JP5087242B2 - Non-invasive drug delivery system for posterior ocular tissue using gel composition - Google Patents
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Description
本発明は、網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織および硝子体等の後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステムに関する。 The present invention relates to a non-invasive drug delivery system for posterior eye tissues such as the retina, choroid, sclera, optic nerve, optic nerve surrounding tissue, and vitreous body.
網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織、硝子体等の後眼部組織における疾患には難治性疾患が多く、失明の原因となり得る重篤な症状を示すものも少なくない。代表的な疾患として、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、網膜剥離、サイトメガロウイルス網膜炎、緑内障に伴う視神経障害等が挙げられる。これらはすべて視力の低下および失明の原因となり得る疾患であり、このような後眼部組織の疾患に対して効果的な薬物治療法の開発が望まれている。 Diseases in the posterior segment of the eye such as the retina, choroid, sclera, optic nerve, tissue around the optic nerve, and vitreous are often intractable diseases, and many exhibit severe symptoms that can cause blindness. Typical diseases include age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, uveitis, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, central retinal vein occlusion, branch retinal vein occlusion, central retina Arterial occlusion, retinal artery branch occlusion, retinal detachment, cytomegalovirus retinitis, optic nerve disorder associated with glaucoma and the like. These are all diseases that can cause a decrease in visual acuity and blindness, and development of an effective pharmacotherapy for such posterior eye tissue diseases is desired.
後眼部疾患に対して有効な薬物としては、ベタメタゾン、デキサメタゾン等のステロイド剤、ブロモフェナック等の抗炎症剤、キノロン系化合物、エリスロマイシン等の抗菌剤、ガンシクロビル、アシクロビル等の抗ウイルス剤、メトトレキサート、ＭＭＰ阻害剤等の抗癌剤、エンドスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤等の血管新生阻害剤、ＭＫ−８０１、チモロール等の神経保護剤、カテキン、ビタミンE等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等といった多くの薬物を挙げることができる。しかし、有用な薬物が多く認められているものの、疾患部位である後眼部組織が眼組織の奥に位置し、該部位へ薬物を移行させることが非常に困難であるため、後眼部疾患に対する薬物治療法を開発する上で課題となっていた。 Effective drugs for posterior eye diseases include steroids such as betamethasone and dexamethasone, anti-inflammatory agents such as bromophenac, quinolone compounds, antibacterial agents such as erythromycin, antiviral agents such as ganciclovir and acyclovir, and methotrexate. Anti-cancer agents such as MMP inhibitors, angiogenesis inhibitors such as endostatin and VEGF inhibitors, neuroprotective agents such as MK-801 and timolol, antioxidants such as catechin and vitamin E, bone resorption inhibitors such as bisphosphonates, Many drugs such as drugs related to visual function maintenance such as retinoic acid and its derivatives can be mentioned. However, although many useful drugs are recognized, the posterior ocular tissue that is the disease site is located in the back of the ocular tissue, and it is very difficult to transfer the drug to the site. It has been a challenge in developing a pharmacotherapy for this disease.
ここで、眼疾患の薬物治療においては、点眼投与による治療がもっとも一般的であり、利便性も優れている。しかし、点眼投与では後眼部組織へ薬物が移行しにくいという問題がある。 Here, in the pharmacological treatment of eye diseases, treatment by eye drops is the most common, and convenience is excellent. However, there is a problem in that it is difficult for the drug to transfer to the posterior ocular tissue in the eye drop administration.
そこで、後眼部疾患に対する薬物の投与方法としては、静脈内注射、経口投与といった全身投与が試みられている。しかし、これらの投与方法は、疾患部位である後眼部組織への薬物の移行量が微量であるため、十分な薬物量を後眼部組織へ送達させるには高頻度および高用量の投与が必要となり、後眼部組織の薬物治療という観点からすると効率の点で問題がある。 Therefore, systemic administration such as intravenous injection or oral administration has been attempted as a method for administering drugs for posterior ocular diseases. However, in these administration methods, since the amount of drug transferred to the posterior ocular tissue, which is a disease site, is very small, frequent and high-dose administration is necessary to deliver a sufficient amount of drug to the posterior ocular tissue. From the viewpoint of drug treatment of posterior segment tissue, there is a problem in efficiency.
一方で、硝子体内、テノン嚢下、結膜下への注射およびインプラントといった投与方法も後眼部疾患の薬物治療法に試みられている。例えば、非特許文献１には、硝子体内注射による後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されており、特許文献１および２には、薬物を含有させた徐放性微粒子を結膜下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムや薬物を含有させた微粒子をテノン嚢下投与することによる後眼部組織へのドラッグデリバリーシステムが記載されている。また、特許文献３には、後眼部組織へ薬物を移行させるための生体適合インプラントが記載されている。これらの投与方法では、薬物を疾患部位またはその近傍組織に直接的に投与およびインプラントするため、十分な薬物量を疾患部位に移行できるというメリットがある。しかし、その反面、これらは眼組織の侵襲を伴う投与方法および送達技術であるため、投与時において、患者はストレスや痛みを負うこともある。また、これらの投与方法は、患者自身の手で行うことができず、専ら医師の手によりなされる必要があるため、利便性の面においても課題がある。
従って、注射やインプラントといった投与方法に伴う投与時の組織侵襲性がないドラッグデリバリーシステムであって、疾患部位へ薬物を効率よく移行できる非侵襲性のドラッグデリバリーシステムの開発が望まれていた。 Accordingly, it has been desired to develop a drug delivery system that does not have tissue invasiveness at the time of administration associated with an administration method such as injection or implant, and that can efficiently transfer a drug to a diseased site.
すなわち、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物移行性が優れた非侵襲性投与によるドラッグデリバリーシステムを開発することは重要な課題である。 That is, it is an important issue to develop a drug delivery system by non-invasive administration that has excellent drug transfer to the posterior ocular tissue via the local ocular tissue.
本発明者らは鋭意研究を行った結果、驚くべきことに、薬物と粘膜付着性物質からなるゲル状組成物を眼表面に投与する手段が、直接的な後眼部組織への薬物移行性に優れた非侵襲性ドラッグデリバリーシステムとして非常に有用であることを見出した。 As a result of intensive studies, the present inventors have surprisingly found that a means for administering a gel-like composition comprising a drug and a mucoadhesive substance to the ocular surface is capable of directly transferring the drug to the posterior ocular tissue. It was found to be very useful as an excellent noninvasive drug delivery system.
本発明のドラッグデリバリーシステムは、非侵襲性のドラッグデリバリーシステムであるため、医療現場で汎用されている注射やインプラントといった投与方法とは異なり、投与による組織侵襲性がない。また、患者は、注射剤やインプラントのような投与に伴うストレスや痛みを負うことはない。 Since the drug delivery system of the present invention is a non-invasive drug delivery system, unlike the administration methods such as injection and implant that are widely used in the medical field, there is no tissue invasiveness due to administration. In addition, patients do not suffer from the stress and pain associated with administration such as injections and implants.
本発明のドラッグデリバリーシステムで用いられるゲル状組成物は眼表面へ投与するものであり、患者自身での投与が可能であるため、従来、医療現場で汎用されている注射剤やインプラントと比べて利便性の面で優れている。 Since the gel composition used in the drug delivery system of the present invention is administered to the ocular surface and can be administered by the patient himself, it is conventionally compared with injections and implants that are widely used in the medical field. It is excellent in terms of convenience.
すなわち、本発明は、
（１）薬物と粘膜付着性物質からなるゲル状組成物を眼表面に投与することを特徴とする後眼部組織への非侵襲性ドラッグデリバリーシステム、
（２）薬物および粘膜付着性物質を含有し、眼表面へ投与するゲル状組成物であって、該粘膜付着性物質を含有することにより後眼部組織への薬物の移行性が向上したゲル状組成物、
（３）後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である前記（１）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたは前記（２）記載のゲル状組成物、
（４）粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩から選択される１種または複数の組合せである前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたはゲル状組成物、
（５）ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビニルポリマーまたはポリアクリル酸である前記（４）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたはゲル状組成物、
（６）セルロース系誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである前記（４）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたはゲル状組成物、
（７）薬物が脂溶性化合物である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたはゲル状組成物、
（８）後眼部組織が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたはゲル状組成物、
（９）薬物が網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体疾患の治療または予防のための薬物である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグテリバリーシステムまたはゲル状組成物、
（１０）薬物が抗炎症剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗血栓剤、血管新生抑制剤、視神経保護剤、抗菌剤、抗真菌剤または抗酸化剤である前記（３）記載の非侵襲性ドラッグデリバリーシステムまたはゲル状組成物、
に関する。
That is, the present invention
(1) A non-invasive drug delivery system for posterior ocular tissue characterized by administering a gel-like composition comprising a drug and a mucoadhesive substance to the ocular surface;
(2) A gel-like composition containing a drug and a mucoadhesive substance and administered to the ocular surface, wherein the drug has improved migration to the posterior ocular tissue by containing the mucoadhesive substance Composition,
(3) The non-invasive drug delivery system according to (1) or the gel-like composition according to (2), wherein the drug is transferred to the posterior ocular tissue via a local eye tissue.
(4) The noninvasive drug delivery system or gel composition according to (3) above, wherein the mucoadhesive substance is one or a combination selected from polyacrylic acid derivatives, cellulose derivatives and salts thereof. ,
(5) The noninvasive drug delivery system or gel composition according to (4), wherein the polyacrylic acid derivative is carboxyvinyl polymer or polyacrylic acid,
(6) The noninvasive drug delivery system or gel composition according to (4), wherein the cellulose derivative is hydroxypropylcellulose;
(7) The noninvasive drug territory system or gel composition according to (3), wherein the drug is a fat-soluble compound,
(8) The noninvasive drug terivary system or gel composition according to (3), wherein the posterior eye tissue is the retina, choroid, sclera, optic nerve, optic nerve surrounding tissue, or vitreous body,
(9) The non-invasive drug territory system or gel composition according to (3) above, wherein the drug is a drug for the treatment or prevention of the retina, choroid, sclera, optic nerve, tissue around the optic nerve or vitreous disease,
(10) The above (3), wherein the drug is an anti-inflammatory agent, immunosuppressive agent, antiviral agent, anticancer agent, antithrombotic agent, angiogenesis inhibitor, optic neuroprotective agent, antibacterial agent, antifungal agent or antioxidant agent. Non-invasive drug delivery system or gel-like composition,
About.
本発明において用いられる粘膜付着性物質としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム等のポリアクリル酸系誘導体およびその塩；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロース系誘導体、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のヒドロキシアルキルアルキルセルロース系誘導体、メチルセルロース、エチルセルロース等のアルキルセルロース系誘導体、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のカルボキシアルキルセルロース系誘導体およびその塩等といったセルロース系誘導体およびその塩；アルギン酸およびその塩；キトサン、寒天、デキストラン、ゲランガム、キサンタンガム、ペクチン等の多糖類およびその誘導体、これらの組合せ等が挙げられる。好ましい物質としてはカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸ナトリウムおよびカルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルセルロースの組合せ（重量比が１００：１〜１：１００、好ましくは１０：１〜１：１０、より好ましくは３：１〜１：３）が挙げられる。 Examples of the mucoadhesive substance used in the present invention include polyacrylic acid derivatives such as carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, sodium polyacrylate and salts thereof; polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone; hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like. Hydroxyalkylcellulose derivatives, hydroxyalkylalkylcellulose derivatives such as hydroxyethylmethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, alkylcellulose derivatives such as methylcellulose and ethylcellulose, carboxyalkylcellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and sodium carboxymethylcellulose, and salts thereof, etc. Cellulosic derivatives and salts thereof; Alginic acid and salts thereof Chitosan, agar, dextran, gellan gum, xanthan gum, polysaccharides and their derivatives, such as pectin, combinations and the like. Preferred materials include carboxyvinyl polymer, hydroxypropyl cellulose, polyacrylic acid, sodium alginate and a combination of carboxyvinyl polymer and hydroxypropyl cellulose (weight ratio of 100: 1 to 1: 100, preferably 10: 1 to 1:10, More preferably 3: 1 to 1: 3).
本発明において、粘膜付着性物質の配合量は、ゲル状組成物に使用される該物質の種類によって異なり、また、含有させる薬物の種類、薬物の有効治療濃度などにより適宜選択される。 In the present invention, the compounding amount of the mucoadhesive substance varies depending on the type of the substance used in the gel composition, and is appropriately selected depending on the type of drug to be contained, the effective therapeutic concentration of the drug, and the like.
本発明のドラッグデリバリーシステムは、後眼部組織への直接的な薬物の移行性に優れている。後眼部組織への直接的な薬物の移行とは、後眼部組織への薬物の移行が全身経路によらずに、眼局所組織を介して薬物が後眼部組織に移行することをいう。すなわち、本発明のドラッグデリバリーシステムは、眼局所組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。特に、本発明のドラッグデリバリーシステムは、結膜組織および強膜組織を介した後眼部組織への薬物の移行性が優れている。 The drug delivery system of the present invention is excellent in the drug transfer property directly to the posterior segment tissue. The direct drug transfer to the posterior ocular tissue refers to the transfer of the drug to the posterior ocular tissue via the local ocular tissue regardless of the whole body route. . That is, the drug delivery system of the present invention is excellent in drug migration to the posterior ocular tissue via the ocular local tissue. In particular, the drug delivery system of the present invention is excellent in drug migration to the posterior ocular tissue via the conjunctival and scleral tissues.
本発明のドラッグデリバリーシステムは、網膜、脈絡膜、強膜、視神経、視神経周囲組織または硝子体の疾患の治療または予防のために用いられる。具体的な疾患例としては、種々の原因による炎症、ウイルスや細菌の感染症、網膜脈絡膜の血管新生に起因する疾患、網膜の虚血に起因する疾患、緑内障に起因する視神経障害が挙げられる。さらに具体的に述べると、ぶどう膜炎、サイトメガロウイルス網膜炎、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、増殖性硝子体網膜症、網膜剥離、網膜色素変性症、網膜中心静脈閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症等が挙げられる。 The drug delivery system of the present invention is used for the treatment or prevention of diseases of the retina, choroid, sclera, optic nerve, perioptic nerve tissue, or vitreous. Specific examples of the disease include inflammation caused by various causes, viral and bacterial infections, diseases caused by retinal choroidal neovascularization, diseases caused by retinal ischemia, and optic neuropathy caused by glaucoma. More specifically, uveitis, cytomegalovirus retinitis, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular edema, proliferative vitreoretinopathy, retinal detachment, retinitis pigmentosa, central retinal vein occlusion Retinal vein branch occlusion, central retinal artery occlusion, retinal artery branch occlusion, and the like.
本発明のゲル状組成物に含有させる薬物については特に制限は無く、対象疾患に適した薬物を選択することができる。具体的にはベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコルチゾン、フルオシノロンアセトニド等のステロイド剤またはそれらの誘導体；プロゲステロンやテストステロン等のホルモン剤またはそれらの誘導体；ブロモフェナック、ジクロフェナック等の抗炎症剤；ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ−α抗体、ＰＤＥ−IV阻害剤、ＩＣＥ阻害剤等のサイトカイン抑制剤；シクロスポリン、タクロリムス等の免疫抑制剤；ガンシクロビル、アシクロビル、インターフェロンβ等の抗ウイルス剤；キノロン系化合物、クラリスロマイシン、エリスロマイシン等の抗菌剤；カプトプリルなどのＡＣＥ阻害剤；プラバスタチン、シンバスタチン等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；フルオロウラシル、メトトレキサート、ＭＭＰ阻害剤等の抗癌剤；エンドスタチン、ＶＥＧＦ阻害剤、抗ＶＥＧＦ抗体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＰＫＣ阻害剤、接着因子阻害剤、血管静止性ステロイド等の血管新生阻害剤；ＭＫ−８０１、チモロール、クレアチン、タウリン、ＢＤＮＦ等の神経保護剤・神経栄養因子、アセタゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤、ウロキナーゼ等の血栓溶解剤、循環改善剤、抗真菌剤、カテキン、ビタミンＥ等の抗酸化剤、ビスホスホネート等の骨吸収阻害剤、レチノイン酸及びその誘導体等の視機能維持に関わる薬剤等が挙げられる。 There is no restriction | limiting in particular about the drug contained in the gel-like composition of this invention, The drug suitable for an object disease can be selected. Specifically, steroid drugs such as betamethasone, dexamethasone, triamcinolone, prednisolone, fluorometholone, hydrocortisone, fluocinolone acetonide or derivatives thereof; hormone drugs such as progesterone or testosterone or derivatives thereof; bromofenac, diclofenac, etc. Anti-inflammatory agents; cytokine suppressors such as TNF-α inhibitors, anti-TNF-α antibodies, PDE-IV inhibitors, ICE inhibitors; immunosuppressive agents such as cyclosporine, tacrolimus; anti-cancer agents such as ganciclovir, acyclovir, interferon β Antiviral agents such as quinolone compounds, clarithromycin and erythromycin; ACE inhibitors such as captopril; HMG-CoA reductase inhibitors such as pravastatin and simvastatin; fluorouracil; Anti-cancer agents such as totrexate and MMP inhibitor; endostatin, VEGF inhibitor, anti-VEGF antibody, antisense oligonucleotide, PKC inhibitor, adhesion factor inhibitor, angiogenesis inhibitor such as vasostatic steroid; MK-801, timolol , Neuroprotective agents such as creatine, taurine and BDNF, neurotrophic factors, carbonic anhydrase inhibitors such as acetazolamide, thrombolytic agents such as urokinase, circulation improving agents, antifungal agents, catechins, antioxidants such as vitamin E, Examples include bone resorption inhibitors such as bisphosphonates, drugs related to visual function maintenance such as retinoic acid and derivatives thereof, and the like.
本発明のゲル状組成物に含有される薬物は、脂溶性化合物であることが好ましい。ここで、脂溶性化合物とは、オクタノール／水分配係数をあらわすＬｏｇＰが１以上である化合物であって、好ましくはＬｏｇＰが２〜５である化合物である。ＬｏｇＰは、例えば、汎用されている方法や予測ソフトを用いて求めることができる。 The drug contained in the gel composition of the present invention is preferably a fat-soluble compound. Here, the fat-soluble compound is a compound in which LogP representing an octanol / water partition coefficient is 1 or more, and preferably a compound in which LogP is 2 to 5. LogP can be obtained using, for example, a widely used method or prediction software.
本発明のゲル状組成物の投与量は、薬物の種類、有効治療濃度、薬物の放出期間、症状等に応じて適宜増減すればよく、例えば、薬物の含有量が０．０１〜９５重量％、好ましくは、０．１〜３０重量％のものを１日１〜数回点眼すればよい。 The dosage of the gel composition of the present invention may be appropriately increased or decreased depending on the type of drug, effective therapeutic concentration, drug release period, symptoms, etc. For example, the drug content is 0.01 to 95% by weight. Preferably, 0.1 to 30% by weight may be instilled once to several times a day.
本発明のゲル状組成物は、例えば粘膜付着性物質を含有する基剤に薬物を溶解、あるいは分散させて調製される。ゲル状組成物の基剤は好ましくは水、特に精製水である。ゲル状組成物には、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の等張化剤、リン酸、ホウ酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤、エデト酸等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸メチル等の防腐剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンヒマシ油等の可溶化剤等を必要に応じて配合することができる。また、ゲル状組成物の具体的な製造例として、粘膜付着性物質としてカルボキシビニルポリマーおよびヒドロキシプロピルセルロースを用いたゲル状組成物等を後述の実施例に示す。なお、実施例で調製したゲル状組成物は、後眼部組織への移行性を簡便かつ高感度に評価する手法として汎用されている方法、すなわち、薬物の代わりに蛍光色素であるフルオレセインおよびフルオレセインナトリウムを用いて評価した。 The gel composition of the present invention is prepared, for example, by dissolving or dispersing a drug in a base containing a mucoadhesive substance. The base of the gel composition is preferably water, particularly purified water. Gel compositions include isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, sodium chloride and potassium chloride, buffers such as phosphoric acid, boric acid and trometamol, hydrochloric acid, citric acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, hydrogen carbonate A pH adjuster such as sodium, a stabilizer such as edetic acid, a preservative such as benzalkonium chloride and methyl paraoxybenzoate, a solubilizer such as polysorbate 80, polyoxyethylene castor oil, and the like are added as necessary. be able to. Moreover, as a specific production example of the gel composition, a gel composition using carboxyvinyl polymer and hydroxypropyl cellulose as the mucoadhesive substance will be described in the following examples. In addition, the gel composition prepared in the Examples is a method that is widely used as a method for easily and highly sensitively evaluating transferability to the posterior ocular tissue, that is, fluorescein and fluorescein that are fluorescent dyes instead of drugs. Evaluation was performed using sodium.
本発明のドラッグデリバリーシステムに使用するゲル状組成物は眼表面へ投与すればよく、投与時において、特に専門的な技術を必要とせず、患者自身で眼表面へ投与することができる。 The gel composition used in the drug delivery system of the present invention may be administered to the ocular surface, and at the time of administration, it does not require any special technique and can be administered to the ocular surface by the patient himself.
本発明のゲル状組成物の投与回数は症状、年齢、基剤等によって適宜選択することができるが、１日１〜数回（例えば、１〜６回）投与すればよい。 The number of administrations of the gel composition of the present invention can be appropriately selected depending on the symptom, age, base, etc., but may be administered one to several times a day (for example, 1 to 6 times).
後述する試験の項で詳述するが、蛍光色素と粘膜付着性物質であるポリアクリル酸またはカルボキシビニルポリマーとヒドロキシプロピルセルロースの組合せを含有するゲル状組成物を眼表面へ投与することにより、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中に存在する蛍光色素の濃度で明らかな差異が認められる。すなわち、薬物と粘膜付着性物質を含むゲル状組成物を眼表面へ投与することにより、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行を向上させることができる。また、ゲル状組成物に含有される蛍光色素が、脂溶性の蛍光色素である方が、一定時間経過後においても投与眼と非投与眼の網脈絡膜中の蛍光色素の濃度で明確な差異が認められる。すなわち、ゲル状組成物に含有される薬物は脂溶性である方が後眼部組織への薬物の移行性をより向上させることができる。 As described in detail in the test section to be described later, administration is carried out by administering a gel-like composition containing a combination of a fluorescent dye and a mucoadhesive substance, polyacrylic acid or carboxyvinyl polymer, and hydroxypropylcellulose to the ocular surface. There is a clear difference in the concentration of fluorescent dyes present in the retina choroid between the eyes and non-administered eyes. That is, by administering a gel composition containing a drug and a mucoadhesive substance to the ocular surface, it is possible to improve the transfer of the drug directly to the posterior ocular tissue via the ocular local tissue. In addition, when the fluorescent dye contained in the gel composition is a fat-soluble fluorescent dye, there is a clear difference in the concentration of the fluorescent dye in the retina choroid between the administered eye and the non-administered eye even after a certain period of time. Is recognized. That is, if the drug contained in the gel composition is more lipophilic, the transfer of the drug to the posterior eye tissue can be further improved.
以下に、本発明のゲル状組成物の調製、後眼部組織中の蛍光色素濃度測定試験ならびに製剤例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。 The preparation of the gel composition of the present invention, the fluorescent dye concentration measurement test in the posterior eye tissue, and formulation examples are shown below, but these examples are for better understanding of the present invention. It does not limit the range.
１．試験１
蛍光色素および粘膜付着性物質を含有するゲル状組成物、ならびに、同種の蛍光色素を含有する点眼液を用いて、眼局所組織を介した蛍光色素の後眼部組織への移行性を調べた
１−１．製剤の調製
1. Test 1
Using a gel-like composition containing a fluorescent dye and a mucoadhesive substance, and an ophthalmic solution containing the same kind of fluorescent dye, the transferability of the fluorescent dye to the ocular tissue through the local ocular tissue was examined. 1-1. Formulation preparation
ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ」という）（０．０５ｇ）、カルボキシビニルポリマー（以下、「ＣＶＰ」という）（０．１ｇ）およびポリソルベート８０（０．００５ｇ）を５０ｍLの精製水に溶解させた。この水溶液中にフルオレセイン（ＬｏｇＰ＝３）(０．４ｇ）を徐々に加え、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＨＰＣ／ＣＶＰ製剤（ゲル状組成物）を得た。以下、この製剤を被験製剤１とする。なお、ＨＰＣは和光純薬製（ヒドロキシプロピルセルロース）を用い、ＣＶＰはビーエーエスエフ製（カルボキシビニルポリマー９７４Ｐ）を用いた。 Hydroxypropylcellulose (hereinafter referred to as “HPC”) (0.05 g), carboxyvinyl polymer (hereinafter referred to as “CVP”) (0.1 g) and polysorbate 80 (0.005 g) were dissolved in 50 mL of purified water. . Fluorescein (LogP = 3) (0.4 g) was gradually added to this aqueous solution to obtain a 0.8% (W / W) fluorescein-containing HPC / CVP preparation (gel composition). Hereinafter, this preparation is referred to as Test preparation 1. In addition, HPC used the product made from Wako Purechemical (hydroxypropylcellulose), and CVP used the product made from BASF (carboxy vinyl polymer 974P).
フルオレセイン（１６ｍｇ）を乳鉢に秤量し、０．１％（Ｗ／Ｗ）ポリソルベート８０含有リン酸緩衝生理食塩水２ｍLを徐々に滴下して懸濁し、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有懸濁点眼液を得た。以下、この製剤を比較製剤１とする。 Fluorescein (16 mg) is weighed in a mortar, and 2 ml of phosphate buffered saline containing 0.1% (W / W) polysorbate 80 is gradually added dropwise and suspended, and 0.8% (W / W) fluorescein-containing suspension is added. A cloudy ophthalmic solution was obtained. Hereinafter, this preparation is referred to as Comparative preparation 1.
１−２．試験方法
実施例１で調製した被験製剤１をラットの片眼（右眼）へ点眼（フルオレセインの投与量：１眼あたり４０μｇ）してから３０分後に屠殺し、投与眼および非投与眼の両眼を摘出し、それぞれ網脈絡膜を回収した。回収した網脈絡膜は２眼分を１サンプルとしてこれにメタノール／水（１／１）混合液（２５０μｌ）を添加し、ホモジナイズ、遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）を行い、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。フルオレセイン濃度の算出は検量線を用いて行った。検量線は、フルオレセインを溶解したメタノール／水（１／１）混合液を標準溶液とし、これを正常眼の網脈絡膜に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。
1-2. Test Method The test preparation 1 prepared in Example 1 was instilled into one eye (right eye) of a rat (dosage of fluorescein: 40 μg per eye) and sacrificed 30 minutes later. The eyes were removed and the retina choroid was collected. The collected retina choroid is taken as a sample for 2 eyes, a methanol / water (1/1) mixture (250 μl) is added to this, homogenized, and centrifuged (13,000 rpm, 10 minutes) to remove insoluble matter. The fluorescence intensity was measured (Em: 485 nm, Ex: 530 nm), and the concentration of fluorescein in the retina choroid was calculated. The calculation of the fluorescein concentration was performed using a calibration curve. The calibration curve was prepared by using a methanol / water (1/1) mixed solution in which fluorescein was dissolved as a standard solution and adding it to the choroid of the normal eye, followed by the same recovery operation as described above.
一方で、上述の操作でラットを屠殺する前に採血を行い、得られたサンプルを遠心分離（１３０００ｒｐｍ、１０分）し、不溶物を除去してから、蛍光強度を測定し（Ｅｍ：４８５ｎｍ、Ｅｘ：５３０ｎｍ）、血漿中のフルオレセイン濃度を算出した。検量線は、フルオレセインを溶解したメタノール／水（１／１）混合液を標準溶液とし、これを血漿に添加後、上記と同様の回収操作を行って作成した。 On the other hand, blood is collected before the rat is sacrificed by the above-described operation, and the obtained sample is centrifuged (13000 rpm, 10 minutes), insoluble matter is removed, and the fluorescence intensity is measured (Em: 485 nm, Ex: 530 nm), and the concentration of fluorescein in plasma was calculated. The calibration curve was prepared by using a methanol / water (1/1) mixed solution in which fluorescein was dissolved as a standard solution, adding this to plasma, and then performing the same recovery operation as described above.
また、比較製剤１を用いて上述と同様の操作を行い（フルオレセインの投与量：１眼あたり４０μｇ）、投与３０分後の網脈絡膜中および血漿中のフルオレセイン濃度を算出した。
In addition, the same operation as described above was performed using the comparative preparation 1 (dosage of fluorescein: 40 μg per eye), and the concentration of fluorescein in the retina choroid and
１−３．試験結果および考察
図１に、被験製剤１および比較製剤１の投与３０分後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。また、図２に、被験製剤１および比較製剤１の投与３０分後における血漿中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
1-3. Test Results and Discussion FIG. 1 shows the concentration of fluorescein in the retina choroid in the administered eye and the
図１から明らかなように、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において、被験製剤１の投与眼は非投与眼と比べて明らかに高い値を示したのに対し、比較製剤１の投与眼は非投与眼と比べてやや高い値を示した。また、図２から明らかなように、血漿中のフルオレセイン濃度において、被験製剤１は、比較製剤１と比べて明らかに低い値を示した。よって、本発明のゲル状組成物を用いることにより、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への蛍光色素の移行を促進できることが分かった。すなわち、本発明のゲル状組成物を眼表面に投与することにより眼局所組織を介した後眼部組織への薬物の移行を促進できることが示唆された。 As is clear from FIG. 1, in the fluorescein concentration in the retina choroid, the eye administered with the test preparation 1 showed a clearly higher value compared to the non-administered eye, whereas the eye administered with the comparative preparation 1 was non-administered eye. A slightly higher value was shown. Further, as apparent from FIG. 2, the test preparation 1 showed a clearly lower value than the comparative preparation 1 in the fluorescein concentration in plasma. Therefore, it was found that the use of the gel composition of the present invention can promote the transfer of the fluorescent dye to the retina choroid tissue via the local eye tissue. That is, it was suggested that administration of the gel composition of the present invention to the ocular surface can promote the transfer of the drug to the posterior ocular tissue through the ocular local tissue.
２．試験２
粘膜付着性物質を含有するゲル状組成物および粘膜付着性物質を含有しないゲル状組成物を用いて、粘膜付着性物質の有無による蛍光色素の後眼部組織への移行性に対する影響を調べた。
2. Test 2
Using gel-like composition containing mucoadhesive substance and gel-form composition not containing mucoadhesive substance, the effect of the presence or absence of mucoadhesive substance on the transferability of fluorescent dyes to the tissues of the eye was investigated. .
２−１．製剤の調製 2-1. Formulation preparation
粘膜付着性物質を含有しないゲル状組成物として、ポリエチレングリコール５０００００（以下、「ＰＥＧ５０００００」という）（１ｇ）およびポリソルベート８０（０．００５ｇ）を５０ｍLの精製水に溶解させた。この水溶液中にフルオレセイン（ＬｏｇＰ＝３）(０．４ｇ）を徐々に加え、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ＰＥＧ５０００００製剤（ゲル状組成物）を得た。以下、この製剤を比較製剤２とする。なお、ＰＥＧ５０００００は和光純薬社製（ＰＥＧ５０００００）を用いた。 Polyethylene glycol 500000 (hereinafter referred to as “PEG 500000”) (1 g) and polysorbate 80 (0.005 g) were dissolved in 50 mL of purified water as a gel composition containing no mucoadhesive substance. Fluorescein (LogP = 3) (0.4 g) was gradually added to this aqueous solution to obtain a PEG500000 formulation (gel composition) containing 0.8% (W / W) fluorescein. Hereinafter, this preparation is referred to as Comparative preparation 2. In addition, PEG500000 used the Wako Pure Chemical Industries make (PEG500000).
２−２．試験方法
被験製剤１および比較製剤２について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い、投与後０．５、１．５時間後の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。
2-2. Test Method For Test preparation 1 and Comparative preparation 2, the same operation as in “1-2. Test method” was performed, and the fluorescein concentration in the retina choroid 0.5 and 1.5 hours after administration was calculated.
２−３．試験結果および考察
図３に、被験製剤１および比較製剤２の投与一定時間（０．５、１．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
2-3. Test Results and Discussion FIG. 3 shows the concentration of fluorescein in the retina choroid in the administered eye and the non-administered eye after the lapse of a fixed time (0.5, 1.5 hours) of the test preparation 1 and the comparative preparation 2 (number of cases). 6 eyes, 3 cases).
図３から明らかなように、粘膜付着性物質を含有しない比較製剤２では、投与眼と非投与眼の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度にほとんど差異が認められなかった。これに対し、被験製剤１の投与眼は、非投与眼と比べて網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において明らかに高い値を示した。よって、ゲル状組成物に含有される粘膜付着性物質が、眼局所組織を介した網脈絡膜組織への蛍光色素の移行を促進する重要な因子であることが分かった。すなわち、網脈絡膜組織といった後眼部組織へ効率よく薬物を移行するには、また、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上するには、ゲル状組成物に含有される粘膜付着性物質が重要な因子であることが示された。 As is clear from FIG. 3, in the preparation 2 containing no mucoadhesive substance, there was almost no difference in the fluorescein concentration in the retina choroid between the administered eye and the non-administered eye. On the other hand, the administration eye of the test preparation 1 showed a clearly higher value in the fluorescein concentration in the retina choroid than the non-administration eye. Therefore, it was found that the mucoadhesive substance contained in the gel composition is an important factor for promoting the migration of the fluorescent dye to the retina choroid tissue via the ocular local tissue. That is, in order to efficiently transfer the drug to the posterior ocular tissue such as the retina choroid tissue, and to improve the drug transfer directly to the posterior ocular tissue through the local ocular tissue, the gel composition It was shown that the mucoadhesive substance contained in the product is an important factor.
３．試験３
他の粘膜付着性物質で調製したゲル状組成物を用いて、蛍光色素の後眼部組織への移行性を調べた。
3. Test 3
Using a gel-like composition prepared with another mucoadhesive substance, the transferability of the fluorescent dye to the tissue of the ocular region was examined.
３−１．製剤の調製 3-1. Formulation preparation
粘膜付着性物質としてポリアクリル酸（１ｇ）およびポリソルベート８０（０．００５ｇ）を５０ｍLの精製水に溶解させた。この水溶液中にフルオレセイン（ＬｏｇＰ＝３）(０．４ｇ）を徐々に加え、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセイン含有ポリアクリル酸製剤（ゲル状組成物）を得た。以下、この製剤を被験製剤２とする。なお、ポリアクリル酸は日本触媒社製（ポリアクリル酸ＡＳ−５８）を用いた。 Polyacrylic acid (1 g) and polysorbate 80 (0.005 g) as mucoadhesive substances were dissolved in 50 mL of purified water. Fluorescein (LogP = 3) (0.4 g) was gradually added to the aqueous solution to obtain a 0.8% (W / W) fluorescein-containing polyacrylic acid preparation (gel composition). Hereinafter, this preparation is referred to as test preparation 2. The polyacrylic acid used was Nippon Shokubai Co., Ltd. (polyacrylic acid AS-58).
３−２．試験方法
被験製剤２について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い、投与後０．５、１．５時間後の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。
3-2. Test Method For Test Formulation 2, the same operation as in “1-2. Test Method” was performed, and the fluorescein concentration in the retina choroid 0.5 and 1.5 hours after administration was calculated.
３−３．試験結果および考察
図４に、被験製剤２の投与一定時間（０．５、１．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数４〜６眼、２〜３例）。
3-3. Test Results and Discussion FIG. 4 shows the concentration of fluorescein in the retina choroid in the administered eye and the non-administered eye after the lapse of a fixed time (0.5, 1.5 hours) of the test preparation 2 (number of cases 4-6) 2-3 examples).
図４から明らかなように、被験製剤２の投与眼は、非投与眼と比べて網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において明らかに高い値を示した。ＨＰＣやＣＶＰ以外のポリアクリル酸といった粘膜付着性物質を含有するゲル状組成物であっても、網脈絡膜組織といった後眼部組織へ効率よく薬物を移行でき、また、眼局所組織を介した後眼部組織への直接的な薬物の移行性を向上できることが示された。 As is clear from FIG. 4, the administration eye of the test preparation 2 showed a clearly higher value in the fluorescein concentration in the retina choroid than the non-administration eye. Even a gel-like composition containing a mucoadhesive substance such as polyacrylic acid other than HPC or CVP can efficiently transfer the drug to the posterior ocular tissue such as the retina choroid tissue. It was shown that the drug transfer directly to the ocular tissue can be improved.
４．試験４
脂溶性の蛍光色素であるフルオレセインを含有するゲル状組成物および水溶性の蛍光色素であるフルオレセインナトリウムを含有するゲル状組成物を用いて、眼局所組織を介した後眼部組織への移行性を調べた。
4). Test 4
Use of gel-like composition containing fluorescein, which is a fat-soluble fluorescent dye, and gel composition containing fluorescein sodium, which is a water-soluble fluorescent dye, to transfer to the posterior ocular tissue via local ocular tissue I investigated.
４−１．製剤の調製 4-1. Formulation preparation
ＨＰＣ（０．０５ｇ）、ＣＶＰ（０．１ｇ）およびポリソルベート８０（０．００５ｇ）を精製水に溶解させた。この水溶液中に水溶性の蛍光色素としてフルオレセインナトリウム（ＬｏｇＰ＝−０．５）(０．４ｇ）を徐々に加え、０．８％（Ｗ／Ｗ）フルオレセインナトリウム含有ＨＰＣ／ＣＶＰ製剤（ゲル状組成物）を得た。以下、この製剤を被験製剤３とする。なお、ＨＰＣおよびＣＶＰは実施例１と同様のものを用いた。 HPC (0.05 g), CVP (0.1 g) and polysorbate 80 (0.005 g) were dissolved in purified water. To this aqueous solution, fluorescein sodium (LogP = −0.5) (0.4 g) is gradually added as a water-soluble fluorescent dye, and 0.8% (W / W) sodium fluorescein-containing HPC / CVP preparation (gel composition) Product). Hereinafter, this preparation is referred to as test preparation 3. The same HPC and CVP as in Example 1 were used.
４−２．試験方法
被験製剤１および３について「１−２．試験方法」と同様の操作を行い（フルオレセインまたはフルオレセインナトリウムの投与量：１眼あたり４０μｇ）、投与後０．５、１．５時間後の網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を算出した。
4-2. Test method Test preparations 1 and 3 were subjected to the same operation as “1-2. Test method” (dosage of fluorescein or sodium fluorescein: 40 μg per eye), and 0.5 to 1.5 hours after administration The concentration of fluorescein in the choroid was calculated.
４−３．試験結果および考察
図５に、被験製剤１および３の投与一定時間（０．５、１．５時間）経過後の投与眼および非投与眼における網脈絡膜中のフルオレセイン濃度を示す（例数６眼、３例）。
4-3. Test Results and Discussion FIG. 5 shows the concentration of fluorescein in the retina choroid in the administered eye and the non-administered eye after the lapse of a fixed time (0.5, 1.5 hours) of the preparations 1 and 3 (6 eyes) 3 examples).
図５から明らかなように、水溶性の蛍光色素であるフルオレセインナトリウムを含有するゲル状組成物である被験製剤３は、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において、投与０．５時間後では、投与眼は非投与眼に比べて明らかに高い値を示したものの、投与１．５時間後ではほとんど差異を示さなかった。これに対し、脂溶性の蛍光色素であるフルオレセインを含有するゲル状組成物である被験製剤１は、網脈絡膜中のフルオレセイン濃度において、投与０．５時間後および１．５時間後ともに、投与眼は非投与眼に比べて明らかに高い値を示した。すなわち、本発明のゲル状組成物に含有される薬物が脂溶性である方が、本発明の効果である後眼部組織への移行性の向上をより持続できることが示された。 As is clear from FIG. 5, the test formulation 3 which is a gel-like composition containing sodium fluorescein, which is a water-soluble fluorescent dye, has a fluorescein concentration in the retina choroid at 0.5 hours after administration. Although the value was clearly higher than that in the non-administered eye, there was almost no difference after 1.5 hours from the administration. On the other hand, the test preparation 1 which is a gel-like composition containing fluorescein, which is a fat-soluble fluorescent dye, is administered at both 0.5 hours and 1.5 hours after administration at the fluorescein concentration in the choroid. The value was clearly higher than that in the non-administered eye. That is, it was shown that the drug contained in the gel composition of the present invention is more lipophilic and can further improve the migration to the posterior segment tissue, which is the effect of the present invention.
５．製剤例
処方例１ ゲル状組成物 （１００ｇ中）
トリアムシノロン ０．８ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー ０．２ｇ
ポリソルベート８０ 適量
精製水 適量
5. Formulation example Formulation example 1 Gel composition (in 100 g)
Triamcinolone 0.8g
Hydroxypropylcellulose 0.1g
Carboxyvinyl polymer 0.2g
Polysorbate 80 Appropriate amount Purified water Appropriate amount
Claims (7)
該薬物が脂溶性化合物であり、
該粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩から選択される１種または複数の組合せであって、該ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸またはポリアクリル酸ナトリウムであり、該セルロース系誘導体がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであり（ただし、該粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体の１種のみからなる場合を除く）、
該後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である、後眼部組織の疾患の治療または予防のための非侵襲性ドラッグデリバリーシステム。 A non-invasive drug delivery system for treating or preventing posterior ocular tissue disease to posterior ocular tissue, comprising administering a gel composition containing a drug and a mucoadhesive substance to the ocular surface There,
The drug is a fat-soluble compound;
The mucoadhesive substance is one or a combination of one or more selected from polyacrylic acid derivatives, cellulose derivatives and salts thereof, and the polyacrylic acid derivative is a carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid or polyacrylic. And the cellulose derivative is hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose or sodium carboxymethylcellulose (provided that the mucoadhesive substance is a polyacrylic acid type) Except for the case of only one derivative) ,
A non-invasive drug delivery system for treating or preventing a disease of the posterior ocular tissue, wherein the drug is transferred to the posterior ocular tissue through a local eye tissue.
該薬物が脂溶性化合物であり、
該粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体、セルロース系誘導体およびそれらの塩から選択される１種または複数の組合せであって、該ポリアクリル酸系誘導体がカルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸またはポリアクリル酸ナトリウムであり、該セルロース系誘導体がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムであり（ただし、該粘膜付着性物質がポリアクリル酸系誘導体の１種のみからなる場合を除く）、
該後眼部組織への薬物の移行が眼局所組織を介した移行である、後眼部組織の疾患の治療または予防のためのゲル状組成物。 A posterior ocular tissue containing a drug and a mucoadhesive substance, which is administered to the ocular surface, wherein the transfer of the drug to the posterior ocular tissue is improved by containing the mucoadhesive substance A gel composition for the treatment or prevention of a disease of
The drug is a fat-soluble compound;
Mucosa-adherent material polyacrylic acid derivatives, comprising one or more combinations selected from cellulosic derivatives and salts thereof, said polyacrylic acid derivative is a carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid or polyacrylic And the cellulose derivative is hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose or sodium carboxymethylcellulose (provided that the mucoadhesive substance is a polyacrylic acid type) Except for the case of only one derivative) ,
A gel-like composition for treating or preventing a disease of the posterior ocular tissue, wherein the drug is transferred to the posterior ocular tissue through a local eye tissue.
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