JP5138612B2 - メトキシポリエチレングリコールチオエステルキレートおよびその使用 - Google Patents
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Description
本発明は概して、放射線、化学療法、または細胞損傷を生じる疾患もしくはプロセスに関連したイオン化物質またはラジカルの損傷作用に対する、細胞、組織、臓器、およびヒトを含む生物の保護に関する。それには、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカルもしくは酸化窒素のようなフリーラジカルオキシダントの生成、または重金属陽イオンが関与している。更に詳細に述べると、本発明は、新規メトキシポリエチレングリコールチオエステルキレートエステルに関し、かつ正常なまたは罹患したヒト、動物または植物における生体防護剤として、臓器移植ならびに細胞および組織の貯蔵もしくは保護において、ならびに化学毒性の低下において、単独で、または他の作用物質もしくは療法と共に補助剤として、新規メトキシポリエチレングリコールチオエステルキレートエステルを使用する方法に関する。これらのキレートエステルは、緑内障患者の眼内圧の低下における有用性も有する。
ヒトにおいて、電離性放射線への曝露は、天然の線源(例えば太陽、星からの紫外線または他の電磁放射線もしくは宇宙線、または地殻の地球放射線源)を通じて、または様々な人工の線源から生じる。人工の線源からの主な曝露は、診断用X線および放射性核種試験、歯科用X線、および治療的技法(例えば抗癌放射線療法)から、大気圏内原子爆弾試験、原子力発電所からの放射性降下物および職業被爆による比較的低い程度で生じる。電離性放射線は、主に細胞障害効果による、細胞および組織に対する有害作用を有する。ほとんどの形態の電離性放射線が生体分子および細胞を損傷する主要な方式は、毒性のある活性酸素種(OH・、・O2-、またはH2O2)を作り出すための、水との相互作用が関連した間接作用と称されるプロセスによる。直接作用と称される第二の機序は、DNAへの直接作用を伴う。
本発明は、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカルもしくは酸化窒素のようなフリーラジカルもしくはオキシダントの生成、または重金属陽イオンを誘起することを特徴とする、放射線もしくは化学療法、もしくは様々な臓器の変性疾患に関連したイオン化物質または他の損傷作用物質の損傷作用に対し、細胞、組織および臓器を保護することが可能な組成物および方法を提供する。より詳細に述べると、本発明は、メトキシポリエチレングリコールチオエステルキレートメチルエステルに関する。これは、細胞膜を透過して、フリーラジカルオキシダントへ電子を供与し、かつ過酸化物と反応し反応性ヒドロキシルラジカルを生じる重金属を除去するか、または細胞小器官から放出されるCa++を除去することにより、組織損傷に対し防護剤として有用である。本発明は、緑内障の様々な形において認められる上昇した眼内圧の低下においても有用であると考えられる。
式中、1つのR1は、式(II)であり
;
残りのR1は各々、式(II)、または-CH2COOH、-CH2COO-Na+、-CH2COO-Ca++/2、-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5、および-CH2COOC3H7からなる群より選択され;aは、0〜6であり;各bは独立して、0〜18であり;各cは独立して、3〜10であり;かつ、dは独立して、1〜3である。
本発明は、フリーラジカル、スーパーオキシドアニオンの生成、または重金属陽イオンを誘起する、放射線もしくは化学療法、または様々な臓器の変性疾患に関連したイオン化物質の損傷作用に対し、細胞、組織、臓器、および生物を保護するために使用する新規化合物を提供する。1つの局面において、本発明は、細胞へのフリーラジカル損傷に対する二重の防護機序を可能にするための、細胞への輸送を促進する両親媒性ポリエチレングリコール尾部と共に、潜在的チオールの潜在的キレートとの組合せに関する。
式中、1つのR1は、式(II)であり
;
残りのR1は各々、式(II)、または-CH2COOH、-CH2COO-Na+または他の一価のイオン、-CH2COO-Ca++/2または他の二価もしくは多価のイオン、-CH2COOCH3、-CH2COOC2H5、および-CH2COOC3H7からなる群より選択され;
aは、0〜6であり;各bは独立して、0〜18であり;各cは独立して、3〜10であり;かつ、dは独立して、1〜3である。
式中、nは3〜10であり、好ましくは7である。
本発明のより完全な理解は、以下の本発明の実践の例証的実施例を参照することにより得ることができるが、これらの実施例は、本発明を限定することを意図するものではない。以下の例証的実施例においては、ワシントン大学(セントルイス)においてMS50-TA 質量分析計上で、ニトロベンジルアルコールのマトリクスならびに試料のイオン化のためにリチウムイオンおよびキセノンガスFABビームを用いて、高速原子衝撃質量スペクトル(FAB MS)を得た。この装置は、最大分解能50,000の3セクターのEBE型である。最大加速電圧(8kV)での質量範囲は、約800ダルトンである。低分解能FABスペクトルは、名目分解能1000で試行し、高分解能スペクトルは、分解能10,000で試行する。正確な質量測定は、参照質量としてアルカリ金属塩イオンを使用するピークマッチング法により実行する。
MPを、塩化チオニルとの反応により塩化物に転換し(Bueckmann et al., Biotech. Appl. Biochem., 9: 258-268, 1987)、その後チオ尿素との反応によりチオールに転換し(Urquhart et al Organic Syntheses Coll. Vol 3;Horning, E. C.; Ed.;Wiley, N. Y., 1955; pp 363-365)、引き続き塩基、酸で処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。ジメチルホルムアミド溶媒と共にカップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを使用して、このチオールをチオエステルとしてEDTAへカップリングさせ(Gais, Angew. Chem. Int. Ed. 16:244-246, 1977)、引き続きメタノールおよびカルボニルジイミダゾールにより、他方のカルボキシル基をメチルエステル化した。これらの生成物について、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、けん化およびピリジルアゾナフトール指示薬を使う塩化銅滴定によるキレートの測定により特徴決定し(Blijenberg et al, Clin. Chim Acta 26:577-579, 1969)、エルマン試薬を使う分光光度法によりチオールを決定し(Riddles et al Meth. Enzymol. 1983, 91, 49-60)、FAB質量分析により分子構造を確認した。全ての分析は、示された構造と一致した。MPSEDEの代表的質量スペクトルを、図2に示す。本生成物は、エトキシ単位数4〜9であるMPチオールにカップリングしたキレートからなり、M+HおよびM+Liピークが示された。
MPを、実施例1に説明されたものと同じプロセスを用い、MPチオールへ転換した。ジメチルホルムアミド溶媒と共にカップリング剤としてカルボニルジイミダゾールを使用して、このチオールをチオエステルとしてDTPAへカップリングさせ(Gais, Angew. Chem. Int. Ed. 16:244-246, 1977)、引き続きメタノールおよびカルボニルジイミダゾールにより、他方のカルボキシル基をメチルエステル化した。これらの生成物について、酢酸エチルおよびヘプタンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、けん化およびピリジルアゾナフトール指示薬を使う塩化銅滴定によるキレートの測定により特徴決定し(Blijenberg et al, Clin. Chim Acta 26:577-579, 1969)、エルマン試薬を使う分光光度法によりチオールを決定し(Riddles et al Meth. Enzymol. 1983, 91, 49-60)、FAB質量分析により分子構造を確認した。全ての分析は、示された構造と一致した。
全ての生物学的試験に関して、これらの物質を水に溶解し、pH7に調整した。これらの物質のおおよその毒性レベルは、毒性が明らかになるまで、投与量を増加させながら個々のSwiss-Webster雌マウスへの腹腔内(IP)注射することにより、予備決定した。最大耐量(MTD)は、2mmole/kgであり、昏睡、痙攣または死亡のような明確な毒性症状は伴わなかった。
MPチオール誘導体の、放射線致死率に対する作用を試験した。12匹以上の雌のSwiss-Websterマウスの群に、本誘導体の溶液を、最大耐量の約半分の投与量でIP投与した。10分後、ペントバルビタール(PB)0.262mmole/kgをIP投与し、最初の注射の20分後、頭頚部を、指定された様々な線量で、20分から50分の間照射した。この照射は、下記条件下で操作されるPhilips RT-250ユニットを用いて行った:200kVp、20mA、0.2mm Cu添加されたフィルトレーション、HVL 0.57mm Cu、線量率1.834Gy/分。マウスを、6または12匹の群で照射し、それらの頭部が95%等線量内であるように、それらの頭部を、20x24cmの開口円錐(aperture cone)内に、標的から皮膚までの距離が50cmであるように配置した。X線ユニットの出力は、Capintec PT-06C Farmerチャンバーを用いてキャリブレーションした。対照は、本薬物の代わりに、PBおよび0.4mlの通常の生理食塩水のみを受けさせた。
緑内障および網膜神経節細胞喪失に対する保護について、ラットにおいてMPSEDEを試験した。
高眼内圧を、体重400〜500gの9匹の雄のSpragueDawleyラットにおいて誘導した。マレイン酸アセプロマジン(12mg/Kg)およびケタミン(80mg/Kg)のIP、および局所的プロパラカイン(0.5%)による全身麻酔下で、細かく刻み、結膜の切開を行った。再血管形成または新血管形成の刺激を低下するために、右目の切開は、渦静脈の極周囲領域に制限した。4本の渦静脈のうちの3本を露出し、9.0ナイロン製縫合糸を用いて結紮した。本試験への登録の判定基準は、凍結手術ベースラインIOPと比べた場合に、5mmHg以上の眼内圧(IOP)上昇であった。6週間以内に、全ての手術した眼のIOPは、ベースラインに比べ、少なくとも5mmHg上昇した。本試験は、動物の使用と福祉に関する米国の、国立衛生研究所のガイドラインおよび視覚と眼科学研究協会(Association for Research in Vision and Ophthalmology)の陳述に従った。
処置開始前に、ベースラインIOPを、緑内障ラットモデルにおいて得た。IOPは、特に改良されたGoldmann圧平眼圧計(HAAG-STREIT, ベルン,スイス)において、鎮静下で測定した。測定値は、2回の連続した読み値の平均であり、同時刻および同じ測定者により行った。
スリットランプ(HAAG-STREIT, ベルン, スイス)試験を行い、あらゆる可能性のある眼損傷および前房の変化を決定した。試験は、炎症、結膜浮腫/膨潤、結膜分泌(discharge)、房水フレア、フィブリン、光反射、虹彩、角膜混濁、血管新生および着色(staining)の徴候を記録するように改変し、半定量的スケールで記録した(Samudre, SS, Lattanzio, FA Jr., Williams, PB, and Sheppard, JD, Jr., Comparison of topical steroids for acute anterior uveitis, J. Ocul. Phamacol. Ther. (2004) 20:533-47)。試験前に、ラットを、マレイン酸アセプロマジン(6mg/Kg)、およびケタミン(40mg/Kg)、更には0.5%プロパラカインの局所投与により鎮静させた。試験過程を通じ、本試験は、マスキングされた知識のある観察者の同じ群により行った。
本技術は、炎症細胞の存在、位置および数に、更にはフィブリン、高屈折体、ならびに上皮細胞、間質細胞および内皮細胞の形態の変化に関する、角膜および前区の繰り返しのインビボ可視化を可能にする。ラットは、アセプロマジン(12mg/Kg)およびケタミン(80mg/Kg)麻酔下、更には0.5%プロパラカインの局所投与して試験し、Advanced Scanning Limited共焦点顕微鏡(ASL 1000, Advanced Scanning Limited, ニューオーリンズ, LA)を用い、CCDカメラ(Kappa Optoelectronics Inc., モンロビア, CA)を用いて記録し、SVO-9500MD VCR(Sony Corporation, 東京, 日本)で記録した。データは、Metamorph(商標)画像システム(Universal Imaging, ダウニングタウン, PA)を用いて解析した。
網膜電図(ERG)のA波およびB波の変化は、RGC損傷の指標として用いられている。RGC神経保護を試験するために、正常ラットの一側性に、2週間以内にERGのA波およびB波を変更するのに十分な、10mM NMDAの2ul硝子体内注射をチャレンジし、硝子体内(2mM)または局所的に100mM MPDTE、MPSEDEおよびアミホスチンを同時投与した。局所投与に関して、NMDA投与の前に5日間およびNMDA投与後に3日間、20μl作用物質を、1日3回の頻度で、ラットを、本作用物質で予備処理した。暗順応のERG変化を、正常ラットにおいて測定した。ラットは、少なくとも4時間暗所に馴化させた。眼は、アトロピンで散瞳させ、その後プロパラカインおよびメチルセルロースゲルを局所適用した。特別注文のAgCl電極(64-1317, Warner Instruments, ハムデン, CT)を、角膜の先端に配置した。刺激は、Ganzfieldボウル光刺激装置(Grass Instruments, PS22, クインシー, MA)により発生した減衰しない白色光の10マイクロ秒フラッシュからなった。各眼のデータは、ドライバ増幅器(driver amplifier)(Grass Instruments, モデル7DAF Polygraph, クインシー, MA)により個別に記録した。データは、DASYLab(ベッドフォード, NH)によりデジタルで獲得した。対側の正常眼を、年齢が合致した陰性対照、例えば正常な損傷されない眼における反応として使用した。処置眼と対側眼の間、および処置群間の、A波およびB波の増幅の差を算出した。
ラットを、MP化合物20μl(0.3〜100mM;n=3〜6)で、手術した眼に局所的に処置した。MP化合物を、フリーラジカル捕捉剤である局所用アミホスチン10または87mMと比較した。MPエステル化されたキレート剤は、ジエチレントリアミン五酢酸(MPDTE)およびMPSEDEであった。
2群の正常ラットを、10mM MPDTE(n=3)または87mM MPDTE(n=3)の片眼の局所投与量20μlを、1日3回1ヶ月間で試験した。IOP、スリットランプおよび共焦点試験を薬物投与前に行い、スリットランプ試験を15日目に、およびIOP、スリットランプおよび共焦点試験を、30日後に試験した。
MP化合物の局所的吸収および全身分布を決定するために、14C標識したMPDTEを、30mM MPDTEの20μl点眼(drop)で正常ラットに投与した。14C標識は、MP骨格に結合し、偽の交換の機会を低下させた。1時点で2〜6匹の動物で15〜120分後、これらの動物を安楽死させ、血液、尿および組織試料を得た。眼球を摘出し、0.9%生理食塩水で5回洗浄し、吸収されなかった薬物を除去した。試料を可溶化し、液体シンチレーションカウンターで計測し、放射標識されたMPの存在を決定した。
一元配置分散分析を用い、IOP、血圧および心拍数のデータを解析した。対比較のためには、対応のあるt-検定を用いた。ノンパラメトリックデータは、符号付き順位検定により解析した。P<0.05の差は、統計学的に有意であるとみなした。全ての値は、特に記さない限りは、平均±SEMで報告した。
H9C2細胞を、ラット横紋筋のモデルとして使用し、これを先に報告された技術を用いて培養した(Lattanzio, FA Jr., Tiangco, D., Osgood, C., Beebe, S., Kerry, J. and Hargrave BY)。コカインは、細胞内カルシウムおよび活性酸素種を増大させ、ミトコンドリアを脱分極し、かつ心不全およびリモデリングに関連した遺伝子を活性化する。Cardiovascular Toxiology(20050 5: 377-389)。蛍光カルシウム指示薬およびROS指示薬を使用し、細胞内カルシウムおよびROS活性の増加が報告されるかどうか、ならびにこれらの変化が2mM MPSEDEまたはMPDTEの存在下で低下するかどうかを決定した。細胞は、Lattanzioらの論文(2005)に説明されたように、Zeiss 510蛍光共焦点顕微鏡を用いて測定した。
ラット筋細胞モデルであるH9C2細胞を、Lattanzioらの論文(2005)に説明された技法を用い、MEMにおいて、集密となるまで培養した。これらの細胞を、蛍光カルシウム指示薬fluo-3 AM 5μMで37℃で30分間処理し、洗浄し、次に2mM MPDTEの30分間の前処置ありまたはなしで、50μMドキソルビシン(超極大毒性量)に曝露した。ドキソルビシンは、フリーラジカル損傷の発生およびそれに続く膜損傷により、カルシウムのホメオスタシスを混乱させることによって、心細胞において、細胞内カルシウムを増大させる。10分間曝露した後、細胞内カルシウムは、未処置の細胞において59.4%増加したが、MPDTE処置細胞においてはわずかに40.2%であった(p<0.001、3回の個別の試験においてn=20細胞)。防護は、フリーラジカル捕捉とカルシウムキレート化の組合せにより生じるであろう。
Claims (23)
- aが0であり、各bが0であり、各cが独立して3〜10であり、dが1であり、かつ3つのR1が−CH2COOCH3である、請求項1記載の化合物。
- aが1であり、各bが0であり、各cが独立して3〜10であり、dが1であり、かつ4つのR1が−CH2COOCH3である、請求項1記載の化合物。
- 各cが独立して7または8である、請求項2記載の化合物。
- 各cが独立して7または8である、請求項3記載の化合物。
- nが7である、請求項6記載の化合物。
- nが7である、請求項8記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物を含む、フリーラジカルを捕捉することが可能である、薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物を含む、金属またはCa++とキレートを形成することが可能である、薬学的組成物。
- 請求項1記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される補助剤とを含有する、薬学的組成物。
- 請求項2、3、6、7、8または9に記載の化合物と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される補助剤とを含有する、薬学的組成物。
- 少なくとも1種の請求項1記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、任意に少なくとも1種の治療薬とを含有する、薬学的組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される担体または薬学的に許容される補助剤を更に含有する、請求項14記載の薬学的組成物。
- 請求項1、2、3、6、7、8または9に記載の化合物を含有する、放射線に対する曝露に起因する組織損傷の予防用薬学的組成物。
- 請求項1、2、3、6、7、8または9に記載の化合物を含有する、フリーラジカルオキシダントに起因する変性疾患の予防用薬学的組成物であって、フリーラジカルオキシダントが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含む、薬学的組成物。
- 請求項12記載の組成物を含む、緑内障に起因する網膜細胞死の治療用薬学的組成物。
- 請求項1、2、3、6、7、8または9に記載の化合物を含む、必要とする細胞内における、フリーラジカルの捕捉用薬学的組成物であって、フリーラジカルが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含む、薬学的組成物。
- 請求項1、2、3、6、7、8または9に記載の化合物を含む、必要とする細胞内における、重金属によるフリーラジカルオキシダント形成の触媒の防止用薬学的組成物であって、該フリーラジカルオキシダントが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含み、前記化合物が、金属とキレートを形成することが可能である、薬学的組成物。
- 放射線に対する曝露に起因する組織損傷を予防するための薬学的組成物の調製のための、請求項1、2、3、6、7、8または9に記載の化合物の使用。
- フリーラジカルオキシダントに起因する変性疾患を予防するための薬学的組成物の調製のための、請求項1、2、3、6、7、8または9に記載の化合物の使用であって、フリーラジカルオキシダントが、過酸化物、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、および酸化窒素を含む、使用。
- 緑内障に起因する網膜細胞死を治療するための薬学的組成物の調製のための、請求項12記載の組成物の使用。
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