JP5085326B2 - NCCa−ATPチャネルを標的とする処置剤およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2004年9月18日に出願された米国特許仮出願第60/610,758号および2005年7月11日に出願された米国仮特許出願第60/698,272号に対する優先権を主張する。これらの各々は、その全体が参考として本明細書中に援用される。
本発明は、部分的には、National Institute of Healthにより授与された助成金番号NS048260およびUnited States Department of Veterans AffairsからのMerit Review助成金の下で、政府の支援を受けてなされた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本発明は、一部分は、Christopher Reeves Paralysis Foundation(CRPF)からの助成金の援助によってなされた。CRPFは、本発明において一定の権利を有し得る。
本発明は、細胞生物学、生理学、および医薬品の分野に向けられる。より具体的には、本発明は、星状細胞において見出される、独特の非選択的陽イオンカルシウム−ATPチャネル(NCCa−ATPチャネル)を標的とする処置的化合物を投与する工程を含む、患者を処置する新規の方法に取り組む。特定の実施形態において、その処置的化合物は、アンタゴニストであり、そして脊髄損傷の処置のような、処置におけるその使用は、NCCa−ATPチャネルのブロックおよび/または阻害から利益を得る。NCCa−ATPチャネルからなる組成物も企図される。
(NCCa−ATPチャネル)
独特の非選択的一価カチオン性ATP感受性チャネル(NCCa−ATPチャネル)が、最初に天然反応性星状細胞(NRA)において、および後に、本明細書中で記載されるように、脳卒中または外傷性脳損傷後のニューロンおよび毛細血管内皮細胞において同定された(Simardらに対する国際出願WO03/079987、およびChenおよびSimard、2001を参照のこと、それぞれその全体として本明細書中で参考文献に組み込まれる)。NCCa−ATPチャネルは、スルホニルウレアレセプター1型(SUR1)調節サブユニット、および膵臓β細胞におけるKATPチャネルと同様のポア形成サブユニットからなる、ヘテロ多量体構造であると考えられる(Chenら、2003)。NCCa−ATPチャネルのポア形成サブユニットは、まだ特徴付けられていない。
脊髄に対する挫傷は、多くの場合組織の炎症および腫脹からの二次的損傷によって悪化する。不可逆的損傷の領域を拡大する二次的損傷は、医学的ケアの下にある間に遅延した様式で起こるので、原則として予防可能であるべきであるが、有効な処置はまだ利用可能でない。二次的損傷は、典型的には、ペナンブラと呼ばれる、最初の損傷を囲む、潜在的に生存可能な組織の領域を含む。ペナンブラにおける神経組織の生存可能性は不安定であり、そしてそれらの組織は容易に屈してそして死ぬ。
本発明は、神経細胞、神経膠細胞または内皮細胞のNCCa−ATPチャネルのアンタゴニストを含む処置的組成物に向けられる。
(I.定義)
他に定義されなければ、本明細書中で使用される技術的および科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本発明の目的のために、以下の用語を下記で定義する。
本発明は、処置的組成物およびその使用方法に向けられる。1つの実施形態において、その処置的組成物は、神経細胞、神経膠細胞、または神経内皮細胞のNCCa−ATPチャネルのアンタゴニストである。
本発明は、部分的には、特定のチャネル、米国出願公開第20030215889号において星状細胞上のチャネルとして定義された、NCCa−ATPチャネルの発見に基づき、それは本明細書中でその全体が参考として援用される。より具体的には、本発明は、中枢神経系の外傷、例えば脊髄挫傷、またはこれらのイベントに関連する他の二次的な神経損傷の後、このチャネルが星状細胞に発現するだけでなく、神経細胞、神経膠細胞、および/または神経内皮細胞に発現することをさらに定義した。
本発明は、そのチャネルのインヒビター、例えばそのチャネルのアンタゴニストを含む。本発明のアゴニストの例は、米国出願公開第20030215889号において同定されたアンタゴニストを含み得、それは本明細書中で全体が参考として援用される。当業者は、NCCa−ATPチャネルは、2つのサブユニット、調節性サブユニット、SUR1およびポア形成サブユニットからなることを認識する。当業者は、SUR1の核酸配列およびアミノ酸配列は、GenBank、例えばGenBank受け入れ番号L40624(GI:1311533)およびAAA99237(GI:1311534)において容易に入手可能であることを認識し、それらはそれぞれ本明細書中で全体が参考として援用される。
ある実施形態において、スルホニルウレアレセプター−1(SUR1)に対するアンタゴニストが、チャネルをブロックするために適当である。適当なSUR1アンタゴニストの例は、グリベンクラミド、トルブタミド、レパグリニド、ナテグリニド、メグリチニド、ミダグリゾール、LY397364、LY389382、グリクラジド、グリメピリド、エストロゲン、エストロゲン関連化合物(エストラジオール、エストロン、エストリオール、ゲニステイン、非ステロイド性エストロゲン(例えばジエチルスチルベストロール)、フィトエストロゲン(例えばクメストロール)、ゼアラレノンなど)およびその組み合わせを含むがこれに限らない。本発明の好ましい実施形態において、SUR1アンタゴニストは、グリベンクラミドおよびトルブタミドからなるグループから選択される。またさらに、別のアンタゴニストはMgADPであり得る。他のアンタゴニストは、KATPチャネルブロックカー、例えばトルブタミド、グリブリド(1[p−2[5−クロロ−O−アニサミド(anisamido)]エチル]フェニル)スルホニル]−3−シクロヘキシル−3−ウレア);クロルプロパミド(1−[[(p−クロロフェニル)スルホニル]−3−プロピルウレア]);グリピジド(1−シクロヘキシル−3[[p−[2(5−メチルピラジンカルボキシアミド)エチル]フェニル]スルホニル]ウレア);またはトラザミド(ベンゼンスルホンアミド−N−[[(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1イル)アミノ]カルボニル]−4−メチル)を含むがこれに限らない。
ある実施形態において、そのインヒビターは、SUR1(調節性サブユニット)および/またはポア形成サブユニットを含む分子部分の転写および/または翻訳を調節する化合物(タンパク質、核酸、siRNAなど)であり得る。
転写因子は、特異的なDNA配列(例えばプロモーターおよびエンハンサー)に結合し、そしてコードしているDNA領域の転写を調節する、調節性タンパク質である。従って、転写因子を使用して、SUR1の発現を調節し得る。典型的には、転写因子は、DNAに結合する結合ドメイン(DNA結合ドメイン)および転写を調節する調節性ドメインを含む。調節性ドメインが転写を活性化する場合、その調節性ドメインは活性化ドメインと呼ばれる。調節性ドメインが転写を阻害する場合、その調節性ドメインは低減ドメインと呼ばれる。
翻訳または転写開始部位、またはスプライスジャンクションに結合するアンチセンス分子は、理想的なインヒビターである。アンチセンス、リボザイム、および2本鎖RNA分子は、特定の配列を標的として、SUR1のような特定のポリペプチドの低減または排除を達成する。従って、アンチセンス、リボザイム、および2本鎖RNAおよびRNA干渉分子を構築し、そしてSUR1を調節するために使用することが企図される。
アンチセンス方法論は、核酸は相補的配列と対になる傾向があるという事実を利用する。相補的によって、ポリヌクレオチドが、標準的なワトソン−クリック相補性ルールによって塩基対形成し得るものであることを意味する。すなわち、より大きなプリンはより小さなピリミジンと塩基対形成して、シトシンと対になったグアニン(G:C)およびDNAの場合にはチミンと対になったアデニン(A:T)、またはRNAの場合にはウラシルと対になったアデニン(A:U)の組み合わせを形成する。ハイブリダイズする配列中にイノシン、5−メチルシトシン、6−メチルアデニン、ヒポキサンチンおよび他のようなより普通でない塩基を含むことは、対形成を妨害しない。
本発明において、2本鎖RNAを干渉分子、例えばRNA干渉(RNAi)として使用することも企図される。RNA干渉は、単に関心のある有機体に、2本鎖RNA分子を注射、浸す、または与えることによって、関心のある特定の遺伝子を「ノックダウン」または阻害するために使用される。この技術は、トランスフェクションまたは組み換え技術を必要とすることなく、遺伝子機能を選択的に「ノックダウン」する(Giet、2001;Hammond、2001;Stein Pら、2002;Svoboda Pら、2001;Svoboda Pら、2000)。
リボザイムは、部位特異的な様式で核酸を切断するRNA−タンパク質複合体である。リボザイムは、エンドヌクレアーゼ活性を有する、特異的触媒ドメインを有する(KimおよびCech、1987;ForsterおよびSymons、1987)。例えば、多数のリボザイムは、高い程度の特異性でホスホエステル転移反応を促進し、多くの場合、オリゴヌクレオチド基質中のいくつかのホスホエステルのうち1つだけを切断する(Cechら、1981;Reinhold−HurekおよびShub、1992)。この特異性は、化学反応の前に、基質がリボザイムの内部ガイド配列(「IGS」)に対する特異的な塩基対形成相互作用によって結合する必要性に起因していた。
本発明のさらなる実施形態は、活性および/または発現を調節する、NCCa−ATPチャネルのインヒビター、例えばアンタゴニストを同定する方法を含み得る。これらのアッセイは、候補物質の大きなライブラリーのランダムスクリーニングを含み得る;あるいは、そのアッセイを、NCCa−ATPチャネルの機能または活性または発現を調節する可能性をより高くすると考えられる、構造的性質に眼を向けて選択された特定のクラスの化合物に焦点を合わせるために使用し得る。
インビトロまたはインビボでNCCa−ATPチャネルの発現または活性を阻害していると思われる候補物質を提供する;
候補物質の、インビトロまたはインビボで、NCCa−ATPチャネルの発現または活性を阻害する能力を評価する;
インヒビターを選択する;および
インヒビターを製造する。
さらなる実施形態において、NCCa−ATPチャネルを、細胞において、または細胞を含まないシステムにおいて提供し得、そしてNCCa−ATPチャネルを候補物質と接触し得る。次に、NCCa−ATPチャネルの活性または発現に対する候補物質の影響を評価することによって、インヒビターを選択する。インヒビターの同定において、その方法はさらにインヒビターの製造を提供し得る。
他の実施形態において、本発明の処置的化合物は、神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞またはその組み合わせの、NCCa−ATPチャネルのアンタゴニストを含む。アンタゴニストは、脊髄損傷に伴う有害な状態を処置するために使用することが企図される。そのような状態は、脊髄損傷に伴う二次的損傷、例えば細胞浮腫、細胞死(例えばネクローシス細胞死)、炎症、酸化損傷、軸索損傷、出血性変換(conversion)などを含むがこれに限らない。アンタゴニストは、NCCa−ATPチャネルを発現する細胞を保護し、それは毛細血管の完全性が失われた、イオン性または細胞傷害性浮腫が形成された臨床的処置に望ましい。NCCa−ATPチャネルの阻害による保護は、イオン性および細胞傷害性浮腫の低減に関連する。従って、NCCa−ATPチャネルを阻害する化合物は、神経保護的である。
本発明の関係において、NCCa−ATPチャネルのアンタゴニストまたはその関連化合物を、脊髄損傷をより効果的に処置するために、さらなる処置薬と組み合わせて使用し得ることが企図される。いくつかの実施形態において、薬理学的処置薬を含むがこれに限らない、従来の処置または薬剤を、本発明のアンタゴニストまたは関連化合物と組み合わせ得る。
本発明の医薬品組成物は、薬剤学的に許容可能なキャリアに溶解または分散した、有効な量の1つまたはそれ以上のNCCa−ATPチャネルのインヒビター(アンタゴニスト)または関連化合物またはさらなる薬剤を含む。「薬剤学的にまたは薬理学的に許容可能な」という語句は、例えば、ヒトのような動物に適当なように投与した場合に、有害な、アレルギー性の、または他の有害な反応を起こさない分子実体および組成物を指す。少なくとも1つのNCCa−ATPチャネルの調節因子(アンタゴニストおよび/またはアゴニスト)または関連化合物またはさらなる活性成分を含む医薬品組成物の調製は、本明細書中で参考文献に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990によって例示されるように、本開示を考慮して、当業者に公知である。さらに、動物(例えばヒト)投与に関して、調製物は、FDA Office of Biological Standardsによって必要とされるような、滅菌性、発熱性、一般的な安全性および純度の基準を満たすべきであることが理解される。
本発明の好ましい実施形態において、NCCa−ATPチャネルのアンタゴニストまたは関連化合物を、消化性経路によって投与するために処方し得る。消化性経路は、組成物が消化管と直接接触する、あらゆる可能性のある投与経路を含む。具体的には、本明細書中で開示された医薬品組成物を、経口、頬側、直腸内、または舌下で投与し得る。そのようであるので、これらの組成物を、不活性な希釈剤または同化可能な食用キャリアと共に処方し得る、またはそれらをハードまたはソフトシェルゼラチンカプセルに封入し得る、またはそれらを錠剤に圧縮し得る、またはそれらを食事の食物に直接組み入れ得る。
さらなる実施形態において、NCCa−ATPチャネルのアンタゴニストまたは関連化合物を、非経口経路によって投与し得る。本明細書中で使用される場合、「非経口」は、消化管を迂回する経路を含む。具体的には、本明細書中で開示される医薬品組成物を、例えば静脈内、皮内、筋肉内、動脈内、脳室内、くも膜下腔内、皮下、または腹腔内に投与し得るがこれに限らない。米国特許第6,7537,514号、同第6,613,308号、同第5,466,468号、同第5,543,158号、同第5,641,515号、および同第5,399,363号(それぞれ明確に本明細書中でその全体が参考として援用される)。
本発明の他の好ましい実施形態において、NCCa−ATPチャネルのアンタゴニストまたは関連化合物を、様々なその他の経路、例えば局所(すなわち経皮)投与、粘膜投与(鼻腔内、膣内など)および/または吸入による投与のために処方し得る。
アンタゴニストまたは関連化合物を、脊髄損傷の診断、モニター、または予後のために、例えばニューロンへの損傷をモニターする、または浮腫の領域における神経細胞をモニターするためなどに使用し得る。
本発明の1つの実施形態は、NCCa−ATPチャネルのあらゆる一部分の発現、例えば調節性ユニット、SUR1の発現、および/またはポア形成サブユニットの発現を検出する方法を含む。これは、発現するSUR1のレベル、および/または発現するポア形成サブユニットのレベルを決定することを含み得る。本発明によって、NCCa−ATPチャネルのアップレギュレーションまたは増加した発現は、増加したレベルのSUR1に関連し、それが浮腫のような増加した神経細胞の損傷と関連することが理解される。
分子、例えば化合物および/またはタンパク質および/または抗体の、診断薬としての有効性を増加させるために、少なくとも1つの望ましい分子または成分と連結または共有結合または複合体化することが伝統的である。
本明細書中で記載された組成物のいずれも、キットに含み得る。制限しない例において、SUR1に選択的に結合する、または同定する化合物を、診断キットに含み得ることが構想される。そのような化合物を、「SUR1マーカー」と呼ぶことができ、それは、抗体(モノクローナルまたはポリクローナル)、SUR1オリゴヌクレオチド、SUR1ポリペプチド、小分子またはその組み合わせ、アンタゴニストなどを含み得るがこれに限らない。これらSUR1マーカーのいずれも、迅速な決定のために、放射活性物質および/または蛍光マーカーおよび/または酵素タグに連結し得ることが構想される。そのキットはまた、適当な容器手段に、脂質、および/またはさらなる薬剤、例えば放射活性または酵素的または蛍光マーカーを含み得る。
以下の実施例を、本発明の好ましい実施形態を示すために含む。以下の実施例において開示された技術は、発明者によって、本発明の実施においてよく機能することが発見された技術を表し、そして従ってその実施のために好ましい様式を構成すると考え得ることが、当業者によって認識される。しかし、当業者は、本開示を考慮して、本発明の意図および範囲から離れることなく、開示された特定の実施形態において多くの変更がなされ得、そして依然として同様のまたは類似の結果を得ることを認識する。
(NCCa−ATPチャネルの調節)
細胞が大量のNa+の流入によって脱分極する場合、浸透圧勾配のためにH2Oが細胞内に引き寄せられる。H2Oの流入は、細胞の小疱形成、すなわち細胞傷害性浮腫を引き起こす。R1星状細胞を、走査型電子顕微鏡(SEM)および位相差顕微鏡を用いて、この現象に関して調査した。SEMで調査した新規に単離した細胞は、複数の細かい突起で装飾された、複雑な表面を示した(図1A)。アジ化ナトリウムへの接触の直後であるが脱分極が予測されるよりも十分後に、複雑な細胞表面は、膜の平滑化を伴う表面の小疱によって置換され始めた(図1B)。後に、表面の外見は、小疱が優位を占め、コントロールで観察された繊細な突起を完全に喪失した(図1C)。
(エストロゲンによる調節)
KATPチャネル(Kir6.1、Kir6.2)の特徴は、ATPに対するチャネル親和性が、膜脂質、ホスファチジルイノシトール4,5−2リン酸(PIP2)の存在によって調節されることである。KATPチャネルの開口状態の安定性は、PIP2を膜の細胞質側に適用することによって増加する(Ashcroft、1998;Baukrowitzら、1998;Rohacsら、1999)。開口状態の安定性の増加は、ATPの非存在下でのチャネル開口確率の増加として、およびATPによる阻害に対する感受性の対応する低下において明らかとなる(Enkvetchakulら、2000;Harunaら、2000;Kosterら、1999;およびLarssonら、2000)。
(NCCa−ATPチャネルおよびネクローシス死)
本出願人は、脳の損傷および卒中における反応性星状細胞のネクローシス死の新規メカニズムを発見し、それは脊髄損傷における重要な役割と関係する。小疱形成および細胞傷害性浮腫は、ネクローシス細胞死の前兆である。新規に単離された反応性星状細胞を、ネクローシス死のマーカーであるヨウ化プロピジウム、およびアポトーシス死のマーカーであるアネキシンVで標識した。アジ化ナトリウムに接触した細胞は、ネクローシス死において顕著な増加を示したが、アポトーシス死においては示さなかった(図7)。しかし、グリベンクラミドが存在する場合、アジ化ナトリウム誘発ネクローシス細胞死は、有意に低減された(図7)。これらのインビトロデータは、反応性星状細胞のネクローシス死におけるNCCa−ATPチャネルの重要な役割を示し、そしてグリベンクラミドのようなSUR1のアンタゴニストは、インビボで細胞傷害性浮腫およびネクローシス死を防止するのに有用であることを示す。
(脊髄挫傷における機能的NCCa−ATPチャネルの発現)
脊髄挫傷のげっ歯類モデルにおけるSUR1を同定した。免疫標識した脊髄切片は、コントロール(図10A)と比較して、損傷領域におけるSUR1の発現の大きな増加(図10B)を示した。SUR1は、GFAPと共存しており(図10C)、反応性星状細胞の関与を確認した。高出力における細胞の調査は、SUR1陽性細胞は、星状(図10D)GFAP陽性細胞であることを確認し、脊髄損傷における反応性星状細胞はNCCa−ATPチャネルを発現するという仮説と一致した。
(SUR1の阻害は、遅延した出血性変換(conversion)を防止する)
脊髄挫傷における損傷は、組織に対する物理的外傷からだけでなく、二次的損傷からも起こり、それはもとの損傷の拡大を引き起こし、そして神経学的コンプロマイズ(compromise)を悪化させる。二次的なもののメカニズムは、一般的に虚血、浮腫、興奮性アミノ酸の放出、酸化的損傷および炎症の発達に起因する。出願者は、出血もこの二次的損傷の過程の重要な構成要素であることを発見した。毛細血管の進行性の病理的関与のために、出血は損傷後に拡大し、それは「出血性変換(conversion)」と呼ばれる現象である。
(細胞傷害性浮腫および星状細胞のネクローシス死におけるNCCa−ATPチャネルの役割および組織炎症を促進する生物学的に活性な分子の放出)
脊髄損傷において、炎症性反応の開始に役割を果たす、ネクローシス細胞死の間の細胞膜溶解によって放出される、候補細胞内分子の同定も、本発明において企図される。反応性星状細胞を、挫傷脊髄から、損傷の3−5日後にFACSを用いて単離する。新規に単離した細胞を用いて、中毒の後最初の3時間の間の、ネクローシスvsアポトーシス細胞死に対する、アジ化ナトリウム(1mM)vsアジ化ナトリウムプラスグリベンクラミド(1μM)の効果を、位相差顕微鏡、走査型電子顕微鏡、および透過型電子顕微鏡を用いて、形態学的研究を行う;ヨウ化プロピジウムvsアネキシンVで標識する;およびTUNEL標識およびDNAラダー形成(laddering)を用いてDNA分解を評価することによって評価する。
(インビボにおける脊髄挫傷において炎症性反応を低減する、NCCa−ATPチャネルアンタゴニストの能力)
組織を、損傷から約3日間研究する。生理食塩水またはグリベンクラミドのいずれかで処置した、脊髄挫傷を有するラットにおいて、インサイツにおける炎症性反応を、活性化ミクログリア(OX−42)、マクロファージ(MAC−387、Novus)、PMN(MMP−8、Chemicon)およびiNOSに関する定性的免疫蛍光標識を用いて評価する。これらの実験に関して、挫傷領域に隣接する、および挫傷領域における脊髄の新鮮凍結切片を研究する。マクロファージ(MAC−387)およびPMN(MMP−8)に関する定量的FACS分析を行う。これらの実験に関して、挫傷の領域を含む脊髄の15mmの区域を得て、そしてFACS分析;SUR1およびiNOSに関する定量的ウェスタンブロットのために酵素的に分散する。これらの実験に関して、挫傷の領域を含む脊髄の15mmの区域を得て、そしてウェスタンブロッティングのためにホモジナイズする。上記で記載されたように、FACS分析、ウェスタンブロットおよび免疫蛍光イメージングを含む、標準的な方法および材料を使用する。
Claims (39)
- 脊髄損傷に罹患している被験体を処置するための組成物であって、
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおける非選択的陽イオンカルシウムATPチャネル(NCCa−ATPチャネル)を阻害するために有効な化合物
を含み、該化合物が、1型スルホニル尿素レセプター(SUR1)アンタゴニストであり、かつ、該SUR1アンタゴニストが、グリベンクラミドである、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物は、細胞死を低減する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物は、炎症応答を低減する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物は、出血性変換を低減する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物は、脊髄損傷に関連する二次的損傷を低減する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記被験体に投与されるSUR1アンタゴニストの量は、0.0001μg/kg/日〜20mg/kg/日の範囲内にある、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記被験体に投与されるSUR1アンタゴニストの量は、0.01μg/kg/日〜100μg/kg/日の範囲内にある、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記被験体に投与されるSUR1アンタゴニストの量
は、100μg/kg/日〜20mg/kg/日の範囲内にある、組成物。 - 請求項1に記載の組成物であって、前記SUR1アンタゴニストは、ボーラス注射として投与される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記SUR1アンタゴニストは、輸液として投与される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記SUR1アンタゴニストは、輸液と組合わせたボーラス注射として投与される、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記被験体に投与されるSUR1アンタゴニストの量は、0.0001μg/kg/処置〜20mg/kg/処置の範囲内にある、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記被験体に投与されるSUR1アンタゴニストの量は、0.01μg/kg/処置〜100μg/kg/処置の範囲内にある、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記被験体に投与されるSUR1アンタゴニストの量は、100μg/kg/処置〜20mg/kg/処置の範囲内にある、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記SUR1アンタゴニストは、前記細胞中へのNa+の流入をブロックし、それによって該細胞の脱分極を阻害する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記SUR1アンタゴニストは、前記細胞中へのNa+の流入をブロックし、それによって細胞傷害性浮腫を予防する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物は、消化器系投与または非経口投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項17に記載の組成物であって、前記消化器系投与は、経口投与、口腔内投与、直腸投与、または舌下投与を包含する、組成物。
- 請求項17に記載の組成物であって、前記非経口投与は、静脈内投与、皮内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄腔内投与、皮下投与、腹腔内投与、または脳室内投与を包含する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物は、粘膜投与されることを特徴とする、組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、前記粘膜投与は、鼻内投与を包含する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記NCCa−ATPチャネルの阻害は、前記被験体の病的状態の低減をもたらす、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記NCCa−ATPチャネルの阻害は、前記被験体における挫傷部位付近での溢血した血液の減少をもたらす、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記NCCa−ATPチャネルの阻害は、脊髄における損傷サイズを低減する、組成物。
- 請求項24に記載の組成物であって、前記損傷サイズの低減は、脊髄の対側性併発を低減する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記NCCa−ATPチャネルの阻害は、GFAPのアップレギュレーションを低減する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、神経細胞、神経膠細胞、内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおける前記NCCa−ATPチャネルの阻害は、有髄長索路を保存する、組成物。
- 請求項1に記載の組成物であって、前記NCCa−ATPチャネルの阻害は、前記被験体による運動または感覚を改善する、組成物。
- 被験体における脊髄損傷のペナンブラにおける浮腫を低減するための組成物であって、
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおける非選択的陽イオンカルシウムATPチャネル(NCCa−ATPチャネル)を阻害するために有効な化合物
を含み、該化合物が、1型スルホニル尿素レセプター(SUR1)アンタゴニストであり、かつ、該SUR1アンタゴニストが、グリベンクラミドである、組成物。 - 脊髄損傷を発症する危険がある被験体を処置するための組成物であって、
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおける非選択的陽イオンカルシウムATPチャネル(NCCa−ATPチャネル)を阻害するために有効な化合物
を含み、該化合物が、1型スルホニル尿素レセプター(SUR1)アンタゴニストであり、かつ、該SUR1アンタゴニストが、グリベンクラミドである、組成物。 - 請求項30に記載の組成物であって、前記被験体は、外科的処置を受けていることを特徴とする、組成物。
- 請求項30に記載の組成物であって、前記被験体は、放射線処置を受けていることを特徴とする、組成物。
- 被験体における脊髄損傷からの血液の溢血を低減するための組成物であって、
神経細胞、神経膠細胞、神経内皮細胞、またはそれらの組み合わせにおける非選択的陽イオンカルシウムATPチャネル(NCCa−ATPチャネル)を阻害するために有効な化合物
を含み、該化合物が、1型スルホニル尿素レセプター(SUR1)アンタゴニストであり、かつ、該SUR1アンタゴニストが、グリベンクラミドである、組成物。 - 請求項33に記載の組成物であって、前記被験体は、脊髄損傷の危険があることを特徴とする、組成物。
- 請求項34に記載の組成物であって、前記化合物は、外科的処置または放射線処置の前、間、または後に投与されることを特徴とする、組成物。
- 被験体の脊髄における神経細胞浮腫および/または細胞傷害性損傷を診断するための組成物であって、
標識したSUR1アンタゴニスト
を含み、
該被験体に対して、該標識したSUR1アンタゴニストが投与され;
該被験体の脊髄における標識したSUR1アンタゴニストのレベルが測定され;
該被験体の脊髄における標識したSUR1アンタゴニストの存在が、該脊髄における神経細胞浮腫および/または細胞傷害性損傷を示し、
該SUR1アンタゴニストが、グリベンクラミドであることを特徴とする、
組成物。 - 被験体における脊髄損傷の後のペナンブラを決定するための組成物であって、
標識したSUR1アンタゴニスト
を含み、
該被験体に対して、該標識したSUR1アンタゴニストが投与され;
該被験体の脊髄における該標識したSUR1アンタゴニストが可視化され;
標識したSUR1アンタゴニストの存在が、該被験体における脊髄損傷の後のペナンブラを示し、
該SUR1アンタゴニストが、グリベンクラミドであることを特徴とする、
組成物。 - 請求項37に記載の組成物であって、前記ペナンブラの決定は、ニューロン損傷の位置を示す、組成物。
- 請求項37に記載の組成物であって、前記ペナンブラの決定は、疾患進行をモニターする、組成物。
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