JP5047627B2 - ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 - Google Patents

ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5047627B2
JP5047627B2 JP2006548321A JP2006548321A JP5047627B2 JP 5047627 B2 JP5047627 B2 JP 5047627B2 JP 2006548321 A JP2006548321 A JP 2006548321A JP 2006548321 A JP2006548321 A JP 2006548321A JP 5047627 B2 JP5047627 B2 JP 5047627B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
quin
group
halogen
hydroxyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006548321A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007517837A5 (ja
JP2007517837A (ja
Inventor
フアン、カルロス、ラカル、サンフアン
ホアキン、カンポス、ロサ
ミゲル、アンヘル、ガリョ、メサ
アントニオ、エスピノサ、ウベダ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad de Granada
Original Assignee
Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Universidad de Granada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC, Universidad de Granada filed Critical Consejo Superior de Investigaciones Cientificas CSIC
Publication of JP2007517837A publication Critical patent/JP2007517837A/ja
Publication of JP2007517837A5 publication Critical patent/JP2007517837A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5047627B2 publication Critical patent/JP5047627B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44—Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms

Description

発明の分野
本発明は一般に、腫瘍細胞または寄生虫の感染によって罹患した細胞においてコリンキナーゼ酵素の選択的遮断の手段によってホスホリルコリン生合成を遮断する化合物、従って、ヒトをはじめとする動物における、腫瘍および寄生虫疾患またはウイルス、細菌および真菌によってもたらされる疾病の処置に適用できる化合物、ならびに本発明の化合物の製造方法および該方法のある種の中間体に関する。
発明の背景
コリンキナーゼは、Ｋｅｎｎｅｄｙまたはホスファチジルコリン（ＰＣ）合成経路の最初の酵素であり、リン酸基供与体としてアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）を用いてコリンをリン酸化してホスホリルコリン（ＰＣｈｏ）とする[Kent, C. Prog. Lipid Res., 29, 87-105 (1990); Kennedy, E. P. Fed. Proc., 20, 934-940 (1961)]。Ｒａｓ遺伝子は癌遺伝子と呼ばれる１つのファミリーを形成し、全ヒト腫瘍の２５〜３０％で、さらにいくつかのものでは９０％で活性化されていることから広く研究されている[Bos, JL. Cancer Res 49, 4682-4689 (1989); Kiaris, H., Spandidos, D. A. Int. J. Oncol., 413-421 (1995)]。Ｒａｓタンパク質は、細胞の増殖、最終分化および老化の調節におけるそれらの関わりから細胞内シグナル伝達に重要な役割を果たしている[Abdellatif, M., MacLellan, W. R.; Schneider, M. D. J. Biol. Chem., 269, 15423-15426 (1994); Wiesmuller, L., Wittinghofer, F. Cell Signal., 6, 247-267 (1994); Barbacid, M. Eur. J. Clin. Invest., 20, 225-235 (1990); Hahn & Weinberg Nat. Rev. Cancer, 2: 331 (2002); Wright & Shay Nat. Biotech, 20: 682 (2002); Drayton & Peters Curr. Op. Gen. Dev, 12:98 (2002)]。種々の癌遺伝子、中でも突出してｒａｓ癌遺伝子により媒介される悪性転換は、高レベルのコリンキナーゼ活性を誘導し、その結果、その生成物ＰＣｈｏの細胞内レベルに異常な上昇をもたらす[Lacal et al., Nature 330, 269-272 (1987); Lacal J.C. Mol. Cell. Biol. 10, 333-340 (1990); Teegarden, D., Taparowsky, E. J., Kent, C. J. Biol. Chem. 265, 6042-6047 (1990); Ratnam, S.; Kent, C. Arch. Biochem. Biophys. 323, 313-322 (1995); Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 285, 873-879 (2001); Ramirez de Molina, A., Penalva, V.; Lucas, L., Lacal, J. C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]。核磁気共鳴（ＮＭＲ）技術を用いた研究では、正常組織に対して、中でも、乳癌、結腸癌、肺癌および前立腺癌をはじめとするヒト腫瘍組織において高レベルのＰＣｈｏが示されたことから、補足的事実もヒト腫瘍の形成におけるＣｈｏＫの役割を裏付ける[Ruiz-Cabello, J., Cohen, J. S. NMR Biomed. 5, 226-233 (1992); de Certaines, J. D., Larsen, V. A., Podo, F., Carpinelli, G., Briot, 0., Henriksen, 0. NMR Biomed. 6, 345-365 (1993); Smith, T. A. D., Bush, C., Jameson, C., Titley, J. C., Leach, M. O., Wilman, D. E. V., McCready, V. R. NMR Biomed. 6, 318-323 (1993)]。ｒａｓはヒト発癌において最も深く研究されている癌遺伝子の１つであること、およびＣｈｏＫ阻害は、癌遺伝子によって悪性転換された細胞において新規かつ効率的な抗腫瘍戦略であることが示されていることは一般的な知識である[Cuadrado, A., Carnero, A., Dolfi, F., Jimenez, B., Lacal, J. C. Oncogene, 8, 2959-2968 (1993); Jimenez, B., del Peso, L., Montaner, S., Esteve, P. Lacal, J. C. J. Cell Biochem., 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。これらの第一の所見は、その後、ヌードマウスにおいてin vivoで推定された[Hernandez-Alcoceba, R., Fernandez, F., Lacal, J. C. Cancer Res. 59, 3112-3118 (1999)]。ＣｈｏＫ阻害剤に対する研究は、ヘミコリニウム−３（ＨＣ−３）を比較的強力かつ選択的な遮断薬として確認した[Cuadrado A., Carnero A., Dolfi F., Jimenez B. and Lacal J.C. Oncogene 8, 2959-2968 (1993); Jimenez B., del Peso L., Montaner S., Esteve P. and Lacal J.C. J. cell Biochem. 57, 141-149 (1995); Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]。ビフェニル構造を有するこのコリンホモログは、新しい抗腫瘍薬をデザインするために用いられている。ＨＣ−３は強力な呼吸器系麻痺薬であるので、臨床使用に良い候補とは言えない。いくつかの誘導体の合成は、ＣｈｏＫ阻害活性を改良し、その有毒作用を押さえるＨＣ−３の構造修飾に基づくものである。増殖時にビス四級化対称化合物によって生じる阻害作用は、細胞全体のＰＣｈｏ生産を誘導する能力に関連づけられている[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)およびES 2 117 950]。１，２−エチレン−ｐ−（ビベンジルジメチル−ジイル）残基を、４位において置換された２つの陽イオンピリジニウムヘッドの間のスペーサーとして用いた場合[Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)]、それらの構造が、単離されたＣｈｏＫを阻害するそれらの能力により評価された（ex vivo条件）[Lacal J.C. IDrugs 4: 419 426 (2001)]。この４−ＮＲ２基は顕著な寄与をもたらし、正電荷の非局在化により、この基の役割が電気的なものであることが提案された[Campos, J., Nunez, M. C., Rodriguez, V., Gallo, M. A., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. Lett. 10, 767-770 (2000)]。種々のヒト乳癌におけるＣｈｏＫ活性の上昇が公開されている[Ramirez de Molina, A., Gutierrez, R., Ramos, M. A., Silva, J. M., Silva, J., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Lacal, J. C. Oncogen 21, 4317-4322 (2002)]。最近、肺癌、結腸直腸癌および前立腺癌などのいくつかのヒト腫瘍においてＣｈｏＫの変化が頻繁に起こっていることが報告された[Ramirez de Molina, A., Rodriguez-Gonzalez, A., Gutierrez, R., Martinez-Pinero, L., Sanchez, J. J., Bonilla, F., Resell, R., Lacal, J. C. Biochem. Biophys. Res. Commun. 296, 580-583 (2002)]。
しかしながら、当技術分野の現状、特に特許ＥＳ ２ １１７ ９５０に記載されているビス四級化ピリジニウム誘導体は高レベルの毒性を示し、それらの治療適用の範囲は限定される。
よって、当技術分野の現状において、腫瘍細胞において、または寄生虫、ウイルス、細菌または真菌感染によって生じるプロセスにおいてホスホリルコリン生合成を遮断する活性を有し、同時に毒性が低レベルである化合物を開発する必要がある。
本発明の著者らは、鋭意研究の後、当技術分野の現状、特に特許ＥＳ ２ １１７ ９５０に記載されている化合物の構造におけるある特定の修飾が予期しないことに、従って驚くべきことに、当技術分野の現状の前記化合物の毒性のレベルを著しく引き下げることを見出した。
発明の簡単な説明
よって、本発明は、その第一の目的として、式Ｉ：
Figure 0005047627
 を有する一系列の化合物を提供し、この構造は、スペーサーにより連結された２つのＮ−アリールアミノピリジニウム基を有することを特徴とする。腫瘍細胞において、または可能性としては寄生虫、ウイルス、細菌または真菌感染によってもたらされるプロセスにおいてコリンキナーゼ酵素を選択的に遮断する手段により、ホスホリルコリン生合成の遮断薬として作用することに加え、この系列の化合物は低い毒性を有する。
第二の目的では、本発明は、薬剤における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる目的は、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含んでなる医薬処方物を提供することからなる。
本発明は、もう１つの目的において、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
最後に、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法において出発化合物として関与する式VII：
Figure 0005047627
 の化合物を提供する。
発明の詳細な説明
その第一の目的において、本発明は、一般式Ｉ：
Figure 0005047627
 ［式中、
Ｑ−は、医薬上好適な有機酸または無機酸の共役塩基を表し；
Ｒ１およびＲ’１は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基を表し；
Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｒ３およびＲ’３は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ４およびＲ’４とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
Ｒ４およびＲ’４は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ３およびＲ’３とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；かつ、
Ａは、スペーサー基を表す］
に対応する一系列の化合物を提供する。
腫瘍細胞において、または寄生虫感染によって罹患した細胞においてコリンキナーゼ酵素を選択的に遮断する手段により、ホスホリルコリン生合成の遮断薬として作用することに加え、この系列に属する化合物は、当技術分野の現状で公知の類似構造化合物のものよるも低い毒性レベルを有することを特徴とする。本発明の化合物のこの特徴は以下に挙げられている実施例で示される。
本発明において、スペーサー基「Ａ」は、式Ｉで定義される構造に存在する２つのピリジニウム基の間で連結部として働く任意の二価有機構造として理解される。本発明の特定の実施形態では、スペーサーＡは、式II、III、IV、ＶおよびVIの１つに従う構造を有する。これらの式は基を示し、そこでは、末端の直線−は結合を示し、メチル基ではない。
Figure 0005047627
 式中、ｍ、ｎおよびｐは次の値：ｍ＝０、１；ｎ＝０、１〜１０；ｐ＝０、１を持ち得る整数を表す（ただし、ｍ、ｎおよびｐは同時に０の値をとることはない）。
Figure 0005047627
Figure 0005047627
Figure 0005047627
Figure 0005047627
本発明によれば、基Ｒ１およびＲ’１、Ｒ２およびＲ’２、ならびにＲ３とＲ４、Ｒ’３とＲ’４は異なる基を表しても同じ基を表してもよく、非対称または対称化合物となる。
本発明の特定の実施形態では、基Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノおよびアルコキシルにより置換されていてもよいフェニル基を表す。本発明のもう１つの特定の実施形態では、基Ｒ１およびＲ’１はメチル基を表し、一方、基Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよいフェニル基を表す。第三の特定の実施形態では、基Ｒ３とＲ４および基Ｒ’３とＲ’４が、互いに独立にではあるが、両者が一緒になって、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す。
本発明の好ましい化合物は下表Ｉで示される。
Figure 0005047627
Figure 0005047627
最後に、本発明の好ましい実施形態では、医薬上好適な有機酸または無機酸の共役塩基Ｑは、Ｂｒ（ブロミド）またはＦ６Ｐ（ヘキサフルオロホスフェート）を表す。
本発明の化合物は、ある特定の癌遺伝子を悪性転換するのに必要なシグナル伝達経路に選択的作用を有し、それは正常細胞には同じ強度では作用せず、従って、抗腫瘍処置における大きな効力に十分な余地を残す。
他方、本発明の筆者らが行った生物学的アッセイでは、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)またはクルーズトリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)などのいくつかの寄生虫、アデノウイルスなどのいくつかのウイルス、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)などの細菌、およびカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)などの真菌は、ヒトおよび動物内でそれらの感染サイクルをまっとうするために、コリンキナーゼを介するホスファチジルコリン合成の代謝経路を必要とすることが知られていることから、この種の活性を抗ウイルス、抗寄生虫、または抗真菌活性に拡張させる。この点で、文献における背景は、Ｈｅｐ−Ｇ２細胞の特定のヌクレオシドにおける細胞内代謝におけるＣｈｏＫの役割[Martin, L. T.; Faraj, A.; Schinazi, R. F.; Gosselin, G.; Mathe, C.; Imbach, J.-L.; Sommadossi, J.-P. Biochemical Pharmacology, 53, 75-87 (1997)]、寄生性疾患における酵素マーカーとしてのＣｈｏＫの使用[Wunderlich, F.; Helwig, M.; Schillinger, G.; Vial, H.; Philippot, J.; Speth, V. Molecular and Biochemical Parasitology, 23, 103-115 (1987); Ancelin, M.L.; Vial, H. J. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Lipids and Lipid Metabolism, 875, 52-58 (1986)]、およびウイルス[Balakivera L., Schoen G., Thouvenin E., Chroboczek J. J. Virol. 77:4858-4866 (2003)]、細菌[Whiting GC, Gillespie SH. FEMS Microbiol Lett. 138:141-145 (1996)]および真菌[Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]); Mago N, Khuller GK. J Med Vet Mycol. 28:355-362 (1990)]において重要なリン脂質の生合成におけるＣｈｏＫの関与を裏付けている。これらの研究は総て、ＣｈｏＫ阻害は、以上に記載した疾病の治癒において重要な治療結果を持ち得ることを裏付けている。
よって、第二の目的では、本発明は、薬剤における式Ｉの化合物の使用を提供する。具体的には、式Ｉの化合物は、薬剤におけるそれらの使用に関して請求される。特定の実施形態では、本発明は、癌、好ましくは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌および膵臓癌の処置のための式Ｉの化合物を提供する。もう１つの特定の実施形態では、本発明は、ウイルス疾患、特にアデノウイルスにより引き起こされるものの処置のため；ならびに抗寄生虫処置、好ましくはプラスモジウムまたはトリパノソーマによって引き起こされる疾病の処置；抗菌処置、好ましくは連鎖球菌によって引き起こされる疾病；および抗真菌処置、好ましくはカンジダによって引き起こされる疾病の処置のための式Ｉの化合物を提供する。
他方、薬剤の製造における式Ｉの化合物の使用が請求される。特定の実施形態では、式Ｉの化合物は癌、好ましくは、乳癌、肺癌、結腸直腸癌または膵臓癌の薬剤の製造に用いられる。もう１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、ウイルス疾患の処置、好ましくは、アデノウイルスにより引き起こされる疾病のための薬剤の製造に；ならびに抗寄生虫処置、好ましくはプラスモジウムまたはトリパノソーマによって引き起こされる疾病の処置のための薬剤の製造に；細菌疾患の処置のため、好ましくは連鎖球菌によって引き起こされる疾病のための薬剤の製造に；および真菌疾患の処置のため、好ましくはカンジダによって引き起こされる疾病のための薬剤の製造に用いられる。
その第三の目的では、本発明は、有効成分として少なくとも１つの式Ｉの化合物を含んでなる医薬処方物を提供する。該医薬処方物は１以上の賦形剤および／または担体物質を含み得る。さらに、該処方物は、コリンキナーゼ酵素の機能を阻害する他のいずれの有効成分を含んでもよい。
これらの賦形剤、担体物質および補助物質は、それらがその処方物または製剤の他の成分と合わせることができ、かつ、処置される生物に有害な作用を持たないよう、医薬上、薬理学上許容されるものでなければならない。これらの医薬組成物または処方物としては、経口投与または非経口投与（皮下、皮内、筋肉内および静脈内投与を含む）に好適なものが挙げられるが、最良の投与経路は患者の症状によって異なる。これらの処方物は単回用量の形態であってもよい。これらの処方物は製薬分野で公知の方法に従って製造することができる。投与する有効物質の量は治療の詳細に従って可変である。
本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法も提供する。本発明のこの目的には、式Ｉの化合物が同じアミノピリジニウム基を持っているか、異なるアミノピリジニウム基を持っているかによって２つの異なる実施形態がある。
ａ）アミノピリジニウム基が同じ式Ｉの化合物を得る方法：この方法は、式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、２：１のモル量で反応させることを含む。この反応は好ましくは、密閉試験管内のブタノン中、９０〜１１０℃の温度で行う。
ｂ）アミノピリジニウム基が異なる式Ｉの化合物を得る方法：この方法は、式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、１：１のモル量で反応させてモノ四級化生成物を得て、これを、予め形成した該モノ第四級化塩が溶解可能なように最初の有機溶媒よりも極性の高い別の有機溶媒を用いて、別の異なる複素環式誘導体分子と１：１のモル比で再び反応させることを含む。この反応の第一工程は、好ましくは、密閉試験管内のブタノン中、９０〜１１０℃の温度で行い、第二工程は、好ましくは、密閉試験管内のエタノール中、９０〜１１０℃の温度で行う。
最後に、その最後の目的では、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法において出発化合物として関与する式VII：
Figure 0005047627
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基を表し；
Ｒ２は、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ４とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
Ｒ４は、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ３とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表す］
の化合物を提供する。
式VIIの化合物の中でも好ましくは、化合物は、式VIII：
Figure 0005047627
Figure 0005047627
 の化合物である。
以下の実施例は本発明の例として示すものである。
製造例
化合物１（コードＡＣＧ５６０Ｂ）：１，１’−（ベンゼン−１，３−ジイルメチレン）ビス［４−（ ４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（１２５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（７５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で１４４時間加熱した。濾過し、ブタノン、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物１を純粋な白色固体として得た（１２５．２ｍｇ，６２．７％）；融点：１９７〜１９８℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.6); 7.64 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.57 (s, 1H, H-2ph); 7.45 (d, 5H, H-2,6anil and H-5ph; J = 8.6); 7.37 (d, 2H, H-4,6ph, J = 7.7); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.49 (s, 4H, CH2N+); 3.46 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.75 (C-2,6pyr); 141.96 (C-1anil); 136.18 (C- 1.3ph); 132.78 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.73 (C-5ph); 128.37 (C-2,6anil); 128.18 (C-4,6ph); 127.89 (C-2ph); 109.15 (C-3,5pyr); 59.16 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z) : C32H30N4Cl2Br(M - Br)+としての計算値：619.1031; 実測値: 619.1031. C32H30N4Cl2Br2・1H2O.としての分析：計算値: C 53.43; H 4.56; N 7.63%. 実測値: C 53.14; H 4.48; N 7.79%.
化合物２（コードＡＣＧ４１６Ｂ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（２１６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で２４時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、固体生成物をＭｅＯＨからの再結晶により精製し、残渣を、Ｅｔ２Ｏを用いて摩砕した。化合物２を白色固体として得た（２９４ｍｇ，７１．５％）；融点：１２４〜１２５℃。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (bs, 4H, H-2,6pyr); 7.84 (s, 2H, H-2ph); 7.67 (d, 2H, H-6ph, J = 7.7); 7.56 (t, 4H, A-3,5anil, J = 7.6); 7.50-7.44 (m, 4H, H-5ph and H-4anil); 7.39 (d, 2H, H-4ph, J = 7.7); 7.33 (d, 4H, H-2,6anil, J = 7.5); 6.95 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.47 (s, 4H, CH2N+); 3.51 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, CD3OD) δ 158.48 (C-4pyr); 144.82 (C-1anil); 143.80 (C-2.6pyr); 142.60 (C-1ph); 136.82 (C-3ph); 132.01 (C-3,5anil); 131.14 (C-5ph); 130.12 (C-4anil); 128.99 (C- 4ph); 128.82 (C-6ph); 128.58 (C-2ph); 127.52 (C-2,6anil); 110.29 (C- 3,5pyr); 61.97 (CH2N+); 41.42 (Me). HRMS (m/z): C38H36N4Br (M - Br)+ としての計算値：627.2123; 実測値: 627.2122. C38H36N4Br2・2.5H2O.としての分析：計算値: C 60.56; H 5.48; N 7.43%. 実測値: C 60.70; H 5.83; N 7.20%.
化合物３（コードＡＣＧ５４８Ｂ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（２３５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１８３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で２４時間加熱した。濾過し、ＣＨＣｌ３で十分洗浄した後、固体生成物を、濁りが出るまでＥｔ２Ｏを加えた後、ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。化合物３を白色固体として得た（２０５ｍｇ，４９．７％）；融点：２７９〜２８０℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 6.5); 7.88 (s, 2H, H- 2ph); 7.67 (d, 2H, H-6ph, J = 7.7); 7.61 (d, 4H, H-3,5anil, J = 8.6); 7.51 (t, 2H, H-5ph, J = 7.7); 7.42 (d, 6H, H-4ph and H- 2,6anil, J = 8.6); 6.99 (bs, 4H, H-3,5pyr); 5.51 (s, 4H, CH2N+); 3.43 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 142.72 (C-2,6pyr); 142.05 (C-1anil); 140.01 (C-1ph); 136.20 (C-3ph); 132.79 (C-4anil); 130.53 (C-3,5anil); 129.73 (C-5ph); 128.47 (C- 2,6anil); 127.51 (C-4ph); 127.14 (C-6ph); 127.04 (C-2ph); 109.20 (C- 3,5pyr); 59.55 (CH2N+); 40.73 (Me). HRMS (m/z): C38H34N4Cl2Br (M - Br)+ としての計算値：695.1344; 実測値: 695.1344. C38H34N4Cl2Br2・1.2H2Oとしての分析：計算値: C 57.12; H 4.59; N 7.01%. 実測値: C 57.55; H 4.99; N 6.97%.
化合物４（コードＡＣＧ６０４Ａ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリン）ピリジン（２００ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１３６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物４を純粋な白色固体として得た（２７０ｍｇ，７９．７％）；融点：３１２〜３１３℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, 4H, H-2,6pyr, J = 7.1); 7.92 (s, 2H, H-2ph); 7.75 (s, 2H, H-4anil); 7.70 (d, 2H, H-6ph, J = 7.6); 7.62 (d, 4H, H-2,6anil, J = 1.8); 7.53 (t, 2H, H-5ph, J = 7.6); 7.45 (d, 2H, H-4ph, J = 7.6); 7.04 (d, 4H, H-3,5pyr, J = 7.1); 5.56 (s, 4H, CH2N+); 3.44 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 156.20 (C-4pyr); 145.27 (C-1anil); 142.86 (C-2,6pyr); 140.08 (C-1ph); 136.11 (C-3ph); 135.34 (C-3,5anil); 129.70 (C-5ph); 128.33 (C-4anil); 127.55 (C-4ph); 127.14 (C-6ph); 127.07 (C-2ph); 125.97 (C-2,6anil); 109.53 (C- 3,5pyr); 59.65 (CH2N+); 40.59 (Me). HRMS (m/z): C38H32N4Cl4Br (M - Br)+ としての計算値：763.0564; 実測値: 763.0563. C38H32N4Cl4Br2・0.1H2Oとしての分析： 計算値: C 53.81; H 3.81; N 6.60%. 実測値: C 53.41; H 4.19; N 6.25%.
化合物５（コードＲＳＭ９６４Ａ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（２１２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（１３４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノン、ＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで十分洗浄した後、化合物５を純粋な黄色がかった固体として得た（１３４ｍｇ，４０％）；融点：２１７〜２１８℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.18 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.84 (s, 2H, H-2ph); 7.63 (d, J = 7.5, 2H, H-5quin); 7.56-7.43 (m, 18H, H-5,6ph, H-2,3,5,6anil, H-3,6,7quin); 7.23 (d, J = 7.4, 2H, H-4ph); 6.08 (s, 4H, N+-CH2); 3.74(s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.87 (C-4quin); 147.46 (C-2quin); 146.42 (C-1anil); 140.03 (C-1ph); 138.83 (C-8aquin); 135.61 (C-3ph); 133.50 (C-7quin); 131.69 (C-4anil); 130.27 (C-3,5anil); 129.62 (C-5ph); 127.35 (C-6ph); 127.18 (C-2,6anil); 126.73 (C-6quin); 126.09 (C- 4ph); 125.87(C-5quin); 125.67 (C-2ph); 119.65 (C-4aquin); 119.14 (C- 8quin); 107.10 (C-3quin); 57.28 (N+-CH2); 44.94 (Me). HRMS (m/z): C46H38N4Cl2Br2 [(M - Br)]+としての計算値：795.1657. 実測値: 795.1656. C46H38N4Cl2Br2・3H2Oとしての分析：計算値: C 59.31; H 4.76; N 6.01%. 実測値: C 59.24
; H 4.70; N 5.65%.
化合物６（コードＲＳＭ８２０Ｃ）：１，１’−（ビフェニル−３，３’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−クロロキノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ− メチルアニリノ）キノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンおよびＣＨＣｌ３で十分洗浄した後、固体生成物を、濁りが出るまでＥｔ２Ｏを加えた後、ＥｔＯＨまたはＥｔＯＨ／ＭｅＯＨからの再結晶により精製した。化合物６を黄色がかった固体として得た（１５４ｍｇ，４５％）；融点：２２０〜２２１℃。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 7.5, 2H, H-2quin); 8.29 (d, J = 1.7, 2H, H-8quin); 7.85 (s, 2H, H-2ph); 7.64 (d, J = 7.2, 2H, H-5quin); 7.57-7.45 (m, 16H, H-5,6ph, H-2,3,5,6anil, H-3,6quin); 7.25 (d, J = 7.7, 2H; H-4ph); 6.08 (s, 4H, N+-CH2); 3.73 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 157.68 (C-4quin); 148.01 (C- 2quin); 146.14 (C-1anil); 140.14 (C-1ph); 139.85 (C-8aquin); 138.48 (C-7quin); 135.51 (C-3ph); 132.11 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.80 (C-5ph); 129.45. (C-6ph); 127.32 (C-2,6anil); 126.89 (C- 6quin); 126.12 (C-4ph); 125.91 (C-5quin); 125.82 (C-2ph); 118.48 (C- 8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.38 (C-3quin); 57.14 (N+-CH2); 45.18 (Me). HRMS (m/z): C46H36N4Cl4Br2 [(M - HBr - Br)]+としての計算値： 783.1616. 実測値: 783.1616. C46H36N4Cl4Br2・1.5H2Oとしての分析：計算値: C 56.76; H 4.04; N 5.76%. 実測値: C 56.72; H 4.18; N 5.71%.
化合物７（コードＲＳＭ９３２Ａ）：１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン）キノリン（２４０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１５２ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、化合物７を純粋な黄色がかった固体として得た（１２１ｍｇ，３０％）；融点：２５５〜２５７℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.12 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.83 (pst, J = 7.5, 2H, H-7quin); 7.66 (d, J = 8.2, 2H, H-5quin); 7.55 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.44 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.56-7.39 (m, 12H, H-2,3,5,6ph, H-3quin , H-6quin); 6.05 (s, 4H, N+-CH2); 3.73 (s, 6H, Me). 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 157.86 (C-4quin); 147.41 (C-2quin); 146.40 (C-1anil); 139.11 (C-1ph); 138.78 (C-8aquin); 134.30 (C-4ph); 133.47 (C-7quin); 131.69 (C-4anil); 130.26 (C- 3,5anil); 127.34 (C-3,5ph); 127.18 (C-2,6anil), (C-2,6ph); 127.08 (C-6quin); 126.08 (C-5quin); 119.65 (C-4aquin); 119.12 (C-8quin); 107.06 (C-3quin); 56.94 (N+- CH2); 44.94 (Me). HRMS (m/z): C46H38N4Cl2Br2 [(M - Br)]+としての計算値： 795.1657. 実測値: 795.1658. C46H38N4Cl2Br2・2H2Oとしての分析：計算値: C 60.48; H 4.63; N 6.13%. 実測値: C 60.0
6; H 4.48; N 5.87%.
化合物８（コードＲＳＭ８２４Ｂ）：１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−クロロキノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（１００ｍｌ）中、７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル（１６８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、化合物８を純粋な黄色がかった固体として得た（１９５ｍｇ，４８％）；融点：２７６〜２７７℃。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (d, J = 7.4, 2H, H- 2quin); 8.23 (d, J = 1.6, 2H, H-8quin); 7.73 (d, J = 8.3, 2H, H- 5quin); 7.69 (d, J = 8.4, 4H, H-2,6ph); 7.56 (d, J = 8.8, 4H, H- 3,5anil); 7.46 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.50-7.46 (m, 6H, H- 6quin, H-3quin); 7.41 (d, J = 8.4, 4H, H-3,5ph); 6.04 (s, 4H, N+- CH2); 3.73(s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.69 (C- 4quin); 147.98 (C-2quin); 146.13 (C-1anil); 139.82 (C-8aquin); 139.21 (C-1ph); 138.51 (C-7quin); 134.22 (C-4ph); 132.14 (C-4anil); 130.50 (C-3,5anil); 129.45 (C-2,6anil); 127.54 (C-3,5ph); 127.33 (C-6quin); 127.23 (C-2,6ph); 126.52 (C-5quin); 118.47 (C-8quin); 118.35 (C- 4aquin); 107.33 (C-3quin); 56.83 (N+-CH2); 45.19 (Me): HRMS (m/e): C46H36N4Cl4Br2 [(M-HBr-Br)]+としての計算値：783.1616. 実測値: 783.1614. C46H36N4Cl4Br2・としての分析：計算値: C 58.3
8; H 3.83; N 5.92%. 実測値: C 58.73; H 3.96; N 5.74%.
化合物９（コードＲＳＭ９３６Ａ）：１，１’−［エチレンビス（ベンゼン−１，４−ジイルメチレン）］ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（２０４ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビベンジル（１４０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンおよびＣＨＣｌ３で十分洗浄した後、化合物９を純粋な黄色がかった固体として得た（７０ｍｇ，２０％）；融点：２１２〜２１４℃。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (d, J = 7.4, 2H, H-2quin); 8.10 (d, J = 8.9, 2H, H-8quin); 7.82 (pst, J = 7,5, 2H, H-7quin); 7.54 (d, J = 8.8, 4H, H-3,5anil); 7.44 (d, J = 8.9, 4H, H-2,6anil); 7.52-7.39 (m, 6H, H-3quin, H-5quin, H-6quin); 7.24 (s, 8H, H-2,3,5,6ph); 5.98 (s, 4H, N+-CH2); 3.73 (s, 6H, Me); 2.80 (s, 4H, CH2-Ph). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 157.80 (C-4quin); 147.34 (C-2quin); 146.44 (C-1anil); 141.55 (C-1ph); 138.74 (C-8aquin); 133.3.6 (C-quin7); 132.32 (C.4ph); 131.63 (C- 4anil); 130.25 (C-3,5anil); 128.79 (C-3,5ph); 127.26 (C-6quin); 127.17 (C-2,6anil); 126.74 (C-2,6ph); 126.04 (C-5quin); 119.66 (C- 4aquin); 119.19 (C-8quin); 107.06 (C-3quin); 57.10 (N+- CH2); 44.93 (Me); 36.22 (CH2-Ph). HRMS (m/z) : C48H42N4Cl2Br2 [(M - Br)]+としての計算値：823.1970. 実測値: 823.1970. C48H42N4Cl2Br2・1H2O.としての
分析：計算値: C 62.42; H 4.80; N 6.07%. 実測値: C 62.29; H 4.59; N 6.09%.
化合物１０（コードＲＳＭ８２８Ｂ）：１，１’−［エチレンビス（ベンゼン−１，４−ジイルメチレン）］ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）−７−クロロキノリニウム］ジブロミド
乾燥ブタノン（４０ｍｌ）中、７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン（３００ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）および４，４’−ビス（ブロモメチル）ビベンジル（１８２ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉試験管にて１００℃で７２時間加熱した。濾過し、ブタノンで十分洗浄した後、化合物１０を純粋な黄色がかった固体として得た（２２９ｍｇ，４８％）；融点：２５６〜２５７℃。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.11 (d, J = 7.4, 2H, H- 2quin); 8.18 (d, J = 1.5, 2H, H-8quin); 7.55 (d, J = 8.8, 4H, H- 3,5anil); 7.46 (d, J = 8.8, 4H, H-2,6anil); 7.56-7.44 (m, 6H, H-3quin, H-5quin, H-6quin); 7.24 (s, 8H, H-2,3,5,6ph); 5.97 (s, 4H, N+-CH2); 3.72 (s, 6H, Me); 2.82 (s, 4H, CH2-Ph). 13C-NMR (100 MHz, DMSO- d6): δ 157.63 (C-4quin); 147.91 (C-2quin); 146.16 (C-1anil); 141.74, 139.75 and 138.88 (C-7quin, C-8aquin and C-4ph); 132.20 (C-4anil); 132.08 (C-1ph); 130.50 (C-3,5anil); 129.39 (C-6quin); 128.99 (C- 3,5ph); 127.32 (C-2,6anil); 126.90 (C-2,6ph); 126.48 (C-5quin); 118.55 (C-8quin); 118.35 (C-4aquin); 107.32 (C-3quin); 57.02 (N+- CH2); 45.17 (Me); 36.33 (CH2-Ph). HRMS (m/z): C48H40N4Cl4Br2 [(M-HBr-Br)]+としての計算値：811.1927. 実測値: 811.1926. C48H40N4Cl4Br2・2H2Oとしての分析： 計算値: C 57.05; H 4.39; N 5
.54%. 実測値: C 57.14; H 4.07; N 5.46%.
試薬の準備
化合物α，α’−ジブロモ−ｍ−キシレンは、Sigma-Aldrich Quimica S. A.（所在：Avenida Valdelaparra No. 51-53, 28100 Alcobendas (Madrid)）が提供する市販品である。
Figure 0005047627
 以下の出発材料は個々の参照文献に記載されている方法によって作製した。
１．− ３，３’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル
Figure 0005047627
 Werner, W. J. Org. Chem. 17, 523-528 (1952)
２．− ４，４’−ビス（ブロモメチル）ビフェニル
Figure 0005047627
 Szendey, G. L., Munnes, S. Chem. Ber. 94, 38-42 (1961); Staab, H. A., Haenel, M. Chem. Ber. 106, 2190-2202 (1973)
３．− ビス−ｐ−（ブロモメチル）ビベンジル
Figure 0005047627
 Cram, D. J., Steinberg, J. J. Am. Chem. Soc. 73, 5691-5704 (1951)
４．− ４−（Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
Figure 0005047627
 Campos, J., Nunez, M. C., Sanchez, R., Gomez-Vidal, J. A., Rodriguez-Gonzalez, A., Banez, M., Gallo, M. A., Lacal, J. C., Espinosa, A. Bioorg. & Med. Chem. 10, 2215-2231 (2002)
５．− ４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
Figure 0005047627
 Conejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38, 109-116 (2003)
６．−４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジン
Figure 0005047627
この化合物は、これまでにConejo-Garcia, A., Campos, J., Sanchez, R., Rodriguez-Gonzalez, A., Lacal, J. C., Gallo, M. A., Espinosa, A. Eur. J. Med. Chem. 38, 109-116 (2003)に記載の方法に従い、４−クロロピリジン塩酸塩および４−（３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノ）ピリジンから作製した。他方、３，５−ジクロロ−Ｎ−メチルアニリノは以下の研究：Leeson, P. D., Baker, R., Carling, R. W., Curtis, N. R., Moore, K. W., Williams, B. J., Foster, A. C., Donald, A. E., Kemp, J. A., Marshall, G. R. J. Med. Chem. 34, 1243-1252 (1991)に記載の方法に従って得た。
７．− ４，４’−ビス（クロロメチル）−［２，２’］ビチアゾリル
Figure 0005047627
 参照：Chi, AND. F.; Chu, T. I. Record (Peking), 1, 45 (1957); Chem. Abstract, 52, 6321 a,b (1957)
８．− ジエチル−４，４）’−ビス（ブロモメチル）−［２，２’］ビチアゾリル−５，５’−二カルボン酸塩
Figure 0005047627
 参照：Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212 (1989)
９．− ６，６’−ビス（ブロモメチル）−［２，２’］ビピリジン
Figure 0005047627
 参照：Rodriguez-Ubis, J.-C.; Alpha, B.; Plancherel, D.; Lehn, J.-M. Helv. Chim. Acta, 67, 2264 (1984)
１０．− ６，６’−ビス（ブロモメチル）−４，４’−ジメチル−［２，２’］ビピリミジニル
Figure 0005047627
 参照：Lehn, J.-M.; Regnouf de Vains, J.-B. Tetrahedron Lett., 30, 2209-2212 (1989)
新規出発材料の作製
式VII：
Figure 0005047627
 の化合物は、氷酢酸中、還流下で、４−アニリンまたはキノリン誘導体を対応する４−クロロ−アニリンと反応させることで作製できる。冷却後、この溶液を水酸化ナトリウム溶液で塩基性とし、その後、得られた懸濁液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製する。
式VIII：
Figure 0005047627
Figure 0005047627
 の化合物を得る例を以下に示す。
化合物VIIIＡ
４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
氷酢酸（１５ｍｌ）中、４−クロロキノリン（５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン気流下で３時間、加熱還流した。冷却後、この溶液を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化し、得られた懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、目的分子を黄色がかったシロップとして得た（９７％）。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 8.5, 1H, H- 2quin); 7.70 (d, J = 8.5, 1H, H-5quin); 7.65 (t, J = 7.9, 1H, H- 7quin); 7.38 (t, J = 8.5, 1H, H-6quin); 7.35 (d, J = 7.9, 1H, H- 8quin); 7.17 (d, J = 8.9, 2H, H-3,5anil); 7.14 (d, J = 8.5, 1H, H- 3quin); 6.76 (d, J = 8.9, 2H, H-2,6anil); 3.45 (s, 6H, Me). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 153.37 (C-4quin); 151.16 (C-2quin ); 150.01 (C- 1anil); 148.17 (C-8aquin); 135.02 (C-4anil); 130.07 (C-7quin); 129.52 (C-6quin); 129.29 (C-3,5anil); 126.26(C-4aquin); 126.07 (C-5quin); 124.40 (C-8quin); 119.79 (C-2,6anil); 115.08 (C-3quin); 41.75 (Me). HRMS (m/z): C16H13N2Cl [(M + H)]+としての計算値：269.0845. 実測値: 269.0845. C16H13N2Clとしての分析： 計算値: C 71.51; H 4.88; N 10.42%. 実測値: C 71.60; H 4.71; N 10.33%.
化合物VIIIＢ
７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
氷酢酸（１５ｍｌ）中、４，７−ジクロロキノリン（５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン気流下で３時間、加熱還流した。冷却後、この溶液を１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０まで塩基性化し、得られた懸濁液をロータリーエバポレーターで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９：１，ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、中間体IIを黄色がかったシロップとして得た（５９％）。
1H-NMR (300 MHz, CH3OD): δ 8.66 (d, J = 7.1, 1H, H- 2quin); 7.94 (d, J = 2.0, 1H, H-8quin); 7.53 (d, J = 8.8, 2H, H- 3,5anil); 7.41-7.37 (m, 2H, H-5,6quin); 7.47 (d, J = 8.8, 2H, H- 2,6anil); 7.32 (d, J = 7.1, 2H, H-3quin); 3.76 (s, 3H, Me). 13C-NMR (75 MHz, CH3OD): δ 159.86 (C-4quin); 147.63 (C-7quin); 143.86 (C- 2quin); 141.46 (C-1anil); 140.56 (C-8aquin); 135.02 (C-4anil); 132.01 (C-3,5anil); 129.92 (C-6quin); 128.58 (C-2,6anil); 127.98 (C-5quin); 120.56 (C-8quin); 118.71 (C-4aquin); 107.38 (C-3quin); 45.74 (Me). HRMS (m/z): C16H12N2Cl2 [(M + H)]+としての計算値：303.0456. 実測値: 303.0456. C16H12N2Cl2.としての分析：計算値: C 63.38; H 3.99; N 9.24%. 実測値: C 63.46; H 3.71; N 9.17%.
ヒトＣｈｏＫ活性のex vivoアッセイ
バッファーアッセイ（メチル［１４Ｃ］−コリンクロリド（５０〜６０μＣｉ／ｍｍｏｌ）の存在下における１００ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＡＴＰおよび２００μＭのコリン）において大腸菌(E. coli)で発現させた組換えコリンキナーゼをex vivoアッセイに用いた。反応は３７℃で３０分間行い、氷冷したトリクロロ酢酸を終濃度１６％まで加えることで停止させた。これらのサンプルを、水で飽和したジエチルエーテルで洗浄し、凍結乾燥した。これらの親水性コリン誘導体を、記載の方法[Ramirez, A., Penalva, V., Lucas, L., Lacal, J.C. Oncogene 21, 937-946 (2002)]に従い、薄層クロマトグラフィープレートにて分離した。
これらのアッセイを、本発明の化合物１〜１０、ならびに当技術分野の現状、特にＥＳ ２ １１７ ９５０で知られている化合物ＥＣ１〜ＥＣ６を用いて行った。これらの結果を表IIにまとめる。
細胞増殖アッセイ
ＨＴ−２９細胞を２４ウェルプレートに播種し（３５×１０３細胞／ウェル）、２４時間インキュベートした。次に、これらの細胞を、通常の培養培地中、種々の濃度のＣｈｏＫ阻害剤で処理した。３日後、これらのウェルを吸引し、新鮮培地と追加量の薬剤の双方を加え、さらに３日間細胞を維持した。クリスタルバイオレット法[Gillies, R. J., Didier, N., Denton, M. Anal. Biochem. 159, 109-113 (1986)]に、若干の改良を施し[Hernandez-Alcoceba, R., Saniger, L., Campos, J., Nunez, M. C., Khaless, F., Gallo, M. A., Espinosa, A., Lacal, J. C. Oncogene, 15, 2289-2301 (1997)]、各ウェル内に残った細胞の定量を行った。要するに、細胞をＴＤバッファーで洗浄し、１％グルタルアルデヒドで１５分間固定した。再びＴＤで洗浄した後、細胞核を０．１％クリスタルバイオレットで少なくとも３０分間染色し、蒸留水で３回洗浄した。吸収された色素を１０％酢酸に再懸濁し、分光光度計で５９５ｎｍの吸光度を測定した。得られた結果をＩＣ５０値、すなわち、５０％阻害をもたらすのに必要な化合物の濃度、の形でまとめる。この値は、反復曲線調整により求める。曲線の各点について２つの値を求め、実験を２回または３回繰り返し、平均値を見積もった。２つの値に５０％を超える違いがある場合には、３回目の実験を行って本当の値を求めた。効力の測定値としてＩＣ５０値を用い、化合物の生物活性とそれらの化学構造を関連づけた。
これらのアッセイを、本発明の化合物１〜１０、ならびに当技術分野の現状、特にＥＳ ２ １１７ ９５０で知られている化合物ＥＣ１〜ＥＣ６を用いて行った。これらの結果を表IIにまとめる。
毒性アッセイ
実験の開始時に体重約２５〜３０グラムの１ヶ月齢のＢａｌｂ Ｃマウスを用いて毒性アッセイを行った。連続５日間、一日量０．１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇまでの種々の量の各化合物をマウスに接種した。５回の投与の後、マウスを９日間休ませ、特に、それらの体毛、挙動、食餌習性および体重に注意して、生存と一般的健康状態の両方を調べた。５０％致死量を対応する毒性ＩＣ５０として記録した。新規化合物で得られた結果は、それらの対応するＩＣ５０で測定したところ、活性の明らかな向上、その場合の毒性は軽減されていることを示す。
これらのアッセイを、本発明の化合物１〜１０、ならびに当技術分野の現状、特にＥＳ ２ １１７ ９５０で知られている化合物ＥＣ１〜ＥＣ６を用いて行った。これらの結果を表IIにまとめる。
下表IIは、行ったアッセイで得られた結果をまとめたものである。
Figure 0005047627
Figure 0005047627
表IIのデータから、本発明の化合物は特許ＥＳ ２ １１７ ９５０の化合物よりも著しく低い毒性を有する一方で、培養腫瘍由来の細胞に対する抗増殖活性および免疫抑制マウスに接種したヒト腫瘍に対するin vivo抗腫瘍活性に同等以上の値を維持することが見て取れる。

Claims (7)

  1. 一般式Ｉ：
    Figure 0005047627
    ［式中、
    Ｑ−は、医薬上好適な有機酸または無機酸の共役塩基を表し；
    Ｒ１およびＲ’１は、メチル基を表し；
    Ｒ２およびＲ’２は、互いに独立に、１以上のハロゲン置換基により置換されているフェニル基を表し；
    Ｒ３およびＲ’３は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、アルコキシル、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ４およびＲ’４とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
    Ｒ４およびＲ’４は、互いに独立に、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはそれぞれＲ３およびＲ’３とともに、互いに独立に、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；かつ、
    Ａは、下記の式ＩＩ
    Figure 0005047627
    （式中、ｍ、ｎおよびｐは次の値：ｍ＝０、１；ｎ＝０、１〜１０；ｐ＝０、１を持ち得る整数を表す（ただし、ｍ、ｎおよびｐは同時に０の値をとることはない））
    を有するスペーサー基を表す］
    を有する化合物。
  2. Ｒ３とＲ４およびＲ’３とＲ’４が、互いに独立にではあるが、両者が一緒になって、場合によって１以上のハロゲン置換基により置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 以下の置換基：
    Figure 0005047627
    を有する、請求項１に記載の化合物。
  4. 化合物が、１，１’−（ビフェニル−４，４’−ジイルメチレン）ビス［４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリニウム］である、請求項３に記載の化合物。
  5. ＱがＢｒ（ブロミド）またはＦ６Ｐ（ヘキサフルオロホスフェート）を表す、請求項３および４に記載の化合物。
  6. ａ）式VII
    Figure 0005047627
    ［式中、
    Ｒ１は、メチル基を表し；
    Ｒ２は、１以上のハロゲン置換基により置換されているフェニル基を表し；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、アミノ、および場合によってトリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ４とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキ
    ル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表し；
    Ｒ４は、Ｈ、および場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシルまたはアミノにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルからなる群から選択される基か、あるいはＲ３とともに、場合によってハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、アミノまたはアルコキシルにより置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−基のいずれかを表す］
    の対応する複素環式誘導体、
    および二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、Ａは
    Figure 0005047627
    を表す）
    を有機溶媒中、２：１のモル量で反応させること
    、または
    ｂ）式VIIの対応する複素環式誘導体と二ハロゲン化誘導体ＡＸ２（ここで、Ｘはハロゲン原子：Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す）を有機溶媒中、１：１のモル比で反応させてモノ四級化生成物を得て、これを、ＡＸ２と式VIIの最初の複素環式誘導体の反応で用いた最初の有機溶媒よりも極性の高い有機溶媒を用いて、別の異なる複素環式誘導体分子と１：１のモル比で再び反応させること
    を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  7. 式：４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
    Figure 0005047627
    および７−クロロ−４−（４−クロロ−Ｎ−メチルアニリノ）キノリン
    Figure 0005047627
    を有する、化合物。
JP2006548321A 2004-01-14 2005-01-11 ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体 Expired - Fee Related JP5047627B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES200400072A ES2237332B1 (es) 2004-01-14 2004-01-14 Derivados de piridinio y quinolinio.
ESP200400072 2004-01-14
PCT/ES2005/070002 WO2005068429A1 (es) 2004-01-14 2005-01-11 Derivados de piridinio y quinolinio

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012062569A Division JP5619805B2 (ja) 2004-01-14 2012-03-19 ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2007517837A JP2007517837A (ja) 2007-07-05
JP2007517837A5 JP2007517837A5 (ja) 2012-07-12
JP5047627B2 true JP5047627B2 (ja) 2012-10-10

Family

ID=34778265

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006548321A Expired - Fee Related JP5047627B2 (ja) 2004-01-14 2005-01-11 ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体
JP2012062569A Expired - Fee Related JP5619805B2 (ja) 2004-01-14 2012-03-19 ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012062569A Expired - Fee Related JP5619805B2 (ja) 2004-01-14 2012-03-19 ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7781458B2 (ja)
EP (2) EP1710236B1 (ja)
JP (2) JP5047627B2 (ja)
KR (1) KR101157206B1 (ja)
CN (1) CN1910153B (ja)
AT (1) ATE461918T1 (ja)
BR (1) BRPI0506486A (ja)
CA (1) CA2553328C (ja)
DE (1) DE602005020112D1 (ja)
DK (1) DK1710236T3 (ja)
ES (2) ES2237332B1 (ja)
HK (1) HK1100441A1 (ja)
MX (1) MXPA06007940A (ja)
PL (1) PL1710236T3 (ja)
PT (1) PT1710236E (ja)
WO (1) WO2005068429A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8586613B2 (en) * 2004-01-14 2013-11-19 Universidad De Granada Pyridinium and quinolinium derivatives
AU2009265121A1 (en) 2008-07-04 2010-01-07 Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. Methods for the treatment and diagnosis of cancer
US20100068302A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-18 Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. Methods and compositions for the treatment of cancer
US20110212994A1 (en) * 2009-06-26 2011-09-01 Brian Clem Small Molecule Choline Kinase Inhibitors, Screening Assays, and Methods for Safe and Effective Treatment of Neoplastic Disorders
WO2012041493A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-05 Julius-Maximilians-Universität Würzburg Aminoquinolinium salts, methods of their production and their use as active agents for biotechnological and medical applications against binary toxins
EP2468259A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-27 Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. Pharmaceutical compositions of pyridinium and quinolinium derivatives
BR112013032857A2 (pt) 2011-06-20 2017-01-24 Traslational Cancer Drugs Pharma S L método para prever a resposta clínica à quimioterapia em um indivíduo com câncer
CA2849442A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of choline kinase
ES2472367B1 (es) * 2012-12-28 2015-06-02 Universidad De Granada Inhibidores no simétricos de colina quinasa con actividad antitumoral y antimalárica
WO2015028662A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) Compositions and methods for characterization and amelioration of rheumatoid arthritis
ES2482290B1 (es) * 2014-06-05 2015-05-19 Universidad De Granada Inhibidores polares simétricos de colina cinasa con actividad antitumoral
EP3487857B1 (en) 2016-07-25 2021-09-01 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Purine and 3-deazapurine analogues as choline kinase inhibitors
EP3652177A1 (en) 2017-07-11 2020-05-20 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolo-quinazoline derivatives as choline kinase inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206215A (en) * 1976-02-25 1980-06-03 Sterling Drug Inc. Antimicrobial bis-[4-(substituted-amino)-1-pyridinium]alkanes
GB1533952A (en) * 1976-02-25 1978-11-29 Sterling Drug Inc Anti-microbial bis-pyridinium compounds
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
IL89026A (en) * 1988-01-29 1993-02-21 Lilly Co Eli Substituted quinolines and cinnolines, process for their preparation and fungicidal, insecticidal and miticidal compositions containing them
ES2117950B1 (es) * 1996-08-02 1999-09-16 Univ Granada Nuevos compuestos que bloquean la biosintesis de fosforilcolina y su uso como segundo mensajero en proliferacion celular.

Also Published As

Publication number Publication date
PT1710236E (pt) 2010-06-18
MXPA06007940A (es) 2007-01-23
BRPI0506486A (pt) 2007-02-13
CA2553328C (en) 2012-05-15
CA2553328A1 (en) 2005-07-28
EP1710236B1 (en) 2010-03-24
JP5619805B2 (ja) 2014-11-05
PL1710236T3 (pl) 2010-08-31
CN1910153B (zh) 2010-05-26
KR101157206B1 (ko) 2012-07-06
WO2005068429A1 (es) 2005-07-28
US7781458B2 (en) 2010-08-24
ATE461918T1 (de) 2010-04-15
EP2085386A2 (en) 2009-08-05
ES2343418T3 (es) 2010-07-30
DK1710236T3 (da) 2010-07-12
JP2007517837A (ja) 2007-07-05
ES2237332A1 (es) 2005-07-16
EP2085386A3 (en) 2009-10-28
US20070185170A1 (en) 2007-08-09
EP1710236A1 (en) 2006-10-11
DE602005020112D1 (de) 2010-05-06
KR20060110364A (ko) 2006-10-24
ES2237332B1 (es) 2006-11-01
HK1100441A1 (en) 2007-09-21
JP2012149077A (ja) 2012-08-09
CN1910153A (zh) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5619805B2 (ja) ピリジニウムおよびキノリニウム誘導体
US10654807B2 (en) Toll-like receptor 8 agonists
JP2007517837A5 (ja)
NZ524156A (en) Novel heteroaryl derivatives and their use as medicaments
CN108341813B (zh) 取代的1-(异恶唑-3-基)-3-(3-氟-4-苯基)脲衍生物及其制备方法和用途
CZ286180B6 (cs) 6,9-bis(Substituované amino)benzo/g/isochinolin-5 10-diony
Siim et al. Hypoxia-selective antitumor agents. 15. Modification of rate of nitroreduction and extent of lysosomal uptake by polysubstitution of 4-(alkylamino)-5-nitroquinoline bioreductive drugs
CN109593064A (zh) 作为btk抑制剂的氨基二硫代甲酸酯类化合物
Almansour et al. D-ring-modified analogues of luotonin A with reduced planarity: Design, synthesis, and evaluation of their topoisomerase inhibition-associated cytotoxicity
US11021479B2 (en) Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors
Lacal et al. Derivatives of pyridine and quinoline
US8586613B2 (en) Pyridinium and quinolinium derivatives
EP0031407B1 (en) Substituted 3,6 bis-(aminoalkoxy)acridines, and a process for their preparation
CN111153817B (zh) 苯氧基-n-苯基苯胺衍生物及其应用
CN112724134B (zh) 氮杂吲唑联吡啶衍生物髓细胞增殖抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
CN111393363B (zh) 4-苯氧基喹啉并n-磺酰脒类化合物及其制备方法和用途
CN109400627B (zh) 一种含n-甲基洛美沙星的双-氟喹诺酮基噁二唑脲类衍生物及其制备方法和应用
CN109400626B (zh) 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类氟罗沙星衍生物及其制备方法和应用
CN109369677B (zh) 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类n-甲基环丙沙星衍生物及其制备方法和应用
WO2024094016A1 (zh) 一种二噁烷并喹啉类化合物的盐、其晶型以及它们的制备方法及应用
CN109369675B (zh) 一种双-氟喹诺酮噁二唑脲类培氟沙星衍生物及其制备方法和应用
Sayed et al. Focus on the synthesis and reactions of some new pyridine carbonitrile derivatives as antimicrobial and antioxidant agents
CN114805350A (zh) 一类苯并杂环-吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
Sen et al. Synthesis, Characterization and in vitro Anticancer Evaluation of Novel Quinoline-3-Carboxamide Derivatives as Inhibitors of PDGFR
CN117567392A (zh) 一种紫檀芪丹皮酚乙酸类化合物、其制备方法及医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080108

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110304

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110606

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110613

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20110704

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20110711

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110804

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20110804

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20111118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120319

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20120319

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120507

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20120529

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120619

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120718

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150727

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees