ピン表面に形成された乾燥カプセルフィルムをカプセル成型用ピンから抜き出すことによって行われる。   A drying process (3) can be performed at the temperature of about 20-80 degreeC. Preferably it is performed by blowing air at 20 to 40 ° C. The detachment step (4) is performed by extracting the dry capsule film formed on the surface of the capsule molding pin from the capsule molding pin.

斯くして調製されるカプセルフィルムは、所定の長さに切断調整された後、ボディ部とキャップ部を一対に嵌合した状態または嵌合しない状態で、腸溶性の硬質カプセルとして提供することができる。また、予め食用油等を剥離剤として成型ピンに塗布しておくことにより、得られたカプセル（ボディ部とキャップ部）の離型性が向上して、得られた硬質カプセルの剥離回収を容易することができる。   The capsule film thus prepared can be provided as an enteric hard capsule in a state where the body portion and the cap portion are fitted together or not fitted after being cut and adjusted to a predetermined length. it can. In addition, by applying edible oil or the like as a release agent to the molding pin in advance, the release properties of the obtained capsule (body part and cap part) are improved, and the obtained hard capsule can be easily peeled and collected. can do.

斯くして得られる本発明の硬質カプセルは、別途、その表面を腸溶性被膜でコーティングすることなく、フィルムそのものの特性に基づいて、腸溶性（胃環境で溶解せず、腸環境で溶解する特性）を呈することを特徴とする。また本発明の硬質カプセルは、耐割れ性が高く、乾燥時に皮膜（フィルム）に亀裂が入りにくいことを特徴とする。さらに本発明の硬質カプセルは、乾燥時の収縮が少なく、皮膜の厚さが均一であることを特徴とする。   The hard capsule of the present invention thus obtained is separately enteric-soluble (does not dissolve in the stomach environment but dissolves in the intestinal environment based on the characteristics of the film itself, without coating the surface with an enteric coating. ). Further, the hard capsule of the present invention is characterized by high cracking resistance, and it is difficult for cracks to occur in the film (film) when dried. Furthermore, the hard capsule of the present invention is characterized in that the shrinkage during drying is small and the film thickness is uniform.

II．腸溶性カプセル製剤およびその調製方法
斯くして調製される硬質カプセルのボディ部とキャップ部は、前述する内容物をボディ部に充填したのち、該ボディ部にキャップ部を被覆して両者を嵌合させることによりボディ部とキャップ部を接合させることによって硬質カプセル剤として提供することができる。 II. Enteric Capsule Formulation and Preparation Method The body part and cap part of the hard capsule thus prepared are filled with the above-mentioned contents, and then the body part is covered with the cap part and fitted together. It can be provided as a hard capsule by bonding the body part and the cap part.

なお本発明の硬質カプセル剤には、上記で調製された硬質カプセルのボディ部とキャップ部の嵌合部に、バンドシールを付したものも含まれる。かかる硬質カプセル剤は、上記ボディ部とキャップ部を接合させた後、キャップ部の端縁部を中心として、それを跨ぐように一定幅でボディ部の表面とキャップ部の表面に、その円周方向に、バンドシール調製液を１回〜複数回、好ましくは１〜２回塗布して嵌合部を封緘することによって、調製することができる。   The hard capsule of the present invention includes those obtained by attaching a band seal to the fitting part of the body part and the cap part of the hard capsule prepared above. After joining the body part and the cap part, the hard capsule is formed with a constant width on the surface of the body part and the surface of the cap part so as to straddle the edge part of the cap part. In the direction, it can be prepared by applying the band seal preparation liquid once to plural times, preferably 1 to 2 times, and sealing the fitting portion.

硬質カプセルのボディ部とキャップ部の両者を嵌合させる際に、ボディ部の外周とキャップ部の内周とが重なっている嵌合巾はカプセルの軸線方向の距離で、３号カプセルについては約４.５〜６.５ｍｍ、４号カプセルについては約４〜６ｍｍが一般的に好ましい。また、封緘（シール）巾は、３号カプセルで約１.５〜３ｍｍ、４号カプセルで約１.５〜２.８ｍｍが一般的に好ましい。   When fitting both the body part and the cap part of the hard capsule, the fitting width where the outer circumference of the body part and the inner circumference of the cap part overlap is the distance in the axial direction of the capsule. About 4-6 mm is generally preferred for 4.5-6.5 mm, No. 4 capsules. The sealing width is generally about 1.5 to 3 mm for No. 3 capsule and about 1.5 to 2.8 mm for No. 4 capsule.

本発明の硬質カプセル剤のバンドシール形成には、腸溶性を有するフィルムを形成する溶液であれば制限はされないが、前述する腸溶性カプセルの調製に使用するカプセル調製液と同様の組成からなるバンドシール調製液を用いることができる。   The band seal formation of the hard capsule of the present invention is not limited as long as it is a solution that forms an enteric film, but a band having the same composition as the capsule preparation liquid used for preparing the enteric capsule described above. Seal preparation solutions can be used.

腸溶性カプセルに充填する内容物は、ヒトまたは動物の経口医薬品または食品を制限なく挙げることができる。なお、内容物の形状は特に問わない。例えば、液状物、ゲル状物、粉末状、顆粒状、錠剤状、ペレット状、またこれらの混合形状（ハイブリッド状）であってもよい。   The contents filled in the enteric capsule can include, without limitation, human or animal oral medicines or foods. The shape of the contents is not particularly limited. For example, it may be a liquid, gel, powder, granule, tablet, pellet, or a mixed form (hybrid) thereof.

腸溶性カプセルに充填する内容物としては、経口医薬品の場合は、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬。血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張薬、抗高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療薬、骨粗鬆症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物成分を挙げることができる。なお、これらの薬効成分は、特に制限されず公知のものを広く挙げることができるが、具体的には、ＷＯ２００６／０７０５７８号パンプレットの段落[0055]〜 [0060]に記載されている各成分を例示として挙げることができる。   In the case of oral medicines, the contents to be filled in enteric capsules include, for example, nourishing tonics, antipyretic analgesics, antipsychotics, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodics, central nervous system Drugs, cerebral metabolism improvers, cerebral circulation modifiers, antiepileptics, sympathomimetics, gastrointestinal drugs, antacids, anti-ulcers, antitussive expectorants, antiemetics, respiratory stimulants, bronchodilators, allergic drugs , Dental and oral drugs, antihistamines, cardiotonic drugs, arrhythmia drugs, diuretics. Antihypertensive, Vasoconstrictor, Coronary vasodilator, Peripheral vasodilator, Antihyperlipidemic agent, Biliate, Antibiotic, Chemotherapeutic agent, Antidiabetic agent, Osteoporosis agent, Antirheumatic agent, Skeleton Mention may be made of one or more drug components selected from muscle relaxants, antispasmodic agents, hormone agents, alkaloid narcotics, sulfa drugs, anti-gout drugs, blood coagulation inhibitors, anti-neoplastic agents and the like. These medicinal components are not particularly limited and can include a wide variety of known components. Specifically, each component described in paragraphs [0055] to [0060] of WO 2006/070578 Pamplet Can be given as examples.

また、食品の場合は、例えばドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、α−リポ酸、ローヤルゼリー、イソフラボン、アガリクス、アセロラ、アロエ、アロエベラ、ウコン、エルカルニチン、オリゴ糖、カカオ、カテキン、カプサイシン、カモミール、寒天、トコフェロール、リノレン酸、キシリトール、キトサン、GABA、クエン酸、クロレラ、グルコサミン、高麗人参、コエンザイムQ１０、黒糖、コラーゲン、コンドロイチン、サルノコシカケ、スクワレン、ステビア、セラミド、タウリン、サポニン、レシチン、デキストリン、どくだみ、ナイアシン、納豆菌、にがり、乳酸菌、ノコギリヤシ、ハチミツ、はとむぎ、梅肉エキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ケルセチン、プロテイン、プロポリス、モロヘイヤ、葉酸、リコピン、リノール酸、ルチン、霊芝などの機能性成分などを挙げることができる。但し、これらに限定されるものではない。   In the case of food, for example, docosahexaenoic acid, eicosapentaenoic acid, α-lipoic acid, royal jelly, isoflavone, agaricus, acerola, aloe, aloe vera, turmeric, ercarnitine, oligosaccharide, cacao, catechin, capsaicin, chamomile, agar, Tocopherol, linolenic acid, xylitol, chitosan, GABA, citric acid, chlorella, glucosamine, ginseng, coenzyme Q10, brown sugar, collagen, chondroitin, sorghum, squalene, stevia, ceramide, taurine, saponin, lecithin, dextrin, dodomi, niacin, Natto, bittern, lactic acid bacteria, saw palmetto, honey, hatomugi, plum extract, pantothenic acid, hyaluronic acid, vitamin A, vitamin K, vitamin C, vitamin D, vitamin B1, vitamin Examples include functional components such as Min B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Quercetin, Protein, Propolis, Morroheiya, Folic acid, Lycopene, Linoleic acid, Rutin, Ganoderma. However, it is not limited to these.

かかる内容物の腸溶性カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０/１５０、クオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ、クオリカプス社製）等を用いて実施することができる。また腸溶性カプセルの封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ ４０／１００、クオリカプス社製）等を使用して実施することができる。   Filling the contents into enteric capsules may be carried out by a known capsule filling machine, for example, a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFILsuper80 / 150, manufactured by Qualicaps), capsule filling / sealing machine (model name: LIQFILsuperFS). , Manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) or the like. The enteric capsule can be sealed using a known capsule filling and sealing machine, for example, the capsule filling and sealing machine or the capsule sealing machine (model name: HICAPSEAL 40/100, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.). it can.

カプセル封緘時、バンドシール調製液は、一般に室温あるいは加温下で使用することができる。硬質カプセルの液漏れ防止という観点から、好ましくは約２３〜４５℃、さらに好ましくは約２３〜３５℃、最も好ましくは約２５〜３５℃の温度範囲内にあるシール調製液を用いることが望ましい。なお、シール調製液の温度調節は、パネルヒーター、温水ヒーター等のそれ自体公知の方法で実施することができるが、例えば循環式温水ヒーターあるいは前記一体型カプセル充填シール機のシールパンユニットを循環式温水ヒーター型に改造したもの等で調節するのが、温度幅が微妙に調節できるので好ましい。   At the time of encapsulation, the band seal preparation liquid can be generally used at room temperature or under heating. From the viewpoint of preventing liquid leakage of the hard capsule, it is desirable to use a seal preparation liquid that is preferably within a temperature range of about 23 to 45 ° C, more preferably about 23 to 35 ° C, and most preferably about 25 to 35 ° C. The temperature adjustment of the seal preparation liquid can be carried out by a method known per se such as a panel heater and a hot water heater. For example, a circulating hot water heater or a seal pan unit of the integrated capsule filling and sealing machine is circulated. It is preferable to adjust with a hot water heater type modified because the temperature range can be finely adjusted.

斯くして得られる本発明の腸溶性カプセル製剤は、ヒトまたは動物の体内に投与および摂取されたときに、胃内では溶解せず、腸に移行して初めてカプセル皮膜が溶解し内容物が放出されるように設計されている。このため、胃内での放出が好ましくない医薬品や食品を充填した製剤として好適である。   The enteric capsule preparation of the present invention thus obtained does not dissolve in the stomach when it is administered and ingested in the human body or animal body, and the capsule film dissolves and releases the contents only after moving to the intestine. Designed to be. For this reason, it is suitable as a preparation filled with pharmaceuticals and foods that are not preferred for release in the stomach.

以下、実験例および実施例を示して本発明を説明するが、本発明はかかる実施例などによって制限されるものではない。なお、特に言及しない限り、下記でいう「％」は重量％を意味する。   EXAMPLES Hereinafter, although an experiment example and an Example are shown and this invention is demonstrated, this invention is not restrict | limited by this Example etc. Unless otherwise specified, “%” in the following means weight%.

実験例１
表１に記載する種々の粘度（１重量％水溶液）を有する市販のアルギン酸の水溶性塩（ナトリウム塩、カリウム塩）を用いて下記の方法に従って、各種濃度のフィルム調製液を形成し、フィルム作成上の作業性、フィルム形成能、および形成したフィルムの特性を評価した。なお、アルギン酸の水溶性塩の１重量％水溶液の粘度は、ＢＬ型回転粘度計（粘度500mPa・s未満はローター番号2、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満はローター番号3、粘度2000mPa・s以上はローター番号4）を用いて、２０℃、回転数６０ｒｐｍ、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度である。 Experimental example 1
Using various commercially available alginic acid water-soluble salts (sodium salt, potassium salt) having various viscosities (1% by weight aqueous solution) listed in Table 1, film preparation solutions of various concentrations were formed according to the following method to produce films. The above workability, film forming ability, and properties of the formed film were evaluated. The viscosity of a 1% by weight aqueous solution of a water-soluble salt of alginic acid is a BL type rotational viscometer (rotor number 2 when the viscosity is less than 500 mPa · s, rotor number 3 when the viscosity is 500 mPa · s to less than 2000 mPa · s, and viscosity is 2000 mPa · s. The above is the viscosity when measured using a rotor number 4) under the conditions of 20 ° C., rotation speed 60 rpm, and measurement time 1 minute.

＜フィルム調製液の調製、およびそれを用いたフィルムの形成方法＞
アルギン酸の水溶性塩として、表１に示す各種のアルギン酸ナトリウム（いずれも紀文フードケミファー社製）またはアルギン酸カリウムを用い、これらをそれぞれ６０℃に加温した精製水に撹拌しながら溶解し、１０〜２５重量％の範囲で各種濃度の水溶液を調製した。調製した水溶液を減圧下で脱泡し、フィルム調製液（ジェリー）を調製した。この調製液を、スリット幅約１mmのキャスターを用いてガラス板上に均一な薄膜を作成し、室温で乾燥してフィルムを調製した。 <Preparation of Film Preparation Solution and Method for Forming Film Using the Same>
As the water-soluble salt of alginic acid, various kinds of sodium alginate shown in Table 1 (all manufactured by Kibun Food Chemifer) or potassium alginate were dissolved in purified water heated to 60 ° C. with stirring, and 10 Various concentrations of aqueous solutions were prepared in the range of ˜25% by weight. The prepared aqueous solution was degassed under reduced pressure to prepare a film preparation solution (jelly). Using this prepared solution, a uniform thin film was formed on a glass plate using a caster having a slit width of about 1 mm, and dried at room temperature to prepare a film.

＜フィルム調製液およびフィルムの評価＞
（１）フィルム作成上の作業性
フィルム形成上の作業性は、上記で調製した各種フィルム調製液の脱泡のし易さを基準として判断した。フィルム調製液を減圧下で１２時間放置した後に液中に泡を認めない場合は作業性良好として“○”、液中に泡が認められる場合は作業性不良として“×”とした。 <Evaluation of film preparation solution and film>
(1) Workability in film production The workability in film formation was judged based on the ease of defoaming of the various film preparation solutions prepared above. When the film preparation solution was allowed to stand under reduced pressure for 12 hours and no bubbles were observed in the solution, the workability was good, and when bubbles were found in the liquid, the workability was poor.

（２）フィルム形成能
各種フィルム調製液を用いて調製したフィルムを乾燥した後に、目視によりひび割れを全く認めない場合、フィルム形成能良好として“○”、ひび割れが認められた場合、フィルム形成能不良として”דとした。 (2) Film-forming ability After drying a film prepared using various film preparation solutions, when no cracks are observed by visual inspection, “○” is indicated as good film-forming ability, and when film-forming ability is observed, film-forming ability is poor. As “×”.

（３）フィルム特性
各種フィルム調製液を用いて調製したフィルムを手で折り曲げた時に、フィルムが割れない場合はフィルム特性良好として“○”、フィルムが割れる場合はフィルム特性不良として“×”とした。 (3) Film characteristics When films prepared using various film preparation solutions are folded by hand, the film characteristics are good when the film is not broken, and "X" is given when the film is cracked. .

結果を表１にあわせて示す。また、上記の評価結果から求めたフィルム形成可能なフィルム調製液の濃度も合わせて示す。   The results are shown in Table 1. Moreover, the density | concentration of the film preparation liquid which can be formed from the said evaluation result is also shown.

表１の結果から、フィルム形成に使用可能なアルギン酸の水溶性塩は、１重量％水溶液に調整した場合の粘度が５０ｍPa・ｓ以下、好ましくは２〜５０ｍPa・ｓ以下であることがわかった。また、フィルム形成可能なフィルム調製液の固形分含量は、表１に示すようにアルギン酸の水溶性塩の種類（１重量％水溶液の粘度）によって異なるが、いずれも１０〜３０重量％の範囲内に含まれ、この範囲で適宜調整することができる。好ましくは１０〜２５重量％の範囲、より好ましくは１０〜２０重量％の範囲から適宜調整することができる。   From the results in Table 1, it was found that the water-soluble salt of alginic acid that can be used for film formation has a viscosity of 50 mPa · s or less, preferably 2 to 50 mPa · s or less when adjusted to a 1% by weight aqueous solution. The solid content of the film-forming solution capable of forming a film varies depending on the type of water-soluble salt of alginic acid (viscosity of a 1% by weight aqueous solution) as shown in Table 1, but both are within the range of 10 to 30% by weight. And can be adjusted as appropriate within this range. Preferably, it can be suitably adjusted from the range of 10 to 25% by weight, more preferably from the range of 10 to 20% by weight.

上記の結果から、１重量％水溶液に調整した場合の粘度が５０ｍPa・ｓ以下、好ましくは２〜５０ｍPa・ｓになるように、低粘度と高粘度のアルギン酸の水溶性塩を組み合わせて調製したフィルム調製液を用いた場合でも、上記と同様にフィルム形成が可能であると考えられる。   From the above results, a film prepared by combining a low-viscosity and high-viscosity water-soluble salt of alginic acid so that the viscosity when adjusted to a 1% by weight aqueous solution is 50 mPa · s or less, preferably 2 to 50 mPa · s. Even when the preparation solution is used, it is considered that a film can be formed in the same manner as described above.

実施例１〜実施例５
６０℃に加温した精製水７９５ｇに攪拌しながらアルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s、紀文フードケミファー社製）１００ｇ、ゼラチン（新田ゼラチン製）１００ｇおよびグリセロール５ｇを溶解し、この溶液を６０℃、減圧下で５時間脱泡した。 斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込んだ。カプセル調製液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、これにカプセル成型ピンを浸漬して引き上げ、カプセル成型ピンの周囲に形成された皮膜を乾燥固化して、サイズ０号の硬質カプセル（ボディ、キャップ）を調製した。 Examples 1 to 5
While stirring to 795 g of purified water heated to 60 ° C., sodium alginate (viscosity of 1 wt% aqueous solution (20 ° C.): 10.7 mPa · s, manufactured by Kibun Food Chemifer) 100 g, gelatin (manufactured by Nitta Gelatin) 100 g and Glycerol (5 g) was dissolved, and the solution was degassed at 60 ° C. under reduced pressure for 5 hours. The aqueous solution thus prepared was charged as a capsule preparation solution into a conventional capsule manufacturing apparatus using a dipping method. While maintaining the temperature of the capsule preparation liquid at 58 to 60 ° C., the capsule molding pin is dipped in it and pulled up, the film formed around the capsule molding pin is dried and solidified, and a size 0 hard capsule (body , Cap) was prepared.

また、同様にして、表２に示すように、アルギン酸ナトリウムとゼラチンの配合比率をそれぞれ変えて硬質カプセル調製した。なお、比較例としてゼラチンを含まないカプセル調製液を用いて同様の操作を行った。   Similarly, as shown in Table 2, hard capsules were prepared by changing the mixing ratio of sodium alginate and gelatin. In addition, the same operation was performed using the capsule preparation liquid which does not contain gelatin as a comparative example.

実施例１〜実施例５で調製された硬質カプセルはいずれも光沢性に優れたカプセルであった。   The hard capsules prepared in Examples 1 to 5 were all excellent in gloss.

＜カプセル調製液およびカプセルの評価＞
（１）カプセル調製液の液ダレの有無
上記のカプセル調製に際して使用したカプセル調製液（58〜60℃）について、カプセル成型ピンを浸漬し引き上げたときの液ダレの有無を観察した。 <Evaluation of capsule preparation solution and capsule>
(1) Presence or absence of liquid sag of capsule preparation liquid With respect to the capsule preparation liquid (58 to 60 ° C.) used in the above capsule preparation, the presence or absence of liquid sag was observed when the capsule molding pin was dipped and pulled up.

（２）カプセル皮膜の亀裂の有無
各カプセル調製液（58〜60℃）にカプセル成型ピンを浸漬し引き上げ、次いでカプセル成型ピンの表面に形成された皮膜を27℃で乾燥固化させたときに、皮膜に亀裂が生じるか否かを観察した。 (2) Presence or absence of cracks in the capsule film When the capsule molding pin is dipped in each capsule preparation solution (58-60 ° C) and pulled up, and then the film formed on the surface of the capsule molding pin is dried and solidified at 27 ° C, It was observed whether cracks occurred in the film.

（３）カプセル皮膜の均一性
上記で形成したカプセル皮膜をカプセル成型ピンから脱離し、形成されたカプセル皮膜について、収縮の有無を含めて厚みの均一性を、目視により評価した。 (3) Uniformity of capsule film The capsule film formed above was detached from the capsule molding pin, and the formed capsule film was visually evaluated for thickness uniformity including the presence or absence of shrinkage.

（４）腸溶性の評価
上記で調製した硬質カプセルについて、第１５改正日本薬局方に規定する溶解試験法に従って、腸溶性の有無を評価した。具体的には、各硬質カプセルを第１５改正日本薬局方に規定する第一液（pH1.2）（37℃）900ml中に沈め、50rmpでパドルを回転し、溶解するまでの時間を測定し耐酸性を評価した。同様に、各硬質カプセルを第15改正日本薬局方に規定する第二液（pH6.8）（37℃）900ml中に沈め、50rmpでパドルを回転し、溶解するまでの時間を測定した。
結果を表３に示す。 (4) Evaluation of enteric solubility About the hard capsule prepared above, the presence or absence of entericity was evaluated according to the dissolution test method prescribed | regulated to the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. Specifically, each hard capsule is submerged in 900 ml of the first solution (pH 1.2) (37 ° C) prescribed in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, the paddle is rotated at 50 rpm, and the time until dissolution is measured. Acid resistance was evaluated. Similarly, each hard capsule was submerged in 900 ml of the second liquid (pH 6.8) (37 ° C.) prescribed in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia, the paddle was rotated at 50 rpm, and the time until dissolution was measured.
The results are shown in Table 3.

この結果からわかるように、アルギン酸の水溶性塩とゼラチンとグリセロールを含有するカプセル調製液（実施例１〜４）およびアルギン酸水溶性塩とゼラチンを含有するカプセル調製液（実施例５）から、腸溶性の硬質カプセルが調製された。一方、ゼラチンを含まないカプセル調製液（比較例）は、室温乾燥時にひび割れが生じたため、カプセルが得られなかった。   As can be seen from this result, from the capsule preparation liquid containing the water-soluble salt of alginic acid, gelatin and glycerol (Examples 1 to 4) and the capsule preparation liquid containing the water-soluble salt of alginic acid and gelatin (Example 5), Soluble hard capsules were prepared. On the other hand, the capsule preparation solution containing no gelatin (Comparative Example) did not yield capsules because cracking occurred at room temperature.

実施例６
ジェランガム（脱アシル型；三栄源F.F.I.製）５ｇを精製水８２０ｇに分散させ、更に塩化カリウム５ｇを加え、９０℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１２０ｇ、ゼラチン４０ｇ及びグリセロール１０ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約５時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。 Example 6
5 g of gellan gum (deacylated type; manufactured by Saneigen FFI) was dispersed in 820 g of purified water, 5 g of potassium chloride was further added, and the mixture was heated to 90 ° C. to dissolve. This solution was kept at about 60 ° C., and 120 g of sodium alginate (viscosity of 1 wt% aqueous solution (20 ° C.): 10.7 mPa · s), 40 g of gelatin and 10 g of glycerol were dissolved with stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was used as a capsule preparation liquid and charged in a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and the size of the immersion liquid was maintained according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5 while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C. No. 0 hard capsules were prepared.

斯くして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。   About the hard capsules thus prepared, in the same manner as in Examples 1 to 5, presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, presence or absence of cracks when the capsule film was dried, uniformity of the capsule film, and acid resistance and enteric properties Evaluated.

また得られたカプセルにアセトアミノフェン５０ｍｇを充填してカプセル製剤を調製した。このカプセル製剤について、第１５改正日本薬局方第一液（pH1.2）９００ｍｌを用いて、パドル回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃の条件で溶出試験を実施した。また、同様にして第１５改正日本薬局方第二液（pH6.8）９００ｍｌを用いて、パドル回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃の条件で溶出試験を実施した。結果をそれぞれ図１および図２に示す。   The obtained capsule was filled with 50 mg of acetaminophen to prepare a capsule preparation. About this capsule formulation, the elution test was implemented on condition of paddle rotation speed 50rpm and temperature 37 degreeC using 900 ml of 15th revision Japanese Pharmacopoeia 1st liquid (pH1.2). Similarly, an elution test was performed using 900 ml of the 15th revised Japanese Pharmacopoeia second solution (pH 6.8) under the conditions of a paddle rotation speed of 50 rpm and a temperature of 37 ° C. The results are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.

この結果からわかるように、上記で調製したカプセルおよびカプセル製剤は、胃環境を模倣した酸性条件下では内容物を溶出せず、一方、腸環境を模倣したアルカリ環境下で内容物を溶出する挙動を示す、腸溶性のカプセルおよびカプセル製剤であることが確認できた。   As can be seen from the results, the capsules and capsule preparations prepared above do not elute the contents under acidic conditions that mimic the stomach environment, while they elute the contents under an alkaline environment that mimics the intestinal environment. It was confirmed that they were enteric capsules and capsule preparations.

実施例７
６０℃に保持した精製水８２０ｇに、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１００ｇ、ゼラチン４０ｇ及びペクチン（三晶社製）４０ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約５時間脱泡した。斯くして調製した水溶液を浸漬液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 7
In 820 g of purified water maintained at 60 ° C., 100 g of sodium alginate (1% by weight aqueous solution viscosity (20 ° C.): 10.7 mPa · s), 40 g of gelatin and 40 g of pectin (manufactured by Sankisha) were dissolved with stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was used as an immersion liquid and charged in a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and the temperature of the immersion liquid was maintained at 58 to 60 ° C., while maintaining the temperature of 58 to 60 ° C. according to a conventional method. No. hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例８
約９５℃に加温した精製水７８５ｇに寒天（伊那食品工業社製）１０ｇを溶解し、この溶液を６０℃に降温し、グリセロール５ｇを加えた後、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１００ｇとアルギン酸カリウム１００ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を６０℃で５時間減圧下で脱泡し、カプセル調製液とした。この溶液を浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 8
10 g of agar (manufactured by Ina Food Industry Co., Ltd.) was dissolved in 785 g of purified water heated to about 95 ° C., this solution was cooled to 60 ° C., 5 g of glycerol was added, and sodium alginate (viscosity of 1 wt% aqueous solution ( 20 ° C.): 10.7 mPa · s) 100 g and potassium alginate 100 g were dissolved with stirring. This solution was degassed under reduced pressure at 60 ° C. for 5 hours to obtain a capsule preparation solution. This solution was charged into a conventional capsule manufacturing apparatus using an immersion method, and size 0 hard capsules were prepared according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5 while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例９
ジェランガム（脱アシル型；三栄源F.F.I.製）５gを精製水８１９.１７ｇに分散させ、更に塩化カリウム５ｇを加え、９０℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１２０ｇ、ゼラチン４０ｇ、グリセロール１０ｇおよびショ糖脂肪酸エステル０.８３ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約５時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 9
5 g of gellan gum (deacylated type; manufactured by Saneigen FFI) was dispersed in 819.17 g of purified water, 5 g of potassium chloride was further added, and the mixture was heated to 90 ° C. to dissolve. This solution was kept at about 60 ° C., and 120 g of sodium alginate (1 wt% aqueous solution viscosity (20 ° C.): 10.7 mPa · s), 40 g of gelatin, 10 g of glycerol and 0.83 g of sucrose fatty acid ester were dissolved with stirring. . The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was used as a capsule preparation liquid and charged in a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and the size of the immersion liquid was maintained according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5 while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C. No. 0 hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例１０
ジェランガム（脱アシル型；三栄源F.F.I.製）５ｇおよびιカラギーナン２gを精製水８２７.１７ｇに分散させ、更に塩化カリウム５ｇを加え、９０℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１２０ｇ、ゼラチン４０ｇおよびショ糖脂肪酸エステル０.８３ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約５時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 10
5 g of gellan gum (deacylated type; Saneigen FFI) and 2 g of iota carrageenan were dispersed in 827.17 g of purified water, 5 g of potassium chloride was further added, and the mixture was heated to 90 ° C. to dissolve. This solution was kept at about 60 ° C., and 120 g of sodium alginate (viscosity of 1 wt% aqueous solution (20 ° C.): 10.7 mPa · s), 40 g of gelatin and 0.83 g of sucrose fatty acid ester were dissolved with stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was used as a capsule preparation liquid and charged in a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and the size of the immersion liquid was maintained according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5 while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C. No. 0 hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例１１
寒天１０ｇを精製水８２０ｇに分散させた後、９０℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃に保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）が10.7ｍPa・sのもの）１７０ｇを攪拌しながら溶解後、減圧下で約５時間脱泡した。かくして調製した水溶液をカプセル調製液として浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。斯くして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 11
10 g of agar was dispersed in 820 g of purified water, and then dissolved by heating to 90 ° C. This solution was maintained at about 60 ° C., and 170 g of sodium alginate (a 1% by weight aqueous solution (20 ° C.) having a viscosity of 10.7 mPa · s) was dissolved with stirring, and then degassed for about 5 hours under reduced pressure. The aqueous solution thus prepared was charged as a capsule preparation liquid into a conventional capsule manufacturing apparatus by the dipping method, and while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C., the size No. 0 was obtained according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5. Hard capsules were prepared. About the hard capsules thus prepared, in the same manner as in Examples 1 to 5, presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, presence or absence of cracks when the capsule film was dried, uniformity of the capsule film, and acid resistance and enteric properties Evaluated.

実施例１２
ガードラン(和光純薬製)２０ｇを精製水８２０ｇに分散させた後、６０℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃に保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）が10.7ｍPa・sのもの）１２０ｇおよびゼラチン４０ｇを加え、攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約５時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。斯くして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜４と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 12
After 20 g of guard run (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was dispersed in 820 g of purified water, it was dissolved by heating to 60 ° C. This solution was kept at about 60 ° C., 120 g of sodium alginate (with a 1 wt% aqueous solution (20 ° C.) having a viscosity of 10.7 mPa · s) and 40 g of gelatin were added and dissolved while stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was charged as a capsule preparation liquid into a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C., the size 0 according to a conventional method was used. No. hard capsules were prepared. For the hard capsules thus prepared, in the same manner as in Examples 1 to 4, presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, presence or absence of cracks during drying of the capsule film, uniformity of the capsule film, and acid resistance and enteric properties Evaluated.

実施例１３
キサンタンガム(三晶社製)１０ｇとローカストビーンガム(三晶社製)１０ｇを精製水８２０ｇに分散させた後、８５℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）が10.7ｍPa・sのもの）１２０ｇおよびゼラチン４０ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約5時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 13
After 10 g of xanthan gum (manufactured by Sankisha) and 10 g of locust bean gum (manufactured by Sankisha) were dispersed in 820 g of purified water, the mixture was heated to 85 ° C. and dissolved. This solution was kept at about 60 ° C., and 120 g of sodium alginate (having a viscosity of 1% by weight aqueous solution (20 ° C.) of 10.7 mPa · s) and 40 g of gelatin were dissolved with stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was charged as a capsule preparation liquid into a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C., the size 0 according to a conventional method was used. No. hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例１４
タマリンドシードガム（MRC社製）１０ｇとジェランガム(三晶社製)１０ｇを精製水８２０ｇに分散させた後、８５℃に加温して溶解した。この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）が10.7ｍPa・sのもの）１２０ｇおよびゼラチン４０ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約5時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を58〜60℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 14
10 g of tamarind seed gum (manufactured by MRC) and 10 g of gellan gum (manufactured by Sanki) were dispersed in 820 g of purified water, and then heated to 85 ° C. to dissolve. This solution was kept at about 60 ° C., and 120 g of sodium alginate (having a viscosity of 1% by weight aqueous solution (20 ° C.) of 10.7 mPa · s) and 40 g of gelatin were dissolved with stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was charged as a capsule preparation liquid into a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C., the size 0 according to a conventional method was used. No. hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例１５
寒天（伊那食品工業社製）１０ｇとジェランガム(三晶社製)１０ｇを精製水８２０ｇに分散させ、８５℃に加温して溶解し、この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１６０ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約５時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 15
10 g of agar (manufactured by Ina Food Industry Co., Ltd.) and 10 g of gellan gum (manufactured by Sanki Co., Ltd.) are dispersed in 820 g of purified water, dissolved by heating to 85 ° C., this solution is kept at about 60 ° C., and sodium alginate (1 160 g of the viscosity (20 ° C.) of a weight% aqueous solution was dissolved while stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was used as a capsule preparation liquid and charged in a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and the size of the immersion liquid was maintained according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5 while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C. No. 0 hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例１６
カラギーナン（MRC社製）５ｇと塩化カリウム５ｇを精製水８２０ｇに分散させ、８５℃に加温して溶解し、この溶液を約６０℃で保持し、アルギン酸ナトリウム（１重量％水溶液の粘度（20℃）：10.7ｍPa・s）１２０ｇ、ゼラチン５０ｇを攪拌しながら溶解した。この溶液を減圧下で約5時間脱泡した。斯くして調製した水溶液をカプセル調製液として、浸漬法による慣用のカプセル製造装置に仕込み、浸漬液の温度を５８〜６０℃に保持しながら、実施例１〜５と同様に、常法に従ってサイズ０号の硬質カプセルを調製した。かくして調製した硬質カプセルについて、実施例１〜５と同様にして、カプセル調製液の液ダレの有無、カプセル皮膜の乾燥時の亀裂の有無、カプセル皮膜の均一性、および耐酸性と腸溶性を評価した。 Example 16
5 g of carrageenan (manufactured by MRC) and 5 g of potassium chloride are dispersed in 820 g of purified water, dissolved by heating to 85 ° C., this solution is kept at about 60 ° C., and sodium alginate (viscosity of 1 wt% aqueous solution (20 ° C): 10.7 mPa · s) 120 g and gelatin 50 g were dissolved with stirring. The solution was degassed under reduced pressure for about 5 hours. The aqueous solution thus prepared was used as a capsule preparation liquid and charged in a conventional capsule manufacturing apparatus by an immersion method, and the size of the immersion liquid was maintained according to a conventional method in the same manner as in Examples 1 to 5 while maintaining the temperature of the immersion liquid at 58 to 60 ° C. No. 0 hard capsules were prepared. The hard capsules thus prepared were evaluated for the presence or absence of dripping of the capsule preparation liquid, the presence or absence of cracks during drying of the capsule film, the uniformity of the capsule film, and the acid resistance and entericity in the same manner as in Examples 1 to 5. did.

実施例６〜１０の結果を表４および表５に、実施例１１〜１６の結果を表６および表７に、まとめる。   The results of Examples 6 to 10 are summarized in Table 4 and Table 5, and the results of Examples 11 to 16 are summarized in Table 6 and Table 7.

表４および表７に示すように、実施例６〜１６のいずれのカプセルも、カプセル調製過程において液ダレおよび乾燥過程でのヒビ割れを生じなかった。また得られたカプセルをシンカーに入れ、日局第一液（pH1.2）900ml中に沈め、50rmpで２時間パドルを回転したところ、カプセルは全く崩壊しなかった。更に、このカプセルを日局第二液(pH6.8)に沈め、同様にパドルを50rpmで回転したところ、３〜５分で崩壊し（内容物の溶出）、腸溶性を備えていることが確認された。   As shown in Tables 4 and 7, none of the capsules of Examples 6 to 16 produced dripping in the capsule preparation process and cracking in the drying process. The obtained capsule was put into a sinker, submerged in 900 ml of JP 1st liquid (pH 1.2), and the paddle was rotated at 50 rpm for 2 hours. The capsule did not collapse at all. Furthermore, when this capsule was submerged in JP 2 (pH 6.8) and the paddle was similarly rotated at 50 rpm, it disintegrated in 3 to 5 minutes (dissolution of the contents) and had enteric properties. confirmed.

実施例１７ 硬質カプセル製剤の調製
全自動カプセル充填機（クオリカプス社製、ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ４０）を用いて、上記実施例１〜９で調製した腸溶性の硬質カプセルに、デキストリンと乳酸菌粉末の混合末を充填してなる本発明の硬質カプセル製剤を調製した。 Example 17 Preparation of hard capsule formulation Using a fully automatic capsule filling machine (LIQFILsuper40 manufactured by Qualicaps Co., Ltd.), the enteric hard capsule prepared in Examples 1 to 9 above was filled with a mixed powder of dextrin and lactic acid bacteria powder. A hard capsule formulation of the present invention was prepared.

実施例６で調製したカプセル製剤について、第１５改正日本薬局方第一液（pH1.2）９００ｍｌを用いて、パドル回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃の条件で溶出試験を行い、中に充填したアセトアミノフェンの溶出率（％）を経時的に測定した結果を示す図である。The capsule formulation prepared in Example 6 was subjected to a dissolution test using 900 ml of the 15th revised Japanese Pharmacopoeia first solution (pH 1.2) under the conditions of a paddle rotation speed of 50 rpm and a temperature of 37 ° C. It is a figure which shows the result of having measured the elution rate (%) of aminophen with time. 実施例６で調製したカプセル製剤について、第１５改正日本薬局方第二液（pH6.8）９００ｍｌを用いて、パドル回転数５０ｒｐｍ、温度３７℃の条件で溶出試験を行い、中に充填したアセトアミノフェンの溶出率（％）を経時的に測定した結果を示す図である。The capsule preparation prepared in Example 6 was subjected to a dissolution test using 900 ml of the 15th revised Japanese Pharmacopoeia second liquid (pH 6.8) under the conditions of a paddle rotation speed of 50 rpm and a temperature of 37 ° C. It is a figure which shows the result of having measured the elution rate (%) of aminophen with time.

Claims (13)

アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも一種を水に溶解したカプセル調製液から調製されるフィルムからなる腸溶性硬質カプセルであって、
上記カプセルフィルム中のアルギン酸の水溶性塩の割合が、水分を除いたカプセルフィルム１００重量％中２０〜９０重量％であり、
上記カプセルフィルム中のアルギン酸の水溶性塩に対するゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも一種の割合が、
アルギン酸１００重量部に対してゼラチン１０〜８０重量部、
アルギン酸１００重量部に対して寒天１〜３０重量部、または
アルギン酸１００重量部に対してカードラン１〜３０重量部
であることを特徴とする、腸溶性硬質カプセル。 An enteric hard capsule comprising a film prepared from a capsule preparation solution prepared by dissolving a water-soluble salt of alginic acid and at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan in water ,
The ratio of the water-soluble salt of alginic acid in the capsule film is 20 to 90% by weight in 100% by weight of the capsule film excluding moisture,
The ratio of at least one selected from the group consisting of gelatin, agar and curdlan to the water-soluble salt of alginic acid in the capsule film,
10 to 80 parts by weight of gelatin per 100 parts by weight of alginic acid,
1 to 30 parts by weight of agar per 100 parts by weight of alginic acid, or
1 to 30 parts by weight of curdlan per 100 parts by weight of alginic acid
An enteric hard capsule characterized by the above . 上記アルギン酸の水溶性塩が、１重量％水溶液に調整した場合の粘度〔ＢＬ型回転粘度計（粘度500mPa・s未満はローター番号2、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満はローター番号3、粘度2000mPa・s以上はローター番号4）を用いて、２０℃、回転数６０ｒｐｍ、測定時間１分〕が５〜５０ｍＰａ・ｓであることを特徴とする、請求項１に記載する腸溶性硬質カプセル。 Viscosity when the water-soluble salt of alginic acid is adjusted to a 1% by weight aqueous solution [BL type rotational viscometer (rotor number 2 when viscosity is less than 500 mPa · s, rotor number 3 when viscosity is 500 mPa · s to less than 2000 mPa · s. The enteric hard capsule according to claim 1, wherein a rotor number of 4 m or more is 20 to 50 mPa · s at 20 ° C., a rotation speed of 60 rpm, and a measurement time of 1 minute]. 上記フィルムが、さらにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を含有するものである、請求項１または２に記載する腸溶性硬質カプセル。 The enteric composition according to claim 1 or 2, wherein the film further contains at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum. Hard capsule. 上記カプセルフィルム中のアルギン酸の水溶性塩に対するジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤の割合が、The ratio of at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum with respect to the water-soluble salt of alginic acid in the capsule film,
アルギン酸１００重量部に対してジェランガム０．１〜１５重量部、0.1 to 15 parts by weight of gellan gum with respect to 100 parts by weight of alginic acid,
アルギン酸１００重量部に対してカラギーナン０．１〜１０重量部、0.1 to 10 parts by weight of carrageenan per 100 parts by weight of alginic acid,
アルギン酸１００重量部に対してペクチン１〜１００重量部、1 to 100 parts by weight of pectin with respect to 100 parts by weight of alginic acid,
アルギン酸１００重量部に対してキサンタンガム１〜３０重量部、1 to 30 parts by weight of xanthan gum with respect to 100 parts by weight of alginic acid,
アルギン酸１００重量部に対してローカストビーンガム１〜３０重量部、1 to 30 parts by weight of locust bean gum with respect to 100 parts by weight of alginic acid,
アルギン酸１００重量部に対してタマリンドシードガム１〜３０重量部1 to 30 parts by weight of tamarind seed gum per 100 parts by weight of alginic acid
であることを特徴とする、請求項３に記載する腸溶性硬質カプセル。The enteric hard capsule according to claim 3, wherein 上記フィルムが、さらに可塑剤を含有するものである、請求項１乃至４のいずれかに記載する腸溶性硬質カプセル。 The enteric hard capsule according to any one of claims 1 to 4, wherein the film further contains a plasticizer. 可塑剤がソルビトールまたはグリセロールである、請求項４に記載する腸溶性硬質カプセル。 The enteric hard capsule according to claim 4, wherein the plasticizer is sorbitol or glycerol. アルギン酸の水溶性塩と、ゼラチン、寒天およびカードランからなる群から選択される少なくとも１種を水に溶解したカプセル調製液に、カプセル成型用ピンを浸漬して引き上げ、当該成型用ピンに付着した上記カプセル調製液を乾燥固化し、これを成型ピンから脱離回収する工程を有する、請求項１乃至６のいずれかに記載する腸溶性硬質カプセルの調製方法。 A capsule molding pin was dipped in a capsule preparation solution in which at least one selected from the group consisting of a water-soluble salt of alginic acid and gelatin, agar, and curdlan was dissolved in water, and was attached to the molding pin. The method for preparing an enteric hard capsule according to any one of claims 1 to 6, further comprising a step of drying and solidifying the capsule preparation liquid and removing and recovering the capsule preparation liquid from the molding pin. 上記カプセル調製液が、さらにジェランガム、カラギーナン、ペクチン、キサンタンガム、ローカストビーンガムおよびタマリンドシードガムからなる群から選択される少なくとも一種のゲル化剤を含有するものである、請求項７に記載する調製方法。 The preparation method according to claim 7, wherein the capsule preparation liquid further contains at least one gelling agent selected from the group consisting of gellan gum, carrageenan, pectin, xanthan gum, locust bean gum and tamarind seed gum. . 上記カプセル調製液が、さらに可塑剤を含有するものである、請求項７または８に記載する調製方法。 The preparation method according to claim 7 or 8, wherein the capsule preparation liquid further contains a plasticizer. 可塑剤がソルビトールまたはグリセロールである、請求項９に記載する調製方法。 10. The preparation method according to claim 9, wherein the plasticizer is sorbitol or glycerol. 上記カプセル調製液が、Ｂ型回転粘度計（粘度500mPa・s未満はローター番号2、粘度500mPa・s以上2000mPa・s未満はローター番号3、粘度2000mPa・s以上はローター番号4）を用いて、２０℃、回転数１２ｒｐｍ、測定時間１分の条件下で、粘度が１０００〜５０００ｍＰａ・ｓであり、固形分含量が１０〜２５重量％であることを特徴とする、請求項７乃至１０のいずれかに記載する調製方法。 Using the B-type rotational viscometer (rotor number 2 when the viscosity is less than 500 mPa · s, rotor number 3 when the viscosity is 500 mPa · s or more and less than 2000 mPa · s, and rotor number 4 when the viscosity is 2000 mPa · s or more) The viscosity is 1000 to 5000 mPa · s and the solid content is 10 to 25% by weight under the conditions of 20 ° C, a rotation speed of 12 rpm, and a measurement time of 1 minute. A preparation method as described above. 請求項１乃至６のいずれかに記載する腸溶性硬質カプセルに内容物が充填されてなる腸溶性カプセル製剤。 An enteric capsule preparation comprising the enteric hard capsule according to any one of claims 1 to 6 filled with a content. 内容物が食品または経口医薬品である請求項１２に記載する腸溶性カプセル製剤。 The enteric capsule preparation according to claim 12, wherein the content is a food or an oral medicine.

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