JP5026824B2 - シクロスポリンを含有する液晶乳化型医薬組成物 - Google Patents
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さらに、本発明の液晶乳化型の医薬組成物を構成する油相成分として、油分、油分に溶解しない脂肪酸及び油分に溶解しない固形高級アルコールを含有することが好ましい。
また、本発明の液晶乳化型の医薬組成物を構成する水相成分としては油分と混和しない水溶性多価アルコールを含有することが好ましい。
また、本発明において室温とは、1〜30℃をいう。
下記の表1に示した組成比率のスクワラン、ベヘン酸、セトステアリルアルコール、モ
ノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテ
ルを85℃で溶解させた(油相)。また、シクロスポリンAを1,3-ブチレングリコールに60℃で溶解させた(主薬相)。さらに、pH調節剤、L-アルギニンを水に85℃で溶解させた(水相)。油相に主薬相を加え、さらに水相を加えて撹拌した(コンクベース)。
実施例1と同様に操作して表1に示した組成比率で製剤を調製した。
プロトピック(登録商標)軟膏0.1%;タクロリムス水和物1.02mg含有軟膏剤(アステラス製薬社製)
実施例1〜実施例10の製剤少量をスライドグラス上にとり、カバーグラスを被せた後,顕微鏡観察(対物レンズ:40倍,接眼レンズ:10倍)を実施した。また、必要に応じて、簡易偏光フィルターを用いて光学異方性の有無についても観察した(対物レンズ:4〜40倍,接眼レンズ:10倍)。
A:明確な乳化粒子を認めず,光学異方性による屈折光を認める.
B:1μm以下の乳化粒子のみ
C:1〜5μmの乳化粒子のみ
D:1〜5μmの乳化粒子が主で数〜数十μmの粒子も含む
E:その他
実施例6の製剤を表3に示した条件下で3週間保存し、結晶の析出の有無を顕微鏡(対物レンズ:40倍,接眼レンズ:10倍)で、製剤の分離の有無を目視で確認した。
結果を表3に示したが、いずれの条件で保存しても、結晶が析出することなく、安定な製剤であることを確認した。
実施例6の製剤を表4に示した条件下で3週間保管したときのシクロスポリンAの含量を測定した。シクロスポリンAの含量の測定方法は、製剤約0.6gにテトラデカノフェノン溶液及びアセトニトリルを加えて撹拌した後、遠心分離して得られた上澄みの一部を試料溶液とした。これを逆相高速液体クロマトグラフ法(検出波長;210nm、移動相;水:アセトニトリル混液=2:3)により各試料中に含まれるシクロスポリンAの含量を測定し、初期値に対するシクロスポリンAの残存率(%)を求めた。
結果を表4に示したが、いずれの条件で保存しても、シクロスポリンAが安定な製剤であることを確認した。
実施例1〜実施例5、比較例1および比較例2の製剤について、薬理試験を実施した。 腹部を剃毛したマウスの腹部に3%塩化ピクリル・エタノール溶液0.1mLを塗布した(感作)。その6日後に1%塩化ピクリル・アセトン溶液0.02mLを右耳に塗布して誘発を行った。誘発1時間後に各製剤(10mg)を右耳の耳介に塗布して、誘発24時間後に左右の耳介をパンチで打ち抜き、打ち抜いた耳介の重量を測定し、下記計算式を用いて浮腫率を算出した。
実施例6の組成物について、雄ウサギを用いた皮膚累積刺激性試験を実施した。
ウサギの健常皮膚(2.5cm×2.5cm)に製剤(100mg)を塗布し、塗布後6時間経過した後に製剤は脱脂綿を用いて微温湯でふき取った。塗布後約23時間後に皮膚反応の観察を行った。この操作を7日間連続して行い、各日の評点を表5に示した。
皮膚反応の評価は、Draize, J.H. (Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics, The Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kansas, 46-59, 1965)の判定基準に従った。
結果を表5に示したが弱い刺激物と判定され、外用剤として使用するのに支障はない。
Claims (8)
- シクロスポリンを含有する液晶乳化型の医薬組成物であって、
シクロスポリンを0.01〜1重量%、
モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸テトラグリセリルから選ばれる親油性非イオン界面活性剤を0.1〜5重量%、
ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60から選ばれる親水性非イオン界面活性剤を0.1〜5重量%、
スクワラン、トリイソオクタン酸グリセリンおよびオクチルドデカノールから選ばれる油分を0.5〜10重量%、
前記油分に溶解しない脂肪酸であって、室温で固形の炭素数16〜22の飽和・直鎖型脂肪酸を0.1〜1重量%
前記油分に溶解しない固形高級アルコールであって、室温で固形の炭素数16〜22の飽和・直鎖型アルコールを0.1〜10重量%、および
前記油分と混和しない水溶性多価アルコールであって、1,3-ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる水溶性多価アルコールを1〜50重量%
含有する液晶乳化型医薬組成物。 - 前記脂肪酸が、パルミチン酸、ステアリン酸およびベヘン酸から選ばれる、請求項1に記載の液晶乳化型医薬組成物。
- 前記固形高級アルコールが、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールから選ばれる、請求項1または2に記載の液晶乳化型医薬組成物。
- 前記脂肪酸がベヘン酸である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の液晶乳化型医薬組成物。
- 前記固形高級アルコールが、セトステアリルアルコールおよびベヘニルアルコールから選ばれる、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の液晶乳化型医薬組成物。
- さらに、L−アルギニン、グリシンおよびN−アシル−L−グルタミン酸ナトリウムから選ばれる乳化安定剤を0.05〜0.5重量%含有する、請求項1ないし5のいずれか1項に記載の液晶乳化型医薬組成物。
- 油分として、スクワラン、トリイソオクタン酸グリセリンおよびオクチルドデカノールから選ばれる油分のみを含有する、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の液晶乳化型医薬組成物。
- 界面活性剤として、
モノステアリン酸グリセリンおよびモノステアリン酸テトラグリセリルから選ばれる親油性非イオン界面活性剤、並びに、
ポリオキシエチレン(20)ポリオキシプロピレン(4)セチルエーテルおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60から選ばれる親水性非イオン界面活性剤
のみを含有する、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の液晶乳化型医薬組成物。
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