JP5081807B2 - 補体−媒介疾患及び状態の処置のための新規なチオフェンスルホキシイミン - Google Patents

補体−媒介疾患及び状態の処置のための新規なチオフェンスルホキシイミン Download PDF

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Description

関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００５年３月１６日に申請された特許第６０／６６２，５１８号明細書に関する米国暫定出願への優先権を請求し、その開示全体は本明細書の内容となる。
発明の背景
本発明は医薬化学の分野にある。特に本発明は新規な複素環式スルホキシイミン及び補体系の古典的経路中のプロテアーゼである酵素Ｃ１ｓを阻害するためのそれらの使用；ならびに哺乳類における急性もしくは慢性障害の処置又は改善のためのこの阻害の使用を目的とする。
人体の免疫系にはバクテリア性、ウイルス性又は寄生虫性感染及び損傷に反応するためのいくつかの防御機構が備えられている。１つのそのような防御機構は補体系を含む。補体は約３０個の血漿及び膜タンパク質成分の複雑な系列から成り、それらの多くはプロテイナーゼである。この系の酵素は、活性化されると、免疫反応を調節し、標的細胞をライシスし、血管及び他の平滑筋細胞を刺激し、免疫複合体の輸送を助長し、マスト細胞の脱顆粒及びヒスタミンの放出を引き起こすアナフィラトキシンを生産し、補体活性の領域に向かう白血球の化学走性（移動）を刺激し、Ｂリンパ球及びマクロファージを活性化し、且つ細胞の食作用及びライシスを誘導することにより、抗体の免疫学的に特異的な効果を非−特異的に補足する（非特許文献１；非特許文献２；特許文献１及び特許文献２）。
補体系は「カスケード」として機能する。酵素カスケードは、不活性な酵素前駆体分子が膜−結合酵素による限られたタンパク質分解を介して活性化される時に開始される。小さいフラグメントは酵素前駆体から失われ、ナセント膜結合部位が露出される。次いで大きなフラグメントは補体カスケードの次の機能的に活性な酵素として膜に結合する。各酵素は多くの酵素前駆体を活性化することができるので、系は血液凝固及び繊維素溶解において見られる反応に類似の増幅カスケードを形成する（非特許文献２）。
補体系のタンパク質は、古典的、マンナン−結合レクチン（ＭＢＬ）及び第二経路と呼ばれる３つの相互−関連酵素カスケードを形成する。古典的経路は通常抗原−抗体複合体により開始されるが、第二経路はバクテリア、ウイルス及び寄生虫細胞表面上に多く見られる特定の多糖類により活性化される。ＭＢＬ経路は、多くの微生物炭水化物中に見られるマンノース基に結合するマンナン−結合レクチンにより媒介される。古典的経路は成分Ｃ１−Ｃ９から成るが、第二経路は成分Ｃ３−Ｃ９（Ｃ４を除く）及びいくつかの因子、例えば因子Ｂ、因子Ｄ及び因子Ｈから成る。
古典的補体経路を含んでなる事象の配列は３つの段階：認識、酵素活性化及び細胞死に導く膜攻撃から成る。補体活性化の第１段階はＣ１で始まる。Ｃ１は３つの別のタンパク質：認識サブユニット、Ｃ１ｑならびにカルシウム−依存性四量体的複合体、Ｃ１ｒ２ｓ２において結合するセリンプロテイナーゼサブ成分（ｓｕｂｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ）、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓで作られている。Ｃ１の生理学的活性化が生ずるためには無損傷のＣ１複合体が必要である。活性化は、無損傷のＣ１複合体が抗原と複合した免疫グロブリンに結合すると起こる。この結合はＣ１ｓを活性化し、それは次いでＣ４及びＣ２タンパク質の両方を切断してＣ４ａ及びＣ４ｂならびにＣ２ａ及びＣ２ｂを生成させる。Ｃ４ｂ及びＣ２ａフラグメントは一緒になってＣ３コンバーターゼを形成し、それが今度はＣ３を切断
してＣ３ａ及びＣ３ｂを形成させる（非特許文献３；及び特許文献２）。古典的及び第二経路の両方は個別にＣ３コンバーターゼの生産を誘導してＣ３をＣ３ｂに変換することができ、その生成は補体経路の中心的事象である。Ｃ３ｂは好中球、好酸球、単球及びマクロファージ上に存在するＣ３ｂ受容体に結合し、それにより末端ライシス補体配列、Ｃ５−Ｃ９を活性化する（非特許文献２）。
補体は感染及び損傷と戦うように設計されている；しかしながら、この同じ機構は不適切に活性化されると、急激且つ攻撃的な酵素活性の結果として有意な量の炎症及び組織損傷を引き起こし得る。補体−誘導炎症及び組織損傷は：単核及び多形核白血球のリンパ様浸潤を特徴とするクローン病の腸炎症（非特許文献４）、熱傷（ｔｈｅｒｍａｌ ｉｎｊｕｒｙ）（熱傷（ｂｕｒｎｓ）、凍傷）（非特許文献５；非特許文献６）、血液透析（非特許文献７；非特許文献８）、心肺バイパスにおけるポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）及び虚血（非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）を含む複数の疾患状態に関係があるとされてきた。補体及び白血球の両方とも成人呼吸促進症候群の病因に関係があると報告されている２（非特許文献１８；非特許文献１９）。補体系の活性化は敗血症における致命的合併症の発現に含まれることが示唆されており（非特許文献２０）、自己免疫疾患、例えば免疫−複合体−誘導脈管炎（非特許文献２１）、糸球体腎炎（非特許文献２２）、ＩＩ型コラーゲン−誘導関節炎（非特許文献２３）及び実験的アレルギー性神経炎（非特許文献２４）の動物モデルにおいて組織損傷を引き起こす。補体系は超急性同種移植片及び超急性異種移植片拒絶にも含まれる（非特許文献２５；非特許文献２６；非特許文献２７）。組換えＩＬ−２を用いる免疫療法の間の補体活性化は、ＩＬ−２処置から観察される重大な毒性及び副作用を引き起こすと思われる（非特許文献２８）。
補体カスケードの古典的部分により生成する補体フラグメントは、自己免疫疾患において固有の組織に対して形成される免疫複合体中に存在することが見出された。そのような疾患には：橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎及び皮膚病変、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、重症筋無力症、インスリン抵抗性、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病及び慢性関節リウマチが含まれるが、これらに限られない（非特許文献２９；非特許文献３０；非特許文献３１；非特許文献３２；非特許文献３３；非特許文献３４；非特許文献３５；ならびに特許文献２及び特許文献３）。
補体を有力且つ選択的に阻害する化合物は、いくつかの急性及び慢性免疫学的及び非−免疫学的障害ならびに多様な神経変性疾患において治療的用途を有するであろう。人間及び動物研究の両方からの証拠は、古典的補体経路の活性化が中枢神経系（ＣＮＳ）の神経変性疾患に主に含まれることを示している。これらの補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用であろう自己免疫疾患には重症筋無力症（ＭＧ）、慢性関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスが含まれる。補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用であろう神経変性疾患には脱髄障害である多発性硬化症（ＭＳ）、ニューロパシーであるギャン−バレー症候群（ＧＢＳ）及びミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）ならびにプリオン−関連疾患（変種クロイツフェルト−ヤーコブ病（ｖａｒｉａｎｔ Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ））が含まれる。他の疾患及び状態には遺伝性及び後天性血管性水腫（補体阻害タンパク質の欠乏が活性な補体消費及び生命を脅かす血管性水腫の繰り返される事例に導く）、敗血症性ショック、発作性夜間血色素尿症、臓器拒絶（移植）、熱傷（創傷治癒）、脳傷害、軟組織傷害、喘息、血小板貯蔵、血液透析、虚血−再灌流損傷及び心肺バイパス装置が含まれる（非特許文献３；非特許文献３６；及び特許文献４）。
主に古典的補体経路の阻害のために複数の戦略が提案されてきた。補体活性化を直接阻害する試みは、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓのような補体成分を阻害する化学化合物に焦点を当ててきた。Ｃ３及びＣ５コンバーターゼのようなコンバーターゼの小ペプチド阻害剤も記載されている（非特許文献３７）。これまでに、ＣＮＳ障害の処置のために最も研究された補体阻害剤は、可溶性組換えヒト補体受容体１型（ｓＣＲ１）である。ｓＣＲ１はＣＮＳ疾患の動物モデルにおいて有効であることが証明され、人間における使用のための研究下にある（非特許文献３８）。しかしながら、ＣＮＳの障害におけるｓＣＲ１の使用にはいくつかの欠点がある：薬剤は高価であり、全身的に投与されねばならず、且つ生体内で短い半減期を有する。次世代の補体阻害剤はこれらの欠点の多くを解決しそうである（非特許文献３６）。
補体、特にＣ１ｓの有力な阻害剤であり、且つ現在利用可能なＣ１ｓ阻害剤より大きいバイオアベイラビリティー及びより少ない副作用を有する非−ペプチド化合物に対する要求が存在し続けている。従って、有力な阻害能力を特徴とする新規なＣ１ｓ阻害剤は、おそらく多様な状態のための価値のある治療薬である。
米国特許第５，４７２，９３９号明細書 米国特許第５，２６８，３６３号明細書 米国特許第４，７２２，８９０号明細書 米国特許第４，９１６，２１９号明細書 Ｅｉｓｅｎ，Ｈ．Ｎ．著，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｈａｒｐｅｒ ＆ Ｒｏｗ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｈａｇｅｒｓｔｏｗｎ，Ｍｄ．，１９７４年，ｐ．５１２ Ｒｏｉｔｔ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．著，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｇｏｗｅｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５年，ｐｐ．７．１−７．１４ Ｍａｋｒｉｄｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５０：１９９８年，５９−８７ Ａｈｒｅｎｓｔｅｄｔ ｅｔ ａｌ．著，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２２：１９９０年，１３４５−９ Ｇｅｌｆａｎｄ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７０：１９８２年，１１７０ Ｄｅｍｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｕｒｇｅｒｙ １０６：１９８９年，５２−９ Ｄｅｐｐｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｓｔ．３７：１９９０年，６９６−７０６ Ｋｏｊｉｍａ ｅｔ ａｌ．著，Ｎｉｐｐｏｎ Ｊｅｎｚｏ Ｇａｋｋａｉ Ｓｈｉ ３１：１９８９年，９１−７ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｉｎｆｌａｍｍ．３：１９８１年，１５２−１６５ Ｃｈｅｎｏｗｅｔｈ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ３：１９８６年，１５２−１６５ Ｓａｌａｍａ ｅｔ ａｌ．著，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３１８：１９８８年，４０８−１４ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５：１９９９年，５９５ Ｎａｋａ ｅｔ ａｌ．著，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６４：１９９７年，１２４８ Ｐｅｍｂｅｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：１９９３年，５１０４ Ｃｈａｖｅｚ−Ｃａｒｔａｙａ ｅｔ ａｌ．著，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５９：１９９５年，１０４７ Ｈｉｌｌ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１９９２年，１７２３ Ｗｅｉｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１９９０年，１４６ Ｚｉｌｏｗ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７９：１９９０年，１５１−５７ Ｌａｎｇｌｏｉｓ ｅｔ ａｌ．著，Ｈｅａｒｔ Ｌｕｎｇ １８：１９８９年，７１−８４ Ｈａｃｋ ｅｔ ａｌ．著，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．８６：１９８９年，２０−２６ Ｃｏｃｈｒａｎｅ著，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｅｍｉｎａｒ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．７：１９８４年，２６３ Ｃｏｕｓｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｓｔ．２９：１９８５年，８７９ Ｗａｔｓｏｎ ＆ Ｔｏｗｎｅｓ著，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６２：１９８５年，１８７８ Ｆｅａｓｂｙ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４１９：１９８７年，９７ Ｋｎｅｃｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｈｅａｒｔ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ４（５）：１９８５年，５４１ Ｇｕｔｔｍａｎ著，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ １７：１９７４年，３８３ Ａｄａｃｈｉ ｅｔ ａｌ．著，Ｔｒａｎｓ．Ｐｒｏｃ．１９（１）：１９８７年，１１４５ Ｔｈｉｊｓ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４４：１９９０年，２４１９ Ｂｉｅｓｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５４：１９８１年，１７７９ Ｂｉｅｓｅｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｎ，Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３０６：１９８２年，２６４ Ｆａｌｋ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３２：１９８４年，５０３Ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ） Ｆａｌｋ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７２：１９８３年，５６０ Ｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．著，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８２：１９８４年，１３２ Ｄａｈｌ ｅｔ ａｌ．著，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２１：１９８５年，７０ Ｓａｎｄｅｒｓ ｅｔ ａｌ．著，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３３：１９８５年，３８８Ａ（Ａｂｓｔｒａｃｔ） Ｓｐｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．著，Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎ：Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，Ｗｏｏｄ（ｅｄ．），Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐｐ．１２９−１７６ Ｌｉｓｚｅｗｓｋｉ ａｎｄ Ａｔｋｉｎｓｏｎ著，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ ７：１９９８年，３２３−３３２ Ｆｅａｒｏｎ著，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８６（Ｓｕｐｐｌ．１）：１９９１年，４３−４６
発明の概略
本発明は、式Ｉ：
Figure 0005081807
［式中、
Ｚは−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−又は直接結合であり、
ここでカルボニル炭素又は硫黄は窒素に結合しており；
ＱはＣ１−４アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル又はベンジルチオであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｄＣＯＲｅ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣＯＮＨＲｅ、−Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ又は１個のＲｄで置換されていることができるヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により：Ｃ（１−４）アルキル、−ＮＲｆＲｇ、グアニジニルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ａはアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで
Ｒｗは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル又はベンジルである］
のラセミ又はホモキラル化合物あるいはその溶媒和物、水和物、製薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグに関する。
本発明は、新規な種類のチエニルスルホキシイミンを提供する。式Ｉのチエニルスルホキシイミンは、補体系の古典的経路中のプロテアーゼである酵素Ｃ１ｓを阻害し、かくして哺乳類における補体−媒介急性もしくは慢性障害を処置もしくは改善するために用いられ得る。
かくして本発明の第１の側面は、新規な式Ｉの化合物を目的とする。
第２の態様において、本発明は式Ｉの化合物及び製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
本発明はさらに、処置の必要な哺乳類に式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することによる、補体系の古典的経路の活性化と関連する急性及び慢性障害の処置方法を提供する。これらの急性及び慢性の状態は、全体的にかもしくは部分的に、補体カスケードの異常な活性化から生ずる炎症及び組織損傷により引き起こされる。
１つの態様において、補体−媒介炎症及び組織損傷の処置のために、式Ｉの化合物を哺乳類に投与することができる。処置され得る状態の例にはクローン病の腸炎症、熱傷（ｔｈｅｒｍａｌ ｉｎｊｕｒｙ）（熱傷（ｂｕｒｎｓ）、凍傷）、心肺バイパスにおけるポンプ後症候群及び虚血（発作、心筋梗塞、虚血性大腸炎、出血性ショック、傷害、術後組織損傷及び移植に続く臓器又は移植片の機能の遅延又は障害）が含まれる。
補体系は超急性同種移植片及び超急性異種移植片拒絶ならびにドナー−特異的抗体により媒介される急性体液性（ｈｕｍｏｒａｌ）拒絶において活性化される。かくしてさらに別の態様において、哺乳類によるそのような臓器又は移植片の拒絶を改善するために、臓器又は移植片の移植の前、その間もしくはその後に式Ｉの化合物を哺乳類に投与することができる。移植片は同種移植片又は異種移植片を含むことができる。
組換えＩＬ−２を用いる免疫療法の間の補体活性化は、急性脈管漏出症候群（ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を引き起こすと思われ、それはＩＬ−２処置ならびに他の状態、例えば骨髄移植及び急性膵臓炎から観察される重大な毒性及び副作用を生ずる。本発明の他の態様において、ＩＬ−２を用いる哺乳類の処置、骨髄移植又は膵臓炎の開始の前、その間もしくはその後に、処置もしくは障害と関連する毒性及び副作用を引き起こす脈管漏出症候群を軽減するのに有効な量で式Ｉの化合物を哺乳類に投与する。
他の態様において、自己免疫疾患と関連する補体−媒介組織損傷を処置するために、式Ｉの化合物を哺乳類に投与することができる。本発明に従って処置することができる自己免疫疾患の例には橋本甲状腺炎、アジソン病、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎及び皮膚病変、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、天疱瘡、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、免疫−複合体−誘導脈管炎、溶血性貧血、重症筋無力症、アレルギー性神経炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、ＩＩ型コラーゲン−誘導関節炎及び慢性関節リウマチが含まれる。本発明の阻害剤による処置に好ましい自己免疫疾患には重症筋無力症（ＭＧ）、慢性関節リウマチ及び全身性エリテマトーデスが含まれる。
本発明の他の態様は、神経変性疾患を有すると診断された哺乳類に式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することを目的とする。補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用であろう神経変性疾患には脱髄障害である多発性硬化症（ＭＳ）、ニューロパシーであるギャン−バレー症候群（ＧＢＳ）及びミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）ならびに変種クロイツフェルト−ヤーコブ病が含まれる。
他の態様において、敗血症における補体−媒介合併症又は成人呼吸促進症候群の症状の処置のために本発明の化合物を哺乳類に投与することができる。
処置され得る他の疾患及び状態には遺伝性及び後天性血管性水腫、発作性夜間血色素尿症、脳傷害及び他の軟組織傷害、喘息及び血液透析が含まれる。
式Ｉの化合物を、人間の臓器及び移植片貯蔵ならびに血小板貯蔵のために試験管内で用いることもできる。
本発明の詳細な記述
本発明において有用な化合物は、一般式Ｉ：
Figure 0005081807
［式中、
Ｚは−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＣＯＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−又は直接結合であり、
ここでカルボニル炭素又は硫黄は窒素に結合しており；
ＱはＣ１−４アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ２−６アルケニルチオ、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル又はベンジルチオであり；
Ｒ１は水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲｄＣＯＲｅ、−ＣＯＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、−ＳＯ２ＮＲｄＲｅ、−ＮＲｄＣＯＮＨＲｅ、−Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ又は１個のＲｄで置換されていることができるヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ２は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により：Ｃ（１−４）アルキル、−ＮＲｆＲｇ、グアニジニルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
Ａはアリール又はヘテロアリールであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ及びＲｇは独立して水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、モノ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ（Ｃ２−６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＣＯ２Ｒｗであり、ここで
Ｒｗは水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル又はベンジルである］
を有するか、又はその溶媒和物、水和物、製薬学的に許容され得る塩又はプロドラッグである。
本発明の範囲内に含まれる好ましい化合物の群は、Ｑが−ＳＣ（１−４）アルキルであり、
Ａがフェニルである式Ｉの化合物を含む。
本発明の範囲内に含まれる他の好ましい化合物の群は、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、ＮＲｄＣＯＮＨＲｅ、Ｒｄ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒｅ、ＳＯ２Ｒｄ、ヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式Ｉの化合物を含む。
本発明の範囲内に含まれる他の好ましい化合物の群は、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃが水素であり、Ｒ１が水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル又は１，３，４オキサジアゾリルから選ばれ、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、ＮＲｄＣＯＲｅ、ＮＲｄＳＯ２Ｒｅ、ＮＲｄＣＯＮＨＲｅ、Ｒｄ、ＮＨ２、ＣＯ２Ｒｅ、ＳＯ２Ｒｄ、ヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる式Ｉの化合物を含む。
定義
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、最高で１２個の炭素の直鎖及び分枝鎖の両方の基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを指す。
「アルケニル」という用語は、本明細書で、それに鎖長が制限されていなければ２〜２０個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の基を意味するために用いられ、ここで鎖中の２個の炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合があり、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどが含まれるが、これらに限られない。好ましくは、アルケニル鎖は長さが２〜１０個の炭素原子、より好ましくは長さが２〜８個の炭素原子、最も好ましくは長さが２〜４個の炭素原子である。
置換基としてアルケニル部分がある本明細書のすべての場合に、不飽和結合、すなわちビニレン結合は、好ましくは窒素、酸素又は硫黄部分に直接結合しない。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子に結合した、それに鎖長が制限されていなければ１〜２０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の基を指し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルキルチオ鎖は長さが１〜１０個の炭素原子、より好ましくは長さが１〜８個の炭素原子である。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した、それに鎖長が制限されていなければ１〜２０個の炭素原子の直鎖もしくは分枝鎖の基を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどを含むがこれらに限られない。好ましくは、アルコキシ鎖は長さが１〜１０個の炭素原子、より好ましくは長さが１〜８個の炭素原子である。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語は、アリール置換基を有する上記で議論したＣ１−６アルキル基、例えばベンジル、フェニルエチル又は２−ナフチルメチルを指す。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「アリール」という用語は、環部分中に６〜１４個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の炭素を含有する単環式もしくは二環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを指す。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、３〜９個の炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。典型的な例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロノニルである。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「ジアルキルアミン」という
用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する２個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で用いられる「エナンチオマー」という用語は、分子構造が互いに鏡−像関係を有する１対の化学化合物又は塩のいずれかを指す。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「移植片」という用語は、損なわれた部分に取って代わるか又は欠陥を補償するために身体部分に手術により取り付けられるか又はその中に挿入される材料、特に生きている組織又は臓器を指す。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素を指し、塩素が好ましい。
それらのみで又はもっと大きな基の一部として本明細書で用いられる「複素環式」、「ヘテロシクロ」又は「複素環」という用語は、炭素原子及びＯ、Ｎ及びＳより成る群から独立して選ばれる１〜４個のヘテロ原子から成る飽和又は全体的もしくは部分的不飽和３〜７員単環式又は７〜１０員二環式環系を指し、ここで窒素及び硫黄へテロ原子は場合により酸化されていることができ、窒素は場合により第４級化されていることができ、上記で定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれの二環式基も含み、且つここで複素環式環は、得られる化合物が安定ならば炭素上又は窒素原子上で置換されていることができる。特に有用なのは、１個の酸素又は硫黄、１〜３個の窒素原子あるいは１もしくは２個の窒素原子と組み合わされた１個の酸素又は硫黄を含有する環である。そのような複素環式基の例にはピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノはモルホリニルと同じである。
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で、酸素原子（“Ｏ”）、硫黄原子（“Ｓ”）又は窒素原子（“Ｎ”）を意味するために用いられる。ヘテロ原子が窒素である場合、それはＮＲｙＲｚ部分を形成することができ、ここでＲｙ及びＲｚは互いに独立して水素又はＣ１〜Ｃ８アルキルであるか、又はそれらが結合する窒素と一緒になって飽和もしくは不飽和５−、６−又は７−員環を形成することがわかるであろう。
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子を有し；６，１０又は１４個のπ電子が環の列中で共有され；そして炭素原子及び１、２もしくは３個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含有する基を指す（ここでヘテロアリール基の例は：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基である）。
本明細書で用いられる「ホモキラル」という用語は、１個のみのエナンチオマーから成る化学化合物又は塩を指す。
本明細書で用いられる「医学的装置」という用語は：
公式国民医薬品集（ｏｆｆｉｃｉａｌ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）又は合衆国薬局方（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）又はそれらへの補遺（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）において認められ、
人間又は他の動物における疾患又は他の状態の診断において、あるいは疾患の治癒、軽減、処置又は予防における使用を目的とするか、あるいは
人間又は他の動物の体の構造又はいずれかの機能に影響を与えることを目的とし、人間又は他の動物の体内もしくは体上で化学作用を介してその意図される本来の目的を達成せず、且つその意図される本来の目的の達成のために代謝されることに依存しない
機器、装置、器具、機械、仕掛け、移植片、試験管内試薬あるいは構成部品又は付属品を含む他の類似のもしくは関連する製品を指す。
医学的装置の例にはステント、プロテーゼ、人工臓器及び人工関節が含まれるが、これらに限られない。
それのみで又は他の基の一部として本明細書で用いられる「モノアルキルアミン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
「プロドラッグ」という表現は既知の直接作用する薬剤の誘導体を示し、その誘導体は薬剤と比較して強化された送達特性及び治療的価値を有し、且つ酵素的又は化学的プロセスにより活性な薬剤に変換される。有用なプロドラッグは、Ｒｂ、Ｒｃ及び／又はＲ４が−ＣＯ２Ｒｗであるものであり、ここでＲｗは上記で定義されている。米国特許第５，４６６，８１１号明細書及びＳａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９９４年，１９８５−１９９０を参照されたい。
本明細書で用いられる「置換された」という用語は、指定される部分の１個もしくはそれより多い水素が示される基から選ばれるもので置き換えられていることを意味し、但し原子の正常な原子価は超えられず、且つ置換は安定な化合物を生ずる。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、その部分の１個の原子に結合する２個の水素が置き換えられる。
本明細書で「安定な化合物」又は「安定な化学式（ｆｏｒｍｕｌａ）」により、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬への調製を安全に経るのに十分に丈夫である化合物を意味する。
「ステント」という用語は、カテーテルにより送達可能な装置を指す。ステントは、手術による傷害の故の血管組織の望ましくない内方への成長のような身体的異常のための血管閉塞を防ぐために、慣例的に用いられる。それは多くの場合、障害を軽減するために管腔の内側に残されるのに適した管状の広がる格子（ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｌａｔｔｉｃｅ）−型構造を有する。ステントは管腔−壁接触表面及び管腔−露出表面を有する。管腔−壁接触表面は、管の外側表面であり、管腔−露出表面は管の内側表面である。ステントはポリマー性、金属性又はポリマー性且つ金属性であることができ、それは場合により生分解性であることができる。
本発明の組成物の「有効レベル」により、処置の受容者である患者にいくらかの軽減が当たられるレベルを意味する。「異常な」宿主炎症状態により、患者の健康な医学的状態に関する基準を超えるか、又は所望のレベルを超えるある部位における患者中の炎症のレベルを意味する。「二次的」組織損傷又は毒性効果により、体内のどこか他の場所における「一次的」炎症反応の結果としてのものを含んで、炎症反応の存在の故に、他の点では健康な組織、臓器及びその中の細胞に起こる組織損傷又は毒性効果を意味する。
本明細書で言及される「動物」は、好ましくは哺乳類そして最も好ましくは人間であるが、本発明はそのように制限されることを意図していない。

略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｌＭｅ３ トリメチルアルミニウム
Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル、また、ｔＢｏｃ
Ｂｏｃ２Ｏ 二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ｔＢｕＯＮＯ ２−メチル−２−ニトロソオキシ−プロパン
ｍ−ＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
Ｃｕ（ＯＴｆ）２ トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ ジイソプロピルカーボネート
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ−樹脂 ４−ジメチルアミノピリジン−改質（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）樹脂
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＮＢ ５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホ
ン酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ＮａＳＭｅ ナトリウムメタンチオラート
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ジクロロ（１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）
パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ０
ＰｈＩ（ＯＡｃ）２ ヨードベンゼンジアセテート
ｉＰｒＭｇＣｌ イソプロピルマグネシウムクロリド
ＲＰ−ＨＰＬＣ 逆相高圧液体クロマトグラフィー
ＲＴ 室温
ｒｔ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
任意の変記号が任意の成分においてもしくは任意の式において１回より多く存在する場合、各存在でのその定義はあらゆる他の存在でのその定義から独立している。また、置換基および／もしくは変記号の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。
本発明は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量をそのような処置を必要とする哺乳類に投与することにより補体系の古典経路の活性化と関連する急性および慢性障害を処置する方法を提供する。
これらの急性および慢性症状には、補体カスケードの迅速なそして攻撃的な酵素活性の結果として起こる炎症および組織損傷が包含される。補体に媒介される炎症および結果として起こる組織損傷は：１）心筋梗塞後、移植後、手術後にそして出血性ショックにおいて起こるような虚血再かん流傷害；２）超急性同種移植片および異種移植片拒絶、臓器移植拒絶および自己免疫疾患のような抗体に媒介される症状；ならびに３）熱傷、外傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、敗血症およびプリオン病のような他の病状を包含する多数の病状に関与している。
本発明の化合物は、Ｃ１ｓのプロテアーゼ活性の機能を阻害すると考えられる。このプロテアーゼ阻害活性は、様々な補体に媒介される免疫学的機能の阻害もしくは阻止をもたらす。従って、式Ｉの化合物は、補体に媒介される炎症および組織損傷により誘導される多数の病状を改善するために用いることができる。
「炎症の処置」もしくは「炎症を処置すること」という用語には、炎症反応の予防、改善、防止もしくは治療を包含することができる目的のための患者への本発明の化合物の投与が包含されるものとする。そのような処置は、炎症反応を必ずしも完全に改善する必要はない。さらに、そのような処置は、当業者に既知である炎症症状を軽減するための他の従来の処置と併せて用いることができる。
一つの態様において、式Ｉの化合物は、虚血／再かん流傷害の結果である補体に媒介される炎症および組織損傷を処置するために哺乳類に投与することができる。従って、本発明のＣ１ｓ阻害剤は、発作、心筋梗塞、出血性ショックおよび手術に起因する炎症および組織損傷を防ぐかもしくは少なくとも改善するために用いることができる。特に、式Ｉの化合物は、移植された組織および臓器の炎症を防ぐために用いることができる。
式Ｉの化合物はまた、炎症状態の検出の前に、例えば移植患者のようなその危険性が高い患者においてそれが発症するのを防ぐために、予防的処置として提供することもできる。
式Ｉの化合物は、関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症（ＭＳ）、Ｉ型糖尿病、クローン病の腸炎、全身性エリテマトーデス（狼瘡）、免疫複合体に誘導される血管炎、再狭窄および乾癬を包含する、超急性同種移植片および異種移植片拒絶、臓器移植拒絶および自己免疫疾患のような、抗体に媒介される反応の結果である慢性もしくは急性炎症を処置するために用いることができる。
補体系は、超急性同種移植片および超急性異種移植片拒絶において、そしてドナー特異的抗体により媒介される急性体液性拒絶において活性化される。別の態様において、式Ｉの化合物は、哺乳類によるそのような臓器もしくは移植片の拒絶を改善するために臓器もしくは移植片の移植の前、間もしくは後に哺乳類に投与することができる。
臓器移植および移植患者は、同時免疫療法を受ける。組換えＩＬ−２での免疫療法中の補体活性化は、ＩＬ−２処置ならびに骨髄移植および急性膵炎のような他の症状から認められる重度の毒性および副作用をもたらす急性血管漏出症候群を引き起こすように思われる。従って、本発明のさらなる態様において、式Ｉの化合物は、処置もしくは障害と関連する毒性および副作用を引き起こす血管漏出症候群を軽減するために有効な量で、ＩＬ−２での該哺乳類の処置、骨髄移植、もしくは膵炎の発症の前、間もしくは後に哺乳類に投与される。
本発明の別の態様は、自己免疫疾患と診断されている哺乳類に治療的に有効な式Ｉの化合物を投与することに関する。本発明に従って処置可能な自己免疫疾患には、アジソン病、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎および皮膚損傷、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、パーキンソン病、重症筋無力症、インシュリン耐性、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、免疫複合体に誘導される血管炎 糸球体腎炎、ＩＩ型コラーゲン誘導関節炎、慢性リウマチならびにアレルギー性神経炎が包含される。本発明の阻害剤による処置に好ましい自己免疫疾患には、重症筋無力症（ＭＧ）、関節リウマチおよび全身性エリテマトーデスが包含される。
本発明の別の態様は、神経変性疾患と診断されている哺乳類に式Ｉの化合物の治療的に有効な量を投与することに関する。補体カスケード系の阻害剤が治療的に有用である神経変性疾患には、脱髄障害 多発性硬化症（ＭＳ）、神経障害 ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）およびミラー・フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）ならびに変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）が包含される。
別の態様において、有効なレベルの本発明のＣ１ｓ阻害剤は、炎症の二次的な有害炎症効果に対して治療利益を与えるように投与される。
さらなる態様において、本発明の化合物は、ＡＲＤＳの症状を患っている哺乳類に投与することができる。ＡＲＤＳは、５０％の死亡率で毎年米国において１５０，０００人の人々が罹患する複雑な肺疾患である。白血球、血小板および凝固のタンパク質分解経路ならびに補体は、ＡＲＤＳを媒介する。ＡＲＤＳは、接触活性化経路の活性化およびＣ１阻害剤の枯渇を伴い、そして敗血症もしくは外傷のいずれかにより誘導されることができる。敗血症に誘導されるＡＲＤＳは、外傷に誘導されるＡＲＤＳと比較して、より重度の播種性血管内凝固（ＤＩＣ）および線維素溶解、より多くのフィブリン分解生成物ならびに減少したＡＴＩＩＩレベルをもたらす（Ｃａｒｖａｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１１２：２７０−２７７（１９８８））。
さらなる態様において、式Ｉの化合物は、敗血症性ショック状態の患者に投与することができる。敗血症性ショックは、米国における集中治療室でのヒトの最も一般的な死因である（Ｐａｒｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｉｎｔ．Ｍｅｄ．１１３：２２７−２４２（１９９０）；Ｓｃｈｍｅｉｃｈｅｌ Ｃ．Ｊ．＆ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ Ｄ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌ．１０：２６４−２６７（１９９２））。近年、積極的輸液治療が敗血症性ショックの処置の主要手段として受け入れられている。
敗血症性ショックにおける心拍出量および血管拡張の増加は、炎症性メディエーターの
作用に起因する。敗血症性ショックにおいて、カリクレイン・キニン系の成分は枯渇し、この系の活性化を示唆する。これは心原性ショックではそうでなく、カリクレイン・キニン系が敗血症性ショックにおける中心的存在であることを示唆する（Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｂｒｏｔｏｎｓ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．５８：７０９−７１３（１９８７））。敗血症性ショック、ＤＩＣおよび低血圧をもたらす実際の事象は確立されていないが、多数の生理系の様々な成分間の既知の相互作用は、接触経路の活性化が敗血症性ショックの状態、多臓器不全および死をもたらし得ることを示唆する（Ｂｏｎｅ，Ｒ．Ｃ．，Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１５２：１３８１−１３８９（１９９２）；Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２０：１２０７−１２０９（１９８９））。接触活性化経路はまた、フィブリン沈着および溶解の両方、ならびに好中球活性化を引き起こすこと、補体の活性化および血圧の調節にも関与する。
補体カスケードの阻害は、凝固の接触系および補体系と関連する下流有用性につながると予想される。血小板および内皮の表面での補体系および凝固系の成分間のこの相互作用は、血管血栓形成の部位で炎症性および走化性ペプチドを生成することができ、そして免疫病状と関連する改変された止血に寄与し得る。さらに、血小板および内皮を冒す免疫反応は、血小板凝集、血小板貯蔵顆粒からのタンパク質分解酵素および血管作用性アミンの分泌をもたらし、そして血管の内皮層への血小板および白血球の接着を増加することができる。
式Ｉの化合物で処置することができる他の疾患および症状には、遺伝性血管浮腫、発作性夜間血色素尿症、創傷治癒、脳外傷、喘息、血液透析、感染、皮膚病、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、変形性関節炎、熱傷（やけどおよび凍傷）、溶血性貧血および心肺バイパスにおけるポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）が包含される。
Ｃ３ｂおよびＣ５ｂ−９タンパク質の膜取り込みは、クエン酸血漿における血小板のインキュベーション中に自発的に起こり得ることが示されている。補体活性化はまた、プラスチック表面への暴露の結果として血液採取中にも起こることができ、Ｃ３コンバターゼ反応を裏付ける。血液採取および輸血のためのインビトロ保存中の補体活性化の意味は直接検討されていないが、それにもかかわらず、凝固因子ＶおよびＶＩＩＩの血漿レベルは、無細胞の血漿におけるそれらの減少よりかなり速い速度で保存された血小板濃縮物において急速に減少することが既知であり、消費的損失を示唆する。さらに、血小板採取および保存は、小胞原形質膜微小粒子、Ｃ５ｂ−９開始血小板分泌の生成物の増加と関連する。これらの生理的および酵素的変化は、一般にせいぜい７２時間だけである保存された血小板、特に輸血に使用される多血小板血漿濃縮物の潜在的貯蔵寿命を大幅に減少する。さらに、保存された血小板濃縮物における活性化Ｃ５ｂ−９、血小板および凝固因子のこの相互作用は、注入した場合にこれらの構成単位の止血効果に悪影響を及ぼす。
インビトロヒト臓器および組織保存ならびに移植した移植片の存続もまた、補体系の自発的活性化により悪影響を受け、血管内皮へのＣ５ｂ−９タンパク質の膜挿入をもたらす。Ｃ５ａおよびＣ５ｂへのＣ５の活性化は、インビトロ組織および臓器保存中に血管床のかん流を維持するために必要とされるプラスチックおよび他の合成膜により触媒作用を受けることができる。さらに、インビボでのＣ５ｂ−９の膜沈着は、ドナーの臓器内の内皮細胞に対するレシピエントの血漿補体系の免疫活性化に起因する移植組織の急性拒絶に関与している。
Ｃ５ｂ−９による血小板および内皮細胞活性化はまた、自己免疫疾患および他の病状にも悪影響を有する。血管閉塞性疾患の発生にとっての自発的補体活性化ならびに結果として起こる活性化Ｃ５ｂ−９への血小板および内皮の暴露の重要性は、ａ）アテローム変性の領域において起こることが既知でありそして血管壁でのＣ５ａの局所的生成を示唆する
、内皮下層の白血球浸潤が、粘着血小板により潜在的に触媒作用を受け；そしてｂ）Ｃ５ｂ−９複合体の膜沈着をもたらす局所的血管内補体活性化が冠状血管閉塞に付随して起こり、そして梗塞と関連する心筋障害の最終的程度に影響を及ぼし得るという考察により強調される。
従って、インビボおよびインビトロでの補体に媒介される血小板および内皮細胞活性化の調節および阻害のための手段および方法を提供することは本発明の１つの態様である。インビトロで採取されそして保存される血小板および組織もしくは臓器の生存および治療効能を増加する手段および方法を提供することは本発明のさらなる態様である。
好ましくは、本発明の処置方法は、動物の細胞を上記のＣ１ｓ阻害剤と接触させることによりもしくは上記のＣ１ｓ阻害剤を動物に投与することによりＣ１ｓ阻害剤を送達する。
阻害剤は、インビトロもしくはインビボで使用することができる。それらは、経口的、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内、局所的、経皮的、そして注入によってを包含する任意のさまざまな（ａｎｙ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ）既知の経路により投与することができ（Ｐｌａｔｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，５１０，１３０号；Ｂａｄａｌａｍｅｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８６：５９８３−５９８７（１９８９）；Ｓｔａｕｂｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４４４：１５３−１５８（１９８８））、そして一般に生理的に許容しうる担体（例えば生理食塩水）もしくは希釈剤と組み合わせて投与される。与えられる阻害剤の有効な量は実験的に決定され、そして使用する特定の阻害剤、個体の症状、ならびに個体のサイズおよび体重のような考慮事項に基づく。一般的な最終用途適用用量範囲は、有効な治療効果のためには１日につきｋｇ当たり約０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは１日につきｋｇ当たり０．１〜７５ｍｇであると予想される。
本発明のＣ１ｓ阻害剤および組成物の投与のための量および処方計画は、関節炎、組織損傷および組織拒絶のような炎症関連障害を処置する臨床技術分野における当業者により容易に決定されることができる。一般に、本発明の組成物の投薬量は：用いる製薬学的組成物のタイプ；年齢；健康；処置する医学的症状；もしあれば、同時処置の種類；処置の頻度および所望の効果の性質；組織損傷の程度；性別；症状の期間；ならびにもしあれば禁忌、および個々の医師により調整される他の変数のような考慮事項により異なる。所望の投薬量は、所望の結果を得るために１つもしくはそれ以上の適用において投与することができる。本発明のＣ１ｓ阻害剤を含有する製薬学的組成物は、単位投与形態物において提供することができる。
一つの態様において、投与は静脈内注射もしくは短期間注入によってである。さらなる態様において、本発明のＣ１ｓ阻害剤は、錠剤、丸剤、ロゼンジ、トローチ剤もしくはカプセル剤の形態で、経口的に投与される。最適な治療効果を達成するために、持続投与が必要とされ得る。そのような持続投与は、例えば、繰り返される個々の注射、繰り返される経口投与により、もしくは持続点滴の導入により１日の過程の中で繰り返し与えることができる。有効投薬量は、用量反応曲線を定める日常的な試験によって当業者により容易に決定されることができる。
製薬学的組成物
哺乳類におけるＣ１ｓプロテアーゼ機能を阻害するために有効な量の式Ｉの化合物および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる、補体に媒介される病状を処置するための製薬学的組成物は、本発明の範囲内である。
任意の通常の製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と組み合わせて、本発明のＣ１ｓ阻害剤の有効量を含んでなる製薬学的組成物は、本発明に包含される。
薬剤用途のためには、製薬学的に許容しうる酸付加塩、陰イオンが有機陽イオンの毒性もしくは薬理学的活性に有意に寄与しない塩が好ましい。酸付加塩は、有機もしくは無機酸と式Ｉの有機塩基との反応により、好ましくは溶液における接触により、または当業者に利用可能な文献に詳述される標準的な方法のいずれかにより得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピバル酸などのようなカルボン酸であり；有用な無機酸はＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩのようなハロゲン化水素酸；硫酸；リン酸などである。酸付加塩を形成するために好ましい酸には、ＨＣｌおよび酢酸が包含される。
本発明の製薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験することができる任意の動物に投与することができる。本発明はそのように限定されるものではないが、そのような動物の中で第一のものはヒトである。
本発明の製薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔もしくは眼球経路によってであることができる。あるいはまた、もしくは同時に、投与は経口経路によってであることができる。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度ならびに所望の効果の性質により決まる。
薬理学的に活性の化合物に加えて、新規製薬学的製剤は、製薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および助剤を含んでなる適当な製薬学的に許容しうる担体を含有することができる。
本発明の製薬学的製剤は、それ自体が既知である方法において、例えば、通常の混合、造粒、糖衣錠製造、溶解もしくは凍結乾燥工程を用いて製造される。従って、経口用途の製薬学的製剤は、錠剤もしくは糖衣錠コアを得るために、所望もしくは必要に応じて、適当な助剤を加えた後に、活性化合物を固形賦形剤と合わせ、場合により得られる混合物をすりつぶしそして顆粒の混合物を処理することにより得ることができる。
適当な賦形剤は、特に、糖、例えばラクトースもしくはショ糖、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムのような充てん剤、ならびに例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、ジャガイモ澱粉を用いる、澱粉のり、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／もしくはポリビニルピロリドンのような結合剤である。所望に応じて、上記の澱粉そしてまたカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムのような崩壊剤を加えることができる。助剤は、とりわけ、流量調整剤および潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。所望に応じて、胃液に耐性がある適当なコーティングを糖衣錠コアに与える。この目的のために、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／もしくは二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有していてもよい、濃縮糖溶液を用いることができる。胃液に耐性を示すコーティングを製造するために、フタル酸アセチルセルロースもしくはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような適当なセルロース調製物の溶液を用いる。例えば、同定のためにもしくは活性化合物用量の組み合わせを特性化するために、染料もしくは顔料を錠剤もしくは糖衣錠コーティングに加えることができる。
経口で使用できる他の製薬学的製剤には、ゼラチンでできている押し込み式カプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールのような可塑剤でできているソフト密閉カプセル剤が包含される。押し込み式カプセル剤は、ラクトースのような充てん剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤ならびに場合により安定剤と混合することができる顆粒の形態で活性化合物を含有することができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は好ましくは脂肪油もしくは流動パラフィンのような適当な液体に溶解されるかもしくは懸濁される。さらに、安定剤を加えることができる。
非経口投与に適当な製剤には、水溶性形態、例えば、水溶性の塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包接錯体の活性化合物の水溶液が包含される。特に好ましい塩は、塩酸塩および酢酸塩である。本発明の化合物の水溶性を安定させそして増加するために１つもしくはそれ以上の修飾もしくは非修飾シクロデキストリンを用いることができる。この目的のために有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、第４，７６４，６０４号および第５，０２４，９９８号に開示される。
さらに、適切な油性注射懸濁剤としての活性化合物の懸濁剤を投与することができる。適当な脂肪親和性溶媒もしくは賦形剤には脂肪油、例えばゴマ油、もしくは合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（化合物はＰＥＧ−４００に可溶性である）が包含される。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加する物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび／もしくはデキストランを含有することができる。場合により、懸濁剤はまた安定剤を含有することもできる。
トロンビン阻害剤として用いる場合、本発明の化合物は、単回もしくは２〜４の分割毎日投与における処方計画で、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の間の投薬量範囲内の有効な量で投与することができる。
式Ｉの化合物は、様々な方法により製造することができる。本発明のスルホキシミンを生成するための典型的な合成経路を以下に記述する。
［実施例１ａ］（スルホキシミンの製造のための一般的方法）
Figure 0005081807
３−ブロモ−２−クロロ−チオフェン（１−１）の溶液をリチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）で処理する。ＤＭＦでのホルミル化の後にヒドロキシルアミンと縮合させ、そしてその後に無水フタル酸を用いて水除去することにより（Ｗａｎｇ，Ｅ．，Ｌｉｎ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ３９，４０４７−４０５０（１９９８））４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（１−２）を生成せしめる。イソプロピルマグネシウムクロリド、続いてメタ−ブロモベンゼンスルフィン酸メチルエステルのようなスルフィン酸メチルエステルでの処理によりスルホキシド（１−３）を生成せしめる（Ａｎｄｅｒｓｅｎ，Ｋ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６，５６３７（１９６４））。いずれも場合により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリルもしくはベンゾチオフェニルのような異なるスルフィン酸エステルを使用できることは、当業者により認識される。スルホキシド（１−３）を置換されたスルホニルイミノヨージナンによりスルホキシミン（１−４）に酸化する。反応は、室温で、アルゴンもしくは窒素のような不活性雰囲気下で、アセトニトリルのような非プロトン性溶媒、トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）のようなルイス酸の存在下で実施した（Ｌａｃｏｔｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００２，２８，１１６−１１８）。
求核試薬、Ｑ−Ｍ（ここで、Ｍはアルカリのような金属である）とスルホキシミン（１−４）との反応はクロロ官能基の置換を与え；例には他のハロゲン、アルキル基、アルコキシドおよびアルキルチオールが包含される。イミデートエステルへのニトリルの同時転化は、ナトリウムメタンチオラートのようなある種の求核試薬で認められることができる。スルホキシミンからのパラ−ニトロフェノールの同時除去が所望される場合、３当量のナトリウムメタンチオラートを用いることができる（Ｃｒｅｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４３，２７４９−２７５１（２００２）。次に、ナトリウムメトキシドでニトリルを処理してイミデートを形成し、続いてメタノール性アンモニア／ギ酸アンモニウムの溶液でのイミデートの処理によりカルボキサミジン官能基がもたらされる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくは他の適当な保護基での保護により生成物（１−５）、もしくはＲ１が除かれる場合には生成物（１−６）を生成せしめる。スルホキシミン（１−６）を適切な求電子試薬とさらに反応させて生成物（１−７、１−８および１−９）を生成せしめることができる。
生成物１−６〜１−９は、Ｒ１、Ｒ２もしくはＱ位置でさらに誘導体化し、その後にカルボキサミジン保護基の酸媒介除去を続けることができる。適切なボロン酸エステルとのパラジウム媒介クロスカップリングは、Ｒ１誘導体化の例であり、式１−１０の生成物を生成せしめる。
［実施例１ｂ］（スルホニルイミノヨージナンの一般的合成）
Figure 0005081807
上記で使用するスルホニルイミノヨージナンは、０℃でメタノールのような溶媒において、水酸化カリウムのような塩基を用いてヨードベンゼンジアセテートとスルホンアミドとの縮合から製造した（Ｒｏｎａｌｄ Ｅ．Ｗ．ｅｔ ａｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０６（１７）；４９２２−４９２６（１９８４））。
［実施例１ｃ］（スルフィン酸メチルエステルの合成のための一般的方法）
Figure 0005081807
実施例１ａにおいて使用したスルフィン酸メチルエステルは、最初にＰＣＣでの（Ｓａｌｅｈｉ，Ｐ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３１（１８），２７７７-２７８１（２００１））、そして次に臭素でのアリールチオールの酸化により生成せしめた。臭素置換されたベンゼンチオールの溶液をクロロクロム酸ピリジニウムで処理してビス−ブロモフェニルジスルフィドを生成せしめる。メタノールにおける臭素での酸化（Ｒｅｓｅｋ，Ｊ．Ｅ．ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６，７０５１−７０５４（１９９５））、続いて水性仕上げ処理（ａｑｕｅｏｕｓ
ｗｏｒｋｕｐ）によりブロモ−ベンゼンスルフィン酸メチルエステルを生成せしめる。
いずれも場合により置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリルもしくはベンゾチオフェニルのような異なるアリールチオールを使用できることは、当業者により認識される。
［実施例２］
（スルホキシミンの製造のための一般的方法）
Figure 0005081807
４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（２−１）の溶液を場合により置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリールチオールで処理してチオエーテル（２−２）を生成せしめる。鉄および塩化アンモニウム（Ｓｔａｎｅｔｔｙ，Ｐ．ａｎｄ Ｋｒｅｍｓｌｅｈｎｅｒ，Ｍ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ４８：２５９（１９９８））、続いて亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび臭化銅（ＩＩ）との反応により臭化物（２−３）を生成せしめる（Ｄｏｙｌｅ；Ｓｉｅｇｆｒｉｅｄ；Ｄｅｌｌａｒｉａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４２：２４２６（１９７７）を参照）。過酸化水素での酸化、続いて置換されたスルホニルイミノヨージナンおよび銅（ＩＩ）トリフラートでの処理によりスルホキシミン（２−４）を生成せしめる。メタル化求核試薬との反応により臭化物を置換してスルホキシミン（２−５）を生成せしめる。ナトリウムメタンチオラートのような適当な試薬でのスルホンアミドの切断、続いてトリメチルアルミニウムおよび塩化アンモニウムでの処理によりカルボキサミジンを生成せしめ（Ｇａｒｉｇｉｐａｔｉ，Ｒ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１：１９６９（１９９０））、次にそれを保護して生成物（２−６）を生成せしめ、それをカルボキサミジンの酸触媒脱保護の前にスルホキシミン、ＱもしくはＲ２位置でさらに誘導体化することができる。あるいはまた、スルホキシミン（２−５）をナトリウムメトキシド、続いてアンモニアのメタノール性溶液およびギ酸アンモニウムと反応させてカルボキサミジンを生成物（２−７）として生成せしめることができる。
ラセミ体で合成される任意の実施例は、キラル分離カラムを備えた高速液体クロマトグラフを用いて対応する鏡像異性体に分離できることを当業者は認識する。
［実施例３］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３ａ］［Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニルイミノ）］フェニルヨージナン
Figure 0005081807
メタノール（５０ｍＬ）中の２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（２．５０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を固体水酸化カリウム（１．３５ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１０分間攪拌した。この間に混合物は清澄になり、次に濁った懸濁液に戻った。混合物を０℃に冷却し、ヨードベンゼンジアセテート（３．３８ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理し、０℃で１０分間攪拌し、そして室温で４ｈ攪拌した。固体を濾過し、冷えたメタノールで素早く洗浄し、そして高真空下で乾燥させて［Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニルイミノ）］フェニルヨージナン（３．４０ｇ，６８％）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。粗物質を次の反応において直接使用した。
［実施例３ｂ］４−［（３−ブロモ−ベンゼン）−Ｎ−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（（実施例２４：段階ｅ）２００ｍｇ，０．５５８ｍｍｏｌ）の溶液を［Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニルイミノ）］フェニルヨージナン（（実施例３：段階ａ）４５１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。フラスコをアルゴンでフラッシュした。懸濁液を銅（ＩＩ）トリフラート（８０．８ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２ｈ攪拌した。セライトを通して混合物を濾過することにより過剰の［Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニルイミノ）］フェニルヨージナンを除いた。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％の増加で上昇させる２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により４−［（３−ブロモ−ベンゼン）−Ｎ−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（１０１ｍｇ，３３％）を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１１０−８．０８１（ｍ，１Ｈ），８．０７８（ｓ，１Ｈ），８．０７２−８．０４０（ｍ，１Ｈ），７．８６９−７．８３７（ｍ，１Ｈ），７．７２０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７０１−７．６５５（ｍ，１Ｈ），７．５１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例３ｃ］４−［（３−ブロモ−ベンゼン）−Ｎ−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−ホルムアミドメチルエステル
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［（３−ブロモ−ベンゼン）−Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（（実施例３：段階ｂ）２０．０ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、そしてナトリウムチオメトキシド（８７．０mＬのメタノール中０．５Ｍ溶液，０．０４４ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。溶液を−７８℃で１ｈそして室温で２０分間攪拌した。過剰のナトリウムチオメトキシドを２滴の氷酢酸でクエンチした。溶媒を真空中で除いて４−［（３−ブロモ−ベンゼン）−Ｎ−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−ホルムアミドメチルエステルを生成せしめた。粗物質を次の反応において直接使用した。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ４：５９０．５１（Ｍ＋１）実測値５８９．８／５９１．８。
［実施例３ｄ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
メタノール（５ｍＬ）中の４−［（３−ブロモ−ベンゼン）−Ｎ−（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−ホルムアミドメチルエステル（（実施例３：段階ｃ）２１．６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液をギ酸アンモニウム（２３．１ｍｇ，０．３６６ｍｍｏｌ）およびアンモニア（２ｍＬのメタノール中２Ｍ溶液）で処理した。反応物を室温で１７ｈ攪拌した。生成物へのわずかな転化（６％）が見られ、従って、アンモニア（１００mＬのメタノール中７Ｍ溶液）を加え、そして反応物を４０℃に１２ｈ加熱した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（１５．８ｍｇ，７５％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９４（ｓ，１Ｈ），８．２０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７５０−７．６９８（ｍ，１Ｈ），７．５８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６９５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１８Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ４：５７５．５０（Ｍ＋１）実測値５７４．８／５７６．９。
［実施例４］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−アセトアミドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリン（ａｎａｌｉｎｅ）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例３４：段階ｂ）１０．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４．３mＬ，０．０３１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．７mＬ，０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４．５ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２５０mＬ）で室温で１ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−アセトアミドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（６．８ｍｇ，７５％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４８（ｓ，１Ｈ），８．２６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６８７（ｓ，３Ｈ），２．１７９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ４：５８７．５６（Ｍ＋１）実測値５８６．９／５８８．９。
［実施例５］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−｛Ｎ，Ｎ−ビスメタンスルホニル｝アミノベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例３４：段階ｂ）１０．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（４．３mＬ，０．０３１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．４mＬ，０．０１９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１．５ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（２５０mＬ）で室温で１．５ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−｛Ｎ，Ｎ−ビスメタンスルホニルアミノ｝ベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（７．０ｍｇ，７２％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４６（ｓ，１Ｈ），８．１３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２６−７．９８６（ｍ，２Ｈ），７．９４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１２（ｓ，６Ｈ），２．７１１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ６：７０１．７０（Ｍ＋１）実測値７００．９／７０２．８。
［実施例６］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例３４：段階ｂ）２０．０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（３．０mＬ，０．０３７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（６．２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で４０分間攪拌した。トリエチルアミン（１７．３mＬ，０．１２４ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１２４mＬのジオキサン中０．５Ｍ溶液，０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で１５ｈ攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水層がもはや黄色に見えなくなるまで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（１４．９ｍｇ，８２％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１１（ｓ，１Ｈ），８．０９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５６（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４０８−７．３２８（ｍ，２Ｈ），２．６８８（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ６：５８８．５５（Ｍ＋１）実測値５８７．８／５８９．８。
［実施例７］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−メタンスルホンアミドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例３４：段階ｂ）１０．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（２．６mＬ，０．０１９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．３mＬ，０．０１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１６ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−メタンスルホンアミドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（６．２ｍｇ，６４％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３０（ｓ，１Ｈ），８．１３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０５７（ｓ，３Ｈ），２．７０９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ５：６２３．６１（Ｍ＋１）実測値６２２．７／６２４．８。
［実施例８］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼン−スルホニル｝スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
トルエン（４ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例２４：段階ｊ）２０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１３．６mＬ，０．１００ｍｍｏｌ）および３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニルクロリド（１２．６ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃に３６ｈ加熱した。生成物への転化はこの時点で見られなかった。ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（ＤＭＡＰ，１０．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５０℃でさらに２４ｈ攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で室温で１．５ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼン−スルホニル｝スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（１４．０ｍｇ，５６％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３７８（ｓ，１Ｈ），８．２４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６８９（ｓ，３Ｈ），２．６８１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ５：６１２．５７（Ｍ＋１）実測値６１１．９／６１３．９。
［実施例９］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−（オキサゾール−５−イル−ベンゼン−スルホニル｝スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
トルエン（４ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例２４：段階ｊ）２０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１３．６mＬ，０．１００ｍｍｏｌ）および３−オキサゾール−５−イル−ベンゼンスルホニルクロリド（１１．９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃に３６ｈ加熱した。生成物への転化は、この時点で見られなかった。ジメチル−ピリジン−４−イル−アミン（ＤＭＡＰ，１０．０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を５０℃でさらに２４ｈ攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で室温で１．５ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−（オキサゾール−５−イル−ベンゼン−スルホニル｝スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（５．７ｍｇ，２０％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５５（ｓ，１Ｈ），８．３４８（ｓ，１Ｈ），８．１２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１６−７．８６５（ｍ２Ｈ），７．６７４（ｓ，１Ｈ），７．６３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．６８０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ５：５９７．５５（Ｍ＋１）実測値５９６．９／５９８．８。
［実施例１０］
４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（４−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例１０ａ］４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−４−ウリド（ｕｒｉｄｏ）−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−４−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例４８）２６．５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（２．６mＬ，０．０３３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（５．５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１５．１mＬ，０．１０９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１０８．７mＬのジオキサン中０．５Ｍ溶液，０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で４５分間攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水層がもはや黄色に見えなくなるまで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して生成物４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−４−ウリド−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．０ｍｇ，７６％）を淡黄色の固体として生成せしめた。Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ１０Ｓ４Ｓｉ５：１０１８．４０（Ｍ＋１）実測値９１７．９（Ｍ＋１−ベンジルオキシカルボニル）。
［実施例１０ｂ］４−［Ｓ−（［６−メチル−ビフェニル−２，４−ジアミン）−Ｎ−スルホニル−４−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−４−尿素（ｕｒｅａ）−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例１０：段階ａ）２１．０ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を５０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液として６２．０mＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃で２．５ｈ攪拌した。溶媒を真空中で除いた。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水でよく洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して生成物４−［Ｓ−（［６−メチル−ビフェニル−２，４−ジアミン）−Ｎ−スルホニル−４−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．１ｍｇ，１１２％，いくらかの塩が残った）を薄黄褐色の固体として生成せしめた。Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ１０Ｓ４Ｓｉ５：７２９．９２（Ｍ＋１）実測値７３０．０。
［実施例１０ｃ］４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（４−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
５％の酢酸／メタノール（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（［６−メチル−ビフェニル−２，４−ジアミン）−Ｎ−スルホニル−４−尿素−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例１０：段階ｂ）１７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（６．８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、そして５０℃に３０分間加熱した。溶媒を真空中で除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１．５ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（４−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩（８．２ｍｇ，５２％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．０２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．６５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１．９７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓ４：６７１．８４（Ｍ＋１）実測値６７２．１。
［実施例１１］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ｐ−トリル−ホルムアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミ
ノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ）２０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（１００mＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）および１−イソシアナト−４−メチルベンゼン（４００mＬのテトラヒドロフラン中０．２５Ｍ溶液，０．７５１ｍｍｏｌ）で室温で２ｈ処理した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で２ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（５．２ｍｇ，２５％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３９４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ３：５２３．４９（Ｍ＋１）；実測値：５２２．７／５２４．６。
［実施例１２］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ）１４．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてピリジン（１６０mＬ，２ｍｍｏｌ）およびベンゾイルクロリド（１５０mＬのテトラヒドロフラン中０．２Ｍ溶液，０．０３０ｍｍｏｌ）で１ｈ処理した。これらの条件下で生成物への転化は見られなかったので、反応物を室温まで温め、そして１ｈ攪拌した。反応物を追加のベンゾイルクロリド（７５０mＬ，０．１５０ｍｍｏｌ）で３ｈにわたって処理し、そして室温で１６ｈ攪拌させた。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で２ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。残留物の分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（４．７ｍｇ，３４％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２４−８．２１（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ２Ｓ３：４９４．４５（Ｍ＋１）；実測値：４９３．９／４９５．９。
［実施例１３］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−３−ニトロ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ）５０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（１７５mＬ，１．００ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゾイルクロリド（ＣＨ２Ｃｌ２中の０．５Ｍ溶液として１．００ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３０分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物の一部（１０ｍｇ）をシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて（Ｈｅｘ中１０〜５０％のＥｔＯＡｃ）４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−３−ニトロ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−ｔｅｒｔブチルエステルを生成せしめた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で２ｈ処理した。分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（３．５ｍｇ）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ３：５３９．４５（Ｍ＋１）；実測値：５３８．８／５４０．８。
［実施例１４］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−３−アミノ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−３−ニトロ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−ｔｅｒｔブチルエステル（実施例１３：段階中間体）２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を亜ジチオン酸ナトリウム（５２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）でＲＴで２ｈ処理した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で１ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（７ｍｇ，３５％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７３０（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓ３：５０９．４７（Ｍ＋１）；実測値：５０８．８／５１０．９。
［実施例１５］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニルメタン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ）１３．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１７５mＬ，１ｍｍｏｌ）およびフェニル−メタンスルホニルクロリド（ＤＣＭ中０．２Ｍ，３００mＬ，０．６ｍｍｏｌ）で室温で２ｈ処理した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で１ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（８ｍｇ，５７％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４００−７．３６（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ４：５４４．５３（Ｍ＋１）；実測値：５４３．９／５４５．８。
［実施例１６］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ）１３．０ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１７５mＬ，１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（ＤＣＭ中０．２Ｍ，２００mＬ，０．４ｍｍｏｌ）で室温で３ｈ処理した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で１ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（７ｍｇ，５８％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ４：４６８．４４（Ｍ＋１）；実測値：４６７．８／４６９．８。
［実施例１７］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛２−アミノフェニル｝メタン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例１７ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛２−ニトロフェニル｝メタン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−ｔｅｒｔブチルエステル
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ）２０．０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピルエチルアミン（６０．０mＬ，０．３４４ｍｍｏｌ）および（２−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（２４０mＬのＤＣＭ中０．２Ｍ溶液，０．１２０ｍｍｏｌ）で室温で６ｈ処理した。反応物を追加の２−ニトロフェニルメタンスルホニルクロリド（２４０mＬのＤＣＭ中０．２Ｍ溶液，０．１２０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６ｈ攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてクエン酸（３ｘ１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％のＥｔＯＡｃ）により４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛２−ニトロフェニル｝メタン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−ｔｅｒｔブチルエステル（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を黄色がかった白色の固体として生成せしめた。Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ４：６８９．６５（Ｍ＋１）；実測値：６８８．６／６９０．６。
［実施例１７ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛２−アミノフェニル｝メタン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛２−ニトロフェニル｝メタン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−ｔｅｒｔブチルエステル（実施例１７：段階ａ；２０．０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液を水性亜ジチオン酸ナトリウム（０．５ｍＬの０．５Ｍ溶液，０．２５０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で１ｈ攪拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。残留物の一部（４．０ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で室温で２ｈ処理した。溶媒を真空中で蒸発させた。残留物の分取ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により表題化合物（３ｍｇ，７０％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ４：５５９．５５（Ｍ＋１）；実測値：５５８．７／５６０．７。
［実施例１８］
４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例１８ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３
−ニトロベンゼン）−スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カル
ボニトリル
Figure 0005081807
アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２４：段階ｅ；３４７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、（Ｎ−（３−ニトロスルホニルベンゼン）イミノ）フェニルヨージナン（実施例２４：段階ｆにおける（Ｎ−（４−ニトロスルホニルベンゼン）イミノ）フェニルヨージナンと同様に製造する；４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および銅トリフラート（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで３０分間攪拌した。追加の８０ｍｇの（Ｎ−（３−ニトロスルホニルベンゼン）イミノ）フェニルヨージナンを加え、そして３０分の攪拌後に、反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製してスルホキシド出発物質が混入した生成物を生成せしめた。ＤＣＭ−ヘキサンからの再結晶化により生成物（４１０ｍｇ，７５％）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．０，８．１Ｈｚ），８．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．６，８．０Ｈｚ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．１Ｈｚ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．１Ｈｚ），７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
［実施例１８ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ニトロベンゼン）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
−７８℃でＴＨＦ中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ニトロベンゼン）−スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１８：段階ａ；４１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中のＮａＳＭｅ（０．５Ｍ，３ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を３０分にわたってＲＴまで温めておき、そしてＲＴでさらにｌｈｒ攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、そして残留物をメタノール性アンモニア（７Ｎ，４０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ）を加え、そして反応物を４０℃で１６ｈ加熱した。溶媒を真空中で除き、そして残留物を１：１のジオキサン／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．６ｇ，３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ）を加え、そして反応物をＲＴで４ｈ攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびクエン酸（１Ｍ，３０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層をクエン酸（３ｘ３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液の濃縮、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃ）により生成物（３２５ｍｇ，６４％）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．２，８．２Ｈｚ），８．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．６，８．０Ｈｚ），８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．１Ｈｚ），７．７３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．１Ｈｚ），７．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ４：６７５．０（Ｍ＋１）；実測値：６７４．６／６７６．６。
［実施例１８ｃ］４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ジメトキシエタン（４ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ニトロベンゼン）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ジ−Ｔｅｏｃ−ピナコールボロネート（実施例１８：段階ｂ；４０３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）の溶液をアルゴンで１０分間スパージし、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃に８ｈ加熱した。溶液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の濃縮、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより生成物（２２７ｍｇ，４８％）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ８．８１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．９７（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｍ，２Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ），−０．０４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ１１Ｓ４Ｓｉ２：１００５．２（Ｍ＋１）；実測値：９０４．９（（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ）。
［実施例１８ｄ］４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例１８：段階ｃ）１１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、鉄粉（１００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、飽和塩化アンモニウム（１ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）およびジオキサン（１ｍＬ）を用いて実施例３３：段階ｂに概説する方法に従った。同様のワークアップ、続いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により生成物（７５ｍｇ，６８％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。Ｃ４２Ｈ５８Ｎ６Ｏ９Ｓ４Ｓｉ２：９７５．３（Ｍ＋１）；実測値：９７５．１。
［実施例１８ｅ］４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（０．２Ｍ，３８５ｕＬ，０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホニルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（（実施例１８：段階ｄ）７５ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０mＬ，０．２３１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応物を室温で３０分間攪拌し、そして反応物を２つの部分に分けた。アンモニア（５ｍＬのジオキサン中０．５Ｍ溶液，２．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で４５分間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水層がもはや黄色に見えなくなるまで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して表題生成物（３５ｍｇ，７６％）を淡黄色のガラスとして生成せしめ、それをさらに精製せずに使用した。Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ１０Ｓ４Ｓｉ５：１０１８．３（Ｍ＋１）；実測値：９１８．１（（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ）。
［実施例１８ｆ］４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１８：段階ｅ）３５．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ，３５０mＬ，０．３５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を５０℃で３０分間攪拌した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、そして水（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。Ｃ３１Ｈ３５Ｎ７Ｏ６Ｓ４：７３０．２（Ｍ＋１）；実測値：７３０．０。残留物をメタノール中５％の酢酸（２ｍＬ）に溶解し、１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素（１１．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、そして４０℃に１２ｈ加熱した。Ｃ４２Ｈ５３Ｎ９Ｏ１０Ｓ４：９７２．３（Ｍ＋１）；実測値：９７２．１。溶媒を真空中で除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で室温で１．５ｈ処理した。溶媒を真空中で除いた。分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって０．１％ＴＦＡ／水中１０〜５０％のアセトニトリル）により４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩（６．３ｍｇ）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．９６（ｂｒ ｄ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２９Ｎ９Ｏ４Ｓ４：６７２．８（Ｍ＋１）実測値：６７３．１。
［実施例１９］
４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸）−
スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例１９ａ］３−スルファモイル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中のＭｇＳＯ４（４．３６ｇ，３６．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に硫酸（濃，４９８mＬ，９．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、３−クロロスルホニル−安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，２ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）および２−メチル−プロパン−２−オール（無水，４．３３ｍＬ，４５．２７ｍｍｏｌ）で処理し、ふたをきつく閉め、そして室温で一晩攪拌した。翌日、混合物を０°Ｃに冷却し、メタノール中７ＮのＮＨ３（Ａｌｄｒｉｃｈ，４０ｍＬ）で滴下して処理し、そして３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３に溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して表題化合物を白色の固体（１ｇ，４２．９％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５１−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．６２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｂｓ，２Ｈ）および１．６１（ｓ，９Ｈ）。
［実施例１９ｂ］（Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）イミノ）フェニルヨージナン
Figure 0005081807
メタノール（無水，４ｍＬ）中の３−スルファモイル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１９：段階ａ，２５９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化カリウム（１４１ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、０℃に冷却し、そしてアルゴンでパージした。ヨードベンゼンジアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ，３２４ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物が生じるまで水（３０ｍＬ）を反応混合物に加えた。混合物を冷蔵庫において３時間冷却し、そして次に固体を濾過し、そして一晩乾燥させて表題化合物を黄色の固体（２３７ｍｇ，５１％の収率）として生成せしめた。
［実施例１９ｃ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
アルゴン下でアセトニトリル（無水，１ｍＬ）中の４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２４：段階ｅ，８２．８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および（Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）イミノ）フェニルヨージナン（実施例１９：段階ｂ，２１９．５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，８．６ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下でＲＴで一晩攪拌し、真空中で濃縮し、酢酸エチルにおいて希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体（４７．９ｍｇ，３３．３％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４−８．５６（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２２（ｍ，３Ｈ），８．０１−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。
［実施例１９ｄ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル
Figure 0005081807
アルゴン下でＴＨＦ（無水，３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例１９：段階ｃ，４７．９ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にナトリウムチオメトキシド溶液（メタノール中０．１Ｍ，９５５mＬ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して表題化合物を黄色の油（５１．４ｍｇ，定量的）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５４−８．５５（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．００−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）および１．６２（ｓ，９Ｈ）。
［実施例１９ｅ］４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
Figure 0005081807
アルゴン下でメタノール中２．０ＭのＮＨ３（無水，４ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル（実施例１９：段階ｄ，５１．４ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸アンモニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，２５．１ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に４．５時間加熱し、そして次にＲＴで一晩攪拌した。ギ酸アンモニウム（２５．１ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、そして次に反応物を４０℃に２時間加熱した。別の５当量のギ酸アンモニウムを加え、そして次に反応混合物をもう２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）で希釈し、そして真空中で濃縮して表題化合物を黄色の油（５０．２ｍｇ，定量的）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ４の計算値：５７３．９（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）；実測値：５７３．９。
［実施例１９ｆ］４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例１９：段階ｅ，５０．２ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（３１．８mＬ，０．１９９ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次にＲＴまで温め、そして４時間攪拌した。溶媒を真空中で除いて褐色の油を生成せしめ、それを分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜８０％のアセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を白色の固体（２８．２ｍｇ，６１．７％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７−８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２０−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９９−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，２Ｈ）および２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ４の計算値：５７３．９（Ｍ＋１）；実測値：５７３．８。
［実施例２０］
４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例２０ａ］４−スルファモイル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−クロロスルホニル−安息香酸（２ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（４．３６ｇ，３６．２２ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（濃，４９８mＬ，９．０６ｍｍｏｌ）、２−メチル−プロパン−２−オール（無水，４．３３ｍＬ，４５．２７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）を用いて実施例１９：段階ａにおけるような方法に従った。同様のワークアップ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体（５００ｍｇ，２１．５％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９０（ｂｓ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
［実施例２０ｂ］（Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）イミノ）フェニルヨージナン
Figure 0005081807
４−スルファモイル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２０：段階ａ，３７９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２０７ｍｇ，３．６８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（４７４ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびメタノール（無水，５．８９ｍＬ）を用いて実施例１９：段階ｂにおけるような方法に従って黄色の固体（５１４ｍｇ，７５．９％の収率）を生成せしめた。
［実施例２０ｃ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）、（Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）イミノ）フェニルヨージナン（実施例２０：段階ｂ，２１２ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）２（８．３５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（無水，１ｍＬ）を用いて実施例１９：段階ｃにおけるような方法に従った。同様のワークアップ、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン）により表題化合物を白色の固体（９２ｍｇ，６６．２％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１７−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，４Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。
［実施例２０ｄ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２０：段階ｃ，９２ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、メタノール中０．１ＭのＮａＳＭｅ（１．８３ｍＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（無水，３ｍＬ）を用いて
実施例１９：段階ｄにおけるような方法に従った。反応混合物をＲＴまで温め、そして一晩攪拌した。翌日、反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてメタノール中０．１ＭのＮａＳＭｅ（７６４mＬ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして酢酸エチルに抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して表題化合物を黄色の油（４７．７ｍｇ，４８％の収率）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ６Ｓ４の計算値：６４５．０（Ｍ＋１）；実測値：６４４．７。
［実施例２０ｅ］４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル（実施例２０：段階ｄ，４７．７ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２５ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）およびメタノール中２．０ＭのＮＨ３（無水，５ｍＬ）を用いて実施例１９：段階ｅにおけるような方法に従った。反応混合物を４０℃に６時間加熱し、次にＲＴで一晩攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、そして溶媒を真空中で除いて表題化合物を黄色の油（４６．６ｍｇ，定量的）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ４の計算値：６３０．０（Ｍ＋１）；実測値：５２９．８。
［実施例２０ｆ］４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例２０：段階ｅ，４６．６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２９．５mＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を用いて実施例１９：段階ｆにおけるような方法に従った。粗物質を分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜８０％のアセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を白色の固体（１．３ｍｇ，３．１％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．１５（ｍ，３Ｈ），８．０２−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．９６（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ４の計算値：５７３．９（Ｍ＋１）；実測値：５７３．８。
［実施例２１］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ピリジンスルホニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例２１ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ピリジンスルホニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ，２６．９ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，２２．９mＬ，０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液にピリジン−２−スルホニルクロリド（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ，１４．１ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に追加のピリジン−２−スルホニルクロリド（Ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋｓ，３５．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ，６８．８mＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。３日間攪拌した後に、混合物を真空中で濃縮して表題化合物を赤色の油（８．６６ｍｇ，２５％の収率）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ４の計算値：５３０．９（Ｍ−Ｂｏｃ）；実測値：５３０．９。
［実施例２１ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ピリジンスルホニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
室温でＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル２−ピリジル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２１：段階ａ，８．６６ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、真空中で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜８０％のアセトニトリル／水中０．１％のトリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を白色の固体（１．４ｍｇ，１９．２％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６３−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）および２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ４の計算値：５３０．９（Ｍ＋１）；実測値：５３０．９。
［実施例２２］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニルピリジル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005081807
［実施例２２ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニルピリジル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ，２７．８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−スルホニルクロリド塩酸塩（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，５１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９４．８mＬ，０．６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いて実施例２１：段階ａにおけるような方法に従った。同様のワークアップにより表題化合物を赤色の油（１０．７ｍｇ，３０％の収率）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ４の計算値：５３０．９（Ｍ−Ｂｏｃ）；実測値：５３０．９。
［実施例２２ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（３−ピリジン−スルホニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニルピリジル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２２：段階ａ，１０．７ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いて実施例２１：段階ｂにおけるような方法に従った。同様のワークアップおよび精製により表題化合物を白色の固体（４．３ｍｇ，４７．８％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．９５−９．０４（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，２Ｈ）および２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ４の計算値：５３０．９（Ｍ＋１）；実測値：５３０．９。
［実施例２３］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 0005081807
［実施例２３ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ，１０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．９７ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、［１，１０］フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．７８ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．７０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）において室温で３日にわたって攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル，３０〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体（４．１ｍｇ，３５％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）および１．５２（ｓ，９Ｈ）。
［実施例２３ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニル）スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２３：段階ａ，４．１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を用いて実施例１９：段階ｆにおけるような方法に従った。同様のワークアップお
よび精製により表題化合物を白色の固体（１．７ｍｇ，５０％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２９−８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９２−６．９７（ｍ，１Ｈ）および２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１６ＢｒＮ３ＯＳ３の計算値：４６６．０（Ｍ＋１）；実測値：４６５．９。
［実施例２４］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
［実施例２４ａ］４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−カルバルデヒド
Figure 0005081807
ＴＨＦ（無水，１００ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ−チオフェン（１０．０３ｇ，５０．７９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液にリチウムジイソプロピルアミド溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ，３８．１ｍＬ，７６．２０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で４５分にわたって滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ＤＭＦ（Ａｌｄｒｉｃｈ，無水，１９．７ｍＬ，２５４．４０ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間攪拌し、室温まで温め、そして４５分間攪拌した。水性クエン酸を加え、そして反応混合物を５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１〜３％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を黄色の固体（１０．６３ｇ，９２．８％の収率）として生成せしめた。
［実施例２４ｂ］４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ，４．９１ｇ，７０．６６ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン（無水，１１．２ｍＬ，８０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（無水，２５０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−カルバルデヒド（実施例２４：段階ａ，１０．６３ｇ，４７．１４ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、そして１時間攪拌した。無水フタル酸を加え、そして反応混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、そして水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を淡黄色の固体（９．７６ｇ，９３％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２４ｃ］ビス−３−ブロモフェニルジスルフィド
Figure 0005081807
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−ベンゼンチオール（Ａｌｄｒｉｃｈ，６．１４ｍＬ，５１．９２ｍｍｏｌ）の０℃溶液にクロロクロム酸ピリジニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１１．２ｇ，５１．９６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で１時間攪拌し、そして次にシリカゲルで１０分間クエンチした。スラリーをセライトを通して濾過し、それを次にヘキサン（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して表題化合物を褐色の油（８．９ｇ，９１％の収率）として生成せしめた。
［実施例２４ｄ］３−ブロモ−ベンゼンスルフィン酸メチルエステル
Figure 0005081807
メタノール（無水，１００ｍＬ）中のビス−３−ブロモフェニルジスルフィド（実施例２４：段階ｃ，８．９ｇ，２３．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，１２．５４ｇ，１１８．３１ｍｍｏｌ）の室温溶液に臭素（Ａｌｄｒｉｃｈ，３．６５ｍＬ，７１．０３ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴下して加えた。反応混合物を一晩攪拌し、そして次に真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１０〜１５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を淡黄色の油（９．８ｇ，８８％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）および３．５３（ｓ，３Ｈ）。
［実施例２４ｅ］４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−クロロ−チオフェン
−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
アルゴン下でＴＨＦ（無水，２０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２４：段階ｂ，１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）の−７８℃懸濁液にイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＴＨＦ中２．０Ｍ，２．９２ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で一度に３−ブロモ−ベンゼンスルフィン酸メチルエステル溶液（実施例２４：段階ｄ，１ｇ，４．４９ｍｍｏｌ，１０ｍＬのＴＨＦ）で処理し、そして次に室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を混合物に加え、そして室温で３０分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，１５〜２５％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を薄黄色の固体（１．３３ｇ，８５％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６４（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
［実施例２４ｆ］（Ｎ−（ｐ−ニトロスルホニルベンゼン）イミノ）フェニルヨージナン
Figure 0005081807
メタノール（無水，１００ｍＬ）中の４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，８．８５ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に水酸化カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，５．９５ｇ，１０６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後に、反応混合物をアルゴンでパージし、そして次にヨードベンゼンジアセテート（Ａｌｄｒｉｃｈ，１３．６７ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして次に固体を濾過し、そして真空オーブンにおいて一晩乾燥させて表題化合物を黄色の固体（１５．３２ｇ，８９％の収率）として生成せしめた。
［実施例２４ｇ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−ｐ−ニトロベンゼン）−スルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
アルゴン下で室温で４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２４：段階ｅ，１．３３ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）および（Ｎ−（ｐ−ニトロスルホニルベンゼン）イミノ）フェニルヨージナン（実施例２４：段階ｆ，１．８６ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液にトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ，２７８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、そして次に濾過した。単離された固体を水で洗浄し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そして真空中で濃縮して表題化合物を薄黄色の固体（１．８９ｇ，９０％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３−８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１５−８．２０（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８７（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
［実施例２４ｈ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル
Figure 0005081807
アルゴン下でＴＨＦ（無水，１０ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−ｐ−ニトロベンゼン）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２４：段階ｇ，１．０３ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の−７８℃懸濁液にナトリウムチオメトキシド溶液（メタノール中１．０Ｍ，２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）を１時間にわたって滴下して加えた。反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。追加のナトリウムチオメトキシド溶液（メタノール中１．０Ｍ，４．０ｍＬ）をアルゴン下で室温で６時間にわたって滴下して加えた。飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、そして混合物を室温で１５分間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして次に水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮して表題化合物を黄色の油（７６４ｍｇ，定量的）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：４０４．９（Ｍ＋１）；実測値：４０４．９。
［実施例２４ｉ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルス
ルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
Figure 0005081807
メタノール中２．０ＭのＮＨ３（無水，１０ｍＬ）におけるギ酸アンモニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ，２３８ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）および４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル（実施例２４：段階ｈ，７６４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に７時間加熱し、次にアルゴン下で室温で一晩攪拌した。反応混合物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）で処理し、そして真空中で濃縮して黄色の油（６８０ｍｇ，定量的）を生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１２Ｈ１２ＢｒＮ３ＯＳ３の計算値：３８９．９（Ｍ＋１）；実測値：３８９．９。
［実施例２４ｊ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＴＨＦ（無水，１５ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例２４：段階ｉ，６８０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｌｄｒｉｃｈ，１．１４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−エチルジイソプロピル−アミン（９１０mＬ，５．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。追記の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９１０mＬ，５．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。メタノール（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９１０mＬ，５．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，５０％の酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を薄黄色の固体（３００ｍｇ，３５％の収率）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１８−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５６（ｓ，３Ｈ）および１．５０（ｓ，９Ｈ）。
［実施例２５］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルフ
ァニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例２５ａ］（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）イミノ）フェニルヨージナン
Figure 0005081807
８℃でメタノール（１６０ｍＬ）中のＫＯＨ（５．６１ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホンアミド（６．８５ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液にジアセトキシヨードベンゼン（１２．８８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加えた。１分以内に黄色に着色した。冷却槽を取り除き、そして溶液を３時間攪拌しながらＲＴまで温めておいた。水（１８０ｍＬ）を加え、そして反応物を一晩冷蔵した。沈殿物を濾過により集め、そして真空デシケーターにおいて一晩乾燥させて１０ｇ（６６％）の薄黄色の固体を生成せしめ、それをさらに精製もしくは特性化せずに使用した。
［実施例２５ｂ］４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルバルデヒド
Figure 0005081807
５Ｌの三口丸底フラスコにメカニカルスターラーおよび温度プローブを取り付け、そして３−ブロモチオフェンカルボキシアルデヒド（３６０．０ｇ，１．８８４ｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１．５Ｌ）を入れた。氷／ＮａＣｌ浴を用いてフラスコを０℃に冷却した。別個の丸底フラスコにおいて、ＫＮＯ３（２０９．５ｇ，２．０７６ｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１Ｌ）に溶解した。この溶液を添加漏斗（ａｄｄｉｔｉｏｎ ｆｕｎｎｅｌ）に移し、そして内部温度を４℃未満に保ちながら２時間の期間にわたってチオフェンに加えた。添加の終了から３０分後に、ＴＬＣ分析（２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により反応は完了していた。２０Ｌのガラスカーボイに約１０ｋｇの氷を入れ、そして空気式（ｐｎｅｕｍａｔｉｃ）スターラーを取り付けた。反応混合物を氷にゆっくりと注ぎ込み、そしてＨ２Ｏ（３Ｌ）、次にヘプタン（３Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥させて表題化合物を黄褐色の固体（４２６．２ｇ，９６％）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９（１Ｈ，ｓ），８．８（ｓ，１Ｈ）。
［実施例２５ｃ］４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム
Figure 0005081807
機械的攪拌、温度プローブおよび還流冷却器を備えた１２Ｌの三口丸底フラスコに４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルバルデヒド（実施例２５：段階ｂ，４２６．０ｇ，１．８０５ｍｏｌ）、無水エタノール（４Ｌ）およびピリジン（１８９．９ｍＬ，２．３５ｍｏｌ）を入れた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１６３．３ｇ，２．３５ｍｏｌ）を一度に加え、そして混合物を加熱した。混合物は２７℃でスラリーになり、５０℃で清澄になり、そして８０℃で１．５時間還流させた。ＴＬＣ分析は、反応の完了を示した（２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）。冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、次にトルエン（１Ｌ）を用いて共沸（ａｚｅｏｔｒｏｐｈｉｃａｌｌｙ）乾燥させた。得られる湿った固体を１０Ｌのガラスカーボイに移し、そしてＨ２Ｏ（３Ｌ）と攪拌した。１時間後に、固体を濾過により単離し、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）およびヘプタン（３Ｌ）ですすぎ、次に真空オーブンにおいて乾燥させて所望の表題化合物を褐色の粉末（４４１．６５ｇ，９７％）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１３．０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｓ）。
［実施例２５ｄ］４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
温度プローブ、メカニカルスターラーおよび還流冷却器を備えた５Ｌの三口丸底フラスコに４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルバルデヒドオキシム（実施例２５：段階ｃ；４４１．０ｇ，１．７６ｍｏｌ）を入れた。無水酢酸（２．５Ｌ）を加え、２２℃から１７℃まで吸熱反応をもたらした。得られる黄色のスラリーを加熱還流させた。１００℃で反応物は黒色の溶液になった。１３０℃で２時間後に、ＴＬＣ分析（２：１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ）は反応の完了を示し、そして加熱を取り除いた。混合物をロータリーエバポレーターに移し、そして濃縮乾固させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）およびＨ２Ｏ（３Ｌ）で希釈した。層を分離し、そして有機層をＨ２Ｏ（３Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして濃縮して所望の表題化合物を黄褐色の固体（３５０．８５ｇ，８６％）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．３（１Ｈ，ｓ）。
［実施例２５ｅ］４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
メカニカルスターラーおよび温度プローブを備えた１２Ｌの三口丸底フラスコに４−ブロモ−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｄ；２７３ｇ，１．１７４ｍｏｌ）、３−ブロモチオフェノール（１２７ｍＬ，１．２３２ｍｏｌ）およびＴＨＦ（４Ｌ）を入れた。冷水浴を加えた。トリエチルアミン（１７２ｍＬ，１．２３２ｍｏｌ）を２５０ｍＬの添加漏斗に入れ、そして４５分にわたって混合物に滴下して加え、１６．９℃から２２．３℃まで温度増加をもたらした。１時間後に、反応は完了し、そして５Ｌのロータリーエバポレーターバルブ（ｂｕｌｂ）に少しずつ移し、真空下で濃縮乾固させた。固体を１０Ｌのガラスカーボイに移し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）で希釈し、そして強く攪拌した。得られる固体沈殿物を濾過により除き、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で洗浄し、そして真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物を鮮黄色の粉末（２４１．５６ｇ，６０％）としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ８．０（１Ｈ，ｓ），７．８（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｄ），７．３（１Ｈ，ｔ），７．１（１Ｈ，ｓ）。
［実施例２５ｆ］５−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−５−ニトロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｅ；５．２０ｇ，１５．３３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）に溶解した。反応物を５０℃に加熱し、そして次に鉄（４．２８ｇ，７６．６９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を一晩攪拌しながら加熱させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、生成物がセライト上に残らないことを保証するためにそれをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、そして次にＥｔＯＡＣに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。粗反応混合物をフラッシュカラム（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を褐色の油（１．５ｇ，３２％）としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８，Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９９−６．９６（１Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。
［実施例２５ｇ］５−ブロモ−４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
臭化銅（ＩＩ）（０．５４ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に５０℃に温めながらゆっくりと亜硝酸ｔ−ブチル（３８８mＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。褐色の気体が反応フラスコに生じ、そして５０℃で３０分間加熱し続けた。この反応混合物にアセトニトリル（２ｍＬ）中の５−アミノ−４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｆ；０．５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、そして次にフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％のヘキサン〜ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物は黄色の固体（２４６ｍｇ，４０％）として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ）。
［実施例２５ｈ］５−ブロモ−４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル）−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｇ；２９２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％のＨ２Ｏ２（８５mＬ，０．９４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして５０℃まで２時間温めた。反応物を濃縮し、そして次にＥｔＯＡｃに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。化合物をさらに精製せずに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１，Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ，７．９１Ｈｚ）。
［実施例２５ｉ］５−ブロモ−４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−ブロモ−４−（３−ブロモ−ベンゼンスルフィニル
）−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｈ；３２２ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）および（Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）イミノ）フェニルヨージナン（実施例３：段階ａ；３８８ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（３４．４ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は淡緑色になり、そしてＲＴで一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、そして次にＥｔＯＡｃに溶解し、そして濾過して銅塩を除いた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物を白色の固体（１８２ｍｇ，３４％）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０２−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。
［実施例２５ｊ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−ブロモ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｉ；５０ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＥｔＯＨ中１．０ＭのＮａＳＭｅをゆっくりと加え、そして２時間攪拌した。反応物を分取プレートＴＬＣ（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の化合物は、固体（１１ｍｇ，２３％）として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ），７．９９−７．９６（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。
［実施例２５ｋ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＭｅＯＨ（３００mＬ）およびＤＣＭ（１０mＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｊ；５ｍｇ，０．００９ｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（２mＬ，０．００９ｍｏｌ）を加え、そしてＲＴで１０分間攪拌した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）により反応は完了しており：Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ４の計算値：５５７
．９；実測値：５５８．９、４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステルの形成をもたらした。形成された４−（４−トルエンスルホニル−３−ブロモ−ベンゼンスルホキサミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル中間体に、メタノール中のアンモニア（７Ｎ）（２mＬ，０．００９ｍｏｌ）を加え、そして反応物を２時間攪拌した。これにギ酸アンモニウム（ＮＨ４ＨＣＯ２）（６ｍｇ，０．０９ｍｏｌ）を加え、そして反応物をさらに１３時間攪拌した。溶媒を真空中で除き、その後にＣ１８−ＨＰＬＣ（２０分にわたって５〜６０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）を続けた。最終化合物は、固体（１．８ｍｇ，３０％）として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ），８．０４−８．０１（１Ｈ，ｍ），７．９３−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）。
［実施例２６］
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキサミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
Figure 0005081807
［実施例２６ａ］４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボアミド
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｊ，４７ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）に濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加え、そして次にＲＴで２４時間攪拌した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）により反応は完了していた：Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ３の計算値：３８９．９；実測値：３９１．０。水が清澄になるまで攪拌しながらゆっくりと水を加えることにより反応物をクエンチし、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして真空中で濃縮し、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、それにより表題化合物（２０ｍｇ，６７％）を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９５−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ）。
［実施例２６ｂ］４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
Figure 0005081807
トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ）（１．５４ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間攪拌しながらアルゴン下でトルエン（５００mＬ）中の塩化アンモニウム（１６４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）に加えた。これを次に４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボアミド（実施例２６：段階ａ；３０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）に加え、そして次に反応物を８０℃に２時間加熱した。次に、ＤＣＭ中のシリカのスラリーに注ぎ込みそして１０分間攪拌することにより反応物をクエンチした。次に反応物を濾過し、そしてＤＣＭ中３０％のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そしてＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに再溶解し、そして次に再び濾過してシリカを除いた。次に、濾液をＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって５〜６０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物（５．４ｍｇ，１９％）の単離をもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２９（１Ｈ，ｓ），８．２６−８．２５（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．０８（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ）。
［実施例２７］
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキサミンアセトアミド）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジン
Figure 0005081807
［実施例２７ａ］４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン
−２−カルボキサミジン（実施例２６：段階ｂ；１７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（５００mＬ）中のＤＩＥＡ（２７mＬ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで１２時間攪拌した。溶媒を真空中で除き、そしてヘキサンで研和してＢｏｃ２Ｏを除き、所望の生成物（１４ｍｇ，７０％）をもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４−８．２３（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）。
［実施例２７ｂ］４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミンアセトアミド）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
ＡｃＯＨ（５０mＬ）中の４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２７：段階ａ；１．３ｍｇ，０．００２７ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（０．４mＬ，０．００３９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を４５℃で２時間攪拌した。反応物をＣ１８−ＨＰＬＣ（４０分にわたって５〜８０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物（０．７ｍｇ，５９％）の単離をもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（１Ｈ，ｓ），８．２５−８．２４（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９１−７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８−７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）。
［実施例２８］
５−ブロモ−４［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
５−ブロモ−４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｉ；１０ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（過剰）をＭｅＯＨ（４００mＬ）においてＲＴで攪拌した。これにナトリウムメトキシド（１ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をＲＴで一晩攪拌した。反応物をＣ１８−ＨＰＬＣ（４０分にわたって５〜８０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物（７．９ｍｇ，７０％）の単離をもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３６（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），
８．０６−８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ），７．９４−７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ），７．７４−７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．３４−７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１８Ｈ１５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ３Ｓ３の計算値：５７４．８６；実測値：５７５．９。
［実施例２９］
４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例２９ａ］４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
５−ブロモ−４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２５：段階ｉ；１８８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、そして−３０℃に冷却した。これにメタンスルフィン酸ナトリウム（３６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の溶液として加え、そして反応物を−３０℃で２時間攪拌した。次に反応物を０℃まで４時間温め、そして次にＲＴまで一晩温めた。ＴＬＣ分析はほぼ同一であるスポットを示し、ＵＶ ＨＰＬＣ分析は保持時間のシフトを示した。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物を透明なガラス状固体（１２４ｍｇ，６６％）として生成せしめた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ４の計算値：５５７．９；実測値：５５８．７。
［実施例２９ｂ］４［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−ホルムアミドメチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２９：段階ａ；１２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。これを−７８℃まで冷却し、続いてナトリウムチオメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ，７２０mＬ，０．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を−７８℃で２時間攪拌し、そして次にＲＴまで一晩温めた。反応物を次の段階において精製せずに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４Ｓ４の計算値：５５７．９４；実測値：５６０．９。
［実施例２９ｃ］４−（Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
５−メチルスルホニル−４［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−チオフェン−２−ホルムアミドメチルエステル（実施例２９：段階ｂ；０．２２ｍｍｏｌ）の粗反応混合物を濃縮してＴＨＦを除き、メタノール中のアンモニア（２．０Ｍ，１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）に溶解した。これにギ酸アンモニウム（１４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０℃で２日間攪拌した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ４の計算値：５４２．９４；実測値：５４５．５。
［実施例２９ｄ］４−（Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ
）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩（実施例２９：段階ｃ；１２４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＥＡ（０．７２mＬ，．０４６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（６０．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで１２時間攪拌した。反応は完了しておらず、従って、それを４０℃に８時間加熱した。反応物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を固体（８６ｍｇ，５９％）として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ４の計算値：６４２．９；実測値：６４５．６。
［実施例２９ｅ］４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−（Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシミノ）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９：段階ｄ；３５．５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（１５ｍｇ，０．１１０ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ２ＣＯ３（２２０mＬ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物にアルゴンガスを泡立て、そして次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を８０℃に２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。反応物を分取薄層クロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物（１７ｍｇ）をもたらした。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ４の計算値：６５５．１；実測値：６５５．８。
［実施例２９ｆ］４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２９：段階ｅ；１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌した。反応物を真空中で濃縮し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜８０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物（７．６ｍｇ，４６％）の単離をもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（１Ｈ，ｓ），８．０３−８．００（１Ｈ，ｍ），７．９４−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．１９−７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３０］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３０ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２４：段階ｇ；６７．４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして−３０℃に冷却した。これにＭｅＯＨ中１Ｍのナトリウムメタンスルホニル（１４０mＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を１時間攪拌した。反応を分析Ｃ１８−ＨＰＬＣ（８分にわたって１０〜８０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）によりモニターし、それはｒｔ＝３．２６における生成物へのｒｔ＝３．３７における出発物質の転化を示す。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し、その後に分取ＴＬＣ精製（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を続けた。表題化合物は、白色の固体（３１ｍｇ，４４％）として単離された。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８−８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１８−８．１６（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８７−７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３０ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例３０：段階ａ；３１ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。これにＭｅＯＨ中０．５Ｍのナトリウムチオメトキシド（１２０mＬ，０．０５９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして−７８℃で１時間そして次にＲＴで１時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨおよびＡｃＯＨでクエンチし、次にＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして次に濃縮した。所望の生成物は、さらに精製せずに黄色の固体（３０ｍｇ，９０％）として得られた。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ３Ｏ６Ｓ４の計算値：５８８．９；実測値：５９１．８。
［実施例３０ｃ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシミド酸メチルエステル（実施例３０：段階ｂ；２８ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、そしてこれにギ酸アンモニウム（２９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニア（２ｍＬ）を加えた。反応物をＲＴで２４時間攪拌し、続いてＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物を白色の固体（２．３ｍｇ，１０％）としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３９−８．３５（３Ｈ，ｍ），８．１３−８．１０（３Ｈ，ｍ），８．０７−８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９６−７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７３（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３１］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３１ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＤＣＭ（４ｍＬ、そしてまだわずかに混濁した）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ；９４ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（３９mＬ，０．２８ｍｍｏｌ）および３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＲＴで数日間攪拌した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ４の計算値：６７３．９；実測値：６７６．５。
［実施例３１ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３１：段階ａ；１０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＲＴで１時間攪拌した。反応物をＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物を白色の固体（６．２ｍｇ，７３％）として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ
）：δ８．５９−８．５８（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．３０−８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），８．１５−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．０７−８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９５−７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３２］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−Ｎ−（５−メタンスルホニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３２ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−Ｎ−（５−メタンスルホニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ；１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（５mＬ，０．０３８ｍｍｏｌ）および２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルクロリド（５．９ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで２４時間攪拌し、続いて分取ＴＬＣ（４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題化合物をもたらした。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＢｒＮ５Ｏ６Ｓ５の計算値：７０６．９；実測値：７０９．６。
［実施例３２ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−Ｎ−（５−メタンスルホニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−Ｎ−（５−メタンスルホニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３２，段階ａ）を５０％のＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ）で処理し、そして１時間攪拌した。反応物を濃縮し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物を透明なガラス（２．４ｍｇ）としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３３］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−アミノフェニルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３３ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（４２mＬ，０．２４ｍｍｏｌ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩（実施例３０：段階ｃ；７０ｍｇ，０．１２ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をＲＴで１２時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮し、所望の生成物をもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，８．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．４６（９Ｈ，ｍ）。
［実施例３３ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−アミノ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３３：段階ａ；１５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（１１．６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１２．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に１時間加熱し、そして次にセライトのパッドを通して濾過し、そしてＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ４の計算値：６４３．９；実測値：６４６．５。
［実施例３３ｃ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−アミノフェニルスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−アミノ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３３：段階ｂ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＲＴで１時間攪拌した。反応物を濃縮し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜１００％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物を黄色の固体（５．９ｍｇ）としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８９（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７−７．４４（２Ｈ，ｍ），６．５８−６．５６（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３４］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３４ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（３５mＬ，０．２４ｍｍｏｌ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４：段階ｊ；５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をＲＴで５時間攪拌した。反応物を濃縮し、そして分取ＴＬＣ（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ７Ｓ４の計算値：６７３．９；実測値：６７４．５。
［実施例３４ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３４：段階ａ；２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４Ｃｌ（１５．５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１６．６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃に１時間加熱し、そして次にセライトのパッドを通して濾過し、そしてＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ４の計算値：６４３．９；実測値：６４６．６。
［実施例３４ｃ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−アミノ−ベンゼンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３４：段階ｂ）をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そしてＲＴで１時間攪拌した。反応物を濃縮し、そしてＣ１８−ＨＰＬＣ（３０分にわたって１０〜８０％のＣＨ３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ 水）により精製し、表題化合物を透明なガラス（１．１ｍｇ）としてもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２８（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），７．２５−７．１５（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７０（３Ｈ，ｓ）。
［実施例３５］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３５ａ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
６−シアノニコチン酸（１８ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（１８．５μＬ，０．１１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２９ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解した。混合物を１０分間攪拌し、そして次にＴＨＦ中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）の溶液に移した。ＲＴで１２ｈ後に、別の部分の６−シアノニコチン酸（３７ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）においてＤＩＣ（３７μＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）で１０分間活性化し、そして次に反応混合物に移した。最終混合物をＲＴでもう４８ｈ攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物を分取ＴＬＣ（２ｘ１０００μ、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して１０ｍｇの４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを生成せしめた。
［実施例３５ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ，０．００６５ｍｍｏｌ，実施例３５：段階ａにおいて製造したとおり）をＴＦＡ（ＤＣＭ中５０％）でＲＴで１ｈ処理した。反応混合物を真空中で蒸発させ、そして残留物をＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して２．０ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を白色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．４５−９．４６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，８．１Ｈｚ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ），７．９８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）および２．７３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ２Ｓ３の計算値：５２０（Ｍ＋１）；実測値：５１９．９。
［実施例３６］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（アシル−３−ピリジン−４−カルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
氷浴中の４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｍｇ，０．００６５ｍｍｏｌ，実施例３５：段階ａにおいて製造したとおり）に濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。反応物をゆっくりと６０℃まで１ｈｒ温めた。混合物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７ｍＬ）で希釈し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して１．８ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（アシル−３−ピリジン−４−カルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３６−９．４０（ｍ，１Ｈ），８．６７−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）および２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓ３の計算値：５３８（Ｍ＋１）；実測値：５３７．９。
［実施例３７］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−フェニルカルボニトリル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）をマイクロ波管においてＴＨＦに溶解し、そしてそれに２，６−ルチジン（５mＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）および３−シアノ−ベンゼンスルホニルクロリド（５．６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、そしてマイクロ波オーブンにおいて１１０℃で２０分間加熱した。反応混合物を冷却させ、真空中で濃縮し、そして次に分取ＴＬＣ（１０００mｍ，１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いてクロマトグラフィーにかけて油状残留物を生成せしめた。この物質の一部をすぐにＤＣＭ中５０％のＴＦＡでＲＴで１ｈ処理し、そして得られる混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ上で精製して１ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−フェニルカルボニトリル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．９４−８．０４（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．７７（ｍ，２Ｈ）および２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ４の計算値：５５４．９（Ｍ＋１）；実測値：５５４．８。
［実施例３８］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ベンズアミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例３８ａ］３−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 0005081807
３−クロロスルホニル−ベンゾイルクロリド（１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、そして氷浴において冷却した。この溶液に１−メチル−１−フェニル−エチルアミン（０．９ｇ，３．８ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１ｍＬ，８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴまで温めておき、そして４ｈ攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１ＮのＨＣｌ（２ｘ７５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて１．３７ｇ（９８％）の３−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロリドを黄褐色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１５−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）および１．８７（ｓ，６Ｈ）。
［実施例３８ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ベンズアミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、３−（１−メチル−１−フェニル−エチルカルバモイル）−ベンゼンスルホニルクロリド（６８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，実施例３８：段階ａにおいて製造したとおり）および２，６−ルチジン（２５mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、そして次に５０℃まで温めた。４８ｈ後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして次に真空中で蒸発させて残留物を生成せしめ、それをＤＣＭ中５０％のＴＦＡでＲＴで２ｈ処理した。揮発性物質を真空中で除き、そして粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）を用いて精製して２．０ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ベンズアミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．１３−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ）および２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ４の計算値：５７３．９（Ｍ＋１）；実測値：５７３．９。
［実施例３９］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−トリフルオロメチルベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
表題化合物は、実施例３８：段階ｂについて記述したのと同じ方法に従って製造した。ＴＨＦ（２ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２５mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の反応、続いて実施例３８：段階ｂに記載のとおりの同様のワークアップおよび精製により、４．５ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−トリフルオロメチルベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０９−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９７（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．８０（ｍ，２Ｈ）および２．７２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＦＮ３Ｏ３Ｓ４の計算値：５９７．９（Ｍ＋１）；実測値：５９７．８。
［実施例４０］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
表題化合物は、実施例３８：段階ｂについて記述したのと同じ方法に従って製造した。ＴＨＦ（２ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍ
ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、４−メチル−３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２５mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の反応、続いて実施例３８：段階ｂに記載のとおりの同様のワークアップおよび精製により、２．０ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４−８．４６（ｍ，３Ｈ），８．１１−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９５（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８９（ｓ，３Ｈ）および２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓ４の計算値：５８８．９（Ｍ＋１）；実測値：５８８．９。
［実施例４１］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
表題化合物は、実施例３８：段階ｂについて記述したのと同じ方法に従って製造した。ＴＨＦ（２ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２５mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の反応、続いて実施例３８：段階ｂに記載のとおりの同様のワークアップおよび精製により、１．０ｍｇの表題化合物を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）および２．６５（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ５の計算値：６２１．９（Ｍ＋１）；実測値：６２１．９。
［実施例４２］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−５−ブロモ−４−クロロ ３−ピリジン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
表題化合物は、実施例３８：段階ｂについて記述したのと同じ方法に従って製造した。ＴＨＦ（２ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、５−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２５mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の反応、続いて実施例３８：段階ｂに記載のとおりの同様のワークアップおよび精製により、２．０ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−５−ブロモ−４−クロロ ３−ピリジン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９８（ｄｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）および２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ１３Ｂｒ２ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ４の計算値：６４２．８（Ｍ＋１）；実測値：６４２．８。
［実施例４３］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［スルホニル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）］−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
表題化合物は、実施例３８：段階ｂについて記述したのと同じ方法に従って製造した。ＴＨＦ（２ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２５mＬ，０．２１ｍｍｏｌ）の反応、続いて実施例３８：段階ｂに記載のとおりの同様のワークアップおよび精製により、２．６ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［スルホニル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）］−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．９６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５４，（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３０−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．７２（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ）および２．７１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓ４の計算値：６００．９（Ｍ＋１）；実測値：６００．９。
［実施例４４］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−グアニジノベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキサミド）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，実施例３４：段階ｂにおいて製造した）およびＮ，Ｎ’−ジ−Ｂｏｃ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ（１：１５，３ｍｌ）に溶解した。溶液を５０℃で２４ｈ加熱し、そして次に真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして水およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を真空中で除き、そして残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１，４ｍＬ）に再溶解した。ＲＴで１ｈ後に、溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を実施例３８：段階ｂに記載のとおりＲＰ−ＨＰＬＣを用いて精製して２．０ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−グアニジノベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），８．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９，０．９Ｈｚ），７．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９，０．９Ｈｚ），７．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，７．９，１．９，１．０Ｈｚ），７．８０−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，１Ｈ，７．９Ｈｚ），７．５４−７．６２（ｍ，２Ｈ）および２．７６（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＮ６Ｏ３Ｓ４の計算値：５８６．９（Ｍ＋１）；実測値：５８６．８。
［実施例４５］
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−メタンスルホニルベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例４５ａ］３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド
Figure 0005081807
３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドは、以前に記述された方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５９（２００３）１３１７−１３２５）に従って製造した。３−メタンスルホニル−フェニルアミン（１ｇｍ，４．８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を氷浴（０〜５℃）において冷却し、そして４ｍＬの酢酸および２ｍＬの濃ＨＣｌを加えた。混合物にＮａＮＯ２（３９７ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ，３ｍＬの水中）を５℃で１０分にわたって加えた。２０分間攪拌した後に、反応混合物を＜７℃に保ちながらＳＯ２ガスを３０分（〜２００滴）にわたって泡立てた。水（２．５ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（８４０ｍｇ，６．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして混合物を温めておき、そしてＲＴで１６ｈ攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、そして残留混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で蒸発させて１．２ｇｍの３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリドを淡黄色の固体として生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３３−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（ｓ，１Ｈ）および３．１８（ｓ，３Ｈ）。
［実施例４５ｂ］４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−メタンスルホニルベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
表題化合物は、実施例３７について記述したのと同じ方法に従って製造した。ＴＨＦ（２ｍＬ）における４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，実施例２４：段階ｊにおいて製造したとおり）、３−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルクロリド（８８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，実施例４５：段階ａにおいて製造したとおり）および２，６−ルチジン（５００mＬ）の反応、続いて実施例３８：段階ｂに記載のとおりの同様のワークアップおよび精製により、２．５ｍｇの表題化合物４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−メタンスルホニルベンゼン）−スルホキサミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジントリフルオロ酢酸塩を生成せしめた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３４−８．３６（ｍ，２Ｈ），８．１９−５−８．２４（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．９，０．９Ｈｚ），７．９６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．９，０．９Ｈｚ），７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，８．１Ｈｚ），３．１９（ｓ，３Ｈ）および２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ５の計算値：６０７．９（Ｍ＋１）；実測値：６０７．９。
［実施例４６］
４−［Ｓ−［３−（４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
［実施例４６ａ］２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルフィン酸メチルエステル
Figure 0005081807
３−ブロモベンゼンメチルスルフィナート（５４１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（４８４ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９００ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下でＤＭＦ中で８０℃で４ｈ攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。有機層を水（４ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）でさらに洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液の濃縮、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜１０％のＥｔＯＡｃ）による残留物の精製により生成物を無色の油（３００ｍｇ，５６％）として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，２．５，８．４Ｈｚ），７．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．８，７．８Ｈｚ），７．６５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．８，７．６Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
［実施例４６ｂ］４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルフィン酸メチルエステル
Figure 0005081807
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２’−メチル−４’−ニトロ−ビフェニル−３−スルフィン酸メチルエステル（実施例４６，段階ａ，２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上１０％，１００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（バルーンによって１ａｔｍ）下で２ｈ攪拌した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３５８ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物をＲＴで３ｈ攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、そして有機層を水（４ｘ３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）でさらに洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液の濃縮、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）による残留物の精製により生成物を無色の油（１９１ｍｇ，７７％）として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ７．６８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．６，７．６Ｈｚ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，７．６Ｈｚ），７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１．６，７．６Ｈｚ），７．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ：３６２．１（Ｍ＋１）実測値：２６２．０（（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ）。
［実施例４６ｃ］［３’−（２−クロロ−５−シアノ−チオフェン−３−スルフィニル）−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
ＴＨＦ中の４’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２’−メチル−ビフェニル−３−スルフィン酸メチルエステル（実施例４６，段階ｂ，３５０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル）マグネシウムクロリド（実施例２４：段階ｅにおけるように製造した，０．５Ｍ，２ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を３０分にわたって−２０℃まで温めておいた。追加の４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル）マグネシウムクロリド（４ｍＬ）を加え、溶液を１ｈ攪拌し、そして追加量のチオフェン−グリニャール（２ｍＬ）を加えた。−２０℃で１ｈ攪拌した後に、反応物をＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加えた。層を分離し、そして有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（３８０ｍｇ，８３％）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，１．８，７．６Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４，７．６Ｈｚ），７．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ：３６２．１（Ｍ＋１）実測値：２６２．０（（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ）。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ２：４７３．１（Ｍ＋１）実測値：４１７．０（（Ｍ＋１）−ｔＢｕ），３７３．０（（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ）。
［実施例４６ｄ］４−［Ｓ−［３−（４−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−メチルフェニル）フェニル］−Ｎ−３−ニトロフェニルスルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル
Figure 0005081807
アセトニトリル（４ｍＬ）中の［３’−（２−クロロ−５−シアノ−チオフェン−３−スルフィニル）−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例４６，段階ｃ，３８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および３−ニトロフェニルスルホニル−ヨージナン（６４６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に銅（ＩＩ）トリフラート（５８ｍｇ，０１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５分間攪拌し、そして反応物は褐色になった。ＴＬＣ分析は、分解が起こっているかもしれないことを示し、従って、反応物を水性ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配し、そして層を分離した。有機層を水（３ｘ２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して生成物（１５６ｍｇ，１４％）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ８．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．２，８．２Ｈｚ），８．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．６，７．８Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ：３６２．１（Ｍ＋１）実測値：２６２．０（（Ｍ＋１）−Ｂｏｃ）。
［実施例４６ｅ］４−［Ｓ−［３−（４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−３−ニトロフェニルスルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニ
トリル
Figure 0005081807
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−［Ｓ−［３−（４−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−６−メチルフェニル）フェニル］−Ｎ−３−ニトロフェニルスルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例４６，段階ｄ，４６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、そして溶液をＲＴで３０分間攪拌した。溶媒を真空中で除き、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２３ｍＬ）に溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残留物の一部（３０ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。塩化水銀（ＩＩ）（４１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）２−メチル−２−チオプソイド尿素（ＤＣＭ中０．２５Ｍ，２５０ｕＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は３０分にわたってＲＴまで温まり、そしてＴＬＣ分析により完了していた。溶液をシリカゲルカラムに移し、そしてヘキサンにおけるＥｔＯＡｃの５〜２０％の勾配で溶出して生成物（３６ｍｇ，８４％）を生成せしめた。Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ９Ｓ３：８１５．１（Ｍ＋１）；実測値：８１４．６。
［実施例４６ｆ］４−［Ｓ−［３−（４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキサミジンビストリフルオロ酢酸塩
Figure 0005081807
−７８℃でＴＨＦ中の４−［Ｓ−［３−（４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−３−ニトロフェニルスルホキシミノ］−５−クロロ−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例４６，段階ｅ；３６ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＯＨ中のＮａＳＭｅ（０．２５Ｍ，５２８ｕＬ，０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を３０分にわたってＲＴまで温めておき、そしてＲＴでさらに１ｈｒ攪拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濃縮し、そして残留物をメタノール性アンモニア（７Ｎ，２０ｍＬ）に溶解した。ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ）を加え、そして反応物を４０℃で１２ｈ加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物を１：１のＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。ＲＴで１ｈ攪拌した後に、溶液を濃縮し、そして得られる残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（４０分にわたって０．１％のＴＦＡ／水中１０〜５５％のアセトニトリル）により精製して表題化合物（６ｍｇ，２６％）を無色のガラス状固体として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６１（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，２．３，８．２Ｈｚ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，７．９Ｈｚ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ５Ｓ４：６４４．１（Ｍ＋１）；実測値：６４４．０。
［実施例４７］
［３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル
Figure 0005081807
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の［３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（ＷＯ０３０９９８０５に記載の合成）１９５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２００ｕＬ，２．５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に５分にわたってクロロギ酸トリメチルシリルエチル（トルエン中０．４Ｍ，１．５ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分間攪拌した後に、酢酸エチル（８０ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を加え、そして層を分離した。有機層を水性クエン酸（３ｘ２０ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶液を真空中で濃縮し、そして残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して生成物（１９０ｍｇ，７１％）を油として生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ），０．０９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，９Ｈ）。
［実施例４８］
４−［Ｓ−（［６−メチル−４−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミ
ノ）−ビフェニル−２−イル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル）−Ｎ−スルホニル−４−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005081807
４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アナリンスルホキシミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例３３：段階ｂ；１０１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、［３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシカルボニルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１９０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（４ｍＬ）を用いて実施例１８、段階ｃに概説した方法に従った。同様の精製により生成物（７８ｍｇ，５０％）を生成せしめた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ-３）：δ７．９−８．０５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），６．０８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．９３（ｂｒ ｄ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｂｒ ｄ，９Ｈ）。Ｃ４２Ｈ５８Ｎ６Ｏ９Ｓ４Ｓｉ２：９７５．３（Ｍ＋１）；実測値：９３２．８（（Ｍ＋１）−ＣＯ２）。
［実施例４９］
錠剤製造
それぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの活性化合物を含有する錠剤を以下に説明するように製造する：
２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する用量のための錠剤
量−ｍｇ
活性化合物 ２５．０ ５０．０ １００．００
微晶質セルロース ３７．２５ １００．０ ２００．０
加工（ｍｏｄｉｆｉｅｄ） ３７．２５ ４．２５ ８．５
フードコーンスターチ
ステアリン酸マグネシウム ０．５０ ０．７５ １．５
活性化合物、セルロースおよびコーンスターチの一部を全て混合し、そして１０％のコーンスターチペーストに造粒する。得られる顆粒をふるいにかけ、乾燥させ、そしてコーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られる顆粒を次に錠剤当たりそれぞれ２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤に圧縮する。
［実施例５０］
静脈内液剤製造
上記の活性化合物の静脈内投与形態物を下記のとおり製造する：
活性化合物 ０．５〜ｌ０．０ｍｇ
クエン酸ナトリウム ５〜５０ｍｇ
クエン酸 １〜１５ｍｇ
塩化ナトリウム １〜８ｍｇ
注射用水（ＵＳＰ） １ｍｌまで適量
上記の量を利用して、注射用水（ＵＳＰ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９４）により公開された、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｆｏｒ １９９５の１６３６頁を参照）における塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムのあらかじめ調製した溶液に室温で活性化合物を溶解する。
［実施例５１］
Ｃ１ｓのインビトロ阻害
試薬：全てのバッファー塩は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（ｓＳｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、そして利用可能な最高純度のものであった。ＤＴＮＢは、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から購入した。Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌは、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から購入した。活性化ヒトＣ１ｓは、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（Ｌａ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）から購入した。
Ｋｉ決定：全てのアッセイは、５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）との二次反応によって認められる、基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−ＢｚｌのＣ１ｓ触媒加水分解を阻害する試験化合物の能力に基づいた。典型的なＫｉ決定では、基質をＤＭＳＯにおいて調製し、そして５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５、０．０５％のｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドからなるアッセイバッファーに希釈した。基質溶液は、アッセイバッファーにおいて２００μＭの濃度のＤＴＮＢとともに４５μＭ（Ｋｍ＝１９０μＭ）の濃度で調製した。試験化合物は、ＤＭＳＯにおける１０μＭ溶液として調製した。希釈物はＤＭＳＯにおいて調製し、７００倍の濃度範囲を包含する７つの最終濃度をもたらした。精製された活性化Ｃ１ｓは、６６ｎＭの実行（ｗｏｒｋｉｎｇ）濃度にアッセイバッファーに希釈した。
典型的なＫｉ決定では、９６ウェルプレートの各ウェルに２８０μＬの基質溶液、１０μＬの試験化合物溶液をピペットで取り、そしてプレートを３７℃で１５分間熱平衡化させた。酵素の１０μＬのアリコートの添加により反応を開始し、そして４０５ｎｍでの吸光度増加をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーにおいて１５分間連続して記録した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。最終試薬濃度は：［Ｃ１ｓ］＝２．３ｎＭ、［Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌ］＝４５μＭ、［ＤＴＮＢ］＝２００μＭであった。試験化合物を含有しないサンプルの速度比（時間の関数としての吸光度の変化率）を試験化合物を含有するサンプルの速度で割り、そして試験化合物濃度の関数としてプロットした。データは線形回帰に適合し、そして直線の傾きの値を計算した。傾きの逆数は、実験的に決定されたＫｉ値であった。
［実施例５２］
ＭＡＳＰ−２のインビトロ阻害
試薬：全てのバッファー塩は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、そして利用可能な最高純度のものであった。ＤＴＮＢは、Ｐｉｅｒｃｅ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）から購入した。Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌは、Ｅｎｚｙｍｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）から購入した。自己活性化２鎖ヒトＭＡＳＰ−２（Ｈｉｓ標識，Ｃｙｓ３００〜Ｐｈｅ６８６）は、昆虫細胞においてバキュロウイルス発現系から組織内で製造した。
Ｋｉ決定：全てのアッセイは、５，５’−ジチオ−ビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）との二次反応によって認められる、基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−ＢｚｌのＭＡＳＰ−２触媒加水分解を阻害する試験化合物の能力に基づいた。典型的なＫｉ決定では、基質をＤＭＳＯにおいて調製し、そして５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２００ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．５、０．０５％のｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドからなるアッセイバッファーに希釈した。基質溶液は、アッセイバッファーにおいて２００μＭの濃度のＤＴＮＢとともに４５μＭ（Ｋｍ＝８．６μＭ）の濃度で調製した。試験化合物は、アッセイバッファーにおいて１０μＭの最終濃度として調製した。試験化合物の希釈物はアッセイバッファーにおいて調製し、７００倍の濃度範囲を包含する少なくとも７つの最終濃度をもたらした。精製された活性化ＭＡＳＰ−２は、３０ｎＭの実行濃度にアッセイバッファーに希釈した。
典型的なＫｉ決定では、９６ウェルプレートの各ウェルに２８０μＬの基質溶液、続いて１０μＬの試験化合物溶液をピペットで取り、そしてプレートを３７℃で１０分間熱平衡化させた。酵素の１０μＬのアリコートの添加により反応を開始し、そして４０５ｎｍでの吸光度増加をＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓプレートリーダーにおいて１５分間連続して記録した。最終試薬濃度は：［ＭＡＳＰ−２］＝１．０ｎＭ、［Ｚ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｓ−Ｂｚｌ］＝４５μＭ、［ＤＴＮＢ］＝２００μＭであった。試験化合物を含有しないサンプルの速度比（時間の関数としての吸光度の変化率）を試験化合物を含有するサンプルの速度で割り、そして試験化合物濃度の関数としてプロットした。データは線形回帰に適合し、そして直線の傾きの値を計算した。傾きの逆数は、実験的に決定された見掛けのＫｉ値（Ｋｉａｐｐ）であった。Ｋｉａｐｐは基質濃度［Ｓ］と基質Ｋｍとの間の関係から真のＫｉに対して補正され、ここで、Ｋｉ＝Ｋｉａｐｐｘ（１／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）。
補体阻害データ
以下の化合物は、Ｃ１ｓについて０．００８〜６．０マイクロモル（μＭ）の範囲のＫｉ値を有する：実施例３〜２２、２５〜２８、３０〜４６。
実施例４６の化合物は、Ｃ１ｓについて０．０１０μＭのＫｉ値を有する。実施例１８の化合物は、Ｃ１ｓについて０．０１１μＭそしてＭＡＳＰ−２について０．４４μＭのＫｉ値を有する。これらの結果は、本発明の化合物が補体、特にＣ１ｓの阻害剤であることを示す。
本明細書に記述されるような本発明は、本発明の範囲もしくはその任意の態様に影響を及ぼすことなしに広いそして同等の範囲の条件、製剤および他のパラメーター内で実施できることが当業者に理解される。本明細書に引用される全ての特許および公開は、それらの全部が本文書に引用されることにより完全に組み込まれる。

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005081807
    ［式中、
    Ｚは−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＯＣＨ2−、−ＣＯＮＨ−又は直接結合であり、
    ここでカルボニル炭素又は硫黄は窒素に結合しており；
    ＱはＣ1-4アルキル、ハロ、アミノ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-6アルケニルチオ、Ｃ1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、メチルスルホニル又はベンジルチオであり；
    Ｒ1は水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＮＲdＣＯＲe、−ＣＯＮＲdＲe、−ＮＲdＳＯ2Ｒe、−ＳＯ2ＮＲdＲe、−ＮＲdＣＯＮＨＲe、−Ｒd、−ＮＲdＲe、−ＣＯ2Ｒd、−ＳＯ2Ｒd又は１個のＲdで置換されていることができるヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができ；
    Ｒ2は水素、ハロゲン、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは場合により：Ｃ（１−４）アルキル、−ＮＲfＲg、グアニジニルから独立して選ばれる最高で３個の置換基で置換されていることができ；
    Ａはアリール又はヘテロアリールであり；
    Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf及びＲgは独立して水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ1-4ヒドロキシアルキル、Ｃ1-4アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-4）アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ又は−ＣＯ2Ｒwであり、ここで
    Ｒwは水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、シアノ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル又はベンジルである］
    のラセミ又はホモキラル化合物あるいはその溶媒和物、水和物又は製薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｑが−ＳＣ(1-4)アルキルであり；
    Ａがフェニルである
    請求項１の化合物。
  3. Ｑが−ＳＣ(1-4)アルキルであり；
    Ａがフェニルであり；
    Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、アリール、ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロアリール、ベンゾ縮合ヘテロシクリルであり、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲdＣＯＲe、ＮＲdＳＯ2Ｒe、ＮＲdＣＯＮＨＲe、Ｒd、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒe、ＳＯ2Ｒd、ヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる
    請求項１の化合物。
  4. Ｑが−ＳＣ(1-4)アルキルであり；
    Ａがフェニルであり；
    Ｒa、Ｒb及びＲcが水素であり；
    Ｒ1が水素、Ｃ1-4アルキル、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチオフェニル又は１，３，４−オキサジアゾリルであり、水素を除くそれらはいずれも場合により：グアニジニル、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＣＮ、−ＮＯ2、ＮＲdＣＯＲe、ＮＲdＳＯ2Ｒe、ＮＲdＣＯＮＨＲe、Ｒd、ＮＨ2、ＣＯ2Ｒe、ＳＯ2Ｒd、ヘテロシクリルから独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができる
    請求項１の化合物。
  5. 以下：
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−アセトアミドベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−｛Ｎ，Ｎ−ビスメタンスルホニル｝アミノベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（３−メタンスルホンアミドベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ベンゼン−スルホニル｝スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−｛３−（オキサゾール−５−イル−ベンゼン−スルホニル｝スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニル安息香酸）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−（ｐ−スルホニル安息香酸）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ５−ブロモ−４［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−トシルスルホキシイミノ］−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ノシルスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−ニトロ−ベンゼンスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−４−アミノフェニルスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロアセテート；４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−アニリンスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−フェニルカルボニトリル）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−ベンズアミド）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−トリフルオロメチルベンゼン）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−５−メタンスルホニル−２−メチル−ベンゼン）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−グアニジノベンゼン）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート；及び
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−３−メタンスルホニルベンゼン）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
    よりなる群から選ばれる化合物。
  6. ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ｐ−トリル−ホルムアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
    である化合物。
  7. 以下：
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−３−ニトロ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−３−アミノ−ベンズアミド］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジンカルボキシアミド）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；及び
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（アシル−３−ピリジン−４−カルボキシアミド）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
    よりなる群から選ばれる化合物。
  8. 以下：
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニルメタン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（メタンスルホニル）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；及び
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（｛２−アミノフェニル｝メタン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート
    よりなる群から選ばれる化合物。
  9. 以下：
    ４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−［３−（２−トリルフェニル）フェニル］−Ｎ−トシルスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−［３−（２−アミノ−４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（４−ウレイドベンゼン−スルホニル）スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート；及び
    ４−［Ｓ−［３−（４−グアニジノ−６−メチル−フェニル）フェニル］−Ｎ−（３−ニトロベンゼン−スルホニル）スルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート
    よりなる群から選ばれる化合物。
  10. 以下：
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（２−ピリジンスルホニル）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（ｍ−スルホニルピリジル）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−スルホニル−３−Ｎ−（５−メタンスルホニル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−アセトアミドスルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−アミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（スルホニル−５−ブロモ−４−クロロ ３−ピリジン）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート；及び
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−［スルホニル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）］−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジンビストリフルオロアセテート
    よりなる群から選ばれる化合物。
  11. 以下：
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（フェニル）−スルホキシアミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジントリフルオロアセテート；
    ４−［Ｓ−（３−ブロモフェニル）−スルホキシイミノ］−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
    ４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシアミン）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジン
    よりなる群から選ばれる化合物。
  12. ４−（３−ブロモ−ベンゼンスルホキシアミンアセトアミド）−５−メチルスルファニル−チオフェン−２−カルボキシアミジン
    である化合物。
  13. 請求項１の化合物及び製薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
  14. 請求項１の化合物を有効成分として含有する、炎症、組織損傷もしくは自己免疫疾患；クローン病の腸管炎症、再狭窄もしくは乾癬；自己免疫疾患；アジソン病、Ｉ型糖尿病、橋本甲状腺炎、全身性エリテマトーデスの糸球体腎炎及び皮膚病変、他の糸球体腎炎、水疱性類天疱瘡、疱疹状皮膚炎、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、重症筋無力症、インスリン抵抗性、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、免疫複合体−誘導脈管炎糸球体腎炎、ＩＩ型コラーゲン−誘導関節炎、慢性関節リウマチもしくはアレルギー性神経炎；重症筋無力症（ＭＧ）、慢性関節リウマチもしくは全身性エリテマトーデス；神経変性疾患；成人呼吸促進症候群；敗血症性ショック；又は遺伝性血管性水腫、発作性夜間血色素尿症、創傷治癒、脳傷害、喘息、血液透析、感染、皮膚病、炎症性腸疾患、骨粗しょう症、変形性関節症、熱傷（ｔｈｅｒｍａｌ ｉｎｊｕｒｙ）（熱傷（ｂｕｒｎｓ）及び凍傷）、溶血性貧血もしくは心肺バイパスにおけるポンプ後症候群（ｐｏｓｔ ｐｕｍｐ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の処置剤。
  15. 該炎症又は組織損傷が発作、心筋梗塞、出血性ショック又は手術あるいはそれらの組み合わせに続いて起こるものである請求項１４の処置剤。
  16. 臓器又は移植片の移植の前、その間又はその後に哺乳類に投与される請求項１４の処置剤。
  17. （１）ＩＬ−２を用いる哺乳類の処置、（２）哺乳類における骨髄移植又は（３）哺乳類における膵臓炎の開始の前、その間又はその後に、ＩＬ−２処置、骨髄移植又は膵臓炎の毒性及び副作用を減少させるために哺乳類に投与される請求項１４の処置剤。
  18. 該神経変性疾患が多発性硬化症（ＭＳ）、ギャン−バレー症候群（ＧＢＳ）、ミラー−フィッシャー症候群（ＭＦＳ）、アルツハイマー病（ＡＤ）又は変種クロイツフェルト−ヤーコブ病（ｖａｒｉａｎｔ Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ−Ｊａｋｏｂ ｄｉｓｅａｓｅ）（ｖＣＪＤ）である請求項１４の処置剤。
  19. 請求項１の化合物を有効成分として含有する、患者における移植組織又は移植片の拒絶を減少させるための薬剤。
  20. 患者に心不全、糖尿病、発作、パーキンソン病、アルツハイマー病、肝臓病、腎臓病、熱傷及び創傷よりなる群から選ばれる障害のための治療の一部として移植組織又は移植片が与えられる請求項１９の薬剤。
  21. 細胞移植の細胞が幹細胞、一次細胞、組織培養に由来する細胞、ランゲルハンス島細胞、インスリンを発現する細胞、グルコース−調節ホルモンを発現する細胞又は糖尿病の処置に有用な因子を発現する細胞である請求項２０の薬剤。
  22. 請求項１の化合物からなる、臓器を該化合物と接触させて、臓器保存溶液中における臓器の補体活性化を妨げるための薬剤。
  23. 請求項１の化合物からなる、医学的装置を該化合物と接触させて、患者中への医学的装置の挿入に反応する補体活性化を妨げるための薬剤。
  24. 医学的装置がステント、プロテーゼ、人工臓器又は人工関節である請求項２３の薬剤。
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