JP5089287B2 - Method for producing low substituted hydroxypropylcellulose powder - Google Patents

Description

本発明は、医薬品又は食品分野等において製剤を製造する際に崩壊性又は結合性を付与するために添加する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース関するものである。特に結合性、崩壊性に優れたものに関するものである。   The present invention relates to a low-substituted hydroxypropylcellulose which is added in order to impart disintegration or binding properties when producing a preparation in the pharmaceutical or food field. In particular, it relates to a material having excellent binding and disintegrating properties.

医薬品又は食品分野等の固形製剤において、主薬のみで作製された製剤では、薬物を投与しても十分な崩壊性が得られず、薬効が十分に発揮されない場合や結合性が劣るため錠剤や顆粒剤とした際にその形状を保つことができない等の問題がある。このような場合に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウム塩、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルスターチ等の崩壊剤を添加することにより崩壊性を改善することができる。また、結合性を改良するためには結晶セルロースを添加したり、水溶性の結合剤を添加することにより改善することができる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは上記の崩壊性と結合性を合わせ持つユニークな添加剤として知られている。   In solid preparations such as the pharmaceutical or food field, preparations made only of the main drug do not provide sufficient disintegration even when the drug is administered. If the drug is not fully effective or has poor binding properties, tablets and granules When used as an agent, there is a problem that the shape cannot be maintained. In such a case, the disintegration property can be improved by adding a disintegrant such as low-substituted hydroxypropylcellulose, calcium salt of carboxymethylcellulose, crosslinked sodium carboxymethylcellulose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, and carboxymethyl starch. In order to improve the binding property, it can be improved by adding crystalline cellulose or adding a water-soluble binder. Low-substituted hydroxypropylcellulose is known as a unique additive having both the above-mentioned disintegration property and binding property.

低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは非イオン性であるため、イオン性の薬物等との反応による変質が起きにくい等の利点を有する。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを医薬品の添加剤として使用しうることは特許文献１〜２に記載されている。   Since low-substituted hydroxypropylcellulose is nonionic, it has the advantage that it is unlikely to be altered by reaction with ionic drugs or the like. Patent Documents 1 and 2 describe that low-substituted hydroxypropylcellulose can be used as an additive for pharmaceuticals.

特許文献１〜４及び特許文献７に記載されているように、アルカリセルロースの調製方法としてシート状のパルプを苛性ソーダ水溶液に浸せき後、圧搾して製造する方法があるが、この方法においては一旦シート状のパルプを苛性ソーダ水溶液に浸せきすると過剰量の苛性ソーダ水溶液がパルプに吸液され、圧搾しても過剰の水又は苛性ソーダを含むアルカリセルロースしか製造できず、副反応への選択率が上昇し、主反応であるエーテル化反応の効率は低いものであった。   As described in Patent Documents 1 to 4 and Patent Document 7, as a method for preparing alkali cellulose, there is a method in which a sheet-like pulp is immersed in an aqueous caustic soda solution and then pressed and manufactured. Soaked in an aqueous solution of caustic soda, an excessive amount of aqueous caustic soda solution is absorbed into the pulp, and even when pressed, only alkaline cellulose containing excess water or caustic soda can be produced, and the selectivity to side reactions is increased. The efficiency of the etherification reaction, which is a reaction, was low.

従来の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、特許文献３に記載されているように、アルカリセルロースとプロピレンオキサイドを反応させることによって得ることができる。エーテル化反応においては、主反応としてはセルロースのエーテル化があり、副反応としてはプロピレンオキサイドと水との反応によりプロピレングリコールを生成する反応がある。このエーテル化反応に利用されるプロピレンオキサイドの量は、反応触媒として利用される苛性ソーダ水溶液の量により変化し、アルカリセルロース中の水又は苛性ソーダが多すぎると反応効率が低下する問題があった。   Conventional low-substituted hydroxypropyl cellulose can be obtained by reacting alkali cellulose and propylene oxide as described in Patent Document 3. In the etherification reaction, the main reaction includes etherification of cellulose, and the side reaction includes a reaction of generating propylene glycol by the reaction of propylene oxide and water. The amount of propylene oxide used for the etherification reaction varies depending on the amount of aqueous caustic soda solution used as a reaction catalyst. If there is too much water or caustic soda in the alkali cellulose, there is a problem that the reaction efficiency decreases.

一方、粉末状のパルプに苛性ソーダ水溶液を滴下又は噴霧して混合することにより製造する場合、アルカリセルロース中の水又は苛性ソーダ量を任意に調製できる利点がある。
また、特許文献３に記載されているように、粗反応生成物中に残存するアルカリを中和する際に酸を含む熱水中に反応生成物を投入して粗反応生成物を溶解させる方法を用いると、得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは原料パルプと同様に繊維状の形態となり洗浄性に優れ、精製が容易であるが、その反面粉砕性に劣り流動性の優れた粉体を得ることができない。 On the other hand, when manufacturing it by dripping or spraying and mixing a caustic soda aqueous solution to a powdery pulp, there exists an advantage which can adjust arbitrarily the amount of water or caustic soda in alkali cellulose.
Further, as described in Patent Document 3, when neutralizing the alkali remaining in the crude reaction product, the reaction product is poured into hot water containing acid to dissolve the crude reaction product. The resulting low-substituted hydroxypropylcellulose is in the form of a fiber as in the case of the raw material pulp and is excellent in cleaning properties and easy to refine, but on the other hand, it is inferior in grindability and powder with excellent fluidity. Can't get.

特許文献２には、エーテル化反応終了後に、反応触媒として用いられたアルカリを水中で部分的に中和し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを一部溶解させて、繊維質部分を制御する方法が記載されている。この方法では残存するアルカリ量を多くすると、繊維状形態が溶解により減少し、得られた粉砕物の嵩密度は高く、流動性が良好になるが、精製時に洗浄性が低下してしまう問題があることが記載されている。   Patent Document 2 discloses a method of partially neutralizing an alkali used as a reaction catalyst in water after completion of the etherification reaction and partially dissolving low-substituted hydroxypropyl cellulose to control the fibrous portion. Have been described. In this method, when the amount of remaining alkali is increased, the fibrous form is reduced by dissolution, and the resulting pulverized product has a high bulk density and good fluidity, but there is a problem that the cleaning property is reduced during purification. It is described that there is.

特許文献３では、洗浄脱水物の含水率を７０〜９０質量％とすることにより、粉砕性が向上し、４２％以下の圧縮度と４８^o以下の安息角を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉体を得ることができることが記載されている。また、粉砕はハンマーミル等の衝撃型粉砕機によって行われることが記載されている。
しかし、衝撃粉砕機では粉砕原料の影響を受けやすく、粉砕原料の形状により、製品の粉体物性が決定される。つまり、特許文献２にあるように部分中和量を多くしたり、溶解工程を経ず、粗反応生成物に残存する苛性ソーダに対して当量の酸を含む水又は熱水中に反応生成物を投入し中和を行うことにより得られた繊維状形態の原料を用いて衝撃粉砕機で粉砕した場合、得られた粉砕物は繊維状粒子が多く含まれる流動性の低い粉体しか得られなかった。また、短時間で高エネルギーを与えて粉砕するため、処理量が低く、生産性の低い方法であった。
また、上記のような方法で製造された低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは粉体の流動性を高めるために部分中和量を少なくして溶解させることにより、繊維質部分が少なくなり結合性が低下してしまう問題があった。また、結合性を高めるために部分中和量を多くして繊維質部分を多くすると流動性が低下する問題もあった。
特許文献３の洗浄脱水物の含水率を７０〜９０質量％に制御して得られたものは繊維状形態の粒子と球状粒子の混在する粉体である。この繊維状形態の粒子の影響を受け流動性は不十分で直接打錠法で製錠する場合、錠剤の質量偏差が大きくなることがあった。更に、球状粒子の結合性が低いため、この混在物である粉体の結合性は不十分であった。 In Patent Document 3, by setting the water content of the washed dehydrate to 70 to 90% by mass, the pulverizability is improved, and the low-substituted hydroxypropylcellulose powder having a compressibility of 42% or less and an angle of repose of 48 ^° or less. It is described that the body can be obtained. Further, it is described that the pulverization is performed by an impact pulverizer such as a hammer mill.
However, the impact pulverizer is easily affected by the pulverized raw material, and the powder physical properties of the product are determined by the shape of the pulverized raw material. That is, as described in Patent Document 2, the amount of partial neutralization is increased or the reaction product is not passed through a dissolution step, and the reaction product is added to water or hot water containing an acid equivalent to caustic soda remaining in the crude reaction product. When pulverized with an impact pulverizer using raw materials in the fibrous form obtained by charging and neutralizing, the pulverized product obtained can only be a low-fluidity powder containing a lot of fibrous particles. It was. Moreover, since it grind | pulverized by giving high energy in a short time, it was a method with low throughput and low productivity.
In addition, low-substituted hydroxypropylcellulose produced by the method described above can be dissolved by reducing the amount of partial neutralization in order to increase the fluidity of the powder, thereby reducing the fibrous portion and reducing the binding properties. There was a problem. In addition, when the amount of partial neutralization is increased to increase the fiber portion in order to enhance the binding property, there is a problem that the fluidity is lowered.
What was obtained by controlling the water content of the washed dehydrated product of Patent Document 3 to 70 to 90% by mass is a powder in which particles in a fibrous form and spherical particles are mixed. Under the influence of the particles in the fibrous form, the fluidity is insufficient, and when tableting is performed by the direct compression method, the mass deviation of the tablet may be increased. Furthermore, since the binding property of the spherical particles is low, the binding property of the powder which is this mixture is insufficient.

特許文献４においては繊維状粒子を完全溶解させることにより、流動性の高い低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを得ることができることが記載されているが、この方法で得られた粉体の結合性は低いものであった。
更に、特許文献２において、粉砕を衝撃粉砕に換えてボールミルで行うと結合性に劣ることが記載されている。また、ボールミルで粉砕されたものは崩壊剤として重要な特性である膨潤特性に劣るものであった。 In Patent Document 4, it is described that low substituted hydroxypropylcellulose having high fluidity can be obtained by completely dissolving the fibrous particles, but the binding ability of the powder obtained by this method is low. It was a thing.
Furthermore, Patent Document 2 describes that when the pulverization is performed by a ball mill instead of impact pulverization, the bonding property is inferior. In addition, those pulverized by a ball mill were inferior in swelling characteristics, which are important characteristics as a disintegrant.

特許文献５においては、パルプを粉末化する際に竪型ローラーミルを用いることにより、粉末化パルプの嵩密度を上昇させ、水に溶解した時の未溶解繊維分が少ない水溶性セルロースエーテルについて記載されている。
しかし、水溶性セルロースエーテルは水不溶性の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造において必須の中和工程を含んでいない点で異なり、かつ、特許文献５では低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの重要な特性である結合性及び崩壊性に関して何ら記載されていない。 Patent Document 5 describes a water-soluble cellulose ether having a low undissolved fiber content when it is dissolved in water by increasing the bulk density of the powdered pulp by using a vertical roller mill when pulverizing the pulp. Has been.
However, the water-soluble cellulose ether is different in that it does not include an essential neutralization step in the production of a water-insoluble low-substituted hydroxypropyl cellulose, and Patent Document 5 is an important characteristic of the low-substituted hydroxypropyl cellulose. No mention is made of binding and disintegration properties.

特許文献６において竪型ローラーミルを用いてセルロースエーテルを製造する方法が記載されているが、これも同様に水溶性セルロースエーテルに関するもので水不溶性である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに関するものではない。   Patent Document 6 describes a method for producing cellulose ether using a vertical roller mill, but this also relates to water-soluble cellulose ether and not to water-insoluble low-substituted hydroxypropyl cellulose.

特許文献７には安息角４５^o以下で膨潤するときの体積増加率１００％以上の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに関する記載があるが、この低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性は低いものであった。
特公昭４８−３８８５８号公報 特公昭５７−５３１００号公報 特開平１０−３０５０８４号公報 特開平１１−３２２８０２号公報 特開２００１−９３１６号公報 特開平９−７６２３３号公報 特開平７−３２４１０１号公報 Patent Document 7 describes a low-substituted hydroxypropyl cellulose having a volume increase rate of 100% or more when swollen at an angle of repose of 45 ^° or less, but the low-substituted hydroxypropyl cellulose has low binding properties. .
Japanese Patent Publication No. 48-38858 Japanese Patent Publication No.57-53100 Japanese Patent Laid-Open No. 10-305084 JP-A-11-322802 JP 2001-9316 A JP-A-9-76233 Japanese Unexamined Patent Publication No. 7-324101

本発明は、上記従来技術の欠点を解消するためになされたものであり、結合性が高く、流動性が良好で崩壊性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末及びその製造方法を提供することを目的とする。   The present invention has been made to eliminate the above-mentioned drawbacks of the prior art, and provides a low-substituted hydroxypropylcellulose powder having high binding properties, good fluidity and excellent disintegration, and a method for producing the same. Objective.

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの製造において、粉末化したパルプに苛性ソーダ水溶液を添加混合し、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１〜０．３であるアルカリセルロースを製造し、次いでエーテル化反応を行った後、溶解工程を経るか又は経ずに苛性ソーダを中和し、洗浄乾燥後、粉砕工程において圧密摩砕することにより、結合性が高く、流動性が良好で崩壊性に優れる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得ることを見出した。   As a result of intensive investigations to achieve the above-mentioned object, the present inventors have added and mixed an aqueous caustic soda solution to powdered pulp in the production of low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose is 0.1. After producing an alkali cellulose of ~ 0.3 and then conducting an etherification reaction, neutralizing caustic soda with or without a dissolution step, washing and drying, and then compacting and grinding in a pulverization step, It has been found that a low-substituted hydroxypropylcellulose powder having high binding properties, good fluidity and excellent disintegration can be obtained.

本発明は、無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．０５〜１．０である水不溶性で吸水膨潤性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法であって、（１）粉末化したパルプに無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１〜０．３となる量で苛性ソーダ水溶液を添加混合してアルカリセルロースを製造する工程と、（２）得られたアルカリセルロースのエーテル化反応を行って粗反応物を得る工程と、（３）粗反応物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する工程と、（４）その後の洗浄・脱水工程と、（５）乾燥工程と、（６）圧密摩砕を行う粉砕工程とを含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法を提供する。参考態様として、具体的には、無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．０５〜１．０である水不溶性で吸水膨潤性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法であって、（１）粉末化したパルプに無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１〜０．３となる量で苛性ソーダ水溶液を添加混合してアルカリセルロースを製造する工程と、（２）得られたアルカリセルロースのエーテル化反応を行って粗反応物を得る工程と、（３）得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する工程と、（４）その後の洗浄・脱水工程と、（５）乾燥工程と、（６）圧密摩砕を行う粉砕工程とを含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法を提供する。
上記洗浄・脱水工程は、好ましくは、洗浄するとともに含水率を６５質量％以下とする脱水を行う工程である。 The present invention is a method for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder molar substitution per anhydrous glucose unit has a water swellable water-insoluble is 0.05 to 1.0, (1) powdered A step of adding an aqueous caustic soda solution in an amount so that the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose is 0.1 to 0.3 and producing alkali cellulose, and (2) an etherification reaction of the obtained alkali cellulose. And a step of obtaining a crude reaction product, and (3) a step of neutralizing caustic soda contained in the obtained crude reaction product without passing through a dissolution step of dissolving a part or all of the crude reaction product, (4) Provided is a method for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder comprising a subsequent washing / dehydrating step, (5) a drying step, and (6) a pulverizing step for performing compaction grinding. As a reference embodiment , specifically, a method for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder having a water-insoluble and water-absorbing swellability, wherein the number of substituted moles per anhydroglucose unit is 0.05 to 1.0, 1) a step of adding an aqueous solution of caustic soda to the powdered pulp in an amount such that the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose is 0.1 to 0.3 to produce alkali cellulose; and (2) of the obtained alkali cellulose. A step of obtaining a crude reaction product by performing an etherification reaction, a step of neutralizing caustic soda contained in the obtained crude reaction product, (4) a subsequent washing / dehydration step, and (5) Provided is a method for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder comprising a drying step and (6) a grinding step of performing compaction grinding.
The washing / dehydrating step is preferably a step of performing dehydration with washing and a moisture content of 65% by mass or less .

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、原料パルプ由来の繊維状形態にも拘わらず流動性が高く、結合性に優れ、更に膨潤特性に優れるものである。
また、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、結合性及び崩壊性に優れるため、錠剤中の添加量を削減でき錠剤のサイズを小さくできる利点も有する。 The low-substituted hydroxypropyl cellulose powder of the present invention has high fluidity, excellent binding properties, and excellent swelling characteristics despite the fibrous form derived from the raw material pulp.
Moreover, since the low substituted hydroxypropyl cellulose powder of the present invention is excellent in binding and disintegrating properties, it has an advantage that the amount added in the tablet can be reduced and the size of the tablet can be reduced.

本発明の方法について以下に説明する。まず、原料として使用される粉末状のパルプは何れの粉砕方式を用いても良い。その平均粒子径は、好ましくは６０〜３００μｍである。６０μｍ未満の粉末状パルプを調製するには工業的に非効率的であり、３００μｍを超えると苛性ソーダ水溶液との混合性に劣る恐れがある。   The method of the present invention will be described below. First, any pulverization method may be used for powdered pulp used as a raw material. The average particle diameter is preferably 60 to 300 μm. It is industrially inefficient to prepare a powdered pulp of less than 60 μm, and if it exceeds 300 μm, the miscibility with aqueous caustic soda solution may be poor.

アルカリセルロースを製造する工程は、好ましくは、上記粉末状のパルプに苛性ソーダ水溶液を滴下又は噴霧して混合することにより行う。この際、苛性ソーダはエーテル化反応の触媒として作用する。アルカリセルロースの製造は、好ましくは、内部撹拌型の反応機内で混合を行い、引き続いてエーテル化反応を行うか、他の混合機内で調製したアルカリセルロースを反応機内に仕込んでエーテル化反応を行うか何れの方法を用いても良い。   The step of producing alkali cellulose is preferably performed by dropping or spraying a caustic soda aqueous solution into the powdered pulp and mixing. At this time, caustic soda acts as a catalyst for the etherification reaction. In the production of alkali cellulose, preferably, mixing is performed in an internal stirring type reactor, followed by etherification reaction, or alkali cellulose prepared in another mixer is charged into the reactor for etherification reaction. Any method may be used.

また、アルカリセルロース中の苛性ソーダ量は、反応効率への影響のみではなく、最終製品の膨潤特性及び結合性に影響を与えることが解った。アルカリセルロース中の最適な苛性ソーダ量は、無水セルロース（パルプ中の水分を除いたものをいう。）に対する苛性ソーダの質量比で０．１〜０．３である。０．１未満では膨潤特性の特に吸水膨潤時の体積増加率が低くなり、崩壊性が低下し、結合性も低下する場合がある。また、０．３を超えると後述の吸水時の膨潤体積増加率及び膨潤体積増加速度も低くなり、結合性も低下する場合がある。
苛性ソーダは、好ましくは２０〜４０質量％の水溶液として添加される。 In addition, it was found that the amount of caustic soda in the alkali cellulose affects not only the reaction efficiency but also the swelling property and binding property of the final product. The optimum amount of caustic soda in the alkali cellulose is 0.1 to 0.3 in terms of a mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose (referred to excluding moisture in the pulp). If it is less than 0.1, the volume increase rate at the time of swelling characteristic, especially water absorption swelling becomes low, the disintegration property is lowered, and the binding property may be lowered. Moreover, when it exceeds 0.3, the swelling volume increase rate at the time of water absorption mentioned later and the swelling volume increase rate also become low, and binding property may also fall.
Caustic soda is preferably added as a 20 to 40% by weight aqueous solution.

次のエーテル化反応を行う工程は、アルカリセルロースを反応機内に仕込み、窒素置換後、エーテル化剤としてプロピレンオキサイドを反応機内に仕込み反応を行う。プロピレンオキサイドの仕込み比は、好ましくは、無水グルコース単位１モルに対して０．１〜１．０モル程度である。反応温度は４０〜８０℃程度、反応時間は１〜５時間程度である。   In the next step of performing the etherification reaction, alkali cellulose is charged into the reactor, and after purging with nitrogen, propylene oxide is charged into the reactor as an etherifying agent to perform the reaction. The charging ratio of propylene oxide is preferably about 0.1 to 1.0 mol with respect to 1 mol of anhydroglucose unit. The reaction temperature is about 40 to 80 ° C., and the reaction time is about 1 to 5 hours.

なお、エーテル化反応を行う工程の後、必要に応じて溶解工程を行うことができる。溶解工程は、エーテル化反応後の粗反応物の一部又は全部を水又は熱水に溶解することにより行われる。水又は熱水の使用量は、粗反応物の溶解量によって異なるが、粗反応物の全部を溶解させるときの水の量は、通常、粗反応物中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースに対して質量比で０．５〜１０である。
後述の洗浄・脱水工程における負荷及び低置換度セルロースエーテル結合性の更なる向上を考慮すると、この溶解工程を行わない方がより好ましい。 In addition, a dissolution process can be performed as needed after the process of performing an etherification reaction. The dissolution step is performed by dissolving a part or all of the crude reaction product after the etherification reaction in water or hot water. The amount of water or hot water used varies depending on the amount of dissolution of the crude reaction product, but the amount of water used to dissolve all of the crude reaction product is usually based on the low-substituted hydroxypropyl cellulose in the crude reaction product. The mass ratio is 0.5 to 10.
In consideration of the load in the washing / dehydration process described later and the further improvement of the low-substituted cellulose ether bondability, it is more preferable not to perform this dissolution process.

次に行われる中和工程は、触媒として使用した苛性ソーダが反応生成物に残存するため、好ましくは、その苛性ソーダに対して当量の酸を含む水又は熱水中に粗反応生成物を投入し中和を行う。また、反応生成物に当量の酸を含む水又は熱水を加えて中和を行っても良い。
使用する酸は、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸やギ酸、酢酸等の有機酸が挙げられる。 In the next neutralization step, the caustic soda used as a catalyst remains in the reaction product. Therefore, it is preferable to add the crude reaction product to water or hot water containing an equivalent amount of acid to the caustic soda. Do the sum. Further, the reaction product may be neutralized by adding water containing an equivalent amount of acid or hot water.
Examples of the acid to be used include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid and nitric acid, and organic acids such as formic acid and acetic acid.

次の洗浄・脱水工程では、得られた中和物を、好ましくは水又は熱水を用いて洗浄しながら、好ましくは遠心分離、減圧濾過、加圧濾過等から選ばれる方法で脱水を行う。得られた脱水物ケーキ中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは原料パルプの形態と同様に繊維状ものとなる。溶解工程を経た脱水物では置換モル数にもよるが、脱水率が概ね７０〜９０質量％であり、溶解工程を経ない脱水率は通常６５質量％以下となり、その後の乾燥工程での負荷が低減でき生産性が向上する。更に、溶解工程が無いため工程を簡略化できる利点を有する。
また、製品の結合性の観点から繊維状形態のものを使用して粉砕した方が得られた製品の比表面積が高く、結合性の高いものが得られる。 In the next washing / dehydrating step, the obtained neutralized product is preferably dehydrated by a method selected from centrifugal separation, vacuum filtration, pressure filtration and the like while washing with water or hot water. The low-substituted hydroxypropylcellulose in the obtained dehydrated cake becomes a fibrous material in the same manner as the raw material pulp. Depending on the number of moles substituted in the dehydrated product that has undergone the dissolution step, the dehydration rate is generally 70 to 90% by mass, and the dehydration rate that does not pass through the dissolution step is usually 65% by mass or less. It can be reduced and productivity is improved. Furthermore, since there is no dissolution process, there is an advantage that the process can be simplified.
In addition, from the viewpoint of product binding, a product obtained by pulverization using a fiber-shaped product has a high specific surface area and a high binding property.

上記で得られた脱水物を乾燥する乾燥工程は、好ましくは、流動層乾燥機、ドラムドライヤー等の乾燥機を用いて６０〜１２０℃にて行うことができる。   The drying process for drying the dehydrate obtained above can be preferably performed at 60 to 120 ° C. using a dryer such as a fluidized bed dryer or a drum dryer.

粉砕工程は、上記方法で得られた乾燥物を圧密摩砕することにより行われる。
この圧密摩砕には、ローラーミル、ボールミル、ビーズミル、石臼型粉砕機等の粉砕機が利用できる。ローラミルは、ローラー又はボールが、その回転運動に伴う遠心力や重力荷重により、ミル壁の被粉砕物を圧縮・剪断しながら転がる粉砕機で、石川島播磨重工業社製ＩＳミル、栗本鐵工所社製ＶＸミル、増野製作所社製ＭＳローラーミル等が利用できる。ボールミルは、鋼球、磁性ボール、玉石及びその類似物を粉砕媒体とする粉砕機で、栗本鉄工社製ボールミル、大塚鉄工社製チューブミル、ＦＲＩＴＳＣＨ社製遊星ボールミル等が利用できる。ビーズミルはボールミルと類似するが、使われるボールの径が小さく、機器内部が高速回転することにより、ボールの加速度をより高めることができる点で異なり、例えばアシザワ製作所社製のビーズミルが利用できる。石臼型粉砕機は、石臼が狭いクリアランスで高速回転することにより粉体を摩砕することができる機械で、例えば増幸産業社製のセレンディピターが利用できる。
特に金属異物の混入が少なく、設置面積が小さく、生産性の高いローラーミルが好ましい。 The pulverization step is carried out by compacting and grinding the dried product obtained by the above method.
For the compaction grinding, a pulverizer such as a roller mill, a ball mill, a bead mill, or a stone mill pulverizer can be used. A roller mill is a crusher in which a roller or ball rolls while compressing and shearing the material to be crushed by the centrifugal force and gravity load associated with its rotational movement. IS Mill manufactured by Ishikawajima-Harima Heavy Industries, Ltd. VX mill manufactured by MS, MS roller mill manufactured by Masuno Seisakusho Co., Ltd. can be used. The ball mill is a pulverizer using steel balls, magnetic balls, cobblestones and the like as pulverization media, and a ball mill manufactured by Kurimoto Tekko Co., Ltd., a tube mill manufactured by Otsuka Tekko Co., Ltd., a planetary ball mill manufactured by FRITSCH, etc. can be used. The bead mill is similar to the ball mill. However, the bead mill manufactured by Ashizawa Seisakusho Co., Ltd. can be used. For example, a bead mill manufactured by Ashizawa Seisakusho can be used. The stone mill type crusher is a machine that can grind powder by rotating the stone mill at a high speed with a narrow clearance. For example, a serendipeater manufactured by Masuko Sangyo Co., Ltd. can be used.
In particular, a roller mill with less metal foreign matter, a small installation area, and high productivity is preferable.

なお、従来の衝撃粉砕より製造される低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの結合性は、繊維状形態の絡み合いにより発現されると言われてきた。そのため、結合性を高めるために繊維状粒子を多くすると流動性は低下してしまった。しかし、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は圧密摩砕されることにより繊維状形態が消失しているにも拘わらず、驚くべきことに高い結合性を示すものであった。   In addition, it has been said that the low-substituted hydroxypropyl cellulose produced by conventional impact pulverization is expressed by the entanglement of the fibrous form. For this reason, if the amount of fibrous particles is increased in order to enhance the bonding property, the fluidity is lowered. However, the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention surprisingly showed high binding properties even though the fibrous form disappeared by compaction and grinding.

従来技術における製品の粉体物性の調製は、特許文献２及び特許文献３にあるようにエーテル化反応終了後に、反応触媒として用いられた苛性ソーダを水中で部分的に中和し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを一部溶解させて、繊維状粒子の量を制御することにより行われていた。また、特許文献４では低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを完全溶解させることにより、流動性の高い粉体を調製していた。そして、いずれの粉砕も衝撃力を利用したインパクトミル等の衝撃粉砕機を用いることにより行われてきた。
衝撃粉砕機では、粉砕原料の影響を受けやすく、粉砕原料の形状により、製品の粉体物性が決定される。つまり、特許文献２又は特許文献３にあるように部分中和量を多くしたり、本発明の実施の一形態である溶解工程を経ず、反応生成物に残存する苛性ソーダに対して当量の酸を含む水又は熱水中に反応生成物を投入し中和を行うことにより得られた繊維状形態の原料を用いた場合、得られた粉砕物は繊維状粒子が多く含まれる流動性の低い粉体しか得られなかった。 Preparation of powder physical properties of products in the prior art is performed by partially neutralizing caustic soda used as a reaction catalyst in water after completion of the etherification reaction, as described in Patent Document 2 and Patent Document 3, This was performed by partially dissolving propylcellulose and controlling the amount of fibrous particles. In Patent Document 4, a powder having high fluidity is prepared by completely dissolving low-substituted hydroxypropylcellulose. And any crushing has been performed by using an impact crusher such as an impact mill using an impact force.
The impact pulverizer is easily affected by the pulverized raw material, and the powder physical properties of the product are determined by the shape of the pulverized raw material. That is, the amount of partial neutralization is increased as described in Patent Document 2 or Patent Document 3, or the equivalent amount of acid to caustic soda remaining in the reaction product without passing through the dissolving step according to one embodiment of the present invention. When the raw material in a fibrous form obtained by neutralizing the reaction product in water containing hot water or hot water is used, the obtained pulverized product is low in fluidity containing a lot of fibrous particles. Only powder was obtained.

本発明によれば、粉砕原料である繊維状形態の粒子は圧密摩砕を繰り返すことにより、原料パルプ由来の繊維状で中空の管状形態が消失することにより、１次粒子を小さくすることができるため、比表面積が増大する。また、原料パルプ由来の繊維状形態が消失し、粒子形状の揃った粉体が得られる。   According to the present invention, the fibrous particles as the pulverized raw material are repeatedly compacted and milled, and the primary particles can be reduced by the disappearance of the fibrous and hollow tubular form derived from the raw material pulp. Therefore, the specific surface area increases. Moreover, the fibrous form derived from raw material pulp disappears, and a powder having a uniform particle shape is obtained.

次に、好ましくは、粉砕物を定法に従い篩い分けを行うことにより目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得ることができる。篩いの目開きは、７５〜１８０μｍ程度のものが使用できる。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の平均粒子径は、好ましくは１０〜１００μｍ程度であり、より好ましくは２０〜６０μｍ程度である。１０μｍ未満では微粉化により凝集性が増し、粉体の流動性が低下する恐れがあり、１００μｍを超えると薬物との混合性が低下して不均一となる恐れがある。 Next, preferably, the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder can be obtained by sieving the pulverized product according to a conventional method. A sieve having an opening of about 75 to 180 μm can be used.
The average particle size of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably about 10 to 100 μm, more preferably about 20 to 60 μm. If it is less than 10 μm, the agglomeration may increase due to micronization and the fluidity of the powder may be reduced, and if it exceeds 100 μm, the mixing property with the drug may be reduced and non-uniform.

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の比表面積は１．０ｍ²／ｇ以上が好ましい。これ未満では高い結合性が得られない恐れがある。
一般的に粉体の比表面積が高い程、結合性が高い粉体となることが知られている。比表面積分析は、粉体粒子表面に吸着占有面積の判った分子を液体窒素の温度で吸着させ、その量から試料の比表面積を求める方法であり、不活性気体の低温低湿物理吸着によるＢＥＴ法を用いることができる。例えば、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ ＧＥＭＩＮＩ ２３７５（島津製作所社製）を用いて測定できる。
一般的には平均粒子径を小さくすることにより比表面積を増大させることができるが、上記記載のように平均粒子径が小さくなり過ぎると粉体の凝集性が増し、粉体の流動性が低下する恐れがある。本発明においては、圧密摩砕により、粉体の流動性が得られる平均粒子径でありながら高い比表面積を持つ粉体ができる。 The specific surface area of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably 1.0 m ² / g or more. If it is less than this, there is a possibility that high binding properties cannot be obtained.
In general, it is known that the higher the specific surface area of the powder, the higher the binding property of the powder. Specific surface area analysis is a method of adsorbing molecules with a known adsorption area on the surface of powder particles at the temperature of liquid nitrogen, and obtaining the specific surface area of the sample from the amount. BET method based on low-temperature low-humidity physical adsorption of inert gas Can be used. For example, it can be measured using MICROMERITICS GEMINI 2375 (manufactured by Shimadzu Corporation).
In general, the specific surface area can be increased by reducing the average particle size, but if the average particle size becomes too small as described above, the cohesiveness of the powder increases and the fluidity of the powder decreases. There is a fear. In the present invention, a powder having a high specific surface area can be obtained by compaction grinding, although it has an average particle diameter that provides fluidity of the powder.

弾性回復率は、粉体の圧縮成形性を示す指標である。粉体を錠剤径１１．３ｍｍであっって、接触面が平面である平杵を用いて、錠剤質量４８０ｍｇ、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型した時の錠剤厚みより、次式から求めることができる。
弾性回復率＝｛（３０秒後の錠剤厚み−最小錠剤厚み）/（最小錠剤厚み）｝×１００
ここで、「最小錠剤厚み」は、下杵が固定された平杵を用いて上杵にて粉体を圧縮した時の最下点、すなわち錠剤が最も圧縮された時の厚みをいい、「３０秒後の錠剤厚み」は、上杵が上方に開放されてから３０秒後の錠剤厚みをいう。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の弾性回復率は、好ましくは７％以下であり、結合剤として汎用されている結晶セルロースと類似の塑性変形体であり、圧縮時に緻密な成型体を形成する粉体であることが解った。特許文献２や特許文献５に記載されている方法で作成した粉体は、弾性回復率が高く、弾性変形体の性質が強い粉体であった。 The elastic recovery rate is an index indicating the compression moldability of the powder. The powder can be obtained from the following formula from the tablet thickness when the tablet diameter is 11.3 mm and compression molding is performed with a tablet mass of 480 mg and a compression pressure of 50 MPa using a flat plate having a flat contact surface.
Elastic recovery rate = {(Tablet thickness after 30 seconds−Minimum tablet thickness) / (Minimum tablet thickness)} × 100
Here, "minimum tablet thickness" refers to the lowest point when the powder is compressed with an upper punch using a flat punch with a fixed lower punch, that is, the thickness when the tablet is most compressed, “Tablet thickness after 30 seconds” refers to the tablet thickness 30 seconds after the upper eyelid is opened upward.
The elastic recovery rate of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably 7% or less, and is a plastic deformation body similar to crystalline cellulose widely used as a binder, and forms a dense molded body upon compression. It was found that it was a powder. The powders prepared by the methods described in Patent Document 2 and Patent Document 5 were powders having a high elastic recovery rate and strong elastic deformation properties.

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の膨潤特性の測定方法として、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を打錠圧１ｔで直径１５ｍｍの平面を有する錠剤に成型し、そこに水を滴下することにより、錠剤が膨潤するときの膨潤体積増加率と膨潤体積増加速度により評価できる。無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比で０．１〜０．３であるアルカリセルロースを用いた場合、膨潤体積増加率は好ましくは３００％以上で、膨潤体積増加速度は好ましくは１００％／分以上となる。
膨潤体積増加率は、粉体を打錠圧１ｔで直径１５ｍｍの平面を有する錠剤に成型し、その後上杵の代わりに導管を持つ杵を取り付け、この導管を通じて臼に入った状態の錠剤に水を滴下することにより、錠剤が１０分間吸水したときの膨潤体積増加率として得られる。水は、１ｍｌ／分の速度で１０分間滴下する。体積の増加は、錠剤の厚み変化から以下の式により求めることができる。
膨潤体積増加率＝(水添加前後の錠剤厚みの差／水添加前の錠剤厚み)×１００
なお、上式中、「水添加前後の錠剤厚みの差」は、１０分間の水添加後の錠剤厚みから水添加前の錠剤厚みを引いたものである。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の膨潤体積増加率は、崩壊剤として重要な特性である膨潤特性の点から、３００％以上が好ましい。膨潤体積増加率が３００％未満だと製剤化した場合に崩壊時間が延長する場合がある。
膨潤体積増加速度は、上記方法と同様の条件で膨潤体積増加率を測定したとき、水添加開始から３０秒後の初期膨潤率を意味し、以下の式から求めることができる。
膨潤体積増加速度＝(初期水添加前後の錠剤厚みの差／水添加前の錠剤厚み)×100/0.5
上式中、「初期水添加前後の錠剤厚みの差」は、水添加開始から３０秒後の錠剤厚みから水添加前の錠剤厚みを引いたものである。
本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の膨潤体積増加速度は、崩壊剤として重要な特性である膨潤特性の点から、１００％／分以上が好ましい。膨潤体積増加速度が１００％／分未満であると、製剤化したときに崩壊時間が延長する場合がある。 As a method for measuring the swelling property of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention, for example, the low-substituted hydroxypropylcellulose powder is formed into a tablet having a flat surface with a diameter of 15 mm at a tableting pressure of 1 t, and water is dropped therein. Thus, the swelling volume increase rate and swelling volume increase rate when the tablet swells can be evaluated. When using alkali cellulose having a mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose of 0.1 to 0.3, the swelling volume increase rate is preferably 300% or more, and the swelling volume increase rate is preferably 100% / min or more. .
The swelling volume increase rate is obtained by forming a powder into a tablet having a flat surface with a diameter of 15 mm at a tableting pressure of 1 t, and then attaching a ridge with a conduit instead of the upper ridge, through which water is applied to the tablet in a state where it enters the mortar. Is added as a swelling volume increase rate when the tablet absorbs water for 10 minutes. Water is added dropwise at a rate of 1 ml / min for 10 minutes. The increase in volume can be determined by the following equation from the change in tablet thickness.
Swelling volume increase rate = (difference in tablet thickness before and after water addition / tablet thickness before water addition) × 100
In the above formula, “the difference in tablet thickness before and after water addition” is obtained by subtracting the tablet thickness before water addition from the tablet thickness after water addition for 10 minutes.
The swelling volume increase rate of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably 300% or more from the viewpoint of swelling characteristics which are important characteristics as a disintegrant. When the swelling volume increase rate is less than 300%, the disintegration time may be extended when the preparation is formulated.
The swelling volume increase rate means the initial swelling rate 30 seconds after the start of water addition when the swelling volume increase rate is measured under the same conditions as in the above method, and can be determined from the following equation.
Swelling volume increase rate = (difference in tablet thickness before and after initial water addition / tablet thickness before water addition) × 100 / 0.5
In the above formula, “the difference in tablet thickness before and after initial water addition” is obtained by subtracting the tablet thickness before water addition from the tablet thickness 30 seconds after the start of water addition.
The swelling volume increase rate of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably 100% / min or more from the viewpoint of swelling characteristics which are important characteristics as a disintegrant. When the swelling volume increase rate is less than 100% / min, the disintegration time may be extended when the preparation is formulated.

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、流動性が高く、粉体の流動性の指標の一つである安息角が好ましくは４２^o以下の粉体となる。安息角は、試料を平面上に落下させて堆積させた円錐の母線と水平面とのなす角度をいう。例えば、パウダーテスターＰＴ−Ｄ型（ホソカワミクロン社製）を用いて直径８０ｍｍの金属製円盤状の台の上に７５ｍｍの高さより一定の角度になるまで試料を流出させ、堆積している粉体と台との角度を測定することにより算出できる。この角度が小さいほど流動性に優れる粉体と言える。 The low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention has a high fluidity and is a powder having an angle of repose, which is one of the indices of the fluidity of the powder, preferably 42 ^° or less. The angle of repose refers to an angle formed between a generatrix of a cone deposited by dropping a sample on a plane and a horizontal plane. For example, by using a powder tester PT-D type (manufactured by Hosokawa Micron Corporation), a sample is allowed to flow out on a metal disk-shaped table having a diameter of 80 mm until a certain angle is reached from a height of 75 mm. It can be calculated by measuring the angle with the table. It can be said that the smaller the angle, the better the powder.

また、結合性の指標として試料粉体を錠剤径１１．３ｍｍの平杵、錠剤質量４８０ｍｇ、圧縮圧１５０ＭＰａで圧縮成型した時の錠剤硬度によって評価することができる。本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いた錠剤硬度は、３５ｋｇｆ以上、特に４０ｋｇｆ以上が好ましい。錠剤硬度は、例えば、タブレッティングテスター（三協パウテック社製）を用いて上記の条件で打錠を行うことにより評価できる。なお、試料粉体の水分により得られる錠剤硬度が変化するため、試料粉体の水分を一定にして行うことが好ましい。例えば試料粉体の水分を２〜４質量％に調製して行うことが好ましい。
更に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末のゆるめ嵩密度によって評価することもできる。例えば、パウダーテスター（ホソカワミクロン社製）を用いて１００ｍｌの容器に軽く（タップすることなくの意味である）充填した時の質量を測定することにより算出することができる。本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末のゆるめ嵩密度は０．３〜０．５ｇ／ｍｌ、特に０．３５〜０．４５ｇ／ｍｌが好ましい。ゆるめ嵩密度が０．３ｇ／ｍｌ未満だと粉体の流動性が低下して取り扱い上好ましくない場合があり、０．５ｇ／ｍｌを超えると結合性が低下する場合がある。 Moreover, it can evaluate by tablet hardness when a sample powder is compression-molded with a flat powder having a tablet diameter of 11.3 mm, a tablet mass of 480 mg, and a compression pressure of 150 MPa as an index of binding. The tablet hardness using the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably 35 kgf or more, particularly preferably 40 kgf or more. Tablet hardness can be evaluated by, for example, tableting under the above conditions using a tableting tester (manufactured by Sankyo Powtech). In addition, since the tablet hardness obtained by the water | moisture content of sample powder changes, it is preferable to carry out by making the water | moisture content of sample powder constant. For example, it is preferable to adjust the moisture content of the sample powder to 2 to 4% by mass.
Furthermore, it can be evaluated by the loose bulk density of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder. For example, it can be calculated by measuring the mass when a 100 ml container is lightly filled (meaning without tapping) using a powder tester (manufactured by Hosokawa Micron). The loose bulk density of the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is preferably 0.3 to 0.5 g / ml, particularly preferably 0.35 to 0.45 g / ml. If the loose bulk density is less than 0.3 g / ml, the fluidity of the powder may be lowered, which may be unfavorable for handling, and if it exceeds 0.5 g / ml, the binding property may be lowered.

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末は、錠剤又は顆粒剤等の固形製剤の結合剤又は崩壊剤として使用できる。錠剤は、乾式直接打錠法、湿式撹拌造粒打錠法、流動層造粒打錠法、乾式造粒打錠法等何れの製造方法によっても得ることができる。
ここで、乾式直接打錠法とは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤、滑沢剤等を乾式混合後、打錠する方法であり、造粒工程がないため製造工程が簡略化でき、生産性の高い方法である。湿式撹拌造粒打錠法とは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤等を水や水溶性結合剤溶液を用いて高速撹拌造粒装置を用いて造粒した後、乾燥して得られた粉体と滑沢剤とを混合後、打錠する方法であり、薬物の含量均一性が高い方法である。流動層造粒打錠法とは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤等を水や水溶性結合剤溶液を用いて流動層造粒装置を用いて造粒後、乾燥して得られた粉体と滑沢剤とを混合後、打錠する方法であり、湿式撹拌造粒打錠法と同様に薬物の含量均一性が高い方法である。乾式造粒打錠法とは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末と薬物、その他の賦形剤等を圧縮により造粒し、打錠する方法であり、水や溶剤に対して敏感な薬物について有効な方法である。また、近年盛んに開発が進められている水無し又は少量の水で口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠にも適応可能である。この方法は嚥下能力の低い老人、小児に有効な剤型である。
更に、本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、顆粒剤の結合剤、崩壊剤としても使用できる。顆粒剤は、上記の湿式撹拌造粒、流動層造粒、乾式造粒等何れの製造方法によっても得ることができる。
なお、押出造粒により柱状の顆粒剤や押出造粒後の造粒物をマルメライザーにより球形化処理することも可能である。また、糖等からなる真球状の核に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末、薬物粉体その他の賦形剤等の混合粉末を散布しながら結合剤溶液を噴霧するレイヤリングを行なうことができる。 The low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention can be used as a binder or disintegrant for solid preparations such as tablets or granules. Tablets can be obtained by any production method such as a dry direct tableting method, a wet stirring granulation tableting method, a fluidized bed granulation tableting method, and a dry granulation tableting method.
Here, the dry direct tableting method is a method in which a low-substituted hydroxypropylcellulose powder and a drug, other excipients, lubricants, etc. are dry-mixed and then tableted, and there is no granulation step. The process can be simplified and the method is highly productive. With the wet stirring granulation tableting method, after granulating the low-substituted hydroxypropyl cellulose powder and drug, other excipients, etc. using water or a water-soluble binder solution using a high-speed stirring granulator, This is a method in which the powder obtained by drying and a lubricant are mixed and then tableted, and the drug content is highly uniform. The fluidized bed granulation tableting method is a method of granulating a low-substituted hydroxypropylcellulose powder and drugs, other excipients, etc. using a fluidized bed granulator using water or a water-soluble binder solution, and then drying. In this method, the powder obtained and the lubricant are mixed and then tableted, and the drug content uniformity is high as in the wet stirring granulation tableting method. The dry granulation tableting method is a method in which a low-substituted hydroxypropylcellulose powder and drug, other excipients, etc. are granulated by compression and tableted. Effective for drugs that are sensitive to water and solvents. It is a simple method. In addition, the present invention can also be applied to a rapidly disintegrating tablet in the oral cavity that rapidly disintegrates in the oral cavity with no water or a small amount of water that has been actively developed in recent years. This method is an effective dosage form for elderly people and children with low swallowing ability.
Furthermore, the low-substituted hydroxypropylcellulose of the present invention can also be used as a binder or disintegrant for granules. The granule can be obtained by any production method such as wet stirring granulation, fluidized bed granulation, and dry granulation.
In addition, it is also possible to spheroidize a columnar granule or a granulated product after extrusion granulation by a malmerizer by extrusion granulation. In addition, layering can be performed by spraying the binder solution while spraying a mixed powder of low-substituted hydroxypropylcellulose powder, drug powder and other excipients on a spherical core made of sugar or the like.

本発明の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を用いて製剤化する場合に用いられる薬物としては、特に限定されず、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質及び化学療法剤、代謝系薬物、ビタミン系薬物等が挙げられる。
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、アスピリン、イブプロフェン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカム、ジクロフェナック、インドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、ケトプロフェン等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ピンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト等が挙げられる。
呼吸器系薬物としては、アンレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール、グアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、２−[〔３−メチル−４−(２，２，２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジル〕メチルスルフィニル]ペンズイミダゾール及び５−メトキシ−２−〔(４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンズミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、パンクレアチン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
抗生物質及び化学療法剤としては、セファレキシン、セファクロール、セフラジン、アモキシシリン、ピバンピシリン、バカンピシリン、ジクロキサシリン、エリスロマイシン、エリスロマイシンステアレート、リンコマイシン、ドキシサイクリン、トリメトプリム/スルファメトキサゾール等が挙げられる。
代謝系薬物としては、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アデノシントリフォスフェート、グリベンクラミド、塩化カリウム等が挙げられる。
ビタミン系薬物としては、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ等が挙げられる。 The drug used in the preparation using the low-substituted hydroxypropylcellulose powder of the present invention is not particularly limited, and is a central nervous system drug, a circulatory system drug, a respiratory system drug, a digestive system drug, an antibiotic. Substances and chemotherapeutic agents, metabolic drugs, vitamin drugs and the like.
Examples of central nervous system drugs include diazepam, idebenone, aspirin, ibuprofen, paracetamol, naproxen, piroxicam, diclofenac, indomethacin, sulindac, lorazepam, nitrazepam, phenytoin, acetaminophen, etenzamide, ketoprofen and the like.
Examples of circulatory drugs include molsidomine, vinpocetine, propranolol, methyldopa, dipyridamole, furosemide, triamterene, nifedibin, atenolol, spironolactone, metoprolol, pindolol, captopril, isosorbitol nitrate and the like.
Examples of respiratory drugs include amlexanox, dextromethorphan, theophylline, pseudoephedrine, salbutamol, guaifenesin and the like.
Digestive drugs include 2-[[3-methyl-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methylsulfinyl] penimidazole and 5-methoxy-2-[(4-methoxy -3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole and other benzimidazole drugs having antiulcer activity, cimetidine, ranitidine, pancreatin, bisacodyl, 5-aminosalicylic acid and the like.
Antibiotics and chemotherapeutic agents include cephalexin, cefaclor, cefradine, amoxicillin, pivampicillin, bacampicillin, dicloxacillin, erythromycin, erythromycin stearate, lincomycin, doxycycline, trimethoprim / sulfamethoxazole and the like.
Examples of metabolic drugs include serrapeptase, lysozyme chloride, adenosine triphosphate, glibenclamide, potassium chloride and the like.
Examples of vitamin drugs include vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin C, and the like.

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み２６％苛性ソーダ３０３ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１０５のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１２３ｇ（セルロースに対して０．１６４質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２８のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１２３２ｇを得た。エーテル化効率は６１．４％であった。
次に、１０Ｌ内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸２３６ｇを添加混合して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で、９０℃の熱水にて洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は５８．２質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き１８０μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を以下の方法で評価し、その結果を表１に示した。また、得られた粉体の電子顕微鏡写真を図１に示した。図１は、原料パルプ由来の表面が滑らかな繊維状形態が、圧密摩砕により消失し、一定形状で、かつ空隙のある粒子からなる粉体となっていることを示す。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited to a following example.
[Example 1]
806 g of powdered pulp (750 g of anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor, and 303 g of 26% caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes. The mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose was 0.105. Alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was performed, 123 g of propylene oxide (0.164 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was performed at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours, and hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit. As a result, 1232 g of a crude reaction product of hydroxypropylcellulose having a group substitution mole number of 0.28 was obtained. The etherification efficiency was 61.4%.
Next, neutralization was performed by adding 236 g of 50% by mass of acetic acid to a 10 L internal stirring reactor. This neutralized product was washed and dehydrated with hot water at 90 ° C. using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 58.2% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 180 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated by the following methods, and the results are shown in Table 1. . An electron micrograph of the obtained powder is shown in FIG. FIG. 1 shows that a fibrous form having a smooth surface derived from raw pulp disappears by compaction and is a powder composed of particles having a constant shape and voids.

平均粒子径は、レーザー回折法粒度分布測定であるＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ（シンパック社製）を用いて測定した。
比表面積は、ＭＩＣＲＯＭＥＲＩＴＩＣＳ ＧＥＭＩＮＩ ２３７５（島津製作所社製）を用いて測定した。
ゆるめ嵩密度は、パウダーテスター（ホソカワミクロン社製）を用いて直径５．０３ｃｍ、高さ５．０３ｃｍの１００ｃｃの円筒容器（ステンレス製）に試料をＪＩＳの２４メッシュの篩を通して、上方（２３ｃｍ）から均一に軽く（タップすることなくの意味である）充填し、上面をすり切って質量を測定することにより算出した。
安息角は、パウダーテスター（ホソカワミクロン社製）を用いて８０ｍｍの円盤状の台の上に７５ｍｍの高さより流出させ、堆積している粉体と台との角度を測定することにより算出した。
弾性回復率は、試料粉体をタブレッティングテスター（三協パウテック社製）を用いて錠剤径１１．３ｍｍの平杵、錠剤質量４８０ｍｇ、圧縮圧５０ＭＰａで圧縮成型した時の錠剤厚みより、次式から求めた。
弾性回復率＝｛（３０秒後の錠剤厚み−最小錠剤厚み）／（最小錠剤厚み）｝×１００
結合性は、タブレッティングテスター（三協パウテック社製）を用いて粉体を錠剤径１１．３ｍｍの平杵、錠剤質量４８０ｍｇ、圧縮圧１５０ＭＰａで圧縮成型した時の錠剤硬度を測定した。
膨潤体積増加率として、粉体を打錠圧１ｔで直径１５ｍｍの平面を有する錠剤に成型し、そこに水を滴下することにより、錠剤が吸水膨潤したときの１０分後の体積増加率を測定した。
膨潤体積増加速度は、粉体を打錠圧１ｔで直径１５ｍｍの平面を有する錠剤に成型し、そこに水を滴下することにより、錠剤が膨潤したときの３０秒後の体積変化から膨潤体積増加率を求めて算出した。 The average particle diameter was measured using HELOS & RODOS (manufactured by Sinpack), which is a laser diffraction particle size distribution measurement.
The specific surface area was measured using MICROMERITICS GEMINI 2375 (manufactured by Shimadzu Corporation).
The loose bulk density was measured from above (23 cm) by passing the sample through a JIS 24-mesh sieve into a 100 cc cylindrical container (made of stainless steel) having a diameter of 5.03 cm and a height of 5.03 cm using a powder tester (manufactured by Hosokawa Micron). It was calculated by filling lightly evenly (meaning without tapping), grinding the upper surface and measuring the mass.
The angle of repose was calculated by using a powder tester (manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.) to flow out from a height of 75 mm on an 80 mm disk-shaped table and measuring the angle between the deposited powder and the table.
The elastic recovery rate is calculated from the tablet thickness when the sample powder is compression-molded with a tableting tester (manufactured by Sankyo Powtech Co., Ltd.) with a tablet diameter of 11.3 mm, a tablet mass of 480 mg, and a compression pressure of 50 MPa. I asked for it.
Elastic recovery rate = {(Tablet thickness after 30 seconds−Minimum tablet thickness) / (Minimum tablet thickness)} × 100
The binding was measured by tablet hardness when the powder was compression-molded with a tableting tester (manufactured by Sankyo Powtech Co., Ltd.) with a flat plate having a tablet diameter of 11.3 mm, a tablet mass of 480 mg, and a compression pressure of 150 MPa.
As the swelling volume increase rate, the volume increase rate after 10 minutes when the tablet swelled by water absorption was measured by molding the powder into a tablet having a flat surface with a diameter of 15 mm at a tableting pressure of 1 t, and dropping the water there. did.
The swelling volume increase rate is determined by molding the powder into a tablet having a diameter of 15 mm at a tableting pressure of 1 t, and dropping the water into it to increase the swelling volume from the volume change after 30 seconds when the tablet swells. The rate was calculated.

次に、得られた粉体を用いて以下の条件でアスコルビン酸の直打錠を作製した。
錠剤組成 アスコルビン酸造粒末ＶＣ−９７（ＢＡＳＦ武田ビタミン社製） ９０質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠機 ロータリー打錠機（菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲面半径：６．５ｍｍ、錠剤質量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：０．５ｔ、予圧：０．２ｔ
打錠速度 ４０ｒｐｍ
得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示す。 Next, ascorbic acid direct compression tablets were produced using the obtained powder under the following conditions.
Tablet composition Ascorbic acid granulated powder VC-97 (manufactured by BASF Takeda Vitamin Co., Ltd.) 90 parts by mass
10 parts by mass of low-substituted hydroxypropylcellulose
Magnesium stearate 0.5 parts by mass tableting machine Rotary tableting machine (manufactured by Kikusui Seisakusho)
Tablet size Diameter: 8 mm, curved surface radius: 6.5 mm, tablet weight: 200 mg
Tableting pressure Main pressure: 0.5t Preload: 0.2t
Tableting speed 40rpm
The tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［実施例２］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み２６質量％苛性ソーダ５０４ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１７５のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１４３ｇ（セルロースに対して０．１９０質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２９のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１４５３ｇを得た。エーテル化効率は５３．６％であった。
次に、１０Ｌ内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸３９４ｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は６０．５質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き１８０μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例1と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。 [Example 2]
806 g of powdered pulp (750 g of anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor and 504 g of 26 mass% caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes, so that the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose was 0.175. Of alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was performed, and 143 g of propylene oxide (0.190 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was performed at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours, and hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit. 1453 g of a crude reaction product of hydroxypropylcellulose having a group substitution mole number of 0.29 was obtained. The etherification efficiency was 53.6%.
Next, 394 g of 50% by mass of acetic acid was added to a 10 L internal stirring reactor and mixed for neutralization. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 60.5% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 180 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［実施例３］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み２６質量％苛性ソーダ８０８ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．２８０のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１７３ｇ（セルロースに対して０．２３０質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．３０のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１７８７ｇを得た。エーテル化効率は４６．４％であった。
次に、１０Ｌ内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸６２９ｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は６２．２質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き１８０μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例１と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。 [Example 3]
806 g of powdered pulp (750 g of anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor and 808 g of 26 mass% caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes. Of alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was performed, and 173 g of propylene oxide (0.230 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was carried out at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours. Hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit 1787 g of a hydroxypropylcellulose crude reaction product having a group substitution mole number of 0.30 was obtained. The etherification efficiency was 46.4%.
Next, 629 g of 50% by mass of acetic acid was added to a 10 L internal stirring type reactor, and neutralized by mixing. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 62.2% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 180 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［実施例４］
８．６ｋｇの粉末状のパルプ（無水換算８ｋｇ）を１３０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み３５質量％苛性ソーダ３．５ｋｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１５１のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１．６ｋｇ（セルロースに対して０．２質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．３５のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１３．７ｋｇを得た。
次に、内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸１１．８ｋｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式減圧濾過機を用いて９０℃の熱水で洗浄を行った。脱水物の含水率は５９．５質量％であった。この脱水物を流動層乾燥機にて吸気８０℃で排気温度６０℃になるまで乾燥を行った。エーテル化反応効率は５７．６％であった。
乾燥物をローラーミルＩＨＩ社製ＩＳ−２５０にて加圧力３ＭＰａ、テーブル回転数１２０ｒｐｍ、分級回転数３００ｒｐｍ、風量１１Ｎｍ³／ｍｉｎ、供給時間５ｋｇ／ｈｒで粉砕、脱水を行った。得られた粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。
この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例１と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。 [Example 4]
8.6 kg of powdery pulp (anhydrous equivalent 8 kg) was charged into a 130 L internal stirring reactor, and 35 kg of 35% by weight caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes, and the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose Of 0.151 was obtained. Next, nitrogen substitution was performed, 1.6 kg of propylene oxide (0.2 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was performed at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours. 13.7 kg of a crude reaction product of hydroxypropyl cellulose having a propoxyl group substitution mole number of 0.35 was obtained.
Next, 11.8 kg of 50% by mass of acetic acid was added to the internal stirring reactor and mixed for neutralization. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. using a batch vacuum filter. The water content of the dehydrated product was 59.5% by mass. The dehydrated product was dried with a fluidized bed dryer at an intake air of 80 ° C. until an exhaust temperature of 60 ° C. The etherification reaction efficiency was 57.6%.
The dried product was pulverized and dehydrated with an IS-250 manufactured by Roller Mill IHI at a pressure of 3 MPa, a table rotation speed of 120 rpm, a classification rotation speed of 300 rpm, an air volume of 11 Nm ³ / min, and a supply time of 5 kg / hr. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 75 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder.
The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［参考例５］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み２６質量％苛性ソーダ３０３ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１０５のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを８１．８ｇ（セルロースに対して０．１０９質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２０のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１１９０．８ｇを得た。エーテル化効率は６５．０％であった。
次に、１０Ｌのバッチ式ニーダーに５０℃の湯水２２５０ｇ、氷酢酸５９ｇを張り込み、上記粗反応品１１９０．８ｇを全量投入して溶解を行った。完全に溶解するのに２０分間要した。その後、５０質量％の酢酸１１８ｇを２０ｇ／分の速度で添加して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は６２．２質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例１と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。 [ Reference Example 5]
806 g of powdery pulp (750 g in anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor, and 303 g of 26% by mass caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes. The mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose was 0.105. Of alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was performed, 81.8 g of propylene oxide (0.109 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was performed at a jacket temperature of 60 ° C. for 1 hour, and hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit. 1190.8 g of a crude reaction product of hydroxypropylcellulose having a group substitution mole number of 0.20 was obtained. The etherification efficiency was 65.0%.
Next, 2250 g of hot water of 50 ° C. and 59 g of glacial acetic acid were put into a 10 L batch kneader, and 1190.8 g of the above-mentioned crude reaction product was added in total for dissolution. It took 20 minutes for complete dissolution. Then, neutralization was performed by adding 118 g of 50% by mass acetic acid at a rate of 20 g / min. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 62.2% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 75 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1. .
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［比較例１］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み１３質量％苛性ソーダ３００ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．０５２のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１４６ｇ（セルロースに対して０．１９５質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２８のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１２５２ｇを得た。エーテル化効率は５０．９％であった。
次に、１０Ｌ内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸１１７ｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は５０．１質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き１８０μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例1と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表1に示した。 [Comparative Example 1]
806 g of powdered pulp (750 g of anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor, 300 g of 13 mass% caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes, and the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose was 0.052. Of alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was carried out, and 146 g of propylene oxide (0.195 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was performed at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours, and hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit. 1252 g of a crude reaction product of hydroxypropylcellulose having a group substitution mole number of 0.28 was obtained. The etherification efficiency was 50.9%.
Next, 117 g of 50% by mass of acetic acid was added to a 10 L internal stirring reactor and mixed for neutralization. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 50.1% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 180 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［比較例２］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み35質量％苛性ソーダ７６１ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．３５５のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１６１ｇ（セルロースに対して０．２１４質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２８のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１７２８ｇを得た。エーテル化効率は４３．５％であった。
次に、１０Ｌ内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸８００ｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は６５．２質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き１８０μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例1と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。 [Comparative Example 2]
806 g of powdered pulp (750 g of anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor, and 761 g of 35% by weight caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes. The mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose was 0.355. Of alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was performed, and 161 g of propylene oxide (0.214 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was carried out at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours, and hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit. 1728 g of a hydroxypropylcellulose crude reaction product having a group substitution mole number of 0.28 was obtained. The etherification efficiency was 43.5%.
Next, 800 g of 50% by mass of acetic acid was added to a 10 L internal stirring reactor and mixed for neutralization. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 65.2% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 180 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［比較例３］
８０６ｇの粉末状のパルプ（無水換算７５０ｇ）を１０Ｌ内部撹拌型反応機に仕込み４３質量％苛性ソーダ８４４ｇを反応機に仕込み４５℃で３０分間混合して、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．４８４のアルカリセルロースを得た。次に、窒素置換を実施し、そこにプロピレンオキサイドを１６５ｇ（セルロースに対して０．２２０質量部）添加して、ジャケット温度６０℃で１．５時間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２７のヒドキシプロピルセルロース粗反応物１８１５ｇを得た。エーテル化効率は４２．３％であった。
次に、１０Ｌ内部撹拌型反応機に５０質量％の酢酸１０８８ｇを添加し、混合して中和を行った。この中和物をバッチ式遠心分離機を用いて回転数３０００ｒｐｍの条件で９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は６６．８質量％であった。この脱水物を棚段乾燥機で８０℃、一昼夜乾燥を行った。
乾燥物をバッチ式遊星ボールミルＦＲＩＴＳＨ社製Ｐ−５を用いて２５５ｒｐｍで６０分間粉砕を実施した。得られた粉砕物を目開き１８０μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例1と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。 [Comparative Example 3]
806 g of powdery pulp (750 g in anhydrous conversion) was charged into a 10 L internal stirring reactor, 844 g of 43% by weight caustic soda was charged into the reactor and mixed at 45 ° C. for 30 minutes, and the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose was 0.484. Of alkali cellulose was obtained. Next, nitrogen substitution was carried out, and 165 g of propylene oxide (0.220 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was performed at a jacket temperature of 60 ° C. for 1.5 hours, and hydroxypropoxyl per anhydroglucose unit. 1815 g of a crude reaction product of hydroxypropylcellulose having a group substitution mole number of 0.27 was obtained. The etherification efficiency was 42.3%.
Next, 1088 g of 50% by mass acetic acid was added to a 10 L internal stirring reactor and mixed to effect neutralization. This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated using a batch centrifuge at 3000 rpm. The water content of the dehydrated product was 66.8% by mass. This dehydrated product was dried at 80 ° C. for a whole day and night with a shelf dryer.
The dried product was pulverized for 60 minutes at 255 rpm using a batch planetary ball mill FRITSH P-5. The obtained pulverized product was sieved with a sieve having an opening of 180 μm to obtain the desired low-substituted hydroxypropylcellulose powder. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1.

［比較例４］
シート状パルプを４３％苛性ソーダ溶液に浸せき後、圧搾して２２．２質量%の苛性ソーダを含有し、無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．４８４であるアルカリセルロースを得た。得られたアルカリセルロースを約１ｃｍ角のチップ状に裁断し、セルロース換算で３５０ｇのアルカリセルロースを５Ｌの容量の反応機に仕込み、窒素置換を行った。そこにプロピレンオキサイドを７９ｇ（セルロースに対して０．２２６質量部）添加して、ジャケット温度４５℃で２時間、６５℃で３０分間反応を行い、無水グルコース単位あたりヒドロキシプロポキシル基置換モル数０．２７のヒドキシプロピルセルロース粗反応物８５７ｇを得た。エーテル化効率は４２．０％であった。
次に、特許文献２及び特許文献３のように粗反応物の一部を熱水で溶解後、中和を行い（部分中和法）、得られた乾燥物を衝撃粉砕で行った試料を作製した。
５Ｌのバッチ式ニーダーに５０℃の水１７５０ｇ、氷酢酸５２ｇを張り込み上記粗反応物８５７ｇを全量投入して溶解を行った。完全に溶解するのに３０分を要した。その後、３３％酢酸６３３ｇを２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加して中和析出を行った。
この中和物をバッチ式遠心分離機を用い３０００ｒｐｍの回転数にて９０℃の熱水で洗浄を行った。脱水物の含水率は７５．４質量％であった。この脱水物を送風オーブンにて８０℃、一昼夜乾燥を行った。
得られた乾燥物を目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例1と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表1に示した。また、得られた粉体の電子顕微鏡写真を図２に示した。図２は、原料パルプ由来の表面が滑らかな繊維状形態と、溶解工程により生じた球状の緻密な粒子が混在した粉体になっていることを示す。 [Comparative Example 4]
The sheet-like pulp was dipped in a 43% caustic soda solution and then pressed to obtain alkali cellulose containing 22.2% by mass of caustic soda and having a mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose of 0.484. The obtained alkali cellulose was cut into chips of about 1 cm square, and 350 g of alkali cellulose in terms of cellulose was charged into a reactor having a capacity of 5 L, followed by nitrogen substitution. 79 g of propylene oxide (0.226 parts by mass with respect to cellulose) was added thereto, and the reaction was carried out at a jacket temperature of 45 ° C. for 2 hours and at 65 ° C. for 30 minutes, and the hydroxypropoxyl group substitution moles per anhydroglucose unit was 0. 857 g of a crude reaction product of .27 hydroxypropylcellulose was obtained. The etherification efficiency was 42.0%.
Next, as in Patent Document 2 and Patent Document 3, a part of the crude reaction product was dissolved in hot water, neutralized (partial neutralization method), and the resulting dried product was subjected to impact pulverization. Produced.
1750 g of water at 50 ° C. and 52 g of glacial acetic acid were put into a 5 L batch kneader, and the total amount of 857 g of the above-mentioned crude reaction product was added for dissolution. It took 30 minutes to dissolve completely. Thereafter, 633 g of 33% acetic acid was added at a rate of 20 g / min for neutralization precipitation.
This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. at a rotation speed of 3000 rpm using a batch centrifuge. The water content of the dehydrated product was 75.4% by mass. The dehydrated product was dried in a blowing oven at 80 ° C. for a whole day and night.
The obtained dried product was pulverized using a Victory Mill with a high-speed rotary impact pulverizer having a screen with an aperture of 0.3 mm, and the pulverized product was sieved with a sieve having an aperture of 75 μm to achieve the desired low degree of substitution. Hydroxypropyl cellulose powder was obtained. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1. Further, an electron micrograph of the obtained powder is shown in FIG. FIG. 2 shows that the raw material pulp-derived surface is a powder having a smooth fibrous form and spherical dense particles produced by the dissolving process.

［比較例５］
特許文献４記載の完全溶解後中和を行い、得られた乾燥物を衝撃粉砕で行った試料を作製した。
５Ｌのバッチ式ニーダーに５０℃の水２４５０ｇを張り込み比較例４と同様の方法で反応した粗反応物８５７ｇを全量投入して溶解（完全溶解）を行った。完全に溶解するのに１時間を要した。その後、３３％酢酸７９３ｇを２０ｇ／ｍｉｎの速度で添加して中和析出を行った。
この中和物をバッチ式遠心分離機を用い３０００ｒｐｍの回転数にて９０℃の熱水で洗浄、脱水を行った。脱水物の含水率は８０．１質量％であった。この脱水物を送風オーブンにて８０℃、一昼夜乾燥を行った。
得られた乾燥物を目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いて粉砕を実施し、粉砕物を目開き７５μｍの篩にて篩過して目的の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例1と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表１に示した。また、得られた粉体の電子顕微鏡写真を図３に示した。図３は、溶解工程により生じた繊維状粒子が少なく、球状の緻密な粒子からなる粉体になっていることを示す。 [Comparative Example 5]
After complete dissolution described in Patent Document 4, neutralization was performed, and a sample was prepared by impact pulverization of the obtained dried product.
Into a 5 L batch kneader, 2450 g of water at 50 ° C. was put, and 857 g of the crude reaction product reacted in the same manner as in Comparative Example 4 was added to dissolve (complete dissolution). It took 1 hour to completely dissolve. Thereafter, 793 g of 33% acetic acid was added at a rate of 20 g / min for neutralization precipitation.
This neutralized product was washed with hot water at 90 ° C. and dehydrated at a rotation speed of 3000 rpm using a batch centrifuge. The water content of the dehydrated product was 80.1% by mass. The dehydrated product was dried in a blowing oven at 80 ° C. for a whole day and night.
The obtained dried product was pulverized using a Victory Mill with a high-speed rotary impact pulverizer having a screen with an aperture of 0.3 mm, and the pulverized product was sieved with a sieve having an aperture of 75 μm to achieve the desired low degree of substitution. Hydroxypropyl cellulose powder was obtained. The average particle size, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1. .
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1. Moreover, the electron micrograph of the obtained powder was shown in FIG. FIG. 3 shows that there are few fibrous particles produced by the dissolving step, and the powder is composed of spherical fine particles.

［比較例６］
目開き０．３ｍｍのスクリーンを有する高速回転型衝撃粉砕機ビクトリーミルを用いた以外は実施例２と同様の方法にて低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末を得た。この粉体の平均粒子径、比表面積、ゆるめ嵩密度、安息角、弾性回復率、結合性、膨潤体積増加率、膨潤体積増加速度を実施例１と同様の方法で評価し、その結果を表１に示す。
また、実施例１と同様にアスコルビン酸の直打錠を作製し、得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）及び錠剤質量偏差を測定した。その結果を表1に示した。また、得られた粉体の電子顕微鏡写真を図４に示した。図４は、原料パルプ由来の表面が滑らかな繊維状形態からなる粉体になっていることを示す。 [Comparative Example 6]
A low-substituted hydroxypropylcellulose powder was obtained in the same manner as in Example 2 except that a high-speed rotary impact pulverizer Victory Mill having a screen with a mesh opening of 0.3 mm was used. The average particle diameter, specific surface area, loose bulk density, angle of repose, elastic recovery rate, binding property, swelling volume increase rate, and swelling volume increase rate of this powder were evaluated in the same manner as in Example 1, and the results are shown in Table 1. It is shown in 1.
Further, ascorbic acid direct compression tablets were prepared in the same manner as in Example 1, and the tablet hardness, disintegration time (test solution: water) and tablet mass deviation in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 1. Moreover, the electron micrograph of the obtained powder was shown in FIG. FIG. 4 shows that the surface derived from the raw material pulp is a powder having a smooth fibrous form.

アルカリセルロース中の無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比の膨潤特性に与える影響をみた結果を図５に示す。図５は、横軸に水の添加開始からの測定時間を、縦軸に膨潤体積増加率を示す。
実施例は、比較例に比べ、膨潤体積増加率が大きく、膨潤体積増加速度も大きいことがわかる。 FIG. 5 shows the results of examining the influence of the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose in alkali cellulose on the swelling characteristics. FIG. 5 shows the measurement time from the start of water addition on the horizontal axis and the swelling volume increase rate on the vertical axis.
It turns out that an Example has a larger swelling volume increase rate and a larger swelling volume increase rate than a comparative example.

表１から明らかなように、所定の苛性ソーダの質量比を有し、圧密摩砕を用いたものは比表面積が大きく、弾性回復率が小さくなるため、結合性が高くなり、製剤化した場合に錠剤硬度が高い錠剤が得られる。また、膨潤体積増加率及び膨潤体積増加速度が高くなるので、製剤化した場合、崩壊時間が短い製剤が得られた。一方、圧密摩砕を用いても所定の苛性ソーダの質量比を用いない粉体は、比表面積、結合性、崩壊剤として重要な膨潤特性である膨潤体積増加率、錠剤の硬度と崩壊時間に劣ることが比較例１〜３の結果に示されている。また、比較例２〜３の結果では、崩壊剤として重要な膨潤特性である膨潤体積増加速度にも劣っている。所定の苛性ソーダの質量比を用いても、圧密摩砕に換えて衝撃粉砕を用いて得られた粉体は、比表面積、流動性、結合性、錠剤の硬度と崩壊時間に劣り、錠剤質量偏差が大きいことが比較例６の結果に示されている。比較例４は、シート状のパルプを使用しているため、過剰な苛性ソーダを含むアルカリセルロースを用いることとなり、膨潤体積増加速度が劣る。また、衝撃粉砕機を用いているため、比表面積が小さく、かつ弾性回復率が大きく、結合性が低かった。一方、比較例５は、完全溶解により繊維状形態が少ないため、安息角が低く、流動性に優れるが、結合性が低かった。   As is apparent from Table 1, when caustic soda having a predetermined mass ratio and using compaction milling has a large specific surface area and a low elastic recovery rate, it has a high binding property and is formulated. Tablets with high tablet hardness are obtained. Moreover, since the swelling volume increase rate and the swelling volume increase rate were high, a preparation with a short disintegration time was obtained when it was formulated. On the other hand, a powder that does not use a predetermined caustic soda mass ratio even when using compaction milling is inferior in specific surface area, binding property, swelling volume increase rate, tablet hardness and disintegration time which are important as disintegrants. This is shown in the results of Comparative Examples 1 to 3. Moreover, in the result of Comparative Examples 2-3, it is inferior also to the swelling volume increase rate which is an important swelling characteristic as a disintegrating agent. Even if a specific caustic soda mass ratio is used, the powder obtained by impact grinding instead of compaction grinding is inferior in specific surface area, fluidity, binding properties, tablet hardness and disintegration time, and tablet mass deviation Is shown in the result of Comparative Example 6. In Comparative Example 4, since sheet-like pulp is used, alkali cellulose containing excess caustic soda is used, and the swelling volume increase rate is inferior. Further, since an impact pulverizer was used, the specific surface area was small, the elastic recovery rate was large, and the bonding property was low. On the other hand, Comparative Example 5 had a low repose angle and excellent fluidity because there were few fibrous forms due to complete dissolution, but the bondability was low.

１）口腔内崩壊錠
［実施例６］
実施例１に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて下記条件にて口腔内速崩壊錠を作製した。
錠剤組成 エリスリトール（２５０μｍ篩過品） ７０質量部
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３０質量部
ステアリン酸マグネシウム ０．５質量部
打錠機 単発打錠機 タブレッティングテスター（三協パウテック社製）
錠剤サイズ 直径：１１．３ｍｍ、平杵
打錠圧 １０、２５、５０ＭＰａ
得られた錠剤の錠剤硬度、口腔内崩壊時間及び服用感を評価した。口腔内崩壊時間は健康な成人４名に口腔内で錠剤を噛まず、軽く口に含んだ状態で錠剤が完全に溶解又は崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を算出した。錠剤硬度及び口腔内崩壊時間の結果を表２に示す。 1) Orally disintegrating tablet [Example 6]
Using the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Example 1, an intraoral rapidly disintegrating tablet was prepared under the following conditions.
Tablet composition Erythritol (250 μm sieved product) 70 parts by mass
Low substituted hydroxypropylcellulose 30 parts by weight
Magnesium stearate 0.5 parts by weight Tableting machine Single tableting machine Tableting tester (manufactured by Sankyo Powtech)
Tablet size Diameter: 11.3 mm, flat tableting pressure 10, 25, 50 MPa
The tablet hardness, oral disintegration time, and ingestion feeling of the obtained tablets were evaluated. In the oral disintegration time, four healthy adults did not chew the tablet in the oral cavity, measured the time until the tablet was completely dissolved or disintegrated in a state of being lightly contained in the mouth, and the average value was calculated. Table 2 shows the results of tablet hardness and oral disintegration time.

［比較例７］
比較例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例６と同様の方法により口腔内速崩壊錠を作製した。得られた錠剤の評価を実施例６と同様の方法にて行い、その結果を表２に示す。 [Comparative Example 7]
An intraoral quick disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 6 except that the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Comparative Example 4 was used. The obtained tablets were evaluated in the same manner as in Example 6, and the results are shown in Table 2.

実施例６は、比較例７と比較して高い錠剤硬度を示し、かつ口腔内での崩壊時間が短いものであった。また、実施例６は何れの錠剤もざらつきがなくクリーミーな服用感であったのに対して、比較例７では紙を口に含んだ様であり、服用感が悪いものであった。   In Example 6, the tablet hardness was higher than that in Comparative Example 7, and the disintegration time in the oral cavity was short. Further, in Example 6, none of the tablets was rough and creamy, while in Comparative Example 7, paper was included in the mouth, and the feeling of taking was poor.

２）湿式撹拌造粒
［実施例７］
実施例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて下記組成の粉体をバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５（パウレック社製）に仕込み、主軸６００ｒｐｍ、チョッパー１０００ｒｐｍの回転数にて1分間前混合を実施し、水５５ｇを添加し５分間混合して湿式撹拌造粒を行なった。
錠剤組成 エテンザミド ２１０ｇ（７０質量部）
２００＃乳糖 ６０ｇ（２０質量部）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｇ（１０質量部）
造粒物を１１８０μmの目開きの篩にて篩過後、流動層乾燥機にて、吸気６０℃、流動エアー量７０ｍ³／ｈｒで乾燥を行い、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った。
得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度、安息角を表３に示す。
なお、得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、安息角の測定方法は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末における測定方法と同様であり、固め嵩密度及び圧縮度は以下のよう方法により測定した。
すなわち、固め嵩密度とは、ゆるめ嵩密度にタッピングを加えて密充填にした場合の嵩密度をいい、タッピングとは、試料を充填した容器を一定の高さから繰り返し落下させて底部に軽い衝撃を与え、試料を密充填にする操作をいう。従って、固め嵩密度は、ゆるめ嵩密度を測定する際、上面をすり切って秤量した後、更にこの容器の上にキャップ（下記ホソカワミクロン社製パウダーテスターの備品）をはめ、この上縁まで粉体を加えてタップ高さ１．８ｃｍのタッピングを１８０回行なう。タッピング終了後、キャップを外して容器の上面で粉体をすり切って秤量する。これらの操作は、ホソカワミクロン社製パウダーテスター（ＰＴ−Ｄ）を使用することにより測定できる。
また、圧縮度とは、かさべりの度合いを示す値であり、以下の式で求められる。
圧縮度（％）＝［（固め嵩密度−ゆるめ嵩密度）／固め嵩密度］×100 2) Wet stirring granulation [Example 7]
Using the low-substituted hydroxypropyl cellulose obtained by the method described in Example 4, a powder having the following composition was charged into a vertical granulator FM-VG-05 (manufactured by POWREC), and the main shaft was 600 rpm and the chopper was rotated at 1000 rpm. Premixing was carried out for 1 minute, and 55 g of water was added and mixed for 5 minutes to perform wet stirring granulation.
Tablet composition Ethenzamid 210g (70 parts by weight)
200 # lactose 60g (20 parts by mass)
Low substituted hydroxypropylcellulose 30g (10 parts by mass)
The granulated product was sieved with a sieve having an opening of 1180 μm, dried in a fluidized bed dryer at an intake air of 60 ° C. and a flowing air amount of 70 m ³ / hr, and dried until the exhaust temperature reached 45 ° C.
Table 3 shows the average particle diameter, loose bulk density, compacted bulk density, degree of compression, and angle of repose of the obtained granules.
The average particle diameter, loose bulk density, and angle of repose of the obtained granules were measured in the same manner as in the low-substituted hydroxypropylcellulose powder, and the compacted bulk density and compressibility were measured by the following methods. did.
In other words, the firm bulk density is the bulk density when tapping is applied to the loose bulk density to make it densely packed. Tapping is a light impact on the bottom by repeatedly dropping the sample-filled container from a certain height. To close-pack the sample. Therefore, when measuring the loose bulk density, after measuring the loose bulk density, weigh the upper surface and then put a cap (equipment of a powder tester manufactured by Hosokawa Micron Co., Ltd.) on the container. And tapping with a tap height of 1.8 cm is performed 180 times. After the tapping is completed, the cap is removed, and the powder is ground on the upper surface of the container and weighed. These operations can be measured by using a powder tester (PT-D) manufactured by Hosokawa Micron.
The degree of compression is a value indicating the degree of sag, and is obtained by the following equation.
Compressibility (%) = [(hardened bulk density−loose bulk density) / hardened bulk density] × 100

次に、上記顆粒１００質量部に対してステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えた後、混合して打錠用の粉体を得た。この粉体を用いて下記条件にて連続打錠を実施した。
打錠機 ロータリー打錠機 （菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲率半径：６．５ｍｍ、錠剤重量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：１ｔ、予圧：０．２ｔ
打錠速度 ４０ｒｐｍ
得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）、日本薬局方摩損度試験に準じた下記方法にて錠剤摩損度、摩損度試験後にキャッピングが発生している錠剤数を測定することによりキャッピング発生率、錠剤質量偏差を評価した。
摩損度試験は、日本薬局方記載の摩損度試験器を用いて２０錠を２５ｒｐｍで１６分間試験を行った後の質量減少率を下記の式より算出した。
［｛（試験前の錠剤質量）−（試験後の錠剤質量）｝／（試験前の錠剤質量）]×100
キャッピング発生率は、上記摩損度試験実施後、錠剤が２層に割れていた錠剤数から、キャッピング発生率を算出した。
錠剤質量偏差は、錠剤２０錠の質量を測定することにより、その変動係数（ＣＶ値）を算出した。
得られた結果を表４に示す。 Next, 0.5 part by mass of magnesium stearate was added to 100 parts by mass of the granule, and then mixed to obtain a powder for tableting. Using this powder, continuous tableting was performed under the following conditions.
Tablet press Rotary tablet press (manufactured by Kikusui Seisakusho)
Tablet size Diameter: 8 mm, radius of curvature: 6.5 mm, tablet weight: 200 mg
Tableting pressure Main pressure: 1t, Preload: 0.2t
Tableting speed 40rpm
Capping occurs after the tablet hardness and the friability test of the obtained tablet according to the following methods according to the tablet hardness, disintegration time in the Japanese pharmacopoeia disintegration test (test solution: water), and the Japanese Pharmacopoeia friability test. The capping occurrence rate and tablet mass deviation were evaluated by measuring the number of tablets.
In the friability test, the mass reduction rate after 20 tablets were tested at 25 rpm for 16 minutes using the friability tester described in the Japanese Pharmacopoeia was calculated from the following formula.
[{(Tablet weight before test) − (Tablet weight after test)} / (Tablet weight before test)] × 100
The capping occurrence rate was calculated from the number of tablets in which the tablet was broken into two layers after the friability test was performed.
For the tablet mass deviation, the coefficient of variation (CV value) was calculated by measuring the mass of 20 tablets.
Table 4 shows the obtained results.

［比較例８］
比較例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例７と同様の方法により湿式撹拌造粒を実施した。得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度、安息角を表３に示した。
次に、実施例７と同様の方法にて連続打錠を実施し、その評価を行った。その結果を表４に示す。 [Comparative Example 8]
Wet granulation was carried out in the same manner as in Example 7, except that the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Comparative Example 4 was used. Table 3 shows the average particle diameter, loose bulk density, compacted bulk density, degree of compression, and angle of repose of the obtained granules.
Next, continuous tableting was carried out in the same manner as in Example 7, and the evaluation was performed. The results are shown in Table 4.

［比較例９］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロースの代わりに微結晶セルロースＣｅｏｌｕｓＰＨ−１０１（旭化成ケミカルズ社製）を用いた以外は、実施例７と同様の方法により湿式撹拌造粒を実施した。ただし、微結晶セルロースは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースと比較して保水性が低いため、水を３６ｇに減量した。得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度、安息角を表３に示す。
次に、実施例７と同様の方法にて連続打錠を実施し、その評価を行った。その結果を表４に示す。 [Comparative Example 9]
Wet granulation was carried out by the same method as in Example 7 except that microcrystalline cellulose Ceolus PH-101 (manufactured by Asahi Kasei Chemicals) was used instead of the low-substituted hydroxypropyl cellulose. However, since microcrystalline cellulose has lower water retention than low-substituted hydroxypropylcellulose, the amount of water was reduced to 36 g. Table 3 shows the average particle diameter, loose bulk density, compacted bulk density, degree of compression, and angle of repose of the obtained granules.
Next, continuous tableting was carried out in the same manner as in Example 7, and the evaluation was performed. The results are shown in Table 4.

実施例７は、比較例８、９と比較してゆるめ嵩密度が高く重質で、圧縮度及び安息角が低いことにより、流動性に優れる顆粒が得られた。   In Example 7, the loose bulk density was high and heavy compared to Comparative Examples 8 and 9, and granules with excellent fluidity were obtained due to the low degree of compression and angle of repose.

実施例７は、比較例８と比較して錠剤硬度が高く、錠剤質量偏差の低い優れた製剤が得られた。また、微結晶セルロースを用いた比較例９では、キャッピングが発生し、錠剤摩損度が高く、錠剤硬度が低いものであったが、実施例７は、全ての評価項目において優れた製剤であった。   In Example 7, an excellent preparation with high tablet hardness and low tablet mass deviation was obtained as compared with Comparative Example 8. In Comparative Example 9 using microcrystalline cellulose, capping occurred, the tablet friability was high, and the tablet hardness was low, but Example 7 was an excellent formulation in all evaluation items. .

３）流動層造粒
［実施例８］
実施例１に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて下記組成の粉体を流動層造粒装置マルチプレックスＭＰ−０１（パウレック社製）に仕込み、吸気６０℃、流動エアー量５０ｍ³／ｈｒ、排気温度３０〜３５℃、ヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５Ｒ（信越化学工業社製）５質量％水溶液６０ｇを１０ｇ／分の速度で噴霧して造粒を行った。
錠剤組成 アセトアミノフェン ８０ｇ（４０質量部）
２００＃乳糖 ２８ｇ（１４質量部）
コーンスターチ １２ｇ（ ６質量部）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８０ｇ（４０質量部）
得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度、安息角を表５に示す。
次に、上記顆粒１００質量部に対してステアリン酸マグネシウム０．５質量部を加えた後、混合して打錠用の粉体を得た。この粉体を用いて実施例７と同様に連続打錠を実施した。得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）、錠剤質量偏差を評価した。その結果を表６に示す。 3) Fluidized bed granulation [Example 8]
Using the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Example 1, a powder having the following composition was charged into a fluidized bed granulator multiplex MP-01 (manufactured by POWREC), intake air 60 ° C., fluidized air Granulation was carried out by spraying 60 g of a 5 mass% aqueous solution of an amount of 50 m ³ / hr, an exhaust temperature of 30 to 35 ° C., and a hydroxypropylmethylcellulose TC-5R (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) at a rate of 10 g / min.
Tablet composition Acetaminophen 80 g (40 parts by mass)
200 # Lactose 28g (14 parts by mass)
Corn starch 12g (6 parts by mass)
80 g (40 parts by mass) of low-substituted hydroxypropylcellulose
Table 5 shows the average particle diameter, loose bulk density, compacted bulk density, degree of compression, and angle of repose of the obtained granules.
Next, 0.5 part by mass of magnesium stearate was added to 100 parts by mass of the granule, and then mixed to obtain a powder for tableting. Using this powder, continuous tableting was carried out in the same manner as in Example 7. The tablet hardness of the obtained tablets, the disintegration time in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test (test solution: water), and the tablet mass deviation were evaluated. The results are shown in Table 6.

［比較例１０］
比較例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例８と同様の方法により流動層造粒を実施した。得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度、安息角を表５に示した。
次に、実施例８と同様の方法にて連続打錠を実施し、その評価を行った。その結果を表６に示す。 [Comparative Example 10]
Fluidized bed granulation was carried out by the same method as in Example 8 except that the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Comparative Example 4 was used. Table 5 shows the average particle diameter, loose bulk density, compacted bulk density, degree of compression, and angle of repose of the obtained granules.
Next, continuous tableting was carried out in the same manner as in Example 8, and the evaluation was performed. The results are shown in Table 6.

［比較例１１］
比較例５に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例８と同様の方法により流動層造粒を実施した。得られた顆粒の平均粒子径、ゆるめ嵩密度、固め嵩密度、圧縮度、安息角を表５に示す。
次に、実施例８と同様の方法にて連続打錠を実施し、その評価を行った。その結果を表６に示す。 [Comparative Example 11]
Fluidized bed granulation was carried out by the same method as in Example 8 except that the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Comparative Example 5 was used. Table 5 shows the average particle diameter, loose bulk density, compacted bulk density, degree of compression, and angle of repose of the obtained granules.
Next, continuous tableting was carried out in the same manner as in Example 8, and the evaluation was performed. The results are shown in Table 6.

実施例８は、比較例１０、１１と比較してゆるめ嵩密度が高く重質で、圧縮度及び安息角が低いことにより、流動性に優れる顆粒が得られた。   In Example 8, the loose bulk density was high and heavy compared to Comparative Examples 10 and 11, and granules with excellent fluidity were obtained due to the low degree of compression and angle of repose.

実施例８は、比較例１０、１１と比較して錠剤硬度が高く、錠剤質量偏差の少ない製剤であった。   Example 8 was a preparation having a higher tablet hardness and a smaller tablet mass deviation than Comparative Examples 10 and 11.

４）押出造粒
［実施例９］
実施例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて下記組成の粉体をバーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−０５（パウレック社製）に仕込み、主軸６００ｒｐｍ、チョッパー１０００ｒｐｍの回転数にて1分間前混合を実施し、水５０ｇを添加し５分間混合して湿式撹拌造粒を行なった。
錠剤組成 アスピリン ２７９ｇ（９３質量部）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １５ｇ（ ５質量部）
ヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５Ｅ ６ｇ（ ２質量部）
次に、押出造粒装置ドームグラン（ダルトン社製）１．０ｍｍφのスクリーンを用いて上記湿粉の押出造粒を実施し、固形分に換算した造粒速度を表７に示した。また、得られた押出造粒物をマルメライザー（ダルトン社製）を用いて７５０ｒｐｍで球形化処理を行った。その後、流動層乾燥機にて、吸気６０℃、流動エアー量７０ｍ³／ｈｒで乾燥を行い、排気温度４５℃になるまで乾燥を行った。得られた顆粒の顆粒強度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）を測定した。その結果を表７に示す。
なお、顆粒強度は、日本薬局方摩損度試験機を用いて、そこに顆粒１０ｇを仕込み直径５ｍｍのガラスビーズ２０個を入れ、２５ｒｐｍ、４分間試験を行った後の質量減少率を下記の式より算出した。
[｛（試験前の顆粒質量）−（試験後の顆粒質量）｝／（試験前の顆粒質量）]×100 4) Extrusion granulation [Example 9]
Using the low-substituted hydroxypropyl cellulose obtained by the method described in Example 4, a powder having the following composition was charged into a vertical granulator FM-VG-05 (manufactured by POWREC), and the main shaft was 600 rpm and the chopper was rotated at 1000 rpm. Premixing was carried out for 1 minute, and 50 g of water was added and mixed for 5 minutes to perform wet stirring granulation.
Tablet composition Aspirin 279 g (93 parts by mass)
Low substituted hydroxypropylcellulose 15g (5 parts by mass)
Hydroxypropylmethylcellulose TC-5E 6g (2 parts by mass)
Next, extrusion granulation of the wet powder was carried out using an extrusion granulator Dome Gran (Dalton Co., Ltd.) 1.0 mmφ screen, and the granulation rate converted to solid content is shown in Table 7. Moreover, the obtained extruded granulated product was spheroidized at 750 rpm using a Malmerizer (Dalton). Thereafter, drying was performed with a fluidized bed dryer at an intake air temperature of 60 ° C. and a flowing air amount of 70 m ³ / hr until the exhaust temperature reached 45 ° C. The granule strength of the obtained granules and the disintegration time (test solution: water) in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 7.
The granule strength is determined by the following formula using a Japanese Pharmacopoeia friability tester, 10 g of granules are charged therein, 20 glass beads with a diameter of 5 mm are put, and the test is performed at 25 rpm for 4 minutes. Calculated from
[{(Granule mass before test) − (granule mass after test)} / (granule mass before test)] × 100

［比較例１２］
比較例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例９と同様の方法により押出造粒を実施し、固形分に換算した造粒速度を表７に示した。得られた湿式造粒物を実施例９と同様の方法にて球形化、乾燥を行った。
得られた顆粒の顆粒強度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）を測定した。その結果を表７に示す。 [Comparative Example 12]
Extrusion granulation was carried out by the same method as in Example 9 except that the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Comparative Example 4 was used, and the granulation rate converted to solid content is shown in Table 7. Indicated. The obtained wet granulated product was spheroidized and dried in the same manner as in Example 9.
The granule strength of the obtained granules and the disintegration time (test solution: water) in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test were measured. The results are shown in Table 7.

実施例９は、比較例１２と比較して製粒速度が速く、生産性が高く、得られた顆粒の顆粒強度が高く優れた製剤であった。   Example 9 was an excellent preparation with a high granulation rate and high productivity as compared with Comparative Example 12, and a high granule strength of the obtained granule.

５）乾式造粒
［実施例１０］
実施例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて下記組成の粉体をローラーコンパクターＭＩＮＩ（フロイント社製）を用い、ロール圧４ＭＰａ、ロール回転数５ｒｐｍ、スクリュー回転数１２ｒｐｍで乾式造粒を行った。
錠剤組成 アスコルビン酸 ５０ｇ（１０質量部）
２００＃乳糖 ２４５ｇ（４９質量部）
コーンスターチ １０５ｇ（２１質量部）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １００ｇ（２０質量部）
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｇ（０．５質量部）
造粒物を２５０μｍ目開きの篩にて篩過し、この造粒物を下記条件で連続打錠を実施した。
打錠機 ロータリー打錠機 （菊水製作所社製）
錠剤サイズ 直径：８ｍｍ、曲率半径：６．５ｍｍ、錠剤重量：２００ｍｇ
打錠圧 本圧：１ｔ、予圧：０．２ｔ
打錠速度 ４０ｒｐｍ
得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）を評価した結果を表８に示す。 5) Dry granulation [Example 10]
Using the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Example 4 and using a roller compactor MINI (manufactured by Freund Corporation), a powder having the following composition was used, and the roll pressure was 4 MPa, the roll rotation speed was 5 rpm, and the screw rotation speed was 12 rpm. And dry granulation was performed.
Tablet composition Ascorbic acid 50 g (10 parts by mass)
200 # lactose 245g (49 parts by mass)
Corn starch 105g (21 parts by mass)
Low substituted hydroxypropylcellulose 100g (20 parts by mass)
Magnesium stearate 2.5 g (0.5 parts by mass)
The granulated product was sieved with a sieve having an opening of 250 μm, and the granulated product was subjected to continuous tableting under the following conditions.
Tablet press Rotary tablet press (manufactured by Kikusui Seisakusho)
Tablet size Diameter: 8 mm, radius of curvature: 6.5 mm, tablet weight: 200 mg
Tableting pressure Main pressure: 1t, Preload: 0.2t
Tableting speed 40rpm
Table 8 shows the results of evaluating the tablet hardness of the obtained tablets and the disintegration time (test solution: water) in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.

［比較例１３］
比較例４に記載の方法により得られた低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いた以外は、実施例１０と同様の方法により乾式造粒を実施し、実施例１０と同様の方法にて連続打錠を実施した。得られた錠剤の錠剤硬度、日本薬局方崩壊試験における崩壊時間（試験液：水）を評価した結果を表８に示す。 [Comparative Example 13]
Except for using the low-substituted hydroxypropylcellulose obtained by the method described in Comparative Example 4, dry granulation was performed by the same method as in Example 10, and continuous tableting was performed by the same method as in Example 10. Carried out. Table 8 shows the results of evaluating the tablet hardness of the obtained tablets and the disintegration time (test solution: water) in the Japanese Pharmacopoeia disintegration test.

実施例１０は、比較例１３と比較して崩壊時間は同等でありながら錠剤硬度が高い製剤であった。   Example 10 was a preparation having high tablet hardness while having the same disintegration time as compared with Comparative Example 13.

実施例１で得られた粉体の電子顕微鏡写真を示す。The electron micrograph of the powder obtained in Example 1 is shown. 比較例４で得られた粉体の電子顕微鏡写真を示す。The electron micrograph of the powder obtained in Comparative Example 4 is shown. 比較例５で得られた粉体の電子顕微鏡写真を示す。The electron micrograph of the powder obtained in Comparative Example 5 is shown. 比較例６で得られた粉体の電子顕微鏡写真を示す。The electron micrograph of the powder obtained in Comparative Example 6 is shown. 実施例１〜３と比較例１と３で得られた粉体の時間の経過に伴う膨潤体積増加率を示す。The swelling volume increase rate with progress of time of the powder obtained in Examples 1-3 and Comparative Examples 1 and 3 is shown.

Claims (2)

無水グルコース単位あたりの置換モル数が０．０５〜１．０である水不溶性で吸水膨潤性を有する低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法であって、
（１）粉末化したパルプに無水セルロースに対する苛性ソーダの質量比が０．１〜０．３となる量で苛性ソーダ水溶液を添加混合してアルカリセルロースを製造する工程と、
（２）得られたアルカリセルロースのエーテル化反応を行って粗反応物を得る工程と、
（３）粗反応物の一部又は全部を溶解する溶解工程を経ることなく、得られた粗反応物中に含有される苛性ソーダを中和する工程と、
（４）その後の洗浄・脱水工程と、
（５）乾燥工程と、
（６）圧密摩砕を行う粉砕工程と
を含んでなる低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法。 A method for producing a low-substituted hydroxypropyl cellulose powder having a water-insoluble and water-absorbing swelling property, wherein the number of substituted moles per anhydroglucose unit is 0.05 to 1.0,
(1) A step of adding alkaline caustic soda solution to powdered pulp in an amount such that the mass ratio of caustic soda to anhydrous cellulose is 0.1 to 0.3 to produce alkali cellulose;
(2) performing a etherification reaction of the obtained alkali cellulose to obtain a crude reaction product;
(3) a step of neutralizing caustic soda contained in the obtained crude reaction product without undergoing a dissolution step of dissolving a part or all of the crude reaction product;
(4) Subsequent cleaning / dehydration process,
(5) a drying step;
(6) A method for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder comprising a pulverization step of performing compaction grinding. 上記洗浄・脱水工程が、洗浄するとともに含水率を６５質量％以下とする脱水を行う工程である請求項１に記載の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末の製造方法。
The method for producing a low-substituted hydroxypropylcellulose powder according to claim 1, wherein the washing / dehydrating step is a step of washing and dehydrating the water content to 65% by mass or less.