JP5081439B2 - 造影剤含有有機−無機ハイブリッド型粒子 - Google Patents
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Description
ポリ(hph)−block−ポリ(carbo) (I)
(式中、ポリ(hph)は非荷電性親水性ポリマー鎖セグメントを示し、そしてポリ(carbo)は側鎖にカルボキシラートイオン基を有する繰り返し単位を含むポリマー鎖セグメントを示す)
で表される構造を含んでなるブロック共重合体、カルシウムイオン(Ca2+)、リン酸イオン(PO4 3−)もしくは炭酸イオン(CO3 2−)またはこれらのアニオンの混合物、および造影剤を必須成分として含んでなる有機−無機ハイブリッド型粒子が提供される。
ポリ(hph)−block−ポリ(carbo) (I)
(式中、ポリ(hph)は非荷電性ポリマー鎖セグメントを示し、そしてポリ(carbo)は側鎖にカルボキシラートイオン基を有する繰り返し単位を含むポリマー鎖セグメントを示す)
で表される構造を含んでなるブロック共重合体、カルシウムイオン(Ca2+)および炭酸イオン(CO3 2−)または炭酸イオンとリン酸イオン(PO4 3−)の混合物を必須成分として含んでなる有機−無機ハイブリッド型粒子、並びにその使用が提供される。
本発明によれば、リン酸カルシウム(ヒドロキシアパタイト)、特に、炭酸カルシウムを生成する系において、一般式(I):
ポリ(hph)−block−ポリ(carbo) (I)
(式中、ポリ(hph)は非荷電性親水性ポリマー鎖セグメントを示し、そしてポリ(carbo)は側鎖にカルボキシラートイオン基を有する繰り返し単位を含むポリマー鎖セグメントを示す)で表される構造を含んでなるブロック共重合体を使用することに特徴がある。
Aは水素原子または置換もしくは未置換の炭素原子12個までのアルキル基を表し、
Lは直接結合またはニ価の連結基、例えば、O、NH、COまたはX(CH2)pYであって、ここでXはOCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONHもしくはCOOを表し、YはNHもしくはCOを表し、pは1〜6の整数を表し、
Tは水素原子、ヒドロキシル基または−ZRであって、ここでZは単結合、CO、OもしくはNHを表し、Rは置換もしくは未置換の炭素原子12個までの炭化水素基を表し、
mは4〜2500の整数であり、
nは5〜10000、好ましくは、10〜3000、より好ましくは10〜500の整数であり、そして
x+yまたはzは5〜1000、好ましくは10〜3000、より好ましくは10〜500の整数であるが、但し、存在するカルボキシラートイオンは50%までが上記のアルカリ金属由来の対イオン有するかまたはカルボキシエステル残基を形成することができる。また、上記式(II−a)および(II−b)中のα−アスパラギン酸単位とβ−アスパラギン酸単位との間の「・」は、これらの単位がランダムに存在することを意味する。
d)、ユーロピウム(Eu)、マンガン(Mn)、鉄(Fe)および銅(Cu)からなる群より選ばれる金属であることができ、さらにこれらの金属は、多座配位子との金属キレートの形態にあることができる。このような多座配位子としては、アミノカルボン酸もしくはリン酸系、ポルフィリン系およびデフェリオックスアミンB系から選ばれる多座配位子であることができる。限定されるものでないが、アミノカルボン酸もしくはリン酸系多座配位子としては、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、トリエキレンテトラミン六酢酸、エチレングリコールテトラミン四酢酸、テトラアザシクロドデカン四酢酸、テトラアザシクロドデカン三酢酸およびテトラアザシクロドデカン四リン酸等が挙げられ、ポルフィリン系多座配位子としては、ポルフィリン等が挙げられ、デフェリオックスアミン系多座配位子としてはデフェリオックスアミンB等が挙げられる。
ないが、(A)造影剤、カルシウムイオンおよび必要により緩衝剤を含む第一の水溶液を調製し、独立して、(B) 一般的(I)
ポリ(hph)−block−ポリ(carbo) (I)
(式中、ポリ(hph)およびポリ(carbo)は上記の意味を有する)
で表される構造を含んでなるブロック共重合体、炭酸イオンまたはリン酸イオンおよび必要により緩衝剤を含む第二の水溶液を調製し、そして
(C) 前記第一の水溶液と第二の水溶液を、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウムが生成するのに十分な条件下で混合することにより調製できる。なお、第二の水溶液には塩化ナトリウムなどの塩を含めることができ、使用する場合の緩衝剤は、最終分散液のpHを6.0〜8.0に調節することができるように選ぶのがよい。
この実験は、リン酸カルシウム(以下、CaPと略記する)の沈殿形成の阻害またはある一定以下の粒径の粒子にコントロールされた生成に、特定のブロック共重合体が有効であることを示すものである。
(1)以下の水溶液を調製した。
溶液A:250mM Ca2+(CaCl2を用いる)
1mM Tris−HCl Buffer(pH7.6)
PEG−block−ポリ(メタクリル酸)(以下、PEG−PMAと略
記する。)
400−3200μg/ml
溶液B:6mM PO4 3−(Na2HPO4を用いる)
50mM HEPES Buffer(pH6.6または 7.1)
140mM NaCl
1mM ガドリニウム-ジエチレントリアミン五酢酸(Gd−DTPAと
略記する。(Magnevist(R))シェーリングより入手。)
上記でPEG−PMA(Polymer Sourceより入手)は、
次式、
CH3O(CH2CH2O)n−(CH2CH(CH3)(COOH))mH
で表され、PEGセグメントの分子量が約7800、PMAセグメントの分子量が
約2000のブロック共重合体(7800−2000と略記する)と、PEGセグ
メントの分子量が約7500、PMAセグメントの分子量が約15500のブロッ
ク共重合体(7500−15500と略記する)をNa塩にして使用した。
(2)溶液Aと溶液Bを37℃で混合し、に4時間以上37℃で静置した後、分散体の動
的光散乱測定(DLS)により粒径を評価した。測定装置としては、Malver
n社のZetasizer NanoZSを用いた。ヘリウムネオンレーザーの波
長633nmの光を入射光として使用し、測定は37℃で行った。入射光に対する
角度173°方向の散乱光を検出し、その強度変化の時間依存性をキュムラント法
により粒子の拡散係数を求めた。得られた拡散係数は、Stokes−Einst
einの下記式により、粒径へと変換した。
R = kT / (6πηD)
式中、R=粒径、k=ボルツマン係数、T=温度、η=粘性係数、D=拡散係数
また、透過型電子顕微鏡(TEM)を用いてCaP粒子像も撮像した。用いたTE
Mは、HitachiのH−7000で加速電圧は75kVである。
作製したミセルの粒径に対する仕込みのpH、ポリマー鎖長、濃度の影響を図1に示す。PEG−PMA(7800−2000)を使用した場合、ポリマー濃度0.4mg/ml以上で粒径制御(多分散度が0.2以下)できており、その粒径はpH6.6で約100nm、pH7.1で200nm前後であった。PEG−PMA(7500−15500)を使用した場合、ポリマー濃度0.8mg/ml以上で粒径制御できており、ポリマー濃度1.6mg/mlではpH6.6、pH7.1共に粒径が約100nmであった。TEM画像(図2)に示されるように、コアがCaP粒子、シェルがポリマーでできている粒計100nm前後の単分散粒子ができていることが確認できる。粒径制御に対するpHの影響は7800−2000では大きく出ているが、7500−15500ではほとんど出なかった。また、ポリマー濃度が濃いほど粒径制御されやすい傾向が出ており、PEGが粒径に及ぼす影響が非常に強いと考えられる。
CaP粒子は例1にしたがって調製した。調製したミセル溶液1mlを15000G 30minかけて遠心分離を行い、上澄み100μlを取る。0.1M HCl溶液4.9mlで50倍希釈したのち、誘導結合プラズマ質量分析装置(ICP−MS)にて溶液中のGd濃度を測定する。これにより、リン酸カルシウムに内包されていないGd−DTPA濃度が分かり、Gd−DTPA内包率を計算し、定量化した。結果を図3に示す。内包量はポリマーの種類・濃度によって多少違ったが、基本的には仕込み量(1mM Gd−DTPA)の10−20%程度内包することが分かった。
pHに応答して粒子が壊れるかどうかを評価するために、pH5.5とpH7.4での安定性評価を行った。
サンプルは例1にしたがって、PEG−PMA(7500−15500)3.2mg/ml pH6.6の条件で作製したものを使用した。次に、細胞外溶液(2mM CaCl2、1mM Na2HPO4、25mM Tris、140mM NaCl)と重mM
PBS、&140mM NaCl溶液をそれぞれpH7.4と5.5にあらかじめ調製しておき、サンプル溶液200μlと用意した溶液800μlを混和し、動的光散乱測定を12時間測定し続け、粒径変化を見る。以下に用意した溶液を記す。
細胞外pH7.4:2mM CaCl2、1mM Na2HPO4、25mM Tris−HCl Buffer(pH7.4)、140mM NaCl
細胞外pH5.5:2mM CaCl2、1mM Na2HPO4、25mM Tris−HCl Buffer(pH5.5)、140mM NaCl
重mM PBS pH7.4:10mMリン酸バッファー(pH7.4)、140mM NaCl
10mM PBS pH5.5:10mMリン酸バッファー(pH5.5)、140mM
NaCl
結果を図4に示す。CaP粒子は、リン酸濃度によって大きく安定性が変化する。例えば、pH7.4の状態でリン酸濃度を10mM以上にすると瞬時に凝集する。一方で、pH5.5にすると、リン酸カルシウムが少し溶け出している様子が伺えるものの、そのpH応答性はそれほどない。
この実験は、炭酸カルシウム(以下、CaCO3と略記する)の沈殿形成の阻害またはある一定以下の粒径の粒子にコントロールされた生成に、特定のブロック共重合体が有効であることを示すものである。
(1)以下の水溶液を調製した。
溶液A:250mM Ca2+(CaCl2を用いる)
1mM Tris−HCl Buffer(pH7.6)
PEG−PMA 400−3200μg/ml
溶液B:6mM CO3 2−(NaHCO3を用いる)
50mM HEPES Buffer(pH6.6 または 7.1)
140mM NaCl
1mM Gd−DTPA
上記のPEG−PMAは、7800−2000と7500−15500をNa塩に
して使用した。
(2)溶液Aと溶液Bを37℃で混合し、24時間以上37℃で静置した後、例1と同様
に分散体の動的光散乱測定(DLS)により粒径を評価した。
作製したミセルの粒径に対する仕込みのpH、ポリマーの鎖長、濃度の影響を図8に示す。PEG−PMA(7800−2000)を使用した場合、一見ポリマー濃度やpHによって差があるものの、多分散度が0.2以上あるため、ほとんど粒径制御ができていないことが分かった。PEG−PMA(7500−15500)を使用した場合、ポリマー濃度、pHに関係なく粒径制御できており、粒径が約100nm、多分散度が0.1以下であった。このことから、炭酸カルシウムの粒径制御はアニオンセグメントの長さが粒径
制御に大きく影響していることが分かった。これらの粒径制御は仕込みのGd−DTPAの濃度に全く影響されないことも確認した。
CaCO3粒子は例1にしたがって調製したCaCO3粒子を、例2に記載したのと同様にGd−DTPAの内包量について定量した。結果を図6に示す。内包量はpH7.1で作製したCaP粒子のものとほぼ同一である。
pHに応答して粒子が壊れるかどうかを評価するために、pH5.5とpH7.4での安定性評価を行った。
サンプルは例1にしたがって、PEG−PMA(7500−15500)3.2mg/ml pH6.6の条件で作製したものを使用した。次に、細胞外溶液(2mM CaCl2、1mM Na2HPO4、25mM Tris、140mM NaCl)と10mM PBS、&140mM NaCl溶液をそれぞれpH7.4と5.5にあらかじめ調製しておき、サンプル溶液200μlと用意した溶液800μlを混和し、動的光散乱測定を12時間測定し続け、粒径変化を見る。以下に用意した溶液を記す。
10mM PBS pH7.4:10mMリン酸バッファー(pH7.4)、140mM
NaCl
10mM PBS pH5.5:10mMリン酸バッファー(pH5.5)、140mM
NaCl
結果を図7に示す。pH7.4では、少し粒径や散乱強度の増加が見られるものの、基本的に12時間以上、安定に存在できることを確認した。一方、pH5.5では、一瞬にして粒径及び散乱強度が極端に減少していることが分かる。これは、CaCO3粒子がpH5.5では不安定で一瞬にして溶けてしまったことが考えられる。
例1、4では、共重合体の濃度やポリマー鎖長を変化させることにより複合体粒子の粒径を調節することを示したが、本例では、共重合体の濃度やポリマーの種類やリン酸と炭酸の比率を変えることにより、該粒径がさらに調節できることを示す。
(1)以下の水溶液を調製した。
溶液A:250mM Ca2+(CaCl2を用いる)
1mM Tris−HCl Buffer(pH7.6)
PEG−PMA(7500−15500) または PEG−ポリアスパ
ラギン酸(PEG−PAspと略記する。)400−3200μg/ml
溶液B:6mM PO4 3−(Na2HPO4を用いる)
50mM HEPES Buffer(pH7.1)
140mM NaCl
1mM Gd−DTPA
溶液C:6mM CO3 2―(NaHCO3を用いる)
50mM HEPES Buffer(pH7.1)
140mM NaCl
1mM Gd−DTPA
上記でPEG−PAspは、
次式、
CH3O(CH2CH2O)n−(COCH(CH2COO−)NH)x・
(CO CH2CH(COO−)NH)yH
で表され、PEGセグメントの分子量が約12000、PAspセグメントの重合
度(x+y)が87と38であるものとを製造して用いた(12−87、12−3
8と略記する)。上記の溶液BとCをそれぞれ100:0、80:20、60:4
0、40:60、20:80、0:100の比に混和し、溶液Dを作製する。
(2)溶液Aと溶液Dを37℃で混合し、24時間以上37℃で静置した後、例1と同様
に分散体の動的光散乱測定(DLS)により粒径を評価した。
作製したミセルの粒径に対する仕込みのリン酸塩対炭酸塩の比率、ポリマーの種類、濃度の影響を図8に示す。PEG−PMA(7500−15500)を使用した場合、ポリマー濃度3.2mg/mlのときは、リン酸塩対炭酸塩の比率関係なく粒径が変化しないことが分かった。多分散度が0.2以下であることから、この濃度では粒径制御が可能であることが分かった。また、リン酸塩対炭酸塩の比率がリン酸側に偏ると、ポリマー濃度が低くなるほど凝集する傾向になることも分かった。一方、PEG−PAsp(12−87)を使用した場合、粒径制御できるポリマー濃度がPEG−PMA(7500−15500)に比べ、狭い範囲になっていることが分かった。CaCO3 100%の時は、低ポリマー濃度に粒径制御ができる濃度範囲があるが、リン酸塩の比率が上がってくると、その粒径制御の範囲は広がり、高ポリマー濃度側にシフトしていき、高ポリマー濃度&高リン酸濃度のほうが、粒径が小さくなる傾向が出た。PEG−PAsp(12−38)を使用した場合、CaP粒子は広い濃度範囲で粒径制御が可能であるが、CaCO3粒子は全く形成されない。CaPとCaCO3のハイブリッドタイプにすると、リン酸塩の比率が40−100%の時は広い濃度範囲で粒径制御が可能になった。
例7では、共重合体の濃度やポリマーの種類やリン酸と炭酸の比率を変えることにより複合体粒子の粒径を調節することを示したが、本例では、例7(([Ca2+]=250mM)と違うCa濃度([Ca2+]=25mM)で、該粒径がさらに調節できることを示す。
(1)以下の水溶液を調製した。
溶液A:25mM Ca2+(CaCl2を用いる)
1mM Tris−HCl Buffer(pH7.6)
PEG−PMA(7800−2000、7500−15500) または
PEG−PAsp(12−87、12−38)400−3200μg/m
l
溶液B:6mM PO4 3−(Na2HPO4を用いる)
50mM HEPES Buffer(pH7.1)
140mM NaCl
1mM Gd−DTPA
溶液C:6mM CO3 2−(NaHCO3を用いる)
50mM HEPES Buffer(pH7.1)
140mM NaCl
1mM Gd−DTPA
上記の溶液BとCをそれぞれ100:0、80:20、60:40、40:60、
20:80、0:100の比に混和し、溶液Dを作製する。
(2)溶液Aと溶液Dを37℃で混合し、24時間以上37℃で静置した後、例1と同様
に分散体の動的光散乱測定(DLS)により粒径を評価した。
作製したミセルの粒径に対する仕込みのリン酸塩対炭酸塩の比率、ポリマーの種類、濃度の影響を図9に示す。PEG−PMA(7800−2000)を使用した場合、CaCO3はほとんど粒子形成がされなかったが、リン酸塩が20%以上はいると広い濃度範囲で粒子形成が行われること分かった。PEG−PMA(7500−15500)を使用した場合、Ca濃度が低くなったためか、ある限られたポリマー濃度範囲でしかCaCO3粒子が形成されないことが確認された。また、リン酸塩比率が大きくなると粒子形成がしやすくなるものの、ポリマー濃度範囲も高濃度側にシフトしていく様子が見えた。PEG−PAsp(12−87)を使用した場合、粒径制御できるポリマー濃度が狭い範囲になっていることが分かった。しかし、ポリマー濃度が0.4mg/mlのときはリン酸塩比率に関係なく粒子形成が行われていた。PEG−PAsp(12−38)を使用した場合、CaP粒子は広い濃度範囲で粒径制御が可能であるが、CaCO3粒子は全く形成されない。CaPとCaCO3のハイブリッドタイプにすると、リン酸塩の比率が40−100%の時は広い濃度範囲で粒径制御が可能になった。
Claims (12)
- 一般式(I)
ポリ(hph)−block−ポリ(carbo) (I)
(式中、ポリ(hph)はポリエチレングリコール、2−メチル−2−ポリオキサゾリン、2−エチル−2−ポリオキサゾリン、2−イソプロピル−2−ポリオキサゾリン、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(アクリル酸ヒドロキシエチル)およびポリ(メタクリル酸ヒドロキシエチル)からなる群より選ばれる水溶性ポリマーのポリマー鎖セグメントを示し、そしてポリ(carbo)はポリ(アスパラギン酸)、ポリ(グルタミン酸)、ポリ(メタクリル酸)およびポリ(アクリル酸)からなる群より選ばれるアニオン性ポリマーのポリマー鎖セグメントを示す)
で表される構造を含んでなるブロック共重合体、カルシウムイオン(Ca2+)、リン酸イオン(PO4 3-)もしくは炭酸イオン(CO3 2-)またはこれらのアニオンの混合物、および造影剤を含んでなる有機−無機ハイブリッド型粒子であって、かつ、水性媒体中で分散体として存在し、水性分散体中における平均粒子径が動的光散乱測定により10〜1000nmである、上記有機−無機ハイブリッド型粒子。 - 請求項1に記載の有機−無機ハイブリッド型粒子であって、水性分散体中における平均粒子径が動的光散乱測定により50〜600nmである、上記ハイブリッド型粒子。
- ブロック共重合体が、下記式(II−a)、(II−b)、(III−a)、(III−b)および(IV)で表されるブロック共重合体から選ばれる請求項1または2記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
Aは水素原子または置換もしくは未置換の炭素原子12個までのアルキル基を表し、
Lは直接結合または二価の連結基を表し、
Tは水素原子、ヒドロキシル基または−ZRであって、ここでZは単結合、CO、OもしくはNHを表し、
Rは水素原子またはメチル基を表し、
mは4〜2500の整数であり、
nは10〜10000の整数であり、そして
x+yまたはzは10〜3000の整数であるが、但し、存在するカルボキシラートイオンは50%までが上記のアルカリ金属由来の対イオン有するかまたはカルボキシエステル残基を形成することができる。 - Lが連結基を表し、かつ、O、NH、COおよびX(CH 2 ) p Yからなる群より選ばれ、ここでXはOCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONHもしくはCOOを表し、YはNHもしくはCOを表し、 p は1〜6の整数を表す、請求項3記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
- 造影剤がガドリニウム(Gd)、ユーロピウム(Eu)、マンガン(Mn)、鉄(Fe)および銅(Cu)からなる群より選ばれる金属である請求項1〜4のいずれかに記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
- 造影剤がガドリニウム(Gd)、ユーロピウム(Eu)、マンガン(Mn)、鉄(Fe)および銅(Cu)からなる群より選ばれる金属であり、かつ、多座配位子との金属キレートの形態にある請求項1〜4のいずれかに記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
- 造影剤がガドリニウム(Gd)、ユーロピウム(Eu)、マンガン(Mn)、鉄(Fe)および銅(Cu)からなる群より選ばれる金属であって、かつ、アミノカルボン酸もしくはリン酸系、ポルフィリン系およびデフェリオックスアミンB系から選ばれる多座配位子との金属キレートの形態にある請求項1〜4のいずれかに記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
- 多座配位子がアミノカルボン酸もしくはリン酸系である請求項7記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
- アミノカルボン酸もしくはリン酸系多座配位子がエチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、トリエキレンテトラミン六酢酸、エチレングリコールテトラミン四酢酸、テトラアザシクロドデカン四酢酸、テトラアザシクロドデカン三酢酸およびテトラアザシクロドデカン四リン酸からなる群より選ばれる請求項8記載の有機−無機ハイブリッド型粒子。
- 下記式(II−a)、(II−b)、(III−a)、(III−b)および(IV)で表されるブロック共重合体からなる群より選ばれる共重合体、カルシウムイオン(Ca2+)およびリン酸イオン(PO 4 3- )および炭酸イオン(CO3 2- )の混合物を含んでなる有機−無機ハイブリッド型粒子であって、水性媒体中では分散体として存在し、該粒子の水性分散体中における平均粒子径が動的光散乱測定により50〜600nmである、上記有機−無機ハイブリッド型粒子。
Aは水素原子または置換もしくは未置換の炭素原子12個までのアルキル基を表し、
Lは二価の連結基を表し、
Tは水素原子、ヒドロキシル基または−ZRであって、ここでZは単結合、CO、OもしくはNHを表し、
Rは水素原子またはメチル基を表し、
mは4〜2500の整数であり、
nは10〜10000整数であり、そして
x+yまたはzは10〜3000の整数であるが、但し、存在するカルボキシラートイオンは50%までが上記のアルカリ金属由来の対イオン有するかまたはカルボキシエステル残基を形成することができ、
LがO、NH、COおよびX(CH 2 ) p Yからなる群より選ばれ、ここでXはOCO、OCONH、NHCO、NHCOO、NHCONH、CONHもしくはCOOを表し、YはNHもしくはCOを表し、 p は1〜6の整数を表す。 - 請求項10記載の有機−無機ハイブリッド型粒子であって、該混合物中のリン酸イオン対炭酸イオンがモル比で80:20〜20:80である、上記有機−無機ハイブリッド型粒子。
- 請求項10または11記載の有機−無機ハイブリッド型粒子であって、該ブロック共重合体が式(II−a)、(II−b)および(IV)で表されるブロック共重合体からなる群より選らばれる、上記有機−無機ハイブリッド型粒子。
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