JP5122604B2 - 新規なパラセタモールの安定な液体配合物とその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明の鎮痛配合物は鎮痛誘導体と組み合わせてもよい。
本発明の目的は上記の問題点を解決する方法を提供することにある。
A.フィアレール(FIAlLAIRE)達、J.Pharm. Biomed. Anal..第10巻、No6、457-460頁(1992年)
含水率(%)は全量の5%以上にするのが好ましく、10〜65%にするのがさらに好ましい。
配合するプロピレングリコールの量(%)は5%以上にするのが好ましく、20〜50%にするのがさらに好ましい。使用するPEGはPEG 300、PEG 400,PEG 1000,PEG 1540またはPEG 4000にするのが好ましい。用いる濃度は10〜60重量%にする。PEG 300およびPEG 400がさらに好ましい。好ましい濃度は20〜60%。
用いるテトラグリコール濃度は非経口投与で一日に受容可能な最大量、すなわち体重の0.7ml/kgを考慮して15%以下にする。
グリコール濃度は投与経路に合った媒体の粘度に応じて0.5〜5%で変える。
含水率(%表記)は全量の20%以上にするのが好ましく、25〜100%にするのがさらに好ましい。
使用するプロピレングリコールの量(%)は0〜10%にするのが好ましい。使用するPEGはPEG 300、PEG 400またはPEG 4000にするのが好ましく、PEG 4000が最も好ましい。好ましい濃度は0〜10%。用いるテトラグリコール濃度は5%以下、好ましくは0〜4%にする。
チオール誘導体の濃度は0.001〜30%で、希釈溶液では0.005〜0.5%、濃縮溶液では0.1〜20%にするのが望ましい。
溶液のpHは水溶液中のパラセタモールの最適な安定性を考慮して調節し、約pH6.0にするのが望ましい。
本発明の好ましい組成物は下記成分を有している:
希釈された溶液
最適な溶媒混合物の決定
1.1 濃縮溶液
パラセタモールを量を増やしながら溶媒混合物に導入した。パラセタモールの溶解速度は温度の上昇とともに速くなるので、各媒体における溶解度試験は溶媒混合物を60℃に加熱して行った。完全に溶解したと判断された後に、溶液を25℃または4℃で72時間貯蔵した。
得られた溶解度は下表の通り:
さらに、この溶液、特にPEGを含む媒体に見られる過飽和現象のために、冷却後の再結晶が遅くなることが分かる。これらの条件下で、試験溶液を20℃で14日間維持し、次いでこの期間に結晶が見られない溶液には、過飽和溶液の結晶化を引き起こすためにパラセタモールの結晶を加えた。No. 20およびNo. 3の溶液はパラセタモールに対して最高の溶解度を有し、この閾値は160〜170mg/mlで温度に依存する。
溶解度の閾値を大幅に超えた量のパラセタモールを30℃に予備加熱した溶媒混合物に導入した。撹拌しながら20℃に冷却した後、溶液を濾過した。溶液のパラセタモール含有率は1:200に希釈した濾液の240nmでの吸収度から求めた。
結果は下表の通り:
PEG 4000と0.9%の塩化ナトリウム溶液との混合物中のパラセタモールの溶解度を温度の関数として0〜7%の濃度で、蒸留水中で求めた。
結果は下表の通り:
結果
0%および1%のPEG-パラセタモール溶液が冷蔵下で透明さを維持するか否かを調べるために、下記溶液を調製した:
溶液中のパラセタモール分解の種類を決定する試験
2.1 溶液中のパラセタモールの不安定性の証明
水溶液または溶液No. 20中のパラセタモールは光に曝すか、高温で貯蔵すると急速にバラ色になる。50℃では2週間で発色した。着色の外観は吸収度の波長のピーク500nmでの溶液の吸収度の増加と相関がある。上記のフェルブロテール(FAIRBROTHER)の論文に従うと、パラセタモールを湿気に曝して加水分解するとパラ-アミノフェノールを生成し、酸化によってキノンイミンに特徴的なバラ色の外観が生じる。
水溶液または一部水性の溶液では貯蔵中にP-アミノフェノールは検出されないが、バラ色を有する着色生成物が急速に生成する。反応速度は温度および光の関数である。時間の経過とともにこの誘導体は濃さを増し、茶色に変化した。
上記文献に記載とは逆に、パラセタモールの分解は第1に酸化がおこり、次いで加水分解が起こると思われる。この仮定に立った場合には、パラセタモールは溶液に存在する酸化剤、例えば水相に存在する酸素と反応する。この機構では遊離ラジカルが生じ、バラ色から茶色に変化させる着色誘導体の生成の原因となる分子結合を生じることになる。
遊離ラジカルを生成する一般的な反応は1.25%のパラセタモール水溶液に30%の過酸化水素水溶液と62.5mg/ml濃度の五水和物銅溶液とを導入することによって起こる。数分後、着色反応が起こり、黄色から暗茶色へ変色した。パラセタモール溶液に遊離ラジカル捕集剤またはグリセロールを予め添加した場合は、得られた色の強度は低下する。色強度は添加した遊離ラジカル捕集剤の種類に依存する。色強度の減少順序は下記の通り:
パラセタモールのみ>パラセタモール + N-アセチルシステイン>パラセタモール + システイン>パラセタモール +ソルビトール>パラセタモール +マンニトール>パラセタモール +グリセロール
この溶液を10mlに計量分配し、窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉めた瓶を121℃で20分間オートクレーブ滅菌した。次いで、105℃で暗い場所に72時間または5000°Kの化学作用のある照射光に25℃で264時間曝した。
結果
オートクレーブ後、pH10に調節した溶液のみがバラ色を示した。105℃で72時間貯蔵した後、500nmでの吸収度およびパラセタモールの分解生成物の濃度はpH7.5〜9.5で最小であった。光の下での貯蔵では、色強度はpHの上昇とともに高くなる。発色はpH7(実際のpHは5.8)で最低である。パラセタモール含有率も分解生成物もpHに依存する。
結果
オートクレーブ後、pH7に調節した溶液のみがバラ色を示した。貯蔵後、この同じ溶液が最強度のバラ色を示した。pH6.0〜5.0では溶液の発色は弱かった。
この溶液を10mlに計量分配し、窒素雰囲気下で充填し、堅く栓をして蓋を閉めた瓶を98℃で15時間インキュベータ内に貯蔵した。
パラセタモールの主なピークに対する第2ピーク濃度を液体クロマトグラフィーで測定した。吸収度の波長のピークすなわち500nmでの吸収の吸光分光分析での溶液の吸収度からバラ色強度を測定した。
結果
121℃で20分間オートクレーブに入れた後、室温で5500°Kの照射光の存在下または70℃で暗所に瓶を48時間貯蔵した(配合物A)。
124℃で7分間オートクレーブに入れた後、室温で暗所に瓶を48時間貯蔵した(配合物BおよびC)。
調製物のバラ色の変色を調べた。チオール誘導体が用いられている場合はさらにパラセタモールおよびCRLを測定した。
遊離ラジカル捕集剤を含まない溶液および遊離ラジカル捕集剤として0.5mg/mlのシステイン塩酸を含む溶液のパラセタモールおよびコデインをオートクレーブの直後に高性能液体クロマトグラフィーで測定し、オートクレーブ滅菌をしない同じ溶液と比較した。
人間の全血液を試験溶液を用いて同じ濃度で培養した。10分毎に2mlを抜き取り、5000rpmで5分間遠心分離した。100μlの上澄みを1mlの蒸留水で希釈した。ヘモグロビンの吸収度の波長のピーク、540nmの水に対するこの溶液の吸収度を求めた。
陰性の対照(生理食塩水)と陽性の対照(注射用調製水)とを比較した。
260g〜450gのSprague-Dawleyラットをエチルカルバマート(2ml/kgの50%水溶液)のi.p.注射で麻酔した。右または左の後ろ足を切開してdigitorum longus伸筋を取り出し、下記組成を有する緩衝媒体中に入れた。
研究では下記を比較した:
注射しない筋のみ(対照)
注射針のみ(生成物を注射しせず、注射針のみを導入した)
生理血清
トリトンX-100溶液(陰性対照)
溶液20
溶液20+パラセタモール160mg/ml
クレアチンキナーゼを高性能のEnzyline CK NAC 10(Biom屍ieux)で市販の試薬容器を用いて日立704型分析器で測定した。
Claims (25)
- 緩衝剤と、少なくとも一種の遊離ラジカル捕集剤とを含む水性溶媒中のパラセタモールを主成分とした安定な液体調合物であって、
上記水性溶媒は水に不溶な不活性ガスを水性溶媒中に吹込んで脱酸素したものであり、上記の遊離ラジカル捕集剤がアスコルビン酸アルカリ金属塩またはアスコルビン酸アルカリ土類金属塩で、その濃度は0.4〜1.0mg/mlであることを特徴とする液体調合物。 - アスコルビン酸アルカリ金属塩またはアスコルビン酸アルカリ土類金属塩の濃度が0.4mg/mlである請求項1に記載の液体調合物。
- アスコルビン酸アルカリ金属塩またはアスコルビン酸アルカリ土類金属塩の濃度が1.0mg/mlである請求項1に記載の液体調合物。
- 遊離ラジカル捕集剤がアスコルビン酸ナトリウムである請求項1〜4のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 水性溶媒が水と水溶性ポリオールまたはアルカノールを含む混合物である請求項1〜4のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 水性溶媒が水に不溶な不活性ガスを吹込んで脱酸素したものである請求項1〜5のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 水性溶媒のpH値を緩衝液で4〜8に調節した請求項1〜6のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 緩衝液のpHが6.0である請求項1〜7のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 水溶性ポリオールが炭素数2〜10の脂肪族ポリヒドロキシアルコールである請求項5〜8のいずれか一項に記載の液体調合物。
- ポリオールがマンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコースからなる群の中から選択される炭素数2〜10の線状または環状の糖またはグルシトールである5〜8のいずれか一項に記載の液体調合物。
- ポリオールがグリセロールである請求項10に記載の液体調合物。
- 少なくとも1種の錯化剤をさらに含む請求項1〜11のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 希釈溶液のパラセタモール濃度が2 mg〜50 mg/mlである請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 濃縮溶液のパラセタモール濃度が 60 mg〜350 mg/mlである請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 等張剤をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 非経口投与のために溶液を加熱滅菌したものである請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- モルヒネ鎮痛剤等の中枢に作用する鎮痛剤をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- モルヒネ系鎮痛剤が抽出、半合成または合成のモルヒネ系誘導体、フェニルピペリジンの誘導体、ニコペ酸(nipecotic acid)の誘導体、フェニルシクロヘキサノールの誘導体またはフェニルアゼピンの誘導体である請求項17に記載の液体調合物。
- モルヒネ系鎮痛剤が、モルヒネの場合はパラセタモールの0.05〜5%、コデインの場合は0.2〜2.5%存在する請求項18に記載の液体調合物。
- フェニル酢酸型の抗炎症剤をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 抗炎症剤がケトプロフェンである請求項20に記載の液体調合物。
- 抗嘔吐剤をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 抗てんかん剤をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- コルチコステロイドをさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
- 三環状化合物の抗うつ剤をさらに含む請求項1〜12のいずれか一項に記載の液体調合物。
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