JP5144930B2 - トランス−1−(6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン - Google Patents
トランス−1−(6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP5144930B2 JP5144930B2 JP2006523529A JP2006523529A JP5144930B2 JP 5144930 B2 JP5144930 B2 JP 5144930B2 JP 2006523529 A JP2006523529 A JP 2006523529A JP 2006523529 A JP2006523529 A JP 2006523529A JP 5144930 B2 JP5144930 B2 JP 5144930B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- represented
- dimethylpiperazine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 *OC(C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 Chemical compound *OC(C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 0.000 description 3
- FBCSWIXKXHSYBN-ROPPNANJSA-N CC(C)(C1)NCCN1[C@H](C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C1)NCCN1[C@H](C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 FBCSWIXKXHSYBN-ROPPNANJSA-N 0.000 description 1
- FBCSWIXKXHSYBN-AZUAARDMSA-N CC(C)(C1)NCCN1[C@H](C1)c2cc(Cl)ccc2[C@@H]1c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(C1)NCCN1[C@H](C1)c2cc(Cl)ccc2[C@@H]1c1ccccc1 FBCSWIXKXHSYBN-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- YWJHZAIUJRKGBJ-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(c(c1c2)ccc2Cl)(c2ccccc2)C#N)=C1N)=O Chemical compound COC(C(C(c(c1c2)ccc2Cl)(c2ccccc2)C#N)=C1N)=O YWJHZAIUJRKGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGAOXVRFQQHTQY-UHFFFAOYSA-N O=C(C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 Chemical compound O=C(C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 RGAOXVRFQQHTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZAYUDBSXWJKD-UHFFFAOYSA-N OC(C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 Chemical compound OC(C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 NVZAYUDBSXWJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVZAYUDBSXWJKD-WUJWULDRSA-N O[C@@H](C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 Chemical compound O[C@@H](C1)c2cc(Cl)ccc2C1c1ccccc1 NVZAYUDBSXWJKD-WUJWULDRSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C25/00—Compounds containing at least one halogen atom bound to a six-membered aromatic ring
- C07C25/18—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons
- C07C25/22—Polycyclic aromatic halogenated hydrocarbons with condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/22—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system
- C07C35/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings
- C07C35/32—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring polycyclic, at least one hydroxy group bound to a condensed ring system with hydroxy on a condensed ring system having two rings the condensed ring system being a (4.3.0) system, e.g. indenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/02—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group
- C12P7/22—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a hydroxy group aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Description
本発明者は、化合物IがドーパミンD1受容体、ドーパミンD2受容体およびアルファ1アドレナリン受容体に対して高い親和性を示すことを見出した。さらに化合物IがドーパミンD1およびD2受容体、およびセロトニン5-HT2a受容体におけるアンタゴニストであることが見出された。化合物Iのこれらの受容体に関する薬理活性は、ピペラジンの水素の代わりにメチル基を有する点で化合物Iと構造的に異なる上述の化合物の薬理作用と類似であることが見出された。
ラセミ体の式(I)の化合物は、特許文献1、および非特許文献1に記載されている方法と同様に製造することができ、それに続くラセミ化合物のジアステレオマー塩の結晶化による光学分割によって式(I)のエナンチオマーが得られる。
の化合物であって、LGが潜在的な脱離基であり、好ましくは塩化物のようなハロゲンまたはスルホネートからなる群から選択される、前記化合物に関する。1つの実施態様は、化合物VIのジアステレオマー純度;すなわち好ましくは少なくとも10%(10%のジアステレオマー過剰率は、前記混合物中における化合物VIとトランスジアステレオマー(例えばLG=CLの場合に、(1S,3R)-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダン)の比率が55:45であることを意味する)、少なくとも25%または少なくとも50%のジアステレオマー過剰率を有する化合物に関する。1つの実施態様は実質的に純粋な化合物VIに関する。
- 化合物Iまたはその塩、
- 化合物Iまたはその塩を含む、本明細書に記載される医薬調合物、
- 化合物Iまたはその塩に関する本明細書に記載される薬学的用途
に関する。
<結合試験>
全ての試験において、結果はコントロールの特異的結合の阻害パーセントとして表され、IC50値(コントロールの特異的結合の最大値の50%の阻害を引き起こす濃度)はHill方程式の曲線適合を用いる非線形回帰解析により決定する。阻害定数(Ki)はCheng Prusoff方程式(Ki = IC50/(1+(L/KD))、式中、Lは試験における放射性リガンドの濃度と等しい)から計算され、KDは受容体に対する放射性リガンドの親和性と等しい。
ラットアルファ1dを発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞株およびウシアルファ1aを発現する幼若ハムスター腎臓(Baby hamster Kidney)(BHK)細胞を標準的な安定トランスフェクション技術を用いて作製した。ハムスターアルファ1b受容体を発現するラット-1細胞株はユタ州、ソルトレークシティーのユタ大学から得た。適当な(アルファ1a、アルファ1b、アルファ1d)受容体を発現する細胞株を回収し、ウルトラ-タラックスホモジナイザーを用いて、氷冷した50 mMのTris(pH 7.7)において均質化して、使用するまでそれぞれを氷上において-80 ℃で保存した。[3H]プラゾシン(0.3〜0.5 nM)を、アルファ1受容体のサブタイプの親和性を評価する放射性リガンドとして使用した。全結合を試験用緩衝液を用いて測定し、非特異的結合を1 μMのWB-4101の存在下でアルファ1受容体の全てのサブタイプに対して決定した。アリコート(Aliquots)を25 ℃で20分間インキュベートした。すべての試験において、結合および遊離した放射活性をポリエチレンイミン(PEI)で前処理を施したGF/Bフィルターによる真空ろ過によって分離し、シンチレーションカウンターで計測した。
この方法により、[3H]プラゾシン(0.25 nM)のラット脳由来の膜におけるアルファ-1受容体に対する結合の薬剤による阻害をインビトロで測定した。方法は「Hyttel et al. J. Neurochem. 1985, 44, 1615-1622」を改変した。
ヒトD1受容体に対する親和性は、契約研究所であるCerep社において、カタログ参照番号803-1hの試験を用いて測定した。ヒト組換えD1受容体を発現するCHO細胞由来の膜を使用した。0.3 nMの[3H]-SCH23390を放射性リガンドとして使用し、試験の適合性を評価するためにリファレンス化合物SCH23390と同時に段階希釈して、化合物の試験を行った。アリコートを22 ℃で60分間インキュベートして、結合した放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
約800 fmol/mgのヒト組換えD2受容体を発現するCHO細胞を標準的な安定トランスフェクション技術により作製した。膜を標準的なプロトコールを用いて回収し、段階希釈した化合物を50 mMのTris-HCl、120 mMのNaCl、4 mMのMgCl2の混合物において、膜調製物に添加することにより親和性を測定した。0.1 nMの3[H]-スピペロン をヒトD2受容体に対する親和性を評価するための放射性リガンドとして使用した。全結合を緩衝液の存在下で測定し、非特異的結合を10 mMのハロペリドールの存在下で測定した。混合物を37 ℃で30分間インキュベートし、短時間氷上で冷却した。結合および遊離した放射活性を0,1 %のポリエチレンイミン(PEI)で前処理を施したGF/Cフィルターによる真空ろ過によって分離し、フィルターをシンチレーションカウンターで計測した。
DA D1受容体:
化合物の、ヒト組換えD1受容体を安定して発現する自家製のCHO細胞株における、D1受容体を介するcAMP生成を阻害する能力を以下のように測定した。細胞は実験の3日前に11000細胞/ウェルの濃度で96ウェルプレートに播種した。実験当日に、前記細胞を予め加熱したG緩衝液(PBSにおける1 mMのMgCl2、0.9 mMのCaCl2、1 mMのIBMX)で1回洗浄し、G 緩衝液中の30 nMのA68930および試験化合物の混合物を100 ml添加することにより試験を開始した。前記細胞を37 °Cで20分間インキュベートし、100 mlのS緩衝液(0.1 MのHClおよび0.1 mMのCaCl2)の添加により反応を停止して、プレートを4 ℃で1時間置いた。68 μlのN緩衝液(0.15 MのNaOHおよび60 mMのNaAc)を添加して、プレートを10分間振とうした。60 μlの反応液を、60 mMのNaAc(pH 6.2)を40 μl含むcAMPフラッシュプレート(DuPont NEN製)に移し、100 μlのICミックス(50 mMのNaAc pH 6.2、0.1 %のNaAzid、12 mMのCaCl2、1%のBSAおよび0.15 μCi/mlの125I-cAMP)を添加した。4 ℃で18時間インキュベートした後に、プレートを1回洗浄し、Wallac製TriLuxカウンターにおいて計測を行った。
化合物の、ヒトD2受容体で形質転換を行ったCHO細胞における、D2受容体を介するcAMP生成を阻害する能力を以下のように測定した。細胞は実験の3日前に8000細胞/ウェルの濃度で96ウェルプレートに播種した。実験当日に、前記細胞を予め加熱したG緩衝液(PBSにおける1 mMのMgCl2、0.9 mMのCaCl2、1 mMのIBMX)で1回洗浄し、G 緩衝液中の1 μMのキンピロール、10 μMのホルスコリンおよび試験化合物の混合物を100 μl添加することにより試験を開始した。前記細胞を37 ℃で20分間インキュベートし、100 μlのS緩衝液(0.1 MのHClおよび0.1 mMのCaCl2)の添加により反応を停止して、プレートを4 ℃で1時間置いた。68 μlのN緩衝液(0.15 MのNaOHおよび60 mMのNaAc)を添加して、プレートを10分間振とうした。60 μlの反応液を、60 mMのNaAc(pH 6.2)を40 μl含むcAMPフラッシュプレート(DuPont NEN製)に移し、100 μlのICミックス(50 mMのNaAc pH 6.2、0.1 %のNaAzid、12 mMのCaCl2、1%のBSAおよび0.15 μCi/mlの125I-cAMP)を添加した。4 ℃で18時間インキュベートした後に、プレートを1回洗浄し、Wallac製TriLuxカウンターにおいて計測を行った。
実験の2または3日前に、250 fmol/mgの5-HT2A受容体を発現するCHO細胞を、実験当日に単一のコンフルエントな層を得るために十分な密度で播種した。95%湿度の5% CO2インキュベーター中、37 ℃において60分間、該細胞に色素をロードした(dye loaded)(Molecular Devices製のCa2+-キット、および試験用緩衝液として20mMのHEPESを添加し2MのNaOHでpHを7.4に調節したフェノールレッド不含のハンクス平衡塩を用いる)。レーザー強度を、約8000〜10000蛍光単位の基底値が得られる適当なレベルに設定した。基底の蛍光における変動は10%未満である。少なくとも30段階にわたって濃度を増加させた試験化合物を用いてEC50 値の評価を行った。5-HTのEC85と同一の範囲の試験物質濃度を調べることによりIC50値の評価を行った。試験物質を5-HTの5分前に細胞に添加する。Ki値をCheng-Prusoff方程式を用いて計算した。試験化合物の濃度の刺激%を5-HT(100%)の最大濃度に対して測定する。試験化合物の濃度の阻害%をEC85の5-HTの応答を低下させる割合として測定する。最大阻害は曲線が到達する阻害レベルである。それはそのレベルにおける阻害割合として表され、フルとパーシャルアンタゴニストとを区別するために使用される。
原理:ヒトCYP2D6の阻害は、酵素源としての、cDNAを導入したCYP2D6を発現するバキュロウイルス/昆虫細胞から調製したミクロソーム、および特異的CYP2D6基質AMMC (3-[2-(N,N-ジエチル-N-メチルアンモニウム)-エチル]-7-メトキシ-4-メチルクマリン)を使用して評価した。AMMCは蛍光の出現を測定することにより検出されるAHMC (3-[2-(N,N-ジエチルアミノ)エチル]-7-ヒドロキシ-4-メチルクマリン) へO-脱メチル化される。本発明の好ましい化合物はCYP2D6活性に対して5マイクロモーラー以上のIC50を示す。前記IC50はCYP2D6活性の50%を阻害する化合物の濃度である。
cDNAを導入したCYP2D6を発現するバキュロウイルス/昆虫細胞から調製したミクロソームをBD Biosciences社から購入した(Gentest 456217)。蛍光は SpectroFluor Plusプレートリーダー(Tecan Nordic製)によりEx. (405 nm) Em. (465nm)を測定した。組換えCYP2D6ミクロソームとのインキュベーションは、全容量が0.2 mlのpH 7.4 で1.5 AMMC (3-[2-(N,N-ジエチル-N-メチルアンモニウム)-エチル]-7-メトキシ-4-メチルクマリン)を含む100 mMのリン酸緩衝液における1.5 pmolの組換えCYP2D6と、0.0082 mMのNADP+、0.41 mMのグルコース6-リン酸、0.41 mMの塩化マグネシウムおよび0.4 units/mlのグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼからなる低NADPH-再生系とを含む。インキュベーション時間は45分間であり、インキュベーションは0.075 mlの80 %アセトニトリル、20 % 0.5 M Tris塩基の添加によりクエンチした。全ての化学製品はシグマ社(セントルイス、ミズーリ州)の分析用グレードである。IC50曲線は、DMSO(ジメチルスルホキシド)―インキュベーションにおける最終濃度は1.0%以下である―に溶解した試験化合物の40〜0.02マイクロモーラーの間の8つの濃度を用いて作成した(「N. Chauret et. al. DMD Vol. 29, Issue 9, 1196-1200, 2001」の変法)。IC50値を線形補間により計算した。
ウサギの麻酔:
以下に記載されるモデルは、元々はCarlsson等(J Cardiovasc Pharmacol. 1990;16:276-85.)により不整脈モデルとして作製され、下記の「動物の前処置」に記載されるようなスクリーニングの構成に適合するように改変を施した。
体重が2.0〜2.8 kgである雄のウサギ(HsdIf:NZW、異系交配)をHarlan社(オランダ)から購入した。実験当日に個々の体重を測定し記録した。全身麻酔をペントバルビタール(10 mg/ml, 18 mg/kg)、それに続くアルファ-クロラロース(100 mg/kg、注入容量4 ml/kgで20分かけて投与)の静脈内注射により辺縁耳静脈を通して行った。ウサギの気管にカニューレを挿入し、1分あたり45回および1回あたり6 ml/kgの換気量で空気を通気した。試験化合物の投与のために血管カテーテルを頚静脈に挿入した。さらに血液のサンプリングおよび血圧のモニタリングのために左頚動脈にカテーテルを挿入した。針電極を標準双極誘導IIを記録するために皮下に設置し:陰極を右肩の前に設置し、陽極を左腹部付近に設置した。
短時間の平衡の後、投与前の値をビヒクル(vehicle)または試験化合物のIVボーラス投与前、-20、-10および0分に得た。ボーラス投与の効果は40分の間続いた。
ECG、血圧およびHRをマッキントッシュコンピューター用のチャートソフトウェアを用いるMaclab 8/sに継続的に記録した。サンプリング周波数は1000 Hzであった。心電図における効果(PQ-, QRS-, QT-, QTc-間隔および心拍数)および平均動脈圧(MAP)を電子的に記録し測定した。
実施例1aにおける化合物(Va)のエナンチオマー過剰率は、40 ℃でCHIRALCEL(R) ODカラム、0.46cm ID X 25 cm L、10μmを用いるキラルHPLCにより測定した。n-ヘキサン/エタノール 95:5 (vol/vol)を1.0 ml/minの流速で移動相として使用し、検出を220nm でUV検出器を用いて行った。
カラム:Lichrospher RP-8カラム、250 x 4 mm (5 μmの粒度)。
主要な開始物質の合成
化合物Vは「Bogeso J. Med. Chem. 1983, 26, 935」に記載される方法に従って、溶剤としてエタノールを使用し、反応を約0 ℃で行う、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)を用いた還元によりIVから合成した。両化合物とも非特許文献1に記載されている。化合物IVは、IIおよびその合成についても記載されている「Sommer et al., J. Org. Chem. 1990, 55, 4822」に記載されている一般的な方法を用いてIIから合成した。
ラセミ体のシス-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール (V) (492グラム)を40 ℃で、CHIRALPAK(R) ADカラム、10cm ID X 50cm L、10μmを用いる分取クロマトグラフィーにより分割した。メタノールを流速190 ml/minで移動相として使用し、UV検出器を用いて287nmで検出を行った。前記ラセミアルコール(V)を50,000 ppmのメタノール溶液として注入し、28分の間隔で90 mlを注入した。表題化合物を98%以上のエナンチオマー過剰率で含む全ての画分を合わせ、ロータリーエバポレータを用いて乾燥のために留去して、引き続き「減圧下において」40℃で乾燥した。収量は固体として220グラムである。元素分析およびNMRにおいて構造が一致し、キラルHPLCによるエナンチオマー過剰率は98%よりも高かった。[α]D 20 +44.5° (c=1.0, メタノール)。
実施例1aの記載のようにして得られたシス-(1S,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-オール (Va) (204グラム)をTHF(1500ml)に溶解させ、-5℃に冷却する。1時間かけて塩化チオニル(119グラム)をTHF(500 ml)溶液として滴加する。該混合物を室温で一晩撹拌する。氷(100 g)を前記反応混合物に添加する。氷が溶けたら水相(A)および有機相(B)を分離し、前記有機相Bを飽和重炭酸ナトリウム(200 ml)で2回洗浄する。重炭酸ナトリウム相を水相Aと合わせ、水酸化ナトリウム(28%)でpH9に調節し、再度有機相Bを洗浄するために使用する。その結果得られる水相(C)および有機相Bを分離し、水相Cを酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を前記有機相Bと合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータを用いて乾燥のために留去して、油状物として表題化合物を得る。収量は240グラムであり、これを実施例5に直接使用する。NMRにおけるシス/トランス比は77:23である。
炭酸カリウム(390グラム)およびエチレンジアミン(1001グラム)をトルエン(1.50 L)とともに撹拌する。エチル 2-ブロモイソブチレート(500グラム)のトルエン(750 ml)溶液を添加する。該懸濁液を一晩加熱環流し、そしてろ過する。ろ過ケーキをトルエン(500 ml)で洗浄する。合わせたろ液(容積4.0L)を水浴で加熱し、クライゼン装置を用いて0.3気圧で蒸留して;最初の1200 mlの蒸留液を35 ℃(混合物中における温度は75 ℃)で回収する。さらにトルエン(600 ml)を添加し、新たに1200 mlの蒸留液を76 ℃(混合物中における温度は80 ℃)で回収する。トルエン(750 ml)を再度添加し、1100 mlの蒸留液を66 ℃(混合物中における温度は71 ℃)で回収する。混合物を氷浴上で撹拌し、注入することにより生成物が沈殿する。前記生成物をろ過により単離し、トルエンで洗浄して、真空オーブン中において50 ℃で一晩乾燥する。3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの収量は171 g(52%)である。NMRは構造と一致した。
3,3-ジメチルピペラジン-2-オン(8.28 kg, 64.6 mol)およびテトラヒドロフラン(THF)(60 kg)の混合物を50〜60 ℃に加熱し、わずかに不透明な溶液を得る。THF(50 kg)を窒素下で撹拌し、そしてLiAlH4(250 g、溶解性プラスチックバッグ中、Chemetall製)を添加することにより気体がゆっくりと発生する。気体の発生が終わった後に、さらにLiAlH4を添加すると(全体で3.0 kg、79.1 molを使用)、発熱(exoterm)のために温度が22 ℃から50 ℃まで上昇する。3,3-ジメチルピペラジン-2-オンの溶液を41〜59 ℃で2時間かけてゆっくりと添加する。該懸濁液を59 ℃(ジャケット温度60 ℃)でもう1時間撹拌する。該混合物を冷却し、温度を25 ℃以下(0 ℃のジャケット温度で冷却する必要がある)に保ちながら水(3 L)を2時間かけて添加する。その後、水酸化ナトリウム(15%, 3.50 kg)を必要な場合は冷却しながら23 ℃で20分かけて添加する。さらに水(9 L)を30分かけて添加し(必要な場合は冷却しながら)、該混合物を窒素下で一晩撹拌する。ろ過剤のセリット(Celit)(4 kg)を添加し、前記混合物をろ過する。ろ過ケーキをTHF(40 kg)で洗浄する。合わせたろ液を、リアクターの温度が800 mbarで70 ℃(蒸留温度66 ℃)になるまでリアクターにおいて濃縮する。残留物(remanence)(12.8 kg)をさらにロータリーエバポレータ(rotavapor)で約10 Lまで濃縮する。最後に該混合物を大気圧で分留し(fractionally distilled)、生成物を163〜164 ℃で回収する。収量5.3 kg (72%)。NMRは構造と一致する。
シス-(1S,3S)-3,5-ジクロロ-1-フェニルインダン (VI, LG=Cl) (240 g)をブタン-2-オン(1800 ml)に溶解させる。炭酸カリウム(272 g)および2,2-ジメチルピペラジン(実施例4で製造)(113 g)を添加し、該混合物を環流温度で40時間加熱する。反応混合物にジエチルエーテル(2 L)および塩酸(1M, 6 L)を直接添加する。相を分離し、水相のpHを濃塩酸で8から1まで下げる。前記水相を、全ての生成物が水相にあることを確実にするために再度有機相を洗浄するのに使用する。水酸化ナトリウム(28%)をpHが10になるまで前記水相に添加し、前記水相をジエチルエーテル(2 L)で2回抽出する。該ジエチルエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去する。油状物として251グラムの表題化合物が得られる。NMRにおけるシス/トランス比は82:18である。粗油状物(約20グラム)をさらにシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/エタノール/トリエチルアミン 90:5:5)により精製し、その後にロータリーエバポレーターでの留去により乾燥した。12グラムの表題化合物を油状物として得る(シス/トランス比、NMRにおいて90:10)。前記油状物をエタノール(100 ml)に溶解させ、この溶液にマレイン酸のエタノール溶液をpH 3になるまで添加する。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、生成した沈殿物をろ過により回収する。エタノールの容量を減少させ、もう1回分の沈殿物を回収する。3.5グラムの固体の表題化合物を得る(NMRにおいてシス異性体は検出されず)。エナンチオマー過剰率は>99%である。融点は175〜178 ℃。NMRは構造と一致する。
トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジニウムマレイン酸水素塩 (I)(9.9グラム)、濃アンモニア水(100 ml)、ブライン(150 ml)および酢酸エチル(250 ml)の混合物を室温で30分間撹拌する。相を分離し、水相を酢酸エチルで1回以上抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、乾燥のために減圧下で留去する。7.5グラムの油状物を得る。NMRは構造と一致する。
トランス-1-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニルインダン-1-イル)-3,3-ジメチルピペラジン(実施例6の記載のようにして得られる)(1 g)の溶液をアセトン(100 ml)に溶解させる。この溶液に、溶液のpHが4になるまでフマル酸のエタノール溶液を添加する。得られた混合物を氷浴中で1.5時間冷却すると、沈殿物が生成する。固体化合物をろ過により回収する。前記化合物を減圧下で乾燥することにより白色の固体化合物(1.0 g)を得る。エナンチオマー過剰率は>99%である。融点193〜196 ℃。NMRは構造と一致する。
Claims (18)
- 実質的に純粋である、請求項1記載の化合物または塩。
- LGがハロゲンである、請求項4記載の方法。
- LGがCl、Brおよびスルホネートからなる群から選択される、請求項4または5のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物VIを適当な溶剤から沈殿させる、請求項4〜6のいずれか1つに記載の方法。
- LGがハロゲンであり、そして前記溶剤がアルカンである、請求項7記載の方法。
- 前記溶剤がヘプタンである、請求項8記載の方法。
- 化合物VIを2,2−ジメチルピペラジンと反応させることにより化合物Iを得る、請求項4〜9のいずれか1つに記載の方法。
- 化合物Iを適当な塩として沈殿させる、請求項10記載の方法。
- 化合物Iを有機酸の塩として沈殿させる、請求項11記載の方法。
- 有機酸が有機二塩基酸である、請求項12記載の方法。
- 保護基がフェニルメトキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項14記載の方法。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49605803P | 2003-08-18 | 2003-08-18 | |
DKPA200301180 | 2003-08-18 | ||
DKPA200301180 | 2003-08-18 | ||
US60/496,058 | 2003-08-18 | ||
DKPA200301305 | 2003-09-11 | ||
DKPA200301305 | 2003-09-11 | ||
US52024603P | 2003-11-14 | 2003-11-14 | |
US60/520,246 | 2003-11-14 | ||
PCT/DK2004/000546 WO2005016901A1 (en) | 2003-08-18 | 2004-08-18 | Trans-1(6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007502784A JP2007502784A (ja) | 2007-02-15 |
JP5144930B2 true JP5144930B2 (ja) | 2013-02-13 |
Family
ID=34199055
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006523528A Expired - Fee Related JP5043429B2 (ja) | 2003-08-18 | 2004-08-18 | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
JP2006523529A Expired - Fee Related JP5144930B2 (ja) | 2003-08-18 | 2004-08-18 | トランス−1−(6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン |
JP2011154382A Expired - Fee Related JP5553802B2 (ja) | 2003-08-18 | 2011-07-13 | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006523528A Expired - Fee Related JP5043429B2 (ja) | 2003-08-18 | 2004-08-18 | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011154382A Expired - Fee Related JP5553802B2 (ja) | 2003-08-18 | 2011-07-13 | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7767683B2 (ja) |
EP (2) | EP1658276B1 (ja) |
JP (3) | JP5043429B2 (ja) |
AU (3) | AU2004265021B2 (ja) |
BR (2) | BRPI0413555A (ja) |
CA (2) | CA2536073A1 (ja) |
CY (1) | CY1113039T1 (ja) |
HR (2) | HRP20120389T1 (ja) |
IL (2) | IL173589A0 (ja) |
IS (1) | IS2848B (ja) |
MX (2) | MXPA06001838A (ja) |
NO (2) | NO20061153L (ja) |
NZ (2) | NZ544715A (ja) |
PL (1) | PL1658277T3 (ja) |
WO (2) | WO2005016901A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011201924A (ja) * | 2003-08-18 | 2011-10-13 | H Lundbeck As | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1628685T3 (da) | 2003-04-25 | 2011-03-21 | Gilead Sciences Inc | Antivirale phosphonatanaloge |
HUE043207T2 (hu) | 2004-07-27 | 2019-08-28 | Gilead Sciences Inc | HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai |
JP2008530039A (ja) * | 2005-02-16 | 2008-08-07 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−1−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの酒石酸塩およびリンゴ酸塩 |
TWI453198B (zh) * | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
WO2007136650A2 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for treating hematological malignancies |
TW200819426A (en) | 2006-08-31 | 2008-05-01 | Lundbeck & Co As H | Novel indane compounds |
EA200970355A1 (ru) * | 2006-10-06 | 2009-12-30 | Янссен Фармацевтика Нв | Новый кристалл (s)-(+)-2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтилкарбамата |
PT2125786E (pt) * | 2006-12-21 | 2011-04-21 | Pfizer Prod Inc | Sal succinato de 2-((4-(1-metil-4-(piridin-4-il)-1hpirazol- 3-il)fenoxi)metil)quinolina |
BRPI0912223A2 (pt) * | 2008-05-07 | 2015-10-06 | Lundbeck & Co As H | métodos para melhorar funcionamento cognitivo e para tratar uma doença, composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica. |
US20100093667A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-04-15 | Gilead Sciences, Inc. | Salts of hiv inhibitor compounds |
EA201170512A1 (ru) * | 2008-10-03 | 2011-08-30 | Х. Лундбекк А/С | Композиция для перорального введения |
TW201102370A (en) * | 2009-07-07 | 2011-01-16 | Lundbeck & Co As H | Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl piperazine |
EP2399904A1 (en) * | 2010-05-26 | 2011-12-28 | Nabriva Therapeutics AG | Process for the preparation of pleuromutilins |
JP5941410B2 (ja) * | 2010-11-09 | 2016-06-29 | 株式会社カネカ | ハロゲン化インデノン類及びそれを用いた光学活性インダノン類又は光学活性インダノール類の製造方法 |
JP2014501771A (ja) | 2011-01-07 | 2014-01-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニル−インダン−1−イル)−1,2,2−トリメチル−ピペラジンと1−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニル−インダン,1−イル)−3,3−ジメチル−ピペラジンとを分割するための方法 |
ME03375B (me) | 2011-06-20 | 2020-01-20 | H Lundbeck As | Deuterizovani 1-piperazin0-3-fenil indani za tretiranje šizofrenije |
TWI552751B (zh) | 2011-06-20 | 2016-10-11 | H 朗德貝克公司 | 投予4-((1r,3s)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基)-1,2,2-三甲基-哌及其鹽用於治療精神***症的方法 |
US9359367B2 (en) | 2012-07-09 | 2016-06-07 | Lupin Limited | Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors |
EP3321254B1 (en) | 2012-08-21 | 2020-08-12 | Janssen Pharmaceutica NV | Haptens of aripiprazole and their use in immunoassays |
PL3354751T3 (pl) | 2012-08-21 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Przeciwciała dla arypiprazolu i ich zastosowanie |
PT3663317T (pt) | 2012-08-21 | 2023-01-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos para haptenos de quetiapina e sua utilização |
PL2888284T3 (pl) | 2012-08-21 | 2023-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Przeciwciała przeciwko haptenom rysperydonu i ich zastosowanie |
WO2014031662A2 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to olanzapine and use thereof |
JP6389176B2 (ja) * | 2012-08-21 | 2018-09-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | アリピプラゾールハプテンに対する抗体及びその使用 |
CA2882490A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to paliperidone and use thereof |
CA2882615C (en) | 2012-08-21 | 2019-07-09 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to quetiapine and use thereof |
PT2888593T (pt) | 2012-08-21 | 2018-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos contra risperidona e utilizações dos mesmos |
WO2014031656A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to olanzapine haptens and use thereof |
AU2013305938B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-08-17 | Saladax Biomedical Inc. | Antibodies to paliperidone haptens and use thereof |
AR094054A1 (es) * | 2012-12-19 | 2015-07-08 | H Lundbeck As | 6-cloro-3-(fenil-d₅)-inden-1-ona y uso de la misma |
CN108368180B (zh) | 2015-12-17 | 2022-07-26 | 詹森药业有限公司 | 喹硫平的抗体及其用途 |
CN108431040B (zh) | 2015-12-17 | 2022-07-26 | 詹森药业有限公司 | 利培酮的抗体及其用途 |
US10851125B2 (en) | 2017-08-01 | 2020-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Crystalline forms of ethyl ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-yl)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-yl)oxy)methyl)(phenoxy)phosphoryl(-L-alaninate |
CN111868041A (zh) | 2018-04-06 | 2020-10-30 | H.隆德贝克有限公司 | 用于制备2,2-二甲基哌嗪的方法 |
WO2020089147A1 (en) | 2018-10-29 | 2020-05-07 | H. Lundbeck A/S | Amorphous compounds of formula (i) and amorphous compounds of formula (i) salts |
JP2022509965A (ja) | 2018-12-03 | 2022-01-25 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 4-((1R,3S)-6-クロロ-3-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1,2,2-トリメチルピペラジン及び4-((1R,3S)-6-クロロ-3-(フェニル-d5)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2,2-ジメチル-1-(メチル-d3)ピペラジンのプロドラッグ |
US11358934B2 (en) * | 2020-03-23 | 2022-06-14 | Caamtech, Inc. | Crystalline forms of psilacetin |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4031216A (en) * | 1974-08-12 | 1977-06-21 | Knoll A.G. Chemische Fabriken | 3-(3,4-Dialkoxy-benzyl)-3-methyl-piperazines |
IE50867B1 (en) | 1980-02-29 | 1986-08-06 | Kefalas As | Indane derivatives |
DE3139970A1 (de) * | 1981-10-08 | 1983-04-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US5026853A (en) * | 1987-04-01 | 1991-06-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 4-substituted-2(or 3)aminocarbonyl-1-piperazineacetamide |
US5466806A (en) * | 1989-02-08 | 1995-11-14 | Biochem Pharma Inc. | Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties |
DE3837710A1 (de) * | 1988-11-07 | 1990-05-10 | Statomat Globe Maschf | Verfahren und vorrichtung zum ausrichten der abgemantelten enden von rundkabeln |
WO1993008799A1 (en) | 1991-11-05 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
CA2091204C (en) * | 1992-03-11 | 1997-04-08 | Ronald J. Mattson | Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes |
DK55192D0 (da) * | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
JPH06184132A (ja) * | 1992-12-22 | 1994-07-05 | Kotobuki Seiyaku Kk | ベンゾフラン誘導体及びその製造方法並びに尿酸***剤 |
JP2686366B2 (ja) | 1993-11-30 | 1997-12-08 | ファイザー・インコーポレーテッド | キラルテトラロンの製造方法 |
CA2132411A1 (en) * | 1994-09-19 | 1996-03-20 | Michael Trani | Enzymatic esterification of long-chain racemic acids and alcohols |
US6455736B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-09-24 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired sertraline and sertraline analogs |
US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
US5807897A (en) * | 1996-03-01 | 1998-09-15 | Zeneca Limited | Aminotetralin derivative and compositions and method of use thereof |
US6268367B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
DE69913332T2 (de) | 1998-05-01 | 2004-05-27 | Pfizer Products Inc., Groton | Verfahren zur herstellung von enantiomeren reinem oder optisch angereicherter sertraline-tetralon durch kontinuierliche chromatographie |
WO1999061426A1 (en) * | 1998-05-22 | 1999-12-02 | Scios Inc. | Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders |
DE19824470A1 (de) | 1998-05-30 | 1999-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Neurokininantagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
FR2786769B1 (fr) * | 1998-12-04 | 2002-10-25 | Synthelabo | Derives de 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, leur preparation et leur application en therapeutique |
EP1059302A1 (en) * | 1999-06-08 | 2000-12-13 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Factor VIIa inhibitors |
JP2000351773A (ja) * | 1999-06-08 | 2000-12-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | フラン誘導体からなる医薬 |
AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
US6369226B1 (en) | 1999-06-21 | 2002-04-09 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted benzamide inhibitors of rhinovirus 3C protease |
IN187170B (ja) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
JP5043429B2 (ja) | 2003-08-18 | 2012-10-10 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
JP2008530039A (ja) | 2005-02-16 | 2008-08-07 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | トランス−1−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジンの酒石酸塩およびリンゴ酸塩 |
TWI453198B (zh) | 2005-02-16 | 2014-09-21 | Lundbeck & Co As H | 製造反式-1-((1r,3s)-6-氯基-3-苯基茚滿-1-基) -3 , 3 -二甲基六氫吡與其鹽類之方法及製造4-((1r , 3s)-6 -氯基-3-苯基茚滿-1-基 )-1,2,2-三甲基六氫吡與其鹽類之方法 |
TWI376373B (en) * | 2005-02-16 | 2012-11-11 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of a pharmaceutical compound |
-
2004
- 2004-08-18 JP JP2006523528A patent/JP5043429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 BR BRPI0413555-5A patent/BRPI0413555A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 CA CA002536073A patent/CA2536073A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-18 EP EP04739041A patent/EP1658276B1/en active Active
- 2004-08-18 CA CA2536144A patent/CA2536144C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 WO PCT/DK2004/000546 patent/WO2005016901A1/en active Application Filing
- 2004-08-18 US US10/568,572 patent/US7767683B2/en active Active
- 2004-08-18 US US10/568,292 patent/US7772240B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 PL PL04762772T patent/PL1658277T3/pl unknown
- 2004-08-18 NZ NZ544715A patent/NZ544715A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 NZ NZ575575A patent/NZ575575A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-08-18 EP EP04762772A patent/EP1658277B1/en active Active
- 2004-08-18 WO PCT/DK2004/000545 patent/WO2005016900A1/en active Application Filing
- 2004-08-18 MX MXPA06001838A patent/MXPA06001838A/es active IP Right Grant
- 2004-08-18 MX MXPA06001938A patent/MXPA06001938A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-08-18 JP JP2006523529A patent/JP5144930B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-18 AU AU2004265021A patent/AU2004265021B2/en not_active Ceased
- 2004-08-18 AU AU2004265022A patent/AU2004265022A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-18 BR BRPI0413595A patent/BRPI0413595B8/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-26 IS IS8265A patent/IS2848B/is unknown
- 2006-02-07 IL IL173589A patent/IL173589A0/en unknown
- 2006-02-16 IL IL173788A patent/IL173788A/en unknown
- 2006-03-10 NO NO20061153A patent/NO20061153L/no unknown
- 2006-03-10 NO NO20061151A patent/NO332048B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-06-22 US US12/820,392 patent/US8227607B2/en active Active
- 2010-07-30 AU AU2010206058A patent/AU2010206058C1/en not_active Ceased
- 2010-11-04 US US12/939,904 patent/US8076342B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-13 JP JP2011154382A patent/JP5553802B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-09 HR HRP20120389TT patent/HRP20120389T1/hr unknown
- 2012-05-24 CY CY20121100469T patent/CY1113039T1/el unknown
- 2012-12-10 HR HRP20121010TT patent/HRP20121010T1/hr unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011201924A (ja) * | 2003-08-18 | 2011-10-13 | H Lundbeck As | トランス−4−((1r,3s)−6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−1,2,2−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5144930B2 (ja) | トランス−1−(6−クロロ−3−フェニルインダン−1−イル)−3,3−ジメチルピペラジン | |
BRPI0607438A2 (pt) | métodos para fabricar um composto e para a conversão de composto ivb enantiomericamente enriquecido em composto iv essencialmente racêmico, e, composto | |
TW201311248A (zh) | 用於治療精神***症之氘化1-哌□-3-苯基-二氫茚 | |
KR102595892B1 (ko) | 피질 카테콜아민성 신경전달의 조절자로서 유용한 신규한 아제티딘 유도체 | |
KR20060066104A (ko) | 트랜스-1(6-클로로-3-페닐인단-1-일)-3,3-디메틸피페라진 | |
CN1835938A (zh) | 反式-1-(6-氯-3-苯基二氢化茚-1-基)-3,3-二甲基哌嗪 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070810 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20100519 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110118 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110412 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110419 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110706 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111011 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111226 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120703 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120911 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121113 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121126 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151130 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5144930 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |