JP5172188B2 - Glyceride compound having a fluorine-substituted alkyl group - Google Patents
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Description
本発明は、フッ素置換アルキル基を有するグリセリド化合物に関する。この化合物はリポソームの膜構成成分として利用することができ、このリポソームは造影剤として用いることができる。 The present invention relates to a glyceride compound having a fluorine-substituted alkyl group. This compound can be used as a membrane component of the liposome, and the liposome can be used as a contrast agent.
非侵襲的な動脈硬化の診断法としては、主にＸ線血管造影法があげられる。しかし、この方法は、水溶性のヨード造影剤で血液の流れを造影する方法であるため、病変組織と正常組織との区別がつけにくい。そのため、狭窄が５０％以上進んだ病巣しか検出することができず、虚血性疾患の発作が発症する前に病巣を検出することは困難である。 As a non-invasive method for diagnosing arteriosclerosis, X-ray angiography is mainly used. However, since this method is a method of imaging a blood flow with a water-soluble iodine contrast medium, it is difficult to distinguish between a diseased tissue and a normal tissue. Therefore, only lesions with stenosis of 50% or more can be detected, and it is difficult to detect lesions before the onset of an ischemic disease.
上記以外の診断法として、近年、動脈硬化巣プラーク中に多く動態分布される造影剤を用いて核磁気共鳴トモグラフィー（MRI）により疾患を検出する方法が報告されている。しかし、該造影剤として報告されている化合物はいずれも診断法に用いることには問題がある。例えば、ヘマトポルフィリン誘導体（特許文献１参照）は皮膚への沈着・着色の欠点が指摘されており、また、脂質に富んだプラークに集積するとの報告があるパーフルオロ側鎖を有するガドリニウム錯体（非特許文献１参照）は、脂肪肝・腎臓上皮・筋組織の腱などの、生体における脂質豊富な組織、器官への集積が危惧されている。 As a diagnostic method other than the above, in recent years, a method for detecting a disease by nuclear magnetic resonance tomography (MRI) using a contrast agent that is dynamically distributed in atherosclerotic plaque has been reported. However, any of the compounds reported as the contrast agent has a problem when used in diagnostic methods. For example, a hematoporphyrin derivative (see Patent Document 1) has been pointed out to have defects in deposition and coloring on the skin, and a gadolinium complex having a perfluoro side chain that has been reported to accumulate in lipid rich plaques (non- Patent Document 1) is concerned about accumulation in lipid-rich tissues and organs such as fatty liver, kidney epithelium, and muscle tissue tendons.
化合物の観点からは、アルキル基がフッ素置換された脂肪酸のジグリセリドに、ポリアミノエチレン側鎖を有するカルボン酸がエステル結合した化合物（例えば、特許文献２参照）が知られているが、ポリアミンを有する化合物は正電荷を持ちやすく、生体内で細胞膜やＤＮＡとの相互作用により毒性を発現することが懸念される。
本発明の課題は、病巣選択的に造影するためのリポソーム造影剤に適した化合物を提供することである。 An object of the present invention is to provide a compound suitable for a liposome contrast agent for imaging a lesion selectively.
本発明者等は上記の課題を解決すべく研究を行った結果、本発明のフッ素置換アルキル基を有するグリセリド化合物が、造影剤としてのリポソームの構成成分として優れた性質を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。 As a result of studies conducted by the present inventors to solve the above-mentioned problems, it has been found that the glyceride compound having a fluorine-substituted alkyl group of the present invention has excellent properties as a component of a liposome as a contrast agent. I found it. The present invention has been completed based on the above findings.
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）：
本発明の別の態様としては、下記一般式（ＩＩ）：
この発明の好ましい態様によれば、Ｘが下記一般式（ＩＩＩ）：
さらに、この発明の好ましい態様として、ＸAを構成する原子団に硫黄原子が含まれない上記いずれかの化合物又はその塩があげられ、また、別の観点からは、ＸAにおいて、炭素原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の総原子数が１〜２８個である上記いずれかの化合物又はその塩、さらには、ＸAにおいて、炭素原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の総原子数が１〜１８個である上記に記載の化合物又はその塩があげられる。また、別の観点からは、化合物を構成するフッ素原子のうち、少なくとも一つが18Ｆ（放射性同位体）である上記の化合物又はその塩が提供される。 Furthermore, preferred embodiments of the present invention include any of the above compounds or salts thereof in which the atomic group constituting X A does not contain a sulfur atom, and from another viewpoint, in X A , a carbon atom, oxygen atom, a nitrogen atom and any one of the above-mentioned compounds or salts thereof total atom is 1-28 sulfur atoms, and further, the X a, carbon atoms, an oxygen atom, the total number of atoms of nitrogen atom and sulfur atom The compound or its salt as described in the above which is 1-18. From another viewpoint, the above-mentioned compound or a salt thereof, in which at least one of fluorine atoms constituting the compound is 18 F (radioisotope), is provided.
この発明の別の形態における態様としては、Ｘが下記一般式（IV）：
さらに、この発明の好ましい態様として、ＸBを構成する原子団に硫黄原子が含まれない上記いずれかの化合物又はその塩があげられ、また、別の観点からは、ＸBにおいて、炭素原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の総原子数が３〜２９個である上記いずれかの化合物又はその塩、さらには、ＸBにおいて、炭素原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の総原子数が３〜１９個である上記いずれか化合物又はその塩があげられる。また、別の観点からは、化合物を構成するフッ素原子のうち、少なくとも一つが18Ｆ（放射性同位体）である上記の化合物又はその塩が提供される。 Furthermore, preferred embodiments of the present invention include any of the above compounds or salts thereof in which the atomic group constituting X B does not contain a sulfur atom, and from another viewpoint, in X B , a carbon atom, oxygen atom, a nitrogen atom and any one of the above-mentioned compounds or salts thereof total atom is 3 to 29 sulfur atoms, and further, the X B, a carbon atom, an oxygen atom, the total number of atoms of nitrogen atom and sulfur atom Is any one of the above compounds or a salt thereof. From another viewpoint, the above-mentioned compound or a salt thereof, in which at least one of fluorine atoms constituting the compound is 18 F (radioisotope), is provided.
別の観点からは、本発明により、上記の化合物又はその塩を膜構成成分として含むリポソームが提供され、その好ましい態様によれば、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンを膜構成成分として含む上記リポソームが提供される。
また、本発明により、上記のリポソームを含むＭＲＩ造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記ＭＲＩ造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記ＭＲＩ造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のＭＲＩ造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のＭＲＩ造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のＭＲＩ造影剤が提供される。
From another aspect, the present invention provides a liposome containing the above-mentioned compound or a salt thereof as a membrane constituent, and according to a preferred embodiment thereof, the above-mentioned liposome containing phosphatidylcholine and phosphatidylserine as membrane constituents is provided. .
The present invention also provides an MRI contrast agent containing the above-mentioned liposome. According to a preferred aspect of the present invention, the MRI contrast agent used for imaging of vascular diseases; the MRI contrast agent used for imaging of vascular smooth muscle cells abnormally proliferated under the influence of foamed macrophages; a tissue in which macrophages are localized or The above-mentioned MRI contrast medium used for imaging of a disease site; the above-mentioned MRI contrast medium wherein the tissue in which macrophages are localized is selected from the group consisting of liver, spleen, alveoli, lymph nodes, lymphatic vessels, and kidney epithelium; The MRI contrast agent is provided, wherein the localized disease site is selected from the group consisting of a tumor, an inflammation site, and an infection site.
また、同様に、本発明により上記のリポソームを含むＰＥＴ造影剤が提供される。この発明の好ましい態様によれば、血管疾患の造影に用いる上記ＰＥＴ造影剤；泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋細胞の造影に用いる上記ＰＥＴ造影剤；マクロファージが局在化する組織又は疾患部位の造影に用いる上記のＰＥＴ造影剤；マクロファージが局在化する組織が肝臓、脾臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、及び腎臓上皮からなる群から選ばれる上記のＰＥＴ造影剤；マクロファージが局在化する疾患部位が腫瘍、炎症部位、及び感染部位からなる群から選ばれる上記のＰＥＴ造影剤が提供される。 Similarly, the present invention provides a PET contrast agent comprising the above-described liposome. According to a preferred aspect of the present invention, the PET contrast agent used for imaging of vascular diseases; the PET contrast agent used for imaging of vascular smooth muscle cells abnormally proliferated under the influence of foamed macrophages; The PET contrast agent used for imaging of a diseased site; the PET contrast agent selected from the group consisting of liver, spleen, alveoli, lymph nodes, lymphatic vessels, and kidney epithelium; The PET contrast agent is provided, wherein the localized disease site is selected from the group consisting of a tumor, an inflammation site, and an infection site.
さらに、上記ＭＲＩ造影剤/ＰＥＴ造影剤の製造のための上記の化合物、又はその塩の使用；ＭＲＩ造影/ＰＥＴ造影法であって、上記の化合物、又はその塩を膜構成成分として含むリポソームを、ヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＭＲＩ造影/ＰＥＴ造影する工程を含む方法；血管疾患の病巣の造影方法であって、上記の化合物、又は塩を膜構成成分として含むリポソームを、ヒトを含む哺乳類動物に投与した後にＭＲＩ造影/ＰＥＴ造影する工程を含む方法が本発明により提供される。 Further, the use of the above-mentioned compound or a salt thereof for the production of the above-mentioned MRI contrast agent / PET contrast agent; MRI contrast / PET contrast method, comprising the above-mentioned compound or a salt thereof as a membrane constituent A method comprising the steps of MRI imaging / PET imaging after administration to a mammal including humans; a method for imaging a lesion of a vascular disease, comprising the above-mentioned compound or a liposome containing a salt as a membrane component, including humans A method is provided by the present invention comprising the step of MRI / PET imaging after administration to a mammal.
本発明の化合物又はその塩は、ＭＲＩ/ＰＥＴ造影剤のためのリポソームの構成脂質として、そのリポソーム封入量において優れた性質を有しており、この化合物を含むリポソームを用いてＭＲＩ造影/ＰＥＴ造影することにより血管の病巣を選択的に造影できる。 The compound of the present invention or a salt thereof has excellent properties in the amount of liposome encapsulated as a constituent lipid of a liposome for MRI / PET contrast agent, and MRI contrast / PET contrast using a liposome containing this compound. By doing so, the contrast of the blood vessel can be selectively imaged.
本明細書において、ある官能基について「置換又は無置換」又は「置換基を有していてもよい」という場合には、その官能基が１又は２以上の置換基を有する場合があることを示しているが、特に言及しない場合には、結合する置換基の個数、置換位置、及び種類は特に限定されない。ある官能基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。本明細書において、ある官能基が置換基を有する場合、置換基の例としては、ハロゲン原子（本明細書において「ハロゲン原子」という場合にはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれでもよい）、アルキル基（本明細書において「アルキル基」という場合には、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、環状アルキル基にはビシクロアルキル基などの多環性アルキル基を含む。アルキル部分を含む他の置換基のアルキル部分についても同様である）、アルケニル基（シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を含む）、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基（アニリノ基を含む）、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル及びアリールスルホニルアミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル及びアリールスルフィニル基、アルキル及びアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール及びヘテロ環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が挙げられる。 In this specification, when “substituted or unsubstituted” or “may have a substituent” for a certain functional group, the functional group may have one or more substituents. Although shown, the number of substituents to be bonded, the position of substitution, and the type are not particularly limited unless otherwise specified. When a certain functional group has two or more substituents, they may be the same or different. In this specification, when a certain functional group has a substituent, examples of the substituent include a halogen atom (in the present specification, “halogen atom” may be any of fluorine, chlorine, bromine, or iodine). An alkyl group (in this specification, the term “alkyl group” may be linear, branched, cyclic, or a combination thereof, and the cyclic alkyl group may be a polycyclic alkyl such as a bicycloalkyl group. The same applies to the alkyl moiety of other substituents including an alkyl moiety), alkenyl groups (including cycloalkenyl groups and bicycloalkenyl groups), alkynyl groups, aryl groups, heterocyclic groups, cyano groups, hydroxyl groups Group, nitro group, carboxyl group, alkoxy group, aryloxy group, silyloxy group, heterocyclic oxy group, acyloxy Carbamoyloxy group, alkoxycarbonyloxy group, aryloxycarbonyloxy group, amino group (including anilino group), acylamino group, aminocarbonylamino group, alkoxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino group, sulfamoylamino group, Alkyl and arylsulfonylamino groups, mercapto groups, alkylthio groups, arylthio groups, heterocyclic thio groups, sulfamoyl groups, sulfo groups, alkyl and arylsulfinyl groups, alkyl and arylsulfonyl groups, acyl groups, aryloxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups Carbamoyl group, aryl and heterocyclic azo group, imide group, phosphino group, phosphinyl group, phosphinyloxy group, phosphinylamino group and silyl group.
ｌ及びｎは、それぞれ独立に１〜１０の整数を表す。ｌ及びｎは、それぞれ独立に３〜１０の整数であることが好ましく、５〜１０の整数であることがより好ましい。ｍ及びｏは、それぞれ独立に２〜１０の整数を表す。ｍ及びｏは、それぞれ独立に２〜８の整数であることが好ましく、２〜６の整数であることがより好ましい。 l and n each independently represent an integer of 1 to 10. l and n are each independently preferably an integer of 3 to 10, more preferably an integer of 5 to 10. m and o each independently represents an integer of 2 to 10. m and o are each independently preferably an integer of 2 to 8, and more preferably an integer of 2 to 6.
Ｘは、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子及び水素原子からなる群から選択される原子により構成される基を表し、Ｘを構成する炭素原子、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子の総原子数は３〜４０個である。このような大きさの基をＸとして有する一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の範囲では、該化合物のリポソーム形成能、及び該リポソームの造影剤としての性能は、ほぼ同様である。
Ｘで表される一価の基は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの任意の組み合わせのいずれであってもよい。Ｘを構成する原子団における「ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の総数／炭素原子の総数」は、０．４以上が好ましく、０．４以上１．０以下がより好ましく、０．５以上１．０以下が最も好ましい。
X represents a group composed of an atom selected from the group consisting of a carbon atom, an oxygen atom, a nitrogen atom, a sulfur atom and a hydrogen atom, and the total of carbon atoms, oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms constituting X The number of atoms is 3-40. In the range of the compound represented by the general formula (I) or (II) having a group having such a size as X, the liposome-forming ability of the compound and the performance of the liposome as a contrast agent are almost the same. .
The monovalent group represented by X may be any of linear, branched, cyclic, or any combination thereof. “Total number of hetero atoms (oxygen atom, nitrogen atom, and sulfur atom) / total number of carbon atoms” in the atomic group constituting X is preferably 0.4 or more, more preferably 0.4 or more and 1.0 or less. 0.5 to 1.0 is most preferable.
Ｘで表される一価の基は硫黄原子を含まないこと、すなわち、Ｘに含まれるヘテロ原子は酸素原子、及び窒素原子のみであることが好ましい。また、Ｘに含まれる窒素原子の個数は０〜３個であり、０〜２個であることが好ましく、０〜１個であることがより好ましい。 It is preferable that the monovalent group represented by X does not contain a sulfur atom, that is, the hetero atoms contained in X are only an oxygen atom and a nitrogen atom. Moreover, the number of nitrogen atoms contained in X is 0 to 3, preferably 0 to 2, and more preferably 0 to 1.
さらに、Ｘは、モルホリン構造、オリゴエチレングリコール構造、又はポリオール構造の少なくともいずれか１つを含むことが好ましい。この場合の位置、個数、繰り返し単位、繰り返し数は特に限定されない。Ｘはまた、下記一般式（ＩＩＩ）：
ＸAで表される一価の基は、直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの任意の組み合わせのいずれであってもよい。ＸAを構成する原子団における「（ヘテロ原子の総数＋１）／（炭素原子の総数＋１）」は、０．４以上が好ましく、０．４以上１．０以下がより好ましく、０．５以上１．０以下が最も好ましい。また、ＸAに含まれる窒素原子の個数は通常０〜３個であり、０〜２個が好ましく、０〜１個がより好ましい。 Monovalent group represented by X A is a linear, branched, cyclic, or may be any of any combination thereof. “(Total number of heteroatoms + 1) / (Total number of carbon atoms + 1)” in the atomic group constituting X A is preferably 0.4 or more, more preferably 0.4 or more and 1.0 or less, and 0.5 or more. 1.0 or less is most preferable. The number of nitrogen atoms contained in X A is usually 0-3, preferably 0-2, 0-1 is more preferable.
さらに、ＸAは、モルホリン構造、オリゴエチレングリコール構造、又はポリオール構造の少なくともいずれか１つを含むことが好ましい。この場合の位置、個数、繰り返し単位、繰り返し数は特に限定されない。
Ｘはまた、下記一般式（IV）：
X is also the following general formula (IV):
ＸBで表される一価の基は、直鎖状、分岐鎖状、環状、またそれらの任意の組み合わせのいずれであってもよい。ＸBを構成する原子団における「ヘテロ原子の総数／（炭素原子の総数＋１）」は、０．４以上が好ましく、０．４以上１．０以下がより好ましく、０．５以上１．０以下が最も好ましい。ＸBに含まれる窒素原子の個数は、０〜３個であり、０〜２個が好ましく、０〜１個がより好ましい。 Monovalent group represented by X B is a linear, branched, cyclic, or may be any of any combination thereof. “Total number of heteroatoms / (total number of carbon atoms + 1)” in the atomic group constituting X B is preferably 0.4 or more, more preferably 0.4 or more and 1.0 or less, and 0.5 or more and 1.0. The following are most preferred. The number of nitrogen atoms contained in X B is 0-3, preferably 0-2, 0-1 is more preferable.
さらに、ＸBは、モルホリン構造、オリゴエチレングリコール構造、又はポリオール構造の少なくともいずれか１つを含むことが好ましい。この場合の位置、個数、繰り返し単位、繰り返し数は特に限定されない。 Furthermore, X B preferably contains at least one of a morpholine structure, an oligoethylene glycol structure, or a polyol structure. In this case, the position, number, repeating unit, and number of repetitions are not particularly limited.
本発明の化合物は１以上の不斉中心を有する場合があるが、この場合、不斉中心に基づく光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する。純粋な形態の任意の立体異性体、任意の立体異性体の混合物、又はラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物はオレフィン性の二重結合を１個又は２個以上有する場合があるが、その配置はＥ又はＺのいずれであってもよく、両者の混合物として存在していてもよい。本発明の化合物は互変異性体として存在する場合もあるが、任意の互変異性体、又はそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。さらに、本発明の化合物は塩を形成する場合があり、遊離形態の化合物又は塩の形態の化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合もあるが、このような場合も本発明の範囲に包含される。塩の種類は特に限定されず、酸付加塩又は塩基付加塩のいずれであってもよい。 The compound of the present invention may have one or more asymmetric centers. In this case, stereoisomers such as optically active substances or diastereoisomers based on the asymmetric centers exist. Any stereoisomers in pure form, mixtures of any stereoisomers, racemates, and the like are all encompassed within the scope of the present invention. In addition, the compound of the present invention may have one or more olefinic double bonds, but the arrangement may be either E or Z, and may exist as a mixture of both. . The compounds of the invention may exist as tautomers, but any tautomer, or mixture thereof, is included within the scope of the invention. Furthermore, the compound of the present invention may form a salt, and the free form compound or the salt form compound may form a hydrate or a solvate. Is included. The kind of salt is not particularly limited, and may be either an acid addition salt or a base addition salt.
以下に本発明の化合物の好ましい例を示すが、本発明の化合物はこれらの例に限定されることはない。
上記一般式（I）又は（II）で表される化合物におけるフッ素原子のうち、少なくとも１つが18Fである化合物としては、いずれの式で表される化合物においても、１個以上１０個以下の18Fを有する化合物が好ましく、１個以上５個以下の18Fを有する化合物がより好ましく、１個以上３個以下の18Fを有する化合物が最も好ましい。また18Fの置換位置は特に規定されないが、フッ素置換脂肪酸のＣＦ3末端にあることがより好ましい。 Of the fluorine atoms in the compound represented by the above general formula (I) or (II), at least one of the compounds represented by 18 F is a compound represented by any formula, wherein 1 or more and 10 or less A compound having 18 F is preferred, a compound having 1 to 5 18 F is more preferred, and a compound having 1 to 3 18 F is most preferred. Further, the position of substitution of 18 F is not particularly defined, but it is more preferably at the CF 3 terminal of the fluorine-substituted fatty acid.
以下に、本発明の化合物の一般的な合成法について説明するが、本発明の化合物の合成法はこれらに限定されるものではない。本発明の化合物の部分構造である末端にフッ素を有するアルキル脂肪酸は、通常市販されているものを使用してもよく、あるいは用途に応じて適宜合成してもよい。合成により入手する場合には、例えばRichard C. Larock著、Comprehensive organic transformations（VCH）に記載の方法により、対応するアルコールやアルキルハライド等を原料として用いることができる。 Hereinafter, a general method for synthesizing the compound of the present invention will be described, but the method for synthesizing the compound of the present invention is not limited thereto. As the alkyl fatty acid having fluorine at the terminal, which is a partial structure of the compound of the present invention, a commercially available one may be used, or may be appropriately synthesized according to the application. When obtained by synthesis, the corresponding alcohol, alkyl halide, or the like can be used as a raw material by the method described in, for example, Richard C. Larock, Comprehensive organic transformations (VCH).
上記のカルボン酸は、保護されたグリセリンや1,3-ジヒドロキシアセトンのようなグリセリン誘導体と縮合してグリセリド体へと導く。この際、必要な場合には保護基を用いることもできるが、この場合の保護基とは、例えば、T. W. Green & P. G. M. Wuts著、Protecting groups in organic synthesis（John Wiley & sonc, inc.）に記載のものを適宜選択して用いることができる。 The carboxylic acid is condensed with a glycerin derivative such as protected glycerin or 1,3-dihydroxyacetone to lead to a glyceride. In this case, if necessary, a protecting group can be used. In this case, the protecting group is described in, for example, Protecting groups in organic synthesis (John Wiley & sonc, inc.) By TW Green & PGM Wuts. Can be appropriately selected and used.
上記のグリセリド体は、適宜、前述のProtecting groups in organic synthesis（John Wiley & sonc, inc.）に記載の方法を用いて脱保護した後、適切なカルボン酸、カルボン酸ハライド、アルキルハライド、等と反応させることで、目的の化合物へと導くことができる。この際、例えば前述のRichard C. Larock著、Comprehensive organic transformations（VCH）に記載の方法に準拠して行うことができる。 The above glycerides are appropriately deprotected using the method described in the above-mentioned Protecting groups in organic synthesis (John Wiley & sonc, inc.), And then suitable carboxylic acids, carboxylic acid halides, alkyl halides, etc. By reacting, it can lead to the target compound. In this case, for example, it can be performed in accordance with the method described in the above-mentioned Richard C. Larock, Comprehensive organic transformations (VCH).
また、上記一般式（I）又は（II）で表される化合物におけるフッ素原子のうち、少なくとも１つが18Fである化合物は、例えば、J.Labelled Compd. Radiopharm., 40, 11-13 (1997)に記載の方法に準拠して合成することができる。 In addition, a compound in which at least one of the fluorine atoms in the compound represented by the general formula (I) or (II) is 18 F is, for example, J. Labelled Compd. Radiopharm., 40, 11-13 (1997). ) Can be synthesized in accordance with the method described in).
本発明の化合物又はその塩はリポソームの膜構成成分として用いることができる。本発明の化合物又はその塩を用いてリポソームを調整する場合、本発明の化合物又はその塩の使用量は、膜構成成分の全質量に対して５〜９０質量％程度、好ましくは５〜８０質量％である。本発明の化合物は膜構成成分として１種類を用いてもよいが、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
リポソームの他の膜構成成分としては、リポソームの製造に通常用いられている脂質化合物をいずれも用いることが可能である。例えば、Biochim. Biophys. Acta 150(4), 44 (1982)、Adv. In Lipid. Res. 16(1), 1 (1978)、_RESEARCH IN LIPOSOMES_ (P. Machy, L. Leserman著、John Libbey EUROTEXT社)、「リポソーム」（野島、砂本、井上編、南江堂）等に記載されている。脂質化合物としてはリン脂質が好ましく、特に好ましいのはホスファチジルコリン（PC）類である。ホスファチジルコリン類の好ましい例としては、eggPC（卵由来のPC）、ジミリストイルPC（DMPC）、ジパルミトイルPC（DPPC）、ジステアロイルPC（DSPC）、ジオレイルPC（DOPC）等があげられるが、これらに限定されるものではない。
The compound of the present invention or a salt thereof can be used as a membrane constituent of a liposome. When preparing a liposome using the compound of the present invention or a salt thereof, the amount of the compound of the present invention or a salt thereof used is about 5 to 90% by mass, preferably 5 to 80% by mass with respect to the total mass of the membrane constituent components. %. Although the compound of this invention may use 1 type as a film | membrane structural component, you may use it in combination of 2 or more types.
As other membrane constituent components of the liposome, any lipid compound usually used in the production of liposomes can be used. For example, Biochim. Biophys. Acta 150 (4), 44 (1982), Adv. In Lipid. Res. 16 (1), 1 (1978), _RESEARCH IN LIPOSOMES_ (P. Machy, L. Leserman, John Libbey EUROTEXT Co., Ltd.), “Liposome” (Nojima, Sunamoto, Inoue Hen, Nankodo) and the like. As the lipid compound, phospholipid is preferable, and phosphatidylcholine (PC) is particularly preferable. Preferred examples of phosphatidylcholines include eggPC (egg-derived PC), dimyristoyl PC (DMPC), dipalmitoyl PC (DPPC), distearoyl PC (DSPC), dioleyl PC (DOPC), and the like. It is not limited.
本発明の好ましい態様では、リポソームの膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリン（PS）を組み合せて用いることができる。ホスファチジルセリンとしては、ホスファチジルコリンの好ましい例として挙げたリン脂質と同様の脂質部位を有する化合物が挙げられる。ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを組み合せて用いる場合、PCとPSの好ましい使用モル比はPC：PS＝９０：１０から１０：９０の間であり、さらに好ましくは、３０：７０から７０：３０の間である。
本発明のリポソームにおける別の好ましい態様によると、膜構成成分として、ホスファチジルコリンとホスファチジルセリンを含み、さらにリン酸ジアルキルエステルを含むリポソームが挙げられる。リン酸ジアルキルエステルのジアルキルエステルを構成する２個のアルキル基は同一であることが好ましく、それぞれのアルキル基の炭素数は６以上であり、１０以上が好ましく、１２以上がさらに好ましい。好ましいリン酸ジアルキルエステルの例としては、ジラウリルフォスフェート、ジミリスチルフォスフェート、ジセチルフォスフェート等が挙げられるが、これに限定されることはない。この態様において、ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリンの合計質量に対するリン酸ジアルキルエステルの好ましい使用量は１から５０質量％までであり、好ましくは１から３０質量％であり、さらに好ましくは１から２０質量％である。
In a preferred embodiment of the present invention, phosphatidylcholine and phosphatidylserine (PS) can be used in combination as membrane constituents of the liposome. Examples of phosphatidylserine include compounds having the same lipid moiety as the phospholipids listed as preferred examples of phosphatidylcholine. When phosphatidylcholine and phosphatidylserine are used in combination, the preferred molar ratio of PC and PS is between PC: PS = 90: 10 and 10:90, more preferably between 30:70 and 70:30. .
According to another preferred embodiment of the liposome of the present invention, a liposome containing phosphatidylcholine and phosphatidylserine as a membrane component and further containing a dialkyl phosphate is mentioned. The two alkyl groups constituting the dialkyl ester of the phosphoric acid dialkyl ester are preferably the same, and the carbon number of each alkyl group is 6 or more, preferably 10 or more, and more preferably 12 or more. Examples of preferred dialkyl phosphates include, but are not limited to, dilauryl phosphate, dimyristyl phosphate, dicetyl phosphate, and the like. In this embodiment, the preferred amount of dialkyl phosphate used relative to the total weight of phosphatidylcholine and phosphatidylserine is 1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight, more preferably 1 to 20% by weight. .
ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、リン酸ジアルキルエステ及び本発明の化合物を膜構成成分として含むリポソームにおいて、上記成分の好ましい質量比はPC：PS：リン酸ジアルキルエステル：本発明の化合物が５〜５０質量％：５〜５０質量％：１〜１０質量％：１〜８０質量％の間で選択することができる。
本発明のリポソームの構成成分は上記４者に限定されず、他の成分を加えることができる。その例としては、コレステロール、コレステロールエステル、スフィンゴエミリン、FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988)等に記載のモノシアルガングリオキシドGM1誘導体、Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992)等に記載のグルクロン酸誘導体、Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990)等に記載のポリエチレングリコール誘導体が挙げられるが、これに限られるものではない。
In the liposome containing phosphatidylcholine, phosphatidylserine, dialkyl ester phosphate and the compound of the present invention as membrane constituents, the preferred mass ratio of the above components is PC: PS: dialkyl phosphate ester: 5-50% by mass of the compound of the present invention: It can be selected between 5-50% by mass: 1-10% by mass: 1-80% by mass.
The constituent components of the liposome of the present invention are not limited to the above four, and other components can be added. Examples thereof include cholesterol, cholesterol ester, sphingoemilin, FEBS Lett. 223, 42 (1987); Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6949 (1988) and the like, Chem. Lett. 2145 (1989); Biochim. Biophys. Acta 1148, 77 (1992) and other glucuronic acid derivatives, Biochim. Biophys. Acta 1029, 91 (1990); FEBS Lett. 268, 235 (1990), etc. However, the present invention is not limited to this.
本発明のリポソームは、当業者が利用可能ないかなる方法で製造してもよい。製造法の例としては、先に挙げたリポソームの総説成書類の他、Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467 (1980)、"Liposomes" (M. J. Ostro編、MARCELL DEKKER、INC.)等に記載されている。具体例としては、超音波処理法、エタノール注入法、フレンチプレス法、エーテル注入法、コール酸法、カルシウム融合法、凍結融解法、逆相蒸発法等が挙げられるが、これに限られるものではない。本発明のリポソームのサイズは、上記の方法で作成できるサイズのいずれであっても構わないが、通常は平均が400nm以下であり、200nm以下が好ましい。リポソームの構造は特に限定されず、ユニラメラ又はマルチラメラなどのいずれの形態でもよい。また、リポソームの内部に適宜の薬物や他の造影剤の１種又は２種以上を配合することも可能である。 The liposome of the present invention may be produced by any method available to those skilled in the art. Examples of production methods include, in addition to the above-listed liposome documentation, Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9, 467 (1980), "Liposomes" (MJ Ostro, MARCELL DEKKER, INC.), Etc. Have been described. Specific examples include sonication, ethanol injection, French press method, ether injection method, cholic acid method, calcium fusion method, freeze-thaw method, reverse phase evaporation method, etc. Absent. The size of the liposome of the present invention may be any size that can be prepared by the above method, but the average is usually 400 nm or less, preferably 200 nm or less. The structure of the liposome is not particularly limited, and may be any form such as unilamellar or multilamellar. Moreover, it is also possible to mix | blend the 1 type (s) or 2 or more types of a suitable drug and another contrast agent in the inside of a liposome.
本発明のリポソームを造影剤として用いる場合には、好ましくは非経口的に投与することができ、より好ましくは静脈内投与することができる。例えば、注射剤や点滴剤などの形態の製剤を凍結乾燥形態の粉末状組成物として提供し、用事に水又は他の適当な媒体（例えば生理食塩水、ブドウ等輸液、緩衝液など）に溶解ないし再懸濁して用いることができる。本発明のリポソームを造影剤として用いる場合、投与量はリポソーム中の化合物含有量が従来の造影剤の化合物含有量と同程度になるように適宜決定することが可能である。 When the liposome of the present invention is used as a contrast agent, it can be preferably administered parenterally, more preferably intravenously administered. For example, a preparation in the form of an injection or infusion is provided as a powdered composition in a lyophilized form, and is dissolved in water or other appropriate medium (for example, physiological saline, infusion of grapes, buffer, etc.) Or it can be resuspended. When the liposome of the present invention is used as a contrast agent, the dose can be appropriately determined so that the compound content in the liposome is comparable to the compound content of a conventional contrast agent.
いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、動脈硬化、若しくはPTCA（経皮的冠動脈形成術）後の再狭窄等の血管疾患においては、血管の中膜を形成する血管平滑筋細胞が異常増殖を起こすと同時に内膜に遊走し、血流路を狭くすることが知られている。正常の血管平滑筋細胞が異常増殖を始めるトリガーはまだ完全に明らかにされていないが、マクロファージの内膜への遊走と泡沫化が重要な要因であることが知られており、その後に血管平滑筋細胞がフェノタイプ変換（収縮型から合成型）をおこすことが報告されている。 Without being bound to any particular theory, in vascular diseases such as arteriosclerosis or restenosis after PTCA (percutaneous coronary angioplasty), vascular smooth muscle cells that form the media of the blood vessels grow abnormally At the same time, it is known to migrate to the intima and narrow the blood flow path. Although the triggers for normal vascular smooth muscle cells to begin to grow abnormally have not yet been fully clarified, macrophage migration and foaming are known to be important factors, followed by vascular smoothness. It has been reported that myocytes undergo phenotype conversion (from contraction to synthesis).
本発明のリポソームを用いると、泡沫化マクロファージの影響で異常増殖した血管平滑筋に対して規定の造影剤となる化合物を選択的に取り込ませることができる。その結果、病巣と非疾患部位とをコントラストをつけて造影することが可能である。従って、本発明の造影剤は、特に血管疾患の造影に好適に使用でき、例えば、動脈硬化巣やPTCA後の再狭窄等の造影を行うことができる。 When the liposome of the present invention is used, a compound that serves as a defined contrast agent can be selectively taken into vascular smooth muscles that have abnormally grown under the influence of foamed macrophages. As a result, it is possible to contrast the lesion and the non-disease site with contrast. Therefore, the contrast agent of the present invention can be suitably used particularly for imaging of vascular diseases. For example, imaging of arteriosclerotic lesions and restenosis after PTCA can be performed.
また、例えば J. Biol. Chem., 265, 5226 (1990) に記載されているように、リン脂質よりなるリポソーム、特にPCとPSから形成されるリポソームが、スカベンジャーレセプターを介してマクロファージに集積しやすいことが知られている。従って本発明のリポソームを使用することにより、本発明の化合物をマクロファージが局在化している組織又は疾患部位に集積させることができる。本発明のリポソームを用いると、公知技術であるサスペンジョン又はオイルエマルジョンを用いる場合に比べて、より多くの規定の化合物をマクロファージに集積させることが可能である。 In addition, as described in, for example, J. Biol. Chem., 265, 5226 (1990), liposomes composed of phospholipids, particularly liposomes formed from PC and PS, accumulate in macrophages via scavenger receptors. It is known to be easy. Therefore, by using the liposome of the present invention, the compound of the present invention can be accumulated in a tissue or a disease site where macrophages are localized. When the liposome of the present invention is used, more defined compounds can be accumulated in macrophages than when a suspension or oil emulsion, which is a known technique, is used.
マクロファージの局在化が認められ、本発明の方法で好適に造影可能な組織としては、例えば、血管、肝臓、肺胞、リンパ節、リンパ管、腎臓上皮を挙げることができる。また、ある種の疾患においては、疾患部位にはマクロファージが集積していることが知られている。こうした疾患としては、腫瘍、動脈硬化、炎症、感染等を挙げることができる。従って、本発明のリポソームを用いることにより、これらの疾患部位を特定することができる。特に、アテローム性動脈硬化病変の初期過程において、スカベンジャーレセプターを介して変性LDLを大量に取り込んだ泡沫化マクロファージが集積していることが知られており〔Am. J. Pathol., 103, 181(1981)、Annu. Rev. Biochem., 52, 223(1983)〕、このマクロファージに本発明のリポソームを集積化させて造影をすることにより、他の手段では困難な動脈硬化初期病変の位置を特定することが可能である。 Examples of the tissue in which macrophage localization is recognized and which can be suitably imaged by the method of the present invention include blood vessels, liver, alveoli, lymph nodes, lymph vessels, and kidney epithelium. Further, in certain diseases, it is known that macrophages are accumulated at the disease site. Examples of such diseases include tumors, arteriosclerosis, inflammation, infection and the like. Therefore, these disease sites can be identified by using the liposome of the present invention. In particular, it is known that foamed macrophages that have incorporated a large amount of denatured LDL via a scavenger receptor accumulate in the early stage of atherosclerotic lesions [Am. J. Pathol., 103, 181 ( 1981), Annu. Rev. Biochem., 52, 223 (1983)], and by positioning the liposomes of the present invention in these macrophages and imaging them, the location of early arteriosclerotic lesions, which is difficult by other means, is specified. Is possible.
本発明のリポソームを用いた造影方法は特に限定されない。例えば、フッ素の核スピンを測定することにより、ＭＲＩ造影剤として用いた造影方法を行うことができる。また、18Ｆ等の放射性同位体を用いることで、ＰＥＴ造影剤として使用することも可能である。 The imaging method using the liposome of the present invention is not particularly limited. For example, an imaging method used as an MRI contrast agent can be performed by measuring the nuclear spin of fluorine. Moreover, it is also possible to use it as a PET contrast agent by using a radioisotope such as 18 F.
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、下記の実施例中の化合物番号は上記に示した化合物例の番号に対応している。また、実施例中の化合物の構造はNMRスペクトルにより確認した。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following Example. In addition, the compound number in the following Example respond | corresponds to the number of the compound example shown above. Moreover, the structure of the compound in an Example was confirmed by the NMR spectrum.
化合物１−６ の合成
6-（パーフルオロヘキシル）ヘキサノール6.32ｇをジクロロメタン 60 mLに溶かし、トリエチルアミン3.15 mLを加え、０℃で攪拌した。さらに、メタンスルホニルクロリド1.28 mLを滴下して加え、室温まで昇温して撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を１規定塩酸水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、対応するスルホン酸エステルを7.31 g（98％）得た。
Synthesis of Compound 1-6
6.32 g of 6- (perfluorohexyl) hexanol was dissolved in 60 mL of dichloromethane, 3.15 mL of triethylamine was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. Further, 1.28 mL of methanesulfonyl chloride was added dropwise, and the mixture was warmed to room temperature and stirred. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The obtained organic layer was washed with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then the solvent was removed to obtain 7.31 g (98%) of the corresponding sulfonate ester.
水素化ナトリウム（オイル分散、60％）0.71 gにジメチルホルムアミド（DMF）25 mLを加え、０℃で撹拌した。マロン酸ジエチル2.82 gをDMF３mLに溶かした溶液を滴下し、室温まで昇温した。上述のスルホン酸エステル7.31 gをDMF10 mLに溶かした溶液を滴下し、室温で２時間、80℃で２時間、撹拌した。反応溶液に１規定塩酸水溶液を加えて、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、対応するマロン酸誘導体を4.83g（58％）得た。 To 0.71 g of sodium hydride (oil dispersion, 60%), 25 mL of dimethylformamide (DMF) was added and stirred at 0 ° C. A solution prepared by dissolving 2.82 g of diethyl malonate in 3 mL of DMF was added dropwise, and the temperature was raised to room temperature. A solution prepared by dissolving 7.31 g of the sulfonic acid ester in 10 mL of DMF was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours and at 80 ° C. for 2 hours. A 1N aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, followed by extraction twice with dichloromethane, and the resulting organic layer was washed with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, removed, and purified by silica gel column chromatography to obtain 4.83 g (58%) of the corresponding malonic acid derivative.
上述のマロン酸誘導体4.83gを95％エタノール70mLに溶かし、水酸化リチウム0.62 gを加えて室温で撹拌した。反応溶液に３規定塩酸1.2mLを加えて反応停止した。反応溶液にジクロロメタンと１規定塩酸水溶液を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒した。得られた残渣をピリジン20mLに溶かし、濃塩酸２mLを加えて、130℃で３時間、撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、対応するマロン酸誘導体を4.83 g（58％）得た。反応溶液にジクロロメタンと１規定塩酸水溶液を加えて、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、8-（パーフルオロヘキシル）オクタン酸を3.55 g（89％）得た。 4.83 g of the malonic acid derivative described above was dissolved in 70 mL of 95% ethanol, 0.62 g of lithium hydroxide was added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction was quenched by adding 1.2 mL of 3N hydrochloric acid to the reaction solution. Dichloromethane and 1N aqueous hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then removed. The obtained residue was dissolved in 20 mL of pyridine, 2 mL of concentrated hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at 130 ° C. for 3 hours. Purification by silica gel column chromatography gave 4.83 g (58%) of the corresponding malonic acid derivative. Dichloromethane and 1N aqueous hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, removed, and purified by silica gel column chromatography to obtain 3.55 g (89%) of 8- (perfluorohexyl) octanoic acid.
水素化ナトリウム0.8 gにDMF 5mLとテトラヒドロフラン（THF）20 mLを加え、０℃で攪拌した。( S )-(+)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール2.4 gのDMF（3mL）とTHF（3 mL）混合溶液を滴下し、０℃で１時間攪拌した。4-メトキシベンジルクロリド2.8 mLを加え、室温で３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を水で４回、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、( S )-(+)-4-（4-メトキシベンジルオキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランの粗製物を4.1 g（89%）得た。 To 0.8 g of sodium hydride were added 5 mL of DMF and 20 mL of tetrahydrofuran (THF), and the mixture was stirred at 0 ° C. (S)-(+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol 2.4 g of a mixed solution of DMF (3 mL) and THF (3 mL) was added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. 2.8 mL of 4-methoxybenzyl chloride was added and stirred at room temperature for 3 hours. Saturated ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed 4 times with water and once with saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then the solvent was removed, and 4.1 g of a crude product of (S)-(+)-4- (4-methoxybenzyloxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane was obtained. (89%) obtained.
( S )-(+)-4-（4-メトキシベンジルオキシメチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソランの粗製物4.1 gをメタノール10 mLに溶解し、１規定塩酸を加えて室温で１日攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを６に調整し、ジクロロメタンで４回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して( R )-(+)-3-（4-メトキシベンジルオキシ)-1,2-プロパンジオールを2.4 g（収率69%）得た。 4.1 g of a crude product of (S)-(+)-4- (4-methoxybenzyloxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxolane was dissolved in 10 mL of methanol, and 1N hydrochloric acid was added to room temperature. For 1 day. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to adjust the pH to 6, and the mixture was extracted 4 times with dichloromethane. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was removed, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.4 g of (R)-(+)-3- (4-methoxybenzyloxy) -1,2-propanediol ( Yield 69%).
(R)-(+)-3-（4-メトキシベンジルオキシ）-1,2-プロパンジオール0.54 gをジクロロメタン3.5 mLに溶解し、8-（パーフルオロヘキシル）オクタン酸2.32 g、ジメチルアミノピリジン28 mg、及びエチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（EDC・HCl）1.10 gを加えて、室温で１日攪拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで２回抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1,2-ジグリセリド体を2.19 g（78％）得た。 (R)-(+)-3- (4-Methoxybenzyloxy) -1,2-propanediol 0.54 g was dissolved in dichloromethane 3.5 mL, and 8- (perfluorohexyl) octanoic acid 2.32 g, dimethylaminopyridine 28 mg and 1.10 g of ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride (EDC · HCl) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, then the solvent was removed, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 2.19 g of 1,2-diglyceride. (78%) obtained.
上記1,2-ジグリセリド2.19gにジクロロメタン40 mLと水４mLを加え、さらに2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン0.69 gを加えて、室温で激しく２時間30分攪拌した。１規定水酸化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、脱保護された1,2-ジグリセリドを1.51 g（77％）得た。 Add 2.40 g of dichloromethane and 4 mL of water to 2.19 g of the above 1,2-diglyceride, add 0.69 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone, and stir vigorously at room temperature for 2 hours and 30 minutes did. 1N Sodium hydroxide was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with saturated ammonium chloride solution and saturated brine. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, removed, and purified by silica gel column chromatography to obtain 1.51 g (77%) of deprotected 1,2-diglyceride.
上記1,2-ジグリセリド体0.42gを３mlのジクロロメタンに溶解し、J. Mol. Struct.,560(1-2), 261(2001) に記載の方法に準拠して合成した75mgのモルホリノ酢酸と５mgのジメチルアミノピリジンを加えた。さらに、エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドの塩酸塩0.12 gを加えて室温で３日撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物１−６を0.40 g（84％）得た。
化合物１−６：
1H-NMR (300MHz, CDCl3)δ: 5.29 (1H, ddt), 4.38 (1H, dd), 4.31 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 3.78-3.72 (4H, m), 3.23 (2H, s), 2.51-2.54 (4H, m), 2.47-2.38 (4H, m), 2.16-1.95 (4H, m), 1.70-1.46 (4H, m), 1.46-1.22 (12H, m).
19F-NMR (300MHz, CDCl3) δ: -81, -114, -122, -123, -124, -126.
0.42 g of the above 1,2-diglyceride compound was dissolved in 3 ml of dichloromethane, and 75 mg of morpholinoacetic acid synthesized according to the method described in J. Mol. Struct., 560 (1-2), 261 (2001) 5 mg of dimethylaminopyridine was added. Furthermore, 0.13 g of hydrochloride of ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide was added and stirred at room temperature for 3 days. Water was added to the reaction solution, extracted twice with dichloromethane, and the organic layer was washed with saturated brine. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, then removed, and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.40 g (84%) of compound 1-6.
Compound 1-6:
1 H-NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ: 5.29 (1H, ddt), 4.38 (1H, dd), 4.31 (1H, dd), 4.19 (1H, dd), 4.13 (1H, dd), 3.78-3.72 (4H, m), 3.23 (2H, s), 2.51-2.54 (4H, m), 2.47-2.38 (4H, m), 2.16-1.95 (4H, m), 1.70-1.46 (4H, m), 1.46 -1.22 (12H, m).
19 F-NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ: -81, -114, -122, -123, -124, -126.
化合物２−１ の合成
モルホリンと無水コハク酸を酢酸エチルに溶解して還流した後、溶媒を留去して、モノモルホリノコハク酸の粗製物が得られる。モルホリノ酢酸の代わりにこの粗製物を用いる以外は、化合物１−６と同様の手法により化合物２−１を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-1 Morpholine and succinic anhydride are dissolved in ethyl acetate and refluxed, and then the solvent is distilled off to obtain a crude product of monomorpholinosuccinic acid. Compound 2-1 can be obtained in the same manner as Compound 1-6 except that this crude product is used in place of morpholinoacetic acid.
化合物２−２ の合成
無水コハク酸と化合物１−６の合成に用いた1,2-ジグリセリド体をジクロロメタンに溶解し、ピリジンとジメチルアミノピリジンを加えて還流を行う。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して化合物２−２を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-2 The 1,2-diglyceride compound used for the synthesis of succinic anhydride and Compound 1-6 is dissolved in dichloromethane, and pyridine and dimethylaminopyridine are added to perform reflux. The reaction solution is concentrated and then purified by silica gel column chromatography to obtain compound 2-2.
化合物２−３−３ の合成
化合物２−２とトリエチレングリコールモノエチルエーテルを用い、化合物１−６と同様のEDC・HClを用いた縮合反応により、化合物２−３−３を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-3-3 Compound 2-3-3 can be obtained by a condensation reaction using EDC · HCl similar to Compound 1-6 using Compound 2-2 and triethylene glycol monoethyl ether. .
化合物２−５ の合成
化合物２−２と25％アンモニア水を用い、化合物２−３−３と同様の手法により、化合物２−５を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-5 Compound 2-5 can be obtained in the same manner as Compound 2-3-3 using Compound 2-2 and 25% aqueous ammonia.
化合物２−６ の合成
化合物２−２を用い、J. Med. Chem., 40, 3381 (1997) 記載の方法に準拠して、化合物２−６を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-6 Using compound 2-2, compound 2-6 can be obtained according to the method described in J. Med. Chem., 40, 3381 (1997).
化合物２−７−２ 〜 ２−７−５ の合成
J. Mol. Struct.,560(1-2), 261(2001) に記載の方法に準拠して合成した３−モルホリノプロパン酸、４−モルホリノブタン酸、５−モルホリノペンタン酸、又は６−モルホリノヘキサン酸をモルホリノ酢酸の代わりに用いる以外は、化合物１−６と同様にして化合物２−７−２ 〜 ２−７−５をそれぞれ得ることができる。
Synthesis of compounds 2-7-2 to 2-7-5
3-morpholinopropanoic acid, 4-morpholinobutanoic acid, 5-morpholinopentanoic acid, or 6-morpholino synthesized according to the method described in J. Mol. Struct., 560 (1-2), 261 (2001) Compounds 2-7-2 to 2-7-5 can be obtained in the same manner as Compound 1-6 except that hexanoic acid is used instead of morpholinoacetic acid.
化合物２−９ の合成
モルホリノ酢酸の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルグリシンを用いる以外は、化合物１−６と同様の手法により化合物２−９を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-9 Compound 2-9 can be obtained in the same manner as Compound 1-6 except that N, N-dimethylglycine is used instead of morpholinoacetic acid.
化合物２−１８ の合成
2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノールをテトラヒドロフランに溶かし、０℃で撹拌を行う。60％水素化ナトリウムをゆっくりと加え、撹拌しながら室温まで昇温し、撹拌を続ける。再び０℃に冷却してクロロアセチルモルホリンをテトラヒドロフランに溶かして加え、室温で撹拌する。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄を行う。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒すると、モルホリン置換グリセリン誘導体が得られる。
Synthesis of Compound 2-18
2,2-dimethyl-1,3-dioxolane-4-methanol is dissolved in tetrahydrofuran and stirred at 0 ° C. Slowly add 60% sodium hydride, warm to room temperature with stirring and continue stirring. Cool again to 0 ° C., add chloroacetylmorpholine dissolved in tetrahydrofuran, and stir at room temperature. Water is added, extraction is performed with ethyl acetate, and the resulting organic layer is washed with saturated brine. When the organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then the solvent is removed, a morpholine-substituted glycerin derivative is obtained.
上記のグリセリン誘導体にジオキサン塩酸溶液（〜４mol/L）を加えて撹拌を行い、反応終了後に溶媒を除媒すると、目的のジオールを粗製物として得ることができる。
上記ジオールと合成した8-（パーフルオロヘキシル）オクタン酸を用いて、J. Med. Chem., 29(12), 2457 (1986) に記載の方法に準拠して化合物２−１８を得ることができる。
When a dioxane hydrochloric acid solution (˜4 mol / L) is added to the glycerin derivative and stirred, and the solvent is removed after completion of the reaction, the desired diol can be obtained as a crude product.
Using 8- (perfluorohexyl) octanoic acid synthesized with the above diol, compound 2-18 can be obtained according to the method described in J. Med. Chem., 29 (12), 2457 (1986). it can.
化合物２−１６ の合成
クロロアセチルモルホリンの代わりにブロモ酢酸ｔブチルを用いる以外は、化合物２−１８と同様の手法により化合物２−１６のｔブチル保護体が得られる。上記保護体をジクロロメタンに溶かし、トリフルオロ酢酸を加えて、室温で撹拌する。反応溶液に水とクロロホルムを加え、抽出した後に、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒を行う。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると化合物２−１６を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-16 The t-butyl protector of Compound 2-16 is obtained in the same manner as Compound 2-18 except that tbutyl bromoacetate is used in place of chloroacetylmorpholine. The above protector is dissolved in dichloromethane, trifluoroacetic acid is added, and the mixture is stirred at room temperature. Water and chloroform are added to the reaction solution for extraction, and the organic layer obtained is dried over sodium sulfate and then the solvent is removed. If purified by silica gel column chromatography, compound 2-16 can be obtained.
化合物２−１０ の合成
シス−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロールをテトラヒドロフランに溶かし、０℃で撹拌を行う。60％水素化ナトリウムをゆっくりと加え、撹拌しながら室温まで昇温して撹拌を続ける。再び０℃に冷却してブロモ酢酸エチルをテトラヒドロフランに溶かして加え、室温で撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、グリセリン置換酢酸誘導体が得られる。
Synthesis of Compound 2-10 Cis-1,3-O-benzylideneglycerol is dissolved in tetrahydrofuran and stirred at 0 ° C. Add 60% sodium hydride slowly, warm to room temperature with stirring and continue stirring. Cool again to 0 ° C., add ethyl bromoacetate dissolved in tetrahydrofuran, and stir at room temperature. After adding a saturated ammonium chloride solution and extracting with ethyl acetate, the obtained organic layer is washed with saturated brine. The organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate, then removed, and purified by silica gel column chromatography to obtain a glycerol-substituted acetic acid derivative.
上記のグリセリン置換酢酸誘導体をエタノールに溶かし、水と水酸化ナトリウムを加えて加熱還流を行う。室温まで冷却した後、１規定塩酸を用いてpH１〜２に調整し、クロロホルムを用いて抽出する。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、除媒すると目的のカルボン酸が得られる。
上記カルボン酸を用い、化合物１−６と同様の手法により化合物２−１０のアセタール保護体が得られる。さらに、化合物２−１６と同様の酸を用いた脱保護反応を行い、化合物２−１０を得ることができる。
The glycerin-substituted acetic acid derivative is dissolved in ethanol, water and sodium hydroxide are added, and the mixture is heated to reflux. After cooling to room temperature, the mixture is adjusted to pH 1-2 with 1N hydrochloric acid and extracted with chloroform. When the solvent is removed after drying over anhydrous magnesium sulfate, the desired carboxylic acid is obtained.
The acetal protector of compound 2-10 is obtained in the same manner as compound 1-6 using the above carboxylic acid. Furthermore, the deprotection reaction using the same acid as compound 2-16 can be carried out to obtain compound 2-10.
化合物２−１１ の合成
モルホリノ酢酸の代わりにテトラヒドロ-2-フランカルボン酸を用いる以外は、化合物１−６と同様の手法により化合物２−１１を得ることができる。
化合物２−１２ の合成
モルホリノ酢酸の代わりにテトラヒドロ-3-フランカルボン酸を用いる以外は、化合物１−６と同様の手法により化合物２−１２を得ることができる。
化合物２−１３ の合成
モルホリノ酢酸の代わりに2-フランカルボン酸を用いる以外は、化合物１−６と同様の手法により化合物２−１３を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-11 Compound 2-11 can be obtained in the same manner as Compound 1-6 except that tetrahydro-2-furancarboxylic acid is used in place of morpholinoacetic acid.
Synthesis of Compound 2-12 Compound 2-12 can be obtained in the same manner as Compound 1-6 except that tetrahydro-3-furancarboxylic acid is used instead of morpholinoacetic acid.
Synthesis of Compound 2-13 Compound 2-13 can be obtained in the same manner as Compound 1-6 except that 2-furancarboxylic acid is used in place of morpholinoacetic acid.
化合物２−１７ の合成
化合物２−１６を用い、化合物２−５と同様の手法により化合物２−１７を得ることができる。
化合物２−２０−３ の合成
トリエチレングリコールモノエチルエーテルをテトラヒドロフランに溶かし、トシルクロリドを加える。０℃に冷却してトリエチルアミンを加え、０℃及び室温で撹拌を行う。反応溶液に１規定塩酸と酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、除媒を行う。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、目的のトシル体が得られる。
上記のトシル体を用い、化合物２−１８と同様の手法で化合物２−２０−３を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-17 Compound 2-17 can be obtained in the same manner as compound 2-5 using compound 2-16.
Synthesis of Compound 2-20-3 Triethylene glycol monoethyl ether is dissolved in tetrahydrofuran and tosyl chloride is added. Cool to 0 ° C., add triethylamine and stir at 0 ° C. and room temperature. 1N Hydrochloric acid and ethyl acetate are added to the reaction solution, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed. Purification by silica gel column chromatography provides the desired tosyl form.
Compound 2-20-3 can be obtained in the same manner as compound 2-18 using the above tosyl form.
化合物２−２２ の合成
化合物１−６の合成に用いた1,2-ジグリセリド体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、０℃で撹拌を行う。水素化ナトリウムを加えた後、室温に昇温し、1,3-プロパンスルトンを加えてさらに撹拌を続ける。反応溶液に１規定塩酸を加え、ジクロロメタンで抽出を行う。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、除媒すると化合物２−２２を得ることができる。
化合物３−６ の合成
1,3-ジヒドロキシアセトン（２量体）をジクロロメタンに溶解し、8-（パーフルオロヘキシル）オクタン酸とジメチルアミノピリジン、エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を加えて、室温で攪拌を行う。反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1,3-ジエステル体を得ることができる。
Synthesis of Compound 2-22 The 1,2-diglyceride compound used for the synthesis of Compound 1-6 is dissolved in N, N-dimethylformamide and stirred at 0 ° C. After adding sodium hydride, warm to room temperature, add 1,3-propane sultone and continue stirring. Add 1N hydrochloric acid to the reaction solution and extract with dichloromethane. The resulting organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and then removed to give compound 2-22.
Synthesis of Compound 3-6
Dissolve 1,3-dihydroxyacetone (dimer) in dichloromethane, add 8- (perfluorohexyl) octanoic acid, dimethylaminopyridine, and ethyl-3-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride, and stir at room temperature. . The reaction solution can be concentrated and then purified by silica gel column chromatography to obtain a 1,3-diester.
上記1,3-ジエステル体をテトラヒドロフランに溶かし、水を加えて０℃で撹拌を行う。水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ加え、０℃のまま撹拌を続ける。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後に、ジクロロメタンで抽出を行い、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、1,3-ジグリセリド体が得られる。
上記の1,3-ジグリセリド体を用い、化合物１−６と同様の手法で化合物３−６を得ることができる。
The above 1,3-diester is dissolved in tetrahydrofuran, water is added, and the mixture is stirred at 0 ° C. Add sodium borohydride in small portions and continue stirring at 0 ° C. After adding a saturated ammonium chloride solution, extraction is performed with dichloromethane, and the obtained organic layer is washed with saturated brine. After drying with sodium sulfate, the solvent is distilled off and purified by silica gel column chromatography to obtain 1,3-diglyceride.
Using the above 1,3-diglyceride compound, compound 3-6 can be obtained in the same manner as compound 1-6.
化合物４−１ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１と同様の手法で化合物４−１を得ることができる。
化合物４−２ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−２と同様の手法で化合物４−２を得ることができる。
化合物４−３−３ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−３−３と同様の手法で化合物４−３−３を得ることができる。
化合物４−５ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−５と同様の手法で化合物４−５を得ることができる。
Synthesis of Compound 4-1
Compound 4-1 can be obtained in the same manner as Compound 2-1, except that the above 1,3-diglyceride is used instead of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-2
Compound 4-2 can be obtained in the same manner as compound 2-2 except that the above 1,3-diglyceride is used instead of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-3-3
Compound 4-3-3 can be obtained in the same manner as Compound 2-3-3 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-5
Compound 4-5 can be obtained in the same manner as compound 2-5 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
化合物４−６ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−６と同様の手法で化合物４−６を得ることができる。
化合物４−７−２ 〜 ４−７−５ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−７−２ 〜 ２−７−５と同様の手法で化合物４−７−２ 〜 ４−７−５をそれぞれ得ることができる。
化合物４−９ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−９と同様の手法で化合物４−９を得ることができる。
化合物４−１０ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１０と同様の手法で化合物４−１０を得ることができる。
Synthesis of Compound 4-6
Compound 4-6 can be obtained in the same manner as compound 2-6 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of compounds 4-7-2 to 4-7-5
Compounds 4-7-2 to 4-7- are prepared in the same manner as compounds 2-7-2 to 2-7-5, except that the above 1,3-diglycerides are used in place of the 1,2-diglycerides. 5 can be obtained respectively.
Synthesis of Compound 4-9
Compound 4-9 can be obtained in the same manner as compound 2-9 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-10
Compound 4-10 can be obtained in the same manner as compound 2-10 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
化合物４−１１ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１１と同様の手法で化合物４−１１を得ることができる。
化合物４−１２ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに、上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１２と同様の手法で化合物４−１２を得ることができる。
化合物４−１３ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１３と同様の手法で化合物４−１３を得ることができる。
Synthesis of Compound 4-11
Compound 4-11 can be obtained in the same manner as compound 2-11 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-12
Compound 4-12 can be obtained in the same manner as compound 2-12 except that the above 1,3-diglyceride is used instead of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-13
Compound 4-13 can be obtained in the same manner as compound 2-13 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
化合物４−１６ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１６と同様の手法で化合物４−１６を得ることができる。
化合物４−１７ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１７と同様の手法で化合物４−１７を得ることができる。
Synthesis of Compound 4-16
Compound 4-16 can be obtained in the same manner as compound 2-16 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-17
Compound 4-17 can be obtained in the same manner as compound 2-17 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
化合物４−１８ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−１８と同様の手法で化合物４−１８を得ることができる。
化合物４−２０−３ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−２０−３と同様の手法で化合物４−２０−３を得ることができる。
化合物４−２２ の合成
1,2-ジグリセリド体の代わりに上記の1,3-ジグリセリド体を用いる以外は、化合物２−２２と同様の手法で化合物４−２２を得ることができる。
Synthesis of Compound 4-18
Compound 4-18 can be obtained in the same manner as compound 2-18 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-20-3
Compound 4-20-3 can be obtained in the same manner as compound 2-20-3 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
Synthesis of Compound 4-22
Compound 4-22 can be obtained in the same manner as compound 2-22 except that the above 1,3-diglyceride is used in place of the 1,2-diglyceride.
化合物４−２１−１ の合成
Arch. Pharm. (Weinheim), 328, 271 (1995) 記載の手法により、２−（シス−１，３−Ｏ−ベンジリデングリセロイル）エタノールが得られる。これにT. W. Green & P. G. M. Wuts著、Protecting groups in organic synthesis（John Wiley & sonc, inc.）に記載の方法に準拠して、ｔ−ブチルジメチルシリル（TBS）保護基の保護を行い、化合物２−１８と同様の手法を用いて化合物４−２１−１のTBS保護体が得られる。さらに、上記Protecting groups in organic synthesisに記載の方法に準拠して、TBS基を脱保護し、化合物４−２１−１を得ることができる。
Synthesis of Compound 4-21-1
2- (cis-1,3-O-benzylideneglyceroyl) ethanol is obtained by the method described in Arch. Pharm. (Weinheim), 328, 271 (1995). In accordance with the method described in Protecting groups in organic synthesis (John Wiley & sonc, inc.) By TW Green & PGM Wuts, the t-butyldimethylsilyl (TBS) protecting group was protected, and compound 2- The TBS protector of compound 4-21-1 is obtained using the same method as 18. Furthermore, in accordance with the method described in the above Protecting groups in organic synthesis, the TBS group can be deprotected to obtain compound 4-21-1.
試験例１：リポソーム形成
J. Med. Chem., 25(12), 1500 (1982) に記載の方法に従い、下記に示した割合のジ・パルミトイル ＰＣ（フナコシ社製、No.1201-41-0225）、ジ・パルミトイル ＰＳ（フナコシ社製、No.1201-42-0237）を、上記化合物１−６とともにナス型フラスコ内でクロロホルムに溶解して均一溶液とした後、溶媒を減圧で留去してフラスコ底面に薄膜を形成した。この薄膜を真空で乾燥後、0.9%生理食塩水（光製薬社製、No512）を適当量加え、超音波照射（Branson社製、No.3542プローブ型発振器、0.1mW）を氷冷下５分実施することにより、均一なリポソーム分散液を得た。得られた分散液の粒径をWBCアナライザー（日本光電社製、A-1042）で測定した結果、粒子径は85から110nmであった。上記化合物１−６は下記組成で、効率よくリポソームに封入することができ、造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
リポソーム形成最大量
PC 50nmol + PS 50nmol +上記化合物１−６ 40nmol
Test Example 1: Liposome formation
According to the method described in J. Med. Chem., 25 (12), 1500 (1982), the following proportions of di-palmitoyl PC (Funakoshi, No. 1201-41-0225), di-palmitoyl PS (Funakoshi Co., Ltd., No. 1201-42-0237) was dissolved in chloroform together with the compound 1-6 in an eggplant-shaped flask to form a homogeneous solution, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to form a thin film on the bottom of the flask. Formed. This thin film is dried in vacuum, 0.9% physiological saline (manufactured by Hikari Pharmaceutical Co., Ltd., No512) is added in an appropriate amount, and ultrasonic irradiation (Branson Co., No.3542 probe type oscillator, 0.1 mW) is applied for 5 minutes under ice cooling By carrying out, a uniform liposome dispersion was obtained. As a result of measuring the particle size of the obtained dispersion with a WBC analyzer (manufactured by Nihon Kohden Co., Ltd., A-1042), the particle size was 85 to 110 nm. It is clear that the compound 1-6 has the following composition and can be efficiently encapsulated in liposomes and has excellent properties as a constituent lipid of liposomes for contrast agents.
Maximum amount of liposome formation
PC 50 nmol + PS 50 nmol + the above compound 1-6 40 nmol
試験例２：マウス３日間連続投与毒性試験
ＩＣＲマウス雄６週齢（日本チャールスリバー）を購入し、１週間の検疫期間の後、クリーン動物舎内（空調：へパフィルター クラス1000、室温：２０℃〜２４℃ 湿度：３５％〜６０％）で１週間馴化した。その後、ＭＴＤ値を求めるため、尾静脈よりマウス血清懸濁液を投与した。マウス血清懸濁液は、生理食塩水（光製薬社製）又はグルコース溶液（大塚製薬社製）のいずれかを溶媒として投与した。次に求められたＭＴＤ値をもとに、その1/2量を３日間、尾静脈より３日間連続で投与した（ｎ＝３匹とする）。症状観察は各投与後６時間までとし、神経毒性を観察後、剖検を行ない、主要臓器について所見を取った。本発明の化合物は低毒性で、神経毒性も示さないことが明らかであり、MRI造影剤のためのリポソームの構成脂質として優れた性質を有することが明らかである。
化合物：MTD(mg/kg)；神経毒性（「−」は神経毒性陰性、「＋」は神経毒性陽性を示す）
化合物１−６：400mg/kg；−
Test Example 2: Mice 3-day continuous toxicity study ICR mouse male 6-week-old (Nippon Charles River) was purchased, and after a quarantine period of 1 week, in a clean animal house (air conditioning: Hepafilter class 1000, room temperature: 20 C. to 24.degree. C. Humidity: 35% to 60%) for one week. Thereafter, in order to determine the MTD value, a mouse serum suspension was administered from the tail vein. The mouse serum suspension was administered using either physiological saline (manufactured by Hikari Pharmaceutical Co., Ltd.) or glucose solution (manufactured by Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) as a solvent. Next, based on the determined MTD value, 1/2 of that amount was administered for 3 days from the tail vein for 3 consecutive days (n = 3). Symptoms were observed up to 6 hours after each administration. After observing neurotoxicity, autopsy was performed and findings were taken on major organs. It is clear that the compound of the present invention has low toxicity and does not show neurotoxicity, and has excellent properties as a constituent lipid of liposomes for MRI contrast agents.
Compound: MTD (mg / kg); neurotoxicity (“-” indicates negative neurotoxicity, “+” indicates positive neurotoxicity)
Compound 1-6: 400 mg / kg;
試験例３：ＭＲＩ造影
定法に従い、PC（ジパルミトイルフォスファチジルコリン フナコシ社製No,850355C）、PS（ジパルミトイルフォスファチジルセリン フナコシ社製No,840037C）、上記いずれかの化合物１のクロロホルム溶液より、PC：PS：化合物＝５０：５０：４０（nmol）のリポソーム製剤を作製することができる。
製剤には注射用水（大塚製薬社製）を使用することができる。
大動脈弓部に病巣が形成されている12ヵ月齢のWHHLウサギ（北山ラベス社製）を入手し、１週間馴化飼育し、耳下静脈より上記リポソーム製剤を投与し（化合物換算で80mg/kg）、１５分後、弓部の病巣にターゲットを絞りフッ素MRIの造影を行うことにより、病巣の造影実験を行うことができる。
Test Example 3: MRI Imaging According to a standard method, PC (dipalmitoylphosphatidylcholine Funakoshi No.850355C), PS (dipalmitoylphosphatidylserine Funakoshi No.840037C), a chloroform solution of any one of the above compounds 1 Thus, a liposome preparation of PC: PS: compound = 50: 50: 40 (nmol) can be prepared.
Water for injection (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) can be used for the preparation.
A 12-month-old WHHL rabbit (Kitayama Labes Co., Ltd.) with a lesion in the aortic arch was obtained, bred for 1 week, and administered the above liposome preparation from the parotid vein (80 mg / kg in terms of compound) Fifteen minutes later, a focus imaging experiment can be performed by focusing on the focus of the arch and performing a fluoro MRI imaging.
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