JP5022539B2 - Antibacterial agent containing antibiotic A-500359 and derivative - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗菌活性を有する化合物、該化合物を有効成分として含有する抗菌剤（好適には抗抗酸菌剤、特に好適には抗結核菌剤）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、結核を含む細菌感染症の予防および治療には各種ベータラクタム抗生物質、アミノ配糖体、イソナイアジッド、リファンピシンなどが使用されてきたが、最近これらの抗生物質に耐性を示す感染菌が増加しており、従来のタイプとは異なる抗生物質が渇望されている。
【０００３】
一方、カプラマイシンは、下記の式で示される化合物であり、抗結核菌活性を有することが報告されている（ジャーナルオブアンチビオチクス： J. Antibiotics, 29, (8), 1047-1053 (1986)参照）。
【０００４】
【化５】

【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、従来の薬剤とは交差耐性のない新規化合物を微生物生産物中に見いだし、さらに、かかる新規化合物及びカプラマイシンから誘導体を合成し、これら化合物群の薬理活性について永年に亘り鋭意研究を行なった結果、これら化合物群が優れた抗菌活性を有することを見出し本発明を完成した。
【０００６】
本発明の化合物は、現在問題となりつつある耐性菌を含む細菌の感染症の予防および治療に供することが可能である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明の化合物は、
一般式(I)
【０００８】
【化６】

【０００９】
（式中、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² はメチル基、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘはメチレン基を示すか、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² は水素原子、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘはメチレン基を示すか、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² はメチル基、Ｒ⁴ は水素原子、Ｘはメチレン基を示すか、 Ｒ¹ は水素原子、Ｒ² は水素原子、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘはメチレン基を示すか、
または、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² はメチル基、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘは硫黄原子を示す。）
で表わされる化合物又はそれらの薬理上許容される塩、
或は、
一般式(Ia)
【００１０】
【化７】

【００１１】
（式中、
Ｒ¹ は水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ²aは水素原子、水酸基の保護基又はメチル基を示し、
Ｒ³ は水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Ｒ⁴aは水素原子、水酸基又は保護された水酸基を示し、
Ｒ⁵ は水素原子又は水酸基の保護基を示し、
Ｘはメチレン基又は硫黄原子を示す。
但し、Ｘが硫黄原子である場合は、Ｒ¹ はメチル基であり、Ｒ²aはメチル基であり、Ｒ⁴aは水酸基又は保護された水酸基であり；
Ｘがメチレン基であり、Ｒ¹ がメチル基であり、Ｒ²aが水素原子である場合は、Ｒ⁴aは水酸基又は保護された水酸基であり；又、
Ｘがメチレン基であり、Ｒ¹ が水素原子である場合は、Ｒ²aはメチル基であり、Ｒ⁴aは水酸基又は保護された水酸基である。）
で表わされる化合物の薬理上許容されるエステル誘導体、エーテル誘導体、カルバモイル基のＮ−アルキル誘導体、又はそれらの薬理上許容される塩である。
【００１２】
上記において、
Ｒ²a等の「水酸基の保護基」又は保護された水酸基の「保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基（以下、一般的保護基という。）又は生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基（但し、アシル基のようなエステル残基を除く。）をいい、「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」は人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
【００１３】
水酸基の「一般的保護基」としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基（低級アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシルのような炭素数１乃至６個のアルキルを示す。以下同じ。）、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１乃至２個のアリ−ル基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、tert−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基（該低級アルコキシ部分は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、t-ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような炭素数１乃至６個のアルコキシを示す。以下同じ。）、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」（該アリール部分は、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アンスリル、フェナンスリルのような炭素数６乃至１４個のアリールである。以下同じ。）；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」（該アルケニル部分は、炭素数２乃至６個のアルケニルである。）；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、
好適には、「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」、「シリル基」、「アラルキル基」又は「アラルキルオキシカルボニル基」であり、
更に好適には、テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル又は４−ニトロベンジルオキシカルボニル基であり、
最も好適には、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、トリフェニルメチル、ベンジル、4-メトキシベンジルである。
【００１４】
水酸基の保護基の「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（脂肪族アシルオキシ）−低級アルキル基（該脂肪族アシル部分は、炭素数１乃至１０個の直鎖状又は分枝状アルカノイルである。以下同じ。）；ホルミルチオメチル、アセチルチオメチル、ジメチルアミノアセチルチオメチル、プロピオニルチオメチル、ブチリルチオメチル、ピバロイルチオメチル、バレリルチオメチル、イソバレリルチオメチル、ヘキサノイルチオメチル、１−ホルミルチオエチル、１−アセチルチオエチル、１−プロピオニルチオエチル、１−ブチリルチオエチル、１−ピバロイルチオエチル、１−バレリルチオエチル、１−イソバレリルチオエチル、１−ヘキサノイルチオエチル、１−ホルミルチオプロピル、１−アセチルチオプロピル、１−プロピオニルチオプロピル、１−ブチリルチオプロピル、１−ピバロイルチオプロピル、１−バレリルチオプロピル、１−イソバレリルチオプロピル、１−ヘキサノイルチオプロピル、１−アセチルチオブチル、１−プロピオニルチオブチル、１−ブチリルチオブチル、１−ピバロイルチオブチル、１−アセチルチオペンチル、１−プロピオニルチオペンチル、１−ブチリルチオペンチル、１−ピバロイルチオペンチル、１−ピバロイルチオヘキシルのような１−（脂肪族アシルチオ）−低級アルキル基；シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（シクロアルキルカルボニルオキシ）−低級アルキル基；ベンゾイルオキシメチルのような１−（芳香族アシルオキシ）−低級アルキル基（該芳香族アシル部分は、炭素数６乃至１０個のアリールで置換されたカルボニルである。）；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基；シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような１−（シクロアルキルオキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのようなフタリジル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、［５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：又はメチルジチオエチル、エチルジチオエチル、プロピルジチオエチル、ブチルジチオエチル、ペンチルジチオエチル、ヘキシルジチオエチルのような低級アルキル−ジチオエチル基：又はピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基を挙げることができる。
【００１５】
これらのうち好適には、１−（脂肪族アシルオキシ）−低級アルキル基、１−（シクロアルキルカルボニルオキシ）−低級アルキル基、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基、１−（シクロアルキルオキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基、フタリジル基又はオキソジオキソレニルメチル基であり、更に好適には、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、フタリジル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。
【００１６】
最も好適には、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である。
【００１７】
薬理上許容されるエステル誘導体、エーテル誘導体、カルバモイル基のＮ−アルキル誘導体とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る誘導体をいう。
【００１８】
エステル誘導体のエステル残基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ヘナイコシルのような炭素数１乃至２１個の直鎖状又は分枝状のアルキル基と結合したカルボニル基又はオキシカルボニル基；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、シス−８−ヘプタデセニル、シス、シス−８、１１−ヘプタデカジエニル、シス、シス、シス−８、１１、１４−ヘプタデカトリエニル、シス−１０−ノナデセニル、シス−１２−エイコセニル、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような炭素数２乃至２１個の直鎖状又は分枝状の不飽和アルキル基と結合したカルボニル基又はオキシカルボニル基；
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチル、ニトロメチル、ジニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル、１，２−ジニトロエチルのような低級アルコキシ、ハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素、好適には、弗素又は塩素。以下同じ。）及びニトロからなる郡から選択された置換基で置換された炭素数１乃至２１個の直鎖状又は分枝状のアルキル基と結合したカルボニル基又はオキシカルボニル基；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい（炭素数６乃至１０個のアリール）−（炭素数１乃至２１個のアルキル基）と結合したカルボニル基又はオキシカルボニル基；
フェニル、ナフチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，５，６−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，５，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、１−フルオロ−２−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、３−フルオロ−１−ナフチル、１−クロロ−２−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、３−ブロモ−１−ナフチル、３，８−ジフルオロ−１−ナフチル、２，３−ジフルオロ−１−ナフチル、４，８−ジフルオロ−１−ナフチル、５，６−ジフルオロ−１−ナフチル、３，８−ジクロロ−１−ナフチル、２，３−ジクロロ−１−ナフチル、４，８−ジブロモ−１−ナフチル、５，６−ジブロモ−１−ナフチル、２，３，６−トリフルオロ−１−ナフチル、２，３，４−トリフルオロ−１−ナフチル、３，４，５−トリフルオロ−１−ナフチル、４，５，６−トリフルオロ−１−ナフチル、２，４，８−トリフルオロ−１−ナフチル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−エチルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジブチルフェニル、２，５−ジペンチルフェニル、２，６−ジプロピルメチルフェニル、２，４−ジプロピルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，５，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，３，６−トリブチルフェニル、２，３，４−トリペンチルフェニル、３，４，５−トリブチルフェニル、２，５，６−トリプロピルメチルフェニル、２，４，６−トリプロピルフェニル、１−メチル−２−ナフチル、２−メチル−１−ナフチル、３−メチル−１−ナフチル、１−エチル−２−ナフチル、２−プロピル−１−ナフチル、３−ブチル−１−ナフチル、３，８−ジメチル−１−ナフチル、２，３−ジメチル−１−ナフチル、４，８−ジメチル−１−ナフチル、５，６−ジメチル−１−ナフチル、３，８−ジエチル−１−ナフチル、２，３−ジプロピル−１−ナフチル、４，８−ジペンチル−１−ナフチル、５，６−ジブチル−１−ナフチル、２，３，６−トリメチル−１−ナフチル、２，３，４−トリメチル−１−ナフチル、３，４，５−トリメチル−１−ナフチル、４，５，６−トリメチル−１−ナフチル、２，４，８−トリメチル−１−ナフチル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブトキシフェニル、３−ペントキシフェニル、４−ペントキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジブトキシフェニル、２，５−ジペントキシフェニル、２，６−ジプロポキシメトキシフェニル、２，４−ジプロポキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，５，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリブトキシフェニル、２，３，４−トリペントキシフェニル、３，４，５−トリブトキシフェニル、２，５，６−トリプロポキシフェニル、２，４，６−トリプロポキシフェニル、１−メトキシ−２−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナフチル、１−エトキシ−２−ナフチル、２−プロポキシ−１−ナフチル、３−ブトキシ−１−ナフチル、３，８−ジメトキシ−１−ナフチル、２，３−ジメトキシ−１−ナフチル、４，８−ジメトキシ−１−ナフチル、５，６−ジメトキシ−１−ナフチル、３，８−ジエトキシ−１−ナフチル、２，３−ジプロポキシ−１−ナフチル、４，８−ジペントキシ−１−ナフチル、５，６−ジブトキシ−１−ナフチル、２，３，６−トリメトキシ−１−ナフチル、２，３，４−トリメトキシ−１−ナフチル、３，４，５−トリメトキシ−１−ナフチル、４，５，６−トリメトキシ−１−ナフチル、２，４，８−トリメトキシ−１−ナフチル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，６−トリニトロフェニル、２，３，４−トリニトロフェニル、３，４，５−トリニトロフェニル、２，５，６−トリニトロフェニル、２，４，６−トリニトロフェニル、１−ニトロ−２−ナフチル、２−ニトロ−１−ナフチル、３−ニトロ−１−ナフチル、３，８−ジニトロ−１−ナフチル、２，３−ジニトロ−１−ナフチル、４，８−ジニトロ−１−ナフチル、５，６−ジニトロ−１−ナフチル、２，３，６−トリニトロ−１−ナフチル、２，３，４−トリニトロ−１−ナフチル、３，４，５−トリニトロ−１−ナフチル、４，５，６−トリニトロ−１−ナフチル、２，４，８−トリニトロ−１−ナフチルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基と結合したカルボニル基又はオキシカルボニル基；
スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ−炭素数１乃至１０個のアルキル−カルボニル基；
前述の低級アルキル基を同一又は異なって二つ有する燐酸ジエステル塩残基；或いは、
t-ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基又はトリチル基などの保護基で保護されていてもよい、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、グルタミン、グルタミン酸のようなアミノ酸のエステル形成残基；
を挙げることができる。
【００１９】
これらのうち好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は水素原子；炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の不飽和結合を有する炭素数２乃至２１個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である。
）である。
【００２０】
更に好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は水素原子；炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数２乃至２１個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である。）である。
【００２１】
更により好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数６乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；ハロゲンを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチル基である。）である。
【００２２】
更にまたより好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である。）である。
【００２３】
特に好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素、塩素又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である。）である。
【００２４】
より特に好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至２個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。）である。
【００２５】
最も好適には、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；又は１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基である。）である。
【００２６】
エーテル誘導体のエーテル残基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ヘナイコシルのような炭素数１乃至２１個の直鎖状又は分枝状のアルキル基；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、シス−８−ヘプタデセニル、シス、シス−８、１１−ヘプタデカジエニル、シス、シス、シス−８、１１、１４−ヘプタデカトリエニル、シス−１０−ノナデセニル、シス−１２−エイコセニル、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような炭素数２乃至２１個の直鎖状又は分枝状不飽和アルキル基；
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチル、ニトロメチル、ジニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル、１，２−ジニトロエチルのような低級アルコキシ、ハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素、好適には、弗素又は塩素。以下同じ。）及びニトロからなる郡から選択された置換基で置換された炭素数１乃至２１個の直鎖状又は分枝状のアルキル基；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい（炭素数６乃至１０個のアリール）−（炭素数１乃至２１個のアルキル基）；
フェニル、ナフチル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，５，６−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，３，６−トリブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，５，６−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、１−フルオロ−２−ナフチル、２−フルオロ−１−ナフチル、３−フルオロ−１−ナフチル、１−クロロ−２−ナフチル、２−クロロ−１−ナフチル、３−ブロモ−１−ナフチル、３，８−ジフルオロ−１−ナフチル、２，３−ジフルオロ−１−ナフチル、４，８−ジフルオロ−１−ナフチル、５，６−ジフルオロ−１−ナフチル、３，８−ジクロロ−１−ナフチル、２，３−ジクロロ−１−ナフチル、４，８−ジブロモ−１−ナフチル、５，６−ジブロモ−１−ナフチル、２，３，６−トリフルオロ−１−ナフチル、２，３，４−トリフルオロ−１−ナフチル、３，４，５−トリフルオロ−１−ナフチル、４，５，６−トリフルオロ−１−ナフチル、２，４，８−トリフルオロ−１−ナフチル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−プロピルフェニル、４−エチルフェニル、２−ブチルフェニル、３−ペンチルフェニル、４−ペンチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，５−ジブチルフェニル、２，５−ジペンチルフェニル、２，６−ジプロピルメチルフェニル、２，４−ジプロピルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，５，６−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２，３，６−トリブチルフェニル、２，３，４−トリペンチルフェニル、３，４，５−トリブチルフェニル、２，５，６−トリプロピルメチルフェニル、２，４，６−トリプロピルフェニル、１−メチル−２−ナフチル、２−メチル−１−ナフチル、３−メチル−１−ナフチル、１−エチル−２−ナフチル、２−プロピル−１−ナフチル、３−ブチル−１−ナフチル、３，８−ジメチル−１−ナフチル、２，３−ジメチル−１−ナフチル、４，８−ジメチル−１−ナフチル、５，６−ジメチル−１−ナフチル、３，８−ジエチル−１−ナフチル、２，３−ジプロピル−１−ナフチル、４，８−ジペンチル−１−ナフチル、５，６−ジブチル−１−ナフチル、２，３，６−トリメチル−１−ナフチル、２，３，４−トリメチル−１−ナフチル、３，４，５−トリメチル−１−ナフチル、４，５，６−トリメチル−１−ナフチル、２，４，８−トリメチル−１−ナフチル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−プロポキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−ブトキシフェニル、３−ペントキシフェニル、４−ペントキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジブトキシフェニル、２，５−ジペントキシフェニル、２，６−ジプロポキシメトキシフェニル、２，４−ジプロポキシフェニル、２，３，６−トリメトキシフェニル、２，３，４−トリメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２，５，６−トリメトキシフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２，３，６−トリブトキシフェニル、２，３，４−トリペントキシフェニル、３，４，５−トリブトキシフェニル、２，５，６−トリプロポキシフェニル、２，４，６−トリプロポキシフェニル、１−メトキシ−２−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、３−メトキシ−１−ナフチル、１−エトキシ−２−ナフチル、２−プロポキシ−１−ナフチル、３−ブトキシ−１−ナフチル、３，８−ジメトキシ−１−ナフチル、２，３−ジメトキシ−１−ナフチル、４，８−ジメトキシ−１−ナフチル、５，６−ジメトキシ−１−ナフチル、３，８−ジエトキシ−１−ナフチル、２，３−ジプロポキシ−１−ナフチル、４，８−ジペントキシ−１−ナフチル、５，６−ジブトキシ−１−ナフチル、２，３，６−トリメトキシ−１−ナフチル、２，３，４−トリメトキシ−１−ナフチル、３，４，５−トリメトキシ−１−ナフチル、４，５，６−トリメトキシ−１−ナフチル、２，４，８−トリメトキシ−１−ナフチル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、３，５−ジニトロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、２，６−ジニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，６−トリニトロフェニル、２，３，４−トリニトロフェニル、３，４，５−トリニトロフェニル、２，５，６−トリニトロフェニル、２，４，６−トリニトロフェニル、１−ニトロ−２−ナフチル、２−ニトロ−１−ナフチル、３−ニトロ−１−ナフチル、３，８−ジニトロ−１−ナフチル、２，３−ジニトロ−１−ナフチル、４，８−ジニトロ−１−ナフチル、５，６−ジニトロ−１−ナフチル、２，３，６−トリニトロ−１−ナフチル、２，３，４−トリニトロ−１−ナフチル、３，４，５−トリニトロ−１−ナフチル、４，５，６−トリニトロ−１−ナフチル、２，４，８−トリニトロ−１−ナフチルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい炭素数６乃至１０個のアリール基；
を挙げることができる。
【００２７】
これらのうち好適には、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の不飽和結合を有する炭素数２乃至２１個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基であり、
更に好適には、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数２乃至２１個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である。
【００２８】
更により好適には、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数６乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；ハロゲンを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチル基でである。
【００２９】
更にまたより好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である。
【００３０】
特に好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素、塩素又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である。
【００３１】
より特に好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至２個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００３２】
最も好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；又は１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基である。
【００３３】
カルバモイル基のＮ−アルキル誘導体のアルキル残基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル、ヘナイコシルのような炭素数１乃至２１個の直鎖状又は分枝状のアルキル基；
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、シス−８−ヘプタデセニル、シス、シス−８、１１−ヘプタデカジエニル、シス、シス、シス−８、１１、１４−ヘプタデカトリエニル、シス−１０−ノナデセニル、シス−１２−エイコセニル、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルのような炭素数２乃至２１個の直鎖状又は分枝状の不飽和アルキル基；
メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨードエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル、２，２−ジブロモエチル、ニトロメチル、ジニトロメチル、１−ニトロエチル、２−ニトロエチル、１，２−ジニトロエチルのような低級アルコキシ、ハロゲン（例えば、弗素、塩素、臭素、沃素、好適には、弗素又は塩素。以下同じ。）及びニトロからなる郡から選択された置換基で置換された炭素数１乃至２１個の直鎖状又は分枝状のアルキル基；
ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルヘキシル、２−ナフチルヘキシル、３−ナフチルヘキシル、４−ナフチルヘキシル、５−ナフチルヘキシル、６−ナフチルヘキシルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択された置換基で置換されてもよい（炭素数６乃至１０個のアリール）−（炭素数１乃至２１個のアルキル基）；
を挙げることができる。
【００３４】
これらのうち好適には、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の不飽和結合を有する炭素数２乃至２１個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基である。
【００３５】
更に好適には、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数２乃至２１個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基である。
【００３６】
更により好適には、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数６乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；ハロゲンを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００３７】
更にまたより好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００３８】
特に好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素、塩素又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００３９】
より特に好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至２個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。
【００４０】
最も好適には、炭素数６乃至２０個のアルキル基；又は１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基である。
【００４１】
なお、化合物(Ia)の薬理上許容されるエステル誘導体、エーテル誘導体又はカルバモイル基のＮ−アルキル誘導体において、水酸基の保護基、エステル残基及びエーテル残基が結合し得る部位が複数存在するが、水酸基の保護基、エステル残基、エーテル残基及びＮ−アルキル残基は任意の組み合わせで複数存在していてもよく、それらは同一又は異なってもよい。
【００４２】
化合物(Ia)の薬理上許容されるエステル誘導体において、好適には、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁵ から選択されたものの１個又は２個のみがエステル残基である化合物であり、更に好適には、Ｒ³ 及びＲ⁵ から選択されたものの１個又は２個がエステル残基ある化合物であり、特に好適には、Ｒ³ 及びＲ⁵ から選択されたものの１個のみがエステル残基である化合物であり、最も好適には、Ｒ³ のみがエステル残基である化合物である。
【００４３】
化合物(Ia)の薬理上許容されるエーテル誘導体において、好適には、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁵ から選択されたものの１個又は２個のみがエーテル残基である化合物であり、更に好適には、Ｒ³ 及びＲ⁵ から選択されたものの１個又は２個がエーテル残基ある化合物であり、特に好適には、Ｒ³ 及びＲ⁵ から選択されたものの１個のみがエーテル残基である化合物であり、最も好適には、Ｒ³ のみがエーテル残基である化合物である。
【００４４】
化合物(Ia)の薬理上許容されるカルバモイル基のＮ−アルキル誘導体において、好適には、１個のアルキル残基を有する化合物である。
【００４５】
薬理上許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。化合物(I) 、化合物(Ia)又はその薬理上許容されるエステル誘導体、エーテル誘導体又はＮ−アルキル誘導体がアミノ基等の塩基性基を有する場合は、常法に従って酸と処理することにより、相当する薬理上許容し得る酸付加塩に変えることができる。このような酸付加塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸又はメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸による付加塩が挙げられる。
【００４６】
化合物(I) 又は化合物(Ia)の薬理上許容されるエステル誘導体、エーテル誘導体又はＮ−アルキル誘導体がカルボキシ基等の酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；又はアンモニウム塩のようなアンモニウム塩四級塩を挙げることができる。
【００４７】
又、本発明の化合物(I)又は化合物(Ia)の薬理上許容される誘導体は、大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような塩も本発明に包含される。
【００４８】
更に、本発明の化合物(I) 又は化合物(Ia)の薬理上許容される誘導体は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。
【００４９】
本発明の化合物(I) 又は化合物(Ia)の薬理上許容される誘導体は、分子内に不斉炭素を有する場合があり、各々がＲ配置、Ｓ配置である立体異性体が存在し、その各々、或いはそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含されるが、好適には、以下の式で示される立体配置を有する化合物である。
【００５０】
【化８】

【００５１】
化合物(I) において、好適には、
（１）Ｒ² はメチル基である化合物、
（２）Ｒ⁴ は水酸基である化合物、
（３）Ｘはメチレン基である化合物である。
【００５２】
又、（１）−（３）からなる群から選択された化合物の条件を任意に組み合わせて得られる化合物も好適であり、例えば
（４）Ｒ⁴ は水酸基であり、Ｘはメチレン基である化合物、
（５）Ｒ² はメチル基であり、Ｒ⁴ は水酸基であり、Ｘはメチレン基である化合物を挙げることができる。
【００５３】
化合物(Ia)として、好適には、以下の化合物である。
【００５４】
（ｉ）水酸基の保護基が、「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」、「シリル基」、「アラルキル基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、１−（脂肪族アシルオキシ）−低級アルキル基、１−（シクロアルキルカルボニルオキシ）−低級アルキル基、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基、１−（シクロアルキルオキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基、フタリジル基又はオキソジオキソレニルメチル基である化合物。
【００５５】
（ｉｉ）水酸基の保護基が、テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、メチルジ-t−ブチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、フタリジル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物。
【００５６】
（ｉｉｉ）水酸基の保護基が、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、トリフェニルメチル、ベンジル、4-メトキシベンジル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル又は（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である化合物。
【００５７】
化合物(Ia)のエステル誘導体として、好適には、以下の化合物である。
【００５８】
（ｉｖ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は水素原子；炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の不飽和結合を有する炭素数２乃至２１個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である。）である化合物。
【００５９】
（ｖ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は水素原子；炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数２乃至２１個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である。）である化合物。
【００６０】
（ｖｉ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数６乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；ハロゲンを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチル基である。）である化合物。
【００６１】
（ｖｉｉ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である。）である化合物。
【００６２】
（ｖｉｉｉ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素、塩素又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である。）である化合物。
【００６３】
（ｉｘ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至２個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である。）である化合物。
【００６４】
（ｘ）エステル残基が、式 Ｒ⁶ ＣＯ−又は Ｒ⁶ ＯＣＯ−で表されるカルボアシル基（Ｒ⁶ は炭素数６乃至２０個のアルキル基；又は１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基である。）である化合物。
【００６５】
化合物(Ia)のエーテル誘導体として、好適には、以下の化合物である。
【００６６】
（ｘｉ）エーテル残基が、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の不飽和結合を有する炭素数２乃至２１個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；又は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である化合物。
【００６７】
（ｘｉｉ）エーテル残基が、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数２乃至２１個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリール基である化合物。
【００６８】
（ｘｉｉｉ）エーテル残基が、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数６乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；ハロゲンを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチル基である化合物。
【００６９】
（ｘｉｖ）エーテル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である化合物。
【００７０】
（ｘｖ）エーテル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素、塩素又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；又は炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル基である化合物。
【００７１】
（ｘｖｉ）エーテル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至２個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である化合物。
【００７２】
（ｘｖｉｉ）エーテル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；又は１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基である化合物。
【００７３】
化合物(Ia)のカルバモイル基のＮ−アルキル誘導体として、好適には、以下の化合物である。
【００７４】
（ｘｖｉｉｉ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の不飽和結合を有する炭素数２乃至２１個の不飽和アルキル基；低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基；低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至２１個のアルキル基である化合物。
【００７５】
（ｘｉｘ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数２乃至２１個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至４個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよい炭素数６乃至１０個のアリールを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基である化合物。
【００７６】
（ｘｘ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数１乃至２１個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数６乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；ハロゲンを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至６個のアルキル基；炭素数１乃至４個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、ハロゲン及びニトロからなる群から選択される置換基を１乃至３個有してもよいフェニル若しくはナフチルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である化合物。
【００７７】
（ｘｘｉ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；弗素若しくは塩素を置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である化合物。
【００７８】
（ｘｘｉｉ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素、塩素又はニトロを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至３個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である化合物。
【００７９】
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基；１個の三重結合を有する炭素数３乃至５個のアルキニル基；炭素数１乃至４個のアルコキシを置換基として１個有する炭素数１乃至４個のアルキル基；炭素数１乃至２個のアルキル、炭素数１乃至４個のアルコキシ、弗素及び塩素からなる群から選択される置換基を１乃至２個有してもよいフェニルを置換基として１乃至２個有する炭素数１乃至４個のアルキル基である化合物。
【００８０】
（ｘｘｉｖ）Ｎ−アルキル残基が、炭素数６乃至２０個のアルキル基；又は１乃至３個の二重結合を有する炭素数１０乃至２０個のアルケニル基である化合物。
【００８１】
又、上記の（ｉ）−（ｉｉｉ）からなる群、（ｉｖ）−（ｘ）からなる群、（ｘｉ）−（ｘｖｉｉ）からなる群、（ｘｖｉｉｉ）−（ｘｘｉｖ）からなる群から選択された化合物（Ｉａ）及びその誘導体の好適な条件を任意に組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば、以下のものを挙げることができる。
【００８２】
（ｘｘｖ）水酸基の保護基が（ｉ）から選択され、エステル残基が（ｉｖ）から選択される化合物。
【００８３】
（ｘｘｖｉ）水酸基の保護基が（ｉｉ）から選択され、エステル残基が（ｖ）から選択される化合物。
【００８４】
（ｘｘｖｉｉ）水酸基の保護基が（ｉｉｉ）から選択され、エステル残基が（ｖｉ）から選択される化合物。
【００８５】
（ｘｘｖｉｉｉ）水酸基の保護基が（ｉ）から選択され、エーテル残基が（ｘｉ）から選択される化合物。
【００８６】
（ｘｘｉｘ）水酸基の保護基が（ｉｉ）から選択され、エーテル残基が（ｘｉｉ）から選択される化合物。
【００８７】
（ｘｘｘ）水酸基の保護基が（ｉｉｉ）から選択され、エーテル残基が（ｘｉｉｉ）から選択される化合物。
【００８８】
（ｘｘｘｉ）水酸基の保護基が（ｉ）から選択され、Ｎ−アルキル残基が（ｘｖｉｉｉ）から選択される化合物。
【００８９】
（ｘｘｘｉｉ）水酸基の保護基が（ｉｉ）から選択され、Ｎ−アルキル残基が（ｘｉｘ）から選択される化合物。
【００９０】
（ｘｘｘｉｉｉ）水酸基の保護基が（ｉｉｉ）から選択され、Ｎ−アルキル残基が（ｘｘ）から選択される化合物。
【００９１】
本発明の代表的化合物としては、例えば、下記の表１及び表２に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらに限定されない。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【化９】

【００９４】

【００９５】
【表２】
【００９６】
【化１０】

【００９７】

ただし、上記の表１及び表２において
CH₂ はメチレン基を表し、
Meはメチル基を表し、
OHは水酸基を表し、
A7はヘプタノイル基を表し、
A8はオクタノイル基を表し、
A9はノナノイル基を表し、
A10 はデカノイル基を表し、
A12 はラウロイル基を表し、
A14 ミリストイル基を表し、
A15 はペンタデカノイル基を表し、
A16 はパルミトイル基を表し、
A17 はヘプタデカノイル基を表し、
A18 はステアロイル基を表し、
A20 はアラキドイル基を表し、
A22 はベヘノイル基を表し、
AO7 はヘプタノイルオキシ基を表し、
AO8 はオクタノイルオキシ基を表し、
AO9 はノナノイルオキシ基を表し、
AO10はデカノイルオキシ基を表し、
AO12はラウロイルオキシ基を表し、
AO14はミリストイルオキシ基を表し、
AO15はペンタデカノイルオキシ基を表し、
AO16はパルミトイルオキシ基を表し、
AO17はヘプタデカノイルオキシ基を表し、
AO18はステアロイルオキシ基を表し、
AO20はアラキドイルオキシ基を表し、
AO22はベヘノイルオキシ基を表し、
OLE はオレイル基を表し、
LEはリノレイル基を表し、
LEN はリノレニル基を表し、
CES はシス-11-エイコセノイル基を表し、
CDS はシス-13-ドコセノイル基を表し、
DPP は3,3-ジフェニルプロピオニル基を表し、
TMPPは3-(3,4,5- トリメトキシフェニル）プロピオニル基を表し、
NPP は2-(4- ニトロフェニル）プロピオニル基を表し、
MPP は3-(4- メチルフェニル）プロピオニル基を表し、
CPは3-クロロプロピオニル基を表し、
NDは12- ニトロドデカノイル基を表し、
TCN はトランス- シンナモイル基を表し、
MPは3-メトキシプロピオニル基を表し、
CPA は4-クロロフェニルアセチル基を表し、
BZはベンゾイル基を表し、
NBZ は4-ニトロベンゾイル基を表し、
CBは3-クロロベンゾイル基を表し、
MBは2-メトキシベンゾイル基を表し、
EBは4-エチルベンゾイル基を表し、
OLEOはオレイルオキシ基を表し、
LEO はリノレイルオキシ基を表し、
LENOはリノレニルオキシ基を表し、
CESOはシス-11-エイコセノイルオキシ基を表し、
CDSOはシス-13-ドコセノイルオキシ基を表し、
DPPOは3,3-ジフェニルプロピオニルオキシ基を表し、
TMPPO は3-(3,4,5- トリメトキシフェニル）プロピオニルオキシ基を表し、
NPPOは2-(4- ニトロフェニル）プロピオニルオキシ基を表し、
MPPOは3-(4- メチルフェニル）プロピオニルオキシ基を表し、
CPO は3-クロロプロピオニルオキシ基を表し、
NDO は12- ニトロドデカノイルオキシ基を表し、
TCNOはトランス- シンナモイルオキシ基を表し、
MPO は3-メトキシプロピオニルオキシ基を表し、
CPAOは4-クロロフェニルアセチルオキシ基を表し、
BZO はベンゾイルオキシ基を表し、
NBZOは4-ニトロベンゾイルオキシ基を表し、
CBO は3-クロロベンゾイルオキシ基を表し、
MBO は2-メトキシベンゾイルオキシ基を表し、
EBO は4-エチルベンゾイルオキシ基を表し、
MOは2-メチルオクタノイル基を表し、
MDは2-メチルデカノイル基を表し、
MDD は2-メチルドデカノイル基を表し、
MTD は2-メチルテトラデカノイル基を表し、
MHD は2-メチルヘキサドデカノイルを表し、
DMO は2,2-ジメチルオクタノイル基を表し、
DMD は2,2-ジメチルデカノイル基を表し、
DMDDは2,2-ジメチルドデカノイル基を表し、
DMTDは2,2-ジメチルテトラデカノイル基を表し、
DMHDは2,2-ジメチルヘキサデカノイル基を表す。
【００９８】
また、C2はエチル基、
C3はプロピル基、
C4はブチル基、
C5はペンチル基、
C6はヘキシル基、
C7はヘプチル基、
C8はオクチル基、
C9はノニル基、
C10はデシル基、
C11はウンデシル基、
C12はドデシル基、
C13はトリデシル基、
C14はテトラデシル基、
C15はペンタデシル基、
C16はヘキサデシル基、
C6OCはヘキシルオキシカルボニル基、
C7OCはヘプチルオキシカルボニル基、
C8OCはオクチルオキシカルボニル基、
C9OCはノニルオキシカルボニル基、
C10OCはデシルオキシカルボニル基、
C11OCはウンデシルオキシカルボニル基、
C12OCはドデシルオキシカルボニル基、
MMA10は２−メチルデカノイル基、
MMA12は２−メチルドデカノイル基、
MMA14は２−メチルテトラデカノイル基、
DMA10は2,2−ジメチルデカノイル基、
DMA12は2,2−ジメチルドデカノイル基、
DMA14は2,2−ジメチルテトラデカノイル基を表わす。
【００９９】
なお、表１の一般式(Ib)で表わされる化合物において、Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物（化合物番号１）はＡ−５００３５９Ａ、Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物（化合物番号２）はＡ−５００３５９Ｃ、Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水素原子、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物（化合物番号３）はＡ−５００３５９Ｄ、Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² が水素原子、Ｒ³ _aが水素原子、Ｒ⁴ _aが水酸基、Ｒ⁵ _aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物（化合物番号４５）はＡ−５００３５９Ｇ、Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがイオウ原子の化合物（化合物番号３９６）はＡ−５００３５９Ｍ−２とそれぞれ定義される。
【０１００】
上記表１及び表２に例示された化合物において、好適な化合物は化合物番号１乃至２５４、２８０乃至２８３、３０９乃至３１２、３３８乃至３４１、３６７乃至３７０、３９６乃至４８２、５０８乃至５１３、５３７乃至５８８、５９２乃至７０４、７０８乃至８２０、８９１乃至９１０、９１４乃至９９０、１０９１乃至１１６０、１１６４乃至１２１０、１２１４乃至１２４０、１３４１乃至１３９０、１３９４乃至１４０１、１４０５乃至１４１２の化合物であり、
さらに好適な化合物は、化合物番号１乃至３、７乃至１１、４５、４９乃至５３、９０乃至９４、１３１乃至１３５、１７２乃至１７６、２１３乃至２１７、３９６、４００乃至４０４、５３７乃至５４３、５５０乃至５５６、５６３乃至５６９、５７６乃至５８２、５９２乃至６００、７０８乃至７１６、８９１乃至９０８、９２１乃至９４０、１０９１乃至１１０８、１１２１乃至１１５８、１１７１乃至１１９０、１３４１乃至１３５８、１３７１乃至１３９０の化合物である。
【０１０１】
最適な化合物は、１乃至３、７乃至１１、４５、４９乃至５３、９０乃至９４、１３１乃至１３５、５３７乃至５４３、５５０乃至５５６、５６３乃至５６９、５７６乃至５８２、５９４、７１０、８９１、８９５、９２５、１０９１、１１４１、１１４５、１１７５、１３４１の化合物である。
【０１０２】
即ち、表１の化合物(Ib)において、
（化合物番号１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号２） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号３） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水素原子、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号７） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号８） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがラウロイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号９） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがミリストイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１０） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがペンタデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがパルミトイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号４５） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² が水素原子、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号４９） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５０） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがラウロイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５１） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがミリストイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５２） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがペンタデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５３） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがパルミトイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号９０） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号９１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがラウロイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号９２） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがミリストイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号９３） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがペンタデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号９４） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがパルミトイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１３１） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１３２） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがラウロイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１３３） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがミリストイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１３４） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがペンタデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号１３５） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがパルミトイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５３７） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５３８） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５３９） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがオクチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５４０） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがノニルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５４１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５４２） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５４３） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがドデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５０） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５２） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがオクチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５３） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがノニルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５４） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５５） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５５６） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがドデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６３） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６４） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６５） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがオクチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６６） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがノニルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６７） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６８） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５６９） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがドデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５７６） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５７７） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５７８） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがオクチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５７９） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがノニルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５８０） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５８１） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５８２） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがドデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号５９４） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
（化合物番号７１０） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物である。
【０１０３】
また、表２の化合物（Ik)において、
（化合物番号８９１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
（化合物番号８９５） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³がデカノイル基、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
（化合物番号９２５） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵がデカノイル基の化合物、
（化合物番号１０９１） Ｒ¹ がメチル基、Ｒ¹¹ がドデシル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
（化合物番号１１４１） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
（化合物番号１１４５） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³がデカノイル基、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
（化合物番号１１７５） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵がデカノイル基の化合物、
（化合物番号１３４１） Ｒ¹ が水素原子、Ｒ¹¹ がドデシル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
である。
【０１０４】
【発明の実施の形態】
本発明の一般式(I)、(Ia)または(Ib)で示される化合物は、以下に記載する方法によって製造することができる。
【０１０５】
本発明の化合物Ａ−５００３５９Ａ（化合物番号１）、Ａ−５００３５９Ｃ（化合物番号２）、Ａ−５００３５９Ｄ（化合物番号３）、Ａ−５００３５９Ｇ（化合物番号４５）及びＡ−５００３５９Ｍ−２（化合物番号３６９）は、ストレプトマイセス属に属する該化合物の生産菌を適当な培地で培養し、該培養物から採取することによって得られる。好適なＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２生産菌であるストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）ＳＡＮＫ６０１９６株（以下「ＳＡＮＫ６０１９６株」という）は、茨城県筑波山の土壌から常法に従って採集、分離されたものである。
【０１０６】
ＳＡＮＫ ６０１９６株の菌学的性状は次の通りである。
【０１０７】
１）形態学的特徴
ＳＡＮＫ６０１９６株はインターナショナル・ストレプトマイセス・プロジェクト（International Streptomyces Project；以下「ISP 」という）規定[ シーリング及びゴットリーブ、インターナショナルジャーナルオブシステマチックバクテリオロジー：Shirling, E. B. and Gottlieb, D. (1966) Int. J. Syst. Bacteriol. 16, 313-340参照] の培地上で２８℃、１４日間の培養により次のような形態学的特徴を示した。光学顕微鏡による観察ではＳＡＮＫ６０１９６の基生菌糸は良好に伸長、分岐し黄味灰、黄味茶ないし薄オリーブ色を示すがノカルディア（Nocardia）属菌株様の断裂やジグザグ伸長は観察されない。気菌糸は単純分岐する。胞子連鎖の形態は直ないし曲状を示し、およそ１０ないし５０個またはそれ以上の胞子の連鎖を形成する。走査型電子顕微鏡による観察では胞子は楕円形で、その表面構造は平滑状（Smooth）を示す。胞子の大きさは 0.6〜0.8 ｘ 0.7〜1.2 mmである。胞子は気菌糸上にのみ形成される。また、胞子のう、気菌糸の車軸分岐、気菌糸の断裂、菌核などの特殊器官は認められない。
【０１０８】
２）各種培養基上での培養性質
ＳＡＮＫ６０１９６株の２８℃、１４日間培養後の寒天培地上での培養性状は表３に示すとおりである。表中、ISP 番号の記されている培地の組成はそれぞれ ISPの規定の通りである。また項目G は生育、AMは気菌糸、R は裏面、SPは可溶性色素をそれぞれ表す。色調の記述は「色の標準（日本色彩研究所版）」によるものであり、カッコ内の色調の表示は、マンセル方式に準拠したカラーナンバーである。水寒天培地中に産生される薄黄色の可溶性色素は 0.05 N 塩酸により無色に変化し、0.05 N水酸化ナトリウムによりなんらの変化も示さなかった。
【０１０９】
【表３】

３）生理学的性質
２８℃で培養後、２ないし２１日間に観察した本菌株の生理学的性質は、表４に示した通りである。表中、培地１は、イーストエキス・麦芽エキス寒天 (ISP2) を表す。
【０１１０】
【表４】

また、プリドハム・ゴトリーブ寒天培地(ISP 9) を使用して、２８℃、１４日間培養後に観察したＳＡＮＫ６０１９６株の炭素源の資化性は表５に示した通りである。表中、「＋」は資化する、「−」は資化しないことを示す。
【０１１１】
【表５】

４）化学的分類学的性質
本菌株の細胞壁を長谷川らの方法 [ハセガワら、ジャーナルオブゼネラルアンドアプライドミクロバイオロジー：Hasegawa, T., et al., (1983) The Journal of General and Applied Microbiology 29, 319-322参照] に従い検討した結果、ＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。また、本菌株の全細胞中の主要糖成分をエム・ピー・レシェバリエの方法 [レッヘバリアー、ジャーナルオブラボラトリーアンドクリニカルメディスン：Lechevalier, M. P., (1968) Journal of Laboratory and Clinical Medicine 71, 934-944参照] に従い検討した結果、特徴的な成分は検出されなかった。
【０１１２】
以上の菌学的性質から、本菌株は放線菌の中でもストレプトマイセス（Streptomyces）属に属することが明らかにされた。シャーリングとゴトリーブによるＩＳＰ菌株記載 [Shirling, E. B. and Gottlieb, D., International Journal of Systematic Bacteriology18, 68-189 and 279-392 (1968); 19, 391-512 (1969); 22, 265-394 (1972) 参照] 、ワックスマン著、ジ・アクチノミセーテス第２巻（Waksman, S. A. (1961) The Actinomycetes 2 参照）、ブキャナンとギボンズ編バージーズマニュアル（R. E. Buchanan and N. E. Gibbons; Bergey's Manual of Determinative Bacteriology 参照）第８版（１９７４年）、ウィリアムズ等編バージーズ・マニュアル・オブ・システマチック・バクテリオロジー [Williams, S. T. et al. (1989) Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4参照] 、およびストレプトマイセス（Streptomyces）属放線菌に関する最近の文献に記載されている菌種と比較したところ、ストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）に極めて近縁であることが判明した。しかしながら、ストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）とは、グリセリン・アスパラギン寒天において黄味灰色の、ペプトン・イーストエキス・鉄寒天において薄黄味茶色の可溶性色素を産生するが、ポテトエキス・人参エキス寒天および水寒天においては可溶性色素を産生しないこと、生育上限温度が４０℃であること、および食塩７％存在下で生育することにおいて差異が認められた。
【０１１３】
このような菌学的特徴を有する本菌株は、明らかにストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）とは異なる新菌株であると考えられるが、これらの差異のみをもって種を区別することはできない。そこで、本発明者等は本菌株をストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）ＳＡＮＫ６０１９６と同定した。該菌株は平成８年２月２２日付で工業技術院生命工学工業技術研究所に国際寄託され、ＦＥＲＭ ＢＰ−５４２０が付された。
【０１１４】
以上、ＳＡＮＫ６０１９６株について説明したが、放線菌の諸性質は一定したものではなく、自然的、人工的に容易に変化することは周知の通りである。本発明で使用しうる菌株は、そのようなすべての変異株を包含する。すなわち、本発明は、ストレプトマイセス属に属し、Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を生産する全ての菌株を包含するものである。
【０１１５】
本発明のＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２生産菌を培養するに際し使用される培地としては炭素源、窒素源、無機イオンおよび有機栄養源等より選択されたものを適宜含有する培地であれば合成または天然培地の何れでも使用可能である。
【０１１６】
該栄養源としては、従来真菌類や放線菌類の菌株の培養に利用されている公知の、微生物が資化できる炭素源、窒素源および無機塩が使用できる。
【０１１７】
具体的には、炭素源としてはグルコース、フルクトース、マルトース、シュクロース、マンニトール、グリセロール、デキストリン、オート麦、ライ麦、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ、トウモロコシ粉、大豆粉、綿実油、水飴、糖蜜、大豆油、クエン酸、酒石酸などを単一に、あるいは併用して使用できる。一般には、培地量の 1〜10重量% で変量するが、この範囲に限定されない。
【０１１８】
また、窒素源としては、一般に蛋白質またはその水解物を含有する物質を用いることができる。好適な窒素源としては、例えば大豆粉、フスマ、落花生粉、綿実粉、カゼイン加水分解物、ファーマミン、魚粉、コーンスチープリカー、ペプトン、肉エキス、生イースト、乾燥イースト、イーストエキス、マルトエキス、ジャガイモ、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウム等を使用し得る。該窒素源は、単一または併用して培地量の0.2 〜6 重量% の範囲で用いられることが好ましい。
【０１１９】
さらに栄養無機塩としては、ナトリウム、アンモニウム、カルシウム、フォスフェート、サルフェート、クロライド、カーボネート等のイオンを得ることのできる通常の塩類を使用し得る。また、カリウム、カルシウム、コバルト、マンガン、鉄、マグネシウム等の微量の金属も使用され得る。
【０１２０】
特にＡ−５００３５９Ａの生産にはコバルトおよびイーストエキスの添加が効果的である。
【０１２１】
さらに、Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２生産菌を培養するに際し、抗生物質生合成阻害剤を添加し、有用関連化合物を生産させることもできる。Ａ−５００３５９Ｍ−２の生産は、アスパラギン酸キナーゼ阻害剤であるS-(2- アミノエチル)-L-システインまたはその塩を培地添加剤として用いることにより達成される。該添加剤は、終濃度として１乃至１００mMの範囲で用ることができる。好ましくは終濃度として１０ mM で良好なＡ−５００３５９Ｍ−２物質の生産が可能である。
【０１２２】
なお、液体培養に際しては、消泡剤としてシリコン油、植物油、界面活性剤等を使用することができる。
【０１２３】
ＳＡＮＫ６０１９６株を培養してＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を生産するための培地のpHは、好適には5.0 〜8.0 である。
【０１２４】
ＳＡＮＫ６０１９６株の生育温度は12〜36℃であるが、Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を生産させるためには該菌株を18〜28℃で培養することが好ましく、より好適には、19〜23℃で培養するのが好ましい。
【０１２５】
Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２は、ＳＡＮＫ６０１９６株を好気的に培養することにより得られるが、そのような培養法としては、通常用いられる好気的培養法、例えば固体培養法、振とう培養法、通気攪拌培養法等を用いることができる。
【０１２６】
小規模の培養においては、19〜23℃で数日間振とう培養を行うのが好適である。培養は、バッフル（水流調節壁）のついた、あるいは通常の三角フラスコ中で、1 〜2 段階の種の発育工程により開始する。種発育段階の培地には、炭素源および窒素源を併用できる。種フラスコは定温インキュベーター中で19〜23℃、5 日間振とうするか、または充分に成長するまで振とうする。成長した種は、第二の種培地、または、生産培地に接種するのに用いる。中間の発育工程を用いる場合には、本質的に同様の方法で成長させ、その一部を生産培地に接種する。接種したフラスコを一定の温度で数日間振とう培養し、培養終了後フラスコ内の培養物を遠心分離またはろ過する。
【０１２７】
大量培養の場合には、攪拌機、通気装置が付いたジャーファーメンターあるいはタンクで培養するのが好ましい。そのためにはまず栄養培地を125 ℃まで加熱して滅菌し冷却しておき、ついで、該滅菌済培地に前述したような方法によって予め成長させておいた種を接種する。その後の培養は19〜23℃で通気攪拌して行う。この方法は、多量の化合物を得るのに適している。
【０１２８】
Ａ−５００３５９Ｍ−２の生産は、該滅菌済培地に予めろ過滅菌しておいたアスパラギン酸キナーゼ阻害剤であるS-(2- アミノエチル)-L-システインまたはその塩の水溶液を培養開始時点あるいは培養中に培地に添加することにより達成される。
【０１２９】
培養の経過に伴って生産されるＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２の量は、培養液の一部を採取して高速液体クロマトグラフィーを実施することにより測定することができる。Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２の生産量は、通常 3〜 9日で最高値に達する。
【０１３０】
培養終了後、培養液中の菌体成分を珪藻土をろ過操作助剤とするろ過操作または遠心分離によって分別し、そのろ液または上清中に存在するＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を、高速液体クロマトグラフィーを指標にして、その物理化学的性状を利用し精製する。例えば、このろ液中に存在するＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２は、まず吸着剤として、例えば活性炭（和光社製）または吸着用樹脂であるアンバーライトXAD-2 、XAD-4 （ローム・アンド・ハース社）等や、ダイヤイオン HP-10、 HP-20、CHP-20P 、HP-50 、セパビーズ SP205、SP206、SP207（三菱化学（株）製）等の単独使用、またはそれらの組み合わせにより精製することができる。Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を含む溶液を上記のごとき吸着剤の層を通過させて不純物を吸着させて取り除くか、またはＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を吸着させた後、メタノール水、アセトン水、ノルマルブタノール水などを用いて溶出させる事により、Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を分離することができる。
【０１３１】
さらに、このようにして得られたＡ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２は、更にシリカゲル、フロリジル、コスモシル（ナカライテスク社製）のような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスLH-20 （ファルマシア社製）などを用いた分配カラムクロマトグラフィー、トヨパールHW40F （トーソー社製）などを用いたゲルろ過クロマトグラフィーおよび順層、逆層カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー等により精製することが出来る。
【０１３２】
以上の分離、精製の手段を単独または適宜組み合わせ、場合によっては反復して用いることにより、本発明の化合物Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２を分離精製することができる。
【０１３３】
以上のごとくして得られる本発明の化合物Ａ−５００３５９Ａ、Ａ−５００３５９Ｃ、Ａ−５００３５９Ｄ、Ａ−５００３５９Ｇ及びＡ−５００３５９Ｍ−２は、文献未掲載の新規化合物であるが、その抗菌活性は当業者周知の方法で測定することができる。
【０１３４】
本発明の一般式(Ia)を有する化合物のエステル誘導体、エーテル誘導体及びカルバモイル基のＮ−アルキル誘導体は、以下のＡ法乃至Ｆ法の方法によって、又はそれらを適宜組み合わせることによって容易に製造される。
【０１３５】
（Ａ法）
Ａ法は、化合物(Ia)のエステル誘導体を製造する方法である。本法により、Ｒ² がメチル基である化合物(Ic)を製造することができる。
【０１３６】
【化１１】

【０１３７】
上記式中、Ｒ¹ 及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ³bは、水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ³cは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示し、Ｒ⁴bは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示し、Ｒ⁵bは、水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ⁵cは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示す。但し、Ｒ³b及びＲ⁵bは同時に水素原子を示さず、Ｒ³c、Ｒ⁴b及びＲ⁵cは同時に水素原子又は水酸基の保護基を示さない。
【０１３８】
第Ａ１工程は、一般式(III) を有する化合物を製造する工程である。本工程は、一般式(II)を有する化合物の水酸基を保護することにより達成される。
【０１３９】
水酸基を保護する反応は、保護基の種類により異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
【０１４０】
水酸基の保護基が、「シリル基」、「アルコキシメチル基」、「置換エチル基」、「アラルキル基」、「アルコキシカルボニル基」、「アルケニルオキシカルボニルメ基」、「アラルキルオキシカルボニル基」、「１−（脂肪族アシルオキシ）−低級アルキル基」、「１−（脂肪族アシルチオ）−低級アルキル基」、「１−（シクロアルキルカルボニルオキシ）−低級アルキル基」、「１−（芳香族アシルオキシ）−低級アルキル基」、「１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基」、「１−（シクロアルキルオコシカルボニルオキシ）−低級アルキル基」、「フタリジル基」、「オキソジオキシレニルメチル基」、「２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基」、「１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキル基」、「低級アルキル−ジチオエチル基」又は「１−（アシルオキシ）−アルキルオキシカルボニル基」である場合は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(II)を所望の水酸基の保護基のハライドと反応させることにより行われる。
【０１４１】
使用される水酸基の保護基のハライドは、例えば、トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、t-ブチルジメチルシリルクロリド、t-ブチルジメチルシリルブロミド、メチルジ-t−ブチルシリルクロリド、メチルジ-t−ブチルシリルブロミド、ジフェニルメチルシリルクロリド、ジフェニルメチルシリルブロミド、メトキシメチルクロリド、２−メトキシエトキシメチルクロリド、２，２，２−トリクロロエトキシメチルクロリド、１−エトキシエチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、α−ナフチルメチルクロリド、ジフェニルメチルクロリド、ジフェニルメチルブロミド、トリフェニルメチルクロリド、４−メチルベンジルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド、４−ニトロベンジルクロリド、４−クロロベンジルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド、ビニルオキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、４−メトキシベンジルオキシカルボニルクロリド、４−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド、アセトキシメチルクロリド、プロピオニルオキシメチルクロリド、ブチリルオキシメチルクロリド、ピバロイルオキシメチルクロリド、ピバロイルオキシメチルブロミド、バレリルオキシメチルクロリド、１−アセトキシエチルクロリド、ブチリルオキシエチルクロリド、１−ピバロイルオキシエチルクロリド、シクロペンチルカルボニルオキシメチルクロリド、シクロヘキシルカルボニルオキシメチルクロリド、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチルクロリド、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルクロリド、メトキシカルボニルオキシメチルクロリド、メトキシカルボニルオキシメチルブロミド、エトキシカルボニルオキシメチルクロリド、プロポキシカルボニルオキシメチルクロリド、イソプロポキシカルボニルオキシメチルクロリド、ブトキシカルボニルオキシメチルクロリド、イソブトキシカルボニルオキシメチルクロリド、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチルクロリド、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチルブロミド、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルクロリド、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルクロリド、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルクロリド、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチルクロリド、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチルクロリド、フタリジルクロリド、フタリジルブロミド、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルクロリド、［５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル］メチルクロリド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルクロリド、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルブロミド、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルクロリド、ジメチルカルバモイルクロリド、ジエチルカルバモイルクロリド、メチルジチオエチルクロリド、エチルジチオエチルクロリド、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルクロリドであり、好適には、トリエチルシリルクロリド、t-ブチルジメチルシリルクロリド、t-ブチルジメチルシリルブロミド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、トリフェニルメチルクロリド、４−メトキシベンジルクロリド、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルクロリド、アリルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、アセトキシメチルクロリド又はピバロイルオキシメチルクロリドである。
【０１４２】
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキド；トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり得、好適には、有機アミン類であり、特に好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用することもできる。
【０１４３】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、炭化水素類又はアミド類である。
【０１４４】
反応温度は、原料化合物(II)、ハロゲン化物及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至５日（好適には、１日乃至３日）である。
【０１４５】
水酸基の保護基が「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」又は「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」である場合は、不活性溶剤中、酸の存在下、化合物(II)をジヒドロピラン、３−ブロモジヒドロピラン、４−メトキシジピラン、ジヒドロチオピラン、４−メトキシジヒドロチオピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフランのような環状エーテル化合物と反応させることにより行われる。
【０１４６】
使用される酸は、例えば、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は塩酸である。
【０１４７】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、炭化水素類又はエーテル類である。
【０１４８】
反応温度は、原料化合物(II)、環状エーテル化合物及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至５日（好適には、１日乃至３日）である。
【０１４９】
水酸基の保護基が「カルバモイル基」又は「１個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基」である場合は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下、化合物(II)をイソシアネ−ト又はメチルイソシアネ−ト、エチルイソシアネ−トのような低級アルキルイソシアネ−トと反応させることにより行われる。
【０１５０】
使用される塩基は、好適には、前述した有機アミン類であり、特に好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又はルチジンである。
【０１５１】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、炭化水素類又はエーテル類である。
【０１５２】
反応温度は、原料化合物(II)、環状エーテル化合物及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至５日（好適には、１日乃至３日）である。
【０１５３】
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【０１５４】
第Ａ２工程は、一般式(Ic)を有する化合物を製造する工程である。本工程は、化合物(III) をエステル化し、所望により、水酸基の保護基を除去することにより達成される。
【０１５５】
エステル化反応は、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物(III) を所望のエステル残基を有する相当する酸ハライド又は酸無水物と反応させることにより行われる。
【０１５６】
使用される酸ハライド又は酸無水物は、例えば、式 Ｒ⁶ ＣＯ−Ｙ、Ｒ⁶ ＣＯ₂ ＣＯ₂ Ｒ９、 Ｒ⁶ ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ⁶ 又はＲ⁶ ＯＣＯ−Ｙで表される化合物（式中、Ｒ⁶ は前述したものと同意義を示し、Ｙはハロゲン、好適には、塩素又は臭素を示し、Ｒ⁹は炭素数１乃至４個のアルキル基を示す（好適にはエチル又はイソプロピル基である）。）、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸のような環状酸無水物、または、リン酸エステル剤として、
式 （Ｒ⁷ Ｏ）₂ ＰＯ−Ｙ で表される化合物
（式中、Ｙは前述したものと同意義を示し、Ｒ⁷ は低級アルキル基を示す。）、であり、好適には、
式Ｒ⁶ ＣＯ−Ｙ、Ｒ⁶ ＣＯ₂ ＣＯ₂ Ｒ９、 Ｒ⁶ ＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ⁶ 又はＲ⁶ ＯＣＯ−Ｙで表される化合物（式中、Ｒ⁶ 、Ｙ、Ｒ９は上記と同義を示す。）である。
【０１５７】
使用される塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキド；トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのような有機アミン類であり得、好適には、有機アミン類であり、特に好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大過剰使用することもできる。
【０１５８】
また、前述したエステル化反応のうち、リン酸エステル化については
不溶性溶剤中、酸又は塩基の存在下、化合物 (III) を所望のエステル残基を有するフォスファイトと反応した後、酸化剤を用いてリン酸エステルへと酸化することによっても行える。
【０１５９】
使用されるフォスファイトは、例えば、式（Ｒ⁷ Ｏ）₂ Ｐ−Ｚで表される化合物［式中、Ｒ⁷ は炭素数６乃至２０の低級アルキル基を示し、Ｚはハロゲンまたは式−Ｎ（Ｒ⁸ ）₂ で表される化合物（式中、Ｒ⁸ は炭素数６乃至２０の低級アルキル基を示す。）］である。
【０１６０】
上記式中のＺがハロゲンである場合は、反応助剤として塩基が用いられるが、使用される塩基は前述したものと同意義である。また、上記式中のＺがハロゲンでない場合は、反応助剤として酸が用いられる。使用される酸は、酢酸程度の酸性度を示す酸であれば使用できるが、好適にはテトラゾールである。
【０１６１】
使用される酸化剤としては、例えば、メタクロロ過安息香酸、t-ブチルヒドロペルオキシド、過酢酸などが挙げられるが、好適にはメタクロロ酢酸である。
【０１６２】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、炭化水素類又はアミド類である。
【０１６３】
反応温度は、原料化合物(III) 、酸ハライド等及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、１０分間乃至２日（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１６４】
又、エステル化反応は、不活性溶剤中、縮合剤の存在下、化合物(III) を所望のエステル残基を有するカルボン酸と反応させることによっても行われる。
【０１６５】
使用される縮合剤は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、1-(N,N- ジメチルアミノプロピル)-3-メチルカルボジイミド塩酸塩であり、好適には、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
【０１６６】
使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はアミド類である。
【０１６７】
反応温度は、原料化合物(III) 、カルボン酸及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、１０分間乃至２日（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１６８】
反応終了後、各反応の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去することによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば、常法、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
【０１６９】
所望の反応である水酸基の保護基を除去する反応は、保護基の種類により異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
【０１７０】
水酸基の保護基が「アラルキル基」又は「アラルキルオキシカルボニル基」である場合には、除去反応は、不活性溶媒中で、相当する化合物を還元剤（接触還元を含む。）又は酸化剤と接触させることにより行われる。
【０１７１】
接触還元による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、アルコ−ル類である。
【０１７２】
使用される触媒は、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり得、好適には、パラジウム−炭素である。
【０１７３】
水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧（好適には、１乃至３気圧）である。
【０１７４】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、反応温度は、通常、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、通常、３０分乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）である。
【０１７５】
酸化剤による除去において、使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、アセトンのようなケトン類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれら有機溶剤の混合溶剤であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類である。
【０１７６】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属過硫酸塩、アンモニウムセリウムナイトレイト(CAN) 、2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) であり得、好適には、アンモニウムセリウムナイトレイト
(CAN) 又は2,3-ジクロロ-5,6- ジシアノ-p- ベンゾキノン(DDQ) である。
【０１７７】
反応温度及び反応時間は、出発物質、溶媒及び触媒の種類等により異なるが、反応温度は、通常、−１０℃乃至１５０℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、通常、１０分乃至２４時間（好適には、３０分乃至１０時間）である。
【０１７８】
水酸基の保護基がｔ−ブチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、「アルコキシメチル基」、「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」又は「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」である場合には、除去反応は、不活性溶剤中、相当する化合物を酸と反応することにより行われる。
【０１７９】
使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適には、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類である。
【０１８０】
使用される酸は、例えば、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、好適には、無機酸及び有機酸であり、更に好適には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。
【０１８１】
反応温度は、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、−５℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常５分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至１０時間）である。
【０１８２】
水酸基の保護基が「シリル基」である場合には、除去反応は、不活性溶媒中、相当する化合物を弗化テトラブチルアンモニウムのような弗素アニオンを生成する化合物と反応させることにより行われる。
【０１８３】
使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適には、エーテル類である。
【０１８４】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、反応温度は、通常、−１０℃乃至５０℃（好適には、０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、通常、２時間乃至２４時間（好適には、１０時間乃至１８時間）である。
【０１８５】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
【０１８６】
又、所望により、上記で得られた化合物の水酸基をエステル化又は保護化することもできる。
【０１８７】
更に、１乃至３モル当量のエステル化剤を使用して一般式(II)を有する化合物をエステル化すると１乃至３個の水酸基がエステル化された化合物の混合物が得られるが、これを、例えは、カラムクロマトグラフィー等で分離して、所望により水酸基を保護しても、化合物(Ic)が得られる。
【０１８８】
（Ｂ法）
Ｂ法は、化合物（Ｉａ）のエステル誘導体を製造する方法である。本法により、Ｒ² がメチル基であり、２’位が−Ｏ−エステル残基であり、２”位が水酸基又は−Ｏ−エステル残基であり、３”位が水酸基又は−Ｏ−エステル残基である化合物（Id) を製造することができる。
【０１８９】
【化１２】

【０１９０】
上記式中、Ｒ¹ 及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ³dは、エステル残基を示し、Ｒ⁴bは、水素原子又はエステル残基を示し、Ｒ⁵dは、水素原子又はエステル残基を示す。
【０１９１】
第Ｂ１工程は、一般式(IIIa)を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、酸触媒の存在下、一般式(IIa) を有する化合物をアセトニド剤と反応させることにより行われる。
【０１９２】
使用されるアセトニド剤は、例えば、アセトン、メトキシイソプロペン又は２，２−ジメトキシプロパンであり、好適には、アセトン又は２，２−ジメトキシプロパンである。
【０１９３】
使用される酸触媒は、例えば、塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸又はアンバーリスト15のような酸性樹脂であり、好適には、有機酸又は酸性樹脂であり、更に好適には、p-トルエンスルホン酸又はアンバーリスト15である。
【０１９４】
反応温度は、通常−１０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１時間乃至７日（好適には、１０時間乃至３日）である。
【０１９５】
反応終了後、本反応の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって更に精製できる。
【０１９６】
第Ｂ２工程は、一般式(Id)を有する化合物を製造する工程である。本工程は、化合物(IIIa)をエステル化し、イソプロピリデン基を除去し、所望により、水酸基をエステル化することにより達成される。
【０１９７】
エステル化反応は、前記第Ａ２工程の相当する反応と同様に行われ、イソプロピリデン基を除去する反応は、不活性溶剤として、水、メタノール、エタノールのようなアルコール類又は含水アルコール類を使用するほか、前記第Ｂ１工程と同様に、相当する化合物を酸と反応させることにより行われる。
【０１９８】
（Ｃ法）
Ｃ法は、化合物(Ia)のエステル誘導体を製造する方法である。本法により、Ｒ² がメチル基であり、２’位が保護されてもよい水酸基又は−Ｏ−エステル残基であり、３”位が保護されてもよい水酸基又は−Ｏ−エステル残基である化合物（Ie) を製造することができる。
【０１９９】
【化１３】

【０２００】
上記式中、Ｒ¹ 及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ³eは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示し、Ｒ⁵eは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示す。但し、Ｒ³e及びＲ⁵eは同時に水素原子又は水酸基の保護基を示さない。
【０２０１】
第Ｃ１工程は、化合物(Ie)を製造する工程である。本工程は、一般式(IIb) を有する化合物をエステル化し、所望により水酸基を保護することにより達成される。
【０２０２】
エステル化は前記第Ａ２工程の相当する反応と同様に行われ、エステル化剤を約１モル当量使用すると、モノエステルの混合物が得られ、この混合物は、例えは、カラムクロマトグラフィー等で容易に分離され、エステル化剤を約２モル当量使用すると、ジエステルが得られる。
【０２０３】
又、水酸基を保護する反応は前記第Ａ１工程と同様に行われる。
【０２０４】
（Ｄ法）
Ｄ法は、化合物(Ia)のエステル誘導体を製造する方法である。本法により、２’位が保護されてもよい水酸基又はエステル残基であり、３’位が保護されてもよい水酸基又はエステル残基であり、２”位が保護されてもよい水酸基又は−Ｏ−エステル残基であり、３”位が保護されてもよい水酸基又は−Ｏ−エステル残基である化合物（If) を製造することができる。
【０２０５】
【化１４】

【０２０６】
上記式中、Ｒ¹ 及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ²aは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示し、Ｒ³fは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示し、Ｒ⁴cは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示し、Ｒ⁵fは、水素原子、水酸基の保護基又はエステル残基を示す。但し、Ｒ²a，Ｒ³f、Ｒ⁴c及びＲ⁵fは同時に水素原子又は水酸基の保護基を示さない。
【０２０７】
第Ｄ１工程は、化合物(If)を製造する工程で、一般式(IIc) を有する化合物のジオール部分をイソプロピリデン基で保護し、エステル化し、イソプロピリデン基を除去し、所望によりエステル化すること又は水酸基を保護することにより達成される。
【０２０８】
ジオール部分をイソプロピリデン基で保護する反応は、前記第Ｂ１工程と同様に行われ、約１モル当量使用すると、２’位及び３’位が保護された化合物と
２”位及び３”位が保護された化合物の混合物が得られ、この混合物は、例えは、カラムクロマトグラフィー等で容易に分離される。
【０２０９】
エステル化は前記第Ａ２工程の相当する反応と同様に行われ、エステル化剤を約１モル当量使用すると、モノエステルの混合物が得られ、この混合物は、例えは、カラムクロマトグラフィー等で容易に分離され、エステル化剤を約２モル当量使用すると、ジエステルが得られる。
【０２１０】
イソプロピリデン基を除去する反応は前記第Ｂ２工程における相当する反応と同様に行われる。
【０２１１】
又、所望により上記で得られた化合物をエステル化する反応は前記第Ａ２工程の相当する反応と同様に行われ、エステル化剤を約１モル当量使用すると、モノエステルの混合物が得られ、この混合物は、例えは、カラムクロマトグラフィー等で容易に分離され、エステル化剤を約２当モル使用すると、ジエステルが得られ、上記で得られた化合物を水酸基を保護する反応は、前記第Ａ１工程と同様に行われ、保護化剤を約１モル当量使用すると、１個の水酸基が保護された化合物の混合物が得られ、この混合物は、例えは、カラムクロマトグラフィー等で容易に分離され、保護化剤を約２モル当量使用すると、２個の水酸基が保護された化合物が得られる。
【０２１２】
更に、１乃至４モル当量のエステル化剤を使用して、一般式(IIc) を有する化合物をエステル化して、得られた混合物を、例えは、カラムクロマトグラフィー等で分離して、所望により水酸基を保護しても、化合物(If)が得られる。
【０２１３】
（E法）
Ｅ法は、化合物（Ｉａ）のエーテル誘導体（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）を製造する方法である。
【０２１４】
【化１５】

【０２１５】
式中、Ｒ¹及びＸは前述と同意義であり、Ｒ¹⁰は前述のエーテル残基を示し、Ｌはウラシル残基の窒素原子の保護基を示す。
【０２１６】
第E1工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩａ）を有する化合物を式ＬＹ（式中、Ｌ及びＹは前述と同じ）で表わされるアルキル化保護試薬と反応させることにより行なわれる。
【０２１７】
使用されるアルキル化保護試薬（ＬＹ）は、例えば、4−メトキシベンジルオキシメチルクロリド、ピバロイルオキシメチルクロリド又はアセトキシメチルクロリドであり、好適には、4−メトキシベンジルオキシメチルクロリドである。
【０２１８】
使用される塩基は、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）のような3級アミン類又は水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物であり、好適には、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）である。
【０２１９】
使用される溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類又はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適にはN,N-ジメチルホルムアミドである。
【０２２０】
反応温度は、通常−３０℃乃至１００℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間乃至1日（好適には、1時間乃至5時間）である。
【０２２１】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２２２】
第E2工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合物を所望のエーテル残基を有するアルキル化剤と反応させることにより行なわれる。
【０２２３】
使用されるアルキル化剤は、例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートであり、好適には、ヨウ化アルキルである。
【０２２４】
使用される塩基は、例えば、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）のような3級アミン類又は水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物であり、好適には、水素化ナトリウムである。
【０２２５】
使用される溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類又はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適にはN,N-ジメチルホルムアミドである。
【０２２６】
反応温度は、通常−３０℃乃至１００℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常1時間乃至２日（好適には、1時間乃至１０時間）である。
【０２２７】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２２８】
第E3工程は、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、一般式（Ｖ）を有する化合物をウラシル残基の保護基の脱保護剤と反応させることにより行なわれる。
【０２２９】
一般式（Ｖ）のウラシル残基に含まれる保護基が４−メトキシベンジルオキシメチル基の場合、使用される脱保護剤は、例えば、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）又はアンモニウムセリウム（IV）ナイトレート（CAN）（好適には、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ））であり、使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；及びこれらの混合溶媒（好適には、塩化メチレンと水の混合溶媒）であり、反応温度は、通常０℃乃至１５０℃（好適には、１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常1時間乃至２日（好適には、1時間乃至１０時間）である。
【０２３０】
一般式（Ｖ）のウラシル残基に含まれる保護基がピバロイルオキシメチル基又はアセトキシメチル基の場合、使用される脱保護剤は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩類；アンモニア水；メチルアミン、エチルアミンなどのアミン類（好適には、水酸化ナトリウム又は炭酸カリウム）であり、使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；及びこれらの混合溶媒（好適には、アルコール類又はエーテル類と水の混合溶媒）であり、反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間乃至１日（好適には、1時間乃至１０時間）である。
【０２３１】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２３２】
第E4工程は、一般式（Ｉｈ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を酸触媒と反応させることにより行なわれる。
【０２３３】
使用される酸触媒は、例えば、塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような有機酸；三弗化ホウ素のようなルイス酸；又はアンバーリスト１５のような酸性樹脂であり、好適には、酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸又はアンバーリスト１５のような酸性樹脂である。
【０２３４】
使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類と水の混合溶媒であり、好適には、メタノールである。
【０２３５】
反応温度は、通常０℃乃至１５０℃（好適には、１０℃乃至８０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常1時間乃至２日（好適には、３時間乃至1日）である。
【０２３６】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２３７】
得られた化合物（Ｉｈ）は、前述のＡ乃至Ｄ法及び後述のＦ法を用いて、水酸基の保護された化合物、エステル誘導体、又はカルバモイル基のＮ−アルキル誘導体に導くことができる。
【０２３８】
（F法）
Ｆ法は、本発明の化合物（Ｉａ）のカルバモイル基のＮ−アルキル誘導体（Ｉｉ）を製造する方法である。
【０２３９】
【化１６】

【０２４０】
式中、Ｒ¹及びＸは前述と同意義であり、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前述のカルバモイル基のＮ−アルキル残基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。
【０２４１】
第F1工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物をベンゾイル化剤と反応させることにより行なわれる。
【０２４２】
使用されるベンゾイル化剤は、例えば、塩化ベンゾイル、臭化ベンゾイル、又は安息香酸無水物であり、好適には、安息香酸無水物である。
【０２４３】
使用される塩基は、例えば、トリエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン（DBN）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物であり、好適には、ピリジン又は４−ジメチルアミノピリジンである。
【０２４４】
使用される溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；又はピリジンであり、好適にはピリジンである。
【０２４５】
反応温度は、通常−３０℃乃至１００℃（好適には、−１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間乃至1日（好適には、1時間乃至１０時間）である。
【０２４６】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２４７】
第F2工程は、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、一般式（ＶＩ）を有する化合物を塩化メチレンと水の混合溶媒中０℃乃至30℃でニトロシルスルフリックアシッドと反応させ、続いて塩化メチレン中0℃乃至30℃でジアゾメタンを作用させることにより行なわれる。
【０２４８】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２４９】
第F3工程は、一般式（Ｉｉ）を有する化合物を製造する工程である。本工程は、不活性溶媒中で、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物をアミン類と反応させることにより行なわれる。
【０２５０】
使用される溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノールなどのアルコール類；又はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類であり、好適にはアルコール類である。
【０２５１】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至６０℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、通常30分間乃至1日（好適には、1時間乃至１０時間）である。
【０２５２】
反応終了後、本反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、必要であれば、反応混合物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合にはろ過により除去した後、酢酸エチルや塩化メチレンのような水と混和しない有機溶媒を加え、希塩酸水、重曹水、食塩水などで適宜洗浄し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、溶媒を留去することにより得られる。得られた目的化合物は、必要であれば、常法、例えば、再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。
【０２５３】
得られた化合物（Ｉｉ）は、前述のＡ乃至Ｅ法を用いて、水酸基の保護された化合物、エステル誘導体、又はエーテル誘導体に導くことができる。
【０２５４】
本発明の化合物は、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示し毒性も弱いので、医薬として有用であり、特に細菌感染症を治療もしくは予防（好適には治療）する抗菌剤（好適には抗結核剤）として有用である。
【０２５５】
優れた抗菌活性が期待されるグラム陽性細菌としては、例えばMycobacterium smegmatis、Mycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium marinum、Mycobacterium scrofulaceum、Mycobacterium chelonae、Mycobacterium fortuitum、Mycobacterium tuberculosisのような抗酸菌；Bacillus subtilis枯草菌；及びStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、Streptococcus pneumoniae、Enterococcus faecalis、Enterococcus faeciumのような球菌を挙げることができ、グラム陰性菌としては例えばMoraxella catarrhalis及びHaemophilus influenzaeを挙げることができる。これらのうち抗酸菌に対する抗菌活性に優れており、特にMycobacterium avium、Mycobacterium intracellulare、Mycobacterium kansasii、Mycobacterium tuberculosisに対して優れる。
【０２５６】
グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌に対する生育阻止活性は普通寒天培地（栄研化学社製）やハートインフュージョンアガー培地（Ｄｉｆｃｏ社製）を用いたディスクアッセイ法で測定される。さらに、グラム陽性細菌放線菌目マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対する生育阻害活性は上記培地にグリセリンを添加した培地で同様に測定される。
【０２５７】
以上、化合物（Ｉ）の生物活性の代表的な評価方法を説明したが、評価方法はこれらに限定されず、既に当業者に知られているこれら以外の抗菌活性の評価方法を用いることもできる。
【０２５８】
本発明の化合物、その薬理上許容されるエーテル、エステル若しくはＮ−アルキル誘導体またはそれらの薬理上許容される塩を医薬として使用する場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤、液剤、懸濁剤、エアゾール剤、トローチ剤等によって投与することができる。本発明の医薬は、経口的または非経口的に投与することができるが、有効成分である化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩が肺または気道（口腔内及び鼻腔内を含む）へ送達され得る方法によって投与されることが好ましい。
【０２５９】
これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る既知の補助剤を用いて製剤化することができる。
【０２６０】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、澱粉等の保湿剤；澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０２６１】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばグルコース、乳糖、カカオバター、澱粉、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン寒天等の崩壊剤等が例示できる。
【０２６２】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
【０２６３】
注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野で慣用されているものをすべて使用でき、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。
【０２６４】
経肺投与用に液剤及び懸濁剤として使用する場合、化合物の溶液および懸濁液は水性であり、例えば、水のみ（例えば、無菌または発熱物質非含有水）、あるいは水および生理学的に許容される補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ ４００）から一般に製造される。そのような溶液または懸濁液は他の賦形剤、例えば防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）、ポリソルベートのような可溶化剤／表面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｓｐａｎ ８０、塩化ベンザルコニウム）、緩衝剤、等張性調節剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤および増粘剤をさらに含有していてもよい。懸濁液は懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）をさらに含有していてもよい。液剤または懸濁剤は一般的な手段、例えばスポイト、ピペットまたは噴霧器で鼻腔または口腔に直接施す。配合物は一回のみの投与量または多数回投与量の形で提供しうる。後者の場合、投与量計量手段を設けるのが望ましい。スポイトまたはピペットの場合、これは患者が適切な所定容量の液剤または懸濁剤を投与することによってなしうる。噴霧器の場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプの手段によってなしうる。気道または肺への投与は、化合物をクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンまたはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスのような適当な噴射剤と共に加圧パックの形にされたエアゾール配合物によってなしうる。エアゾールはまたレシチンのような表面活性剤を含有していると好都合である。薬剤の投与量は、計量バルブを備えることによって制御しうる。
【０２６５】
経肺投与用に散剤として使用する場合、化合物は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤に化合物を混合した粉末混合物の形で提供してもよい。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成すると好都合である。粉末組成物は、例えばゼラチンでできた、カプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパック（粉末を吸入器によってこれらから投与しうる）のような単位投与量形態で提供しうる。鼻内配合物を含めた気道または肺へ投与するための配合物では、化合物の粒子サイズは一般に小さく、例えば５ミクロン以下である。そのような粒子サイズは、超微粉化によるような当業界で公知の方法によって得られる。望ましいときには、活性成分を持続放出するようにしてある配合物を用いてもよい。
【０２６６】
これらの製剤は、さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有せしめてもよい。
【０２６７】
上記医薬製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重量％含まれる量とするのが適当である。
【０２６８】
上記医薬製剤の投与方法は特に限定は無く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には単独であるいはグルコース、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸投与される。
【０２６９】
その使用量は症状、年齢、体重、投与方法および剤形等によって異なるが、通常は成人に対して１日あたり、上限として２０００ ｍｇ（好ましくは１００ ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは １０ｍｇ）を症状に応じて１回または数回に分けて投与することができる。
【０２７０】
【実施例】
以下に実施例、試験例、製剤例をあげて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。なお、公知物質カプラマイシンの製造例を以下に記載する。
【０２７１】
製造例１．カプラマイシン
１）ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｇｒｉｓｅｕｓ）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭ ＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する組成の前培養培地４００ｍｌを入れた２Ｌの三角フラスコ（種フラスコ）にＳＡＮＫ６０１９６株を無菌的に４白金耳接種し、次いで該フラスコ４本分をロータリー振とう機中で２８℃、２１０ｒｐｍにて振とうして、５日間の前培養を行った。
【０２７２】

【０２７３】
本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、滅菌済みの下記の組成の本培養培地１５Ｌの入った３０Ｌ容ジャーファーメンター４基に種培養液を２％（ｖ／ｖ）植菌し、２８℃で８日間通気撹拌培養を行った。
【０２７４】

２）カプラマイシンの単離精製
上記１）で得られた培養終了液（５２Ｌ）に、セライト５４５（ＣｅｌｉｔｅＣｏ．製）をろ過助剤として４％（ｖ／ｖ）添加し、ろ過した。得られたろ液５０ＬをダイヤイオンＨＰ−２０カラム（三菱化学（株）製、１２Ｌ）に供与した。その後、カラムを１８Ｌの蒸留水で洗浄し、吸着物質を５０Ｌの１０％アセトン水で溶出した。この溶出液をエバポールを用いて濃縮し、１５Ｌの濃縮液が得られた。
【０２７５】
以下の精製操作においては、各画分の活性物質を以下の条件によるＨＰＬＣでモニターした。
【０２７６】
カラム：センシューパック ＯＤＳ−Ｈ−２１５１
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学（株）社製）
溶媒：８％アセトニトリル−０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
この濃縮液をダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐカラム（三菱化学（株）製、８Ｌ）に供与し、カラムを各々１６Ｌの１０％メタノール水および２０％メタノール水で順次洗浄した後、１６Ｌの３０％メタノール水および２４Ｌの４０％メタノール水でステップワイズ溶出した。
【０２７７】
ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐカラムによるクロマトグラフィーにおいて、３０％メタノール水溶出０〜８Ｌ部分（以下、「Ａ画分」という。）には上記のＨＰＬＣにおける保持時間１７．１分のピークが主に検出され、３０％メタノール水溶出８〜１６Ｌ部分（以下、「Ｂ画分」という。）には上記のＨＰＬＣにおける保持時間１３．７分、１７．１分および２２．６分のピークが検出され、４０％メタノール水溶出０〜１２Ｌ部分（以下、「Ｃ画分」という。）には上記のＨＰＬＣにおける保持時間２２．６分のピークが検出され、それぞれの画分をエバポールで濃縮し、Ａ画分の濃縮液８．５Ｌ、Ｂ画分の濃縮液８．５Ｌ、Ｃ画分の濃縮液１２．５Ｌが得られた。
【０２７８】
４０％メタノール水溶出１６−２４Ｌ部分（以下、「Ｄ画分」という。）についてはエバポールで濃縮、凍結乾燥し、４．７ｇのＤ画分粗粉末が得られた。
【０２７９】
Ｂ画分については再度ダイヤイオンＣＨＰ−２０Ｐカラム（１．５Ｌ）に供与し、カラムを３Ｌの１０％メタノール水で洗浄した後、各々３Ｌの２０％メタノール水、３０％メタノール水および４０％メタノール水でステップワイズ溶出した。２０％メタノール水溶出０．５〜３Ｌ部分と３０％メタノール水溶出０〜１Ｌ部分の合併画分（以下、「Ｅ画分」という。）では、上記ＨＰＬＣにおける保持時間１７．１分のピークが主に検出され、３０％メタノール水溶出１〜３Ｌ部分と４０％メタノール水溶出０〜０．５Ｌ部分の合併画分（以下、「Ｆ画分」という。）では、上記ＨＰＬＣにおける保持時間１３．７分のピークが主に検出され、４０％メタノール水溶出０．５〜３Ｌ部分（以下、「Ｇ画分」という。）では、保持時間２２．６分のピークが主に検出された。
【０２８０】
Ａ画分はＥ画分と合併され（以下、「Ｈ画分」という。）、Ｃ画分はＧ画分と合併された（以下、「Ｉ画分」という。）。Ｆ、ＨおよびＩ画分を各々エバポールで濃縮、凍結乾燥し、１６．２ｇのＨ画分粗粉末、３３．６ｇのＩ画分粗粉末、８．６ｇのＦ画分粗粉末が得られた。
【０２８１】
Ｈ画分粗粉末１６．２ｇを純水２５０ｍｌに溶解し、トヨパールＨＷ−４０Ｆカラム（トーソー社製、４Ｌ）に供与し、カラムを純水で展開した。７５ｍｌ毎に溶出液を分画したところ、上記ＨＰＬＣにおける保持時間１７．１分の活性画分はフラクション４１〜６３の間に溶出された。この画分を集め、エバポールで８２０ｍｌに濃縮後、凍結乾燥し、６．４ｇの粗粉末が得られた。
【０２８２】
この粉末を４００ｍｌの水に溶解し、各８０ｍｌを６％アセトニトリル水溶液で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ｒ−３１０５−２０（１００φ×５００ｍｍ，ワイエムシィ（株）社製））に供与し、流速２００ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍの吸収を検出し、保持時間１０５〜１２０分に溶出されるピークを５回分（４００ｍｌ）分取した。
【０２８３】
この画分をエバポールで３３０ｍｌに濃縮後、凍結乾燥することにより、３．６ｇの物質が純品として得られた。構造解析より該物質は、既知抗生物質カプラマイシンと同定された。
実施例１．Ａ−５００３５９Ａ（化合物番号１）
製造例１で得られたＩ画分粗粉末３３．６ｇを純水４５０ｍｌに溶解し、トヨパールＨＷ−４０Ｆカラム（８Ｌ）に供与し、カラムを純水で展開した。１５０ｍｌ毎に溶出液を分画したところ、ＨＰＬＣにおける保持時間２２．６分の活性物質はフラクション４７〜７３の間に溶出された。この画分を集め、エバポールで１．５Ｌに濃縮後、凍結乾燥し、２５ｇの粗粉末が得られた。
【０２８４】
この粗粉末２５ｇを純水３００ｍｌに溶解し、コスモシル１４０Ｃ１８−ＯＰＮカラム（ナカライテスク（株）社製、１．５Ｌ）に供与した。カラムを３Ｌの純水、１２Ｌの１％アセトニトリル水で洗浄した後、活性画分を６Ｌの１０％アセトニトリル水で溶出させた。この画分をエバポールで８４０ｍｌに濃縮し、不溶物をろ別した後ろ液を凍結乾燥し、２０ｇのＡ−５００３５９Ａ物質が純品として得られた。以下に本物質の物理化学的性状を示す。
【０２８５】
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水、メタノールに可溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅ Ｏ₁₂
４）分子量：５８３（ＦＡＢマススペクトル法により測定）
５）高分解能ＦＡＢマススペクトル法により測定した精密質量、［Ｍ＋Ｈ］⁺ は、次に示す通りである：
実測値：５８４．２１８９
計算値：５８４．２２０５
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
２５７ｎｍ（ε １０，３００）
７）旋光度：メタノール中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
［α］_D ²⁰：＋９４．７°（ｃ１．００，ＭｅＯＨ）
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3380,2940,1690,1520,1460,1430,1390,1270,1110,1060 cm^-1
９） ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
1.22(3H,d、J=6.7Hz),1.29(1H,m),1.49(1H,m),1.78(1H,m),1.87(1H,m),1.92(1H,m),2.01(1H,m),3.44(3H,s),3.58(1H,m),3.86(1H,br.t,J=4.6Hz),3.96(1H,ddd,J=0.7,4.5,5.7Hz),4.30(1H,t,J=5.2Hz),4.37(1H,t,J=4.1Hz),4.56(1H,dd,J=2.0,11.9Hz),4.58(1H,dd,J=2.0,4.3Hz),4.67(1H,d,J=2.0Hz),5.23(1H,d,J=5.8Hz),5.72(1H,d,J=8.1Hz),5.88(1H,d,J=5.2Hz),6.02(1H,br.dd,J=0.7,3.9Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz) ppm.
１０）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
22.2(q),28.4(t),32.1(t),37.9(t),50.1(d),53.5(d),58.8(q),63.6(d),68.8(d),74.6(d),79.2(d),81.1(d),83.6(d),90.4(d),101.3(d),102.9(d),109.3(d),142.0(d),144.4(s),152.4(s),161.9(s),166.1(s),173.5(s),175.3(s) ppm.
１１）高速液体クロマトグラフィー：
カラム：センシューパックＯＤＳ−Ｈ−２１５１、
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学（株）社製）
溶媒：８％アセトニトリル−水
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：２０分。
実施例２．Ａ−５００３５９Ｃ（化合物番号２）
Ｆ画分の粗粉末８．６ｇを純水５００ｍｌに溶解し、トヨパールＨＷ−４０Ｆカラム（８．５Ｌ）に供与し、カラムを純水で展開した。１５０ｍｌ毎に溶出液を分画したところ、ＨＰＬＣにおける保持時間１３．７分の活性物質はフラクション４４〜８２の間に溶出された。この画分を集め、エバポールで９００ｍｌに濃縮後、凍結乾燥し、２．２ｇの粗粉末が得られた。
【０２８６】
この粗粉末２．２ｇを純水１５０ｍｌに溶解し、コスモシル１４０Ｃ１８−ＯＰＮカラム（ナカライテスク（株）社製、１．５Ｌ）に供与した。カラムを３Ｌの純水、３Ｌの０．５％アセトニトリル水、３Ｌの１％アセトニトリル水、１５Ｌの２％アセトニトリル水で洗浄した後、活性画分を１０Ｌの４％アセトニトリル水で溶出させた。この画分をエバポールで５００ｍｌに濃縮した後、凍結乾燥し、５５０ｍｇの粗粉末が得られた。
【０２８７】
この粉末を８０ｍｌの純水に溶解し、６％アセトニトリル水溶液で平衡化したＨＰＬＣカラム（ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ Ｒ−３１０５−２０（１００φ×５００ｍｍ，ワイエムシィ（株）社製））に供与し、カラムを２００ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍでの吸収を検出し、保持時間１６７〜１８０分に溶出された活性画分を分取した。
【０２８８】
この画分をエバポールで５０ｍｌに濃縮した後、凍結乾燥することにより、２１０ｍｇのＡ−５００３５９Ｃ物質が純品として得られた。以下に本物質の物理化学的性状を示す。
【０２８９】
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₁₂
４）分子量：５６９（ＦＡＢマススペクトル法により測定）
５）高分解能ＦＡＢマススペクトル法により測定した精密質量、［Ｍ＋Ｈ］⁺ は、次に示す通りである：
実測値：５７０．２０３４
計算値：５７０．２０４９
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
２５７ｎｍ（ε １０，７００）
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
［α］_D ²⁰：＋８９°（ｃＯ．４４，Ｈ₂ Ｏ）
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3390,2930,1690,1520,1460,1430,1390,1270,1110,1060 cm^-1
９） ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：重水中、水のシグナルを４．７５ｐｐｍとして測定した、 ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
1.20(3H,d、J=6.7Hz),1.29(1H,m),1.62(1H,m),1.72(1H,m),1.75(1H,m),1.90(1H,m),1.92(1H,m),3.65(1H,m),4.11(1H,dd,J=5.2,6.3Hz),4.15(1H,ddd,J=1.4,4.2,4.3Hz),4.18(1H,dd,J=3.3,5.2Hz),4.43(1H,dd,J=2.1,6.3Hz),4.49(1H,dd,J=3.0,4.4Hz),4.62(1H,dd,J=1.7,10.8Hz),4.76(1H,d,J=2.1Hz),5.36(1H,d,J=4.0Hz),5.77(1H,d,J=3.3Hz),5.84(1H,d,J=8.1Hz),5.98(1H,br.dd,J=1.3,3.0Hz),7.72(1H,d,J=8.1Hz) ppm.
１０）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に１，４−ジオキサン（６７．４ｐｐｍ）を用いて測定した、¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
21.0(q),26.8(t),29.4(t),35.4(t),48.9(d),52.6(d),61.9(d),65.3(d),69.4(d),73.8(d),76.7(d),83.1(d),89.7(d),100.1(d),101.9(d),109.1(d),141.0(d),141.8(s),151.6(s),161.7(s),166.4(s),173.5(s),175.8(s) ppm.
１１）高速液体クロマトグラフィー：
カラム：センシューパックＯＤＳ−Ｈ−２１５１、
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学（株）社製）
溶媒：８％アセトニトリル−水
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：１３分。
実施例３．Ａ−５００３５９Ｄ（化合物番号３）
Ｄ画分の粗粉末のうち８００ｍｇを、１０ｍｌの純水に溶解した。その５００μｌを、アセトニトリル、メタノール、０．０４％トリフルオロ酢酸水を３：２１：７６の比で含有する展開溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（センシューパック Ｐｅｇａｓｉｌ ＯＤＳ（２０φ×２５０ｍｍ，センシュー科学（株）社製））に供与し、カラムを同溶媒で９ｍｌ／分で展開した。活性画分の紫外部２１０ｎｍでの吸収を検出し、２０回（１０ｍｌ）に分けて３５〜３８分に溶出されるピークを分取した。
【０２９０】
３５〜３８分の間に溶出された画分を濃縮、凍結乾燥することにより得られた１５ｍｇの粉末については、さらに同一のＨＰＬＣカラムを用いた再クロマトを行った後、濃縮、凍結乾燥し、７ｍｇのＡ−５００３５９Ｄ物質の純品が得られた。以下に本物質の物理化学的性状を示す。
【０２９１】
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水、メタノールに可溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：Ｃ₂₄Ｈ₃₃Ｎ₅ Ｏ₁₁
４）分子量：５６７
５）高分解能ＦＡＢマススペクトル法により測定した精密質量、［Ｍ＋Ｈ］⁺
は、次に示す通りである：
実測値：５６８．２２３９
計算値：５６８．２２５４
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
２４４ｎｍ（ε １０，０００）
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
［α］_D ²⁰：＋６８°（ｃ０．６９，Ｈ₂ Ｏ）
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3397,2925,1683,1514,1461,1432,1385,1265,1205,1095,1061 cm^-1
９）¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：重水中、水を４．７５ｐｐｍとして測定した、 ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
1.12(3H、d,J=8.1Hz)、1.17(1H,m),1.40(1H,m),1.67(1H,m),1.80(1H,m),1.88(1H,m),1.90(1H,m),2.33(1H,m),3.24(3H,s),3.50(1H,m),3.57(1H,t,J=4.7Hz),4.08(1H,t,J=4.8Hz),4.37(m),4.40(m),4.46(1H,br.d,J=10.7Hz),4.50(1H,d,J=2.0Hz),5.30(1H,br.s),5.64(1H,d,J=8.1Hz),5.73(1H,d,J=4.8Hz),5.97(1H,d,J=2.4Hz),7.77(1H,d,J=8.1Hz) ppm
１０）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、メタノールを４９．１５ｐｐｍとして測定した¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：22.3(q),28.6(t),32.3(t),35.8(t),38.0(t),50.2(d),53.6(d),58.8(q),60.7(d),74.7(d),77.7(d),80.9(d),83.8(d),90.7(d),99.5(d),103.0(d),112.3(d),142.0(d),144.1(d),152.4(s),162.4(s),166.3(s),173.6(s),175.5(s) ppm１１）高速液体クロマトグラフィー：
カラム：コスモシル５Ｃ１８−ＭＳ
４．６φ×１５０ｍｍ（ナカライテスク（株）社製）
溶媒：アセトニトリル：メタノール：０．０４％トリフルオロ酢酸水＝
３：２１：７６
流速：１．０ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：９．２分。
【０２９２】
実施例４. ストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭ ＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する組成の培地500 mlを入れた2 L の三角フラスコ（種フラスコ）にＳＡＮＫ６０１９６株を無菌的に4 白金耳接種し、次いで該フラスコ3 本分をロータリー振とう機中で23^oC、210 rpm にて振とうして、5 日間の前培養を行った。
【０２９３】

【０２９４】
本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、滅菌済みの下記の組成の培地15L の入った30L 容ジャーファーメンター２基に前培養液を3% (V/V)植菌した。23℃で培養開始後1 日目に、フィルター除菌したS-(2- アミノエチル)-L-システイン塩酸塩を終濃度8 mMとなるように添加した後、7 日間通気攪拌培養を行った。
【０２９５】

実施例５. A-500359 G (化合物番号45)
実施例4 にて得られた培養終了液（２８L ）を、セライト５４５をろ過助剤としてろ過した。
【０２９６】
以降の精製においては、活性画分を以下の高速液体クロマトグラフィー (HPLC) でモニターした。
【０２９７】
カラム：センシューパックODS-H-2151
6φ x 150 mm ( センシュー科学（株）社製)
溶媒：8%アセトニトリル-0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.5 ml/ 分
検出：UV 210 nm
保持時間：4.6 分
得られたろ液３７L をダイヤイオンHP-20 カラム（5.5 L ）に供与した。その後、カラムを11 Lの純水で洗浄した後、吸着物質を11 Lの１０％アセトン水で溶出した。溶出液を濃縮、アセトンを留去した後、凍結乾燥し、40 gの粗粉末が得られた。
【０２９８】
この粗粉末を1 L の蒸留水に溶解し、ダイヤイオンCHP-20P カラム（3 L ）に供与した。その後、カラムを6 L の蒸留水で洗浄した後、吸着物質を各々6 L の５％メタノール水、１０％メタノール水、１５％メタノール水で溶出した。１５％メタノール水画分を濃縮、メタノールを留去した後、凍結乾燥し、1.27 gの粉末が得られた。
【０２９９】
この粉末を30 ml の蒸留水に溶解し、トヨパールHW40F カラム (500 ml) に供与し、カラムを蒸留水で展開した。10 ml 毎に溶出液を分画したところ、上記HPLCにて保持時間4.6 分の活性物質はフラクション41〜46に溶出された。この画分を濃縮後、凍結乾燥し、134 mgの粉末が得られた。
【０３００】
この粉末を3 mlの水に溶解しその750 μl を0.04% のトリフルオロ酢酸を含有する4%アセトニトリル水溶液で平衡化したＨＰＬＣカラム (センシューパック ODS-H-5251 (20 mm x250 mm, センシュー科学（株）社製))に供与し、カラムを10 ml/分で展開した。活性物質の紫外部210 nmでの吸収を検出し、4 回に分けて27〜30分の間に溶出されるピークを分取した。
【０３０１】
27〜30分の間に溶出された画分を濃縮、凍結乾燥して得られた20 mg の粉末を、再度1.6 mlの水に溶解し、その800 μｌを展開溶媒を0.04% TFA を含有する5%アセトニトリル水溶液に変更した上記ＨＰＬＣカラムに供与し、カラムを10 ml/分で展開した。活性物質の紫外部210 nmでの吸収を検出し、19〜20分の間に溶出されるピークを再分取した。この画分を濃縮、凍結乾燥することにより、14 mg のA-500359 G物質が純品として得られた。以下に、本物質の理化学的性状を示す。
１） 物質の性状：白色粉末状物質
２） 溶解性：水に可溶、メタノールに難溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３） 分子式：C₂₂H₂₉N₅O₁₂
４） 分子量：555 （FAB マススペクトル法により測定）
５） 高分解能FAB マススペクトル法により測定した精密質量、[M+H]⁺は、次に示す通りである：
実測値：556.1891
計算値：556.1890
６） 紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
257 nm (ε10,000)
７） 旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
[ α]_D ²⁰：+109° (c 0.72, H₂O)
８） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm^-1
９） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重水中、水のシグナルを4.75 ppmとして測
定した、¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
1.37 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J=5.0, 6.5 Hz), 4.14 (1H, dt, J=1.5, 4.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J=3.2, 5.0 Hz), 4.41 (1H, dd, J=2.1, 6.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J=2.9, 4.4 Hz), 4.61 (1H, dd, J=1.8, 11.4 Hz), 4.78 (1H), 5.35 (1H, d, J=4.1 Hz), 5.75 (1H, d, J=3.2 Hz), 5.82 (1H, d, J=8.2 Hz), 5.97 (1H, dd, J=1.5, 2.9 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.2 Hz) ppm.
１０） ¹³C-核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に1, 4- ジオキサン (67.4 ppm) を用いて測定した、¹³C 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
28.2 (t), 28.4 (t), 30.5 (t), 42.2 (t), 53.3 (d), 62.7 (d), 66.1 (d), 70.2 (d), 74.5 (d), 77.5 (d), 83.9 (d), 90.5 (d), 100.9 (d), 102.7 (d), 109.9 (d), 141.8 (d), 142.7 (s), 152.2 (s), 162.6 (s), 166.9 (s), 174.3 (s), 177.6 (s) ppm.
１１） 高速液体クロマトグラフィー：
カラム： センシューパックODS-H-2151、
6 φ x 150 mm （センシュー科学（株）社製）
溶媒：8%アセトニトリル-0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.5 ml/ 分
検出：UV 210 nm
保持時間：4.6 分。
実施例６. ストレプトマイセス・グリセウス（Streptomyces griseus）ＳＡＮＫ６０１９６（ＦＥＲＭ ＢＰ−５４２０）株の培養
以下に記載する組成の培地500 mlを入れた2 L の三角フラスコ（種フラスコ）にＳＡＮＫ６０１９６株を無菌的に4 白金耳接種し、次いで該フラスコ4 本分をロータリー振とう機中で23^oC、210 rpm にて振とうして、3 日間の前培養を行った。
【０３０２】

【０３０３】
本培養は以下に記載するようにして行った。すなわち、滅菌済みの下記の組成の培地15L の入った30L 容ジャーファーメンター２基に前培養液を3% (V/V)植菌した。23℃で培養開始後６時間目にフィルター除菌したS-(2- アミノエチル)-L-システイン塩酸塩を終濃度10 mM となるように添加した後、6 日間通気攪拌培養を行った。
【０３０４】

実施例７. A-500359 M-2 (化合物396)
実施例6 にて得られた培養終了液（30 L）を、セライト５４５をろ過助剤としてろ過した。
【０３０５】
以降の精製においては、活性画分を以下の高速液体クロマトグラフィー (HPLC) でモニターした。
【０３０６】
カラム：センシューパックODS-H-2151
6φ x 150 mm ( センシュー科学（株）社製)
溶媒：8%アセトニトリル-0.04%トリフルオロ酢酸水
流速：1.5 ml/ 分
検出：UV 210 nm
保持時間：13.6分。
【０３０７】
得られたろ液30 LをダイヤイオンHP-20 カラム（6 L ）に供与した。その後、カラムを12 Lの純水で洗浄した後、吸着物質を１０％アセトン水で溶出した。12 L〜24 Lに溶出される画分を濃縮、アセトンを留去した後、凍結乾燥し、12 gの粗粉末が得られた。
【０３０８】
この粗粉末を650 mlの蒸留水に溶解し、ダイヤイオンCHP-20P カラム（1 L ）に供与した。その後、カラムを2 L の蒸留水で洗浄した後、吸着物質を2 L の20% メタノール水、4 L の30% メタノール水で溶出した。30% メタノール水画分の2 〜4 L 部分を濃縮、メタノールを留去した後、凍結乾燥し、2.8 g の粉末が得られた。
【０３０９】
この粉末を50 ml の蒸留水に溶解し、トヨパールHW40F カラム (500 ml) に供与し、カラムを蒸留水で展開した。12 ml 毎に溶出液を分画したところ、上記HPLCにて保持時間13.6分の活性物質はフラクション40〜47に溶出された。この画分を濃縮後、凍結乾燥し、841 mgの粉末が得られた。
【０３１０】
この粉末を23 ml の水に溶解しその1000mlを0.04% のトリフルオロ酢酸、4%アセトニトリル、10% メタノールを含有する水溶液で平衡化したＨＰＬＣカラム (センシューパック ODS-H-5251 (20 mm x250 mm, センシュー科学（株）社製))に供与し、カラムを10 ml/分で展開した。活性物質の紫外部210 nmでの吸収を検出し、23回に分けて23〜26分の間に溶出されるピークを分取した。
【０３１１】
23〜26分の間に溶出された画分を濃縮、凍結乾燥して得られた421 mgの粉末を、再度40 ml の水に溶解し、展開溶媒を0.04% TFA を含有する7%アセトニトリル水溶液に変更した上記ＨＰＬＣカラムに供与し、カラムを10 ml/分で展開した。活性物質の紫外部210 nmでの吸収を検出し、40回に分けて33〜35分の間に溶出されるピークを再分取した。この画分を濃縮、凍結乾燥することにより、190 mg のA-500359 M-2物質が純品として得られた。
【０３１２】
以下に本物質の物理化学的性状を示す。
【０３１３】
１）物質の性状：白色粉末状物質
２）溶解性：水、メタノールに可溶、ノルマルヘキサン、クロロホルムに不溶
３）分子式：Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｎ₅ Ｏ₁₂Ｓ
４）分子量：６０１（ＦＡＢマススペクトル法により測定）
５）高分解能ＦＡＢマススペクトル法により測定した精密質量、［Ｍ＋Ｈ］⁺
は、次に示す通りである：
実測値：６０２．１７７９
計算値：６０２．１７６９
６）紫外部吸収スペクトル：水中で測定した紫外部吸収スペクトルは、次に示す極大吸収を示す：
２４４ｎｍ（ε １４，０００）
７）旋光度：水中で測定した旋光度は、以下に示す値を示す：
［α］_D ²⁰：＋５８°（ｃ０．３９，Ｈ₂ Ｏ）
８）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（ＫＢｒ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3390,2937,1683,1510,1461,1432,1411,1344,1268,1206,1179,1135,1071, 1023 cm ^-1
９） ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトル：重水中で水のシグナルを４．７５ｐｐｍとして測定した、 ¹Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
1.30(3H,d,J=6.8Hz),2.63(2H,m),2.76(1H,dd,J=2.9,14.4Hz),2.84(1H,dd,J=8.8,14.4Hz),3.28(3H,s),3.73(1H,dd,J=5.0,6.5Hz),3.98(1H,m),4.19(1H,ddd,J=1.5,3.5,4.4Hz),4.38(1H,dd,J=3.2,5.0Hz),4.47(1H,dd,J=2.6,6.5Hz),4.50(1H,dd,2.6,4.4Hz),4.73(1H,d,J=2.6Hz),5.02(1H,dd,J=2.9,8.8Hz),5.39(1H,d,J=3.5Hz),5.75(1H,d,J=3.2Hz),5.85(1H,d,J=8.1Hz),6.03(1H,dd,J=1.5,2.6Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz) ppm.
１０）¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトル：重水中、内部基準に１，４−ジオキサン（６７．４ｐｐｍ）を用いて測定した、¹³Ｃ−核磁気共鳴スペクトルは以下に示す通りである：
21.3(q),30.0(t),36.3(t),53.2(d),55.9(d),58.6(q),62.7(d),65.7(d),72.7(d),76.5(d),78.9(d),82.4(d),91.1(d),100.3(d),102.7(d),110.6(d),141.9(d),142.3(s),152.1(s),162.3(s),166.9(s),173.8(s),174.5(s) ppm.
１１）高速液体クロマトグラフィー：
カラム：センシューパックＯＤＳ−Ｈ−２１５１、
６φ×１５０ｍｍ（センシュー科学（株）社製）
溶媒：８％アセトニトリル−０．０４％トリフルオロ酢酸水
流速：１．５ｍｌ／分
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
保持時間：１４．４分。
【０３１４】
以下の実施例に於いて、Meはメチル基を示し、TBS はtert- ブチルジメチルシリル基を示し、THF はテトラヒドロフランを示し、TBAFはテトラブチルアンモニウムフロリドを示し、DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを示し、WSC は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を示す。
実施例８．（化合物番号１３５）
【０３１５】
【化１７】

【０３１６】
（８−１）
カプラマイシン2gをピリジンで２回共沸して乾燥し、ピリジン34mLに溶かし、tert- ブチルジメチルシリルクロリド1.59g を加えて、室温で撹袢した。３日後に溶媒を減圧下留去し、残査を酢酸エチル200mL に溶かし、飽和食塩水200mL で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラム（300g）に付し、塩化メチレン−メタノール（97:3から90:10 への濃度勾配：以下、「97:3〜90:10 」のように表記する。）で溶出して、下記化合物474.6mg を得た。
【０３１７】
【化１８】

【０３１８】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.54-1.28 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ppm.
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145, 1101, 1064 cm^-1.
（８−２）
（８−１）で得られた化合物100mg とDMAP2mg をピリジン3mL に溶かし、パルミチン酸無水物145mg を加え、室温で撹袢した。４０分後に溶媒を減圧下留去し、残査を酢酸エチル20mLに溶かし、飽和重曹水20mLで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラム（14g ）に付し、塩化メチレン−メタノール（98:2〜 95:5 ）で溶出して下記化合物42.7mgを得た。
【０３１９】
【化１９】

【０３２０】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 9.17 (br s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.04 (m, 2H), 5.78 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.16-1.10 (m, 32H), 0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H) ppm。
（８−３）
（８−２）で得た化合物41mgをTHF53 μL に溶かし、１ＭのTBAFを含むTHF 溶液53μL を加え、室温で撹袢した。４時間後に溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラム（6g）に付し、塩化メチレン−メタノール（96:4〜 94:6 ）で溶出して実施例８の下記目的化合物16.3mgを得た。
【０３２１】
【化２０】

【０３２２】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98-0.79 (m, 35H) ppm.
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm^-1。
実施例９．（化合物番号２８０）
【０３２３】
【化２１】

【０３２４】
（９−１）
実施例（８−１）で得られた化合物150mg とヘプタン酸無水物69μL とDMAP3mg をピリジン4.5mL に溶かし、実施例（８−２）と同様にして反応を行い、下記の化合物286mg を得た。
【０３２５】
【化２２】

【０３２６】
（９−２）
実施例（９−１）で得られた化合物286mg をTHF250μL に溶かし、１ＭのTBAFを含むTHF 溶液250 μL を加え、実施例（８−３）と同様にして反応を行い、実施例９の下記目的化合物96.3mgを得た。
【０３２７】
【化２３】

【０３２８】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3342, 2931, 2859, 1748, 1693, 1508, 1460, 1383, 1334, 1270, 1236, 1142, 1115, 1068, 990 cm^-1。
実施例１０．（化合物番号５３）
【０３２９】
【化２４】

【０３３０】
（１０−１）
特開平5-148293号記載の方法に準じて上記化合物を合成した。すなわち、カプラマイシン1gをアセトン175mL に溶かし、2,2-ジメトキシプロパン9.2mL とAmberlyst 15(H⁺)253mg を加え、室温で撹袢した。２日後にAmberlyst 15(H⁺)をろ過して除き、溶媒を減圧下留去した。残査をクロロホルム7mL に溶かし、へキサン30mLを加え、生じた白色結晶をろ過して集め、シリカゲルカラム（40g ）に付し、塩化メチレン−メタノール（92:8）で溶出して下記化合物582.7mg を得た。
【０３３１】
【化２５】

【０３３２】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝9.69 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.18-1.70 (m, 6H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm。（１０−２）
（１０−１）で得られた化合物100mg とパルミチン酸無水物243mg とDMAP2mg をピリジン3mL に溶かし、室温で撹袢した。１時間後にメタノール1mL を加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残査を酢酸エチル100mL に溶かし、飽和重曹水100mL で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、トルエンで共沸してピリジンを除き、下記化合物を含む混合物を得た。これを未精製のまま次の反応（１０−３）に用いた。
【０３３３】
【化２６】

【０３３４】
（１０−３）
（１０−２）で得られた混合物全量をメタノール10mLに溶かし、Amberlyst 15 (H⁺)100mgを加えて、室温で４７時間、８０℃で４時間撹袢した。セライトでろ過後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラム（5g）に付し、塩化メチレン−メタノール（95:5〜93:7）で溶出して実施例１０の下記目的化合物84.9mgを得た。
【０３３５】
【化２７】

【０３３６】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63-1.15 (m, 28H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H)ppm。２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm^-1。
実施例１１．（化合物番号２１）
【０３３７】
【化２８】

【０３３８】
（１１−１）
Ａ−５００３５９Ａ8.5gをアセトン1.5Lに溶かし、2,2-ジメトキシプロパン72.7mLとAmberlyst 15(H⁺)2gを加え、室温で撹袢した。３日後にAmberlyst 15(H⁺)をろ過して除き、溶媒を減圧下留去した。残査をクロロホルム50mLに溶かし、へキサン200mL を加え、生じた白色結晶をろ過して集め、シリカゲルカラム（400g）に付し、塩化メチレン−メタノール（91:9）で溶出して下記化合物8.83g を得た。
【０３３９】
【化２９】

【０３４０】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 9.90 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.18-1.20 (m, 15H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3389, 2986, 2935, 1692, 1509, 1458, 1432, 1383, 1338, 1269, 1252, 1219, 1167, 1118, 1080, 1064, 1012 cm^-1。（１１−２）
（１１−１）で得られた化合物125mg と3,3-ジフェニルプロピオン酸68mgとDMAP6mg とWSC58mg をTHF2mLに溶かし、室温で撹袢した。２時間後に溶媒を減圧下留去し、残査を塩化メチレン20mLに溶かし、20mLの飽和重曹水と20mLの0.01N 塩酸水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下留去し、下記化合物を含む混合物を得た。これを未精製のまま次の反応（１１−３）に用いた。
【０３４１】
【化３０】

【０３４２】
（１１−３）
（１１−２）で得られた混合物全量をメタノール5mL に溶かし、 Amberlyst 15 (H⁺ )120mgを加えて、８０℃で３時間撹袢した。セライトでろ過後、溶媒を減圧下留去し、残査をシリカゲルカラム（15g ）に付し、塩化メチレン−メタノール（94:6〜92:8）で溶出して実施例１１の下記目的化合物107mg を得た。
【０３４３】
【化３１】

【０３４４】
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 8H), 7.14 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3380, 2930, 1690, 1510, 1455, 1431, 1384, 1336, 1267, 1149, 1108, 1081, 1062 cm^-1。
実施例１２．（化合物番号２２）
【０３４５】
【化３２】

【０３４６】
実施例（１１−１）で得られた化合物 125mgと3-(3,4,5- トリメトキシフェニル) プロピオン酸72mgを用いて、実施例１１と同様の方法で反応を行い、実施例１２の上記目的化合物113.6mg を得た。
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3388, 2933, 1692, 1591, 1509, 1458, 1424, 1384, 1335, 1268, 1239, 1127 cm^-1。
実施例１３．（化合物番号２３）
【０３４７】
【化３３】

【０３４８】
実施例（１１−１）で得られた化合物 125mgと2-(4- ニトロフェニル) プロピオン酸59mgを用いて、実施例１１と同様の方法で反応を行い、実施例１３の上記目的化合物121.4mg を得た。
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 8.22 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.97 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.68-4.38 (m, 4H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3383, 2931, 1691, 1606, 1521, 1458, 1431, 1384, 1348, 1269, 1237, 1205, 1151, 1108, 1077, 1020 cm^-1。
実施例１４．（化合物番号１０）
【０３４９】
【化３４】

【０３５０】
実施例（１１−１）で得られた化合物125mg とペンタデカン酸145mg とDMAP12mgとWSC116mgを用いて、実施例１１と同様の方法で実施例１４の上記目的化合物103.2mg を得た。
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.15 (m, 29H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021, 978 cm^-1。
実施例１５．（化合物番号４６）
【０３５１】
【化３５】

【０３５２】
実施例（１０−１）で得られた化合物 100 mgと、ヘプタン酸無水物129 μL を用いて、実施例１０と同様の方法により実施例１５の上記目的化合物63.7mgを得た。
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.63-1.25 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109, 1062 cm^-1。
実施例１６．（化合物番号１１）
【０３５３】
【化３６】

【０３５４】
実施例（１１−１）で得られた化合物100mg とパルミチン酸無水物158mg とDMAP2mg を用いて、実施例１０と同様にして実施例１６の上記目的化合物93.4mgを得た。
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 31H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235, 1147, 1111, 1062, 1021 cm^-1。
実施例１７．（化合物番号７）
【０３５５】
【化３７】

【０３５６】
実施例（１１−１）で得られた化合物 100 mgと、デカン酸無水物177 μL を用いて、実施例１０と同様にして実施例１７の上記目的化合物62.2mgを得た。１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 19H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 1151, 1109, 1062, 1022 cm^-1。
実施例１８．（化合物番号６）
【０３５７】
【化３８】

【０３５８】
実施例（１１−１）で得られた化合物 100mgと、ペラルゴン酸無水物160 μL を用いて、実施例１０と同様にして上記目的化合物59.9mgを得た。
１） ¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した、 ¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ＝ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 17H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr ）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3389, 2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061, 1023 cm^-1。
実施例１９（化合物番号９）
【０３５９】
【化３９】

【０３６０】
実施例（１１−１）で得られた化合物100mg と、ミリスチン酸無水物105mg を用いて、実施例１０と同様にして上記化合物81.6mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 27H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H)ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3389, 2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 cm^-1。
実施例２０（化合物番号８）
【０３６１】
【化４０】

【０３６２】
実施例（１１−１）で得られた化合物100mg と、ラウリン酸無水物91.8mgを用いて、実施例１０と同様にして上記化合物69.7mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 23H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062, 1022 cm^-1。
実施例２１（化合物番号１６）
【０３６３】
【化４１】

【０３６４】
実施例（１１−１）で得られた化合物100mg と、オレイン酸92.2mlを用いて、実施例１１と同様にして上記化合物70.9mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.33 (m, 21H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3391, 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336, 1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm^-1。
実施例２２（化合物番号１８）
【０３６５】
【化４２】

【０３６６】
実施例（１１−１）で得られた化合物100mg と、リノレン酸無水物259mg を用いて、実施例１０と同様にして上記化合物65mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (m, 6H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H)ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144, 1108, 1061, 1022 cm^-1。
実施例２３（化合物番号１７）
【０３６７】
【化４３】

【０３６８】
実施例（１１−１）で得られた化合物150mg と、Linoleic anhydride326mg を用いて、実施例１０と同様にして上記化合物80.5mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.35 (m, 4H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 15H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cm^-1。
実施例２４（化合物番号５０）
【０３６９】
【化４４】

【０３７０】
実施例（１０−１）で得られた化合物100mg と、Lauric anhydride125.5mg を用いて、実施例１０と同様にして上記化合物78.3mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 20H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3381, 2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111, 1063 cm^-1。
実施例２５（化合物番号４９）
【０３７１】
【化４５】

【０３７２】
実施例（１０−１）で得られた化合物150mg と、デカン酸無水物181μl を用いて、実施例１０と同様にして上記化合物124.3mg を得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm^-1。
実施例２６（化合物番号５１）
【０３７３】
【化４６】

【０３７４】
実施例（１０−１）で得られた化合物100mg と、ミリスチン酸無水物 181mgを用いて、実施例１０と同様にして上記化合物67.5mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 24H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111, 1063 cm^-1。
実施例２７（化合物番号４８）
【０３７５】
【化４７】

【０３７６】
実施例（１０−１）で得られた化合物150mg と、ペラルゴン酸無水物 163μlを用いて、実施例１０と同様にして上記化合物93.5mgを得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, 1108, 1064 cm^-1。
実施例２８（化合物番号２８２）
【０３７７】
【化４８】

【０３７８】
実施例（８−１）で得られた化合物243mg とペラルゴン酸無水物130μl を用いて、実施例９と同様にして上記化合物145.5mg を得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 1.0 and 10.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 2.2 and 5.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.32 (m, 21H), 0.90 (m, 6H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3369, 2927, 2856, 1749, 1693, 1508, 1461, 1380, 1335, 1270, 1258, 1143, 1115, 1067 cm^-1。
実施例２９（化合物番号５２）
【０３７９】
【化４９】

【０３８０】
実施例（１０−１）で得られた化合物153.7mg と、ペンタデカン酸122.2mg を用いて、実施例１１と同様にして上記化合物102.8mg を得た。
１） ¹H- 核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部基準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H- 核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 26H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２） 赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム(KBr) 錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す： 3383, 2925, 2854, 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112, 1063 cm^-1。
実施例３０．（化合物番号２８３）
【０３８１】
【化５０】

【０３８２】
無水ヘプタン酸の代わりに無水デカン酸を用いて、実施例９と同様の方法により目的化合物40.6mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 2.1 and 5.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 6H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3375, 2926, 2854, 1747, 1691, 1507, 1463, 1380, 1334, 1267, 1247, 1142, 1115, 1066 cm^-1。
実施例３１．（化合物番号５）
【０３８３】
【化５１】

【０３８４】
実施例（１１−１）で得られた化合物187mgと無水オクタン酸267μlを用いて、実施例１０と同様にして上記目的化合物115mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm^-1。
実施例３２．（化合物番号５４０）
【０３８５】
【化５２】

【０３８６】
実施例（１１−１）で得られた化合物125mg、ノニルクロロフォルメート170μl、ジメチルアミノピリジン147mg、4−ピリジルピリジン3mgをピリジン3mLに溶かし、室温で撹拌した。3時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を60mLの酢酸エチルに溶かし、60mLづつの飽和NaHCO₃水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を4mLのメタノールに溶かし、200mg のAmberlyst 15を加え、加熱還流した。3時間後に不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(8g)に付し、５％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物108mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 13H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101, 1076, 1021 cm^-1。
実施例３３．（化合物番号５３９）
【０３８７】
【化５３】

【０３８８】
ノニルクロロフォルメートの代わりにオクチルクロロフォルメート157μlを用い、実施例３２と同様にして合成し、目的化合物91mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 11H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm^-1。
実施例３４．（化合物番号５９４）
【０３８９】
【化５４】

【０３９０】
（３４−１）
【０３９１】
【化５５】

【０３９２】
実施例（１１−１）で得られた化合物4.57gと1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（DBU）2.2mLをジメチルホルムアミド（DMF）50mLに溶かし、4−メトキシベンジルクロロメチルエーテル2.45gをDMF50mLに溶かした溶液を加え、室温で撹拌した。2.5時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣を塩化メチレン300mLに溶かし、300mLづつの0.01N 塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム(200g)に付し、3％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物4.80gを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm^-1。（３４−２）
【０３９３】
【化５６】

【０３９４】
実施例（３４−１）で得られた化合物773mgをDMF5mLに溶かし、窒素気流下０℃で撹拌した。ここにNaH（約60％）60mgを加え、2分後に1−ヨードデカン2.13mLを加えた。5分後に室温に戻し、さらに25分間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣を250mLの塩化メチレンに溶かし、300mLづつの0.01N 塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム(200g)に付し、2％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物395mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm^-1。（３４−３）
【０３９５】
【化５７】

【０３９６】
実施例（３４−２）で得られた化合物390mgを塩化メチレン5mLに溶かし、水276μLと2,3-ジクロロ−5,6-ジシアノ−1,4-ベンゾキノン484mgを加え、室温で撹拌した。75分後に不溶物をろ過して除き、ろ液を塩化メチレン200mLで希釈し、200mLづつの飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラム(50g)に付し、5％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物278mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 9.30 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.43 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (m, 19H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm^-1。（３４−４）
【０３９７】
【化５８】

【０３９８】
実施例（３４−３）で得られた化合物273mgをメタノール15mLに溶かし、260mgのアンバーリスト15を加え、80℃で撹拌した。4時間20分後に不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(15g)に付し、5％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物176mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm^-1。
実施例３５．（化合物番号５９０）
【０３９９】
【化５９】

【０４００】
（３５−１）
【０４０１】
【化６０】

【０４０２】
1−ヨードデカンの代わりに1−ヨードヘキサン1.48mLを用い、実施例（３４−２）と同様にして、目的化合物460mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm^-1。（３５−２）
【０４０３】
【化６１】

【０４０４】
実施例（３５−１）で得られた化合物458mgを用い、実施例（３４−３）と同様にして合成し、目的化合物313mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 9.28 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 3H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.42 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.23 (m, 11H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm^-1。（３５−３）
【０４０５】
【化６２】

【０４０６】
実施例（３５−２）で得られた化合物273mgをメタノール15mLに溶かし、260mgのアンバーリスト15を加え、80℃で撹拌した。4時間20分後に不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(15g)に付し、5％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物176mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 7H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm^-1。
実施例３６．（化合物番号８９１）
【０４０７】
【化６３】

【０４０８】
（３６−１）
【０４０９】
【化６４】

【０４１０】
A-500359A 300mgをピリジンに溶かし、安息香酸無水物696mgとジメチルアミノピリジン6.4mgを加え、室温で撹拌した。4時間後に減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル200mLに溶かし、200mLづつの飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム（50g）に付し、3％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物423mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 9.40 (br s, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.92 (m, 4H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (m, 5H), 7.15 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
（３６−２）
【０４１１】
【化６５】

【０４１２】
実施例（３６−１）の化合物418mgを塩化メチレン6.3mLに溶かし、水5mLを加えて室温で撹拌した。ここに、nitrosylsulfuric acid 4.74gを30分間かけて徐々に加え、さらに10分間撹拌した後に塩化メチレン30mLで希釈した。有機層を分離し、10mLづつの水と飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下留去した。残渣を10mLの塩化メチレンに溶かし、N-メチル‐N‐ニトロソウレア144mg、水酸化カリウム90mg、エーテル2.8mLおよび水2.8mLを混合して調整したジアゾメタンのエーテル溶液を加え、室温で撹拌した。1時間後に溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム(20g)に付し、1.5％メタノール−塩化メチレンで溶出して、目的化合物99mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重クロロホルム中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (m, 3H), 7.60-7.32 (m, 11H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm^-1。（３６−３）
【０４１３】
【化６６】

【０４１４】
実施例（３６−２）の化合物98mgを40％メチルアミン−メタノール溶液2mLに溶かし、密栓して撹拌した。45分後に溶媒を減圧下留去し、残渣を逆相分取HPLC（Inertsil Prep-ODS）に付し、16％アセトニトリル−水で溶出して、目的化合物30mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 2.9 and 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 2.1 and 10.9 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.75 (m, 2H) ppm。
実施例３７．（化合物番号９９１）
【０４１５】
【化６７】

【０４１６】
実施例（３６−２）の化合物120mg、n-プロピルアミン0.4mL、メタノール2mLを用い、実施例（３６−３）と同様に合成して、目的化合物16mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm^-1。
実施例３８．（化合物番号１０９１）
【０４１７】
【化６８】

【０４１８】
実施例（３６−２）の化合物270mg、n-ドデシルアミン1.92g、メタノール6.9mLを用い、実施例（３６−３）と同様に合成して、目的化合物15mgを得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：( 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 1.28 (m, 19H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm^-1。
実施例３９．（化合物番号５４８）
【０４１９】
【化６９】

【０４２０】
（３９−１）
【０４２１】
【化７０】

【０４２２】
実施例（１１−１）の化合物125mgをピリジン4mLに溶かし、窒素気流下、ジメチルアミノピリジン147mgを４−ピロリジノピリジン3.9mgを加えた。これを0℃に冷却し、2，2-ジメチル-ドデカノイルクロリド（B. D. Rothら、ジャーナルオブメディシナルケミストリー誌、1992年、35巻、1609−1617頁）209.1mgを加え、室温で28時間撹拌した。反応液を0℃に冷却してメタノールを2mL加え、10分撹拌した後、減圧下濃縮した。残査に0.02N塩酸20mLと塩化メチレン20mLを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で3回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧下濃縮し、307mgの粗精製物を得た。これをLobarのシリカゲルカラムで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝3：7の混液で溶出後、酢酸エチルのみで溶出）することにより、目的化合物を白色粉末物質として132mg得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.01-1.77 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.34-1.10 (m, 26H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H) ppm。（３９−２）
【０４２３】
【化７１】

【０４２４】
実施例（３９−１）の化合物125mgに5%トリフルオロ酢酸-塩化メチレン溶液50mLを加え、室温で5時間撹拌した。反応液を濃縮し、トルエン共沸後、147mgの粗精製物を得た。これを、薄層クロマトグラフィーを用いて精製（8％メタノール-塩化メチレン混液で溶出）することにより、目的化合物を白色粉末物質として64.8mg得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：
δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H ), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 27H), 0.89(t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 cm^-1。
実施例４０．（化合物番号５７４）
【０４２５】
【化７２】

【０４２６】
（４０−１）
【０４２７】
【化７３】

【０４２８】
実施例（１１−１）の化合物の代わりに実施例（１０−１）の化合物122mgを用い、実施例（３９−１）と同様にして合成し、目的化合物を白色粉末物質として126.9mg得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.17 (s, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm^-1。
（４０−２）
【０４２９】
【化７４】

【０４３０】
実施例（３９−１）の化合物の代わりに実施例（４０−１）の化合物95.3mgを用い、実施例（３９−２）と同様にして合成し、目的化合物を白色粉末物質として72.4mg得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H ), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.43-1.19 (m, 18H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm^-1。
実施例４１．（化合物番号５４５）
【０４３１】
【化７５】

【０４３２】
2，2-ジメチル-ドデカノイルクロリドの代わりに2-メチル-ドデカノイルクロリド（オーガニックシンセシス、4巻、616頁の方法で合成した2−メチルドデカン酸を、B. D. Rothら、ジャーナルオブメディシナルケミストリー誌、1992年、35巻、1609−1617頁に記載の方法で塩素化し、2-メチル-ドデカノイルクロリドを合成した。）を用いる以外は実施例２５と同様にして行い、目的化合物を白色粉末物質として82.5mg得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである：δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 and 3.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 4.8 and 1.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11 and 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.04-1.37 (m, 6H), 1.28 (s, 18H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061 cm^-1。
実施例４２．（化合物番号５７１）
【０４３３】
【化７６】

【０４３４】
2，2-ジメチル-ドデカノイルクロリドの代わりに2-メチル-ドデカノイルクロリドを用いる以外は実施例４０と同様にして行い、目的化合物を白色粉末物質として77.5mg得た。
１）¹H-核磁気共鳴スペクトル：重メタノール中、内部標準にテトラメチルシランを用いて測定した。¹H-核磁気共鳴スペクトルは、以下に示す通りである： δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 and 3.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 18H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm。
２）赤外部吸収スペクトル：臭化カリウム（KBr）錠剤法で測定した赤外部吸収スペクトルは、以下に示す極大吸収を示す：
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062 cm^-1。
試験例１． 抗菌活性試験
（１） Mycobacterium smegmatis SANK 75075 株に対する最小発育阻止濃度
本発明の各化合物のMycobacterium smegmatis SANK 75075株に対する最小発育阻止濃度を測定した。なお、この測定は、以下の方法で行った。検体濃度は 1000 μg/ml より４倍希釈４段階（1000μg/ml、 250μg/ml、62μg/ml 、15μg/ml）とし、各希釈段階液をシャーレ（ 90 ×20 mm のテルモシャーレ）に1 ml ずつ分注後、５％グリセロールを含む普通寒天培地（栄研）を 9 ml 加えて混合し、平板とした。被検菌 Mycobacterium smegmatis SANK 75075 を５％グリセロールを含むトリプトソイブイヨン（T.S.B.）培地（栄研）にて37℃、一夜前培養した。試験当日、その菌液をT.S.B.にて100 倍に希釈し、その１白金耳を平板培地に画線塗沫した。ついで37℃、18時間培養を行った後、菌の発育を阻止する検体の最低濃度（ＭＩＣ）を判定した。
【０４３５】
結果を以下の表６に示す。
【０４３６】
【表６】

（２） Mycobacterium avium NIHJ1605 株に対する最小発育阻止濃度
また、本発明の化合物のMycobacterium avium NIHJ1605株に対する最小発育阻止濃度を測定した。Middleblook 7H9 broth に Tween 80 (0.1%) を添加し、高圧蒸気滅菌後、Middleblook ADC Enrichment を添加 (20%)後、小試験管に 0.8 ml づつ分注した。ここに、2倍希釈系列で調整した本発明の各化合物を0.1 ml づつ添加した（以下、薬剤含有培地と略す。）。別に、Mycobacterium avium NIHJ1605を Tween 卵培地で10〜14日間前培養したコロニーを、Tween 80とガラスビーズを入れた試験管に取り、十分混和後、Middleblook 7H9 broth を添加して均一な菌液とし、菌液を OD_625nm=0.10 （菌量約1 x 10⁸ CFU/ml）に調整し、100倍希釈した。本菌液を上記の各薬剤含有培地に0.1mlづつ接種（最終菌量約1 x 10⁵ CFU/ml）し、37°C で6日間好気培養し、試験管の底に直径1mm以上の菌塊の形成が認められない最小薬剤量を MIC (μg/ml)として判定した。結果を表７に示す。
【０４３７】
【表７】

（３） Mycobacterium tuberculosis に対する最小発育阻止濃度
Mycobacterium tuberculosis（結核菌）に対する被験化合物の最小発育阻止濃度 (MICs) は、液体希釈法によって測定した。被験化合物はジメチルスルホキシド (DMSO) あるいは蒸留水に溶解し、50% アセトンまたは蒸留水で希釈した。その希釈液をさらに 0.05% Tween 80および 10% Middlebrook ADC Enrichment 添加 Middlebrook 7H9 broth で希釈した。各化合物の 2 倍段階希釈は 0.05% Tween 80および 10% Middlebrook ADC Enrichment 添加 Middlebrook 7H9 broth で行った。DMSO およびアセトンの最終濃度はそれぞれ 0.05% および 2.5% を超えなかった。小川培地平板上に増殖した菌を 0.05% Tween 80および 10% Middlebrook ADC Enrichment 添加 Middlebrook 7H9 broth に均一に浮遊させ、分光光度計で約 1 × 10⁹ CFU/ml になるように調製した。この浮遊菌液を 0.05% Tween 80および 10% Middlebrook ADC Enrichment 添加 Middlebrook 7H9 broth で希釈した。最終的な接種菌量は約 ５ × 10⁶ CFU/ml であった。各試験管中で希釈菌液と希釈化合物を混合し、35℃ で 10 乃至 21 日間培養した。MICs は化合物を含まないコントロールの試験管で明らかな増殖が認められた時点で判定した。
MICs は肉眼的に増殖阻止を生じる最小化合物濃度とした。
【０４３８】
Mycobacterium tuberculosis に対する被験化合物の最小発育阻止濃度 (MICs)
を表８に示す。
【０４３９】
【表８】
M. tuberculosis に対するMICs（μg/ml）

試験に用いた菌株M. tuberculosis No. 74 は、Rifampicin耐性（MIC 128μg/ml以上）であるが、本発明の化合物１（実施例１）及び化合物７(実施例１７）は良好な抗菌活性を示した。
試験例２．抗菌活性試験（ディスクアッセイ法）
8 mmのペーパー・ディスクを用い、ディスク当たり被検検体 40 μg を含むいわゆるディスクアッセイを行った。Ａ−５００３５９Ｍ−２（化合物番号３９６）は、Bacillus subtilis PCI 219 にたいし直径14mm、Mycobacterium smegmatis SANK 75075株に対して直径30mm、Klebsiella pneumoniae PCI 602 に対して直径25mmの阻止円を示した。

上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいに通した後、この粉末をゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
（製剤例２）液剤１
実施例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（W/W）、フェネチルアルコールが０．４０％（W/W）、精製水が８９．５６％（W/W）となるように液剤を調整する。
（製剤例３）液剤２
実施例１の化合物が１０％（W/W）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（W/W）、ポリエチレングリコール４００が１０％（W/W）、プロピレングリコールが３０％（W/W）、精製水が３９．９６％（W/W）となるように液剤を調整する。
（製剤例４）散剤
実施例１の化合物が４０％（W/W）、ラクトースが６０％（W/W）となるように散剤を調整する。
（製剤例５）エアゾール剤
実施例１の化合物が１０％（W/W）、レシチンが０．５％（W/W）、フロン１１が３４．５％（W/W）、フロン１２が５５％（W/W）となるようにエアゾール剤を調整する。
毒性試験
本発明の実施例１の化合物（Ａ−５００３５９Ａ）は、マウスに対して５００ｍｇ／ｋｇ静脈内投与で何等毒性を示さなかった。
【０４４０】
【発明の効果】
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物、式（Ｉａ）で表わされる化合物の各種誘導体及びそれらの薬理上許容される塩は、ミコバクテリアを含む各種細菌、特に結核菌に対して優れた抗菌力を示すので、それらの細菌に起因する感染症の予防薬または治療薬として有用である。
【０４４１】
また、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は式（Ｉａ）で表わされる化合物の各種誘導体の合成原料としても有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a compound having excellent antibacterial activity and an antibacterial agent (preferably an anti-acid-fast bactericide, particularly preferably an anti-tuberculosis bacilli) containing the compound as an active ingredient.
[0002]
[Prior art]
In the past, various beta-lactam antibiotics, aminoglycosides, isonazid, rifampicin, etc. have been used for the prevention and treatment of bacterial infections including tuberculosis, but recently there have been an increase in the number of infectious bacteria that are resistant to these antibiotics. Antibiotics that are different from conventional types are craved.
[0003]
On the other hand, capramycin is a compound represented by the following formula, and has been reported to have antituberculous activity (Journal of Antibiotics: J. Antibiotics,29, (8), 1047-1053 (1986)).
[0004]
[Chemical formula 5]

[0005]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have found novel compounds that are not cross-resistant with conventional drugs in microbial products, and further synthesized derivatives from such novel compounds and capramycin, and have earnestly studied the pharmacological activity of these compound groups for many years. As a result of research, it was found that these compound groups have excellent antibacterial activity, and the present invention was completed.
[0006]
The compounds of the present invention can be used for the prevention and treatment of bacterial infections including resistant bacteria, which are currently becoming a problem.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The compounds of the present invention
Formula (I)
[0008]
[Chemical 6]

[0009]
(Where
R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Four Is a hydroxyl group and X is a methylene group,
R¹ Is a methyl group, R² Is a hydrogen atom, R^Four Is a hydroxyl group and X is a methylene group,
R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Four Represents a hydrogen atom, X represents a methylene group, or R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a hydrogen atom, R^Four Is a hydroxyl group and X is a methylene group,
Or
R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Four Represents a hydroxyl group, and X represents a sulfur atom. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof,
Or
Formula (Ia)
[0010]
[Chemical 7]

[0011]
(Where
R¹ Represents a hydrogen atom or a methyl group,
R²a represents a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or a methyl group;
R^Three Represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group,
R^Foura represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group;
R^Five Represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group,
X represents a methylene group or a sulfur atom.
However, when X is a sulfur atom, R¹ Is a methyl group and R²a is a methyl group, R^Foura is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group;
X is a methylene group and R¹ Is a methyl group and R²When a is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group;
X is a methylene group and R¹ R is a hydrogen atom, R²a is a methyl group, R^Foura is a hydroxyl group or a protected hydroxyl group. )
A pharmacologically acceptable ester derivative, an ether derivative, an N-alkyl derivative of a carbamoyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0012]
In the above,
R²“Hydroxyl protecting group” such as a or “protected group” of a protected hydroxyl group is a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis (hereinafter, general Or a protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis (excluding ester residues such as acyl groups). `` Protecting group that can be cleaved by a biological method '' refers to a protecting group that can be cleaved by a biological method such as hydrolysis in the human body to produce a free acid or a salt thereof. Can be determined by administering intravenously to laboratory animals such as rats and mice, examining the animal's body fluids thereafter, and detecting the original compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[0013]
Examples of the “general protecting group” for the hydroxyl group include tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4- “Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group” such as methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group” such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl; Tri-lower alkylsilyl groups such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, triisopropylsilyl (lower alkyl moieties include, for example, methyl, ethyl, pro 1 to 6 carbon atoms such as pill, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl and hexyl. The same shall apply hereinafter), diphenylmethylsilyl, diphenylbutylsilyl, diphenylisopropylsilyl and phenyldiisopropylsilyl. A “silyl group” such as a tri-lower alkylsilyl group substituted with 1 to 2 aryl groups such as methoxymethyl, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl Lower alkoxymethyl groups such as butoxymethyl, tert-butoxymethyl (the lower alkoxy moiety is, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, t-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. Charcoal 1 to 6 alkoxy, the same shall apply hereinafter), lower alkoxylated lower alkoxymethyl groups such as 2-methoxyethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethoxymethyl, bis (2-chloroethoxy) methyl "Alkoxymethyl groups" such as halogeno lower alkoxymethyl; lower alkoxylated ethyl groups such as 1-ethoxyethyl and 1- (isopropoxy) ethyl, and halogenated ethyl groups such as 2,2,2-trichloroethyl 1 to 3 aryl groups such as benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, α-naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl Lower alkyl group substituted with 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4, Lower alkyl such as 5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyanobenzyl, lower alkoxy, “Aralkyl groups” such as lower alkyl groups substituted with 1 to 3 aryl groups in which the aryl ring is substituted with a nitro, halogen or cyano group (the aryl moiety is, for example, phenyl, naphthyl, biphenyl); Aryl having 6 to 14 carbon atoms such as anthryl and phenanthryl. same as below. ); A lower alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, a halogen such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, or a tri-lower alkylsilyl group. An “alkoxycarbonyl group” such as a substituted lower alkoxycarbonyl group; an “alkenyloxycarbonyl group” such as vinyloxycarbonyl and allyloxycarbonyl (the alkenyl moiety is an alkenyl having 2 to 6 carbon atoms); 1 to 2 such as benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl And an “aralkyloxycarbonyl group” in which the aryl ring may be substituted with a lower alkoxy or nitro group of
Preferred are “tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group”, “silyl group”, “aralkyl group” or “aralkyloxycarbonyl group”,
More preferably, tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldi-t-butylsilyl, diphenylmethylsilyl , Benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl An oxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl group,
Most preferred are trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triphenylmethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl.
[0014]
Examples of the protecting group for a hydroxyl group include a formyloxymethyl, acetoxymethyl, dimethylaminoacetoxymethyl, propionyloxymethyl, and butyryloxymethyl. Pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, isovaleryloxymethyl, hexanoyloxymethyl, 1-formyloxyethyl, 1-acetoxyethyl, 1-propionyloxyethyl, 1-butyryloxyethyl, 1-pi Valoyloxyethyl, 1-valeryloxyethyl, 1-isovaleryloxyethyl, 1-hexanoyloxyethyl, 1-formyloxypropyl, 1-acetoxypropyl, 1-propionyloxypropyl, 1-butyryloxypropyl , 1-Pivaloyloxyp Pill, 1-valeryloxypropyl, 1-isovaleryloxypropyl, 1-hexanoyloxypropyl, 1-acetoxybutyl, 1-propionyloxybutyl, 1-butyryloxybutyl, 1-pivaloyloxybutyl, 1- (aliphatic acyloxy) -lower alkyl groups such as 1-acetoxypentyl, 1-propionyloxypentyl, 1-butyryloxypentyl, 1-pivaloyloxypentyl, 1-pivaloyloxyhexyl The acyl group is a linear or branched alkanoyl having 1 to 10 carbon atoms, the same shall apply hereinafter.); Formylthiomethyl, acetylthiomethyl, dimethylaminoacetylthiomethyl, propionylthiomethyl, butyrylthiomethyl, Pivaloylthiomethyl, valerylthiomethyl, isovalerylthio Methyl, hexanoylthiomethyl, 1-formylthioethyl, 1-acetylthioethyl, 1-propionylthioethyl, 1-butyrylthioethyl, 1-pivaloylthioethyl, 1-valerylthioethyl, 1-isovalerylthioethyl 1-hexanoylthioethyl, 1-formylthiopropyl, 1-acetylthiopropyl, 1-propionylthiopropyl, 1-butyrylthiopropyl, 1-pivaloylthiopropyl, 1-valerylthiopropyl, 1-isovalerylthio Propyl, 1-hexanoylthiopropyl, 1-acetylthiobutyl, 1-propionylthiobutyl, 1-butyrylthiobutyl, 1-pivaloylthiobutyl, 1-acetylthiopentyl, 1-propionylthiopentyl, 1-butyrylthio Pentyl, 1-pivaloylthiopen 1- (aliphatic acylthio) -lower alkyl groups such as til, 1-pivaloylthiohexyl; cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1-cyclopentyl 1- (cycloalkylcarbonyloxy) -lower alkyl groups such as carbonyloxypropyl, 1-cyclohexylcarbonyloxypropyl, 1-cyclopentylcarbonyloxybutyl, 1-cyclohexylcarbonyloxybutyl; 1- (aromatic such as benzoyloxymethyl Group acyloxy) -lower alkyl group (the aromatic acyl moiety is carbonyl substituted with aryl having 6 to 10 carbon atoms). ); Methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, pentyloxycarbonyloxymethyl, hexyloxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxy Carbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (propoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) Ethyl, 1- (tert-butoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) ethyl Til, 1- (methoxycarbonyloxy) propyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) propyl, 1- (propoxycarbonyloxy) propyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) propyl, 1- (butoxycarbonyloxy) propyl, 1- (Isobutoxycarbonyloxy) propyl, 1- (pentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (hexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (methoxycarbonyloxy) butyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) butyl, 1- (propoxy) Carbonyloxy) butyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) butyl, 1- (butoxycarbonyloxy) butyl, 1- (isobutoxycarbonyloxy) butyl, 1- (methoxycarbonyloxy) pentyl, 1- ( 1- (lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkyl groups such as 1- (methoxycarbonyloxy) hexyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) hexyl; cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) propyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) butyl 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) butyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) pentyl, 1- (cyclohexyloxy) 1- (cycloalkyloxycarbonyloxy) -lower alkyl groups such as sulfonyloxy) pentyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) hexyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) hexyl; phthalidyl, dimethylphthalidyl, dimethoxyphthalidyl Phthalidyl groups such as; (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl ] Methyl, [5- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, [5- (4-fluorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4 -Yl] methyl, [5- (4-chlorophenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl ] Methyl, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-ethyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-propyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, (5-isopropyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4- Yl) methyl, an oxodioxolenylmethyl group such as (5-butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl; a carbamoyl group: substituted with 1 to 2 lower alkyl groups Carbamoyl group: or lower alkyl-dithioe such as methyldithioethyl, ethyldithioethyl, propyldithioethyl, butyldithioethyl, pentyldithioethyl, hexyldithioethyl Le group: or pivaloyl "1- (acyloxy) such as pivaloyloxymethyl butyloxycarbonyl can be exemplified alkyloxycarbonyl group.
[0015]
Of these, 1- (aliphatic acyloxy) -lower alkyl group, 1- (cycloalkylcarbonyloxy) -lower alkyl group, 1- (lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkyl group, 1- (cycloalkyl) are preferred. An oxycarbonyloxy) -lower alkyl group, a phthalidyl group or an oxodioxolenylmethyl group, more preferably acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, butyryloxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, methoxycarbony Oxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy) ethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, phthalidyl, (5-phenyl-2-oxo -1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl A (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl or (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.
[0016]
Most preferably, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyl Oxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) Methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, (5-methyl-2-oxo 1,3-dioxolen-4-yl) methyl or (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.
[0017]
The pharmacologically acceptable ester derivative, ether derivative, and N-alkyl derivative of the carbamoyl group refer to a derivative that has no significant toxicity and can be used as a medicine.
[0018]
As an ester residue of an ester derivative, for example,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylhept Til, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptade Linear, branched or branched having 1 to 21 carbon atoms such as 1, 15-methylhexadecyl, octadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, eicosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl, henaicosyl A carbonyl group or an oxycarbonyl group bound to an alkyl group having a shape;
Ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3- Butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl- 3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, cis-8-heptadecenyl, cis, cis-8, 11-heptadecadienyl, cis, cis, cis-8, 11, 14-heptadecenyl, cis -10-nonadecenyl, cis-12-eicosenyl, ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2 -Butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, Linear or branched having 2 to 21 carbon atoms, such as -pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl A carbonyl group or an oxycarbonyl group bonded to an unsaturated alkyl group having a shape;
Methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl, 2,2-dibromoethyl, nitromethyl, dinitromethyl, 1-nitroethyl, 2- A substituent selected from the group consisting of lower alkoxy such as nitroethyl, 1,2-dinitroethyl, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably fluorine or chlorine; the same shall apply hereinafter) and nitro. Substituted or straight chain or branched chain having 1 to 21 carbon atoms Carbonyl group or an oxycarbonyl group attached to an alkyl group;
Benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthyl Ethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenyl Butyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthyl Pentyl, 2-naphthylpentyl , 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl Substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro, such as 2-naphthylhexyl, 3-naphthylhexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl, 6-naphthylhexyl; A carbonyl group or an oxycarbonyl group bonded to (aryl having 6 to 10 carbon atoms)-(an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms);
Phenyl, naphthyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 3,5- Difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 2,5-dibromophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 2,5,6-trifluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2,3,4-tribromophenyl, 2,3,4-tribromophenyl, 3,4,5 Tribromophenyl, 2,5,6-trichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 1-fluoro-2-naphthyl, 2-fluoro-1-naphthyl, 3-fluoro-1-naphthyl, 1-chloro- 2-naphthyl, 2-chloro-1-naphthyl, 3-bromo-1-naphthyl, 3,8-difluoro-1-naphthyl, 2,3-difluoro-1-naphthyl, 4,8-difluoro-1-naphthyl, 5,6-difluoro-1-naphthyl, 3,8-dichloro-1-naphthyl, 2,3-dichloro-1-naphthyl, 4,8-dibromo-1-naphthyl, 5,6-dibromo-1-naphthyl, 2,3,6-trifluoro-1-naphthyl, 2,3,4-trifluoro-1-naphthyl, 3,4,5-trifluoro-1-naphthyl, 4,5,6-trifluoro-1- Naf 2,4,8-trifluoro-1-naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-propylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-butylphenyl, 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 3,5-dibutylphenyl, 2,5-dipentyl Phenyl, 2,6-dipropylmethylphenyl, 2,4-dipropylphenyl, 2,3,6-trimethylphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 3,4,5-trimethylphenyl, 2,5, 6-trimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,3,6-tributylphenyl, 2,3,4-tripentyl Phenyl, 3,4,5-tributylphenyl, 2,5,6-tripropylmethylphenyl, 2,4,6-tripropylphenyl, 1-methyl-2-naphthyl, 2-methyl-1-naphthyl, 3- Methyl-1-naphthyl, 1-ethyl-2-naphthyl, 2-propyl-1-naphthyl, 3-butyl-1-naphthyl, 3,8-dimethyl-1-naphthyl, 2,3-dimethyl-1-naphthyl, 4,8-dimethyl-1-naphthyl, 5,6-dimethyl-1-naphthyl, 3,8-diethyl-1-naphthyl, 2,3-dipropyl-1-naphthyl, 4,8-dipentyl-1-naphthyl, 5,6-dibutyl-1-naphthyl, 2,3,6-trimethyl-1-naphthyl, 2,3,4-trimethyl-1-naphthyl, 3,4,5-trimethyl-1-naphthyl, 4,5, 6-trimmer 1-naphthyl, 2,4,8-trimethyl-1-naphthyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2- Butoxyphenyl, 3-pentoxyphenyl, 4-pentoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dibutoxyphenyl 2,5-dipentoxyphenyl, 2,6-dipropoxymethoxyphenyl, 2,4-dipropoxyphenyl, 2,3,6-trimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 3,4 , 5-trimethoxyphenyl, 2,5,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethoxypheny 2,3,6-tributoxyphenyl, 2,3,4-tripentoxyphenyl, 3,4,5-tributoxyphenyl, 2,5,6-tripropoxyphenyl, 2,4,6-tripropoxy Phenyl, 1-methoxy-2-naphthyl, 2-methoxy-1-naphthyl, 3-methoxy-1-naphthyl, 1-ethoxy-2-naphthyl, 2-propoxy-1-naphthyl, 3-butoxy-1-naphthyl, 3,8-dimethoxy-1-naphthyl, 2,3-dimethoxy-1-naphthyl, 4,8-dimethoxy-1-naphthyl, 5,6-dimethoxy-1-naphthyl, 3,8-diethoxy-1-naphthyl, 2,3-dipropoxy-1-naphthyl, 4,8-dipentoxy-1-naphthyl, 5,6-dibutoxy-1-naphthyl, 2,3,6-trimethoxy-1-naphthyl, 2 , 3,4-trimethoxy-1-naphthyl, 3,4,5-trimethoxy-1-naphthyl, 4,5,6-trimethoxy-1-naphthyl, 2,4,8-trimethoxy-1-naphthyl, 2-nitro Phenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl, 2,5-dinitrophenyl, 2,6-dinitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 2,3,6-trinitrophenyl, 2,3,4-trinitrophenyl, 3,4,5-trinitrophenyl, 2,5,6-trinitrophenyl, 2,4,6-trinitrophenyl, 1-nitro-2-naphthyl, 2- Nitro-1-naphthyl, 3-nitro-1-naphthyl, 3,8-dinitro-1-naphthyl, 2,3-dinitro-1-naphthyl, 4,8-dinitro-1-naphthyl, 5,6-di Toro-1-naphthyl, 2,3,6-trinitro-1-naphthyl, 2,3,4-trinitro-1-naphthyl, 3,4,5-trinitro-1-naphthyl, 4,5,6-trinitro- Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl such as 1-naphthyl, 2,4,8-trinitro-1-naphthyl, lower alkoxy, halogen and nitro A carbonyl group or an oxycarbonyl group bonded to a group;
A carboxy-C1-C10 alkyl-carbonyl group such as succinoyl, glutaroyl, adipoyl;
A phosphate diester salt residue having the same or different two lower alkyl groups as described above; or
of amino acids such as glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, proline, tryptophan, glutamine, glutamic acid, which may be protected with a protecting group such as t-butyloxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group or trityl group. Ester-forming residues;
Can be mentioned.
[0019]
Of these, preferably the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; a substituent selected from the group consisting of lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 4 groups; 6 to 10 carbon atoms optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 aryls as a substituent; or 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro A good aryl group having 6 to 10 carbon atoms.
).
[0020]
More preferably, the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro having 1 to 4 carbon atoms; alkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 carbon atom; 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms as a substituent, which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4 to 4 alkoxy, halogen and nitro Or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and nitro 10 aryls It is. ).
[0021]
Even more preferably, the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond; An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy or nitro as a substituent; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 halogen as a substituent; 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 substituents, which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, 1 to 4 carbon alkoxy, halogen and nitro Or phenyl having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen and nitro Properly is a naphthyl group. ).
[0022]
Even more preferably, the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy or nitro substituents; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 fluorine or chlorine substituents; 1 carbon atom 1 to 2 carbons having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of 1 to 2 alkyls, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine and chlorine Or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, alkoxy, fluorine and chlorine; It is. ).
[0023]
Particularly preferably, the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy, fluorine, chlorine or nitro as a substituent; 1 to 2 carbons alkyl, 1 to 4 carbons alkoxy, fluorine and chlorine An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of: alkyl having 1 to 2 carbon atoms, carbon It is a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of several to four alkoxy, fluorine and chlorine. ).
[0024]
More particularly preferably, the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy as a substituent; selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine, and chlorine And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 2 phenyl groups which may have 1 to 2 substituent groups. ).
[0025]
Most preferably, the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds. ).
[0026]
As an ether residue of an ether derivative, for example,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylhept Til, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptade Linear, branched or branched having 1 to 21 carbon atoms such as 1, 15-methylhexadecyl, octadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, eicosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl, henaicosyl In the form of an alkyl group;
Ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3- Butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl- 3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, cis-8-heptadecenyl, cis, cis-8, 11-heptadecadienyl, cis, cis, cis-8, 11, 14-heptadecenyl, cis -10-nonadecenyl, cis-12-eicosenyl, ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2 -Butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, Linear or branched having 2 to 21 carbon atoms, such as -pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl An unsaturated alkyl group;
Methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl, 2,2-dibromoethyl, nitromethyl, dinitromethyl, 1-nitroethyl, 2- A substituent selected from the group consisting of lower alkoxy such as nitroethyl, 1,2-dinitroethyl, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably fluorine or chlorine; the same shall apply hereinafter) and nitro. Substituted or straight chain or branched chain having 1 to 21 carbon atoms Alkyl group;
Benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthyl Ethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenyl Butyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthyl Pentyl, 2-naphthylpentyl , 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl Substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro, such as 2-naphthylhexyl, 3-naphthylhexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl, 6-naphthylhexyl; May be (aryl having 6 to 10 carbon atoms)-(alkyl group having 1 to 21 carbon atoms);
Phenyl, naphthyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-bromophenyl, 4-bromophenyl, 3,5- Difluorophenyl, 2,5-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 3,5-dibromophenyl, 2,5-dibromophenyl, 2,6-dichlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 2,3,4-trifluorophenyl, 3,4,5-trifluorophenyl, 2,5,6-trifluorophenyl, 2,4,6-trifluorophenyl, 2,3,4-tribromophenyl, 2,3,4-tribromophenyl, 3,4,5 Tribromophenyl, 2,5,6-trichlorophenyl, 2,4,6-trichlorophenyl, 1-fluoro-2-naphthyl, 2-fluoro-1-naphthyl, 3-fluoro-1-naphthyl, 1-chloro- 2-naphthyl, 2-chloro-1-naphthyl, 3-bromo-1-naphthyl, 3,8-difluoro-1-naphthyl, 2,3-difluoro-1-naphthyl, 4,8-difluoro-1-naphthyl, 5,6-difluoro-1-naphthyl, 3,8-dichloro-1-naphthyl, 2,3-dichloro-1-naphthyl, 4,8-dibromo-1-naphthyl, 5,6-dibromo-1-naphthyl, 2,3,6-trifluoro-1-naphthyl, 2,3,4-trifluoro-1-naphthyl, 3,4,5-trifluoro-1-naphthyl, 4,5,6-trifluoro-1- Naf 2,4,8-trifluoro-1-naphthyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 2-ethylphenyl, 3-propylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-butylphenyl, 3-pentylphenyl, 4-pentylphenyl, 3,5-dimethylphenyl, 2,5-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 3,5-dibutylphenyl, 2,5-dipentyl Phenyl, 2,6-dipropylmethylphenyl, 2,4-dipropylphenyl, 2,3,6-trimethylphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 3,4,5-trimethylphenyl, 2,5, 6-trimethylphenyl, 2,4,6-trimethylphenyl, 2,3,6-tributylphenyl, 2,3,4-tripentyl Phenyl, 3,4,5-tributylphenyl, 2,5,6-tripropylmethylphenyl, 2,4,6-tripropylphenyl, 1-methyl-2-naphthyl, 2-methyl-1-naphthyl, 3- Methyl-1-naphthyl, 1-ethyl-2-naphthyl, 2-propyl-1-naphthyl, 3-butyl-1-naphthyl, 3,8-dimethyl-1-naphthyl, 2,3-dimethyl-1-naphthyl, 4,8-dimethyl-1-naphthyl, 5,6-dimethyl-1-naphthyl, 3,8-diethyl-1-naphthyl, 2,3-dipropyl-1-naphthyl, 4,8-dipentyl-1-naphthyl, 5,6-dibutyl-1-naphthyl, 2,3,6-trimethyl-1-naphthyl, 2,3,4-trimethyl-1-naphthyl, 3,4,5-trimethyl-1-naphthyl, 4,5, 6-trimmer 1-naphthyl, 2,4,8-trimethyl-1-naphthyl, 2-methoxyphenyl, 3-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2-ethoxyphenyl, 3-propoxyphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2- Butoxyphenyl, 3-pentoxyphenyl, 4-pentoxyphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2,6-dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,5-dibutoxyphenyl 2,5-dipentoxyphenyl, 2,6-dipropoxymethoxyphenyl, 2,4-dipropoxyphenyl, 2,3,6-trimethoxyphenyl, 2,3,4-trimethoxyphenyl, 3,4 , 5-trimethoxyphenyl, 2,5,6-trimethoxyphenyl, 2,4,6-trimethoxypheny 2,3,6-tributoxyphenyl, 2,3,4-tripentoxyphenyl, 3,4,5-tributoxyphenyl, 2,5,6-tripropoxyphenyl, 2,4,6-tripropoxy Phenyl, 1-methoxy-2-naphthyl, 2-methoxy-1-naphthyl, 3-methoxy-1-naphthyl, 1-ethoxy-2-naphthyl, 2-propoxy-1-naphthyl, 3-butoxy-1-naphthyl, 3,8-dimethoxy-1-naphthyl, 2,3-dimethoxy-1-naphthyl, 4,8-dimethoxy-1-naphthyl, 5,6-dimethoxy-1-naphthyl, 3,8-diethoxy-1-naphthyl, 2,3-dipropoxy-1-naphthyl, 4,8-dipentoxy-1-naphthyl, 5,6-dibutoxy-1-naphthyl, 2,3,6-trimethoxy-1-naphthyl, 2 , 3,4-trimethoxy-1-naphthyl, 3,4,5-trimethoxy-1-naphthyl, 4,5,6-trimethoxy-1-naphthyl, 2,4,8-trimethoxy-1-naphthyl, 2-nitro Phenyl, 3-nitrophenyl, 4-nitrophenyl, 3,5-dinitrophenyl, 2,5-dinitrophenyl, 2,6-dinitrophenyl, 2,4-dinitrophenyl, 2,3,6-trinitrophenyl, 2,3,4-trinitrophenyl, 3,4,5-trinitrophenyl, 2,5,6-trinitrophenyl, 2,4,6-trinitrophenyl, 1-nitro-2-naphthyl, 2- Nitro-1-naphthyl, 3-nitro-1-naphthyl, 3,8-dinitro-1-naphthyl, 2,3-dinitro-1-naphthyl, 4,8-dinitro-1-naphthyl, 5,6-di Toro-1-naphthyl, 2,3,6-trinitro-1-naphthyl, 2,3,4-trinitro-1-naphthyl, 3,4,5-trinitro-1-naphthyl, 4,5,6-trinitro- Aryl having 6 to 10 carbon atoms which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl such as 1-naphthyl, 2,4,8-trinitro-1-naphthyl, lower alkoxy, halogen and nitro Group;
Can be mentioned.
[0027]
Of these, an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; and a group selected from the group consisting of lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 4 substituents; a carbon number which may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 aryl groups having 6 to 10 aryls; or 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro An aryl group having 6 to 10 carbon atoms,
More preferably, it is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond. A group: an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro having 1 to 4 carbon atoms; alkyl having 1 to 4 carbon atoms and carbon number 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms, optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro, having 1 to 3 carbon atoms as substituents 6 alkyl groups; or 6 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen and nitro ~ 10 allies A group.
[0028]
Even more preferably, an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 to 6 carbon atoms having one triple bond An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy or nitro as a substituent; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 halogen as a substituent; 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro may be substituted with phenyl or naphthyl as substituents. An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; or 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro It is also in a phenyl or naphthyl group.
[0029]
Even more preferably, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond. An alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as a substituent; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 atoms having fluorine or chlorine as a substituent An alkyl group; an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine; 1 to 3 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine, and chlorine; Feni you may A group.
[0030]
Particularly preferably, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and an alkynyl having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond. Group: alkoxy having 1 to 4 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons having 1 substituent as fluorine, chlorine or nitro; alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons An alkyl group having 1 to 4 carbons having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine; or 1 to 2 carbons A phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine and chlorine.
[0031]
More particularly preferably, it is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond. An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having one alkoxy having 1 to 4 carbon atoms as a substituent; from alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine and chlorine An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 or 2 phenyl as a substituent, which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of
[0032]
Most preferably, it is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
[0033]
As the alkyl residue of the N-alkyl derivative of the carbamoyl group, for example,
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2 -Methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl 2-ethylbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 1-propylbutyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 1-methylheptyl 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylhept Til, 5-methylheptyl, 6-methylheptyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethylhexyl, nonyl, 3-methyloctyl, 4-methyloctyl, 5-methyloctyl, 6-methyloctyl, 1-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dimethylheptyl, decyl, 1-methylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methylnonyl, 3-ethyloctyl, 3,7-dimethyloctyl, 7,7-dimethyloctyl, Undecyl, 4,8-dimethylnonyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, 3,7,11-trimethyldodecyl, hexadecyl, 4,8,12-trimethyltridecyl, 1-methylpentadecyl, 14-methylpentadecyl, 13,13-dimethyltetradecyl, heptade Linear, branched or branched having 1 to 21 carbon atoms such as 1, 15-methylhexadecyl, octadecyl, 1-methylheptadecyl, nonadecyl, eicosyl, 3,7,11,15-tetramethylhexadecyl, henaicosyl In the form of an alkyl group;
Ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-ethyl-2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-methyl-2-butenyl, 1-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-ethyl-2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-3- Butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1-ethyl-3-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-pentenyl, 1-methyl- 3-pentenyl, 2-methyl-3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-4-pentenyl, 2-methyl-4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl , 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, cis-8-heptadecenyl, cis, cis-8, 11-heptadecadienyl, cis, cis, cis-8, 11, 14-heptadecenyl, cis -10-nonadecenyl, cis-12-eicosenyl, ethynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-methyl-2-propynyl, 2-ethyl-2-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2 -Butynyl, 2-methyl-2-butynyl, 1-ethyl-2-butynyl, 3-butynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1-ethyl-3-butynyl, 2-pentynyl 1-methyl-2-pentynyl, 2-methyl-2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, Linear or branched having 2 to 21 carbon atoms, such as -pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl In the form of an unsaturated alkyl group;
Methoxymethyl, ethoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-bromoethyl, 2-chloroethyl, 2-fluoroethyl, 2-iodoethyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-iodohexyl, 2,2-dibromoethyl, nitromethyl, dinitromethyl, 1-nitroethyl, 2- A substituent selected from the group consisting of lower alkoxy such as nitroethyl, 1,2-dinitroethyl, halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, preferably fluorine or chlorine; the same shall apply hereinafter) and nitro. Substituted or straight chain or branched chain having 1 to 21 carbon atoms Alkyl group;
Benzyl, α-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl, indenylmethyl, phenanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-phenethyl, 2-phenethyl, 1-naphthylethyl, 2-naphthyl Ethyl, 1-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylpropyl, 2-naphthylpropyl, 3-naphthylpropyl, 1-phenylbutyl, 2-phenylbutyl, 3-phenylbutyl, 4-phenyl Butyl, 1-naphthylbutyl, 2-naphthylbutyl, 3-naphthylbutyl, 4-naphthylbutyl, 1-phenylpentyl, 2-phenylpentyl, 3-phenylpentyl, 4-phenylpentyl, 5-phenylpentyl, 1-naphthyl Pentyl, 2-naphthylpentyl , 3-naphthylpentyl, 4-naphthylpentyl, 5-naphthylpentyl, 1-phenylhexyl, 2-phenylhexyl, 3-phenylhexyl, 4-phenylhexyl, 5-phenylhexyl, 6-phenylhexyl, 1-naphthylhexyl Substituted with a substituent selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro, such as 2-naphthylhexyl, 3-naphthylhexyl, 4-naphthylhexyl, 5-naphthylhexyl, 6-naphthylhexyl; May be (aryl having 6 to 10 carbon atoms)-(alkyl group having 1 to 21 carbon atoms);
Can be mentioned.
[0034]
Of these, an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; and a group selected from the group consisting of lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 4 substituents; a carbon number which may have 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 aryl groups having 6 to 10 aryl groups as a substituent;
[0035]
More preferably, it is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and an alkynyl having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond. A group: an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro having 1 to 4 carbon atoms; alkyl having 1 to 4 carbon atoms and carbon number 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms, optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro, having 1 to 3 carbon atoms as substituents 6 alkyl groups.
[0036]
Even more preferably, an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 to 6 carbon atoms having one triple bond An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy or nitro as a substituent; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 halogen as a substituent; 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro may be substituted with phenyl or naphthyl as substituents. It is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0037]
Even more preferably, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond. An alkynyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as a substituent; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 atoms having fluorine or chlorine as a substituent An alkyl group; an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine; 3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
[0038]
Particularly preferably, an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and an alkynyl having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond. Group: alkoxy having 1 to 4 carbons, alkyl having 1 to 4 carbons having 1 substituent as fluorine, chlorine or nitro; alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine.
[0039]
More particularly preferably, it is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond. An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having one alkoxy having 1 to 4 carbon atoms as a substituent; from alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine and chlorine An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 or 2 phenyl as a substituent, which may have 1 or 2 substituents selected from the group consisting of
[0040]
Most preferably, it is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
[0041]
In the pharmacologically acceptable ester derivative, ether derivative or carbamoyl group N-alkyl derivative of compound (Ia), there are a plurality of sites where a hydroxyl protecting group, an ester residue and an ether residue can be bonded. A plurality of hydroxyl protecting groups, ester residues, ether residues and N-alkyl residues may be present in any combination, and they may be the same or different.
[0042]
In the pharmacologically acceptable ester derivative of compound (Ia), preferably R² , R^Three And R^Five A compound in which only one or two of the selected from the above are ester residues, and more preferably R^Three And R^Five A compound having one or two selected from the group consisting of ester residues, particularly preferably R^Three And R^Five A compound in which only one of the selected from is an ester residue, most preferably R^Three Only compounds that are ester residues.
[0043]
In the pharmacologically acceptable ether derivative of compound (Ia), preferably R² , R^Three And R^Five A compound in which only one or two of the selected from the group is an ether residue, more preferably R^Three And R^Five A compound in which one or two of the selected from the above are ether residues, particularly preferably R^Three And R^Five A compound in which only one of the selected from is an ether residue, most preferably R^Three Only compounds that are ether residues.
[0044]
The pharmacologically acceptable N-alkyl derivative of the carbamoyl group of compound (Ia) is preferably a compound having one alkyl residue.
[0045]
A pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicament. When compound (I), compound (Ia) or a pharmacologically acceptable ester derivative, ether derivative or N-alkyl derivative thereof has a basic group such as an amino group, it can be obtained by treating with an acid according to a conventional method. To a pharmacologically acceptable acid addition salt. Examples of such acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, benzoic acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, and citric acid. Examples thereof include addition salts with acids or sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
[0046]
When the pharmacologically acceptable ester derivative, ether derivative or N-alkyl derivative of compound (I) or compound (Ia) has an acidic group such as a carboxy group, for example, sodium salt, potassium salt, lithium salt, etc. Alkaline earth metal salts such as alkali metal salts, calcium salts and magnesium salts, metal salts such as aluminum salts, iron salts, zinc salts, copper salts, nickel salts and cobalt salts; or quaternary ammonium salts such as ammonium salts Mention may be made of salts.
[0047]
In addition, the pharmacologically acceptable derivative of the compound (I) or the compound (Ia) of the present invention, when left in the atmosphere, absorbs moisture, attaches adsorbed water, or becomes a hydrate. And such salts are also encompassed by the present invention.
[0048]
Furthermore, the pharmacologically acceptable derivative of the compound (I) or the compound (Ia) of the present invention may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a salt is also present in the present invention. Is included.
[0049]
The pharmacologically acceptable derivative of the compound (I) or the compound (Ia) of the present invention may have an asymmetric carbon in the molecule, and there are stereoisomers each having an R configuration and an S configuration, Any of each or a mixture of them in any proportion is included in the present invention, and preferably a compound having a configuration represented by the following formula.
[0050]
[Chemical 8]

[0051]
In the compound (I), preferably
(1) R² Is a methyl group,
(2) R^Four Is a compound that is a hydroxyl group,
(3) X is a compound which is a methylene group.
[0052]
Also suitable are compounds obtained by arbitrarily combining conditions of compounds selected from the group consisting of (1)-(3), for example,
(4) R^Four Is a hydroxyl group and X is a methylene group,
(5) R² Is a methyl group and R^Four A compound in which is a hydroxyl group and X is a methylene group.
[0053]
The compound (Ia) is preferably the following compound.
[0054]
(I) a protecting group for a hydroxyl group is “tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group”, “silyl group”, “aralkyl group”, “aralkyloxycarbonyl group”, 1- (aliphatic acyloxy) -lower alkyl group, 1- (cycloalkylcarbonyloxy) -lower alkyl group, 1- (lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkyl group, 1- (cycloalkyloxycarbonyloxy) -lower alkyl group, phthalidyl group or oxodioxolenylmethyl group A compound that is
[0055]
(Ii) The hydroxyl protecting group is tetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldi-t-butylsilyl Diphenylmethylsilyl, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, benzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl, 1-acetoxyethyl, butyryl L-oxyethyl, 1-pivaloyloxyethyl, cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, 1-cyclopentylcarbonyloxyethyl, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, iso Propoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl, 1- (isopropoxycarbonyloxy) ethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) Til, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl, phthalidyl, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1 , 3-Dioxolen-4-yl] methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl or (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) ) A compound that is a methyl group.
[0056]
(Iii) The hydroxyl protecting group is trimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, triphenylmethyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, acetoxymethyl, propionyloxymethyl, butyryloxymethyl, pivaloyloxymethyl, valeryloxymethyl , Cyclopentylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, methoxycarbonyloxymethyl, ethoxycarbonyloxymethyl, propoxycarbonyloxymethyl, isopropoxycarbonyloxymethyl, butoxycarbonyloxymethyl, isobutoxycarbonyloxymethyl, cyclopentyloxycarbonyloxymethyl, cyclohexyl Oxycarbonyloxymethyl, (5-phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl, [5- (4-Methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl or (5- A compound which is an ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group.
[0057]
Preferred examples of the ester derivative of compound (Ia) include the following compounds.
[0058]
(Iv) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; a substituent selected from the group consisting of lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 4 groups; 6 to 10 carbon atoms optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 aryls as a substituent; or 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro A good aryl group having 6 to 10 carbon atoms. ).
[0059]
(V) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is a hydrogen atom; an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro having 1 to 4 carbon atoms; alkyl having 1 to 4 carbon atoms and 1 carbon atom; 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms as a substituent, which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4 to 4 alkoxy, halogen and nitro Or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen and nitro 10 aryls It is. ).
[0060]
(Vi) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms having one triple bond; An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy or nitro as a substituent; an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 halogen as a substituent; 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 substituents, which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, 1 to 4 carbon alkoxy, halogen and nitro Or phenyl having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen and nitro Properly is a naphthyl group. ).
[0061]
(Vii) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy or nitro substituents; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 fluorine or chlorine substituents; 1 carbon atom 1 to 2 carbons having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of 1 to 2 alkyls, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine and chlorine Or a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, alkoxy, fluorine and chlorine; It is. ).
[0062]
(Viii) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy, fluorine, chlorine or nitro as a substituent; 1 to 2 carbons alkyl, 1 to 4 carbons alkoxy, fluorine and chlorine An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of: alkyl having 1 to 2 carbon atoms, carbon It is a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of several to four alkoxy, fluorine and chlorine. ).
[0063]
(Ix) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; an alkynyl group having 3 to 5 carbon atoms having one triple bond; An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy as a substituent; selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine, and chlorine And an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 2 phenyl groups which may have 1 to 2 substituent groups. ).
[0064]
(X) the ester residue is of the formula R⁶ CO- or R⁶ Carboacyl group (R⁶ Is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds. ).
[0065]
Preferred examples of the ether derivative of compound (Ia) include the following compounds.
[0066]
(Xi) the ether residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; from the group consisting of lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 substituents selected; a carbon optionally having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 aryl groups having 6 to 10 aryls as a substituent; or 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro A compound which is an aryl group having 6 to 10 carbon atoms which may be included.
[0067]
(Xii) an ether residue having an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 to 6 carbon atoms having one triple bond An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro having 1 to 4 carbon atoms; alkyl having 1 to 4 carbon atoms 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro, and carbon having 1 to 3 carbon atoms as substituents 1 to 6 alkyl groups; or 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro. 6 to 1 carbon Compound is a number of aryl groups.
[0068]
(Xiii) an ether residue having an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 to 6 carbon atoms having one triple bond 1 alkynyl group; 1 to 6 carbon alkyl group having 1 to 4 alkoxy or nitro as a substituent; 1 to 6 carbon alkyl having 1 to 3 halogen as a substituent Group: 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen and nitro. 1 to 4 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms; or 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, halogen, and nitro 3 has also a phenyl or naphthyl group compound.
[0069]
(Xiv) an ether residue having an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy or nitro as a substituent; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 atoms having fluorine or chlorine as a substituent An alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a phenyl group which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine; 1 to 3 alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 carbon atoms; or 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, fluorine, and chlorine You may have Compound is a sulfonyl group.
[0070]
(Xv) an ether residue having an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond 1 alkynyl group; 1 to 4 carbon alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy, fluorine, chlorine or nitro as a substituent; 1 to 2 carbon alkyl group, 1 to 4 carbon atoms An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkoxy, fluorine and chlorine; or 1 carbon A compound which is a phenyl group which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 2 alkyls, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine and chlorine.
[0071]
(Xvi) an ether residue having an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 to 5 carbon atoms having one triple bond An alkynyl group; an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy as a substituent; an alkyl having 1 to 2 carbons, an alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine, and A compound which is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 2 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of chlorine.
[0072]
(Xvii) A compound in which the ether residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
[0073]
As the N-alkyl derivative of the carbamoyl group of compound (Ia), the following compounds are preferred.
[0074]
(Xviii) the N-alkyl residue consists of an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an unsaturated alkyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 unsaturated bonds; lower alkoxy, halogen and nitro An alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group; 1 to 4 substituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, halogen and nitro A preferable compound is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms having 1 to 3 aryl groups having 6 to 10 carbon atoms as a substituent.
[0075]
(Xix) the N-alkyl residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 2 to 21 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 carbon atoms having one triple bond 1 to 6 alkynyl groups; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 substituents selected from the group consisting of alkoxy, halogen and nitro having 1 to 4 carbon atoms; 1 to 4 carbon atoms 1 to 3 aryls having 6 to 10 carbon atoms which may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of alkyl, alkoxy having 1 to 4 carbons, halogen and nitro A compound having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0076]
(Xx) the N-alkyl residue is an alkyl group having 1 to 21 carbon atoms; an alkenyl group having 6 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 2 carbon atoms having one triple bond 1 to 6 alkynyl groups; 1 to 6 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy or nitro substituents; 1 to 6 carbon atoms having 1 to 3 halogen atoms as substituents An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, and nitro. A compound having 1 to 3 carbon atoms as an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
[0077]
(Xxi) the N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 carbon atoms having 1 triple bond 1 to 4 alkynyl groups; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy or nitro substituents; 1 to 3 carbon atoms having 1 to 3 fluorine or chlorine substituents 4 alkyl groups; phenyl having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of alkyl having 1 to 2 carbons, alkoxy having 1 to 4 carbons, fluorine and chlorine A compound having 1 to 3 carbon atoms as an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
[0078]
(Xxii) the N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 carbon atoms having one triple bond 1 to 4 alkynyl groups; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 carbon atoms as alkoxy, fluorine, chlorine or nitro as a substituent; 1 to 2 carbon atoms, 1 carbon atom A compound having 1 to 4 carbon atoms having 1 to 3 phenyl as a substituent, optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of 4 to alkoxy, fluorine and chlorine .
[0079]
(Xxiii) the N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds; and 3 carbon atoms having 1 triple bond 1 to 4 alkynyl groups; 1 to 4 carbon atoms having 1 to 4 alkoxy as a substituent; 1 to 2 alkyls, 1 to 4 alkoxys, A compound which is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms having 1 or 2 phenyl as a substituent, which may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of fluorine and chlorine.
[0080]
(Xxiv) A compound wherein the N-alkyl residue is an alkyl group having 6 to 20 carbon atoms; or an alkenyl group having 10 to 20 carbon atoms having 1 to 3 double bonds.
[0081]
And selected from the group consisting of (i)-(iii), the group consisting of (iv)-(x), the group consisting of (xi)-(xvii), and the group consisting of (xviii)-(xxiv). Compounds obtained by arbitrarily combining suitable conditions of the compound (Ia) and derivatives thereof are more preferred, and examples thereof include the following.
[0082]
(Xxv) A compound wherein the hydroxyl protecting group is selected from (i) and the ester residue is selected from (iv).
[0083]
(Xxvi) A compound in which a hydroxyl-protecting group is selected from (ii) and an ester residue is selected from (v).
[0084]
(Xxvii) A compound wherein a protecting group for a hydroxyl group is selected from (iii) and an ester residue is selected from (vi).
[0085]
(Xxviii) A compound wherein the hydroxyl protecting group is selected from (i) and the ether residue is selected from (xi).
[0086]
(Xxix) A compound wherein a protecting group for a hydroxyl group is selected from (ii) and an ether residue is selected from (xii).
[0087]
(Xxx) A compound wherein a protecting group for a hydroxyl group is selected from (iii) and an ether residue is selected from (xiii).
[0088]
(Xxxi) A compound wherein a protecting group for a hydroxyl group is selected from (i) and an N-alkyl residue is selected from (xviii).
[0089]
(Xxxii) A compound wherein a protecting group for a hydroxyl group is selected from (ii) and an N-alkyl residue is selected from (xix).
[0090]
(Xxxiii) A compound wherein a protecting group for a hydroxyl group is selected from (iii) and an N-alkyl residue is selected from (xx).
[0091]
As typical compounds of the present invention, for example, the compounds described in the following Table 1 and Table 2 can be mentioned, but the present invention is not limited thereto.
[0092]
[Table 1]
[0093]
[Chemical 9]

[0094]

[0095]
[Table 2]
[0096]
Embedded image

[0097]

However, in Table 1 and Table 2 above
CH₂ Represents a methylene group,
Me represents a methyl group,
OH represents a hydroxyl group,
A7 represents a heptanoyl group,
A8 represents an octanoyl group,
A9 represents a nonanoyl group,
A10 represents a decanoyl group,
A12 represents a lauroyl group,
A14 represents a myristoyl group,
A15 represents a pentadecanoyl group,
A16 represents a palmitoyl group,
A17 represents a heptadecanoyl group,
A18 represents a stearoyl group,
A20 represents an arachidoyl group,
A22 represents a behenoyl group,
AO7 represents a heptanoyloxy group,
AO8 represents an octanoyloxy group,
AO9 represents a nonanoyloxy group,
AO10 represents a decanoyloxy group,
AO12 represents a lauroyloxy group,
AO14 represents a myristoyloxy group,
AO15 represents a pentadecanoyloxy group,
AO16 represents a palmitoyloxy group,
AO17 represents a heptadecanoyloxy group,
AO18 represents a stearoyloxy group,
AO20 represents an arachidoyloxy group,
AO22 represents a behenoyloxy group,
OLE represents an oleyl group,
LE represents a linoleyl group,
LEN represents a linolenyl group,
CES represents a cis-11-eicosenoyl group,
CDS represents a cis-13-docosenoyl group,
DPP represents a 3,3-diphenylpropionyl group,
TMPP represents a 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionyl group,
NPP represents a 2- (4-nitrophenyl) propionyl group,
MPP represents a 3- (4-methylphenyl) propionyl group,
CP represents a 3-chloropropionyl group,
ND represents a 12-nitrododecanoyl group,
TCN represents a trans-cinnamoyl group,
MP represents a 3-methoxypropionyl group,
CPA represents a 4-chlorophenylacetyl group,
BZ represents a benzoyl group,
NBZ represents a 4-nitrobenzoyl group,
CB represents a 3-chlorobenzoyl group,
MB represents a 2-methoxybenzoyl group,
EB represents a 4-ethylbenzoyl group,
OLEO represents an oleyloxy group,
LEO represents a linoleyloxy group,
LENO represents a linolenyloxy group,
CESO represents a cis-11-eicosenoyloxy group,
CDSO represents a cis-13-docosenoyloxy group,
DPPO represents a 3,3-diphenylpropionyloxy group,
TMPPO represents 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionyloxy group,
NPPO represents a 2- (4-nitrophenyl) propionyloxy group,
MPPO represents a 3- (4-methylphenyl) propionyloxy group,
CPO represents a 3-chloropropionyloxy group,
NDO represents a 12-nitrododecanoyloxy group,
TCNO represents a trans-cinnamoyloxy group,
MPO represents a 3-methoxypropionyloxy group,
CPAO represents a 4-chlorophenylacetyloxy group,
BZO represents a benzoyloxy group,
NBZO represents a 4-nitrobenzoyloxy group,
CBO represents a 3-chlorobenzoyloxy group,
MBO represents a 2-methoxybenzoyloxy group,
EBO represents a 4-ethylbenzoyloxy group
MO represents a 2-methyloctanoyl group,
MD represents a 2-methyldecanoyl group,
MDD represents a 2-methyldodecanoyl group,
MTD represents a 2-methyltetradecanoyl group,
MHD represents 2-methylhexadodecanoyl,
DMO represents a 2,2-dimethyloctanoyl group,
DMD represents a 2,2-dimethyldecanoyl group,
DMDD represents a 2,2-dimethyldodecanoyl group,
DMTD represents a 2,2-dimethyltetradecanoyl group,
DMHD represents a 2,2-dimethylhexadecanoyl group.
[0098]
C2 is an ethyl group,
C3 is a propyl group,
C4 is a butyl group,
C5 is a pentyl group,
C6 is a hexyl group,
C7 is a heptyl group,
C8 is an octyl group,
C9 is a nonyl group,
C10 is a decyl group,
C11 is an undecyl group,
C12 is a dodecyl group,
C13 is a tridecyl group,
C14 is a tetradecyl group,
C15 is a pentadecyl group,
C16 is a hexadecyl group,
C6OC is a hexyloxycarbonyl group,
C7OC is a heptyloxycarbonyl group,
C8OC is an octyloxycarbonyl group,
C9OC is a nonyloxycarbonyl group,
C10OC is a decyloxycarbonyl group,
C11OC is an undecyloxycarbonyl group,
C12OC is dodecyloxycarbonyl group,
MMA10 is a 2-methyldecanoyl group,
MMA12 is 2-methyldodecanoyl group,
MMA14 is a 2-methyltetradecanoyl group,
DMA10 is a 2,2-dimethyldecanoyl group,
DMA12 is 2,2-dimethyldodecanoyl group,
DMA14 represents a 2,2-dimethyltetradecanoyl group.
[0099]
In the compounds represented by the general formula (Ib) in Table 1, R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Three a is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^FiveA compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group (Compound No. 1) is A-500359A, R¹ Is a methyl group, R² Is a hydrogen atom, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^FiveA compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group (Compound No. 2) is A-500359C, R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydrogen atom, R^FiveA compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group (Compound No. 3) is A-500359D, R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a hydrogen atom, R^Three _aIs a hydrogen atom, R^Four _aIs a hydroxyl group, R^Five _aIs a hydrogen atom and X is a methylene group (Compound No. 45) is A-500359G, R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^FiveA compound in which a is a hydrogen atom and X is a sulfur atom (Compound No. 396) is defined as A-500359M-2.
[0100]
Among the compounds exemplified in Table 1 and Table 2, suitable compounds are compound numbers 1 to 254, 280 to 283, 309 to 312, 338 to 341, 367 to 370, 396 to 482, 508 to 513, 537 to 588. 592 to 704, 708 to 820, 891 to 910, 914 to 990, 1091 to 1160, 1164 to 1210, 1214 to 1240, 1341 to 1390, 1394 to 1401, and 1405 to 1412,
Further suitable compounds are compound numbers 1 to 3, 7 to 11, 45, 49 to 53, 90 to 94, 131 to 135, 172 to 176, 213 to 217, 396, 400 to 404, 537 to 543, 550 to 556, 563 to 569, 576 to 582, 592 to 600, 708 to 716, 891 to 908, 921 to 940, 1091 to 1108, 1121 to 1158, 1171 to 1190, 1341 to 1358, 1371 to 1390.
[0101]
The optimum compounds are 1 to 3, 7 to 11, 45, 49 to 53, 90 to 94, 131 to 135, 537 to 543, 550 to 556, 563 to 569, 576 to 582, 594, 710, 891, 895. , 925, 1091, 1141, 1145, 1175, 1341.
[0102]
That is, in the compound (Ib) in Table 1,
(Compound No. 1) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 2) R¹ Is a methyl group, R² Is a hydrogen atom, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 3) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydrogen atom, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 7) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a decanoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 8) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a lauroyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 9) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a myristoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 10) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a pentadecanoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 11) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is palmitoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 45) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a hydrogen atom, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 49) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a decanoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 50) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a lauroyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 51) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a myristoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 52) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a pentadecanoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 53) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is palmitoyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 90) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a decanoyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 91) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which lauroyl group, X is methylene group,
(Compound No. 92) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a myristoyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 93) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a pentadecanoyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 94) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which palmitoyl group, X is methylene group,
(Compound No. 131) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a decanoyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 132) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which lauroyl group, X is methylene group,
(Compound No. 133) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a myristoyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 134) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a pentadecanoyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 135) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which palmitoyl group, X is methylene group,
(Compound No. 537) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hexyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 538) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a heptyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 539) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is an octyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 540) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a nonyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 541) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a decyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 542) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is an undecyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 543) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is dodecyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 550) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which hexyloxycarbonyl group, X is methylene group,
(Compound No. 551) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a heptyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 552) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is an octyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 553) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a nonyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 554) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which decyloxycarbonyl group, X is methylene group,
(Compound No. 555) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is an undecyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 556) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a dodecyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 563) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hexyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 564) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a heptyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 565) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is an octyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 566) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a nonyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 567) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a decyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 568) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is an undecyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 569) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is dodecyloxycarbonyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 576) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which hexyloxycarbonyl group, X is methylene group,
(Compound No. 577) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a heptyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 578) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is an octyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 579) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a nonyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 580) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound in which decyloxycarbonyl group, X is methylene group,
(Compound No. 581) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is an undecyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 582) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a hydrogen atom, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a dodecyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
(Compound No. 594) R¹ Is a methyl group, R² Is a methyl group, R^Threea is a decyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea compound in which a is a hydrogen atom and X is a methylene group,
(Compound No. 710) R¹ Is a hydrogen atom, R² Is a methyl group, R^Threea is a decyl group, R^Foura is a hydroxyl group, R^Fivea is a compound having a hydrogen atom and X is a methylene group.
[0103]
In the compound (Ik) in Table 2,
(Compound No. 891) R¹ Is a methyl group, R¹¹ Is a methyl group, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FiveIs a hydrogen atom compound,
(Compound No. 895) R¹ Is a methyl group, R¹¹ Is a methyl group, R^ThreeIs a decanoyl group, R^FiveIs a hydrogen atom compound,
(Compound No. 925) R¹ Is a methyl group, R¹¹ Is a methyl group, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FiveIs a decanoyl group compound,
(Compound No. 1091) R¹ Is a methyl group, R¹¹ Is dodecyl group, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FiveIs a hydrogen atom compound,
(Compound No. 1141) R¹ Is a hydrogen atom, R¹¹ Is a methyl group, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FiveIs a hydrogen atom compound,
(Compound No. 1145) R¹ Is a hydrogen atom, R¹¹ Is a methyl group, R^ThreeIs a decanoyl group, R^FiveIs a hydrogen atom compound,
(Compound No. 1175) R¹ Is a hydrogen atom, R¹¹ Is a methyl group, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FiveIs a decanoyl group compound,
(Compound No. 1341) R¹ Is a hydrogen atom, R¹¹ Is dodecyl group, R^ThreeIs a hydrogen atom, R^FiveIs a hydrogen atom compound,
It is.
[0104]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound represented by the general formula (I), (Ia) or (Ib) of the present invention can be produced by the method described below.
[0105]
Compound A-500359A (Compound No. 1), A-500359C (Compound No. 2), A-500359D (Compound No. 3), A-500359G (Compound No. 45) and A-500359M-2 (Compound No. 369) of the present invention Can be obtained by culturing a bacterium producing the compound belonging to the genus Streptomyces in an appropriate medium and collecting it from the culture. The preferred A-50039A, A-50039C, A-500039D, A-50000359G, and A-50000359M-2 producing strains are Streptomyces griseus SANK60196 strain (hereinafter referred to as "SANK60196 strain"). It was collected and separated from the soil of Mt. Tsukuba according to ordinary methods.
[0106]
The mycological properties of SANK 60196 strain are as follows.
[0107]
1) Morphological features
The SANK60196 strain is regulated by the International Streptomyces Project (hereinafter referred to as “ISP”) [Ceiling and Gottlieb, International Journal of Systematic Bacteriology: Shirling, EB and Gottlieb, D. (1966) Int. The following morphological characteristics were shown by culturing on the medium of Syst. Bacteriol. 16, 313-340] at 28 ° C. for 14 days. Observation with an optical microscope reveals that the basic mycelium of SANK60196 is elongated and branched and shows yellowish ash, yellowish brown or light olive color, but no Nocardia strain-like breakage or zigzag elongation is observed. The aerial hyphae are simply branched. The form of spore linkage is straight or curved and forms a linkage of approximately 10 to 50 or more spores. Observation with a scanning electron microscope shows that the spores are elliptical and the surface structure is smooth. The size of the spore is 0.6-0.8 × 0.7-1.2 mm. Spores are formed only on the aerial hyphae. In addition, special organs such as spore, aerial mycelium branch, aerial mycelium rupture, and mycorrhiza are not recognized.
[0108]
2) Culture characteristics on various culture media
Table 3 shows the culture properties of the SANK60196 strain on an agar medium after culturing at 28 ° C. for 14 days. In the table, the composition of the medium with the ISP number is as specified by the ISP. Item G represents growth, AM represents aerial hyphae, R represents the back surface, and SP represents soluble pigment. The description of the color tone is based on “Color Standard (Japan Color Research Institute version)”, and the color tone display in parentheses is a color number based on the Munsell system. The pale yellow soluble pigment produced in the water agar medium turned colorless with 0.05 N hydrochloric acid and did not show any change with 0.05 N sodium hydroxide.
[0109]
[Table 3]

3) Physiological properties
Physiological properties of this strain observed from 2 to 21 days after culturing at 28 ° C. are as shown in Table 4. In the table, medium 1 represents yeast extract / malt extract agar (ISP2).
[0110]
[Table 4]

In addition, assimilation of the carbon source of the SANK60196 strain observed after culturing at 28 ° C. for 14 days using the Prideham Goat Reve agar medium (ISP 9) is as shown in Table 5. In the table, “+” indicates assimilation, and “−” indicates not assimilation.
[0111]
[Table 5]

4) Chemical taxonomic properties
The cell wall of this strain was examined according to the method of Hasegawa et al. [See Hasegawa et al., Journal of General and Applied Microbiology: Hasegawa, T., et al., (1983) The Journal of General and Applied Microbiology 29, 319-322]. As a result, LL-diaminopimelic acid was detected. In addition, the major sugar component in the whole cell of this strain can be determined by the method of MP Lechevalier [Lehhevalier, Journal of Laboratory and Clinical Medicine: see Lechevalier, MP, (1968) Journal of Laboratory and Clinical Medicine 71, 934-944] As a result of examination according to the above, no characteristic components were detected.
[0112]
From the above bacteriological properties, it was revealed that this strain belongs to the genus Streptomyces among actinomycetes. Description of ISP strain by Shirring and Gotrib [Shirling, EB and Gottlieb, D., International Journal of Systematic Bacteriology 18, 68-189 and 279-392 (1968); 19, 391-512 (1969); 22, 265-394 (1972 ) See], Waxman, The Actinomycetes Vol. 2 (see Waksman, SA (1961) The Actinomycetes 2), Buchanan and Gibbons edition, see RE Buchanan and NE Gibbons; Bergey's Manual of Determinative Bacteriology ) 8th Edition (1974), Williams et al., Burseys Manual of Systematic Bacteriology [Williams, ST et al. (1989) Bergey's Manual of Systematic Bacteriology 4], and Streptomyces genus Compared to the species described in recent literature on actinomycetes, it is very closely related to Streptomyces griseus There was found. However, Streptomyces griseus is a yellowish gray soluble pigment in glycerin and asparagine agar, and a pale yellowish brownish soluble pigment in peptone yeast extract and iron agar. Potato extract and carrot extract agar In water agar, differences were observed in that no soluble pigment was produced, that the upper limit temperature of growth was 40 ° C., and that it grew in the presence of 7% salt.
[0113]
Although this strain having such mycological characteristics is clearly considered to be a new strain different from Streptomyces griseus, it is not possible to distinguish the species only by these differences. Therefore, the present inventors identified this strain as Streptomyces griseus SANK60196. The strain was deposited internationally at the Institute of Biotechnology, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology on February 22, 1996, and was given FERM BP-5420.
[0114]
As mentioned above, although the SANK60196 strain has been described, it is well known that various properties of actinomycetes are not constant and easily change naturally and artificially. Strains that can be used in the present invention include all such mutants. That is, the present invention encompasses all strains that belong to the genus Streptomyces and produce A-5003939A, A-50000359C, A-50000359D, A-50000359G, and A-50000359M-2.
[0115]
As a medium used for culturing A-500359A, A-50000359C, A-50000359D, A-50000359G and A-50000359M-2 of the present invention, a carbon source, a nitrogen source, an inorganic ion, an organic nutrient source, etc. Any synthetic or natural medium can be used as long as the medium appropriately contains the selected one.
[0116]
As the nutrient source, known carbon sources, nitrogen sources, and inorganic salts that can be assimilated by microorganisms, which are conventionally used for culturing fungal and actinomycetes strains, can be used.
[0117]
Specifically, carbon sources include glucose, fructose, maltose, sucrose, mannitol, glycerol, dextrin, oats, rye, corn starch, potato, corn flour, soy flour, cottonseed oil, starch syrup, molasses, soybean oil, citrus Acid, tartaric acid, etc. can be used singly or in combination. In general, the amount is varied at 1 to 10% by weight of the medium, but is not limited to this range.
[0118]
Moreover, as a nitrogen source, generally, a substance containing a protein or a hydrolyzate thereof can be used. Suitable nitrogen sources include, for example, soy flour, bran, peanut flour, cottonseed flour, casein hydrolyzate, pharmamine, fish meal, corn steep liquor, peptone, meat extract, fresh yeast, dried yeast, yeast extract, malt extract. Potato, ammonium sulfate, ammonium nitrate, sodium nitrate, and the like can be used. The nitrogen sources are preferably used in a range of 0.2 to 6% by weight of the medium amount, either singly or in combination.
[0119]
Further, as the nutrient inorganic salt, ordinary salts capable of obtaining ions such as sodium, ammonium, calcium, phosphate, sulfate, chloride, carbonate and the like can be used. Trace amounts of metals such as potassium, calcium, cobalt, manganese, iron and magnesium can also be used.
[0120]
In particular, the addition of cobalt and yeast extract is effective for the production of A-50039A.
[0121]
Furthermore, when culturing A-500359A, A-500359C, A-50000359D, A-50000359G, and A-50000359M-2, an antibiotic biosynthesis inhibitor can be added to produce useful related compounds. The production of A-500359M-2 is achieved by using aspartate kinase inhibitor S- (2-aminoethyl) -L-cysteine or a salt thereof as a medium additive. The additive can be used in a final concentration range of 1 to 100 mM. Preferably, the final concentration of 10 mM can produce a good A-50039M-2 substance.
[0122]
In liquid culture, silicone oil, vegetable oil, surfactant, etc. can be used as an antifoaming agent.
[0123]
The pH of the medium for culturing the SANK60196 strain to produce A-50039A, A-50039C, A-50039D, A-5003939G and A-50000359M-2 is preferably 5.0 to 8.0.
[0124]
The growth temperature of the SANK60196 strain is 12 to 36 ° C, but the strain is cultured at 18 to 28 ° C in order to produce A-50039A, A-50039C, A-50039D, A-50039G and A-5003939M-2. More preferably, the culture is preferably performed at 19 to 23 ° C.
[0125]
A-500359A, A-500359C, A-50000359D, A-50000359G and A-50000359M-2 can be obtained by aerobically cultivating the SANK60196 strain. An aerobic culture method such as a solid culture method, a shaking culture method, an aeration stirring culture method, or the like can be used.
[0126]
In small-scale culture, it is preferable to perform shaking culture at 19 to 23 ° C. for several days. Cultivation starts with a 1-2 stage seed development process in baffles (water flow control walls) or in regular Erlenmeyer flasks. A carbon source and a nitrogen source can be used in combination in the medium at the seed development stage. Shake the seed flask in a constant temperature incubator at 19-23 ° C for 5 days or until fully grown. The grown seed is used to inoculate a second seed medium or production medium. If an intermediate growth process is used, it is grown in essentially the same manner and a portion thereof is inoculated into the production medium. The inoculated flask is cultured with shaking at a constant temperature for several days, and after completion of the culture, the culture in the flask is centrifuged or filtered.
[0127]
In the case of mass culture, the culture is preferably carried out in a jar fermenter or a tank equipped with a stirrer and an aeration device. To do so, the nutrient medium is first heated to 125 ° C., sterilized and cooled, and then the sterilized medium is inoculated with seeds previously grown by the method described above. Subsequent culture is performed with aeration and stirring at 19 to 23 ° C. This method is suitable for obtaining large amounts of compounds.
[0128]
The production of A-5003939M-2 is carried out by using an aqueous solution of S- (2-aminoethyl) -L-cysteine or a salt thereof, which is an aspartate kinase inhibitor previously sterilized by filtration in the sterilized medium, or This is achieved by adding to the medium during culturing.
[0129]
The amount of A-5003939A, A-50000359C, A-50000359D, A-50000359G and A-50000359M-2 produced as the culture progresses is obtained by collecting a part of the culture solution and performing high performance liquid chromatography. Can be measured. The production of A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-500359G and A-500359M-2 usually reaches its maximum in 3 to 9 days.
[0130]
After completion of the culture, cell components in the culture solution are separated by filtration using diatomaceous earth as a filter operation aid or by centrifugation, and A-500359A, A-500359C, A-500359D present in the filtrate or supernatant. A-500359G and A-500359M-2 are purified using their physicochemical properties using high performance liquid chromatography as an index. For example, A-500359A, A-50000359C, A-50000359D, A-50000359G, and A-50000359M-2 present in the filtrate are, for example, activated carbon (manufactured by Wako Co., Ltd.) or a resin for adsorption. Amberlite XAD-2, XAD-4 (Rohm and Haas), Diaion HP-10, HP-20, CHP-20P, HP-50, Sepabeads SP205, SP206, SP207 (Mitsubishi Chemical Corporation) For example) or a combination thereof. The solution containing A-500359A, A-500359C, A-500359D, A-50000359G and A-50000359M-2 is passed through the adsorbent layer as described above to adsorb and remove impurities, or A-50039A, A -50039C, A-50039D, A-50000359G and A-50000359M-2 are adsorbed and then eluted with methanol water, acetone water, normal butanol water, etc., so that A-50039A, A-50000359C, A- 5005009D, A-50039G, and A-50039M-2 can be separated.
[0131]
Further, A-500359A, A-50039C, A-50000359D, A-50000359G, and A-50000359M-2 thus obtained use a carrier such as silica gel, florisil, cosmosyl (manufactured by Nacalai Tesque). Adsorption column chromatography, partition column chromatography using Sephadex LH-20 (Pharmacia), gel filtration chromatography using Toyopearl HW40F (Tosoh), etc. It can be purified by high performance liquid chromatography.
[0132]
The above-mentioned separation and purification means are used alone or in combination as appropriate, and may be used repeatedly in some cases to separate the compounds A-50039A, A-50039C, A-500039D, A-50000359G and A-50000359M-2 of the present invention. Can be purified.
[0133]
The compounds A-500359A, A-50000359C, A-50000359D, A-50000359G and A-50000359M-2 of the present invention obtained as described above are novel compounds not disclosed in the literature, but their antibacterial activity is known to those skilled in the art. It can be measured by a known method.
[0134]
The ester derivatives, ether derivatives and N-alkyl derivatives of the carbamoyl group of the compound having the general formula (Ia) of the present invention are easily produced by the following methods A to F or by appropriately combining them. .
[0135]
(Method A)
Method A is a method for producing an ester derivative of compound (Ia). By this method, R² Compound (Ic) in which is a methyl group can be produced.
[0136]
Embedded image

[0137]
In the above formula, R¹ And X are as defined above and R^Threeb represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R^Threec represents a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or an ester residue;^Fourb represents a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or an ester residue;^Fiveb represents a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group, and R^Fivec represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or an ester residue. However, R^Threeb and R^Fiveb does not represent a hydrogen atom at the same time, R^Threec, R^Fourb and R^Fivec does not simultaneously represent a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group.
[0138]
Step A1 is a step for producing a compound having the general formula (III). This step is achieved by protecting the hydroxyl group of the compound having the general formula (II).
[0139]
The reaction for protecting the hydroxyl group varies depending on the kind of the protecting group, but is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
[0140]
The protecting group for the hydroxyl group includes “silyl group”, “alkoxymethyl group”, “substituted ethyl group”, “aralkyl group”, “alkoxycarbonyl group”, “alkenyloxycarbonylme group”, “aralkyloxycarbonyl group”, “ “1- (aliphatic acyloxy) -lower alkyl group”, “1- (aliphatic acylthio) -lower alkyl group”, “1- (cycloalkylcarbonyloxy) -lower alkyl group”, “1- (aromatic acyloxy)” -"Lower alkyl group", "1- (lower alkoxycarbonyloxy) -lower alkyl group", "1- (cycloalkylalkoxycarbonyloxy) -lower alkyl group", "phthalidyl group", "oxodioxyrenylmethyl group" ”,“ Carbamoyl group substituted by two lower alkyl groups ”,“ 1- (lower alkoxycarbonyloxy) -low ” In the case of “alkyl group”, “lower alkyl-dithioethyl group” or “1- (acyloxy) -alkyloxycarbonyl group”, compound (II) is protected in the presence of a base in an inert solvent in the presence of a desired hydroxyl-protecting group. By reacting with a halide of
[0141]
The hydroxyl-protecting group halide used is, for example, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl bromide, methyl di-t-butylsilyl chloride, methyl di-t-butylsilyl bromide, Diphenylmethylsilyl chloride, diphenylmethylsilyl bromide, methoxymethyl chloride, 2-methoxyethoxymethyl chloride, 2,2,2-trichloroethoxymethyl chloride, 1-ethoxyethyl chloride, benzyl chloride, benzyl bromide, α-naphthylmethyl chloride, Diphenylmethyl chloride, diphenylmethyl bromide, triphenylmethyl chloride, 4-methylbenzyl chloride, 4-methoxybenzyl chloride, 4-nitrobenzyl chloride, 4-chlorobe Benzyl chloride, methoxycarbonyl chloride, ethoxycarbonyl chloride, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl chloride, vinyloxycarbonyl chloride, allyloxycarbonyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, benzyloxycarbonyl bromide, 4-methoxybenzyloxycarbonyl chloride, 4 -Nitrobenzyloxycarbonyl chloride, acetoxymethyl chloride, propionyloxymethyl chloride, butyryloxymethyl chloride, pivaloyloxymethyl chloride, pivaloyloxymethyl bromide, valeryloxymethyl chloride, 1-acetoxyethyl chloride, butyryl Oxyethyl chloride, 1-pivaloyloxyethyl chloride, cyclopentylcarbonyloxymethyl chloride , Cyclohexylcarbonyloxymethyl chloride, 1-cyclopentylcarbonyloxyethyl chloride, 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl chloride, methoxycarbonyloxymethyl chloride, methoxycarbonyloxymethyl bromide, ethoxycarbonyloxymethyl chloride, propoxycarbonyloxymethyl chloride, isopropoxycarbonyl Oxymethyl chloride, butoxycarbonyloxymethyl chloride, isobutoxycarbonyloxymethyl chloride, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl chloride, 1- (methoxycarbonyloxy) ethyl bromide, 1- (ethoxycarbonyloxy) ethyl chloride, 1- ( Isopropoxycarbonyloxy) ethyl chloride, cyclopentyloxycarbo Oxymethyl, cyclohexyloxycarbonyloxymethyl chloride, 1- (cyclopentyloxycarbonyloxy) ethyl chloride, 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) ethyl chloride, phthalidyl chloride, phthalidyl bromide, (5-phenyl-2-oxo-1, 3-Dioxolen-4-yl) methyl chloride, [5- (4-methylphenyl) -2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl] methyl chloride, (5-methyl-2-oxo-1,3 -Dioxolen-4-yl) methyl chloride, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl bromide, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) ) Methyl chloride, dimethylcarbamoyl chloride, diethylcarbamoyl Chloride, methyldithioethyl chloride, ethyldithioethyl chloride, pivaloyloxymethyloxycarbonyl chloride, preferably triethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl chloride, t-butyldimethylsilyl bromide, benzyl chloride, benzyl bromide , Triphenylmethyl chloride, 4-methoxybenzyl chloride, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl chloride, allyloxycarbonyl chloride, benzyloxycarbonyl chloride, benzyloxycarbonyl bromide, acetoxymethyl chloride or pivaloyloxymethyl chloride .
[0142]
Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; sodium bicarbonate, bicarbonate. Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine And organic amines such as picoline, lutidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, Preferred are organic amines, and particularly preferred is triethyl. Min, tributylamine, pyridine or lutidine. Moreover, when using liquid organic amines, it can also be used in large excess as a solvent.
[0143]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably hydrocarbons or amides.
[0144]
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (II), halide and solvent, but is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Is 30 minutes to 5 days (preferably 1 to 3 days).
[0145]
When the protecting group for the hydroxyl group is “tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl group” or “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group”, the compound (II) is dihydropyran in an inert solvent in the presence of an acid. It is carried out by reacting with a cyclic ether compound such as 3-bromodihydropyran, 4-methoxydipyran, dihydrothiopyran, 4-methoxydihydrothiopyran, dihydrofuran, dihydrothiofuran.
[0146]
The acid used can be, for example, an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and preferably Hydrogen chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid or trifluoroacetic acid, particularly preferably hydrogen chloride or hydrochloric acid.
[0147]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably hydrocarbons or ethers.
[0148]
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (II), the cyclic ether compound and the solvent, but is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Although it is different, it is 30 minutes to 5 days (preferably 1 day to 3 days).
[0149]
When the protecting group for the hydroxyl group is “carbamoyl group” or “carbamoyl group substituted with one lower alkyl group”, compound (II) is prepared in an inert solvent in the presence or absence of a base. Or by reacting with a lower alkyl isocyanate such as methyl isocyanate or ethyl isocyanate.
[0150]
The base used is preferably the above-mentioned organic amines, particularly preferably triethylamine, tributylamine, pyridine or lutidine.
[0151]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably hydrocarbons or ethers.
[0152]
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (II), the cyclic ether compound and the solvent, but is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Although it is different, it is 30 minutes to 5 days (preferably 1 day to 3 days).
[0153]
After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0154]
Step A2 is a step of producing a compound having the general formula (Ic). This step is achieved by esterifying compound (III) and, if desired, removing the protecting group for the hydroxyl group.
[0155]
The esterification reaction is carried out by reacting compound (III) with a corresponding acid halide or acid anhydride having a desired ester residue in an inert solvent in the presence of a base.
[0156]
The acid halide or acid anhydride used is, for example, the formula R⁶ CO-Y, R⁶ CO₂ CO₂ R9, R⁶ CO-O-COR⁶ Or R⁶ A compound represented by OCO-Y (in the formula, R⁶ Is as defined above, Y is halogen, preferably chlorine or bromine, R⁹Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (preferably an ethyl or isopropyl group). ), A mixed acid anhydride of formic acid and acetic acid, a succinic anhydride, a glutaric anhydride, a cyclic acid anhydride such as adipic anhydride, or a phosphate ester agent,
Formula (R⁷ O)₂ Compound represented by PO-Y
Wherein Y is as defined above and R⁷ Represents a lower alkyl group. ), And preferably
Formula R⁶ CO-Y, R⁶ CO₂ CO₂ R9, R⁶ CO-O-COR⁶ Or R⁶ A compound represented by OCO-Y (in the formula, R⁶ , Y, and R9 are as defined above. ).
[0157]
Examples of the base used include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, and potassium carbonate; sodium bicarbonate, bicarbonate. Alkali metal bicarbonates such as potassium; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide; triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine And organic amines such as picoline, lutidine, collidine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, Preferred are organic amines, and particularly preferred is triethyl. Min, tributylamine, pyridine or lutidine. Moreover, when using liquid organic amines, it can also be used in large excess as a solvent.
[0158]
Of the esterification reactions mentioned above,
It can also be carried out by reacting compound (III) with a phosphite having a desired ester residue in an insoluble solvent in the presence of an acid or base, and then oxidizing it to a phosphate ester using an oxidizing agent.
[0159]
The phosphite used is, for example, the formula (R⁷ O)₂ Compound represented by PZ [wherein R⁷ Represents a lower alkyl group having 6 to 20 carbon atoms, and Z represents halogen or a formula —N (R⁸ )₂ A compound represented by the formula:⁸ Represents a lower alkyl group having 6 to 20 carbon atoms. ]].
[0160]
When Z in the above formula is halogen, a base is used as a reaction aid, and the base used has the same meaning as described above. When Z in the above formula is not halogen, an acid is used as a reaction aid. The acid used can be any acid that exhibits acidity as high as acetic acid, but is preferably tetrazole.
[0161]
Examples of the oxidizing agent to be used include metachloroperbenzoic acid, t-butyl hydroperoxide, peracetic acid and the like, and preferably metachloroacetic acid.
[0162]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof, preferably hydrocarbons or amides.
[0163]
The reaction temperature varies depending on the raw material compound (III), acid halide, etc. and the type of solvent, but is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time depends on the reaction temperature, etc. Although it is different, it is 10 minutes to 2 days (preferably 30 minutes to 10 hours).
[0164]
The esterification reaction can also be performed by reacting compound (III) with a carboxylic acid having a desired ester residue in an inert solvent in the presence of a condensing agent.
[0165]
The condensing agent used is, for example, a carbodiimide such as dicyclohexylcarbodiimide, carbonyldiimidazole, 1- (N, N-dimethylaminopropyl) -3-methylcarbodiimide hydrochloride, and preferably dicyclohexylcarbodiimide.
[0166]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction. For example, hydrocarbons such as hexane, benzene, and toluene; dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and the like. Halogenated hydrocarbons; ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methyl Amides such as -2-pyrrolidone and hexamethylphosphoramide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or mixed solvents thereof, preferably hydrocarbons, halogenated hydrocarbons or amides .
[0167]
The reaction temperature varies depending on the types of the raw material compound (III), carboxylic acid and solvent, but is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Is 10 minutes to 2 days (preferably 30 minutes to 10 hours).
[0168]
After completion of the reaction, the target compound of each reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if insolubles are present, they are filtered off as appropriate, and the solvent is distilled off under reduced pressure, or the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added to the residue, and a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate is added. And after drying with anhydrous magnesium sulfate, the solvent can be distilled off, and if necessary, it can be further purified by conventional methods such as recrystallization, column chromatography and the like.
[0169]
The reaction for removing the protecting group of the hydroxyl group, which is a desired reaction, varies depending on the kind of the protecting group, but is performed by a method well known in organic synthetic chemistry.
[0170]
When the protecting group for the hydroxyl group is an “aralkyl group” or “aralkyloxycarbonyl group”, the removal reaction involves contacting the corresponding compound with a reducing agent (including catalytic reduction) or oxidizing agent in an inert solvent. Is done.
[0171]
The inert solvent used in the removal by catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction. For example, alcohols such as methanol and ethanol, diethyl ether, tetrahydrofuran Ethers such as dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene, benzene and xylene, aliphatic hydrocarbons such as hexane and cyclohexane, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and acetic acid Fatty acids or a mixed solvent of these organic solvents and water, preferably alcohols.
[0172]
The catalyst used is not particularly limited as long as it is usually used for catalytic reduction reaction. For example, palladium-carbon, Raney-nickel, platinum oxide, platinum black, rhodium-aluminum oxide, triphenylphosphine. -Rhodium chloride, palladium-barium sulfate, preferably palladium-carbon.
[0173]
The pressure of hydrogen is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atmospheres (preferably 1 to 3 atmospheres).
[0174]
The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting material, solvent, catalyst, and the like, but the reaction temperature is usually −20 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time is Usually, it is 30 minutes to 10 hours (preferably 1 hour to 5 hours).
[0175]
In the removal with an oxidizing agent, the inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction. For example, ketones such as acetone, halogens such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. Hydrocarbons, nitriles such as acetonitrile, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide, hexamethylphosphorotriamide, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or mixed solvents of these organic solvents, preferably amides or sulfoxides.
[0176]
The oxidizing agent used is not particularly limited as long as it is a compound used for oxidation. For example, alkali metal persulfates such as potassium persulfate and sodium persulfate, ammonium cerium nitrate (CAN), 2 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ), preferably ammonium cerium nitrate
(CAN) or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone (DDQ).
[0177]
The reaction temperature and reaction time vary depending on the starting materials, the solvent, the type of catalyst, etc., but the reaction temperature is usually -10 ° C to 150 ° C (preferably 0 ° C to 50 ° C), and the reaction time is Usually, it is 10 minutes to 24 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
[0178]
When the hydroxyl protecting group is t-butyl, t-butoxycarbonyl, “alkoxymethyl”, “tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl” or “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl” The removal reaction is carried out by reacting the corresponding compound with an acid in an inert solvent.
[0179]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction. For example, hydrocarbons such as hexane and benzene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. , Esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, alcohols such as methanol and ethanol, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, or organic compounds thereof A mixed solvent of a solvent and water, preferably esters, ethers, and halogenated hydrocarbons.
[0180]
Examples of acids used include inorganic acids such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, organic acids such as p-toluenesulfonic acid, and boron trifluoride. A Lewis acid, preferably an inorganic acid and an organic acid, and more preferably hydrochloric acid, sulfuric acid, or trifluoroacetic acid.
[0181]
The reaction temperature is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably −5 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but usually 5 minutes to 48 hours (preferably 30 minutes to 10 hours).
[0182]
When the hydroxyl protecting group is a “silyl group”, the removal reaction is carried out by reacting the corresponding compound with a compound that generates a fluorine anion such as tetrabutylammonium fluoride in an inert solvent.
[0183]
The inert solvent used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction. For example, hydrocarbons such as hexane and benzene, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride. , Esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as ether, tetrahydrofuran and dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water, preferably ether It is kind.
[0184]
The reaction temperature and reaction time are not particularly limited, but the reaction temperature is usually −10 ° C. to 50 ° C. (preferably 0 ° C. to 30 ° C.), and the reaction time is usually 2 hours to 24 hours. (Preferably 10 to 18 hours).
[0185]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by neutralizing the reaction mixture as appropriate, or removing insoluble matter by filtration, adding an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate, washing with water, and then distilling off the solvent. can get. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[0186]
If desired, the hydroxyl group of the compound obtained above can be esterified or protected.
[0187]
Furthermore, esterification of a compound having the general formula (II) using 1 to 3 molar equivalents of an esterifying agent gives a mixture of compounds in which 1 to 3 hydroxyl groups have been esterified. Can be separated by column chromatography or the like, and the compound (Ic) can be obtained even if the hydroxyl group is protected if desired.
[0188]
(Method B)
Method B is a method for producing an ester derivative of compound (Ia). By this method, R² Is a methyl group, the 2′-position is an —O-ester residue, the 2 ″ -position is a hydroxyl group or an —O-ester residue, and the 3 ″ -position is a hydroxyl group or an —O-ester residue ( Id) can be manufactured.
[0189]
Embedded image

[0190]
In the above formula, R¹ And X are as defined above and R^Threed represents an ester residue, R^Fourb represents a hydrogen atom or an ester residue, and R^Fived represents a hydrogen atom or an ester residue.
[0191]
Step B1 is a step of producing a compound having the general formula (IIIa). This step is performed by reacting the compound having the general formula (IIa) with an acetonide agent in the presence of an acid catalyst in an inert solvent.
[0192]
The acetonide agent used is, for example, acetone, methoxyisopropene or 2,2-dimethoxypropane, preferably acetone or 2,2-dimethoxypropane.
[0193]
The acid catalyst used is, for example, an inorganic acid such as hydrogen chloride, nitric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, or boron trifluoride. An acidic resin such as Lewis acid or Amberlyst 15, preferably an organic acid or acidic resin, and more preferably p-toluenesulfonic acid or Amberlyst 15.
[0194]
The reaction temperature is usually −10 ° C. to 100 ° C. (preferably 0 ° C. to 50 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 7 days (preferably 10 hours to 3 days).
[0195]
After completion of the reaction, the target compound of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, by neutralizing the reaction mixture as appropriate, or removing insoluble matter by filtration, adding an organic solvent immiscible with water such as ethyl acetate, washing with water, and then distilling off the solvent. can get. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[0196]
Step B2 is a step of producing a compound having the general formula (Id). This step is achieved by esterifying compound (IIIa), removing the isopropylidene group, and optionally esterifying the hydroxyl group.
[0197]
The esterification reaction is performed in the same manner as the reaction corresponding to the step A2, and the reaction for removing the isopropylidene group uses water, alcohols such as methanol and ethanol, or hydrous alcohols as an inert solvent. In addition, the reaction is carried out by reacting the corresponding compound with an acid in the same manner as in Step B1.
[0198]
(Method C)
Method C is a method for producing an ester derivative of compound (Ia). By this method, R² A compound (Ie) in which is a methyl group, a hydroxyl group or —O-ester residue which may be protected at the 2 ′ position, and a hydroxyl group or —O-ester residue which may be protected at the 3 ′ position Can be manufactured.
[0199]
Embedded image

[0200]
In the above formula, R¹ And X are as defined above and R^Threee represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or an ester residue, and R^Fivee represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or an ester residue. However, R^Threee and R^Fivee does not simultaneously represent a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group.
[0201]
Step C1 is a step of producing compound (Ie). This step is achieved by esterifying the compound having the general formula (IIb) and optionally protecting the hydroxyl group.
[0202]
Esterification is carried out in the same manner as in the corresponding reaction in the above step A2. When about 1 molar equivalent of the esterifying agent is used, a mixture of monoesters can be obtained. This mixture can be easily obtained by, for example, column chromatography. Separate and use about 2 molar equivalents of the esterifying agent to give the diester.
[0203]
The reaction for protecting the hydroxyl group is carried out in the same manner as in Step A1.
[0204]
(Method D)
Method D is a method for producing an ester derivative of compound (Ia). According to this method, the 2′-position may be a hydroxyl group or an ester residue, the 3′-position may be a hydroxyl group or an ester residue, and the 2 ″ -position may be protected. A compound (If) which is an O-ester residue and is a hydroxyl group or —O-ester residue which may be protected at the 3 ″ position can be produced.
[0205]
Embedded image

[0206]
In the above formula, R¹ And X are as defined above and R²a represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or an ester residue;^Threef represents a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or an ester residue;^Fourc represents a hydrogen atom, a hydroxyl protecting group or an ester residue;^Fivef represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group or an ester residue. However, R²a, R^Threef, R^Fourc and R^Fivef does not simultaneously represent a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
[0207]
Step D1 is a step for producing compound (If). The diol portion of the compound having the general formula (IIc) is protected with an isopropylidene group, esterified, the isopropylidene group is removed, and optionally esterified. Alternatively, it is achieved by protecting the hydroxyl group.
[0208]
The reaction for protecting the diol moiety with an isopropylidene group is performed in the same manner as in Step B1, and when about 1 molar equivalent is used, the compound in which the 2'-position and the 3'-position are protected
A mixture of compounds protected at the 2 "and 3" positions is obtained, and this mixture is easily separated by, for example, column chromatography.
[0209]
Esterification is carried out in the same manner as in the corresponding reaction in the above step A2. When about 1 molar equivalent of the esterifying agent is used, a mixture of monoesters can be obtained. This mixture can be easily obtained by, for example, column chromatography. Separate and use about 2 molar equivalents of the esterifying agent to give the diester.
[0210]
The reaction for removing the isopropylidene group is carried out in the same manner as the corresponding reaction in Step B2.
[0211]
If desired, the reaction for esterifying the compound obtained above is carried out in the same manner as the reaction corresponding to Step A2, and when about 1 molar equivalent of the esterifying agent is used, a mixture of monoesters is obtained. The mixture is easily separated by, for example, column chromatography. When about 2 moles of the esterifying agent is used, a diester is obtained, and the reaction for protecting the hydroxyl group of the compound obtained above is the step A1. When about 1 molar equivalent of the protecting agent is used, a mixture of compounds in which one hydroxyl group is protected is obtained. This mixture is easily separated by, for example, column chromatography and protected. When about 2 molar equivalents of the agent are used, a compound in which two hydroxyl groups are protected is obtained.
[0212]
Further, the compound having the general formula (IIc) is esterified using 1 to 4 molar equivalents of an esterifying agent, and the resulting mixture is separated by, for example, column chromatography or the like, and optionally a hydroxyl group. Even if is protected, compound (If) is obtained.
[0213]
(E method)
Method E is a method for producing ether derivatives (Ig) and (Ih) of compound (Ia).
[0214]
Embedded image

[0215]
Where R¹And X are as defined above, and R^TenRepresents the aforementioned ether residue, and L represents a protecting group for the nitrogen atom of the uracil residue.
[0216]
Step E1 is a step of producing a compound having the general formula (IV). This step comprises reacting a compound having the general formula (IIIa) with an alkylation protecting reagent represented by the formula LY (wherein L and Y are as defined above) in the presence of a base in an inert solvent. Done.
[0217]
The alkylation protecting reagent (LY) used is, for example, 4-methoxybenzyloxymethyl chloride, pivaloyloxymethyl chloride or acetoxymethyl chloride, preferably 4-methoxybenzyloxymethyl chloride.
[0218]
Bases used are tertiary, for example, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). An amine or an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, preferably 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
[0219]
The solvent used is, for example, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane or an amide such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, preferably N, N-dimethylformamide. It is.
[0220]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C. (preferably −10 ° C. to 30 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but usually 30 minutes to 1 day (preferably 1 hour). To 5 hours).
[0221]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0222]
Step E2 is a step of producing a compound having the general formula (V). This step is performed by reacting the compound having the general formula (IV) with an alkylating agent having a desired ether residue in the presence of a base in an inert solvent.
[0223]
The alkylating agent used is, for example, an alkyl halide or an alkyl triflate, preferably an alkyl iodide.
[0224]
Bases used are tertiary, for example, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). An amine or an alkali metal hydride such as sodium hydride or potassium hydride, preferably sodium hydride.
[0225]
The solvent used is, for example, an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane or an amide such as N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, preferably N, N-dimethylformamide. It is.
[0226]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C. (preferably −10 ° C. to 30 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature etc., but usually 1 hour to 2 days (preferably 1 hour). To 10 hours).
[0227]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0228]
Step E3 is a step of producing a compound having the general formula (Ig). This step is performed by reacting a compound having the general formula (V) with a deprotecting agent for a protecting group of a uracil residue in an inert solvent.
[0229]
When the protecting group contained in the uracil residue of the general formula (V) is a 4-methoxybenzyloxymethyl group, the deprotecting agent used is, for example, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4 -Benzoquinone (DDQ) or ammonium cerium (IV) nitrate (CAN) (preferably 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ)), and the solvent used is For example, water; alcohols such as methanol and ethanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; and a mixed solvent thereof (preferably a mixed solvent of methylene chloride and water), and the reaction temperature is Usually, it is 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 10 ° C. to 100 ° C.), and the reaction time is usually 1 hour to 2 days (preferably 1 hour to 10 hours), depending on the reaction temperature and the like. .
[0230]
When the protecting group contained in the uracil residue of the general formula (V) is a pivaloyloxymethyl group or an acetoxymethyl group, the deprotecting agent used is, for example, an alkali metal water such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Oxides; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; ammonia water; amines such as methylamine and ethylamine (preferably sodium hydroxide or potassium carbonate), and the solvent used is, for example, water Alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; and mixed solvents thereof (preferably a mixed solvent of alcohols or ethers and water), and the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C. ° C (preferably 10 ° C to 50 ° C), and the reaction time varies depending on the reaction temperature, etc. 0 minutes to 1 day (preferably 1 hour to 10 hours).
[0231]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0232]
Step E4 is a step of producing a compound having the general formula (Ih). This step is performed by reacting a compound having the general formula (Ig) with an acid catalyst in an inert solvent.
[0233]
The acid catalyst used is, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or nitric acid; an organic acid such as acetic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid; A Lewis acid; or an acidic resin such as Amberlyst 15, preferably an acidic resin such as acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid or Amberlyst 15.
[0234]
The solvent used is, for example, water; alcohols such as methanol and ethanol; mixed solvents of ethers and water such as dioxane and tetrahydrofuran, and preferably methanol.
[0235]
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C. (preferably 10 ° C. to 80 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 2 days (preferably 3 hours to 1 Day).
[0236]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0237]
The obtained compound (Ih) can be led to a hydroxyl-protected compound, an ester derivative, or an N-alkyl derivative of a carbamoyl group by using the above-described A to D methods and F method described later.
[0238]
(F method)
Method F is a method for producing an N-alkyl derivative (Ii) of the carbamoyl group of the compound (Ia) of the present invention.
[0239]
Embedded image

[0240]
Where R¹And X are as defined above, and R¹¹And R¹²Represents an N-alkyl residue of the aforementioned carbamoyl group, and Bz represents a benzoyl group.
[0241]
Step F1 is a step for producing a compound having the general formula (VI). This step is performed by reacting a compound having the general formula (II) with a benzoylating agent in the presence of a base in an inert solvent.
[0242]
The benzoylating agent used is, for example, benzoyl chloride, benzoyl bromide, or benzoic anhydride, preferably benzoic anhydride.
[0243]
Bases used are, for example, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), pyridine, Organic amines such as 4-dimethylaminopyridine, or alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, and preferably pyridine or 4-dimethylaminopyridine.
[0244]
Solvents used are, for example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform Or pyridine, preferably pyridine.
[0245]
The reaction temperature is usually −30 ° C. to 100 ° C. (preferably −10 ° C. to 30 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but usually 30 minutes to 1 day (preferably 1 hour). To 10 hours).
[0246]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0247]
Step F2 is a step of producing a compound having the general formula (VII). This step comprises reacting a compound having the general formula (VI) with nitrosylsulfuric acid in a mixed solvent of methylene chloride and water at 0 ° C. to 30 ° C. in an inert solvent, followed by 0 ° C. to 30 ° C. in methylene chloride. It is carried out by reacting diazomethane at ° C.
[0248]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0249]
Step F3 is a step for producing a compound having the general formula (Ii). This step is performed by reacting a compound having the general formula (VII) with amines in an inert solvent.
[0250]
Examples of the solvent used include water; alcohols such as methanol and ethanol; or amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, and alcohols are preferable.
[0251]
The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C. (preferably 10 ° C. to 60 ° C.), and the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 1 day (preferably 1 hour to 10 ° C. Time).
[0252]
After completion of the reaction, the target product of this reaction is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, if necessary, the reaction mixture is appropriately neutralized, and if insolubles are present, after removal by filtration, an organic solvent that is not miscible with water such as ethyl acetate or methylene chloride is added, and diluted hydrochloric acid water, It is obtained by appropriately washing with sodium bicarbonate water, brine, and the like, and drying with anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sodium sulfate, and then distilling off the solvent. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation, chromatography or the like.
[0253]
The obtained compound (Ii) can be led to a hydroxyl-protected compound, an ester derivative, or an ether derivative by using the above-described methods A to E.
[0254]
The compound of the present invention has an excellent antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria and has low toxicity, so that it is useful as a pharmaceutical, and in particular, an antibacterial agent for treating or preventing (preferably treating) bacterial infections It is useful as a (preferably antituberculosis agent).
[0255]
Examples of Gram-positive bacteria that are expected to have excellent antibacterial activity include Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium tuberculosis, and acid-fast bacteria such as Bacillus subtilis Bacillus subtilis; and cocci such as Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, and Gram-negative bacteria include, for example, Moraxella catarrhalis and Haemophilus influenzae. Among these, it is excellent in antibacterial activity against acid-fast bacteria, and particularly excellent in Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium kansasii, and Mycobacterium tuberculosis.
[0256]
The growth inhibitory activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria is measured by a disc assay method using a normal agar medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) or a heart infusion agar medium (manufactured by Difco). Furthermore, the growth inhibitory activity against Gram-positive bacteria Actinomycete Mycobacteria is measured in the same manner in a medium in which glycerol is added to the above medium.
[0257]
The representative evaluation methods for the biological activity of the compound (I) have been described above, but the evaluation method is not limited to these, and other antibacterial activity evaluation methods already known to those skilled in the art can also be used. .
[0258]
When the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable ether, ester or N-alkyl derivative thereof or a pharmacologically acceptable salt thereof is used as a medicine, it is itself or an appropriate pharmacologically acceptable excipient. It can be mixed with agents, diluents, etc., and administered by tablets, capsules, granules, powders, syrups, injections, ointments, solutions, suspensions, aerosols, troches and the like. The medicament of the present invention can be administered orally or parenterally, but the active ingredient Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is into the lungs or respiratory tract (including in the oral cavity and nasal cavity). It is preferably administered by a method that can be delivered.
[0259]
These various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. as main ingredients in accordance with conventional methods. It can be formulated with the known adjuvants obtained.
[0260]
In molding into tablets, conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like. Forming agent: Water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder , Sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, etc .; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary Ammonium Absorption promoters such as sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid; purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. An example of a lubricant is an example. Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, double tablets, and multilayer tablets.
[0261]
In molding into the form of pills, those conventionally known in the field can be widely used as a carrier. For example, excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; Examples include binders such as tragacanth powder, gelatin and ethanol; and disintegrants such as laminaran agar.
[0262]
In the case of forming into a suppository, conventionally known carriers can be widely used as carriers, such as polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like. it can.
[0263]
When prepared as injections, the solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when formed into these solutions, emulsions and suspensions, this is used as a diluent. Any of those commonly used in the field can be used, and examples thereof include water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be contained in the pharmaceutical preparation, and a normal solubilizer, buffer, soothing agent, etc. May be added.
[0264]
When used as solutions and suspensions for pulmonary administration, compound solutions and suspensions are aqueous, eg, water alone (eg, sterile or pyrogen-free water), or water and physiologically acceptable Commonly produced from co-solvents such as ethanol, propylene glycol, polyethylene glycol, eg PEG 400. Such solutions or suspensions may contain other excipients such as preservatives (eg benzalkonium chloride), solubilizers / surfactants such as polysorbates (eg Tween 80, Span 80, benzalkco chloride). Nium), a buffer, an isotonicity adjusting agent (for example, sodium chloride), an absorption enhancer and a thickener. The suspension may further contain a suspending agent (for example, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose). Solutions or suspensions are applied directly to the nasal cavity or oral cavity by conventional means, for example with a dropper, pipette or spray. The formulation may be provided in a single dose or multiple dose form. In the latter case, it is desirable to provide a dose metering means. In the case of a dropper or pipette, this can be done by the patient administering an appropriate predetermined volume of solution or suspension. In the case of a nebulizer, this can be done, for example, by means of a metered atomizing spray pump. For administration to the respiratory tract or lungs, the compound is contained in a pressurized pack with a suitable propellant such as chlorofluorocarbon (CFC), eg dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane or dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. This can be done with a shaped aerosol formulation. The aerosol may also conveniently contain a surfactant such as lecithin. The dose of the drug can be controlled by providing a metering valve.
[0265]
When used as a powder for pulmonary administration, the compound is mixed with a suitable powder base such as dry powder, eg, lactose, starch, starch derivatives (eg hydroxypropylmethylcellulose), and polyvinylpyrrolidine (PVP). May be provided in the form of a powder mixture. Conveniently the powder carrier will form a gel in the nasal cavity. The powder composition may be provided in unit dosage forms such as capsules or cartridges made of gelatin, or blister packs from which powders may be administered by inhaler. In formulations for administration to the respiratory tract or lung, including intranasal formulations, the particle size of the compound is generally small, for example, 5 microns or less. Such a particle size is obtained by methods known in the art such as by micronization. When desired, formulations may be used that provide a sustained release of the active ingredient.
[0266]
These preparations may further contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and other pharmaceuticals as necessary.
[0267]
The amount of the active ingredient compound contained in the pharmaceutical preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 1 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight in the total composition. Is appropriate.
[0268]
The administration method of the pharmaceutical preparation is not particularly limited, and is determined according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, the degree of disease, and the like. For example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they are administered orally. In the case of an injection, it is administered alone or mixed with a normal replacement fluid such as glucose or amino acid, and administered intravenously, and if necessary, administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. In the case of suppositories, it is administered rectally.
[0269]
The amount used varies depending on symptoms, age, body weight, administration method, dosage form, etc., but is usually 2000 mg (preferably 100 mg) as an upper limit per day for adults, and 0.1 mg (preferably as the lower limit). 1 mg, more preferably 10 mg) can be administered once or several times depending on the symptoms.
[0270]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to Examples, Test Examples, and Formulation Examples, but the present invention is not limited thereto. A production example of the known substance capramicin is described below.
[0271]
Production Example 1 Capramycin
1) Culture of Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) strain
Aseptically inoculate 4 platinum ears of the SANK60196 strain into a 2 L Erlenmeyer flask (seed flask) containing 400 ml of the preculture medium having the composition described below, and then, the 4 flasks are placed at 28 ° C. in a rotary shaker. The preculture was performed for 5 days with shaking at 210 rpm.
[0272]

[0273]
The main culture was performed as described below. That is, 2% (v / v) of the seed culture solution was inoculated into four 30 L jar fermenters containing 15 L of a main culture medium having the following composition, which had been sterilized, and cultured with aeration at 28 ° C. for 8 days. .
[0274]

2) Isolation and purification of Capramycin
4% (v / v) of Celite 545 (manufactured by Celite Co.) was added as a filter aid to the culture end solution (52 L) obtained in 1) above, and filtered. 50 L of the obtained filtrate was donated to a Diaion HP-20 column (Mitsubishi Chemical Co., Ltd., 12 L). Thereafter, the column was washed with 18 L of distilled water, and the adsorbed material was eluted with 50 L of 10% acetone water. The eluate was concentrated using an evaporator to obtain a 15 L concentrated solution.
[0275]
In the following purification operation, the active substance in each fraction was monitored by HPLC under the following conditions.
[0276]
Column: Senshu Pack ODS-H-2151
6φ × 150mm (made by Senshu Science Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-0.04% aqueous trifluoroacetic acid
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection: UV210nm
This concentrated solution was applied to a Diaion CHP-20P column (Mitsubishi Chemical Co., Ltd., 8 L), and the column was sequentially washed with 16 L of 10% methanol water and 20% methanol water, and then 16 L of 30% methanol water. And stepwise elution with 24 L of 40% aqueous methanol.
[0277]
In the chromatography using Diaion CHP-20P column, the peak of retention time of 17.1 minutes in the above HPLC is mainly detected in 30% methanol water elution 0-8L part (hereinafter referred to as “A fraction”). , Peaks of retention times of 13.7 minutes, 17.1 minutes and 22.6 minutes in the above HPLC were detected in the 8-16 L portion (hereinafter referred to as “B fraction”) eluted with 30% methanol in water. A peak with a retention time of 22.6 minutes in the above HPLC was detected in the 0-12 L portion (hereinafter referred to as “C fraction”) eluted with% methanol in water, and each fraction was concentrated with an evaporator, 8.5 L of concentrate, 8.5 L of concentrate B fraction, and 12.5 L of concentrate C fraction were obtained.
[0278]
A portion of 16-24 L eluted with 40% methanol in water (hereinafter referred to as “D fraction”) was concentrated with Evapor and lyophilized to obtain 4.7 g of a D fraction crude powder.
[0279]
The B fraction was again applied to a Diaion CHP-20P column (1.5 L), and the column was washed with 3 L of 10% methanol water, and then 3 L of 20% methanol water, 30% methanol water and 40% methanol, respectively. Stepwise elution with water. In the combined fraction of the 0.5% to 3L portion eluted with 20% methanol water and the 0 to 1L portion eluted with 30% methanol water (hereinafter referred to as “E fraction”), a peak with a retention time of 17.1 minutes in the HPLC was observed. Retention time in the HPLC described above was mainly detected in the combined fraction (hereinafter referred to as “F fraction”) of 1 to 3 L portion eluted with 30% methanol water and 0 to 0.5 L portion eluted with 40% methanol water. A peak at 7 minutes was mainly detected, and a peak at a retention time of 22.6 minutes was mainly detected at a portion of 0.5 to 3 L eluted with 40% methanol water (hereinafter referred to as “G fraction”).
[0280]
The A fraction was merged with the E fraction (hereinafter referred to as “H fraction”), and the C fraction was merged with the G fraction (hereinafter referred to as “I fraction”). F, H, and I fractions were each concentrated with Evapor and lyophilized to obtain 16.2 g of H fraction crude powder, 33.6 g of I fraction crude powder, and 8.6 g of F fraction crude powder. .
[0281]
16.2 g of the crude H fraction powder was dissolved in 250 ml of pure water and supplied to a Toyopearl HW-40F column (Tosoh Corp., 4 L), and the column was developed with pure water. When the eluate was fractionated every 75 ml, the active fraction having a retention time of 17.1 minutes in the HPLC was eluted between fractions 41 to 63. This fraction was collected, concentrated to 820 ml with Evapor, and then lyophilized to obtain 6.4 g of a crude powder.
[0282]
This powder was dissolved in 400 ml of water, and 80 ml of each was equilibrated with a 6% acetonitrile aqueous solution (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100φ × 500 mm, manufactured by YMC Corporation)). Development was at a flow rate of 200 ml / min. Absorption in the ultraviolet region of 210 nm of the active fraction was detected, and the peak eluted at a retention time of 105 to 120 minutes was collected in 5 batches (400 ml).
[0283]
This fraction was concentrated to 330 ml with Evapor and then freeze-dried to obtain 3.6 g of a substance as a pure product. From structural analysis, the substance was identified as the known antibiotic capramicin.
Example 1. A-500359A (Compound No. 1)
33.6 g of I fraction crude powder obtained in Production Example 1 was dissolved in 450 ml of pure water and supplied to a Toyopearl HW-40F column (8 L), and the column was developed with pure water. When the eluate was fractionated every 150 ml, the active substance having a retention time of 22.6 minutes in HPLC was eluted between fractions 47 to 73. This fraction was collected, concentrated to 1.5 L with Evapor, and then lyophilized to obtain 25 g of crude powder.
[0284]
25 g of this coarse powder was dissolved in 300 ml of pure water and applied to a Cosmosil 140C18-OPN column (manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 1.5 L). The column was washed with 3 L of pure water and 12 L of 1% acetonitrile water, and then the active fraction was eluted with 6 L of 10% acetonitrile water. This fraction was concentrated to 840 ml with Evapor, and the back solution obtained by filtering insolubles was freeze-dried to obtain 20 g of A-500359A substance as a pure product. The physicochemical properties of this substance are shown below.
[0285]
1) Substance properties: White powdery substance
2) Solubility: soluble in water and methanol, insoluble in normal hexane and chloroform
3) Molecular formula: C_{twenty four}H₃₃N_FiveO₁₂
4) Molecular weight: 583 (measured by FAB mass spectrometry)
5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H]⁺Is as follows:
Actual value: 584.2189
Calculated value: 584.2205
6) Ultraviolet absorption spectrum: The ultraviolet absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
257 nm (ε 10,300)
7) Optical rotation: The optical rotation measured in methanol shows the following values:
[Α]_D ²⁰: + 94.7 ° (c1.00, MeOH)
8) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3380,2940,1690,1520,1460,1430,1390,1270,1110,1060 cm^-1
9)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
1.22 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.29 (1H, m), 1.49 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.87 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.01 (1H , m), 3.44 (3H, s), 3.58 (1H, m), 3.86 (1H, br.t, J = 4.6Hz), 3.96 (1H, ddd, J = 0.7,4.5,5.7Hz), 4.30 ( 1H, t, J = 5.2Hz), 4.37 (1H, t, J = 4.1Hz), 4.56 (1H, dd, J = 2.0,11.9Hz), 4.58 (1H, dd, J = 2.0,4.3Hz), 4.67 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.23 (1H, d, J = 5.8Hz), 5.72 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.88 (1H, d, J = 5.2Hz), 6.02 ( 1H, br.dd, J = 0.7,3.9Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.1Hz) ppm.
10)¹³C-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal reference,¹³The C-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
22.2 (q), 28.4 (t), 32.1 (t), 37.9 (t), 50.1 (d), 53.5 (d), 58.8 (q), 63.6 (d), 68.8 (d), 74.6 (d), 79.2 (d), 81.1 (d), 83.6 (d), 90.4 (d), 101.3 (d), 102.9 (d), 109.3 (d), 142.0 (d), 144.4 (s), 152.4 (s), 161.9 (s), 166.1 (s), 173.5 (s), 175.3 (s) ppm.
11) High performance liquid chromatography:
Column: Senshu Pack ODS-H-2151,
6φ × 150mm (made by Senshu Science Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-water
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection: UV210nm
Retention time: 20 minutes.
Example 2 A-500359C (Compound No. 2)
8.6 g of the coarse powder of the F fraction was dissolved in 500 ml of pure water, supplied to a Toyopearl HW-40F column (8.5 L), and the column was developed with pure water. When the eluate was fractionated every 150 ml, the active substance having a retention time of 13.7 minutes in HPLC was eluted between fractions 44 to 82. This fraction was collected, concentrated to 900 ml with Evapor, and freeze-dried to obtain 2.2 g of a coarse powder.
[0286]
2.2 g of this crude powder was dissolved in 150 ml of pure water and applied to a Cosmosil 140C18-OPN column (manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 1.5 L). The column was washed with 3 L of pure water, 3 L of 0.5% acetonitrile water, 3 L of 1% acetonitrile water, 15 L of 2% acetonitrile water, and then the active fraction was eluted with 10 L of 4% acetonitrile water. This fraction was concentrated to 500 ml with an evaporator and then freeze-dried to obtain 550 mg of a crude powder.
[0287]
This powder was dissolved in 80 ml of pure water and supplied to an HPLC column (YMC-Pack ODS R-3105-20 (100φ × 500 mm, manufactured by YMC Corporation)) equilibrated with 6% acetonitrile aqueous solution. Deployed at 200 ml / min. Absorption in the ultraviolet region of 210 nm was detected in the active fraction, and the active fraction eluted at a retention time of 167 to 180 minutes was collected.
[0288]
This fraction was concentrated to 50 ml with Evapor and then freeze-dried to obtain 210 mg of A-500359C substance as a pure product. The physicochemical properties of this substance are shown below.
[0289]
1) Substance properties: White powdery substance
2) Solubility: Soluble in water, hardly soluble in methanol, insoluble in normal hexane and chloroform
3) Molecular formula: C_{twenty three}H₃₁N_FiveO₁₂
4) Molecular weight: 569 (measured by FAB mass spectrum method)
5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H]⁺Is as follows:
Actual value: 570.034
Calculated value: 570.2049
6) Ultraviolet absorption spectrum: The ultraviolet absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
257 nm (ε 10,700)
7) Optical rotation: The optical rotation measured in water shows the following values:
[Α]_D ²⁰: + 89 ° (cO.44, H₂O)
8) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3390,2930,1690,1520,1460,1430,1390,1270,1110,1060 cm^-1
9)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in water under a water signal of 4.75 ppm.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
1.20 (3H, d, J = 6.7Hz), 1.29 (1H, m), 1.62 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.75 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.92 (1H , m), 3.65 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 5.2, 6.3Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 1.4, 4.2, 4.3Hz), 4.18 (1H, dd, J = 3.3 , 5.2Hz), 4.43 (1H, dd, J = 2.1,6.3Hz), 4.49 (1H, dd, J = 3.0,4.4Hz), 4.62 (1H, dd, J = 1.7,10.8Hz), 4.76 (1H , d, J = 2.1Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.0Hz), 5.77 (1H, d, J = 3.3Hz), 5.84 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.98 (1H, br .dd, J = 1.3,3.0Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1Hz) ppm.
10)¹³C-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in heavy water using 1,4-dioxane (67.4 ppm) as an internal standard,¹³The C-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
21.0 (q), 26.8 (t), 29.4 (t), 35.4 (t), 48.9 (d), 52.6 (d), 61.9 (d), 65.3 (d), 69.4 (d), 73.8 (d), 76.7 (d), 83.1 (d), 89.7 (d), 100.1 (d), 101.9 (d), 109.1 (d), 141.0 (d), 141.8 (s), 151.6 (s), 161.7 (s), 166.4 (s), 173.5 (s), 175.8 (s) ppm.
11) High performance liquid chromatography:
Column: Senshu Pack ODS-H-2151,
6φ × 150mm (made by Senshu Science Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-water
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection: UV210nm
Retention time: 13 minutes.
Example 3 A-500359D (Compound No. 3)
Of the coarse powder of the D fraction, 800 mg was dissolved in 10 ml of pure water. An HPLC column equilibrated with 500 μl of a developing solvent containing acetonitrile, methanol, and 0.04% aqueous trifluoroacetic acid in a ratio of 3:21:76 (Senshu Pack Pegasil ODS (20φ × 250 mm, Senshu Scientific Co., Ltd.) The column was developed with the same solvent at 9 ml / min. Absorption in the ultraviolet region of 210 nm of the active fraction was detected, and the peak eluted at 35 to 38 minutes was fractionated 20 times (10 ml).
[0290]
The 15 mg powder obtained by concentrating and lyophilizing the fraction eluted between 35 and 38 minutes was further rechromatographed using the same HPLC column, then concentrated and lyophilized, 7 mg of pure product A-500359D material was obtained. The physicochemical properties of this substance are shown below.
[0291]
1) Substance properties: White powdery substance
2) Solubility: soluble in water and methanol, insoluble in normal hexane and chloroform
3) Molecular formula: C_{twenty four}H₃₃N_FiveO₁₁
4) Molecular weight: 567
5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H]⁺
Is as follows:
Actual value: 568.2239
Calculated value: 568.2254
6) Ultraviolet absorption spectrum: The ultraviolet absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
244 nm (ε 10,000)
7) Optical rotation: The optical rotation measured in water shows the following values:
[Α]_D ²⁰: + 68 ° (c 0.69, H₂O)
8) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3397,2925,1683,1514,1461,1432,1385,1265,1205,1095,1061 cm^-1
9)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured at 4.75 ppm in heavy water,¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
1.12 (3H, d, J = 8.1Hz), 1.17 (1H, m), 1.40 (1H, m), 1.67 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.90 (1H , m), 2.33 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.50 (1H, m), 3.57 (1H, t, J = 4.7Hz), 4.08 (1H, t, J = 4.8Hz), 4.37 (m), 4.40 (m), 4.46 (1H, br.d, J = 10.7Hz), 4.50 (1H, d, J = 2.0Hz), 5.30 (1H, br.s), 5.64 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.73 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.97 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.1Hz) ppm
10)¹³C-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in methanol at 49.15 ppm in deuterated methanol¹³The C-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: 22.3 (q), 28.6 (t), 32.3 (t), 35.8 (t), 38.0 (t), 50.2 (d), 53.6 (d), 58.8 (q), 60.7 (d), 74.7 (d), 77.7 (d), 80.9 (d), 83.8 (d), 90.7 (d), 99.5 (d), 103.0 (d), 112.3 (d), 142.0 (d), 144.1 (d), 152.4 (s), 162.4 (s), 166.3 (s), 173.6 (s), 175.5 (s) ppm11) High performance liquid chromatography:
Column: Cosmocil 5C18-MS
4.6φ × 150mm (manufactured by Nacalai Tesque)
Solvent: acetonitrile: methanol: 0.04% aqueous trifluoroacetic acid =
3:21:76
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection: UV210nm
Retention time: 9.2 minutes.
[0292]
Example 4. Culturing of Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) strain
Aseptically inoculate 4 platinum ears of SANK60196 strain into a 2 L Erlenmeyer flask (seed flask) containing 500 ml of the medium having the composition described below, and then transfer the three flasks in a rotary shaker.^oC, shaking at 210 rpm, pre-cultured for 5 days.
[0293]

[0294]
The main culture was performed as described below. That is, 3% (V / V) of the preculture was inoculated into two 30 L jar fermenters containing 15 L of sterilized medium having the following composition. On the first day after culturing at 23 ° C, filter-sterilized S- (2-aminoethyl) -L-cysteine hydrochloride was added to a final concentration of 8 mM, and then aerated and stirred for 7 days. .
[0295]

Example 5. A-500359 G (Compound No. 45)
The culture end solution (28 L) obtained in Example 4 was filtered using Celite 545 as a filter aid.
[0296]
In the subsequent purification, the active fraction was monitored by the following high performance liquid chromatography (HPLC).
[0297]
Column: Senshu Pack ODS-H-2151
6φ x 150 mm (Senshu Scientific Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-0.04% trifluoroacetic acid water
Flow rate: 1.5 ml / min
Detection: UV 210 nm
Retention time: 4.6 minutes
The obtained filtrate 37 L was donated to a Diaion HP-20 column (5.5 L). Thereafter, the column was washed with 11 L of pure water, and then the adsorbed material was eluted with 11 L of 10% acetone water. The eluate was concentrated and acetone was distilled off, followed by freeze-drying to obtain 40 g of a crude powder.
[0298]
This crude powder was dissolved in 1 L of distilled water and applied to a Diaion CHP-20P column (3 L). Thereafter, the column was washed with 6 L of distilled water, and the adsorbed material was eluted with 6 L of 5% methanol water, 10% methanol water, and 15% methanol water, respectively. The 15% methanol aqueous fraction was concentrated, the methanol was distilled off, and then lyophilized to obtain 1.27 g of powder.
[0299]
This powder was dissolved in 30 ml of distilled water, applied to a Toyopearl HW40F column (500 ml), and the column was developed with distilled water. When the eluate was fractionated every 10 ml, the active substance having a retention time of 4.6 minutes was eluted in fractions 41 to 46 by the above HPLC. This fraction was concentrated and lyophilized to obtain 134 mg of powder.
[0300]
This powder was dissolved in 3 ml of water and 750 μl was equilibrated with 4% acetonitrile aqueous solution containing 0.04% trifluoroacetic acid (Senshu Pack ODS-H-5251 (20 mm x 250 mm, Senshu Scientific) The column was developed at 10 ml / min. Absorption of the active substance in the ultraviolet region of 210 nm was detected, and the peak eluted between 27 and 30 minutes was separated in four steps.
[0301]
Concentrate the fraction eluted between 27 and 30 minutes and freeze-dry 20 mg powder obtained by re-dissolving in 1.6 ml water, 800 μl of which contains 0.04% TFA as a developing solvent This was applied to the above HPLC column changed to 5% acetonitrile aqueous solution, and the column was developed at 10 ml / min. Absorption of the active substance in the ultraviolet region 210 nm was detected, and the peak eluted between 19 and 20 minutes was re-sorted. By concentrating and lyophilizing this fraction, 14 mg of A-500359 G substance was obtained as a pure product. The physicochemical properties of this substance are shown below.
1) Material properties: white powder
2) Solubility: Soluble in water, hardly soluble in methanol, insoluble in normal hexane and chloroform
3) Molecular formula: C_{twenty two}H₂₉N_FiveO₁₂
4) Molecular weight: 555 (measured by FAB mass spectrum method)
5) High-resolution FAB Accurate mass measured by mass spectrometry, [M + H]⁺Is as follows:
Actual value: 556.1891
Calculated value: 556.1890
6) Ultraviolet absorption spectrum: The ultraviolet absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
257 nm (ε10,000)
7) Optical rotation: The optical rotation measured in water shows the following values:
[α]_D ²⁰： + 109 ° (c 0.72, H₂O)
8) Red external absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3367, 2931, 1684, 1518, 1482, 1464, 1436, 1408, 1385, 1335, 1272, 1205, 1177, 1114, 1063 cm^-1
9)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured water signal at 4.75 ppm in heavy water
Defined,¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
1.37 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.71 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.98 (1H, m), 3.29 (1H, m), 3.36 (1H, m), 4.10 (1H, dd, J = 5.0, 6.5 Hz), 4.14 (1H, dt, J = 1.5, 4.4 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 3.2, 5.0 Hz), 4.41 ( 1H, dd, J = 2.1, 6.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.9, 4.4 Hz), 4.61 (1H, dd, J = 1.8, 11.4 Hz), 4.78 (1H), 5.35 (1H, d , J = 4.1 Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 1.5, 2.9 Hz), 7.71 (1H, d , J = 8.2 Hz) ppm.
10)¹³C-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in heavy water using 1,4-dioxane (67.4 ppm) as internal standard,¹³The C nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
28.2 (t), 28.4 (t), 30.5 (t), 42.2 (t), 53.3 (d), 62.7 (d), 66.1 (d), 70.2 (d), 74.5 (d), 77.5 (d), 83.9 (d), 90.5 (d), 100.9 (d), 102.7 (d), 109.9 (d), 141.8 (d), 142.7 (s), 152.2 (s), 162.6 (s), 166.9 (s), 174.3 (s), 177.6 (s) ppm.
11) High performance liquid chromatography:
Column: Senshu Pack ODS-H-2151,
6 φ x 150 mm (Senshu Scientific Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-0.04% trifluoroacetic acid water
Flow rate: 1.5 ml / min
Detection: UV 210 nm
Retention time: 4.6 minutes.
Example 6: Culture of Streptomyces griseus SANK60196 (FERM BP-5420) strain
Aseptically inoculate 4 platinum ears of SANK60196 strain into a 2 L Erlenmeyer flask (seed flask) containing 500 ml of the medium having the composition described below, and then transfer the 4 flasks in a rotary shaker.^oC, shaking at 210 rpm, pre-cultured for 3 days.
[0302]

[0303]
The main culture was performed as described below. That is, 3% (V / V) of the preculture was inoculated into two 30 L jar fermenters containing 15 L of sterilized medium having the following composition. Six hours after culturing at 23 ° C., S- (2-aminoethyl) -L-cysteine hydrochloride sterilized by filtration was added to a final concentration of 10 mM, followed by aeration and agitation culture for 6 days.
[0304]

Example 7. A-500359 M-2 (Compound 396)
The culture completion solution (30 L) obtained in Example 6 was filtered using Celite 545 as a filter aid.
[0305]
In the subsequent purification, the active fraction was monitored by the following high performance liquid chromatography (HPLC).
[0306]
Column: Senshu Pack ODS-H-2151
6φ x 150 mm (Senshu Scientific Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-0.04% trifluoroacetic acid water
Flow rate: 1.5 ml / min
Detection: UV 210 nm
Retention time: 13.6 minutes.
[0307]
30 L of the obtained filtrate was donated to a Diaion HP-20 column (6 L). Thereafter, the column was washed with 12 L of pure water, and then the adsorbed substance was eluted with 10% acetone water. The fraction eluted at 12 L to 24 L was concentrated, acetone was distilled off, and then lyophilized to obtain 12 g of crude powder.
[0308]
This crude powder was dissolved in 650 ml of distilled water and applied to a Diaion CHP-20P column (1 L). The column was then washed with 2 L of distilled water, and the adsorbed material was eluted with 2 L of 20% methanol water and 4 L of 30% methanol water. The 2-4 L portion of the 30% methanol aqueous fraction was concentrated, the methanol was distilled off, and then lyophilized to obtain 2.8 g of powder.
[0309]
This powder was dissolved in 50 ml of distilled water, applied to a Toyopearl HW40F column (500 ml), and the column was developed with distilled water. When the eluate was fractionated every 12 ml, the active substance having a retention time of 13.6 minutes was eluted in fractions 40 to 47 by HPLC. This fraction was concentrated and freeze-dried to obtain 841 mg of powder.
[0310]
This powder was dissolved in 23 ml of water, and 1000 ml of this powder was equilibrated with an aqueous solution containing 0.04% trifluoroacetic acid, 4% acetonitrile, 10% methanol (Senshu Pack ODS-H-5251 (20 mm x 250 mm, manufactured by Senshu Scientific Co., Ltd.)), and the column was developed at 10 ml / min. Absorption in the ultraviolet region of 210 nm of the active substance was detected, and the peak eluted between 23 and 26 minutes was separated in 23 times.
[0311]
Concentrate the fraction eluted between 23 and 26 minutes and freeze-dry 421 mg of the powder obtained again in 40 ml of water, and use 7% acetonitrile aqueous solution containing 0.04% TFA as the developing solvent. Was applied to the above HPLC column, and the column was developed at 10 ml / min. Absorption in the ultraviolet region of 210 nm of the active substance was detected, and the peak eluted between 33 and 35 minutes was re-sorted in 40 steps. This fraction was concentrated and freeze-dried to obtain 190 mg of A-500359 M-2 substance as a pure product.
[0312]
The physicochemical properties of this substance are shown below.
[0313]
1) Substance properties: White powdery substance
2) Solubility: soluble in water and methanol, insoluble in normal hexane and chloroform
3) Molecular formula: C_{twenty three}H₃₁N_FiveO₁₂S
4) Molecular weight: 601 (measured by FAB mass spectrum method)
5) Accurate mass measured by high resolution FAB mass spectrometry, [M + H]⁺
Is as follows:
Actual value: 602.17779
Calculated value: 602.1769
6) Ultraviolet absorption spectrum: The ultraviolet absorption spectrum measured in water shows the following maximum absorption:
244 nm (ε 14,000)
7) Optical rotation: The optical rotation measured in water shows the following values:
[Α]_D ²⁰: + 58 ° (c 0.39, H₂O)
8) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3390,2937,1683,1510,1461,1432,1411,1344,1268,1206,1179,1135,1071, 1023 cm^-1
9)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: The water signal was measured as 4.75 ppm in heavy water.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
1.30 (3H, d, J = 6.8Hz), 2.63 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 2.9,14.4Hz), 2.84 (1H, dd, J = 8.8,14.4Hz), 3.28 (3H , s), 3.73 (1H, dd, J = 5.0,6.5Hz), 3.98 (1H, m), 4.19 (1H, ddd, J = 1.5,3.5,4.4Hz), 4.38 (1H, dd, J = 3.2 , 5.0Hz), 4.47 (1H, dd, J = 2.6, 6.5Hz), 4.50 (1H, dd, 2.6, 4.4Hz), 4.73 (1H, d, J = 2.6Hz), 5.02 (1H, dd, J = 2.9,8.8Hz), 5.39 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.75 (1H, d, J = 3.2Hz), 5.85 (1H, d, J = 8.1Hz), 6.03 (1H, dd, J = 1.5,2.6Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1Hz) ppm.
10)¹³C-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in heavy water using 1,4-dioxane (67.4 ppm) as an internal standard,¹³The C-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
21.3 (q), 30.0 (t), 36.3 (t), 53.2 (d), 55.9 (d), 58.6 (q), 62.7 (d), 65.7 (d), 72.7 (d), 76.5 (d), 78.9 (d), 82.4 (d), 91.1 (d), 100.3 (d), 102.7 (d), 110.6 (d), 141.9 (d), 142.3 (s), 152.1 (s), 162.3 (s), 166.9 (s), 173.8 (s), 174.5 (s) ppm.
11) High performance liquid chromatography:
Column: Senshu Pack ODS-H-2151,
6φ × 150mm (made by Senshu Science Co., Ltd.)
Solvent: 8% acetonitrile-0.04% aqueous trifluoroacetic acid
Flow rate: 1.5 ml / min
Detection: UV210nm
Retention time: 14.4 minutes.
[0314]
In the following examples, Me represents a methyl group, TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group, THF represents tetrahydrofuran, TBAF represents tetrabutylammonium fluoride, and DMAP represents 4-dimethylaminopyridine. WSC indicates 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
Example 8 FIG. (Compound No. 135)
[0315]
Embedded image

[0316]
(8-1)
2 g of capramycin was azeotropically dried twice with pyridine, dissolved in 34 mL of pyridine, 1.59 g of tert-butyldimethylsilyl chloride was added, and the mixture was stirred at room temperature. Three days later, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 200 mL of ethyl acetate, washed with 200 mL of saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (300 g), and a methylene chloride-methanol (97: 3 to 90:10 concentration gradient: hereinafter “97: 3 to 90:10”) The following compound (474.6 mg) was obtained.
[0317]
Embedded image

[0318]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.54-1.28 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.05 (s, 6H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3368, 2931, 2858, 1687, 1510, 1473, 1463, 1436, 1385, 1334, 1266, 1145, 1101, 1064 cm^-1.
(8-2)
100 mg of the compound obtained in (8-1) and 2 mg of DMAP were dissolved in 3 mL of pyridine, 145 mg of palmitic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 40 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 20 mL of ethyl acetate, washed with 20 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (14 g) and eluted with methylene chloride-methanol (98: 2-95: 5) to obtain 42.7 mg of the following compound.
[0319]
Embedded image

[0320]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in tetrachlorosilane as an internal standard in deuterated chloroform,¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 9.17 (br s, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.47 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.04 ( m, 2H), 5.78 (m, 2H), 5.58 (m, 1H), 5.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.50 (m, 2H ), 4.06 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.16-1.10 (m, 32H), 0.88 (m, 12H), 0.06 (s, 6H) ppm.
(8-3)
41 mg of the compound obtained in (8-2) was dissolved in 53 μL of THF, 53 μL of a THF solution containing 1M TBAF was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 4 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column (6 g) and eluted with methylene chloride-methanol (96: 4 to 94: 6) to obtain 16.3 mg of the target compound of Example 8 below. Obtained.
[0321]
Embedded image

[0322]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H), 5.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.54-4.46 ( m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98-0.79 (m, 35H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3379, 2925, 2855, 1690, 1507, 1462, 1384, 1334, 1262, 1115 cm^-1.
Example 9 (Compound No. 280)
[0323]
Embedded image

[0324]
(9-1)
150 mg of the compound obtained in Example (8-1), 69 μL of heptanoic acid anhydride and 3 mg of DMAP were dissolved in 4.5 mL of pyridine and reacted in the same manner as in Example (8-2) to obtain 286 mg of the following compound. .
[0325]
Embedded image

[0326]
(9-2)
286 mg of the compound obtained in Example (9-1) was dissolved in 250 μL of THF, 250 μL of THF solution containing 1M TBAF was added, and the reaction was performed in the same manner as in Example (8-3). 96.3 mg of the target compound was obtained.
[0327]
Embedded image

[0328]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 ( d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.59 ( m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.40-2.25 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 6H), 1.45-1.25 (m, 12H), 0.90 (m, 6H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3342, 2931, 2859, 1748, 1693, 1508, 1460, 1383, 1334, 1270, 1236, 1142, 1115, 1068, 990 cm^-1.
Example 10 (Compound No. 53)
[0329]
Embedded image

[0330]
(10-1)
The above compound was synthesized according to the method described in JP-A-5-148293. That is, 1 g of capramycin is dissolved in 175 mL of acetone, and 9.2 mL of 2,2-dimethoxypropane and Amberlyst 15 (H⁺) 253 mg was added and stirred at room temperature. 2 days later Amberlyst 15 (H⁺) Was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform (7 mL), hexane (30 mL) was added, and the resulting white crystals were collected by filtration, applied to a silica gel column (40 g) and eluted with methylene chloride-methanol (92: 8). Got.
[0331]
Embedded image

[0332]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: measured in tetrachlorosilane as an internal standard in deuterated chloroform,¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 9.69 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.12 (br s, 1H), 5.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.32 ( m, 1H), 4.13 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 2.18-1.70 (m , 6H), 1.49 (s, 3H), 1.45 (s, 3H) ppm. (10-2)
100 mg of the compound obtained in (10-1), 243 mg of palmitic anhydride and 2 mg of DMAP were dissolved in 3 mL of pyridine and stirred at room temperature. After 1 hour, 1 mL of methanol was added to stop the reaction, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 100 mL of ethyl acetate, washed with 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, azeotroped with toluene to remove pyridine, and a mixture containing the following compounds was obtained. This was used in the next reaction (10-3) without purification.
[0333]
Embedded image

[0334]
(10-3)
Dissolve the total amount of the mixture obtained in (10-2) in 10 mL of methanol, and add Amberlyst 15 (H⁺) 100 mg was added and the mixture was stirred at room temperature for 47 hours and at 80 ° C. for 4 hours. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column (5 g) and eluted with methylene chloride-methanol (95: 5-93: 7). mg was obtained.
[0335]
Embedded image

[0336]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63-1.15 (m, 28H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3380, 2925, 1854, 1686, 1509, 1466, 1384, 1334, 1270, 1146, 1112, 1062 cm^-1.
Example 11 (Compound No. 21)
[0337]
Embedded image

[0338]
(11-1)
A-550039A 8.5g was dissolved in acetone 1.5L, 2,2-dimethoxypropane 72.7mL and Amberlyst 15 (H⁺) 2 g was added and stirred at room temperature. 3 days later Amberlyst 15 (H⁺) Was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Dissolve the residue in 50 mL of chloroform, add 200 mL of hexane, collect the resulting white crystals by filtration, apply to a silica gel column (400 g), and elute with methylene chloride-methanol (91: 9) to obtain 8.83 g of the following compound. Got.
[0339]
Embedded image

[0340]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 9.90 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.93 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.12 ( t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 2.18-1.20 (m, 15H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3389, 2986, 2935, 1692, 1509, 1458, 1432, 1383, 1338, 1269, 1252, 1219, 1167, 1118, 1080, 1064, 1012 cm^-1. (11-2)
125 mg of the compound obtained in (11-1), 68 mg of 3,3-diphenylpropionic acid, 6 mg of DMAP and 58 mg of WSC were dissolved in 2 mL of THF and stirred at room temperature. Two hours later, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in 20 mL of methylene chloride, washed successively with 20 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and 20 mL of 0.01N hydrochloric acid, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a mixture containing the following compounds. This was used in the next reaction (11-3) without purification.
[0341]
Embedded image

[0342]
(11-3)
Dissolve the total amount of the mixture obtained in (11-2) in 5 mL of methanol, and add Amberlyst 15 (H⁺ ) 120 mg was added and stirred at 80 ° C. for 3 hours. After filtration through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was applied to a silica gel column (15 g) and eluted with methylene chloride-methanol (94: 6 to 92: 8). Got.
[0343]
Embedded image

[0344]
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (m, 8H), 7.14 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.50 (m, 3H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3380, 2930, 1690, 1510, 1455, 1431, 1384, 1336, 1267, 1149, 1108, 1081, 1062 cm^-1.
Example 12 (Compound No. 22)
[0345]
Embedded image

[0346]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 11 using 125 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 72 mg of 3- (3,4,5-trimethoxyphenyl) propionic acid. This gave 113.6 mg of the objective compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows: δ = 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.91 ( d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.81 (s, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3388, 2933, 1692, 1591, 1509, 1458, 1424, 1384, 1335, 1268, 1239, 1127 cm^-1.
Example 13 (Compound No. 23)
[0347]
Embedded image

[0348]
The reaction was conducted in the same manner as in Example 11 using 125 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 59 mg of 2- (4-nitrophenyl) propionic acid, and 121.4 mg of the above-mentioned target compound of Example 13 was obtained. Got.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 8.22 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.97 (m, 2H), 5.72 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.68-4.38 (m, 4H), 4.08-3.90 (m, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.33 (m, 1.5H), 3.12 (s, 1.5H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.48 (m, 4H), 1.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3383, 2931, 1691, 1606, 1521, 1458, 1431, 1384, 1348, 1269, 1237, 1205, 1151, 1108, 1077, 1020 cm^-1.
Example 14 (Compound No. 10)
[0349]
Embedded image

[0350]
Using the compound 125 mg obtained in Example (11-1), pentadecanoic acid 145 mg, DMAP 12 mg and WSC 116 mg, 103.2 mg of the objective compound of Example 14 was obtained in the same manner as in Example 11.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.15 (m, 29H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm .
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3391, 2925, 2854, 1686, 1510, 1460, 1430, 1384, 1337, 1270, 1235, 1146, 1109, 1061, 1021, 978 cm^-1.
Example 15. (Compound No. 46)
[0351]
Embedded image

[0352]
Using the compound 100 mg obtained in Example (10-1) and 129 μL of heptanoic anhydride, 63.7 mg of the objective compound of Example 15 was obtained in the same manner as in Example 10.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H) , 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.63-1.25 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3382, 2930, 2858, 1687, 1510, 1462, 1384, 1334, 1269, 1236, 1156, 1109, 1062 cm^-1.
Example 16 (Compound No. 11)
[0353]
Embedded image

[0354]
Using the compound obtained in Example (11-1) 100 mg, palmitic anhydride 158 mg and DMAP 2 mg, 93.4 mg of the objective compound of Example 16 was obtained in the same manner as in Example 10.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 31H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm .
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3390, 2925, 2854, 1744, 1689, 1509, 1459, 1432, 1384, 1337, 1269, 1235, 1147, 1111, 1062, 1021 cm^-1.
Example 17. (Compound No. 7)
[0355]
Embedded image

[0356]
Using 10 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 177 μL of decanoic anhydride, 62.2 mg of the objective compound of Example 17 was obtained in the same manner as in Example 10. 1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 19H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm .
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3390, 2927, 2855, 1689, 1510, 1459, 1430, 1384, 1336, 1269, 1151, 1109, 1062, 1022 cm^-1.
Example 18 (Compound No. 6)
[0357]
Embedded image

[0358]
Using 100 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 160 μL of pelargonic anhydride, 59.9 mg of the objective compound was obtained in the same manner as in Example 10.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured using tetramethylsilane as an internal standard in deuterated methanol.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ = 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H) , 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 17H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm .
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3389, 2928, 2856, 1688, 1510, 1459, 1384, 1336, 1269, 1153, 1108, 1061, 1023 cm^-1.
Example 19 (Compound No. 9)
[0359]
Embedded image

[0360]
81.6 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10 using 100 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 105 mg of myristic anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 27H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3389, 2925, 2854, 1689, 1509, 1459, 1384, 1337, 1269, 1148, 1110, 1062, 1022 cm^-1.
Example 20 (Compound No. 8)
[0361]
Embedded image

[0362]
The compound 69.7 mg was obtained in the same manner as in Example 10 using 100 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 91.8 mg of lauric anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.7 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.63-1.20 (m, 23H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3389, 2926, 2855, 1689, 1509, 1459, 1384, 1336, 1269, 1149, 1110, 1062, 1022 cm^-1.
Example 21 (Compound No. 16)
[0363]
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[0364]
70.9 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 11 by using 100 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 92.2 ml of oleic acid.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 8H), 1.60 (m, 2H), 1.49 (m , 1H), 1.33 (m, 21H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3391, 2926, 2855, 1688, 1509, 1459, 1431, 1384, 1336, 1269, 1145, 1109, 1061, 1022 cm^-1.
Example 22 (Compound No. 18)
[0365]
Embedded image

[0366]
65 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10 using 100 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 259 mg of linolenic anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.34 (m, 6H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.81 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m , 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3389, 3011, 2928, 2855, 1688, 1509, 1459, 1430, 1385, 1337, 1269, 1144, 1108, 1061, 1022 cm^-1.
Example 23 (Compound No. 17)
[0367]
Embedded image

[0368]
80.5 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10 using 150 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 326 mg of Linoleic anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.35 (m, 4H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.77 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.10-1.75 (m, 8H), 1.60 (m , 2H), 1.49 (m, 1H), 1.32 (m, 15H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3388, 3009, 2928, 2856, 1687, 1510, 1459, 1430, 1384, 1337, 1270, 1144, 1108, 1061, 1021 cm^-1.
Example 24 (Compound No. 50)
[0369]
Embedded image

[0370]
78.3 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10 using 100 mg of the compound obtained in Example (10-1) and 125.5 mg of Lauric anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 20H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz , 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3381, 2926, 2855, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1269, 1149, 1111, 1063 cm^-1.
Example 25 (Compound No. 49)
[0371]
Embedded image

[0372]
Using 150 mg of the compound obtained in Example (10-1) and 181 μl of decanoic anhydride, 124.3 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 16H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz , 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3378, 2927, 2856, 1689, 1509, 1462, 1436, 1383, 1333, 1270, 1151, 1111, 1063 cm^-1.
Example 26 (Compound No. 51)
[0373]
Embedded image

[0374]
Using 100 mg of the compound obtained in Example (10-1) and 181 mg of myristic acid anhydride, 67.5 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 24H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz , 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3378, 2926, 2855, 1689, 1509, 1464, 1435, 1383, 1333, 1269, 1147, 1111, 1063 cm^-1.
Example 27 (Compound No. 48)
[0375]
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[0376]
93.5 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 10 using 150 mg of the compound obtained in Example (10-1) and 163 μl of pelargonic anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 14H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz , 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3376, 2927, 2856, 1690, 1509, 1461, 1436, 1379, 1334, 1264, 1150, 1108, 1064 cm^-1.
Example 28 (Compound No. 282)
[0377]
Embedded image

[0378]
Using the compound 243 mg obtained in Example (8-1) and pelargonic anhydride 130 μl, 145.5 mg of the above compound was obtained in the same manner as Example 9.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H ), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H ), 4.58 (dd, J = 1.0 and 10.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 2.2 and 5.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz , 1H), 3.34 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.03 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.62 (m, 5H), 1.32 (m, 21H), 0.90 (m, 6H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3369, 2927, 2856, 1749, 1693, 1508, 1461, 1380, 1335, 1270, 1258, 1143, 1115, 1067 cm^-1.
Example 29 (Compound No. 52)
[0379]
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[0380]
102.8 mg of the above compound was obtained in the same manner as in Example 11 using 153.7 mg of the compound obtained in Example (10-1) and 122.2 mg of pentadecanoic acid.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.42 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 26H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz , 3H) ppm.
2) Red external absorption spectrum: Potassium bromide (KBr) The infrared absorption spectrum measured by the tablet method shows the following maximum absorption: 3383, 2925, 2854, 1688, 1509, 1465, 1436, 1384, 1334, 1270, 1147, 1112, 1063 cm^-1.
Example 30. FIG. (Compound No. 283)
[0381]
Embedded image

[0382]
40.6 mg of the target compound was obtained in the same manner as in Example 9 except that decanoic anhydride was used instead of heptanoic anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.99 (m, 1H), 5.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.81 (d , J = 4.4 Hz, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 5.45 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.57 (m , 1H), 4.46 (dd, J = 2.1 and 5.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.70-1.25 (m, 30H), 0.90 (t, J = 6.3 Hz, 6H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3375, 2926, 2854, 1747, 1691, 1507, 1463, 1380, 1334, 1267, 1247, 1142, 1115, 1066 cm^-1.
Example 31. (Compound No. 5)
[0383]
Embedded image

[0384]
115 mg of the above-mentioned target compound was obtained in the same manner as in Example 10 using 187 mg of the compound obtained in Example (11-1) and 267 μl of octanoic anhydride.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 9H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3399, 2930, 2857, 1686, 1511, 1459, 1430, 1385, 1335, 1268, 1231, 1152, 1107, 1061, 1022 cm^-1.
Example 32. (Compound No. 540)
[0385]
Embedded image

[0386]
125 mg of the compound obtained in Example (11-1), 170 μl of nonyl chloroformate, 147 mg of dimethylaminopyridine, and 3 mg of 4-pyridylpyridine were dissolved in 3 mL of pyridine and stirred at room temperature. After 3 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 60 mL of ethyl acetate, and 60 mL of saturated NaHCO 3 was added._ThreeThe extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 4 mL of methanol, 200 mg of Amberlyst 15 was added, and the mixture was heated to reflux. After 3 hours, the insoluble material was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (8 g) and eluted with 5% methanol-methylene chloride to obtain 108 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H ), 5.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H ), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 13H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3385, 2929, 2855, 1753, 1691, 1510, 1458, 1431, 1393, 1259, 1144, 1101, 1076, 1021 cm^-1.
Example 33. (Compound No. 539)
[0387]
Embedded image

[0388]
Synthesis was carried out in the same manner as in Example 32 using 157 μl of octyl chloroformate instead of nonyl chloroformate to obtain 91 mg of the objective compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H ), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.41 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 3H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H ), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.32 (m, 11H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3387, 2929, 2856, 1752, 1689, 1510, 1458, 1431, 1392, 1335, 1260, 1143, 1101, 1073, 1021 cm^-1.
Example 34. (Compound No. 594)
[0389]
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[0390]
(34-1)
[0390]
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[0392]
4.57 g of the compound obtained in Example (11-1) and 2.2 mL of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU) were dissolved in 50 mL of dimethylformamide (DMF), and 4-methoxybenzylchloromethyl was dissolved. A solution obtained by dissolving 2.45 g of ether in 50 mL of DMF was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 2.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 300 mL of methylene chloride, washed successively with 300 mL each of 0.01N aqueous hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was applied to a silica gel column (200 g) and eluted with 3% methanol-methylene chloride to obtain 4.80 g of the desired compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.82 (m, 1H), 5.75 (d, J = 8.2 Hz , 1H), 5.70 (m, 1H), 5.44 (m, 2H), 4.73 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.35 (s, 2H), 2.15 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.30 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3387, 3105, 2984, 2935, 1669, 1612, 1514, 1457, 1383, 1361, 1300, 1248, 1219, 1169, 1114, 1079, 1064, 1012 cm^-1. (34-2)
[0393]
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[0394]
773 mg of the compound obtained in Example (34-1) was dissolved in 5 mL of DMF and stirred at 0 ° C. under a nitrogen stream. To this, 60 mg of NaH (about 60%) was added, and 2.13 mL of 1-iododecane was added after 2 minutes. After 5 minutes, the temperature was returned to room temperature, and after further stirring for 25 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in 250 mL of methylene chloride, washed successively with 300 mL of 0.01N hydrochloric acid aqueous solution, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was applied to a silica gel column (200 g) and eluted with 2% methanol-methylene chloride to obtain 395 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H ), 7.13 (br s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.43 (s, 3H ), 4.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.40-1.20 (m, 18H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3386, 3102, 2928, 2855, 1713, 1670, 1613, 1587, 1514, 1456, 1382, 1359, 1338, 1300, 1271, 1248, 1220, 1167, 1112, 1066, 1013 cm^-1. (34-3)
[0395]
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[0396]
390 mg of the compound obtained in Example (34-2) was dissolved in 5 mL of methylene chloride, 276 μL of water and 484 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone were added, and the mixture was stirred at room temperature. After 75 minutes, insolubles were removed by filtration, and the filtrate was diluted with 200 mL of methylene chloride, washed successively with 200 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was applied to a silica gel column (50 g) and eluted with 5% methanol-methylene chloride to obtain 278 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (9.30 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 ( br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.07 ( t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.43 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s , 3H), 1.23 (m, 19H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3387, 3227, 3098, 2928, 2855, 1692, 1506, 1457, 1431, 1382, 1337, 1296, 1268, 1250, 1235, 1220, 1166, 1121, 1082, 1065, 1013 cm^-1. (34-4)
[0397]
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[0398]
273 mg of the compound obtained in Example (34-3) was dissolved in 15 mL of methanol, 260 mg of Amberlyst 15 was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. Insoluble matter was removed by filtration after 4 hours and 20 minutes, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (15 g) and eluted with 5% methanol-methylene chloride to obtain 176 mg of the target compound. .
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.38 (t , J = 4.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H ), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 18H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3391, 3099, 2927, 2854, 1686, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1269, 1132, 1099, 1063, 1020 cm^-1.
Example 35. (Compound No. 590)
[0399]
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[0400]
(35-1)
[0401]
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[0402]
Using 1.48 mL of 1-iodohexane instead of 1-iododecane, 460 mg of the target compound was obtained in the same manner as in Example (34-2).
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H ), 6.18 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.11 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H ), 3.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.55 (m, 3H) , 1.43 (s, 6H), 1.25 (m, 8H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3381, 3103, 2933, 2871, 2859, 1670, 1613, 1587, 1514, 1455, 1383, 1359, 1300, 1271, 1249, 1220, 1167, 1130, 1112, 1066, 1013 cm^-1. (35-2)
[0403]
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[0404]
Using 458 mg of the compound obtained in Example (35-1), synthesis was performed in the same manner as in Example (34-3) to obtain 313 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (9.28 (br s, 1H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 ( br s, 1H), 6.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.81 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 2.2 and 8.1 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.60 (m, 3H), 4.28 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.07 ( t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.59 (m, 3H), 4.42 (s, 3H), 2.10-1.73 (m, 4H), 1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s , 3H), 1.23 (m, 11H), 0.87 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3386, 3097, 2933, 2872, 2859, 1692, 1507, 1457, 1432, 1383, 1337, 1268, 1235, 1220, 1166, 1129, 1082, 1065, 1012 cm^-1. (35-3)
[0405]
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[0406]
273 mg of the compound obtained in Example (35-2) was dissolved in 15 mL of methanol, 260 mg of Amberlyst 15 was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. Insoluble matter was removed by filtration after 4 hours and 20 minutes, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (15 g) and eluted with 5% methanol-methylene chloride to obtain 176 mg of the target compound. .
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.50 (m, 1H ), 4.38 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.40 (s, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.52 (m, 3H), 1.25 (m, 7H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3387, 3098, 2931, 2859, 1687, 1509, 1458, 1431, 1385, 1335, 1268, 1131, 1098, 1063, 1020 cm^-1.
Example 36. (Compound No. 891)
[0407]
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[0408]
(36-1)
[0409]
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[0410]
A-500359A 300 mg was dissolved in pyridine, benzoic anhydride 696 mg and dimethylaminopyridine 6.4 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature. After 4 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 200 mL of ethyl acetate, washed successively with 200 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (50 g) and eluted with 3% methanol-methylene chloride to obtain 423 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (9.40 (br s, 1H), 8.06 (m, 4H), 7.92 (m, 4H), 7.55 (m, 5H), 7.40 (m, 5H ), 7.15 (br s, 1H), 6.45 (br s, 1H), 6.32 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.13 (m, 1H), 6.09 (br s, 1H), 5.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.83 (m, 2H), 5.62 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (t, J = 5.9 Hz , 1H), 3.54 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
(36-2)
[0411]
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[0412]
418 mg of the compound of Example (36-1) was dissolved in 6.3 mL of methylene chloride, 5 mL of water was added, and the mixture was stirred at room temperature. To this, 4.74 g of nitrosylsulfuric acid was gradually added over 30 minutes, and further stirred for 10 minutes, and then diluted with 30 mL of methylene chloride. The organic layer was separated, washed with 10 mL each of water and saturated brine, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in 10 mL of methylene chloride, and an ether solution of diazomethane prepared by mixing 144 mg of N-methyl-N-nitrosourea, 90 mg of potassium hydroxide, 2.8 mL of ether and 2.8 mL of water was added, and the mixture was stirred at room temperature. After 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was applied to a silica gel column (20 g) and eluted with 1.5% methanol-methylene chloride to obtain 99 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated chloroform using tetramethylsilane as an internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (8.28 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.95 (m , 3H), 7.60-7.32 (m, 11H), 6.33 (s, 1H), 6.20 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.88 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.54 (m, 2H), 4.79 (m, 1H), 4.63 (m, 1H) , 4.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.19 ( m, 1H), 2.02-1.75 (m, 3H), 1.52 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3388, 3093, 3069, 2933, 2855, 1729, 1697, 1658, 1602, 1584, 1551, 1509, 1452, 1383, 1336, 1315, 1270, 1177, 1115, 1070, 1026 cm^-1. (36-3)
[0413]
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[0414]
98 mg of the compound of Example (36-2) was dissolved in 2 mL of 40% methylamine-methanol solution, sealed and stirred. After 45 minutes, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to reverse phase preparative HPLC (Inertsil Prep-ODS) and eluted with 16% acetonitrile-water to obtain 30 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 2.9 and 8.1 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 2.1 and 10.9 Hz, 1H), 4.50 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.0 Hz, 1H) , 4.25 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.39 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.00 (m, 3H), 0.92 (m, 1H), 0.75 (m, 2H) ppm.
Example 37. (Compound No. 991)
[0415]
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[0416]
Synthesis was performed in the same manner as in Example (36-3) using 120 mg of the compound of Example (36-2), 0.4 mL of n-propylamine, and 2 mL of methanol to obtain 16 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.37 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.53 (m, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3369, 3098, 2964, 2934, 2878, 1683, 1515, 1459, 1432, 1385, 1335, 1269, 1140, 1080, 1062, 1022, 981 cm^-1.
Example 38. (Compound No. 1091)
[0417]
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[0418]
Synthesis was carried out in the same manner as in Example (36-3) using 270 mg of the compound of Example (36-2), 1.92 g of n-dodecylamine and 6.9 mL of methanol to obtain 15 mg of the target compound.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: (7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 5.9 Hz, 1H ), 5.73 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 4.36 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m , 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.50 (m, 3H), 1.28 (m, 19H), 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3351, 3098, 2926, 2854, 1685, 1512, 1459, 1432, 1385, 1335, 1264, 1139, 1090, 1063, 1022, 993 cm^-1.
Example 39. (Compound No. 548)
[0419]
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[0420]
(39-1)
[0421]
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[0422]
125 mg of the compound of Example (11-1) was dissolved in 4 mL of pyridine, and 147 mg of dimethylaminopyridine and 3.9 mg of 4-pyrrolidinopyridine were added under a nitrogen stream. This was cooled to 0 ° C., 209.1 mg of 2,2-dimethyl-dodecanoyl chloride (BD Roth et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35, 1609-1617) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 28 hours. did. The reaction solution was cooled to 0 ° C., 2 mL of methanol was added, stirred for 10 minutes, and then concentrated under reduced pressure. To the residue, 0.02N hydrochloric acid (20 mL) and methylene chloride (20 mL) were added for liquid separation, and the organic layer was washed three times with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. This was concentrated under reduced pressure to obtain 307 mg of a crude product. This was purified with a Lobar silica gel column (eluted with a mixture of hexane: ethyl acetate = 3: 7 and then eluted with only ethyl acetate) to obtain 132 mg of the target compound as a white powder.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.55 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.01-1.77 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.34-1.10 (m, 26H), 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H ) ppm. (39-2)
[0423]
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[0424]
To 125 mg of the compound of Example (39-1), 50 mL of 5% trifluoroacetic acid-methylene chloride solution was added and stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated and azeotroped with toluene to obtain 147 mg of a crude product. This was purified using thin layer chromatography (eluted with a mixed solution of 8% methanol-methylene chloride) to obtain 64.8 mg of the target compound as a white powder substance.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectrum is as follows:
δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.37 ( s, 3H), 2.04-1.76 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.33-1.16 (m, 27H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3390, 2927, 2854, 1688, 1510, 1459, 1387, 1336, 1269, 1144, 1108, 1062 cm^-1.
Example 40. (Compound No. 574)
[0425]
Embedded image

[0426]
(40-1)
[0427]
Embedded image

[0428]
Synthesis was carried out in the same manner as in Example (39-1) using 122 mg of the compound of Example (10-1) instead of the compound of Example (11-1), and 126.9 mg of the target compound was obtained as a white powder substance. .
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.02 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.44 (s, 6H), 1.40-1.20 (m, 18H ), 1.17 (s, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3377, 2929, 2856, 1695, 1507, 1459, 1382, 1334, 1269, 1140, 1116, 1064 cm^-1.
(40-2)
[0429]
Embedded image

[0430]
Using 95.3 mg of the compound of Example (40-1) instead of the compound of Example (39-1) and synthesizing in the same manner as in Example (39-2), 72.4 mg of the target compound was obtained as a white powder substance. It was.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.8 Hz, 1H ), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H ), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.43-1.19 (m, 18H), 1.16 (d , J = 6.2 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1463, 1389, 1332, 1269, 1143, 1110, 1062 cm^-1.
Example 41. (Compound No. 545)
[0431]
Embedded image

[0432]
Instead of 2,2-dimethyl-dodecanoyl chloride, 2-methyl-dodecanoyl chloride (2-methyldodecanoic acid synthesized by the method of Organic Synthesis, Vol. 4, p. 616 was converted to BD Roth et al., Journal of Medicinal Chemistry. 1992, 35, pp. 169-1617, and 2-methyl-dodecanoyl chloride was synthesized in the same manner as in Example 25 except that the target compound was a white powder. As a result, 82.5 mg was obtained.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 and 3.4 Hz , 1H), 5.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 4.8 and 1.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 11 and 1.5 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.97 ( t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.04-1.37 (m, 6H), 1.28 (s, 18H) , 1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3389, 2927, 2854, 1689, 1510, 1459, 1384, 1335, 1269, 1145, 1108, 1061 cm^-1.
Example 42. (Compound No. 571)
[0433]
Embedded image

[0434]
The same procedure as in Example 40 was carried out except that 2-methyl-dodecanoyl chloride was used in place of 2,2-dimethyl-dodecanoyl chloride to obtain 77.5 mg of the objective compound as a white powder substance.
1)¹H-nuclear magnetic resonance spectrum: Measured in deuterated methanol using tetramethylsilane as internal standard.¹The H-nuclear magnetic resonance spectra are as follows: δ 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.98 (dd, J = 4.5 and 3.6 Hz , 1H), 5.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.44-5.40 (m, 1H), 5.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.57 -4.52 (m, 2H), 4.42 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H) , 3.29-3.23 (m, 2H), 2.23-2.48 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.67-1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 18H), 1.15-1.13 (m, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H) ppm.
2) Infrared absorption spectrum: The infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide (KBr) tablet method shows the following maximum absorption:
3369, 2927, 2854, 1689, 1509, 1461, 1382, 1333, 1269, 1144, 1110, 1062 cm^-1.
Test Example 1 Antibacterial activity test
(1) Mycobacterium smegmatis SANK 75075 Minimum inhibitory concentration for strains
The minimum inhibitory concentration of each compound of the present invention against Mycobacterium smegmatis SANK 75075 strain was measured. This measurement was performed by the following method. The sample concentration is 4 times diluted from 1000 μg / ml to 4 levels (1000 μg / ml, 250 μg / ml, 62 μg / ml, 15 μg / ml), and each dilution level solution is 1 ml in a petri dish (90 x 20 mm Thermo Petri dish). After dispensing, 9 ml of normal agar medium (Eiken) containing 5% glycerol was added and mixed to make a plate. The test bacterium Mycobacterium smegmatis SANK 75075 was pre-cultured overnight at 37 ° C. in a tryptic soy bouillon (T.S.B.) medium (Eiken) containing 5% glycerol. On the day of the test, the bacterial solution was diluted 100 times with T.S.B., and one platinum loop was streaked on a plate medium. Subsequently, after culturing at 37 ° C. for 18 hours, the minimum concentration (MIC) of the specimen that inhibits the growth of the bacteria was determined.
[0435]
The results are shown in Table 6 below.
[0436]
[Table 6]

(2) Mycobacterium avium NIHJ1605 Minimum inhibitory concentration for strains
Further, the minimum inhibitory concentration of the compound of the present invention against Mycobacterium avium NIHJ1605 strain was measured. Tween 80 (0.1%) was added to Middleblook 7H9 broth, and after high-pressure steam sterilization, Middleblook ADC Enrichment was added (20%), and then 0.8 ml was dispensed into small test tubes. To this, 0.1 ml of each compound of the present invention prepared in a 2-fold dilution series was added (hereinafter abbreviated as drug-containing medium). Separately, a colony obtained by pre-culturing Mycobacterium avium NIHJ1605 in Tween egg medium for 10 to 14 days was taken into a test tube containing Tween 80 and glass beads, mixed well, and then Middleblook 7H9 broth was added to obtain a uniform bacterial solution. OD of bacterial solution_625nm= 0.10 (approx. 1 x 10⁸ CFU / ml) and diluted 100 times. Inoculate 0.1 ml of this bacterial solution into each of the above-mentioned drug-containing media (final bacterial amount approx. 1 x 10^Five CFU / ml), and aerobically cultured at 37 ° C for 6 days. The minimum drug amount at which the formation of a bacterial mass having a diameter of 1 mm or more was not observed at the bottom of the test tube was determined as MIC (μg / ml). The results are shown in Table 7.
[0437]
[Table 7]

(3) Mycobacterium tuberculosis Minimum inhibitory concentration for
The minimum inhibitory concentration (MICs) of the test compound against Mycobacterium tuberculosis was measured by the liquid dilution method. The test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) or distilled water and diluted with 50% acetone or distilled water. The diluted solution was further diluted with Middlebrook 7H9 broth supplemented with 0.05% Tween 80 and 10% Middlebrook ADC Enrichment. Two-fold serial dilutions of each compound were performed in Middlebrook 7H9 broth supplemented with 0.05% Tween 80 and 10% Middlebrook ADC Enrichment. The final concentrations of DMSO and acetone did not exceed 0.05% and 2.5%, respectively. Bacteria grown on the Ogawa medium plate were suspended in Middlebrook 7H9 broth containing 0.05% Tween 80 and 10% Middlebrook ADC Enrichment, and then approximately 1 × 10 using a spectrophotometer.⁹Prepared to be CFU / ml. This suspension was diluted with Middlebrook 7H9 broth supplemented with 0.05% Tween 80 and 10% Middlebrook ADC Enrichment. The final inoculum is about 5 x 10⁶CFU / ml. The diluted bacterial solution and the diluted compound were mixed in each test tube and cultured at 35 ° C. for 10 to 21 days. MICs were determined when clear growth was observed in control tubes containing no compound.
MICs were defined as the minimum compound concentration that produced growth inhibition macroscopically.
[0438]
Minimum inhibitory concentrations (MICs) of test compounds against Mycobacterium tuberculosis
Is shown in Table 8.
[0439]
[Table 8]
MICs for M. tuberculosis (μg / ml)

The strain M. tuberculosis No. 74 used in the test is resistant to Rifampicin (MIC of 128 μg / ml or more), but Compound 1 (Example 1) and Compound 7 (Example 17) of the present invention have good antibacterial activity. Indicated.
Test Example 2 Antibacterial activity test (disc assay)
A so-called disc assay was performed using an 8 mm paper disc containing 40 μg of test sample per disc. A-500359M-2 (Compound No. 396) showed a inhibition circle with a diameter of 14 mm for Bacillus subtilis PCI 219, a diameter of 30 mm for Mycobacterium smegmatis SANK 75075, and a diameter of 25 mm for Klebsiella pneumoniae PCI 602.

After mixing the powder of the said formulation and letting it pass through a 60-mesh sieve, this powder is put into a gelatin capsule to make a capsule.
(Formulation example 2)Liquid 1
The compound of Example 1 was 10% (W / W), benzalkonium chloride was 0.04% (W / W), phenethyl alcohol was 0.40% (W / W), and purified water was 89.56% ( Adjust the solution so that (W / W).
(Formulation example 3)Liquid 2
The compound of Example 1 is 10% (W / W), benzalkonium chloride is 0.04% (W / W), polyethylene glycol 400 is 10% (W / W), and propylene glycol is 30% (W / W). ), Adjust the liquid so that the purified water is 39.96% (W / W).
(Formulation example 4)Powder
The powder is adjusted so that the compound of Example 1 is 40% (W / W) and lactose is 60% (W / W).
(Formulation example 5)Aerosol
The compound of Example 1 was 10% (W / W), lecithin was 0.5% (W / W), Freon 11 was 34.5% (W / W), and Freon 12 was 55% (W / W). Adjust the aerosol so that.
Toxicity test
The compound of Example 1 (A-500359A) of the present invention showed no toxicity at 500 mg / kg intravenously administered to mice.
[0440]
【The invention's effect】
The compound represented by the formula (I), the various derivatives of the compound represented by the formula (Ia) and the pharmacologically acceptable salts thereof are excellent antibacterial against various bacteria including mycobacteria, especially tuberculosis. It is useful as a preventive or therapeutic agent for infections caused by these bacteria.
[0441]
Further, the compound represented by the formula (I) of the present invention is also useful as a raw material for synthesizing various derivatives of the compound represented by the formula (Ia).

Claims (9)

抗結核菌剤の製造のための、一般式(I)

（式中、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² はメチル基、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘはメチレン基を示すか、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² は水素原子、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘはメチレン基を示すか、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² はメチル基、Ｒ⁴ は水素原子、Ｘはメチレン基を示すか、
Ｒ¹ は水素原子、Ｒ² は水素原子、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘはメチレン基を示すか、または、
Ｒ¹ はメチル基、Ｒ² はメチル基、Ｒ⁴ は水酸基、Ｘは硫黄原子を示す。）
で表わされる化合物又はそれらの薬理上許容される塩の使用。General formula (I) for the production of antituberculosis agents

(Where
R ¹ represents a methyl group, R ² represents a methyl group, R ⁴ represents a hydroxyl group, and X represents a methylene group,
R ¹ represents a methyl group, R ² represents a hydrogen atom, R ⁴ represents a hydroxyl group, and X represents a methylene group,
R ¹ represents a methyl group, R ² represents a methyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom, and X represents a methylene group,
R ¹ represents a hydrogen atom, R ² represents a hydrogen atom, R ⁴ represents a hydroxyl group, X represents a methylene group, or
R ¹ represents a methyl group, R ² represents a methyl group, R ⁴ represents a hydroxyl group, and X represents a sulfur atom. )
Or a pharmacologically acceptable salt thereof. 化合物又はそれらの薬理上許容される塩が、Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ⁴ が水酸基、Ｘがメチレン基である式(I)の化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項１に記載の使用。The compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound of the formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ⁴ is a hydroxyl group, and X is a methylene group. The use according to claim 1. 抗結核菌剤の製造のための、一般式(Ib)で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩の使用であって、前記化合物又はその薬理上許容される塩が、

Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² が水素原子、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水素原子、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、及び
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² が水素原子、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
からなる化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩である、使用。 Use of a compound represented by the general formula (Ib) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of an antituberculous agent , wherein the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is:

A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a hydrogen atom, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydrogen atom, R ⁵ a is a hydrogen atom, X is a methylene group, R ¹ is a hydrogen atom, R ² is A compound having a hydrogen atom, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
Use which is a compound selected from the compound group consisting of or a pharmacologically acceptable salt thereof. 抗結核菌剤の製造のための、一般式(Ia) で表わされる薬理上許容されるエステル化合物もしくはエーテル化合物、又は式(Ik)で表わされる薬理上許容されるN-アルキルカルバモイル誘導体化合物、又はそれらの薬理上許容される塩の使用

（式中、
Ｒ¹ は水素原子又はメチル基を示し、
Ｒ²aはメチル基を示し、
Ｒ³ は水素原子、Ｃ_６−２０アルキルカルボニル基、Ｃ_６−２０アルキルオキシカルボニル基、１〜３個の二重結合を有するＣ_{１０−２０}アルケニルカルボニル基、又はＣ_６−２０アルキル基を示し、
Ｒ⁴aは水素原子、又は水酸基を示し、
Ｒ⁵ は水素原子、Ｃ_６−２０アルキルカルボニル基、Ｃ_６−２０アルキルオキシカルボニル基、又は１〜３個の二重結合を有するＣ_{１０−２０}アルケニルカルボニル基を示し、
Ｒ¹¹はドデシル基またはメチル基を示し、
Ｘはメチレン基を示す。
但し、
式(Ia)において、
１つのエステル残基が、−ＯＲ^３又は−ＯＲ^５として存在するか、あるいは
１つのエーテル残基が−ＯＲ^３として存在し、Ｒ^５が水素を示し；
および
式(Ik)において、Ｒ^３およびＲ^５は水素を示し；ならびに
但し、Ｘがメチレン基であり、Ｒ¹ が水素原子である場合には、Ｒ²aはメチル基であり、Ｒ⁴aは水酸基である。）。A pharmacologically acceptable ester compound or ether compound represented by the general formula (Ia) or a pharmacologically acceptable N-alkylcarbamoyl derivative compound represented by the formula (Ik) for the manufacture of an antituberculosis agent , or Use of their pharmacologically acceptable salts

(Where
R ¹ represents a hydrogen atom or a methyl group,
R ² a represents a methyl group,
R ³ represents a hydrogen atom, a C _6-20 alkylcarbonyl group, a C _6-20 alkyloxycarbonyl group, a C _10-20 alkenylcarbonyl group having 1 to 3 double bonds, or a C _6-20 alkyl group. ,
R ⁴ a represents a hydrogen atom or a hydroxyl group;
R ⁵ represents a hydrogen atom, a C _6-20 alkylcarbonyl group, a C _6-20 alkyloxycarbonyl group, or a C _10-20 alkenylcarbonyl group having 1 to 3 double bonds,
R ¹¹ represents a dodecyl group or a methyl group,
X represents a methylene group.
However,
In formula (Ia):
One ester residue is present as —OR ³ or —OR ⁵ , or one ether residue is present as —OR ³ and R ⁵ represents hydrogen;
And in formula (Ik), R ³ and R ⁵ represent hydrogen; and provided that when X is a methylene group and R ¹ is a hydrogen atom, R ² a is a methyl group and R ⁴ a Is a hydroxyl group. ). 抗結核菌剤の製造のための、請求項４の一般式(Ia)で表されるエステル化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of an ester compound represented by the general formula (Ia) of claim 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of an antituberculosis agent . 抗結核菌剤の製造のための、請求項４の一般式(Ia)で表されるエーテル化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of an ether compound represented by the general formula (Ia) of claim 4 or a pharmacologically acceptable salt thereof for the manufacture of an antituberculosis agent . 抗結核菌剤の製造のための、一般式(Ib)で表わされる化合物又はその薬理上許容される塩の使用であって、前記化合物又はその薬理上許容される塩が、

Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がラウロイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がミリストイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がペンタデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がパルミトイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がラウロイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がミリストイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がペンタデカノイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a がパルミトイル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがラウロイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがミリストイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがペンタデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがパルミトイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがラウロイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがミリストイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがペンタデカノイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³ a が水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがパルミトイル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがオクチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがノニルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがドデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがオクチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがノニルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがドデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがオクチルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがノニルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがドデシルオキシカルボニル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘキシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがヘプチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがオクチルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがノニルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがウンデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aが水素原子、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aがドデシルオキシカルボニル基、Ｘがメチレン基の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物、及び、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ² がメチル基、Ｒ³aがデシル基、Ｒ⁴aが水酸基、Ｒ⁵aが水素原子、Ｘがメチレン基の化合物
からなる化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩である、使用。 Use of a compound represented by the general formula (Ib) or a pharmacologically acceptable salt thereof for the production of an antituberculous agent , wherein the compound or a pharmacologically acceptable salt thereof is:

A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a decanoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a lauroyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a myristoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a pentadecanoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a palmitoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a decanoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a lauroyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a myristoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a pentadecanoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a palmitoyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a decanoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a lauroyl group, and X is a methylene group,
R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a myristoyl group, X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a pentadecanoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a palmitoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a decanoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a lauroyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a myristoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a pentadecanoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a palmitoyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hexyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a heptyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is an octyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a nonyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a decyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is an undecyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a dodecyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hexyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a heptyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is an octyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a nonyloxycarbonyl group, X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a decyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is an undecyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a dodecyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hexyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a heptyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is an octyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a nonyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a decyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is an undecyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a dodecyloxycarbonyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hexyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a heptyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is an octyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a nonyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a decyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is an undecyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
A compound in which R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a hydrogen atom, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a dodecyloxycarbonyl group, and X is a methylene group,
R ¹ is a methyl group, R ² is a methyl group, R ³ a is a decyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, X is a methylene group, and
A compound selected from the group consisting of compounds wherein R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a methyl group, R ³ a is a decyl group, R ⁴ a is a hydroxyl group, R ⁵ a is a hydrogen atom, and X is a methylene group, or a pharmacology thereof Use, which is a top acceptable salt. 抗結核菌剤の製造のための、請求項４の一般式(Ik)で表されるＮ−アルキルカルバモイル誘導体化合物又はその薬理上許容される塩の使用。 Use of an N-alkylcarbamoyl derivative compound represented by the general formula (Ik) of claim 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of an antituberculosis agent . Ｎ−アルキルカルバモイル誘導体化合物又はその薬理上許容される塩が、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
Ｒ¹ がメチル基、Ｒ¹¹ がドデシル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ¹¹ がメチル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物、及び
Ｒ¹ が水素原子、Ｒ¹¹ がドデシル基、Ｒ³が水素原子、Ｒ⁵が水素原子の化合物
からなる化合物群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩である、請求項８に記載の使用。An N-alkylcarbamoyl derivative compound or a pharmacologically acceptable salt thereof,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ¹¹ is a methyl group, R ³ is a hydrogen atom, R ⁵ is a hydrogen atom,
A compound in which R ¹ is a methyl group, R ¹¹ is a dodecyl group, R ³ is a hydrogen atom, R ⁵ is a hydrogen atom,
R ¹ is a hydrogen atom, R ¹¹ is a methyl group, R ³ is a hydrogen atom, R ⁵ is a hydrogen atom, and R ¹ is a hydrogen atom, R ¹¹ is a dodecyl group, R ³ is a hydrogen atom, R ⁵ is a hydrogen atom The use according to claim 8, which is a compound selected from the group consisting of the compounds described above or a pharmacologically acceptable salt thereof.