JP5122562B2 - 増加した活性を有する第viia因子アナログの新規用途 - Google Patents
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Description
ほとんどの生理学的状況では、止血は、損傷部位にTFが暴露された後に、循環している活性化された第VII凝固因子(FVIIa)が組織因子(TF)と相互作用することにより誘発される。内因性FVIIaは、TFと複合体を形成した後にのみ、タンパク質分解的に活性になる。通常、TFは血管壁の深層で発現され、損傷後に暴露される。これにより、凝固の高度の局在化が担保され、散在性凝固が防止される。またTFは、不活性形態、いわゆる暗号化TFで存在するようである。暗号化対活性TFの調節は、今だ知られていない。
一態様では、本発明は、重度の出血のある被験者における出血症状を治療する方法において、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VIIポリペプチドを、該治療に有効な量(有効量)、該治療を必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
また本発明は、野生型第VIIa因子と比較して、増加した活性を有する第VIIポリペプチドを、予防又は減弱化に有効な量、被験者に投与することにより実施される、重度の出血のある被験者における出血症状の兆候を予防又は減弱させるための方法を提供する。
(i)野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する医薬;及び
(ii)a.少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約100μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第1の用量を、治療開始時に投与し;
b.場合によっては、少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第2の用量を、治療の開始1ないし24時間後に投与すべき;
と記載された使用説明書;
を含む、重度の出血のある被験者における出血症状を治療するための、キットを提供する。
ヘモグロビンの基準間隔は研究室によって少し違うが、一般的には、女性で12−16g/dl、男性で14−18g/dlの範囲である。重度の出血がある患者、例えば外傷のある患者は、非常に異種の集団であり、彼らのヘモグロビンレベルは、一般的に出血の程度及び流体及び血液製剤補充療法に応じて変化する。
ここで使用される「低体温」とは、中核体温が被験者の通常体温以下になった身体的状態を意味する。一般的に、低体温は、中核体温が摂氏35℃以下に低下した場合に生じると言われている。
1)1時間当たり少なくとも1Lの割合での補液療法の継続;及び/又は
2)赤血球補充療法の必要性;及び/又は
3)該被験者に:
a)測定可能なアシドーシス;
b)100mmHg以下の収縮期血圧を有する低血圧;
c)該被験者の正常レベルより4g/dl低いヘモグロビンレベル;
からなる列挙から選択される一又は複数の身体的状況をもたらす;
ことを必要とする出血がある状態を意味する。
一実施態様では、被験者には、外傷による重度の出血がある。
一実施態様では、被験者には、鈍的外傷による重度の出血がある。
ここで使用される場合、「鈍的外傷」なる用語は、非穿痛力、例えば自動車事故、落下、又は鈍器を用いた暴行に起因する損傷を意味する。
一実施態様では、被験者には、穿痛性外傷による重度の出血がある。
ここで使用される場合、「穿痛性外傷」なる用語は、体表面を破壊し、穿刺又は銃撃による創傷等、根底にある組織又は体腔に広がっている損傷を意味する。
熱傷を被った典型的な患者は、組織の切除、例えば全体表面(TBSA)の5%又はそれ以上、TBSAの10又はそれ以上の組織を切除する必要がある。また、典型的な患者は微小血管出血も被っている。
火傷の切除は、多くの場合、同種血輸血を必要とする、多量の血液損失に関連している。よって、いくつかの実施態様では、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを投与すると、切除及び皮膚移植を受けた火傷患者に必要な輸血が低減する。
一実施態様では、重度の出血のある被験者は、100mmHg以下、例えば95mmHg以下、例えば90mmHg以下の収縮期血圧を有する低血圧に罹患している。
一実施態様では、重度の出血のある被験者は、摂氏37℃以下、例えば摂氏36℃以下、例えば摂氏35℃以下、例えば摂氏34℃以下、例えば摂氏33℃以下、例えば摂氏32℃以下、例えば摂氏31℃以下、例えば摂氏30℃以下の温度を有する低体温になっている。
等張性クリスタロイドの具体例には、乳酸リンゲル液(以下を参照)、Plasmalyte-ATM、及びNormosol-RTMが含まれる。高張性クリスタロイドの具体例には、平衡電解質溶液又は維持溶液に加えて、3.0%、7.0%及び7.5%の生理食塩水、及び5%のグルコースを含む。
(i)野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する医薬;及び
(ii)a.少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約100μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第1の用量を、治療開始時に投与し;
b.場合によっては、少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第2の用量を、治療の開始1ないし24時間後に投与すべき;
と記載された使用説明書;
を含む、重度の出血のある被験者における出血症状を治療するためのキットに関する。
脳内出血(ICH)は、自発的に生じる神経学的状態であり、実質内脳組織に血液が集まる結果となる。ICHの結果、有意な罹患率及び死亡率に帰することが示されている。近年、ICHは、最初の発作に続いて数時間で容量が増加することが示されている。増加の理由は明らかではないが、最初の血腫の連続的滲出、又は再出血の複雑なプロセスのいずれかを介していると考えられる。
一実施態様では、出血は、胃腸、例えば出血性胃炎による胃腸管上部からの出血である。
一実施態様では、出血は食道静脈瘤からのものである。一実施態様では、出血は急性腹部大動脈瘤(AAA)からのものである。
一実施態様では、出血は泌尿生殖器にある。
一実施態様では、出血は網膜にある。
ここで使用される場合、「被験者」なる用語は、任意の動物、特にヒト等の哺乳動物を意味することを意図しており、適切な場合は、「患者」なる用語と交換可能に使用されてよい。
本方法は、治療に有効な方式で、V158D/E296V/M298Q-FVIIa等、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを、重度の出血のある被験者に投与することによって実施される。治療に有効な方式は、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを予定量投与する、及び/又は特定の投与計画、処方、投与方式、他の治療との併用等を利用することを含む。重度の出血のある患者の出血症状の治療における本発明の方法の有効性は、損傷の即時結果及び/又は後期合併症の従来から使用されている一又は複数のパラメータを使用して評価されてよい。即時結果には、例えば失血及びショックの兆候が含まれ;後期合併症には、限定されるものではないが、肺塞栓症(PE)、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、播種性血管内凝固(DIC)、急性心筋梗塞(AMI)、脳血栓(CT)、全身性炎症反応症候群(SIRS)、感染、敗血症、多臓器不全(MOF)、及び急性肺損傷(ALI)、一又は複数のこれらの症候群により引き起こされる死が含まれる。
・凝固及び線維素溶解の全身活性化により引き起こされる、凝固異常に似たDIC
・過度の線維素溶解
・限定されるものではないが、正常な保管血液の血小板数及び血小板活性と比較して、血小板数が制限された、及び/又は血小板機能が損なわれることを含む、過度の流体治療により引き起こされる希釈性凝固障害
・ヒドロキシエチルスターチ(HES)調製物の受容
・約37℃以下、例えば約36℃以下、例えば約35℃以下、又は約34℃以下の体温を有することを含む低体温
・限定されるものではないが、約7.4以下、約7.3以下、約7.2以下、又は約7.1以下の血液pHを有するアシドーシスを含む、代謝異常を少なくとも一の兆候
の一又は複数を示す被験者が含まれる。
分娩後出血(PPH)は、子宮の収縮無能(アトニー)、胎盤の不完全分娩(前置胎盤又は癒着胎盤)、子宮破裂、産道損傷又は羊水塞栓による、過度の出血である。推定で分娩の24時間以内に500ml超の血液が失われるが、臨床的に適用可能な限界値は1000mlにシフトする。重度の分娩後出血(SPPH)には、通常、1500ml超の血液損失があり、≧4g/dlのヘモグロビン濃度まで低下し、≧4ユニットの血液が必要であると定義される。
分娩後出血は、危険な産科合併症であり、世界中の妊産婦の罹患及び死亡の最も一般的な理由の一つである。生命を危うくする出血は、1000の分娩当たり1つ生じると推定され、世界中で毎年、125000人の婦人がPPHで死亡していると推定される。
ここで使用される場合、中程度の血友病Aは、第VIII因子血漿レベル0.01-0.05IUmL−1により特徴付けられる。軽度の血友病Aは、第VIII因子血漿レベル>0.05<0.40IUmL−1により特徴付けられる。
本発明の実施においては、重度の出血のある被験者の出血症状を治療するのに有効な、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する任意の第VII因子ポリペプチドが使用され得る。
「第VII因子」なる用語は、それらの未切断(チモーゲン)形態にある第VII因子ポリペプチド、並びに第VIIa因子と命名される、タンパク質分解的にプロセシングされて、それぞれの生物活性形態を生じるものを含むことを意図している。典型的には、第VII因子は残基152と153の間が切断されて、第VIIa因子を生じる。
ここで使用される場合、「野生型ヒトFVIIa」とは、米国特許第4,784,950号に開示されているアミノ酸配列を有するポリペプチドである。
/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/S314E-FVII、F374Y/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/V158T/E296V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/K337A/S314E-FVII、F374Y/V158T/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/V158T/E296V/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、F374Y/L305V/V158T/M298Q/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158T/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158T/E296V/S314E-FVII、F374Y/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVII、F374Y/L305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVII、F374Y/L305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVII、F374Y/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVII、S52A-VII因子、S60A-VII因子;R152E-VII因子、S344A-VII因子、Glaドメインを欠く第VIIa因子;及びP11Q/K33E-FVII、T106N-FVII、K143N/N145T-FVII、V253N-FVII、R290N/A292T-FVII、G291N-FVII、R315N/V317T-FVII、K143N/N145T/R315N/V317T-FVII;及び233Thrから240Asnのアミノ酸配列に、置換、付加又は欠失を有するFVII、304Argから329Cysのアミノ酸配列に、置換、付加又は欠失を有するFVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはV158D-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはE296V-FVIIである。
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本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/V158T/E296V/K337A-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/V158T/E296V/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはE296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはV158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/V158D/E296V/M298Q/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/E296V/M298Q/K337A/V158T-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/E296V/K337A/V158T/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/V158D/M298Q/K337A/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/E296V/M298Q/K337A/V158T/S314E-FVIIである。
本発明のさらなる実施態様では、第VII因子ポリペプチドはL305V/V158D/E296V/M298Q/K337A/S314E-FVIIである。
本発明は、第VIIa因子調製物を含有する製剤を使用することにより達成される、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドの治療的投与を含む。ここで使用される場合、「第VII因子調製物」なる用語は、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチド合成するようプログラムされた組換え細胞又は起始細胞であろうとなかろうと、それらが合成された細胞から分離された変異体及び化学的に修飾された形態を含む、複数の第VIIa因子ポリペプチドを意味する。
本発明の実施において、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドは、重度の出血のある被験者における出血症状を治療するのに単一用量で有効な量含有する単一用量、又は重度の出血のある被験者における出血症状を治療するのに有効な量含有する一連の段階的用量で、被験者に投与され得る。野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドの有効量(以下参照)は、単一用量又は複数用量の凝集体で投与される、又は任意の他の種類の定められた治療計画の一環としてなされる場合、重度の出血に関連した少なくとも一の臨床的指標に、測定可能な程度の改善が見られる程度の、第VIIa因子ポリペプチドの量を意味する。異なる活性を有する第VIIa因子ポリペプチドが投与された場合、有効量は、公知の第VIIa因子ポリペプチドのものと、新規の第VIIa因子ポリペプチドの凝固活性を比較することにより決定され、公知の第VIIa因子ポリペプチドの予め定められた有効量と比例させて投与されるように、該量は調節される。
本発明は、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドと組合せた、付加的な薬剤の併用投与を含む。いくつかの実施態様では、付加的な薬剤には、限定されるものではないが、血液凝固剤、特に凝固因子、例えば第V因子(例えばPCT/DK02/00736を参照)、第VIII因子、第IX因子(例えば、国際公開第02/062376号を参照)、第X因子、第XI因子、第XIII因子(例えば、国際公開第01/85198号を参照)、フィブリノーゲン、トロンビン、TAFI(例えば、PCT/DK02/00734を参照)、抗線溶剤、例えばPAI-1、アプロチニン、イプシロン-アミノカプロン酸、又はトラネキサム酸(例えば、PCT/DK02/00735; PCT/DK02/00742; PCT/DK02/00751; PCT/DK02/00752を参照);種々の抗栓血治療、並びに血小板、RBCの輸血、FFP、酸素キャリア、種々のバイパス剤、及び輸液療法(コロイド/クリスタロイド)、又は任意のそれらの組合せ;組織因子経路インヒビター(TFPIインヒビター)(例えば、国際公開第01/85199号を参照);プロテインCインヒビター(例えば、PCT/DK02/00737を参照);トロンボモジュリン(例えば、PCT/DK02/00738を参照);プロテインSインヒビター(例えば、PCT/DK02/00739を参照);組織プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(例えば、PCT/DK02/00740を参照);α2-抗プラスミン剤(例えば、PCT/DK02/00741を参照)が含まれる。
次の実施例で使用されるアミノ酸置換についての用語法は以下の通りである。第1の文字は配列番号:1の位置に天然に存在するアミノ酸を表す。次の数は配列番号:1の位置を表す。第2の文字は天然アミノ酸に対して置換された(置き換えられた)異なるアミノ酸を表す。具体例はM298Qであり、配列番号:1の298位にあるメチオニンがグルタミンに置き換わったものである。他の例V158T/M298Qにおいては、同じ第VII因子ポリペプチドにおいて、配列番号:1の158位にあるバリンがスレオニンに置き換わっており、配列番号:1の298位にあるメチオニンがグルタミンに置き換わっている。
インビトロ加水分解アッセイ
天然(野生型)第VIIa因子及び第VIIa因子変異体(以後、双方とも「第VIIa因子」と称する)を平行してアッセイし、それぞれの特異的な活性を直接比較する。アッセイはマイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において実施する。色素生産性基質D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288, Chromogenix, Sweden)、最終濃度1mMを、0.1MのNaCl、5mMのCaCl2、及び1mg/mlのウシ血清アルブミンを含有する、50mMのHepes、pH7.4において、第VIIa因子(最終濃度100nM)に添加する。405nmでの吸光度を、SpectraMaxTM340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)にて、連続的に測定する。20分のインキュベート中に発生し、酵素を含有しないブランクウェルの吸光度を引いた後の吸光度を使用し、変異体と野生型第VIIa因子の活性の比率を算出する。
比率=(405nmでの第VIIa因子変異体)/(405nmでの野生型第VIIa因子)
インビトロタンパク質分解アッセイ
天然(野生型)第VIIa因子及び第VIIa因子変異体(以後、双方とも「第VIIa因子」と称する)を平行してアッセイし、それぞれの特異的な活性を直接比較する。アッセイはマイクロタイタープレート(MaxiSorp, Nunc, Denmark)において実施する。0.1MのNaCl、5mMのCaCl2、及び1mg/mlのウシ血清アルブミンを含有する、50mMのHepes、pH7.4、100マイクロLに、第VIIa因子(10nM)及び第X因子(0.8マイクロM)が入ったものを、15分インキュベートする。ついで、0.1MのNaCl、20mMのEDTA、及び1mg/mlのウシ血清アルブミンを含有する、50mMのHepes、pH7.4、50マイクロLを添加することにより、第X因子切断を停止させる。生成した第Xa因子の量を、色素生産性基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765, Chromogenix, Swe-den)、最終濃度0.5mMを添加することにより測定する。405nmでの吸光度を、SpectraMaxTM340プレートリーダー(Molecular Devices, USA)にて、連続的に測定する。FVIIaを含有しないブランクウェルの吸光度を引いた後、10分間で発生した吸光度を使用し、変異体と野生型第VIIa因子のタンパク質分解活性の比率を算出する。
比率=(405nmでの第VIIa因子変異体)/(405nmでの野生型第VIIa因子)
本実施例は、健康なボランティアからのクエン酸で安定化させた全血(WB)(正常値n=12、血液希釈値n=6)、及び少量の組織因子(Innovin、最終希釈値1:42500)を使用するTEGにより測定されるように、血餅形成時における、野生型組換えFVIIa(rwtFVIIa)(25nM≒90μg/kg)及びV158D/E296V/M298Q-FVIIA(25nM≒90μg/kg)の影響での、低pH及び温度の影響、並びにクリスタロイド及びコロイドの血液希釈値を示す。
また、V158D/E296V/M298Q-FVIIAの効能を、外傷のある動物モデルでテストする(ウサギ及びブタモデル)。
実験上の血液希釈、アシドーシス、及び低体温を、5%のアルブミン、HES130/0.4(Voluven(登録商標))、HES200/0.5(Haes-Steril(登録商標))、6%のヘタスターチ又はヘキセテンド(Hextend)の場合、クリスタロイド(Ringers lactate)又はコロイド溶液のいずれかで40%に希釈することで生じさせる。加えて、血液希釈は、pH7.0(1MのHEPESバッファーで調節)及び32℃の温度と組合せられる(極端な条件)。
所定のインビトロ条件下、外傷の条件を模倣した、pH7及び低温(32℃)と組合せて、血液を希釈した場合、野生型組換えFVIIa(rwtFVIIa)は有意な効果を示さなかったが、V158D/E296V/M298Q-FVIIaは有意な効果を示した。
この条件下では、rwtFVIIaは角度(血餅形成速度)を改善することはできず、角度はかなり減少したが、V158D/E296V/M298Q-FVIIaは、角度をかなり改善した。
よって、V158D/E296V/M298Q-FVIIAは、インビトロでの外傷状態を模倣したrwtFVIIaにより得られる効果と比較して、有意、かつ優れた効果を示した。V158D/E296V/M298Q-FVIIaは、外傷を模倣したインビトロ条件下での止血誘発において、rwtFVIIaより優れている。
我々は、抗凝固状態を模倣した血液における、rFVIIa(25nM)及びV158D/E296V/M298Q-FVIIa(2.5nM及び25nM)の、インビトロ効果を研究し、ここで全血は、生理学的濃度のメラガトラン、アリクストラ、アブシキシマブ(Reopro)、インテグリリン、ヘパリン、又はInnohepでスパイクした。全ての血栓弾性率測定(TEG 5000分析器、Haemoscope corporation)実験において、クエン酸で安定化させた全血(WB)を使用し、組織因子(Innovin、最終希釈度1:42500)を用いて凝固を開始させた。抗凝固のために、0.01-0.25ug/mlのメラガトラン、0.05-1.5ug/mlのアリクストラ、2.5-50ug/mlのアブシキシマブ(Reopro)、2.5-50ug/mlのインテグリリン、0.05-0.5ie/mlのヘパリン、又は0.05-0.5ie/mlのInnohepからの範囲のTEGを使用し、最初異なる全血濃度を研究した。滴定研究の後、生理学的用量のメラガトラン(0.2ug/ml)、アリクストラ(0.5ug/ml)、アブシキシマブ(Reopro)(10ug/ml)、インテグリリン(10ug/ml)、ヘパリン(0.5ie/ml)、又はInnohep(0.5ie/ml)でエキソビボスパイクされ、組合せられた一つの濃度のrFVIIa及び2つの異なる濃度のV158D/E296V/M298Q-FVIIaがエキソビボ添加された8人の健康なドナーからの全血を使用し、実験を実施した。2元式分散分析モデルにより、統計的分析を実施した。P<0.05は統計的に有意であるとみなされる。TEGトレースが、25nMのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを添加したエキソビボにより観察されるため、統計的データにはヘパリン及びInnohepは含まれない。
軽度から中程度の血友病Aモデルに対する野生型ヒトFVIIa及びV158D/E296V/M298Q-FVIIaの効果。
トロンビン生成実験:血漿を使用するTGアッセイのために、トロンビノスコープBVシステムを使用した。市販のPPP試薬によれば、アッセイの感度は悪かった。よって、我々はエラグ酸(fc 2uM)を添加した。合成リン脂質、PC/PS/PE(fc 16.5uM)、TF(fc 6.7pM)を使用した。この修正したTGアッセイによれば、非常に低レベルのFVIII(FVIII欠損血漿において0.1-1.0%のFVIII活性)で、用量依存性パターンが観察できた。
ラットのクロピドグレル-誘発性出血に対する野生型ヒトFVIIa及びV158D/E296V/M298Q-FVIIaの効果
クロピドグレル(Plavix; Sanofi Aventis)は不可逆的なADPレセプターアンタゴニストであり、血小板凝固を効果的に阻害する。クロピドグレルは心筋梗塞等、血栓塞栓発症を防止するために、幅広く使用されている。クロピドグレル治療後の可能性のある有害事象の一つは、例えば緊急の外科的治療が必要な場合、出血を制御できないことである。現在、クロピドグレル用の有効な解毒剤は存在しない。
血小板減少性ラットの尾部出血における野生型ヒトFVIIa及びV158D/E296V/M298Q-FVIIaの効果
血小板減少症は、根底にある多くの病気に原因があり、制御できない出血の原因でもありうる。現在、血小板減少性出血に対する標準的な治療は血小板輸血である。本研究の目的は、抗体-誘発性血小板減少症を患ったラットにおける、強度の増した効力を有するrFVIIa-アナログ、V158D/E296V/M298Q-FVIIa、及び野生型ヒトFVIIaの効果を調査することである。
ラットは、ポリクローナルウサギ抗-ラット血小板抗体の皮下注射を受容した。
(Accurate Chemicals, Westbury, NY)。24時間後、尾部切断を実施した時、血小板数は最初の値(589±185〜46±21x109/l;n=58;平均±SD)の90%以上が低減していた。出血の5分後、野生型ヒトFVIIa(5又は10mg/kg)、V158D/E296V/M298Q-FVIIa(10mg/kg)又はビヒクルを用いてラットを治療し、その後出血を1800秒観察した。
ラットの低分子量ヘパリン-誘発性出血における野生型ヒトFVIIa及びV158D/E296V/M298Q-FVIIaの効果
本実験の目的は、2つの異なる用量のチンザパリンを用いて抗凝固されたラットにおける、強度の増した効力を有するrFVIIa-アナログ、V158D/E296V/M298Q-FVIIa、及び野生型ヒトFVIIaの効果を比較することである。よって、ラットは静脈内に、500又は1800IU/kgのチンザパリンを受容する。10分後、尾部切断を実施し、さらに5分後、20mg/kgの野生型ヒトFVIIa、10mg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIa又はビヒクルを用いてラットを治療し、その後出血を1800秒観察した。
1800IU/kgのチンザパリンを用いた重度の抗凝固後も、ビヒクルの対照グループと比較して、10mg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIa(10mg/kg)のかなりの効果は、出血時間及び失血量において保持されている(表6及び7、右欄)。これに対し、2倍の高用量の野生型ヒトFVIIa(20mg/kg)は、出血時間又は失血量にあまり影響を与えないが、数的低減度合いは双方の変数に観察された。V158D/E296V/M298Q-FVIIa及び野生型ヒトFVIIaの間の効果におけるこの差は、出血時間並びに失血量においては、統計的有意に達した。
結論として、野生型ヒトFVIIa及びV158D/E296V/M298Q-FVIIaの双方は、ラットにおけるチンザパリン-誘発性出血には効果があるが、重度の抗凝固動物においては、V158D/E296V/M298Q-FVIIaは、野生型ヒトFVIIaよりも効果的であると思われる。
1.重度の出血のある被験者における出血症状を治療する医薬の製造のための、野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドの使用。
2.前記第VII因子ポリペプチドの活性と配列番号:1に示される野生型第VIIa因子ポリペプチドの活性との間の比率が少なくとも約1.25である、実施態様1の使用。
3.前記比率が少なくとも約2.0、例えば少なくとも約4.0、例えば少なくとも約6、例えば少なくとも約10である、実施態様2の第VII因子ポリペプチド。
5.医薬が、少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第1の用量として投与され、続いて治療の開始1ないし24時間後に、約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第2の用量で投与されるものである、実施態様1ないし4のいずれか一つの使用。
6.少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第3の用量が、第2の治療の開始後、少なくとも約1時間で投与される、実施態様5の使用。
8.重度の出血のある被験者が、摂氏37℃以下、例えば摂氏36℃以下、例えば摂氏35℃以下、例えば摂氏34℃以下、例えば摂氏33℃以下、例えば摂氏32℃以下、例えば摂氏31℃以下、例えば摂氏30℃以下の温度を有する低体温になっている、実施態様1ないし6のいずれか一つの使用。
13.前記第2の凝固剤が、凝固因子及び抗線溶剤からなる群から選択される、実施態様12の使用。
14.前記凝固因子が、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XIII因子、フィブリノーゲン、トロンビン、TAFI、PAI-1、アプロチニン、イプシロン-アミノカプロン酸、又はトラネキサム酸、種々の抗栓血治療、並びに血小板、RBC、FFP、酸素キャリアの輸血、種々のバイパス剤、及び輸液療法(コロイド/クリスタロイド)からなる群から選択される、実施態様13の使用。
15.前記野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドがV158D/E296V/M298Q-FVIIaである、実施態様1ないし14のいずれか一つの使用。
(ii)a.少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80、例えば少なくとも約100μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第1の用量を、治療開始時に投与し;
b.場合によっては、少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドを含有する第2の用量を、治療の開始1ないし24時間後に投与すべき;
と記載された使用説明書;
を含む、重度の出血のある患者における出血症状を治療するためのキット。
19.重度の出血のある被験者が、7.45以下、例えば7.35以下、例えば7.25以下、例えば7.15以下、例えば7.05以下、例えば6.95以下、例えば6.85以下のpHを有するアシドーシスに罹患している、実施態様18の方法。
20.重度の出血のある被験者が、摂氏37℃以下、例えば摂氏36℃以下、例えば摂氏35℃以下、例えば摂氏34℃以下、例えば摂氏33℃以下、例えば摂氏32℃以下、例えば摂氏31℃以下、例えば摂氏30℃以下の温度を有する低体温になっている、実施態様18又は19のいずれか一つの方法。
25.少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドの第1の用量が治療開始時に投与され、少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドの第2の用量が、治療の開始1ないし24時間後に被験者に投与される、実施態様18ないし24のいずれか一つの方法。
26.少なくとも約1μg/kgの第VII因子ポリペプチド、例えば少なくとも約10μg/kg、例えば少なくとも約20μg/kg、例えば少なくとも約40μg/kg、例えば少なくとも約80μg/kgの野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドの第3の用量が、第2の治療の開始後、少なくとも約1時間で投与されることを含む、実施態様25の方法。
28.前記第2の凝固剤が、凝固因子及び抗線溶剤からなる群から選択される、実施態様27の方法。
29.前記凝固因子が、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第X因子、第XI因子、第XIII因子、フィブリノーゲン、トロンビン、TAFI、PAI-1、アプロチニン、イプシロン-アミノカプロン酸、又はトラネキサム酸、種々の抗栓血治療、並びに血小板、RBC、FFP、酸素キャリアの輸血、種々のバイパス剤、及び輸液療法(コロイド/クリスタロイド)からなる群から選択される、実施態様28の方法。
31.前記野生型第VIIa因子と比較して増加した活性を有する第VII因子ポリペプチドがV158D/E296V/M298Q-FVIIaである、実施態様18ないし30のいずれか一つの方法。
Claims (9)
- V158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有してなる、ビタミンKアンタゴニスト、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ダナパロイド、フォンダパリヌクス、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、メガラトラン、キシメラガトラン、クロピドグレル、アブシキシマブ、チロフィバン及びエプチフィバチドからなる群から選択される抗凝固剤で前治療を受けた被験者における出血症状を治療するための医薬。
- 上記抗凝固剤がチンザパリンである請求項1に記載の医薬。
- 上記抗凝固剤がインテグリリンである請求項1に記載の医薬。
- 少なくとも1μg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有する請求項1から3の何れか一項に記載の医薬。
- 少なくとも10μg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有する請求項4に記載の医薬。
- 少なくとも20μg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有する請求項4に記載の医薬。
- 少なくとも40μg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有する請求項4に記載の医薬。
- 少なくとも80μg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有する請求項4に記載の医薬。
- 少なくとも100μg/kgのV158D/E296V/M298Q-FVIIaを含有する請求項4に記載の医薬。
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