JP5160892B2 - (3−シアノ−1h−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の新規な結晶形 - Google Patents
(3−シアノ−1h−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の新規な結晶形 Download PDFInfo
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Description
EMD281014の多くの医学的用途、例えば統合失調症および睡眠障害の処置は、EP 1 198 453 B1に記載されている。他の医学的用途は、WO 03/45392およびWO 04/32932の主題である。
各々の場合における最終的な処理工程として、塩酸塩は、遊離塩基の溶液から、水性HCl溶液を加えることにより沈殿させ、反応混合物から分離する。
驚異的なことに、本特許出願の発明者らは、第2の結晶形Bが、EMD281014を圧縮して機械的圧力の下で錠剤を得た際に形成し、得られた錠剤中で形態Aに加えて顕著な量で存在することを見出した。形成した形態Bの量は、用いる圧縮圧力に依存する。
驚異的なことに、固体としてのEMD281014が、種々の結晶変更形態(crystal modification)で存在し得ることが見出された。さらに、結晶化プロセスおよびしたがって2種の形態AまたはBの一方の選択的な形成を、プロセスパラメーターの好適な選択により制御できることが見出された。また、EMD281014をこの目的のために溶液とすることを要することなく、形態Aを形態Bに、および形態Bを形態Aに変換することも可能である。形態Bは、錠剤製造条件下で安定であるとみなすべきである。形態Bから製造された錠剤のX線回折パターンにおいて、形態AまたはEMD281014の他の多形形態をわずかでも同定することは、疑う余地なく可能ではない。
すでに述べた通り、形態Aは、従来技術から知られている製造方法により得られる。形態Aは、表Iに示すX線データにより特徴づけられる。
評価:回折パターンを、記録範囲3〜65°2θの全体にわたり背景補正し、反射強度を、各々の場合において20の最も強い反射について決定した。角度位置許容度は、用いたCu−Kα1放射について±0.1°2θである。
先ず、EMD281014の遊離塩基を、自体公知の方法で調製し、その後熱的に乾燥して、付着する溶媒を除去する。この際、水性HCl溶液を加えることにより塩酸塩を沈殿させる代わりに、HClガスを遊離塩基の溶液に通す。これにより、同様に沈殿が生じるが、これは、驚異的なことに、形態Aからなるものではなく、形態Bからなる。
用語「形態B、本質的に純粋」または「本質的に形態Bからなる」は、ここでは、形態Bが、5%より少ない、好ましくは2%より少ない、および極めて好ましくは1%より少ない形態Aを含むことを意味するものと解釈される。
好ましい態様において、形態Bは、表IIaに示すX線データにより特徴づけられる。表IIaに示すデータは、表IIからの反射およびさらに一層低い強度を有する10の追加の反射を含む。
したがって、本発明は、EMD281014の多形結晶形Bであって、表IIに示す固有格子面間距離(characteristic interlattice plane distance)により特徴づけられる、前記結晶形に関する。
特に、本発明は、EMD281014の多形結晶形Bであって、表IIaに示す固有格子面間距離により特徴づけられる、前記結晶形に関する。
一般的に、50:1〜200:1、しかし好ましくは100:1〜150:1の、溶解した物質に対するモル過剰の溶媒をここで用いる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン(THF)である。
さらに、形態Bはまた、形態Aの結晶をtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)に懸濁させた懸濁液を攪拌することにより得ることができることが見出された。
前記方法を、室温で14日間行うと、約30%の形態Bが、形態Aに加えて得られ、ここでBのAに対する比率は、混合物の粉末X線回折パターンを純粋な物質の回折パターンと比較することにより推定される。一層短い、または一層長い反応時間を選択することにより、BとAとの混合物を、任意の所望の組成で調製することが可能になる。したがって、本発明は、形態Bを含むEMD281014に関する。
したがって、本発明は、同様に、対応する調製方法に関する。
ここでの圧力は、好ましくは、約2〜16kN、特に6〜16kNのラム力を最大押圧として用いる場合に、錠剤製造中に通常使用されるものである。形態Bの比率は、増大する圧力に伴って増大することが観察された。310msの持続時間(接触時間)および16kNの最大押圧を有するカムプレスにおける錠剤化操作において、約25%の形態Bおよび75%の形態Aの混合物が得られる。250msの接触時間および6kNの最大押圧を有するカムプレスにおける錠剤化操作において、比率は、約20%のBである。
本発明は、同様に、BからのAの対応する製造方法に関する。
前述の使用は、EP 1 198 453 B1、WO 03/45392およびWO 04/32932に記載されている既知の形態Aと同様に行われる。
1.遊離塩基の溶液からのEMD281014の形態Bの調製
EMD281014が基づく塩基(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン50gを、1400mlのTHFに、2リットルの丸底フラスコ中で溶解する。その後、混合物を、5℃に冷却する。次に、20gのHClガス(用いる塩基を基準として4.1のモル過剰に相当する)を、4分間にわたり、氷/エタノール浴により冷却しながら通す。白色沈殿が生成する。反応が完了した際に、バッチを、25〜27℃でさらに60分間攪拌する。その後沈殿物を、この温度でブフナー漏斗により濾別し、18時間23℃で真空乾燥キャビネット中で乾燥し、53.3gの白色の固体結晶(収率:理論値の97%)が得られ、これは、結晶形Bに相当する(粉末X線回折パターンにより決定)。
評価:得られたラマンスペクトルを、スペクトル範囲3600〜250cm−1においてベクトル標準化する。バンドを、その強度に基づいて、以下のようにして、S=強、M=中程度およびW=弱に分類する:
S I>0.075
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W I<0.01。
EMD281014の遊離塩基2.1gを、50mlのアセトン中で加熱し、水を、透明な溶液が生成するまで加える。次に、0.6mlの塩酸(w=37%)および1.2mlのアセトンの混合物を、攪拌して加える。その後、混合物を、ロータリーエバポレーター中で半分の容積まで蒸発させる。沈殿した塩酸塩を、吸引しながら濾別し、アセトンおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し、1.6gの7−{4−[2−(4−フルオロフェニル)エチル]−ピペラジン−1−カルボニル}−1H−インドール−3−カルボニトリル塩酸塩(理論値の69%)、分解範囲314〜319℃が得られる。
EMD281014形態A250mgを、5mlのMTBE中に分散させ、密閉した褐色ガラス容器中で室温で14日間攪拌する。残留物を、円形の濾紙により濾別し、室内空気中で乾燥する。
X線回折測定の結果:EMD281014形態Aおよび形態Bの混合物が存在する。形態Bの比率は、純粋形態の粉末X線回折パターンとの比較により、約30重量%であると推定される。
製造年2002年の、Korsch (Berlin, Germany)からのEK0カムプレス中で、錠剤を、斜面を有する7mmの円形の平坦ラムを用いて、1分あたり50単位の速度で製造する。
錠剤は、50mgの結晶形AでのEMD281014、93.2mgのラクトース一水和物、4.5mgのクロスカルメロースおよび2.3mgのステアリン酸マグネシウムを含む。成分は、乾燥混合し、直接圧縮する。
Claims (4)
- Å表示の以下の固有格子面間距離:13.083±0.20、6.688±0.10、5.669±0.05、5.292±0.05、4.786±0.05、4.040±0.02、3.881±0.02、3.514±0.02、3.239±0.02、3.200±0.02を有する結晶形Bの(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の結晶。
- Å表示の以下の固有格子面間距離:13.083±0.20、8.706±0.10、6.688±0.10、6.499±0.05、5.669±0.05、5.292±0.05、4.786±0.05、4.322±0.05、4.040±0.02、3.881±0.02、3.595±0.02、3.514±0.02、3.435±0.02、3.337±0.02、3.289±0.02、3.239±0.02、3.200±0.02、3.143±0.02、3.073±0.02、2.867±0.01を有する、請求項1に記載の結晶形Bの(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の結晶。
- 請求項1または2に記載の結晶形Bの(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の結晶の製造方法であって、HClガスを、(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノンの溶液に通し、生成する沈殿物を、反応混合物から分離して乾燥することを特徴とする、前記方法。
- 医薬としての、請求項1または2に記載の結晶形Bの(3−シアノ−1H−インドール−7−イル)−[4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル]メタノン塩酸塩の結晶。
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