JP5044823B2 - A2bアデノシンレセプターアンタゴニストのプロドラッグ - Google Patents
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Description
本発明は、A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストのプロドラッグ、細胞過剰増殖およびアポトーシスの両方に起因する、胃腸管障害、免疫学的障害、過敏症障害、神経学的障害、および心臓血管疾患などのような種々の疾患状態について哺乳動物を処置することにおけるそれらの使用に関する。本発明はまた、このような化合物の調製のための方法、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。
アデノシンは、そのすべてが重要な生理学的プロセスを調整するA1、A2A、A2B、およびA3として知られるアデノシンレセプターのファミリーと相互作用することによってその生物学的効果を奏する天然に存在するヌクレオシドである。例えば、A2Aアデノシンレセプターは、冠状動脈血管拡張を調整し、A2Bレセプターは、肥満細胞活性化、喘息、血管拡張、細胞成長の調節、腸機能、および神経分泌に関係し(非特許文献1;非特許文献2を参照のこと)、そしてA3アデノシンレセプターは、細胞増殖プロセスを調整する。
Adenosine A2B Receptors as Therapeutic Targets、Drug Dev Res 45:198 Feoktistovら、Trends Pharmocol Sci 19:148〜153
米国特許第6,825,349号は、新規A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストを記載している。この「349」特許の1つの実施形態は、以下の式によって表され:
R1およびR2は、独立して低級アルキルであり;
R3は、水素または必要に応じて置換されたアルキルであり;そして
R4は、必要に応じて置換されたフェニルであり;そしてその薬学的に受容可能な塩である。
ここで、
R1およびR2は、独立して低級アルキルであり;
R4は、必要に応じて置換されたフェニルであり;
Xは、水素またはメチルであり;そして
Yは、−C(O)Rであり、ここで、Rは、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか;またはYは、−P(O)(OR5)2であって、ここで、R5は、水素または必要に応じてフェニルまたはヘテロアリールで置換された低級アルキルである。
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルアセテート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルブタノエート;および
リン酸二水素[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)メチルである。
本明細書で用いられるとき、以下の用語および語句は、一般に、それらがその他で用いられる文脈の範囲を除いて、以下に提示される意味を有することが意図される。
1)以下からなる群から選択される、1、2、3、4または5の置換基、好ましくは1〜3の置換基を有する上記で規定されたようなアルキル基:アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nRから選択される1、2、または3の置換基によってさらに置換され得、ここで、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてnは、0、1または2である;または
2)酸素、硫黄および−NRa−から独立に選択される1〜10の原子によって中断される上記で規定されるようなアルキル基、ここで、Raは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルから選択される。すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nRによってさらに置換され得、ここで、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてnは、0、1または2である;または
3)上記で規定されるような両方の1、2、3、4または5の置換基を有し、そして上記で規定されるような1〜10の原子によってまた中断される上記で規定されるようなアルキル基。
(1)以下からなる群から選択される、1、2、3、4または5の置換基を有する上記で規定されたようなアルケニル基:アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ホスフェート、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロサイクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−SO−アルキル、−SO−アリール、−SO−ヘテロアリール、−SO2−アルキル、−SO2−アリールおよび−SO2−ヘテロアリール。定義によってその他であることが拘束されなければ、すべての置換基は、必要に応じて、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、CF3、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−S(O)nRから選択される1、2、または3の置換基によってさらに置換され得、ここで、Rは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてnは、0、1または2である;または
(2)酸素、硫黄および−NRa−から独立に選択される1〜20の原子によって中断される上記で規定されるようなアルキレン基、ここで、Raは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびスルホニル、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキシアミドから選択さる基から選択される;または
3)上記で規定されるような両方の1、2、3、4または5の置換基を有し、そして上記で規定されるような1〜20の原子によってまた中断される上記で規定されるようなアルキレン基。
(i)疾患を防ぐこと、すなわち、この疾患の臨床症状が発症しないようにすること;
(ii)疾患を阻害すること、すなわち、臨床症状の進展を抑えると;および/または
(iii)疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと、を含む。
本発明の化合物の命名および番号付けが、式Iの代表的化合物とともに説明され、ここでR1はn−プロピル、R2はエチル、R4は3−トリフルオロフェニル、Xは水素、そしてYは−C(O)CH2CH2CH3である:
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフロオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルブタノエートと命名される。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それと組み合わせて記載されている反応の条件下で不活性な溶媒を意味する[例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(「THF」)、ジメチルホルムアミド(「DMF」)、クロロホルム、メチレンクロライド(またはジクロロメタン)、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む]。反対であることが特定されていなければ、本発明の反応で用いられる溶媒は、不活性な有機溶媒である。用語「q.s.」は、陳述された機能を達成するため、例えば、溶液を所望の容量(すなわち、100%)にするために十分な量を添加することを意味する。
Yが必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、または必要に応じて置換されたヘテロアリールである式Iの化合物を調製する方法は、反応スキームIに示される。
一般に、式(2)の化合物は、式(1)の化合物と、極性溶媒、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド中で、約30〜90℃の温度で、塩基、好ましくは無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下で、約4〜24時間反応される。この反応が実質的に終了されるとき、式(3)の産物は、従来手段、例えば、調製クロマトグラフィーで単離および精製される。
式(3)の産物は、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸、またはそれに代わってギ酸のような弱酸を用い、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で従来式で脱保護される。この反応は、ほぼ室温で4〜24時間の間実施される。この反応が実質的に終了されるとき、Yが−P(O)(OH)2である式Iの産物は、従来手段、例えば、調製クロマトグラフィーで単離および精製される。
式(2)の化合物、ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェートは、ビス(tert−ブトキシ)ホスフィノ−1−オールから以下に示すように調製される。
一般に、式(a)の化合物、ビス(tert−ブトキシ)ホスフィノ−1−オールは、酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウムと、温和な塩基、例えば、重炭酸カリウムの存在下、水性溶媒中で反応される。この反応は、最初、約0℃の温度で、そして次にほぼ室温で約1時間実施される。この反応が実質的に終了されるとき、式(b)の産物、リン酸水素ジtert−ブチル、従来手段、例えば、このように形成されたリン酸塩の酸性化および濾過によって単離される。
最初、(b)のテトラメチルアンモニウム塩が、リン酸水素ジtert−ブチルの、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドとの、不活性溶媒、例えば、アセトン中の約0℃の温度での反応によって調製される。このリン酸水素ジtert−ブチルのテトラメチルアンモニウム塩は、従来手段、例えば、溶媒の除去によって単離される。
(一般的有用性)
式Iの化合物は、A2Bアデノシンセレプターアンタゴニストの投与に応答する症状の処置のためにインビボで有効である。このような症状は、制限されないで、下痢、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糖尿病網膜症、癌、老人痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷性脳損傷、ならびに慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、アトピー性湿疹、および枯草熱を含むタイプI過敏症反応の少なくとも1つを含む。
式Iの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。本発明は、従って、活性成分として、1つ以上の式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステル、ならびに、不活性固形希釈剤および充填剤、滅菌水性溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントを含む薬学的に受容可能な賦形剤、キャリアの1つ以上を含む。式Iの化合物は、単独またはその他の治療薬剤と組み合わせて投与され得る。このような組成物は、薬学分野で周知の様式で調製され得る(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mace Publishing Co.Philadelphia,PA 第17版(1985)および「Modern Pharmaceutics」、Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker&C.T.Rhodes、編)を参照のこと)。
式Iの化合物は、例えば、参考として援用されたような特許および特許出願に記載されるような類似の有用性を有する薬剤の投与の任意の認可された様式によって、単独または複数の用量のいずれかで投与され得、直腸、頬、鼻内および経皮経路、動脈内注入による、静脈内、腹膜内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、吸入剤として、もしくは、例えば、ステントのような含浸または被覆デバイスを経由して、または動脈に挿入される円筒形ポリマーを含む。
(式Iの化合物の調製)
(R1がn−プロピル、R2がエチル、R4が3−トリフルオロメチルフェニル、Xが水素、そしてYがn−ブタノイルである式Iの化合物の調製)
同様に、上記1Aの手順に従って、しかし、クロロメチルブチレートをクロロメチル−2,2−ジメチルプロパノエートによって置換し、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル−2,2−ジメチルフプロパノエートを調製した。
同様に、上記1Aの手順に従って、しかし、クロロメチルブチレートを式YOCHXClのその他の化合物(ここで、XおよびYは上記で規定されるようである)によって置換し、式Iの以下の化合物を調製する:
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル2−プロパノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルベンゾエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル2−フェニルアセテート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]エチルブタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルプロパノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルペンタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルヘキサノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルオクタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル3−メチルブタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルシクロペンタンカルボキシレート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルシクロヘキサンカルボキシレート;
2−({[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]オキシカルボニル)酢酸;
3−({[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]オキシカルボニル)プロパン酸;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル3−メトキシプロパノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル3−ヒドロキシブタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル3−(オキシホスフィニルオキシホスフィニル)ブタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル3−[(オキシホスフィニルオキシホスフィニル)メトキシ]ブタノエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルベンゾエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル4−ピペラジニルベンゾエート;
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル4−モルホリン−4−イルベンゾエート;および
[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルピリジン−3−カルボキシレート。
(式(1)の化合物のカルバメート誘導体の調製)
([3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル4−メチルピペラジンカルボキシレートの調製
同様に、以下の化合物を調製した:
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]{[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)メトキシ}−カルボキシアミド;
N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]{[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)メトキシ}−N−メチルカルボキシアミド;および
N−[((2S)−1−エチル(2−ピペリジル)メチル]{[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)]メトキシ}カルボキシアミド。
(式(1)の化合物のホスフェート誘導体の調製)
(リン酸二水素[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)]メチルの調製)
水(4ml)中のビス(tert−ブトキシ)ホスフィノ−1−オール(0.78g、4mmol)および重炭酸カリウム(0.6g、2.4mmol)の0℃で攪拌された溶液に、過マンガン酸カリウムを(分割して)添加した(0.44g、2.8mmol)。この混合物を室温まで加温させ、そして1時間攪拌した。脱色性活性炭(60mg)を次いで添加し、そしてこの混合物を60℃で15分間攪拌し、そして次に濾過した。このようにして得た固形分を水(30ml)で洗浄し、そして合わせた濾液を、さらに100mgの脱色性活性炭で20分間60℃で処理した。この混合物を濾過し、そして濾液を0℃まで冷却し、そして攪拌しながら濃縮塩酸(2ml)で注意深く酸性化した。沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、ジtert−ブチル水素ホスフェートを白色固体として提供した。
ステップa)で得られたジtert−ブチル水素ホスフェートの溶液をアセトン(10ml)に溶解し、そして0℃まで冷却した。この溶液に、テトラメチルアンモニウムヒドロキシドの10%溶液(2.4ml、2.6mmol)を添加し、そしてこの均一溶液を減圧下で蒸発し固形分を提供し、これは、還流する1,2−ジメトキシエタンから結晶化され、白色固体として、ジtert−ブチル水素ホスフェートを提供した。
3−エチル−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)−1,3,7−トリヒドロプリン−2,6−ジオン(0.47g、1mmol)の溶液を、20mlのN,N−ジメチルホルムアミド中に溶解し、そして炭酸カリウム(0.42g、4mmol)を、次いで、ジ−tert−ブチルクロロメチルホスフェート(0.34g、1.32mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃で一晩攪拌した。この反応混合物を冷却し、そして沈殿物を濾別し、エレルアセテートで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣を、調製薄層クロマトグラフィーによって精製し、4%メタノール/メチレンクロライドで溶出し、tert−ブチル[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)]メチルメチルエチルホスフェート(0.26g)を無色の油として提供した。
tert−ブチル[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)]メチルメチルエチルホスフェート(80mg、0.12mmol)の溶液を、メチレンクロライド(6ml)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(0.72mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして固形の白色残渣をエーテルで粉砕し、そして濾過によって集め、リン酸二水素[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)]メチル(41mg)を提供した。
(式(1)の化合物の調製)
(R1がn−プロピル、R2がエチル、R4が3−トリフルオロメチルフェニル、Xが水素、そしてYがn−ブタノイルである式Iの化合物の調製)
(A.ピリジン−3−カルボキシレートの調製)
以下の成分を含むハードゼラチンカプセルを調製する:
量
成分 (mg/カプセル)
活性成分 30.0
スターチ 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分を混合し、そしてハードゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を用いて錠剤処方物を調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 25.0
セルロース、微結晶 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
上記の成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成する。
乾燥粉末吸入器処方物を以下の成分を含んで調製する:
成分 重量%
活性成分 5
ラクトース 95
上記活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。
各々が30mgの活性成分を含む錠剤を以下のように調製する:
量
成分 (mg/錠剤)
活性成分 30.0mg
スターチ 45.0mg
微結晶セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン(滅菌水中10%溶液として) 4.0mg
カルボキシルメチルナトリウムスターチ 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
活性成分、スターチおよびセルロースをNo.20メッシュU.S.シーブに通し、そして完全に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を残りの粉末と混合し、これを次に16メッシュU.S.シーブに通す。このように生成された顆粒を50℃〜60℃で乾燥し、そして16メッシュU.S.シーブに通す。先にNo.30メッシュU.S.シーブを通過させたカルボキシメチルナトリウムスターチ、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを次いでこの顆粒に添加し、これを混合後、錠剤機械上で圧縮し、各々120mgの重量の錠剤を得る。
各々が25mgの活性成分を含む坐剤を以下のように作製する:
成分 量
活性成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリドで 2,000mg
活性成分を、No.60メッシュU.S.シーブに通し、そして必要な最小の熱を用いて先に溶融した飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いでこの混合物を公称2.0g容量の坐剤鋳型中に注ぎ、そして冷却する。
各々が5.0mL用量あたり50mgの活性成分を含む懸濁物を以下のように作製する:
成分 量
活性成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶セルロース(89%) 50.0mg
シュークロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
フレーバーおよび着色剤 q.v.
精製水で 5.0mL
活性成分、シュークロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブを通過させ、そして次に、先に水中に作製された微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバーおよび着色剤を水の一部で希釈し、そして攪拌しながら添加する。次いで十分な水を添加し、必要な容量にする。
皮下処方物は以下のように調製され得る:
成分 量
活性成分 5.0mg
コーン油 1.0mL
(実施例12)
注射用調製物は以下の組成を有して調製される:
成分 量
活性成分 2.0mg/ml
マンニトール、USP 50mg/ml
グルコン酸、USP q.s.(pH5〜6)
水(蒸留、滅菌) q.s.〜1.0
ml
窒素ガス,NF q.s.
(実施例13)
局所調製物は以下の組成を有して調製される:
成分 グラム
活性成分 0.2〜10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
鉱物油 5.0
ワセリン 0.10
メチルパラベン 0.15
プロピルパラベン 0.05
BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール) 0.01
水 q.s.〜100
水を除く上記の成分のすべてを合わせ、そして攪拌しながら60℃まで加熱する。次いで、十分な量の水を60℃で激しく攪拌しながら添加し、成分を乳化し、そして次に水をq.s.100gに添加する。
(A2Bアデノシンレセプターアッセイ)
(方法)
(A2Bアデノシンレセプターに対する放射活性リガンド結合)
ヒトA2BアデノシンレセプターcDNAをHEK−293細胞(HEK−A2B細胞と称される)中に安定にトランスフェクトする。HEK−A2B細胞の単層をPBSで一度洗浄し、そして10mM HEPES(pH7.4)、10mM EDTAおよびプロテアーゼインヒビターを含む緩衝液中に収穫する。これらの細胞をポリトロン中で1分間セッティング4でホモゲナイズし、そして29000gで15分間4℃で遠心分離する。細胞のペレットを、10mM HEPES(pH7.4)、1mM EDTAおよびプロテアーゼインヒビターを含む緩衝液で一回洗浄し、そして10%シュークロースを補填した同じ緩衝液中に再懸濁する。凍結アリコートは−80℃に維持する。競争アッセイは、10nM 3H−ZM214385(Tocris Cookson)を、1単位/mLアデノシンデアミナーゼを補填したTE緩衝液(50mM Trisおよび1mM EDTA)中で種々の濃度の試験化合物および50μg膜タンパク質と混合することによって開始される。これらアッセイは、90分間インキュベートされ、Packard Harvesterを用いる濾過によって停止され、そして氷冷TM緩衝液(10mM Tris、1mM MgCl2、pH7.4)で4回洗浄する。非特異的結合は、10μM ZM214385の存在下で決定される。化合物の親和性(すなわち、Ki値)は、GraphPadソフトウェアを用いて算出される。
ヒトA1、A2A、A3アデノシンレセプターcDNAを、CHOまたはHEK−293細胞いずれか中に安定にトランスフェクトする(CHO−A1、HEK−A2A、CHO−A3のように称される)。膜を、上記に記載されたのと同じプロトコールを用いてこれら細胞から調製する。競争アッセイは、0.5nM 3H−CPX(CHO−A1について)、2nM3H−ZM214385(HEK−A2A)または0.1nM 125I−AB−MECA(CHO−A3)を、1単位/mLアデノシンデアミナーゼを補填したTE緩衝液(CHO−A1およびHEK−A2Aについて、50mM Trisおよび1mM EDTA)またはTEM緩衝液(CHO−A3について、50mM Tris、1mM EDTAおよび10 mM MgCl2)中、種々の濃度の試験化合物および個々の膜と混合することにより開始される。これらアッセイは、90分間インキュベートされ、Packard Harvesterを用いる濾過によって停止され、そして氷冷TM緩衝液(10mM Tris、1mM MgCl2、pH7.4)で4回洗浄する。非特異的結合は、1μM CPX(CHO−A1)、1μM ZM214385(HEK−A2A)および1μM IB−MECA(CHO−A3)の存在下で決定される。化合物の親和性(すなわち、Ki値)は、GraphPadソフトウェアを用いて算出される。
トランスフェクトされた細胞の単層を、5mM EDTAを含むPBS中に集める。細胞を一度DMEMで洗浄し、そして1単位/mLアデノシンデアミナーゼを含むDMEM中に100,000〜500,000細胞/mlの密度で再懸濁する。100μlの細胞懸濁物を、種々のアゴニストおよび/またはアンタゴニストを含む25μlと混合し、そして反応を37℃で15分間維持する。15分の終わりに、125μlの0.2N HClを添加して反応を停止する。細胞を10分間1000rpmで遠心分離する。100μlの上清液を取り出し、そしてアセチル化する。上清液中のcAMPの濃度を、Assay Designからの直接cAMPを用いて測定する。
(A2Bアデノシンレセプタープロドラッグ対A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの生体利用度の比較)
親A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストとその対応するプロドラッグの薬物動力学を比較するために以下の研究を行った。選択された親化合物は、R1がn−プロピル、R2がエチル、R3が水素、そしてR4が3−トリフルオロメチルフェニルである式Aの化合物;すなわち、以下であった:
ここで、Zは、−CH2−O−(O)CH2CH2CH3(化合物2);
ここで、Zは、−CH2−O−(O)CH3(化合物3);
ここで、Zは、−CH2−O−(O)C(CH3)3(化合物4);
ここで、Zは、−CH2−O−(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2(化合物5);
ここで、Zは、−CH2−O−P(O)(OH)2(化合物6);
ここで、Zは、
ラット血漿中の化合物1および/または対応するプロドラッグの濃度は、HPLCタンデム質量分析(LC/MS/MS)法によって決定された。簡単に述べれば、0.1mLの血漿サンプルを、エチルに代えて3位で重水素化エチルを有する化合物1(内部標準、I.S.)の25ngを含む0.5mLのアセトニトリル:メタノール(9:1、v/v)混合物で処理し、タンパク質を沈殿させた。混合物を、96ウェルフィルターを通して濾過し、そして濾液を集め、そして96ウェルプレートエバポレーターで乾燥するまで蒸発した。残渣をついで400μLの20%メタノールで再構築し、そしてLC/MS/MS分析に供した。化合物1の定量は、複数反応モニタリング(MRM)モードを用い、化合物1についてはm/z 447.1>159.1における、そしてI.S.については452.1>159.1における遷移をモニターする質量分光法によって達成した。このアッセイの定量限界は、経口用量サンプルの定量については0.38ng/mLであり、そして0.1mLの血漿を用いる静脈内サンプルの分析の間は10ng/mLであった。
非区画薬物動力学パラメーターは、市販のプログラムWinNonLin Professional、Version4.1(Pharsight、Mountain View、CA)を用いて決定した。検出のレベル未満の濃度は、平均および薬物動力学の算出にはゼロであると推定された。
上記の結果から、化合物2〜6は、経口投薬後、親のA2Bアデノシンレセプターアンタゴニスト(化合物1)が、親化合物(式1)自体の経口投薬により得られるよりかなり高い血漿レベルを提供する理想的な生体利用度プロフィールを有することが観察され得る。さらに、プロドラッグの痕跡は血漿中に観察されない。これは、親化合物(式1)自体の経口投薬により得られるのより低い親A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストの血漿レベルを提供する経口投薬後の親化合物6〜11とは目立って対照的であり、そしてさらに、化合物6、8および10〜11は、血漿中で代謝されないで検出される。化合物5は、親のA2Bアデノシンレセプターアンタゴニスト(化合物1)とほぼ同じである生体利用度プロフィールを提供した。
Claims (21)
- R1およびR2が、独立してエチルまたはn−プロピルである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、3−(トリフルオロメチル)フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がn−プロピルであり、そしてR2がエチルである、請求項3に記載の化合物。
- Xが水素である、請求項4に記載の化合物。
- Yが、−C(O)Rである、請求項5に記載の化合物。
- Rが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、またはn−ペンチルである、請求項6に記載の化合物。
- Rがメチルである請求項7に記載の化合物、すなわち、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルアセテート。
- Rがn−プロピルである請求項7に記載の化合物、すなわち、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルブタノエート。
- Rがt−ブチルである請求項7に記載の化合物、すなわち、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート。
- Yが−P(O)(OR5)2である、請求項5に記載の化合物。
- R5が水素である請求項11に記載の化合物、すなわち、リン酸二水素[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)メチル。
- A2Bアデノシンレセプターアンタゴニストでの処置により軽減可能である哺乳動物における疾患状態を処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物の治療的に有効な用量を含む、組成物。
- 前記請求項1に記載の化合物が、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルアセテート、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチルブタノエート、[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピラゾール−4−イル]−1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル]メチル2,2−ジメチルプロパノエート、およびリン酸二水素[3−エチル−2,6−ジオキソ−1−プロピル−8−(1−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}−ピラゾール−4−イル)(1,3,7−トリヒドロプリン−7−イル)メチルからなる群から選択される、請求項13に記載の組成物。
- 前記疾患状態が、アテローム性動脈硬化症、新脈管形成、糖尿病性網膜症、癌、慢性閉塞性肺疾患、および喘息から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記疾患状態が、喘息である、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾患状態が、炎症性胃腸管障害である、請求項14に記載の組成物。
- 前記炎症性胃腸管障害が、下痢である、請求項17に記載の組成物。
- 前記疾患状態が、神経学的障害である、請求項14に記載の組成物。
- 前記神経学的障害が、老人痴呆、アルツハイマー病、またはパーキンソン病である、請求項19に記載の組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に受容可能な賦形剤と、薬学的に有効な量の請求項1に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
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