JP5100033B2 - 消化管及び腎臓の萎縮抑制剤 - Google Patents

Description

本発明は、消化管及び腎臓の萎縮を抑制するための、分岐鎖アミノ酸を含有する製剤に関する。

減量又は食事制限は、消化管組織の萎縮を伴うこともあり、この萎縮が消化管免疫能の低下、潰瘍等の既往症の顕在化等による消化管疾患に繋がる可能性が指摘されている。そこで、消化管及び腎臓の萎縮を引き起こすことなく減量を可能にする医薬組成物や食品が求められている。

本発明は、減量時に消化管及び腎臓の萎縮を抑制する、分岐鎖アミノ酸を含有する製剤、該製剤を含有する医薬組成物及び食品を提供することを主な目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ね、分岐鎖アミノ酸を含有する製剤であれば、減量に伴う消化管及び腎臓の萎縮を引き起こすことなく、効率的に減量することが可能であることを見出した。本発明は、このような知見に基づいて、さらに研究を重ねた結果、完成されたものである。本発明は、以下の製剤、医薬組成物及び食品を提供するものである。
項１．ロイシン、イソロイシン及びバリンからなる群から選択される少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸を含有する、減量に伴う消化管および腎臓の萎縮抑制剤。
項２．少なくともロイシンを含有する項１に記載の萎縮抑制剤。
項３．ロイシン、イソロイシン及びバリンを含有する、項１に記載の萎縮抑制剤。
項４．項１に記載される減量に伴う消化管および腎臓の萎縮抑制剤を含有する医薬組成物。
項５．非経口投与形態を有する項４に記載の医薬組成物。
項６．項１に記載される減量に伴う消化管および腎臓の萎縮抑制剤を含有する食品。
項７．飲料形態である項６に記載の食品。
項８．顆粒状である項６に記載の食品。

本発明によれば、減量に起因する消化管及び腎臓の萎縮を抑制することができる。従って、本発明によれば、効率的かつ健康的に減量することが可能である。また、減量時に限らず、入院や寝たきり等で栄養摂取量が不足しがちな人においても、消化管及び腎臓の萎縮を抑制しつつ、筋肉量の減少を抑えることも期待できる。

本発明において『消化管及び腎臓の萎縮』とは、次のような現象を指す。すなわち、消化管の萎縮とは、消化管壁を構成する細胞が小さくなって、消化管壁が薄くなり、重量が減少することを意味する。消化管壁が薄くなると、例えば、腸管に存在する細菌が体内に入りやすくなったり、消化吸収がうまくできなくなると予想される。また、腎臓の萎縮とは、腎臓を構成する細胞が小さくなり、腎臓の重量が減少することを指す。腎臓が萎縮すると、体内の老廃物や余分な水分を***できない等の腎機能の低下を引き起こすと考えられる。

以下、本発明の製剤、医薬組成物及び飲食品について説明する。
（１）減量に伴う消化管及び腎臓の萎縮抑制剤
本発明は、少なくとも１種の分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ：Branched-Chain Amino Acid）を含有することを特徴とする。本発明において分岐鎖アミノ酸とは、分岐鎖を有する必須アミノ酸であり、ロイシン、イソロイシン及びバリンの３種類が挙げられる。本発明においては、少なくともロイシンを含有することが好ましく、２種以上の分岐鎖アミノ酸を含有する場合は、ロイシンとイソロイシン及び／又はバリンを含有することが望ましい。本発明の消化管及び腎臓の萎縮抑制剤は、好ましくは、ロイシン、イソロイシン及びバリンの３種の分岐鎖アミノ酸を含有する。本発明の萎縮抑制剤が、少なくともロイシンを含有し、他の２種のアミノ酸のうち少なくともいずれか一方を使用する場合、それぞれの配合比率は、ロイシンを１重量部とした場合、イソロイシン０．１〜１重量部程度、好ましくは０．２〜０．８重量部程度；バリン０．１〜１重量部程度、好ましくは０．１〜０．８重量部程度、好ましくは０．２〜０．８重量部程度である。

上記分岐鎖アミノ酸は、従来公知のものを原料として使用することができ、特に限定されず、例えば、遊離形態の純粋結晶状アミノ酸や、ナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、酢酸塩等の薬理学的に許容される塩の形態であってもよい。また、上記３種類のアミノ酸を、ジペプチド又はトリペプチドの形態で使用することもできる。ジペプチド、トリペプチドの形態で使用される場合、これらのペプチドは、生体内に存在するペプチダーゼの作用によって遊離アミノ酸に加水分解されて有効に利用され得る。

また、本発明の減量に伴う消化管及び腎臓の萎縮抑制剤には、本発明の効果を損なわない限り、上記分岐鎖アミノ酸以外に薬学的又は食品衛生学的に許容できる、分岐鎖アミノ酸以外のアミノ酸、安定化剤、防腐剤、可溶化剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、酸化防止剤、着色料、香料、人工甘味料等の従来公知の添加剤を、必要に応じて配合することができる。これらの添加剤の配合量は、分岐鎖アミノ酸の配合量に従って適宜設定され得る。

本発明の消化管及び腎臓の萎縮抑制剤は、医薬組成物の有効成分として用いられる。

（２）医薬組成物
従来公知の方法に従って、上記減量に伴う消化管及び腎臓の萎縮抑制剤を有効成分として、従来公知の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤等と共に医薬組成物の形態に調製することができる。

本発明の医薬組成物は、経口又は非経口の別を問わず各種の製剤剤型に調製され得るが、好ましくは非経口製剤である。本発明の医薬組成物の剤型としては、例えば、液剤（シロップ等を含む）、点滴剤、注射剤等の液状製剤；錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）等の固形製剤が挙げられ、好ましくは点滴剤又は注射剤である。

本発明の医薬組成物が液状製剤である場合は、凍結保存することもでき、また凍結乾燥等により水分を除去して保存してもよい。凍結乾燥製剤やドライシロップ等は、使用時に注射用蒸留水、滅菌水等を加え、再度溶解して使用される。

例えば、本発明の医薬組成物が注射剤、点滴等として調製される場合、これらは殺菌され且つ血液と等張であるのが好ましい。このような剤型に調製するに際しては、希釈剤として例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用することができる。なお、この場合、体液と等張な溶液を調整するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本発明の医薬組成物中に含有させてもよい。また、当分野において一般的に使用されている溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに、従来公知の薬剤、経管栄養用輸液、経静脈用輸液等と共に本発明の消化管及び腎臓の萎縮抑制剤を配合し、本発明の医薬組成物として調製することもできる。

また、固形剤として本発明の医薬組成物を調製する場合、例えば、錠剤の場合であれば、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

また、丸剤の形態に調製する場合は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

上記以外に、添加剤として、例えば、結合剤、界面活性剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、付湿剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節する塩を、得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択し使用することができる。また、他の活性成分（例えば、ビタミン類、無機塩類等）を含有させてもよい。さらに、他の薬効成分と組み合わせて用いてもよい。また、本発明の医薬組成物中には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を配合し、調製することもできる。

本発明の医薬組成物が、液状製剤の場合であれば、該医薬組成物中に、分岐鎖アミノ酸を総量で０．０１〜１０重量％程度、０．０５〜５重量％程度、好ましくは０．１〜２重量％程度、より好ましくは０．２〜１．２重量％程度、さらに好ましくは０．３〜１重量％程度含有することが望ましい。本発明の液状製剤におけるロイシンの含有量は、０．１〜１．５重量％程度、好ましくは０．１５〜１．０重量％程度、より好ましくは０．２〜０．８重量％程度である。

また、固形製剤として本発明の医薬組成物を調製する場合は、分岐鎖アミノ酸を総量で１０〜８０重量％程度、２０〜８０重量％程度、好ましくは３０〜７０重量％程度、より好ましくは３０〜６０重量％程度、さらに好ましくは３０〜５８重量％程度含有することが望ましい。本発明の固形製剤におけるロイシンの含有量は、１０〜６０重量％程度、好ましくは１０〜５０重量％程度、より好ましくは１５〜４５重量％程度である。

本発明の製剤の投与量は、分岐鎖アミノ酸に換算して、１日成人１人あたり１．５〜１５ｇ程度、好ましくは２〜８ｇ程度、より好ましくは３〜５ｇ程度である。このような投与量であれば、本発明の効果が有効に発揮され得る。

本発明の食品としては、例えば、サプリメント、栄養機能食品、特定保健用食品、病者用食品等が挙げられる。また、本発明の食品の形態としては、粉末、顆粒、カプセル、錠剤（チュウアブル剤等を含む）、可食性フィルム、飲料（ドリンク剤）等の形態が挙げられ、好ましくは顆粒又は飲料である。本発明の食品の好ましい実施態様としては、顆粒の形態を有するサプリメントである。これらの食品の製造方法は、本発明の効果を損なわないものであれば特に限定されず、各用途で当業者によって使用されている方法に従えばよい。

本発明の食品を顆粒状に製造する場合は、特に限定されるものではないが、粒度が２０〜２０００μｍ程度、好ましくは１００〜１５００μｍ程度、より好ましくは５００〜１０００μｍ程度であることが望ましい。顆粒状の本発明の食品は、顆粒状態で水、お茶、ジュース等の飲料と共に摂取することもでき、また、飲料に溶かして摂取することもできる。

例えば、本発明の食品が飲料の場合であれば、本発明の食品中に、分岐鎖アミノ酸を総量で０．０１〜１０重量％程度、０．０５〜５重量％程度、好ましくは０．１〜２重量％程度、より好ましくは０．２〜１．２重量％程度、さらに好ましくは０．３〜１重量％程度含有することが望ましい。本発明の飲料形態を有する食品におけるロイシンの含有量は、０．１〜１．５重量％程度、好ましくは０．１５〜１．０重量％程度、より好ましくは０．２〜０．８重量％程度である。

また、本発明の食品が顆粒の場合であれば、分岐鎖アミノ酸を総量で１０〜８０重量％程度、２０〜８０重量％程度、好ましくは３０〜７０重量％程度、より好ましくは３０〜６０重量％程度、さらに好ましくは３０〜５８重量％程度含有することが望ましい。本発明の顆粒形態を有する食品におけるロイシンの含有量は、１０〜６０重量％程度、好ましくは１０〜５０重量％程度、より好ましくは１５〜４５重量％程度である。前記以外の形態を有する食品として調製する場合は、前記の食品中の配合量を参考に分岐鎖アミノ酸の配合量を適宜設定することができる。

本発明の食品の１日摂取量としては、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、上記分岐鎖アミノ酸の投与量に従って、適宜調整され得る。

本発明の医薬組成物及び飲食品は、減量や食事制限が課された人に対して適用することにより、減量等に伴う消化管及び腎臓の萎縮を抑制することが可能である。また、本発明の医薬組成物及び飲食品は、減量時に限らず、栄養補給の減少に伴って引き起こされる消化管及び腎臓の萎縮をも抑制することができることから、例えば、入院中の患者や寝たきりの人に対しても好ましく適用され得る。

以下、試験例及び製剤例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

試験例１．
ＳＤ系雄ラット（６週齢）に５週間のクライミング運動を行わせた。クライミング運動の条件は、週６日、１５分×３セットであり、運動能力の向上に合わせて漸増させた。その後、１６日間で体重が４％程度減少するように、食餌量を制限した（減量期間）。減量期間中も上記のクライミング運動を継続して行った。

上記試験を、以下の３群（各ｎ＝５）について行った。
（ａ）高タンパク質食群（ＨＰ群）：対照群に与えた飼料の糖質の一部をカゼインで置換した飼料を給餌。
（ｂ）高ＢＣＡＡ食群（ＨＢ群）：対照群に与えた飼料の糖質の一部をＢＣＡＡ（バリン、ロイシン及びイソロイシン）で置換した飼料を給餌。
（ｃ）対照食群（Ｃｏｎｔｒｏｌ群）：ＡＩＮ−９３Ｇ（製造元：日本クレア）を給餌
上記（ａ）〜（ｃ）の資料の組成を下記表１に示す。

上記試験中、ラットの体重（図１）及び摂食量（図２）を継続して測定した。さらに、上記試験の最終日に組織重量を測定した。重量の測定を行った組織は、胃、小腸、大腸及び腎臓である。

その結果、１６日間の減量で体重は、各試験群で約４％減少した。減量後の胃、小腸、大腸の合計組織重量（消化管重量）は、ＨＢ群がＣｏｎｔｒｏｌ群よりも有意に大きかったが（図３中ａで示される）、ＨＰ群はＨＢ群及びＣｏｎｔｒｏｌ群との間に有意差はなかった（図３中ａｂで示される）。また、腎臓重量は、ＨＰ群とＨＢ群で、Ｃｏｎｔｒｏｌ群よりも有意に大きかった（図４中ｂで示される）。

減量をしなかった群（食餌量の制限及び運動を行わなかった群）についても腎重量及び消化管重量を、他の群と同様に測定し、比較したところ下記表２に示すような結果が得られた。

上記表２に示されるように、ＨＢ群の消化管重量は、減量をしなかったＣｏｎｔｒｏｌ群と比較すると減少していたものの、減量を行ったＣｏｎｔｒｏｌ群やＨＰ群に比べると消化管重量の減少が抑制される傾向が見られた。すなわち、減量時の食餌にＢＣＡＡを配合することによって、減量による消化管の萎縮が抑制されることが示唆された。また、腎臓重量は、減量をしなかったＣｏｎｔｒｏｌ群のラットとＨＰ群及びＨＢ群では同等であったのに対し、Ｃｏｎｔｒｏｌ群（減量あり）の腎重量は減少していた。従って、ＨＰ群及びＨＢ群では、減量による腎臓の萎縮が抑制されたものと考えられる。

製剤例
下記表３に示される成分を、造粒機にて定法に従って顆粒剤を調製した。

試験期間中の各群ラットの体重変化を表すグラフである。 試験期間中の各群ラットの摂食量の変化を表すグラフである。 各群における減量後の胃、小腸及び大腸の合計組織重量を示すグラフである。 各群における減量後の腎臓重量を示すグラフである。

Claims (3)

1. ロイシン、イソロイシン及びバリンを含有する、経口用の、減量または栄養摂取制限下における消化管及び腎臓の萎縮抑制用医薬組成物。
2. 腸管細菌感染、消化吸収不良または腎機能低下の予防または改善用である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 減量または栄養摂取制限下における消化管及び腎臓の萎縮抑制作用を有する経口用医薬組成物の製造のための、ロイシン、イソロイシン及びバリンの使用。

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