JP5125146B2 - 内服液剤 - Google Patents

Description

本発明は、チオクト酸類とビタミンＢ２類を配合してなる内服液剤に関する。さらに詳しくは、チオクト酸類とビタミンＢ２類を配合した内服液剤に、ポリフェノール類を同時に配合することによって、チオクト酸類の光安定性を改善させた内服液剤に関し、医薬、食品の分野に応用できるものである。

チオクト酸（別名：α−リポ酸）は、ミトコンドリア内においてグルコースを出発物質とする一連のエネルギー産生経路において、補酵素として働く。チオクト酸の生理作用としては、代謝系において糖のエネルギー消費を促進する作用を有する。また、チオクト酸は抗酸化能を有していることから、酸化されたビタミンＣ、Ｅ等を再生する作用や、白内障、糖尿病の改善にもある程度の効果を発揮することが報告されている。

近年ではチオクト酸を含有した化粧品や医薬品等が検討されている（特許文献１，２参照）。例えば特許文献１には、チオクト酸、ジヒドロリポ酸、その代謝物並びにチオクト酸の光学異性体、及び少なくとも一種の塩を、所定量含有させた医薬品が開示されている。これによって、鎮痛作用、抗炎症作用、抗糖尿病作用、免疫刺激作用等を改善させることが可能となる。

また、特許文献２には、チオクト酸、生理学的に許容されるその誘導体又は塩、及び式（Ｉ）：Ｈ_３Ｃ−（ＣＨ_２）_ｎ１−（ＣＨ＝ＣＨ）_ｎ３−（ＣＨ_２）_ｎ２−ＣＯＯＨ（式中、ｎ１、ｎ２は互いに独立して３〜９の整数の値を有し、ｎ３は２〜６の整数の値を有し、炭素原子数は１８、２０又は２２である）で表される化合物を単一又は組み合わせて糖尿病治療のために使用する方法が開示されている。これによって糖尿病の進行を改善することが可能である。
特開平６−１３５８３２号公報 特表２００４−５０８３９９号公報

しかしながら、チオクト酸は水溶液中において不安定であり、酸化分解や光分解が起こりやすいことが知られている。また、ビタミンＢ２類を同時に配合した際には、曝光時にビタミンＢ２類から生じるラジカルとチオクト酸類が反応することがＣｈｅｍＰｈｙｓ Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ５ Ｉｓｓｕｅ１，（２００４）に報告されている。

特許文献１に開示されている医薬品や食品添加剤は、カプセルや錠剤であり、気軽に摂取することができる飲料や食品ではない。

以上の課題に鑑み、本発明では、ビタミンＢ２類を配合した際の、チオクト酸類の光安定性を改善し、安定化したチオクト酸が添加された内服液剤を提供することにある。

上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討を重ねた結果、チオクト酸及びビタミンＢ２類を配合した液剤に、ポリフェノール類を配合することにより、チオクト酸の光安定性が改善されることを見出し、本発明を完成させた。

即ち本発明は、チオクト酸類及びビタミンＢ２類及びポリフェノール類を配合してなる内服液剤を提供する。

本発明によれば、ポリフェノール類を配合したことにより、ビタミンＢ２類配合時におけるチオクト酸類の光安定性が改善された内服液剤を提供することが可能になった。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明に使用する「チオクト酸類」には、チオクト酸及びその誘導体、それらの薬理学的に許容できる塩が含まれる。なお、本発明に使用するチオクト酸類の配合量は、適宜選択して使用でき、チオクト酸に換算して、１日当たり０．５ｍｇから３００ｍｇが好ましく、１ｍｇから２００ｍｇであることが更に好ましく、５ｍｇから１００ｍｇであることが最も好ましい。例えば１００ｍＬに換算すると０．０００５質量％から０．３質量％（Ｗ／Ｖ％）であり、０．００１質量％から０．２質量％であることがより好ましく、０．０５質量％から０．１質量％であることが最も好ましい。

本発明に使用する「ポリフェノール類」とは、分子内に複数のフェノール性水酸基を持つ成分のことをいう。ポリフェノール類は、構造の違いからフラボン、フラボノール、フラバノン、イソフラボン、フラバノール、カルコン、アントシアニン等に分類される。その他に没食子酸、クロロゲン酸、アントシアニン等もポリフェノール類に含まれ、更には比較的分子量が大きく分子内水酸基の多いタンニン等や、フラバノール（カテキン）が重合したプロアントシアニジンも含まれる。

このようなポリフェノール類の中でも特に、没食子酸、プロアントシアニジン、フラバノール、フラボノール、フラボン、クロロゲン酸、アントシアニン、及びそれらの誘導体を用いることが好ましい。なお、これらのポリフェノール類としては、合成品だけでなく、果実や種子等の抽出物、及びこれらをすり潰した果汁等も使用することができる。

このような抽出物及び果汁としては、バラ科、アカバナ科、ツバキ科、スグリ科、シソ科、アカネ科、アオギリ科、タデ科に属する植物の抽出物及び／又は果汁が好ましい。ここで、バラ科の主な代表例としては、リンゴ、ナシ、モモ、イチゴ等が、ツバキ科としては茶が、アカバナ科としては月見草、マツヨイグサ等が、スグリ科としてはアカスグリ、シロスグリ、カシス、グーズベリーが、シソ科としてはシソ、ハッカ、マンネロウ、メボウキ等が、アカネ科としてはコーヒー、クチナシ等が、アオギリ科としてはカカオ、コーラ等が、タデ科としてはソバ、ダイオウ等が挙げられる。

このような植物の抽出物及び／又は果汁由来のポリフェノール類の主な代表例としては、リンゴポリフェノール類、月見草ポリフェノール類、カシスポリフェノール類、茶ポリフェノール類、シソポリフェノール類、カカオポリフェノール類、ソバポリフェノール類、コーヒーポリフェノール類等が挙げられる。

本発明に使用するビタミンＢ２類とは、通常可食性のものをいう。具体的にはリボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン、及びそれらの塩等が挙げられる。本発明において、配合することができるビタミンＢ２類の配合量は、栄養摂取量の面からリボフラビンに換算して、１日当たり０．１ｍｇから１００ｍｇであり、０．５ｍｇから５０ｍｇであることが更に好ましく、１ｍｇから３０ｍｇであることが最も好ましい。また、この配合量は、例えば１００ｍｌに換算すると、内服液剤全体の０．０００１質量％（Ｗ／Ｖ％）から０．１質量％（Ｗ／Ｖ％）であり０．０００５質量％から０．０５質量％であることがより好ましく、０．００１質量％から０．０３質量％が最も好ましい。

本発明に係る内服液剤において、チオクト酸類とポリフェノール類の配合比は、チオクト酸類１重量部に対して通常０．０００２質量部から１００００質量部であり、好ましくは０．００１質量部から５０００質量部であり、より好ましくは０．０１質量部から１０００質量部である。

本発明に係る内服液剤のｐＨは、２．５から７．０であり、好ましくは２．５から５．５である。ｐＨ２．５未満の酸性域では酸味が強すぎて服用性の点で好ましくなく、ｐＨが７．０を越える塩基性域では、チオクト酸の酸化安定性が著しく低下してしまうためである。したがって、本発明の内服液剤のｐＨを上記範囲に保つために、必要に応じてｐＨ調整剤を配合してもよい。ｐＨ調整剤としては、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの塩類、塩酸等の無機酸、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。

本発明の内服液剤にはその他の成分として、ビタミン類、他のミネラル類、アミノ酸及びその塩類、生薬、生薬抽出物、カフェイン、ローヤルゼリー等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。

さらに必要に応じて、抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、甘味料等の添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。

なお、飲料中で、上記のチオクト酸類が十分な効果を奏するために酸化防止剤、香料、各種エステル類、有機酸類、有機酸塩類、無機酸類、無機酸塩類、無機塩類、色素類、乳化剤、保存料、調味料、甘味料、酸味料、果汁エキス類、野菜エキス類、花蜜エキス類、ｐＨ調整剤、品質安定剤等の添加剤を単独、あるいは併用して配合しても良い。

例えば甘味料としては、砂糖、ぶどう糖、果糖、異性化液糖、グリチルリチン、ステビア、アスパルテーム、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖等が挙げられる。酸味料としては、天然成分から抽出した果汁類のほか、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、リン酸が挙げられる。クエン酸もしくはリンゴ酸を飲料中に０．１ｇ／Ｌから５ｇ／Ｌ含有することが好ましい。また、酸化防止剤としては、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、が挙げられる。

本発明に係る内服液剤は、常法により調製することができ、その方法は特に限定されるものではない。通常、各成分を採り、適量の精製水で溶解した後、ｐＨを調整し、残りの精製水を加えて容量調製し、必要に応じてろ過、滅菌処理することにより得られる。

本発明に係る内服液剤は、例えばシロップ剤、ドリンク剤等の医薬品や医薬部外品等の各種製剤、健康飲料等の各種飲料に適用することができる。

飲料に使用する容器は、医薬品や医薬部外品等の各種製剤、健康飲料等の各種飲料に使用される小瓶や、ポリエチレンテレフタレートを主成分とする成形容器（いわゆるＰＥＴボトル）、金属缶、金属箔やプラスチックフィルムと複合された紙容器、瓶等の通常の形態で提供することができる。

また、上記の内服液剤は例えば、瓶に充填後、加熱殺菌できる場合にあっては食品衛生法に定められた所定の殺菌条件で製造される。ＰＥＴボトル、紙容器のようにレトルト殺菌できないものについては、あらかじめ上記と同等の殺菌条件、例えばプレート式熱交換器等で高温短時間殺菌後、一定の温度まで冷却して、容器に充填する等の方法が採用される。また無菌下で、充填された容器に別の成分を配合して充填してもよい。さらに、酸性下で加熱殺菌後、無菌下でｐＨを中性に戻すことや、中性下で加熱殺菌後、無菌下でｐＨを酸性に戻す等の操作も可能である。

［実施例１〜２、比較例１〜３、参考例１〜６］
チオクト酸の光安定性試験の検討を行なった。まず、下記の表１に記載の配合割合でチオクト酸飲料（実施例１から実施例２、比較例１から３、参考例１から６）を製造した。なお、これらの試料は、茶褐色ガラス瓶に充填後キャップを施した。
ここで、表１に記載の「抽出物」とは、各植物から公知の方法で抽出したものをいう。本実施例では、市販品の抽出物を用いた。以下に各抽出物のポリフェノール含量を示す。
緑茶抽出物：約９０％
リンゴ抽出物：約５０％
大豆抽出物：約１０％
ソバ抽出物：約８０％
シソ抽出物：約３０％
カカオ抽出物：約２０％
カシス抽出物：約１０％
大豆抽出物：約１０％
ブドウ種子抽出物：約３０％

これらの試料の光安定性は、以下の試験方法に従い実施した。

実施例、参考例及び比較例の各試料を、Ｄ６５光安定性試験機にて３０万ルクスで曝光させた。これらの試料中のチオクト酸含有量を、液体クロマトグラフ法（カラム：ＯＤＳ−８０ＴＳ（東ソー）、移動相：水：メタノール：酢酸＝５０：５０：１、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：３３３ｎｍ）により定量し、比較例１を１００としたときのチオクト酸分解率を算出した。

調製直後のチオクト酸含有量に対する、３０万ルクスで曝光後のチオクト酸分解率（％）を表２及び表３に示す。これらの表から明らかなように、実施例１及び２は、比較例１から３と比べ、チオクト酸の光安定性が改善されていた。なお、実施例１及び比較例１については２回試験を行った。この結果からポリフェノール類を配合することによりビタミンＢ２類同時配合時のチオクト酸類の光安定性を改善できることが明らかとなった。

［実施例３］
下記の表４に記載の成分を、精製水に溶解させた後、ｐＨを３．０に調整して、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を８０℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。

［参考例７］
下記の表５に記載の成分を、精製水に溶解した後、ｐＨを４．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を８０℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。

［参考例８］
下記の表６に記載の成分を、精製水に溶解した後、ｐＨを３．０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を８０℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。

実施例１、２と同様の方法で、上記の実施例３に係る内服液剤の光安定性を検討したところ、チオクト酸の光安定性が改善されていた。

Claims (3)

1. （ａ）チオクト酸と、（ｂ）リボフラビン又はリン酸リボフラビン若しくはそのナトリウム塩と、（ｃ）没食子酸プロピルとを含む内服液剤。
2. （ａ）チオクト酸と、（ｂ）リボフラビン又はリン酸リボフラビン若しくはそのナトリウム塩と、（ｃ）カシスポリフェノール類とを含む内服液剤。
3. ｐＨが２．５から７．０である請求項１又は２に記載の内服液剤。