JP5060284B2 - ウイルスタンパク質の免疫抑制作用のモデュレーションに関与するポリペプチド配列 - Google Patents
ウイルスタンパク質の免疫抑制作用のモデュレーションに関与するポリペプチド配列 Download PDFInfo
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Description
本発明は、タンパク質、特に抗原性タンパク質の免疫抑制特性をモデュレーションする(modulate)ことができるアミノ酸配列に関する。本発明はまた、抗原性特性は実質的に保持しつつ、このポリペプチドの由来のタンパク質に対して、獲得されモデュレーションされた免疫抑制特性を有する、抗原性で免疫抑制性のタンパク質から得られたポリペプチドを提供する。
ウイルスなどの感染性物質は、その宿主に侵入し、その免疫応答を回避するための機序および戦略を進化させている。様々な刊行物により、ウイルス:エプスタイン・バーヒトヘルペスウイルス4型(Suzukiら、1995、Exp.Med.182、477-486;Qinら、1996、J.Immunol.156、2316-2323)、Mason-Pfizerサルウイルス(Blaiseら、2001、J.Gen.Virol.、82、1597-1600)、モロニーネズミ白血病ウイルス(MangeneyおよびHeidmann、1998、Proc.Natl.Sci.USA、95、14920-14925)およびその他(Alcamiら、2002 EMBO reports、3(10)、927-932の論評を参照)によりコードされるタンパク質の免疫抑制特性が実証されている。これは、レトロウイルス感染が、宿主の免疫系の機能不全を伴うことが多いという事実により確認され得る。
−弱毒化または衰弱化した改変病原体に存する弱毒生ワクチン(細菌性またはウイルス性ワクチン)。宿主への投与後、改変された病原性生物は、宿主内で複製し、免疫応答を刺激する。このタイプのワクチンは、一般的に、1回量の投与により長期に持続する免疫をもたらすが、副作用、すなわち、該病原体により引き起こされる軽度の病気の症例を引き起こす可能性があり、したがって、免疫系の弱まったヒトには投与すべきではない。
−特に熱処理および/または化学的処理の結果として死滅または不活性化された病原体に存する、不活性化または死菌ワクチン(生物完全体)。このように処理された病原体は複製できず、通常引き起こす疾病を引き起こすことはできない。それ故、それらは安全であり、免疫系が弱まった宿主にさえ投与できる。しかし、それらは、通常、生ワクチンほど効果的ではなく、それ故、複数回の用量の投与が必要である。
−抗原をコードする遺伝子の発現の結果として組換え技術により特に得られた、タンパク質全体またはその抗原性決定基を含む、病原体微生物の抗原性画分に存するワクチン。発現されたタンパク質を患者に投与しても、または、タンパク質をコードする核酸を発現ベクターに挿入し、これを宿主に投与してもよい。しかし、このようなワクチンは、通常、生ワクチンほど効果的ではなく、それ故、複数回量が必要である。
1つの態様において、本発明は、ポリペプチドでウイルスタンパク質または断片の相同的配列が置き換えられると該ポリペプチドが発現される宿主に対する、ウイルスタンパク質またはその断片の免疫抑制特性をモデュレーションすることができる該ポリペプチドを提供し、該ポリペプチドは、以下の最小共通アミノ酸配列:
(式中、
X1およびX2は、該免疫抑制特性に影響を及ぼすように選択され、Yは、可変アミノ酸残基を示し、3および1は、X1とCの間およびCとX2の間の可変アミノ酸残基の数をそれぞれ示す)
を有する。
a)タンパク質(この中に以下の配列が存在する)の免疫抑制特性の発生に関与する配列は:
を含む
および、b)その中に存在すると免疫抑制タンパク質の免疫抑制特性を変化、例えば低下または抑制する配列は
を含む
からなる群より選択できる。
の群より選択される。
本発明は、7〜20アミノ酸残基の配列を有するポリペプチドでウイルスタンパク質またはその断片の相同的配列が置き換えられると該ポリペプチドが発現される宿主に対する、該ウイルスタンパク質またはその断片の免疫抑制特性をモデュレーションすることができる、該ポリペプチドを提供し、該ポリペプチドは、以下の最小共通アミノ酸配列:
(式中、
X1およびX2は、該免疫抑制特性に対して影響を及ぼすように選択され、Yは、可変アミノ酸残基を示し、3および1は、それぞれ、X1とCおよびCとX2の間の可変アミノ酸残基Yの数を示す)
を含む。
(式中、
X1はX1を示し、X2はX2を示し、Y9〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
のように記載することもできる。本明細書に示したアミノ酸Y9〜Y12は同一または異なる。
本発明の特定の実施形態において、X1は、アルカリ性アミノ酸残基であり、X2は芳香族残基であるか、あるいはその逆である。
ここで、X1は、R、H、およびKから選択され、X2は、F、W、Y、およびHから選択されるか、あるいは、X1は、F、W、Y、およびHから選択され、X2は、R、H、およびKから選択される。
a.X1は、E、K、またはQであり、X2はAである
b.X1はWであり、X2はIまたはVである
c.X1はRであり、X2はFである
d.X1はKであり、X2はFである。
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、免疫抑制特性を与える)、あるいは
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、低い免疫抑制特性を与えるか、または全く与えない)
からなる群より選択できる最小配列を含む。
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、免疫抑制特性を与える)、あるいは
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、低い免疫抑制特性を与える)、あるいは
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、実質的に全く免疫抑制特性を与えない)
からなる群より選択できる最小配列を含む。
Y13Y14NY1Y2Y3LY4Y5LY6Y7Y8X1Y9Y10Y11CY12X2
(式中、
X1およびX2は、それぞれ、X1およびX2に同一であり、Y1〜Y14は、任意のアミノ酸を示す)
のように記載できる。本明細書で示されるアミノ酸Y1〜Y14は、同じであっても異なっていてもよい。
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、免疫抑制特性を与える)、あるいは
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、低い免疫抑制特性を与えるか、または全く与えない)
からなる群より選択できる。
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、免疫抑制特性を与える)、あるいは
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、低い免疫抑制特性を与える)、あるいは
(ここで、これらの免疫抑制モデュレートリー配列は、それらを含むタンパク質に、実質的に全く免疫抑制特性を与えない)
からなる群より選択できる。
(ここで、
変異すべき第一アミノ酸はX1であり、変異すべき第二アミノ酸はX2であり、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む、野生型ウイルスエンベロープ(ENV)タンパク質における、第一アミノ酸の第一変異および場合により第二アミノ酸の第二変異の使用に関する。
(式中、
変異すべき第一アミノ酸はX1であり、変異すべき第二アミノ酸はX2であり、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む野生型ウイルスエンベロープ(ENV)タンパク質における、第一アミノ酸の第一の変異および場合により第二アミノ酸の第二の変異の先に定義した使用にも関する。
(式中、
変異すべき第一アミノ酸はX1であり、変異すべき第二アミノ酸はX2であり、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む野生型ウイルスエンベロープ(ENV)タンパク質における、第一アミノ酸の第一の変異および第二のアミノ酸の第二の変異の先に定義した使用に関する。
HERV−FRD ENV(配列番号82)(ここで、X1はQ427であり、X2はA433である)、または
HERV−T ENV(配列番号84)(ここで、X1はQ516であり、X2はA522である)、または
HERV−R ENV(配列番号86)(ここで、X1はE561であり、X2はK567である)、または
HERV−V ENV(配列番号88)(ここで、X1はQ381であり、X2はV387である)、または
HERV−R(b)ENV(配列番号90)(ここで、X1はE391であり、X2はL397である)
から選択される。
配列番号120、
配列番号122
から選択される。配列番号120は、変異Q427Rを有する。配列番号122は、変異Q427R+A433Fを有する。配列番号120または122により示される変異HERV−FRE ENVは、対応する野生型HERV−FRD ENVに対して、低下した免疫抑制活性を提示する。
配列番号124、
配列番号126
から選択される。配列番号124は、変異Q381Rを有する。配列番号126は、変異Q381R+V387Fを有する。
配列番号128、
配列番号130
から選択される。配列番号128は、変異Q516Rを有する。配列番号130は、変異Q516R+A522Fを有する。
配列番号146、
配列番号148
から選択される。配列番号146は、変異E561Rを有する。配列番号148は、変異E561R+K567Fを有する。
HTLV−1ENV(配列番号92)(ここで、X1はQ389であり、X2はA395である)、または
HTLV−2ENV(配列番号94)(ここで、X1はQ385であり、X2はA391である)、または
FeLV ENV(配列番号96)(ここで、X1はE527であり、X2はA533である)、または
PERV ENV(配列番号98)(ここで、X1はE545であり、X2はA551である)、または
STLV−1ENV(配列番号100)(ここで、X1はQ389であり、X2はA395である)、または
MoMLV ENV(配列番号70)(ここで、X1はE551であり、X2はA557である)、または
MPMV ENV(配列番号72)(ここで、X1はQ471であり、X2はA477である)、または
FV ENV(配列番号102)(ここで、X1はE561であり、X2はA567である)
から選択される。
FeLVは、ネコ白血病ウイルスに関する。
PERVは、ブタ内因性レトロウイルスに関する。
STLV−1は、サルT細胞白血病ウイルス1型に関する。
MoMLVは、モロニーネズミ白血病ウイルスに関する。
MPMVは、Mason-Pfizerサルウイルスに関する。
FVは、マウスフレンドウイルスに関する。
配列番号104、
配列番号106
から選択される。配列番号104は、変異E527Rを有する。配列番号106は、変異E527R+A533Fを有する。
配列番号108、
配列番号110
から選択される。配列番号108は、変異Q389Rを有する。配列番号110は、変異Q389R+A395Fを有する。
配列番号112、
配列番号114
から選択される。配列番号112は、変異Q385Rを有する。配列番号114は、Q385R+A391Fを有する。
配列番号150、
配列番号152
から選択される。配列番号150は、変異E545Rを有する。配列番号152は、変異E545R+A551Fを有する。
(式中、
変異すべき第一アミノ酸はX1であり、変異すべき第二アミノ酸はX2であり、Y1〜Y12は任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む野生型ウイルスエンベロープ(ENV)タンパク質における第一アミノ酸の第一の変異および場合により第二アミノ酸の第二の変異の先の使用に関する。
配列番号116、
配列番号118
から選択される。配列番号116は、変異R393E/Qを有する。配列番号118は、変異R393E/Q+F399Aを有する。
本発明の特定の実施形態において、X1はアルカリ性アミノ酸残基であり、X2は、芳香族残基であり、あるいはその逆である。
ここで、X1は、R、H、またはKから選択され、X2は、F、W、Y、およびHから選択されるか、あるいは、X1は、F、W、Y、およびHから選択され、X2は、R、H、およびKから選択される。
からなる群より選択される免疫抑制モデュレートリー配列を含むタンパク質は、免疫抑制特性を有する特に所定のタンパク質であり、これから、本発明の共通配列のX1およびX2位置を表す末端E/QおよびまたはA残基を改変することにより本発明のポリペプチドを得ることができる。
からなる群より選択される配列を含む。
(ここで、アミノ酸X1および場合によりアミノ酸X2は変異しており、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に有する、野生型ENVタンパク質の変異から得られる変異ENVタンパク質(ここで、該変異ENVタンパク質は、野生型ENVタンパク質に対して改変された免疫抑制活性を有する)、
あるいは、その断片(ただし、該断片は、変異アミノ酸X1および場合によりX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質で採用されている構造と実質的に類似している)、
あるいは、少なくとも1アミノ酸の挿入、欠失、または置換により、該変異ENVタンパク質から得られるタンパク質またはその断片(ただし、得られた該タンパク質は、変異アミノ酸X1およびX2を有し、該変異ENVタンパク質の免疫抑制活性に類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質またはその断片と実質的に類似している)
に関する。
(式中、
アミノ酸X1および場合によりアミノ酸X2は変異しており、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む、野生型ENVタンパク質の変異から得られた先に定義した変異ENVタンパク質(ここで、該変異ENVタンパク質は、野生型ENVタンパク質に対して低下した免疫抑制活性を有する)、
あるいは、その断片(ただし、該断片は、変異アミノ酸X1および場合によりX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質に採用されている構造と実質的に類似している)、
あるいは、少なくとも1アミノ酸の挿入、欠失、または置換により、該変異ENVタンパク質またはその断片から得られたタンパク質(ただし、得られた該タンパク質は、変異アミノ酸X1およびX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質またはその断片と実質的に類似している)
に関する。
(式中、
アミノ酸X1およびアミノ酸X2は変異しており、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む、野生型ENVタンパク質の変異から得られた先に定義した変異ENVタンパク質(ここで、該変異ENVタンパク質は、野生型ENVタンパク質に対して低下した免疫抑制活性を有する)、
あるいは、その断片(ただし、該断片は、変異アミノ酸X1およびX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質に採用されている構造と実質的に類似している)、
あるいは、少なくとも1アミノ酸の挿入、欠失、または置換により、該変異ENVタンパク質またはその断片から得られたタンパク質(ただし、得られた該タンパク質は、変異アミノ酸X1およびX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質またはその断片と実質的に類似している)
に関する。
HERV−FRD ENV(配列番号82)(ここで、X1はQ427であり、X2はA433である)、または
HERV−T ENV(配列番号84)(ここで、X1はQ516であり、X2はA522である)、または
HERV−R ENV(配列番号86)(ここで、X1はE561であり、X2はK567である)、または
HERV−V ENV(配列番号88)(ここで、X1はQ381であり、X2はV387である)、または
HERV−R(b)ENV(配列番号90)(ここで、X1はE391であり、X2はL397である)
から選択される。
配列番号120、
配列番号122
から選択される。
配列番号124、
配列番号126
から選択される。
配列番号128、
配列番号130
から選択される。
配列番号146、
配列番号148
から選択される。
HTLV−1ENV(配列番号92)(ここで、X1はQ389であり、X2はA395である)、または
HTLV−2ENV(配列番号94)(ここで、X1はQ385であり、X2はA391である)、または
FeLV ENV(配列番号96)(ここで、X1はE527であり、X2はA533である)、または
PERV ENV(配列番号98)(ここで、X1はE545であり、X2はA551である)、または
STLV−1ENV(配列番号100)(ここで、X1はQ389であり、X2はA395である)、または
MoMLV ENV(配列番号70)(ここで、X1はE551であり、X2はA557である)、または
MPMV ENV(配列番号72)(ここで、X1はQ471であり、X2はA477である)、または
FV ENV(配列番号102)(ここで、X1はQ561であり、X2はA567である)
から選択される。
配列番号104、
配列番号106
から選択される。
配列番号108、
配列番号110
から選択される。
配列番号112、
配列番号114
から選択される。
配列番号150、
配列番号152
から選択される。
(式中、
アミノ酸X1および場合によりX2は変異しており、Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示す)
を実質的に含む、野生型ENVタンパク質の変異から得られた先に定義した該変異ENVタンパク質(ここで、該変異ENVタンパク質は、野生型ENVタンパク質に対して上昇した免疫抑制活性を有する)、
あるいは、その断片(ただし、該断片は、変異アミノ酸X1およびX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質で採用されている構造と実質的に類似している)、
あるいは、少なくとも1アミノ酸の挿入、欠失、または置換により、該変異ENVタンパク質またはその断片から得られたタンパク質(ただし、得られた該タンパク質は、変異アミノ酸X1およびX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有し、場合により、その抗原性構造は、該変異ENVタンパク質またはその断片と実質的に類似している)
に関する。
配列番号116、
配列番号118
から選択される。
配列番号103、
配列番号105、
配列番号107、
配列番号109、
配列番号111、
配列番号113、
配列番号115、
配列番号117、
配列番号119、
配列番号121、
配列番号123、
配列番号125、
配列番号127、
配列番号129、
配列番号145、
配列番号147、
配列番号149、および
配列番号151
を含むリストから選択される配列により示されることを特徴とする。
先に定義した少なくとも1種類のポリペプチド、または
先に定義した少なくとも1種類の変異ENVタンパク質またはその断片、または
先に定義した少なくとも1種類の核酸、または
先に定義した少なくとも1種類の原核もしくは真核発現ベクター、または
先に定義した少なくとも1種類の組換え細胞、を薬学的に許容されうる担体と共に含む、医薬またはワクチン組成物に関する。
−以下の配列:
(式中、
アミノ酸Y1〜Y12は、任意のアミノ酸を示し、アミノ酸X1は、E、K、またはQを示し、場合によりアミノ酸X2はAを示す)
を実質的に含む免疫抑制ENVタンパク質、
−あるいは、その断片(ただし、該断片は、アミノ酸X1および場合によりX2を有し、該ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有する)、
−あるいは、少なくとも1アミノ酸の挿入、欠失、または置換により、該ENVタンパク質またはその断片から得られるタンパク質(ただし、得られた該タンパク質は、アミノ酸X1および場合によりX2を有し、該変異ENVタンパク質と類似した免疫抑制活性を有する)
を含むまたはから構成される。
を実質的に含む免疫抑制ENVタンパク質を含むまたはから構成される少なくとも1種類のタンパク質の先に定義した使用の好ましい実施形態において、該ENVタンパク質は、
HERV−T ENV、例えば配列番号84により示される配列、または
HERV−R ENV、例えば配列番号86により示される配列、または
HERV−V ENV、例えば配列番号88により示される配列、または
HERV−R(b)ENV、例えば配列番号90により示される配列、または
HTLV−1ENV、例えば配列番号92により示される配列、または
HTLV−2ENV、例えば配列番号94により示される配列、または
FeLV ENV、例えば配列番号96により示される配列、または
PERV ENV、例えば配列番号98により示される配列、または
STLV−1ENV、例えば配列番号100により示される配列、または
FV ENV、例えば配列番号102により示される配列
から選択される。
a.免疫抑制効果はモデュレーションするが、融合性特性、感染性特性、および免疫抑制特性は保持するように、ヌクレオチド免疫抑制モデュレートリー配列を改変すること、
b.改変遺伝子を発現させること、
c.改変ポリペプチドを精製すること、
d.改変ポリペプチドを動物に注射し、免疫応答を誘導すること、
e.改変ポリペプチドに対して産生された抗体を精製すること
を含む、抗体の産生法に関する。
a.該抗原性および免疫抑制特性をコードする核酸配列中の、先に定義した共通アミノ酸配列をコードする免疫抑制モデュレートリー配列をコードする核酸配列を同定すること、
b.先に定義した配列X1−(Y)3−C(Y)1−X2中の、免疫抑制特性に影響を及ぼすアミノ酸X1およびX2をコードするコドンを同定すること、
c.得られるタンパク質が、その抗原性特性は保持するが、改変された免疫抑制特性を有するように、両方の該アミノ酸をコードするコドンを改変すること、
d.改変された免疫抑制特性を有する該抗原性タンパク質をコードする得られた改変核酸配列を発現させること
を含む、抗原性で免疫抑制性のタンパク質の抗原性特性は保持しつつ、その免疫抑制特性をモデュレーションする方法も提供する。
a.先に定義したものと類似したアミノ酸配列をコードするenv遺伝子の免疫抑制モデュレートリー配列を同定すること、
b.得られたタンパク質が、その融合性特性、感染性特性および抗原性特性は保持するが、その免疫抑制特性が改変されているような、免疫抑制特性に影響を及ぼすアミノ酸をコードするコドンを改変すること
を含む。
a.抗原性で免疫抑制性のタンパク質の免疫抑制特性はモデュレーションするが、その抗原性特性は保持するように、抗原性で免疫抑制性のタンパク質をコードする遺伝子を改変すること、
b.組換え細胞株において改変遺伝子を発現させ、改変プロウイルスゲノムを取り込んだ弱毒組換えウイルス粒子を産生すること
を含む、弱毒ウイルスの調製法を提供する。
a.抗原性で免疫抑制性のENVタンパク質の免疫抑制特性はモデュレーションするが、その融合性特性、感染性特性および抗原性特性は保持するように、さらなる融合性特性および感染性特性を有するウイルスの抗原性で免疫抑制性のENVタンパク質をコードする遺伝子を改変すること、
b.組換え細胞株において改変遺伝子を発現させ、改変プロウイルスゲノムを取り込んだ弱毒組換えウイルス粒子を産生すること
を含む、弱毒ウイルスの調製法に関する。
−ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体、またはその断片、例えばFabもしくはF(ab)’2断片、
−scFvポリペプチド、
−アプタマー、
−結合ペプチド
から選択される、ENVタンパク質のリガンドの調製のための、先に定義したポリペプチドまたは先に定義した変異タンパク質もしくはタンパク質の使用に関する。
実施例1
方法:
マウスおよび細胞株
これらの試験で使用される細胞株は:
−293T、胚腎細胞(ATCC CRL11268)、
−HeLa、ヒト類上皮癌細胞(ATCC CCL2)、
−MCA205、メチルコラントレンにより誘導されたネズミ線維肉腫細胞(ShuおよびRosenberg、1985)、
−NIH 3T3、マウス線維芽細胞であった。細胞を、10%ウシ胎児血清、ストレプトマイシン(100μg/ml)、およびペニシリン(100単位/ml)の補充されたDMEM中で培養した。
HERV−WおよびHERV−Tのエンベロープを発現しているベクター(phCMV−envWおよびphCMV−envT)は以前に記載されている(Blaiseら、2003)。簡潔に言うと、それらは、プロモーター(ヒトサイトメガロウイルス初期プロモーター)、ウサギβ−グロビンイントロン、およびポリアデニル化配列を含む。HERV−W envのcDNAを、ベクターのEcoRI部位間に挿入した(図3A)。
を使用してPCRによりpTMOベクターから回収し、同じ酵素で消化したphCMV−envTにクローニングした。MPMVのエンベロープ遺伝子を含み発現しているphCMV−envMPMV発現ベクターが得られた(図2A)。これらのベクターは、細胞間融合アッセイに、および、偽型の産生に使用された。
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を、変異原性プライマーサイレント:
に連結させたPCR断片を使用することを除き同じ方法により行なった。
HeLa細胞を、リポフェクタミン(インビトロジェン製、5×105個の細胞あたり2μgのDNA)を使用してトランスフェクトした。エンベロープ糖タンパク質の融合活性を、対応する発現ベクターによるトランスフェクションの24時間後に測定した(図1A、2A、および3A)。合胞体を可視化するために、細胞をメタノール中で固定し、製造業者の指示にしたがって、メイグリュンワルドおよびギームザ溶液(シグマ製)を添加することにより染色した。細胞個体群中の融合事象の比率を示す融合指数は、[(N−S)/T]×100(ここで、Nは、合胞体中の核の数であり、Sは、合胞体の数であり、Tは、計測された核の総数である)として定義された(図4)。エンベロープタンパク質を発現していないphCMVベクターを、陰性対照として使用した。
エンベロープ糖タンパク質(野生型または変異型)を発現している7.5×105個の293T細胞を、リン酸カルシウム法を使用して、1.75μgのCMV−gag−pol−MoMLV、1.75μgのMFG−nls−lacZ、および0.55μgのphCMVベクターと共に同時トランスフェクトした。MFG−nls−lacZベクターは、MoMLV LTR、psi配列、NLS(核内移行シグナル)、およびLacZ遺伝子を含んでいた。偽型(別のウイルス株由来のエンベロープタンパク質を有するMoMLVのウイルス体)を含む上清を2日後に回収し、ろ過し、培養培地中に連続希釈し、4μg/mLのポリブレンの存在下で96ウェル培養プレート中の4×103個のHeLa細胞の感染に使用した。プレートを2日後に固定し、X−galで1時間着色させ、β−ガラクトシダーゼを発現する感染細胞の斑点を計測して、偽型力価を判定した(上清1mlあたりの感染性粒子の数)。エンベロープタンパク質を発現していないphCMVベクターを、陰性対照として使用した。
リン酸カルシウム法を使用して、1.75μgのCMV−gag−pol−MoMLVおよび0.55μgのCMV−envAmphoと共に、7.5×105個の293T細胞に一過性に同時トランスフェクトすることにより、pDFGレトロウイルス発現ベクター(1.75μg)をパッケージングした。上清を2日後に回収し、ろ過し、Mangeney & Heidmann、1998に記載されているように、4μg/mlのポリブレンの存在下で、5×105個のMCA205腫瘍細胞の感染に使用した。細胞を、選択培地(400単位/mLのヒグロマイシン)中で2週間維持した。インビボアッセイのために、腫瘍細胞をトリプシン処理し、遠心分離にかけ、1×107個の細胞/mLの濃度でPBS中に再懸濁した。100μLの各懸濁液を、3匹のC57/BL6および8〜10匹のBALB/cマウスの剃った右側腹部に皮下注射した。腫瘍確立は、触診により判定し、腫瘍面積(mm2)は、垂直の腫瘍直径の測定により判定した(図5)。免疫抑制指数は、i=(Senv−Sなし)/Sなし(ここで、Senvは、エンベロープタンパク質を発現している腫瘍により到達される最大面積であり、Sなしは、エンベロープタンパク質を発現していない腫瘍(陰性対照)により到達される最大面積である)として定義される。
1.様々な野生型エンベロープタンパク質の感染性特性の判定
エンベロープタンパク質の感染性を、NIH3T3細胞(MoMLV)またはHeLa細胞(HERV−WおよびMPMV)において試験した。図6は、3種の野生型エンベロープタンパク質(1、5、および9列)が感染を持続できたことを示す。
MPMVレトロウイルスおよびHERV−Wの免疫抑制作用を、同種balb/cまたは同系C57BI/6マウスに注射されたMCA2005細胞で試験した。図7は、MPMVを発現している腫瘍(黒棒)は、HERV−Wを発現している腫瘍(白棒)に対して大きかったことを示す。本発明者らは、MPMVエンベロープの免疫抑制作用を確認する一方で、HERV−Wは、同種宿主を免疫抑制できなかったことを示した。
HERV−WおよびMPMVの異なる特性に基づいて、本発明者らは、免疫抑制のモデュレーションに関与している可能性のある、アミノ酸配列中のドメインを同定することを試みた。
1つ難しい点は、TMサブユニットのアミノ酸組成を改変する以前の試みにより、SU−TMが会合しなくなり、感染性が変化したという事実である。例えば、MPMV免疫抑制ドメインのロイシン30からトレオニン40までの欠失により、エンベロープタンパク質の感染性は完全に抑止された(Brodyら、1992 J.Virol 66、3466-3475;Brodyら、1994、Virology 202、673-683)。
HERV−WエンベロープのA36GおよびT47I置換は、エンベロープタンパク質の感染性、融合性および免疫抑制作用を改変しなかった(表1)。これらの2個のアミノ酸は、これらの機能に関する決定基ではないようであった。逆に、R44QまたはF50A置換は、エンベロープタンパク質の感染性特性および融合性特性の両方を強く変化させた(表1、図6の2および3列)。
先に述べたのと同じくらい驚くべき別の結果が、免疫抑制作用の研究から得られた。実際に、野生型HERV−Wエンベロープタンパク質は、腫瘍のサイズから見て免疫抑制性ではなかったが、HERV−W二重変異体は、野生型MPMVエンベロープタンパク質よりも免疫抑制性の程度が高かった(表1および図7、白棒)。
これらのアミノ酸残基は、免疫抑制決定基に属するという事実を確認するために、位置44(EまたはQ)および50(F)に類似のアミノ酸を含む他のレトロウイルスをスクリーニングした。これらの中のいくつかのレトロウイルスが同定され、図9に開示された:モロニーネズミ白血病ウイルス(MoMLV)、フレンドウイルス、ネコ白血病ウイルス(FeLV)、ヒトT細胞リンパ向性ウイルス1型(HTLV−1)およびサルT細胞リンパ向性ウイルス1型(STLV−1)。
興味深いことに、MoMLVでは、一重変異体はその感染性特性を失い(表2および図6の6および7列)、一方、二重変異体は、野生型タンパク質と同じ特性を有していた(表2および図6の8列)。
MoMLVでは、インビボにおいて、E44R置換または二重変異体(E44R+A50F)を有するタンパク質の両方の、その免疫抑制特性が低下していた(表2)。
方法
マウスおよび細胞株:10週令のスイスマウス(FV許容)を、Janvier(Laval、フランス)から入手した。細胞株293T(ATCC CRL11268)、HeLa(ATCC CCL2)、NIH/3T3(ATCC CRL−1658)およびMCA205(REF)を、10%ウシ胎児血清、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびペニシリン(100単位/ml)の補充されたDMEM中で培養した。
phCMV−envFVを、PCR鋳型としてのp57並びにプライマー16および17を使用して、phCMV−envMPMV(実施例1)と同様に作成した。ClaI/AvrII開裂ベクターに、2種のPCR産物(第一のものはClaIで消化、第二のものはAvrIIで消化)を挿入することにより、変異誘導体を作成した。これらの断片を、E14R変異(これは、全長ENVのE561変異に相当する)に関してはリン酸化プライマー対1−2および3−4、A20F変異(これは全長ENVのA567F変異に相当する)に関しては1−5および3−6、並びにE14R+A20F変異に関しては1−2および4−6を用いて作成した。pDFG−envFVおよびその変異誘導体は、phCMV−envFVのAgeI/MluI断片を、同酵素で消化されたpDFG−MoTMTagに挿入することにより作成した。二重変異体p57は、二重変異体phCMV−envFVのBstZ11I/BsmI断片を、同酵素で消化されたp57に挿入することにより作成した。
を使用して、リアルタイムPCRによりcDNAを定量した。
1.エンベロープタンパク質により誘導される免疫抑制の消失により、感染性レトロウイルスの完全な免疫拒絶がなされた:実施例1で例証された免疫抑制と感染性の間の遺伝子的な二重変異により生じる分離により、そのエンベロープタンパク質の免疫抑制活性は欠いているが、依然として複製性であり感染性である完全なレトロウイルスを作成する可能性が開拓された。
方法
マウスおよび細胞株:8〜12週令のC57BL/6およびSCIDマウスを、Janvier(フランス)から入手した。B16(C57BL/6起源のネズミメラノーマ細胞株、EACC 94042254)および293T(ヒト胚腎細胞、ATCC CRL11268)を、熱で不活性化された10%ウシ胎児血清および抗生物質の補充されたDMEM中で維持した。
1.ERVのノックダウンにより、B16メラノーマ細胞の形質転換された表現型は改変されなかった。
MelARVエレメントのウイルスゲノムおよび対照としての関係ないgfp遺伝子に対して指向される短い二本鎖RNA(dsRNA)を産生する安定なベクターに基づく、RNA干渉アプローチを使用した。使用されたプラスミドの手順および構造の原理は、図16A〜16Bに示した。図16Cにより、ERV特異的dsRNAベクターは、形質導入B16細胞(ERVKDB16細胞)におけるERV発現をほぼ完全に消失させ、対照の形質導入細胞(対照B16細胞)に対して、EnvおよびGagウイルスタンパク質の両方の量の10倍を超える低下をもたらしたことが明確に示された。次のステップとして、ERVKDB16細胞および対照B16細胞の形質転換表現型を、インビトロおよびインビボの両方でアッセイした。インビトロでの足場依存的増殖速度を、半固体培地に撒いた後に測定した(軟寒天アッセイ)。図17Aに示されているように、ERVKDB16細胞株は、対照B16細胞と類似したコロニー数を生じた。インビボでの2個の細胞個体群の増殖速度を、X線照射マウスまたはSCIDマウスに移植した後に解析した。図17Bに示されているように、両方の細胞個体群が、類似の増殖速度を有する形質転換表現型を有していた。共に、これらの結果により、MelARV内因性レトロウイルスのノックダウンは、メラノーマ細胞の形質転換状態に対して全く効果を及ぼさないことが示された。
腫瘍細胞が、インビボで、ERV依存的機序を通じた抗腫瘍応答を圧倒する可能性があるかどうかについて調べるために、本発明者らは、C57BL/6免疫応答性マウスに対照B16細胞およびERVKDB16細胞を注射することにより、腫瘍進行に対する、MelARVのノックダウンの影響を探索した。図18Aに示されているように、期待された通り、対照B16細胞の増殖により、大半の動物において大きな腫瘍がもたらされ、一方、ERVKDB16細胞により、小さなサイズの腫瘍が、少数の移植マウスだけに生じた。腫瘍細胞の増殖の差異はまた、動物生存率の程度によっても明確に実証され(図18B):早くも70日後に、対照B16細胞の移植されたマウスの90%がその腫瘍により死滅し、一方、ERVKDB16細胞の移植されたマウスの80%が生存し腫瘍を有していなかった(依然として130日後までそうであった)。観察された効果に関与するMelARV遺伝子を同定する試みにおいて、MelARVenv遺伝子のみのための発現ベクター(dsRNA標的化配列を欠失)を、ERVKDB16細胞に戻して導入した。その後、得られた二重形質導入ERVKD+env(または対照)B16細胞を、C57BL/6マウスに移植した。図18Cに示されているように、これによりノックダウン効果は部分的に復帰し、Env発現細胞の移植されたマウスの50%がすでに70日後に死滅していた。この復帰により、env遺伝子が、少なくとも部分的に、腫瘍免疫回避に関与していることが示された。復帰の一部の効果は、外因性ベクターにより発現された場合のEnvタンパク質の発現の低さにより説明される可能性が最も高かった(図19)。
Claims (17)
- 以下の配列:
X1はE、KまたはQであり、X2はA、V、L、IまたはKであり、Y1〜Y12は野生型ENVタンパク質のアミノ酸配列に由来するアミノ酸を示す)
を含む野生型ENVタンパク質におけるX1を、Rによって置換することにより得られた変異ENVタンパク質であって、
前記野生型ENVタンパク質が、配列番号70、配列番号72、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号100、および配列番号102から選択されるアミノ酸配列からなるアミノ酸分子である、
前記変異型ENVタンパク質(ただし、前記変異ENVタンパク質は、野生型ENVタンパク質に対して免疫抑制活性が低下している)。 - さらに、アミノ酸X2がFにより置換されている請求項1に記載の変異ENVタンパク質。
- 配列番号104、配列番号108、配列番号112、配列番号120、配列番号124、配列番号128、および配列番号146から選択されるアミノ酸配列である請求項1に記載の変異ENVタンパク質。
- 配列番号106、配列番号110、配列番号114、配列番号122、配列番号126、配列番号130、および配列番号148から選択されるアミノ酸配列である請求項2に記載の変異ENVタンパク質。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の変異ENVタンパク質をコードする核酸分子。
- 配列番号103、配列番号105、配列番号107、配列番号109、配列番号111、配列番号113、配列番号119、配列番号121、配列番号123、配列番号125、配列番号127、配列番号129、配列番号145、配列番号147、配列番号149、および配列番号151を含むリストから選択される配列からなることを特徴とする、請求項5に記載の核酸分子。
- 請求項5または6に記載の核酸分子並びに前記核酸分子の発現に必要なエレメントを含むことを特徴とする、真核または原核発現ベクター。
- 前記ベクターが、ウイルスベクターである、請求項7に記載の真核または原核発現ベクター。
- 前記ベクターが、鶏痘もしくはカナリア痘から選択されるポックスベクター、またはMVA(改変されたワクシニアウイルスアンカラ)ベクター、またはアデノウイルスベクター、または麻疹ベクター、またはCMV(サイトメガロウイルス)ベクターから選択されるベクターである、請求項7または8に記載の真核発現ベクター。
- 前記ベクターが、変異ENVタンパク質をコードする核酸配列を含むウイルスベクターである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の真核または原核発現ベクター。
- 前記ベクターが、カナリア痘ベクターである請求項10に記載の真核発現ベクター。
- 前記変異ENVタンパク質が、配列番号103または配列番号105により示される核酸によりコードされている変異FeLV ENVである請求項10または11に記載の真核または原核発現ベクター。
- 前記変異ENVタンパク質が、配列番号103または配列番号105により示される核酸によりコードされている変異FeLV ENVであり、
前記ベクターが、前記の変異ENVと同じウイルスを起源とするGAGタンパク質をコードする核酸を含む、請求項10または11に記載の真核発現ベクター。 - 請求項5もしくは6に記載の核酸分子、または、請求項7〜13のいずれか1項に記載の真核もしくは原核発現ベクターを含むことを特徴とする、組換え細胞。
- 活性物質として、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の変異ENVタンパク質、または請求項5もしくは6に記載の少なくとも1種類の核酸分子、または
請求項7〜13のいずれか1項に記載の少なくとも1種類の原核もしくは真核発現ベクター、または
請求項14に記載の少なくとも1種類の組換え細胞を、
薬学的に許容されうる担体と共に含む、医薬またはワクチン組成物。 - ウイルス疾患の予防および/または処置を目的とした医薬またはワクチンの製造のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の変異ENVタンパク質を含むか、またはそれらから構成される少なくとも1種類のタンパク質、または、前記タンパク質をコードする核酸の使用。
- 前記ウイルス疾患がHTLV感染であって、且つ前記変異ENVタンパク質のアミノ酸配列が、配列番号110、配列番号112、および配列番号114から選択されるか、または
前記ウイルス疾患がFeLV感染であって、且つ前記変異ENVタンパク質のアミノ酸配列が、配列番号104、および配列番号106から選択される請求項16に記載の使用。
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