JP5020848B2 - Ｈｍ７４ａ受容体活性を有する薬剤 - Google Patents

Description

本発明は、キサンチン誘導体である治療的に活性な化合物、前記誘導体を製造する方法、それらの活性化合物を含有する医薬処方、および療法、特にＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその疾患の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である疾患の治療におけるそれらの化合物の使用に関する。

異常脂質血症は、異常なリポタンパク質プロファイルを有する個体を説明するために用いられる一般的な用語である。臨床上、異常脂質血症を有する、したがって心血管疾患のリスクのある患者の治療に用いられる主な化合物の種類は、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、およびニコチン酸である。ニコチン酸（ナイアシン、ビタミンＢ）は、様々な形態の異常脂質血症を有する患者に、４０年以上にわたって臨床的に用いられてきた。ニコチン酸の主たる作用様式は、ホルモン感受性トリグリセリドリパーゼ（ＨＳＬ）の阻害によるものであり、これは血漿非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）を低減し、それがさらに肝脂肪代謝を変えて、ＬＤＬおよびＶＬＤＬ（低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質）の産出量を低減する。ＶＬＤＬレベルの低減は、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）活性を低下して、ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルの増加をもたらし、これは心血管上の利点が認められる原因となると考えられている。このように、ニコチン酸は、リポタンパク質プロファイルに非常に望ましい変化を引き起こし、すなわちＶＬＤＬおよびＬＤＬのレベルを低減し、ＨＤＬを増大する。ニコチン酸はまた、いくつかの試験において、疾患修飾の利点を有し、アテローム硬化性病変の進行を緩和し、退縮を増大し、心血管系イベントの発生数を低減することが実証されている。

観察されるニコチン酸処置によるＨＳＬの阻害は、Ｇタンパク質を介したアデニリルシクラーゼの阻害に起因する細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の減少によって媒介される。近年、Ｇタンパク質共役型受容体ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａが、ニコチン酸の受容体として同定された（特許文献１；非特許文献１）。ヒトＨＭ７４ＡのＤＮＡ配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ、アクセッション番号ＡＹ１４８８８４に見出すことができる。さらに２件の論文がこの発見を支持しているが（非特許文献２および非特許文献３）、しかしながら命名法に若干の相違がある。Ｔｕｎａｒｕの論文において、ヒトＨＭ７４と称されているものは、実際にはＨＭ７４Ａであり、Ｓｏｇａの論文において、ＨＭ７４ｂは、ＨＭ７４Ａと同一である。ＨＭ７４Ａおよび／またはＨＭ７４を発現するようにトランスフェクトされた細胞は、ニコチン酸に暴露された後、Ｇｉ、Ｇタンパク質媒介性応答を誘出する能力を獲得する。ＨＭ７４Ａの相同体（ｍ−ＰＵＭＡ−Ｇ）を欠損しているマウスでは、ニコチン酸は血漿ＮＥＦＡレベルを低減しない。

従来技術において、いくつかのキサンチン誘導体が合成され、開示されている。たとえば、特許文献２は、脳血管障害の潜在的な媒介物としてキサンチン誘導体を開示している。一連のキサンチン誘導体は、非特許文献４によって、アデノシン受容体アンタゴニストとして同定されている。

ＷＯ０２／８４２９８ 欧州特許第０３８９２８２号 Ｗｉｓｅ等、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３、２７８（１１）、９８６９〜９８７４ Ｔｕｎａｒｕ等、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００３、９（３）、３５２〜２５５ Ｓｏｇａ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００３、３０３（１）３６４〜３６９ Ｊａｃｏｂｓｏｎ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、２６３９〜２６４４

発明者らは、ニコチン酸受容体ＨＭ７４Ａの選択的アゴニストであり、したがって、この受容体の活性化低下がその疾患の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である疾患の治療、予防、および抑制に有益である一群のキサンチン誘導体を提示する。

本発明は、治療的に活性なキサンチン誘導体、ならびに療法、特にＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその疾患の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である疾患、特に糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝疾患、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の治療におけるそれらの誘導体の使用を提供する。したがって、これらの化合物は、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中、ならびにＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療剤としても好都合である可能性がある。これらの化合物はまた、以下に示すように、炎症性疾患または状態の治療にも有用である可能性がある。

本明細書に記載する中間体、処方、方法、およびプロセスは、本発明のさらなる態様を構成する。

本発明の一態様によれば、発明者らは、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ならびにＣＮおよびＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で所望により置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_３〜１０非置換アルキル、フッ素およびＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_５アルケニル、非分枝鎖Ｃ_４アルケニル、ならびにシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、ハロゲンおよびＣＮから選択され、
ただし、
（ｉ）Ｒ^３がＣｌを表し、Ｒ^１がエチルを表すとき、Ｒ^２はプロピル以外であり、
（ｉｉ）Ｒ^３がＢｒを表し、Ｒ^１がプロピルを表すとき、Ｒ^２はプロピル以外であり、
（ｉｉｉ）Ｒ^３がＣｌまたはＢｒを表し、Ｒ^１がブチルを表すとき、Ｒ^２はブチル以外であり、
（ｉｖ）Ｒ^１がＣ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＣＮ、または（ＣＨ_２）_３ＣＦ_３を表すとき、Ｒ^２は分枝鎖アルキル以外である］
で示される化合物、またはその生理機能誘導体を提供する。

これらの化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその疾患の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である疾患、特に糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝疾患、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の治療において有用である。したがって、これらの化合物は、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中、ならびにＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満に関連する心血管適応症の治療剤としても好都合である可能性がある。したがって、本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａのアゴニストまたは部分アゴニスト（ＨＭ７４Ａモジュレーター）として使用される可能性がある。

特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＣＮ、および（ＣＨ_２）_３ＣＦ_３から選択され、より特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素およびメチルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜１０非置換アルキル、１つまたは複数のＣＮ置換を有するＣ_１〜６アルキル、１つまたは複数のフッ素置換を有するＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_５アルケニル、非分枝鎖Ｃ_４アルケニル、およびシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択される。特に、Ｒ^２は、Ｃ_３〜１０非置換アルキル、（ＣＨ_２）_１〜５ＣＮ、１つまたは複数のフッ素置換を有するＣ_２〜５アルキル、Ｃ_５アルケニル、およびシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択される。より詳細には、Ｒ^２は、Ｃ_４〜６非置換ｎ−アルキル、たとえばペンチル、（ＣＨ_２）_１〜３ＣＮ、たとえば（ＣＨ_２）ＣＮまたは（ＣＨ_２）_３ＣＮ、１つまたは複数のフッ素置換を有するＣ_３〜４アルキル、特に末端炭素がフッ素で完全に飽和している場合、たとえば（ＣＨ_２）_２〜３ＣＦ_３、およびＣ_５アルケニル、特に二重結合が１つのみ存在している場合、たとえば二重結合が第４炭素と第５炭素との間に位置している場合（末端アルケニル）から選択される。

特定の実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲンを表す。より詳細には、Ｒ^３は、塩素および臭素から選択される。もっとも詳細には、Ｒ^３は、塩素を表す。

本発明は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、上に記載した特定の置換基のあらゆる組合せを包含するものであることが理解される。

本発明の特定の化合物には、以下のものが含まれる。
（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）アセトニトリル、
３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−ブロモ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−８−クロロ−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル、
８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−（８−クロロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル、
８−クロロ−１−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル、
８−クロロ−３−プロピル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル、
８−クロロ−３−（４−ペンテン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ヘキシル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル、
８−クロロ−３−ヘキシル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−８−クロロ−１−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
［８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］アセトニトリル、
（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル、
８−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
２，２’−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル）ジアセトニトリル、
８−クロロ−１−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル、
１，３−ジブチル−８−ヨード−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（４−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（６−メチルヘプチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−オクチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−デシル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（＋／−）−８−クロロ−３−（３−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロペンチルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（＋／−）−８−クロロ−３−（２−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（＋／−）−８−クロロ−３−（２−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロブチルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロペンチルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−シクロプロピルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロブチルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（４−フルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−フルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（５−フルオロペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−（８−クロロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル、
３−（３−ブテン−１−イル）−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
６−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−２，２−ジメチルヘキサンニトリル、
８−クロロ−３−（６−フルオロヘキシル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン。

本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの変形は、包含的に解釈される。すなわち、これらの語は、文脈が許容する場合、特に列挙されていない他の要素または整数を含む可能性を伝えるものである。

本明細書では、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

本明細書では、「アルキル」という用語は（基または基の一部として用いられるとき）、他に指定のない限り、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。たとえば、Ｃ_３〜Ｃ_１０アルキルは、少なくとも３個、多くとも１０個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を意味する。本明細書で用いられるアルキルの例には、これに限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、およびｉ−プロピルが含まれる。「ｎ−プロピル」という用語は、特に非分枝鎖炭化水素鎖を指す。

本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、ヘテロ原子または共役二重結合を含まない、３から６個の炭素原子を含有する炭化水素環を指す。本明細書で用いられるシクロアルキルの例には、これに限定されるものではないが、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。

本明細書では、「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を含有する、指定された数の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素鎖を指す。

本明細書では、ある基が別の基で「置換されている」あるいは「１つまたは複数の置換」を有すると称される場合、そのような置換の特定の位置が指定されていない限り、置換はその基の任意の位置に存在できるものとして理解される。

本明細書では、「生理機能誘導体」という用語は、本発明の化合物の薬学的に許容される任意の誘導体、たとえばそのアミドを指し、ヒトなどの哺乳動物に投与されると、式（Ｉ）の化合物、あるいはその活性代謝産物または残留物を（直接または間接的に）提供することのできる、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される任意の溶媒和物、および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される任意の塩を含む。式（Ｉ）の化合物は、化合物の任意の官能基で修飾して、その生理機能誘導体を提供することができ、式（Ｉ）の化合物は、複数の位置でそのように修飾できることを当業者は理解するであろう。

本明細書では、患者に投与される医薬処方に含有させることのできる成分（活性成分または賦形剤）に関して用いられる「薬学的に許容される」という用語は、その医薬処方に存在する他の任意の成分と適合性であり、その受容者に有害でないという点で許容される成分を指す。

本明細書では、「溶媒和物」という用語は、溶質（本発明では、式（Ｉ）の化合物、その塩、またはその生理機能誘導体）と溶媒によって形成された可変化学量の複合体を指す。本発明のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性を妨げない可能性がある。用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒であることができる。薬学的に許容される適切な溶媒の例には、水、エタノール、および酢酸が含まれる。用いることのできる溶媒の一例は水であり、その場合、溶媒和物は対象となる溶質の水和物と称することもできる。

医薬として用いられる場合、上述の「塩または溶媒和物」は、薬学的に許容される塩または溶媒和物となることが理解される。しかしながら、他の塩または溶媒和物も、たとえば、式（Ｉ）の化合物の調製、あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物の調製において使用することができる。

薬学的に許容される塩には、Ｂｅｒｇｅ、Ｂｉｇｈｌｅｙ、およびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６、１〜１９に記載されているものが含まれる。薬学的に許容される適切な塩には、アルカリ金属水酸化物などのアルカリ金属塩基の付加によって形成されたアルカリ金属塩が含まれる。適切なアルカリ金属塩の例は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。薬学的に許容される他の適切な塩には、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、あるいはエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルミン、コリン、およびメグルミンなどの有機塩基との塩、あるいはアルギニン、リシン、およびヒスチジンなどのアミノ酸との塩が含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む多くの脂質代謝疾患、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満の治療および症状の改善に治療上有益である可能性がある。したがって、これらの化合物はまた、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中の治療剤として好都合である可能性がある。

さらに、ＨＭ７４およびＨＭ７４Ａ受容体は、炎症にも関与していると考えられている。炎症とは、外傷に対する一群の血管性、細胞性、および神経性応答である。炎症は、単球、好中球、および顆粒球などの炎症細胞の組織への移動として特徴付けることができる。これは通常、内皮バリア機能の低下および組織への浮腫に伴う。疾患に関する炎症は、典型的には慢性炎症とされ、生涯続くこともあり得る。そのような慢性炎症は、疾患の症状を通じてそれ自体が発現する可能性がある。したがって、抗炎症療法の目的は、この慢性炎症を軽減し、治癒および組織修復の生理的過程を進行させることである。

本発明の化合物が有用性を実証する可能性のある炎症性疾患または状態の例には、関節の疾患または状態、特に関節炎（たとえば、関節リウマチ、変形性関節炎、人工関節不全）、あるいは胃腸管の疾患または状態（たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の炎症性腸疾患および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜の炎症、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発された腸疾患）、肺の疾患または状態（たとえば、成人呼吸促進症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の疾患または状態（たとえば、心筋炎）、神経組織の疾患または状態（たとえば、多発性硬化症）、膵臓の疾患または状態（たとえば、真性糖尿病およびその合併症に伴う炎症）、腎臓の疾患または状態（たとえば、糸球体腎炎）、皮膚の疾患または状態（たとえば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、火傷）、眼の疾患または状態（たとえば、緑内障）、ならびに移植器官の疾患または状態（たとえば、拒絶反応）、および多臓器疾患（たとえば、全身性エリテマトーデス、敗血症）、およびウイルスまたは細菌感染の炎症性後遺症、およびアテローム性動脈硬化症に伴う炎症状態、および、たとえば脳疾患または虚血性心疾患における、低酸素性または虚血性発作後（再灌流を伴う、または再灌流を伴わない）炎症状態が含まれる。

特に、本発明の化合物は、炎症、糖尿病、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、および混合型異常脂質血症を含む心血管疾患または状態の治療および予防に有用である。

ニコチン酸は著しい副作用プロファイルを有し、これはおそらく高いレベル（１日当たりグラム量）で投与されるためである。もっとも一般的な副作用は、強度の皮膚の紅潮である。本発明のいくつかの実施形態において、それらの化合物は、ニコチン酸に比べて、低減された副作用を示す可能性がある。ＨＭ７４は低親和性受容体であるが、ＨＭ７４Ａはニコチン酸の高親和性受容体として同定されている。本発明の化合物は、選択的ＨＭ７４Ａアゴニストまたは部分アゴニストとして使用することができ、その場合、ＨＭ７４よりＨＭ７４Ａに対して高い親和性を示す。

式（Ｉ）の化合物がＨＭ７４Ａを活性化する可能性は、たとえば、以下の酵素およびｉｎ ｖｉｔｒｏ全細胞アッセイを用いて実証することができる。

（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験）
一過性トランスフェクションのために、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞（ＳＶ４０ラージＴ抗原を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞）を、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭに維持した。細胞を９０ｍｍの培養皿に播種し、トランスフェクションに先立って、６０〜８０％コンフルエンスに増殖させた（１８〜２４時間）。ヒトＨＭ７４Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ（商標）アクセッション番号ＡＹ１４８８８４）を、哺乳動物発現ベクター（ｐｃＤＮＡ３、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬を用いてトランスフェクトした。トランスフェクションのために、ＤＮＡ９μｇを、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ０．６ｍｌ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）中のＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ３０μｌと混合し、室温で３０分間インキュベートし、その後、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ１．６ｍｌを添加した。細胞をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ／ＤＮＡ混合物に５時間暴露し、次いで、ＤＭＥＭ中２０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清６ｍｌを添加した。トランスフェクション４８時間後、細胞を収集した。１６時間、５０ｎｇｍｌ^−１で培地に追加することによって、百日咳毒素処理を行った。すべての一過性トランスフェクション試験は、Ｇ_ｉ／ｏＧタンパク質、Ｇ_ｏ１αに加えて受容体のコトランスフェクションを伴った。

安定細胞系を産生するために、上述の方法を用いて、６ウェル皿に播種し、３０％コンフルエンスに増殖させたＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクトした。これらの細胞を、１０％ウシ胎児血清および２ｍＭグルタミンを含有するＤＭＥＭ Ｆ−１２ ＨＡＭ培地に維持した。トランスフェクション４８時間後、抗生物質耐性細胞を選択するために、４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８、Ｇｉｂｃｏ）を培地に追加した。ＨＭ７４Ａを安定に発現するクローンＣＨＯ−Ｋ１細胞系を、ニコチン酸の添加後、［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合測定によって確認した。

Ｐ２膜の調製 原形質膜含有Ｐ２粒子画分を、収集後、−８０℃で凍結した細胞ペーストから調製した。すべての手順を４℃で行った。細胞ペレットを、１ｍｌの１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌおよび０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．５（バッファＡ）に再懸濁し、Ｕｌｔｒａ Ｔｕｒｒａｘを用いて２０秒間ホモジナイズし、その後、２５ゲージの針に通した（５回）。細胞溶解物を、微量遠心分離機において、１０００ｇで１０分間遠心分離して、核と未破壊細胞をペレットにし、Ｐ２粒子画分を、１６０００ｇ、３０分間の微量遠心分離によって回収した。Ｐ２粒子画分をバッファＡに再懸濁し、必要になるまで−８０℃で保存した。

［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合 アッセイは、以前に記載された方法（Ｗｉｅｌａｎｄ，Ｔ．およびＪａｋｏｂｓ，Ｋ．Ｈ．（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３７、３〜１３）に基づく３８４ウェル形式で、室温で行った。簡潔には、標準化合物または試験化合物の希釈物を調製し、１０μｌの容量で３８４ウェルプレートに添加した。各ウェルに添加する２０μｌの容量が５μｇの膜を含有するように、膜（ＨＭ７４ＡまたはＨＭ７４）を、サポニン（６０μｇ／ｍｌ）、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ ＷＧＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、２５０μｇ／ウェル）、および１０μＭ ＧＤＰを補ったアッセイバッファ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．４）に希釈した。［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）をアッセイバッファに希釈し（１：１５００）、各ウェルに２０μｌを添加した。放射性リガンドを添加した後、プレートを密封し、パルススピンし、室温で４時間インキュベートした。インキュベーション終了時に、プレートをＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ装置（ＶＩＥＷＬＵＸ ＰＬＵＳ、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、特異的結合のレベルを求めた。

（ｉｎ−ｖｉｖｏ試験）
ＨＭ７４Ａアゴニストを、試験前少なくとも１２時間絶食させた、雄のＳｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）で試験した。化合物を静脈内（５ｍｌ／ｋｇ）または強制経口（１０ｍｌ／ｋｇ）によって投与した。血液サンプル（尾静脈血０．３ｍｌ）を、投与前、および投与後に３回（時間は投与後１５分から８時間）採取した。各血液サンプルを、ヘパリン管（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ、ＰＳＴ ＬＨ）に移し、遠心分離して（１００００ｇ、５分間）、血漿サンプルを作製した。この血漿サンプルを、市販され入手可能なキット（Ｒａｎｄｏｘ）を用いて、非エステル化脂肪酸（ＮＥＦＡ）のレベルに関して分析した。投与前レベルに対する、血漿ＮＥＦＡレベルの抑制を、ＨＭ７４Ａアゴニスト活性の代理として用いた。

ＨＭ７４Ａ化合物がニコチン酸に関連する紅潮反応を示すかどうかを判定するために、ＨＭ７４Ａ化合物を、麻酔をしたモルモットに投与した。雄のＤｕｎｋｉｎ Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（３００〜８００ｇ）を１２時間絶食させ、その後、塩酸ケタミン（Ｖｅｔａｌａｒ、４０ｍｇ／ｋｇ、筋内）、キシラジン（Ｒｏｍｐｕｎ、８ｍｇ／ｋｇ、筋内）、およびペントバルビタールナトリウム（Ｓａｇａｔａｌ，３０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）の混合物で麻酔した。麻酔後、気管開口術を行い、動物を大気で人工的に換気した（１０〜１２ｍｌ／ｋｇ、６０呼吸数／分）。頸静脈および頸動脈を、それぞれ試験化合物の静脈内投与、および血液採取のためにカニューレ処置した。赤外線温度プローブ（Ｅｘｔｅｃｈ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を、左耳の先端から３〜５ｍｍに配置した。温度測定値を、試験化合物投与５分前から試験化合物投与４０分後まで、毎分記録した。データは自動的にＰｓｉｏｎコンピュータに集められ、その後、データ分析のために、エクセルの表計算シートに移した。化合物投与前、および化合物投与後の多くの時点で、頸動脈カニューレから血液サンプル（０．３ｍｌ）を採取し、ヘパリンリチウムを含有するＭｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ（ＢＤ）管に移した。サンプルを血液ローラーで完全に混合し、次いで氷上に保存し、その後、１２００ｇで５分間遠心分離した。

ニコチン酸（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）は、１０．４２±１．４４（曲線下面積、任意単位、ｎ＝６）に相当する耳内温度の平均（±標準誤差）上昇をもたらした。比較すると、実施例３０の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ、静脈内）は、１．５２±０．３９（曲線下面積、任意単位、ｎ＝６）に相当する耳内温度の平均（±標準誤差）上昇をもたらし、８５％の低減であった。

式（Ｉ）の化合物は、合成され（下記の合成実施例を参照のこと）、上述の１つまたは複数のアッセイで試験された。例示した化合物はすべて、４．９（±０．３ｌｏｇ単位）以上のｐＥＣ５０を有し、３０％以上の有効性を有する。いくつかの特定の化合物を以下に例示する。

（一般的な精製および分析方法）
質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレー陽イオン化［（ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ^＋およびＭ（ＮＨ_４）^＋分子イオンを得る］またはエレクトロスプレー陰イオン化［（ＥＳ−ｖｅにより（Ｍ−Ｈ）⁻分子イオンを得る］モードを用いて、Ｆｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計で記録した。

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、外部標準としてテトラメチルシランを用い、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光計を用いて記録した。

Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーは、Ｄｙａｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉ）から販売されている装置、およびＫＰＳｉｌと共に予め包装されたカートリッジを用いて行う精製である。

質量分析自動分取は、流速８ｍｌ／分で、次の勾配溶出条件を用い（０〜１．０分５％Ｂ、１．０〜８．０分５→３０％Ｂ、８．０〜８．９分３０％Ｂ、８．９〜９．０分３０→９５％Ｂ、９．０〜９．９分９５％Ｂ、９．９〜１０分９５→０％Ｂ）、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ水溶液および９５％ＭｅＣＮ、５％水（０．５％ＨＣＯ_２Ｈ）により、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（５ｃｍ×１０ｍｍ、内径）で高速液体クロマトグラフィーによって材料が精製された方法である（系２）。Ｇｉｌｓｏｎ ２０２フラクションコレクターは、ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計が対象となる質量を検出することによって始動した。

分取ＨＰＬＣは、流速８ｍｌ／分で、「ｘからｙ」勾配と表される以下のような勾配系による一般的な勾配溶出条件を用い（０〜１．４５分ｘ％Ｂ、１．４５〜２０分ｘ→ｙ％Ｂ、２０〜２４分ｙ→９５％Ｂ、２４〜３０分９５％Ｂ、３２〜３４分９５→ｘ％Ｂ）、０．１％ＨＣＯ_２Ｈ水溶液（Ａ）およびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ_２Ｈ）（Ｂ）により、ＨＰＬＣＡＢＺ＋５μｍカラム（１０ｃｍ×２１．２ｍｍ、内径）で高速液体クロマトグラフィーによって材料が精製された方法である。Ｇｉｌｓｏｎ２３３フラクションコレクターは、ＵＶ（２５４ｎｍ）で始動した。

ＳＰＥ（固相抽出）は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｒｂｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｔｄ．から販売されているカートリッジの使用を指す。

Ｓｔｒａｔａ Ｐｈｅｎｙｌ ＳＰＥは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから販売されているカートリッジの使用を指す。予めＭｅＣＮで調節し、５％ＭｅＣＮ水溶液と平衡にしたカートリッジに化合物を装填した。化合物は、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｏｐｔｉｘ １０において、適切な勾配で０．１％ＨＣＯ_２Ｈ水溶液およびＭｅＣＮ（０．５％ＨＣＯ_２Ｈ）を用いて溶出した。

上述のように、式（Ｉ）の化合物は、異常脂質血症および高リポタンパク血症の管理において、ヒトまたは動物の医薬に、特にＨＭ７４Ａの活性化剤として使用することができる。

したがって、本発明のさらなる態様として、ヒトまたは動物の医薬、特に糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満の治療に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその生理機能誘導体が提供される。したがって、これらの化合物はまた、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中の治療に用いるために提供される。

本発明のさらなる態様として、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を治療する薬剤の製造に用いるための、式（Ｉ）の化合物、またはその生理機能誘導体が提供される。したがって、これらの化合物はまた、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中の治療に用いるために提供される。

本明細書では、治療という言及は、予防、再発の防止、および症状の抑制、ならびに確立した状態の治療に拡大して解釈されることが理解される。

本発明の他の態様によれば、異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害を治療する薬剤の製造における、式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ^１は、水素、ならびにＣＮおよびＣＦ_３から選択される１つまたは複数の基で所望により置換されていてもよいＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^２は、Ｃ_２〜１０非置換アルキル、フッ素およびＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_５アルケニル、非分枝鎖Ｃ_４アルケニル、ならびにシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択され、
Ｒ^３は、ハロゲンおよびＣＮから選択される］
で示される化合物、およびその生理機能誘導体の使用が提供される。特に、糖尿病性異常脂質血症または混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、脳卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患を治療する薬剤の製造における、式（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。

本発明の一実施形態において、異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害の治療に使用するための、式（ＩＩ）の化合物が提供される。特に、糖尿病性異常脂質血症または混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、脳卒中、ならびにアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患を治療する薬剤の製造における、式（ＩＩ）の化合物の使用が提供される。

特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ＣＨ_２ＣＮ、および（ＣＨ_２）_３ＣＦ_３から選択される。より特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素およびメチルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_３〜１０非置換アルキル、フッ素およびＣＮから選択される１つまたは複数の基で置換されたＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_５アルケニル、非分枝鎖Ｃ_４アルケニル、ならびにシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択される。特に、Ｒ^２は、Ｃ_３〜１０非置換アルキル、１つまたは複数のＣＮ置換を有するＣ_１〜６アルキル、１つまたは複数のフッ素置換を有するＣ_１〜１０アルキル、Ｃ_５アルケニル、非分枝鎖Ｃ_４アルケニル、およびシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択される。より詳細には、Ｒ^２は、Ｃ_３〜１０非置換アルキル、（ＣＨ_２）_１〜５ＣＮ、１つまたは複数のフッ素置換を有するＣ_２〜５アルキル、Ｃ_５アルケニル、およびシクロアルキルで置換されたＣ_１〜４アルキルから選択される。もっとも詳細には、Ｒ^２は、Ｃ_４〜６非置換ｎ−アルキル、たとえばペンチル、（ＣＨ_２）_１〜３ＣＮ、たとえば（ＣＨ_２）ＣＮまたは（ＣＨ_２）_３ＣＮ、１つまたは複数のフッ素置換を有するＣ_３〜４アルキル、特に末端炭素がフッ素で完全に飽和している場合、たとえば（ＣＨ_２）_２〜３ＣＦ_３、およびＣ_５アルケニル、特に二重結合が１つのみ存在している場合、たとえば二重結合が第４炭素と第５炭素との間に位置している場合（末端アルケニル）から選択される。

特定の実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲンを表す。より詳細には、Ｒ^３は、塩素および臭素から選択される。もっとも詳細には、Ｒ^３は、塩素を表す。

異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害の治療、あるいはそれらを治療する薬剤の製造に使用するための特定の化合物には、以下のものが含まれる。
（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）アセトニトリル、
３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−ブロモ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−８−クロロ−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル、
８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−（８−クロロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル、
８−クロロ−１−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル、
８−クロロ−３−プロピル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル、
８−クロロ−３−（４−ペンテン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−ヘキシル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル、
８−クロロ−３−ヘキシル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
３−ブチル−８−クロロ−１−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
［８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］アセトニトリル、
（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル、
８−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
２，２’−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル）ジアセトニトリル、
８−クロロ−１−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル、
１，３−ジブチル−８−ヨード−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（４−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（６−メチルヘプチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−オクチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−デシル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（＋／−）−８−クロロ−３−（３−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロペンチルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（＋／−）−８−クロロ−３−（２−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
（＋／−）−８−クロロ−３−（２−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロブチルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（シクロペンチルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−シクロプロピルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（２−シクロブチルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（４−フルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（３−フルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−（５−フルオロペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
４−（８−クロロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル、
３−（３−ブテン−１−イル）−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
６−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−２，２−ジメチルヘキサンニトリル、
８−クロロ−３−（６−フルオロヘキシル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、
８−クロロ−３−エチル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン。

本発明のこの態様は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（ＩＩ）の化合物に関して上に記載した特定の置換基のあらゆる組合せを包含するものであることが理解される。

さらに、本発明は、関節の炎症性疾患または状態、特に関節炎（たとえば、関節リウマチ、変形性関節炎、人工関節不全）、あるいは胃腸管の炎症性疾患または状態（たとえば、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の炎症性腸疾患および胃腸疾患、感染に起因する胃炎および粘膜の炎症、非ステロイド性抗炎症剤によって誘発された腸疾患）、肺の炎症性疾患または状態（たとえば、成人呼吸促進症候群、喘息、嚢胞性線維症、または慢性閉塞性肺疾患）、心臓の炎症性疾患または状態（たとえば、心筋炎）、神経組織の炎症性疾患または状態（たとえば、多発性硬化症）、膵臓の炎症性疾患または状態（たとえば、真性糖尿病およびその合併症に伴う炎症）、腎臓の炎症性疾患または状態（たとえば、糸球体腎炎）、皮膚の炎症性疾患または状態（たとえば、皮膚炎、乾癬、湿疹、蕁麻疹、火傷）、眼の炎症性疾患または状態（たとえば、緑内障）、ならびに移植器官の炎症性疾患または状態（たとえば、拒絶反応）、および多臓器疾患（たとえば、全身性エリテマトーデス、敗血症）、およびウイルスまたは細菌感染の炎症性後遺症、およびアテローム性動脈硬化症に伴う炎症状態、および、たとえば脳疾患または虚血性心疾患における、低酸素性または虚血性発作後（再灌流を伴う、または再灌流を伴わない）炎症状態を治療する薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその生理機能誘導体の使用を提供する。

さらなる態様、または代替の態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその状態の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である状態を有するヒトまたは動物対象を治療する方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは生理的に許容されるその塩または溶媒和物を前記ヒトまたは動物対象に投与することを含む。

この場合も、本発明のこの態様は、特定の実施形態の任意の組合せを含み、式（Ｉ）の化合物に関して上に記載した特定の置換基のあらゆる組合せを包含するものであることが理解される。

より詳細には、本発明は、糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、肥満を治療する方法を提供し、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいは生理的に許容されるその塩または溶媒和物を前記ヒトまたは動物対象に投与することを含む。したがって、これらの化合物はまた、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、および脳卒中を治療する方法において好都合である可能性があり、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を前記ヒトまたは動物対象に投与することを含む。

所望の生物学的効果を得るために必要とされるＨＭ７４Ａモジュレーターの量は当然ながら、いくつかの要因、たとえば、投与様式および受容者の正確な臨床状態によって決まる。一般に、１日量は、０．１ｍｇ〜１ｇ／ｋｇ、典型的には０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲となる。静脈内投与量は、たとえば、０．０１ｍｇから０．１ｇ／ｋｇ、典型的には０．０１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であることができ、これは、好都合には１分当たり０．１μｇから１ｍｇの注入液として投与することができる。この目的に適した注入液は、たとえば、１ｍｌ当たり０．０１μｇから０．１ｍｇを含有することができる。単位用量は、たとえば、０．０１μｇから１ｇのＨＭ７４Ａモジュレーターを含有することができる。したがって、注射用アンプルは、たとえば、０．０１μｇから０．１ｇを含有することができ、錠剤またはカプセル剤などの経口投与可能な単位用量処方は、たとえば、０．１ｍｇから１ｇを含有することができる。本発明の化合物が、上述の用量範囲で投与されるとき、毒性作用は示唆／予期されない。

本発明の化合物は、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその疾患の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である疾患の治療にそれ自体化合物として用いることができ、この例は、本発明の化合物が、許容される担体と共に医薬処方の形態で提供される場合である。この担体は当然ながら、その処方の他の成分と適合性であるという点で許容性でなければならず、受容者に有害であってはならない。担体は、固体または液体、あるいは両方であることができ、ＨＭ７４Ａモジュレーターと共に、単位用量処方、たとえば錠剤として処方化されることができ、これは０．０５重量％から９５重量％のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有することができる。

それらの処方には、経口、直腸、局所、口腔内（たとえば、舌下）、および非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適した処方が含まれる。

本発明によれば、成分を混合することを含む、そのような医薬組成物を調製する方法も提供される。

経口投与に適した処方は、それぞれ所定量のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有するカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの個別単位、粉末または顆粒剤、水性液体または非水性液体の液剤または懸濁剤、あるいは水中油型または油中水型エマルションとして提供することができる。一般に、処方は、活性ＨＭ７４Ａモジュレーターを、均一かつ密接に液体担体または微細固体担体、あるいはその両方と混合し、その後、必要であれば生成物を成形することによって調製される。たとえば、錠剤は、所望により１種または複数の補助成分と共に、ＨＭ７４Ａモジュレーターの粉末または顆粒剤を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、化合物を所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または顆粒剤などの流動形態に圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉状化合物を成形することによって製造することができる。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、結合剤、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン漿剤、またはポリビニルピロリドン、増量剤、たとえば、ラクトース、微結晶性セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、またはソルビトール、滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、またはシリカ、崩壊剤、たとえば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム、またはデンプングリコール酸ナトリウム、あるいは湿潤剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムなどの従来の賦形剤を含有することができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法によって被覆することができる。経口液体調剤は、たとえば、水性または油性懸濁剤、液剤、エマルション、シロップ剤、エリキシル剤の形態であることができ、あるいは使用前に、水または他の適切なビヒクルで構成する乾燥製品として提供することもできる。そのような液体調剤は、懸濁化剤、たとえば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、または水素添加食用脂、乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）、たとえば、アーモンド油、分留したヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール、あるいは保存剤、たとえば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、またはソルビン酸などの従来の添加剤を含有することができる。これらの調剤は、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および／または甘味剤（たとえば、マンニトール）を含有することもできる。

口腔内（舌下）投与に適した処方には、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなど、香味を付けた基剤にＨＭ７４Ａモジュレーターを含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤にＨＭ７４Ａモジュレーターを含むトローチ剤が含まれる。

非経口投与に適した本発明の処方は、好都合には、ＨＭ７４Ａモジュレーターの滅菌水性調剤を含み、その処方は、意図される受容者の血液と等張であることができる。これらの調剤は、静脈内に投与することができるが、皮下、筋内、または皮内注射によって投与を行うこともできる。そのような調剤は、好都合には、ＨＭ７４Ａモジュレーターを水と混合し、生じた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって調製できる。本発明による注射可能な組成物は、一般に、０．１から５重量％のＨＭ７４Ａモジュレーターを含有する。

したがって、本発明による化合物を含む非経口投与に適した本発明の処方は、ボーラス注射または持続注入による非経口投与用に処方化することができ、単位用量形態、たとえば、アンプル、バイアル、小容量輸液、または充填済み注射器、あるいは保存剤を加えた多回投与容器で提供することができる。これらの組成物は、水性または非水性ビヒクル中の液剤、懸濁剤、またはエマルションなどの形態を採ることができ、抗酸化剤、緩衝剤、抗菌剤、および／または毒性調整剤などの処方化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、たとえば、発熱物質を含まない滅菌水で構成する粉末形態であることもできる。乾燥固体として提供される処方は、個々の滅菌容器に無菌的に滅菌粉末を充填するか、またはそれぞれの容器に無菌的に滅菌溶液を充填して、凍結乾燥することによって調製することができる。

直腸投与に適した処方は、単位用量坐剤として提供することができる。これらの処方は、ＨＭ７４Ａモジュレーターを１種または複数の従来の固体担体、たとえばカカオバターまたはグリセリドと混合し、生じた混合物を成形することによって調製できる。

皮膚への局所適用に適した処方は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアロゾル、または油剤の形態を採ることができる。用いることのできる担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２種以上の組合せが含まれる。ＨＭ７４Ａモジュレーターは、一般的に、組成物の０．１から１５重量％、たとえば０．５から２重量％の濃度で提供される。

本明細書で用いられる局所投与には、ガス注入および吸入による投与が含まれる。局所投与用の種々の調剤の例には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤、ペッサリー、スプレー、エアロゾル、カプセル剤、あるいは吸入器または注入器で用いるカートリッジ、あるいは点滴剤（たとえば、点眼剤または点鼻剤）が含まれる。

軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤および／または溶媒を加え、水性または油性基剤を用いて処方化することができる。したがって、そのような基剤には、たとえば、水、および／あるいは流動パラフィン、または落花生油もしくはヒマシ油などの植物油などの油、あるいはポリエチレングリコールなどの溶媒が含まれる。用いることのできる増粘剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、マイクロクリスタリンワックス、および蜜蝋が含まれる。

ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方化することができ、一般に、１種または複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、または増粘剤も含有する。

外用の散剤は、適切な任意の粉末基剤、たとえば、タルク、ラクトース、またはデンプンを用いて形成することができる。点滴剤は、１種または複数の分散剤、可溶化剤、または懸濁化剤も含む、水性または非水性基剤を用いて処方化することができる。

スプレー組成物は、たとえば、適切な噴射剤、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて、加圧式包装からデリバリーされるエアロゾルとして、あるいは水溶液または懸濁液として処方化することができる。

吸入器または注入器で用いる、たとえばゼラチンなどのカプセル剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉末を含有させて処方化することができる。

本発明による医薬組成物はまた、他の治療剤と組み合わせて、たとえば、他の種類の異常脂質血症薬（たとえば、スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、またはニコチン酸）と組み合わせて用いることもできる。

本発明の化合物は、１種または複数の他の治療剤と組み合わせて、たとえば、他の種類の異常脂質血症薬、たとえば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ還元酵素阻害剤（スタチン）、またはフィブラート、または胆汁酸結合樹脂、またはニコチン酸と組み合わせて用いることができる。したがって、本発明はさらなる態様において、ＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその疾患の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益である疾患の治療における、そのような組合せの使用、ならびに糖尿病性異常脂質血症および混合型異常脂質血症などの異常脂質血症または高リポタンパク血症を含む脂質代謝障害、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、拒食症、あるいは肥満の併用療法に用いる薬剤の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、または生理機能誘導体の使用を提供する。

本発明の化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられるとき、それらの化合物は、都合のよい任意の経路で、連続的または同時に投与することができる。

上記の組合せは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供することができ、したがって、最適に薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、上に定義した組合せを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、連続的または同時に、別々の医薬処方として、または組み合わせた医薬処方として投与することができる。

同一の処方に組み合わせるとき、２種の成分は、安定であり、互いに適合性であり、かつ処方の他の成分とも適合性でなければならず、投与用に処方化できることが理解されるであろう。別々に処方化されるとき、好都合には当技術分野においてそのような化合物に関して知られている様式で、任意の都合のよい処方で提供することができる。

同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせるとき、各成分の用量は、その化合物が単独で用いられるときとは異なる可能性がある。適切な用量は、当業者には容易に理解されるであろう。

したがって、本発明はさらなる態様において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいは生理的に許容されるその塩または溶媒和物を他の治療活性剤と共に含む組合せを提供する。

上記の組合せは、好都合には、医薬処方の形態で使用するために提供することができ、したがって、薬学的に許容されるその担体と共に、上に定義した組合せを含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を表す。

本発明の化合物は、有用な作用持続時間を有する。

本発明の化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する以下に記載の方法によって調製することができる。

（方法Ａ）
Ｒ^１はＨまたはＲ^２と同じであり、Ｒ^３はＣｌである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下を含む。

ｉ）臭化アリルでグアニンをアルキル化
ｉｉ）亜硝酸ナトリウムでジアゾ化、その後、加水分解によりキサンチンを形成
ｉｉｉ）塩素化
ｉｖ）Ｎ３をアルキル化、および／またはＮ１とＮ３をジアルキル化
ｖ）アリル基をパラジウム触媒で除去

（方法Ｂ）
Ｒ^３はＣＮである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法Ａの工程（ｉ）および（ｉｉ）、それに続く以下の工程を含む。

ｉｉｉ）Ｎ３をアルキル化
ｉｖ）Ｎ１をアルキル化
ｖ）ＬｉＨＭＤＳでリチオ化し、ＤＭＦでクエンチすることにより、Ｃ８にアルデヒドを形成
ｖｉ）アルデヒドをニトリルに変換
ｖｉｉ）アリル基をパラジウム触媒で除去

（方法Ｃ）
Ｒ^３はＣｌまたはＢｒである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法Ｂの工程（ｉ）から（ｉｖ）、それに続く以下の工程を含む。

ｉ）ＮＣＳまたはＮＢＳを用い、Ｃ８をハロゲン化
ｉｉ）アリル基をパラジウム触媒で除去

（方法Ｄ）
Ｒ^３はＣＮである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法Ｂの工程（ｉ）から（ｉｖ）、それに続く以下の工程を含む。

ｖ）エステルを形成
ｖｉ）メチルエステルを加水分解
ｖｉｉ）酸をアミドに変換
ｖｉｉｉ）アミドをニトリルに変換
ｉｘ）アリル基をパラジウム触媒で除去

（方法Ｅ）
Ｒ^３はＣｌである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下を含む。

ｉ）Ｎ３をアルキル化
ｉｉ）Ｎ１をアルキル化
ｉｉｉ）脱ベンジル化
ｉｖ）Ｃ８を塩素化

（方法Ｆ）
Ｒ^１はＲ^２と異なり、Ｒ^３はＣｌである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法Ａの工程（ｉ）から（ｉｖ）、それに続く以下の工程を含む。

ｖ）Ｎ１をアルキル化
ｖｉ）アリル基をパラジウム触媒で除去

（方法Ｇ）
Ｒ^１はＲ^２と異なり、Ｒ^３はＣｌである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法Ｆの工程（ｉ）から（ｖ）（方法ＦのＲ^２は特にＳＥＭまたはＭＥＭである）、それに続く以下の工程を含む。

ｖｉ）ＭＥＭまたはＳＥＭ保護基を開裂
ｖｉｉ）Ｎ３をアルキル化、その後、アリル基をパラジウム触媒で除去

（方法Ｈ）
Ｒ^３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＦである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、方法Ｂの工程（ｉ）から（ｉｖ）、それに続く以下の工程を含む。

ｖ）アリル基をパラジウム触媒で除去
ｖｉ）ＮＣＳ、ＮＢＳ、またはＮＩＳを用いて、Ｃ８をハロゲン化

（方法Ｉ）
Ｒ^１はＨまたはアルキルであり、Ｒ^２はアルキルであり、Ｒ^３はＣｌである式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための本発明による方法は、以下を含む。

ｉ）ピリミジンジオン形成
ｉｉ）ニトロソ化
ｉｉｉ）Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４または類似の還元剤を用いて還元
ｉｖ）キサンチン形成
ｖ）Ｎ１をアルキル化（所望による）
ｖｉ）ＮＣＳを用いて、Ｃ８をハロゲン化

所望または必要である場合、上述のいずれかの合成方法における最終段階として、得られた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、生理的に許容される塩形態に変換することができ、逆もまた同様であり、あるいはある塩形態を生理的に許容される別の塩形態に変換することができる。

略語
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ａｃ アセチル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＨＥＰＥＳ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシリルアミド
ＤＢＡＤ ジベンジルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾ−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＭＥＭ メトキシエチルオキシメチル
ＳＥＭ ２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＲＴ 室温
△ 加熱

以下の非限定的な実施例は、本発明を例示するものである。

（合成実施例）
実施例１：８−クロロ−３−（４−ペンテン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）２−アミノ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン

グアノシン（２０ｇ、０．０７１ｍｏｌ）、臭化アリル（１４．７ｍｌ、０．１６９ｍｏｌ）、および無水ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）の混合物を、室温、窒素下で１８時間撹拌した。濃ＨＣｌ（３７％、５０ｍｌ）を一度に添加し、混合物を４５分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（６００ｍｌ）に注入した。このメタノール溶液を、２Ｍ ＮａＯＨ（水）溶液で中和し、生じた白色沈殿物を濾過により回収した。白色固体を、真空下、５０℃で１８時間乾燥して、表題化合物を得た（粗生成物１６ｇ、１１９％）。ｍ／ｚ １９２．２［ＭＨ^＋］。

ｂ）７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ＡｃＯＨ（９００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）中の２−アミノ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（４０ｇ、０．２０９ｍｏｌ）混合物を５５℃で加熱した。亜硝酸ナトリウム（５７．７４ｇ、０．８３７ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を滴加した。毒性蒸気に注意。添加が完了した後（約２５分）、反応混合物を周囲温度に冷まし、その後、原容量の約１／３に濃縮した。水（５００ｍｌ）を加え、生じた沈殿物を濾過により回収した。残留物を水で洗浄し、その後、真空下、５０℃で２時間、Ｐ_２Ｏ_５で乾燥して、表題化合物（１７．２０ｇ）を得た。水画分を濃縮し、水（１００ｍｌ）を添加した。再び、生じた固体を濾過し、乾燥した。これにより、さらに表題化合物（２．３１ｇ）を得た。合わせた生成物（１９．５２ｇ、４９％）。ｍ／ｚ １９３．２［ＭＨ^＋］。

ｃ）８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０．５２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（８．０４ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、コハク色の油を得た。ＭｅＯＨを添加して、１８時間放置した。生じた残留物を濾過し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（７．６９ｇ、６２％）。ｍ／ｚ ２２７．２［ＭＨ^＋］。

ｄ）８−クロロ−３−（４−ペンテン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．１０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および５−ブロモペンテン（０．０７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、混合物を１８時間撹拌した。アルキル化の完了時、モルホリン（０．５ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３．５時間継続した。この反応物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２×５ｍｌ）およびブライン（３×５ｍｌ）で連続して洗浄し、有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物をメタノール（２ｍｌ）に懸濁し、まずメタノールで溶出し、次いで５％酢酸メタノール溶液で溶出することによりアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で精製して、表題化合物を溶出し、それを濃縮後、白色固体として単離した（０．０３９ｇ、３５％）。ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）１．７５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．８（ｍ，１Ｈ）、１１．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、δ_Ｈ１３まで交換可能な１個のプロトンは認められなかった；ｍ／ｚ ２５５［ＭＨ^＋］

実施例２：８−クロロ−３−ヘキシル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ヨウ化ヘキシルを用い、実施例１と同様に調製して、表題化合物を得た。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５（ｂｒ ｓ，６Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、δ_Ｈ１３まで交換可能な１個のプロトンは認められなかった；ｍ／ｚ ２７１［ＭＨ^＋］

実施例３および４：（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）アセトニトリル、および２，２’−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル）ジアセトニトリル

ａ）［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］アセトニトリル、および２，２’−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル］ジアセトニトリル

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．４４５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を、炭酸ナトリウム（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．１ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌した混合物を、７０℃で３時間加熱し、その後、５０℃に冷却し、さらにブロモアセトニトリル（０．０６ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をさらに２時間、５０℃で維持し、その後、周囲温度に冷却し、蒸発乾固した。残留物を１Ｍ塩酸水溶液（２０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、２０分後、結果として生じる沈殿した固体（未反応８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン）を濾別し、追加のジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、勾配溶出１：３から４：１で溶出剤として酢酸エチル／シクロヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラフィーに供した。２つの表題化合物を得た。
［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］アセトニトリル
白色固体（０．０８４ｇ、１６％）；ｍ／ｚ ２６６［ＭＨ^＋］。
２，２’−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル］ジアセトニトリル
白色固体（０．１９５ｇ、３２％）；ｍ／ｚ ３０５［ＭＨ^＋］。

ｂ）（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）アセトニトリル

［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］アセトニトリル（０．０８４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を、反応混合物に真空と窒素圧を連続的に適用することによって脱気した。その溶液を、連続してモルホリン（０．３ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を、２Ｍ塩酸水溶液（３ｍｌ）およびクロロホルム（５ｍｌ）で処理した。この混合物を分離し、有機相を蒸発させた。質量分析ＨＰＬＣを用い、残留物から生成物を精製して、白色固体として表題化合物を得た（０．０１８ｇ、２５％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）４．９５（ｓ，２Ｈ）、１１．４９（ｓ，１Ｈ）、１４．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２２６［ＭＨ^＋］。

ｃ）２，２’−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル）ジアセトニトリル

（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）アセトニトリルの合成に関して記載した条件を用い、２，２’−［８−クロロ−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１，３（２Ｈ）−ジイル］ジアセトニトリルから表題化合物を調製した。白色固体０．０６ｇ（４％）として、表題化合物を得た。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）４．８８（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、δ_Ｈ１４までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ２８２［ＭＮＨ_４ ^＋］。

実施例５：８−クロロ−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

アルキル化剤として３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパンを用い、実施例３と同様に調製して、表題化合物を得た。
ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）２．６４〜２．７６（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．３０（ｓ，１Ｈ）、１４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２８３［ＭＨ^＋］

実施例６：８−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

アルキル化剤として２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン、および塩基として炭酸水素ナトリウムを用い、実施例３と同様に調製して、表題化合物を得た。
δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^４−ＭｅＯＤ）４．６８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ ２６７．１［Ｍ−Ｈ］⁻

実施例７および８：８−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、および８−クロロ−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン、および８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８４４ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、および４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（１．３９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２５ｍｌ、乾燥）中７日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、塩酸（２Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、その後、蒸発乾固した。粗生成物をエーテルで摩砕し、固体を濾過により回収して、白色固体として８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを得た（１．２３ｇ、５７％）。ｍ／ｚ ３３７［ＭＨ^＋］。

減量した濾液を、シリカ、ＳＰＥカラム（２０ｇ）のクロマトグラフィーにかけた。シクロヘキサン：酢酸エチル（１０：１から２：１）で溶出して、シロップとして８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを得た（４８０ｍｇ、１６％）。ｍ／ｚ ４４７［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２２０μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中窒素で脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾過により回収し、テトラヒドロフランおよびエーテルで洗浄して、表題化合物のモルホリン塩を得た（５９ｍｇ）。これを２Ｎ ＨＣｌおよびメタノールで処理し、溶媒を蒸発乾固し、その後、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに再び溶解し、１０から４０％勾配を用いて、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（１１ｍｇ、１４．９％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^４−ＭｅＯＤ）１．９２〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ｍ／ｚ ２９７［ＭＨ^＋］。

ｃ）８−クロロ−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−１，３−ビス（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４７８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９３７μｌ、１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中窒素で脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンと２Ｎ塩酸に分配した。有機相を分離し、減量して、粗生成物を得た。これをアミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で精製し、その後、アセトニトリルから再結晶して、表題化合物を得た（７５．５ｍｇ、１６．９％）。ＮＭＲ． δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）１．９６〜２．１３（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、４．１５〜４．２３（ｍ，４Ｈ）、１２．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ４０７［ＭＨ^＋］。

実施例９：８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８４４ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸２−シクロプロピルエチル（１．１９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ、乾燥）中８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、塩酸（２Ｎ）、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、その後、蒸発乾固した。粗生成物をエーテルで摩砕し、固体を濾過により回収して、白色固体として表題化合物を得た（０．９６ｇ、４９％）。ｍ／ｚ ２９５［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２２０μｌ、２．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中窒素で脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物を濾過により回収し、テトラヒドロフランおよびエーテルで洗浄して、表題化合物のモルホリン塩を得た（５２ｍｇ）。これを２Ｎ ＨＣｌおよびメタノールで処理し、溶媒を蒸発乾固し、その後、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに再び溶解し、１０から４０％勾配を用いて、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、３４．６％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^４−ＭｅＯＤ）０．００〜０．０５（ｍ，２Ｈ）、０．３７〜０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．６７〜０．７７（ｍ，１Ｈ）、１．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０６〜４．１１（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ ２５５［ＭＨ^＋］。

実施例１０：３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．３４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１９ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（１．９７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、室温で２２時間撹拌した。この混合物を真空で濃縮して、黄色固体を得て、それを濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、この工程を繰り返した。最終洗浄後、濾液を、１：１のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶出することによりＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）カートリッジで精製した。合わせた固体を真空下で乾燥して、表題化合物を得た（２．４２ｇ、６４％）。ｍ／ｚ ２８３．３［ＭＨ^＋］。

ｂ）３−ブチル−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、穏やかな真空下で脱気し、モルホリン（３０８μｌ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、室温で４時間撹拌した。黄色の溶液を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶出、次いで５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出した。生成物の画分を合わせ、真空で濃縮して、灰色がかった白色の固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ、３５％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２３〜１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．１７（ｓ，１Ｈ）、１４．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４３．３［ＭＨ^＋］。

実施例１１：８−クロロ−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９９３、３６（１０）、１３８０〜６）（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスクシンイミド（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、その溶液を５時間撹拌した。溶液を濃縮し、固体残留物をメタノールで洗浄し、濾過して、白色固体として生成物を得た（０．１４８ｇ、４２％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．２（ｓ，１Ｈ）、δ_Ｈ１３まで交換可能なものは認められなかった；ｍ／ｚ ２２９［ＭＨ^＋］

実施例１２：８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化ペンチル（０．０６３ｍｌ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で１８時間撹拌を続けた。反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させた。４：１のＥｔＯＡｃ：シクロヘキサンで溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、５ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（９６ｍｇ、７４％）。ｍ／ｚ ２９７．２［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を含むフラスコに窒素を流し、その後、８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９６ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍｌ）溶液を添加し、続いてＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）およびモルホリン（０．２８ｍｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を、窒素下、室温で７２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で蒸発させた。メタノールで装填および洗浄し、次いで５％酢酸メタノール溶液で生成物を溶出することにより、アミノプロピルＳＰＥ（２ｇ）で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させて、白色固体として表題化合物を得た（２７ｍｇ、３３％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．１９（ｓ，１Ｈ）、１４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５７．２［ＭＨ^＋］。

実施例１３：８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を、炭酸ナトリウム（０．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌した混合物を、５０℃で１８時間加熱し、その後、冷却し、蒸発乾固した。残留物を水（６０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテルとシクロヘキサンの混合物で摩砕し、白色固体として生成物を得て、それを濾別し、乾燥した。これにより、白色固体として表題化合物を得た。ｍ／ｚ ２９７［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３−（３−メチルブチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０７４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、モルホリン（０．０３５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応容器に真空および窒素を繰り返し交互に適用することによって、混合物を脱気した。次いで、混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の脱気ＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液で処理した。２時間後、混合物を、２Ｍ塩酸水溶液（２ｍｌ）およびジエチルエーテル（３ｍｌ）で処理した。沈殿した生成物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。これにより、白色固体として表題化合物を得た（０．０３６ｇ、５６％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）；０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．４７〜１．６２（ｍ，３Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５７、２５９［ＭＨ^＋］。

実施例１４：４−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル

アルキル化剤として４−ブロモブチロニトリルを用い、実施例１３と同様に調製した。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）；１．８９〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１１．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１４．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５４［ＭＨ^＋］。

実施例１５：８−クロロ−３−（２−シクロヘキシルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）と共に３０分間撹拌した。臭化シクロヘキシルエチル（９３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、３７〜４０℃で６５時間撹拌し、その後、９０℃で１８時間加熱した。冷却した後、数回排気して窒素を導入することによって溶液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３８５ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。追加量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２ｍｌ）を添加し、さらに１時間撹拌を続けた。酢酸エチルおよび２Ｍ ＨＣｌ水溶液を加え（それぞれ約１０ｍｌ）、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、蒸発させた。残留物をＴＨＦに溶解し、５ｇのアミノプロピルＳＰＥカートリッジに装填した。カートリッジをＴＨＦで洗浄し、続いてＭｅＯＨで洗浄し、酸性生成物をＡｃＯＨのＭｅＯＨ溶液（５％から１０％）で溶出した。そのようにして得られた生成物をさらに、自動分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物５．５ｍｇ、３％を得た。
ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８０〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０５〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．０７（ｓ，１Ｈ）、交換可能な１個は認められなかった。ｍ／ｚ ２９７（ＭＨ^＋）。

実施例１６：３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

ａ）３−ブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍｌ）撹拌溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（７．９１ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）で処理し、１０分後、Ｂｕｌ（６．５１ｍｌ、５７．２ｍｍｏｌ）で処理した。２日間反応させた後、反応混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮して、灰色がかった白色の固体を得た。これを温シクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、表題化合物を得た（８．８７ｇ、６８％）。ｍ／ｚ ２４９．３［ＭＨ^＋］。

ｂ）３−ブチル−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液を、Ｎａ_２ＣＯ_３（４７０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、ヨウ化メチル（２７５μｌ、４．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３５℃で１７時間加熱した。Ｋ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２７５μｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、５０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を冷まし、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色／茶色の油を得た（１．２４ｇ）。生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出することにより、シリカＳＰＥ（１０ｇ）で精製した。生成物の画分を合わせ、濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た（１．１１ｇ、定量）。ｍ／ｚ ２６３．３［ＭＨ^＋］。

ｃ）３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド

予め乾燥したフラスコに３−ブチル−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（６ｍｌ）を充填し、窒素下、−７５℃に冷却し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（１．３７ｍｌの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理した。生じた溶液を、１．５時間かけて−６０℃に温め、その後、無水ＤＭＦ（１７７μｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を３時間かけて−１０℃に温め、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水）溶液でクエンチした。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、茶色の油を得た（３５０ｍｇ）。生成物を、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、１０ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（１３１ｍｇ、３９％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２８〜１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７および１Ｈｚ）、５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０および１Ｈｚ）、５．３１（ａｐｐ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．９８〜６．０９（ｍ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。

ｄ）３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルバルデヒドの無水ピリジン（５ｍｌ）溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン（６３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で１時間加熱した。混合物を冷まし、濃縮し、無水酢酸（５ｍｌ）で処理、その後、１００℃で２．５時間、１２５℃で４５分間加熱した。混合物を再び冷まし、次いで、水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、黄色の残留物として表題化合物を得た（粗生成物２３０ｍｇ、１１４％）。ｍ／ｚ ２８８．３［ＭＨ^＋］。

ｅ）３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

３−ブチル−１−メチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、穏やかな真空下で脱気し、モルホリン（６９８μｌ）を添加し、窒素下、室温で２時間撹拌した。黄色の溶液を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶出、次いで５％ＡｃＯＨ、１０％、２０％、および３０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ混合物で溶出した。生成物の画分を合わせ、濃縮して、淡黄色の固体を得た（１１６ｍｇ）。これをＭｅＯＨで洗浄して、白色固体の表題化合物を濾過により回収し、真空下で乾燥した（５５ｍｇ、２８％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５９〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ_Ｈ１５までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ２４８．２［ＭＨ^＋］。

実施例１７：１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

ａ）３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ペンチル（０．６４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中、５０℃で１８時間撹拌した。その溶液を冷却し、酢酸エチルとブラインに分離し、有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。シリカのクロマトグラフィーによって（ジクロロメタンから５：１ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配溶出）、淡黄色の固体として表題化合物を得た（０．４７ｇ、５６％）。ｍ／ｚ ２６３［ＭＨ^＋］。

ｂ）１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（０．５ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を撹拌し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中、５０℃で３時間加熱した。その溶液を冷まし、酢酸エチルとブラインに分離した。有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題化合物を得た（０．２１ｇ、１００％）。ｍ／ｚ ２７７［ＭＨ^＋］。

ｃ）１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド

１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．０５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、−７８℃で１０分かけてＬｉＨＭＤＳ（４ｍｌ、１Ｍヘキサン溶液、４ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を０．５時間撹拌した。ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加え、溶液を−７８℃でさらに０．５時間撹拌し、その後、２時間かけて冷却槽で周囲温度に温めた。この反応を２Ｎ塩酸（３ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルとブラインに分配した。有機相を単離し、乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカのクロマトグラフィーにかけ（ジクロロメタンから５：１ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配溶出）、白色固体として表題化合物を得た（０．３５ｇ、３０％）。ｍ／ｚ ３０５［ＭＨ^＋］。

ｄ）１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルバルデヒド（０．１８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．０５３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍｌ）中、５０℃で１時間加熱し、その後、周囲温度に冷却した。無水酢酸（０．０８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を１８時間撹拌した。溶液を濃縮してアセテートを得て、無水酢酸（３ｍｌ）に溶解し、１３０℃に３時間加熱、冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。シリカのクロマトグラフィーによって（ジクロロメタンで溶出）、透明の油として表題化合物を得た（０．１７ｇ、９５％）。ｍ／ｚ ３０２［ＭＨ^＋］。

ｅ）１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

１−メチル−２，６−ジオキソ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．６ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）を含むＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解した。その溶液を含有するフラスコを真空下に置き、空気を窒素に交換した（×３）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２．５時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）と２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）に分離し、有機相を単離し、ブライン（３×１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×１０ｍｌ）で洗浄し、水相を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題化合物を得た（０．０２６ｇ、１８％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３２〜１．４３（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，）、１４．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６２［ＭＨ^＋］

実施例１８：８−クロロ−３−ヘキシル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．０９ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、塩化メトキシエトキシメチル（３．０３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で６６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、水抽出物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、合わせ、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、薄茶色の油を得て、それをシリカに吸収させ、１：１ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、５０ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（２ｇ、２４％）。ｍ／ｚ ３１５．２［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−１−メチル−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．７４３ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．４４ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、室温で１８時間撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させて、黄褐色の油として表題化合物を得た（純度８５％）（２．９８ｇ、定量）。ｍ／ｚ ３２９．２［ＭＨ^＋］。

ｃ）８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−１−メチル−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の溶液に、５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍｌ）を添加した。生じた混合物を、窒素下、１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させた。２：３ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（１．０４ｇ、６８％）。ｍ／ｚ ２４１．１［ＭＨ^＋］。
あるいは、８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンは、ＳＥＭ保護基を用いて調製することもできる。

ａ）８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に、塩化２−２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．３ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、さらに塩化２−２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（４．３ｍｌ、２４．２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。その後、反応混合物を５％ＬｉＣｌ水溶液と酢酸エチルに分配した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。シリカカートリッジを用い、１：４〜１：２酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出することにより、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（３．１４ｇ、４０％）。ｍ／ｚ ３７４．２［ＭＮＨ_４ ^＋］。

ｂ）８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．１４ｇ。８．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（０．６５９ｍｌ、１０．５８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．４５ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、水と酢酸エチルに分配した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題化合物２．９９ｇ（９２％）を得た。ｍ／ｚ ３８８［ＭＮＨ_４ ^＋］。

ｃ）８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．９９ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（１０ｍｌ）を添加し、この反応を室温で２．５時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残留物をさらにＤＣＭで処理し、再び蒸発させた。１：９〜４：１酢酸エチル／シクロヘキサンで溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ）で精製して、不純な生成物（１．３１ｇ）を得て、それをメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸カリウム水溶液（２０ｍｌ）で処理した。一晩撹拌した後、混合物を、２Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）を含有する水と酢酸エチルに分配した。有機抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、表題化合物０．８７ｇ（４５％）を得た。ｍ／ｚ ２４１．１［ＭＨ^＋］。

ｄ）８−クロロ−３−ヘキシル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ヨウ化ヘキシル（０．０８ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、室温で９０時間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を排気し、窒素を流し（×３）、モルホリン（０．３７ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下、室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させた。化合物を装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物を５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出することにより、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（６５ｍｇ、５４％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ））０．８５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２３〜１．３３（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２８５．３［ＭＨ^＋］。

実施例１９：８−クロロ−１−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

Ｎ３をアルキル化するためにヨウ化プロピルを用い、実施例１８と同様に調製した。
ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、ｍ／ｚ ２４３［ＭＨ^＋］

実施例２０：１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

ａ）１，３−ジブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１，３−ジ−Ｎ−ブチルキサンチン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、臭化アリル（３．６ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、窒素下、５５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。分離を促進するために、数ミリリットルの２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を加えた。有機層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、灰色がかった白色の固体として表題化合物を得た（１２．２３ｇ、１０６％）。ｍ／ｚ ３０５．３［ＭＨ^＋］。

ｂ）メチル１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボキシレート

１，３−ジブチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液を、−５０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１８ｍｌの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。−５０℃で１時間後、クロロギ酸メチル（１．９ｍｌ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間かけて−３０℃に温め、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水）溶液でクエンチした。混合物を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、濃いオレンジ色の油を得た（４．０７ｇ）。この油を１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンに溶解し、Ｓｉ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーカラムに通した。生成物の画分を合わせ、濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た（１．３５ｇ、３８％）。ｍ／ｚ ３６３．２［ＭＨ^＋］。

ｃ）１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸

メチル１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボキシレート（１．３０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍｌ）撹拌溶液を、ＬｉＯＨ（２１５ｍｇ）および水（１．５ｍｌ）で処理した。室温で３時間後、混合物を水で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨを約５に調整した。ＥｔＯＡｃを添加し、その後、分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、純度８５％の黄色固体として表題化合物を得た（１．２ｇ、８８％）。ｍ／ｚ ３４９．２［ＭＨ^＋］。

ｄ）１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボキサミド

１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボン酸（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）撹拌溶液を、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）、ＰｙＢＯＰ、および２Ｍ ＮＨ_３（３．６ｍｌ）で連続して処理した。２時間後、生成混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水）溶液、ブラインで洗浄し、その後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、オレンジ色の油を得た（約２ｇ）。生成物を、５％→４０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出することにより、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィーで精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、純度９０％のアミドを得た（７９０ｍｇ、７８％）。ｍ／ｚ ３９２．３［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］⁻。

ｅ）１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボキサミド（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（７ｍｌ）溶液を、０℃で、ＰＯＣｌ_３（２３７μｌ）を１滴ずつ加えて処理した。氷浴を除去し、２時間後、混合物を水とＥｔ_２Ｏに分配した。水層を再びＥｔ_２Ｏで抽出し、合わせた抽出物を分離し、水（×２）、ブラインで洗浄し、その後、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、黄色の油を得た（３１２ｍｇ）。その油をシクロヘキサンに溶解し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、１０ｇ）で精製した。生成物の画分を濃縮して、無色の油として表題化合物を得た（１５０ｍｇ、５３％）。ｍ／ｚ ３３０．３［ＭＨ^＋］。

ｆ）１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル

１，３−ジブチル−２，６−ジオキソ−７−（２−プロペン−１−イル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４ｍｌ）および無水ＤＭＳＯ（０．４ｍｌ）溶液を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を、穏やかな真空下で脱気し、モルホリン（３７１μｌ）を添加し、窒素下、室温で４時間撹拌した。黄色の溶液を、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通し、ＭｅＯＨで溶出、次いで５％→５０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出した。生成物は少量の不純物と共に溶出し、濃縮後、それをシクロヘキサンで洗い流して、灰色がかった白色の固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ、２４％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８９（ａｐｐ．ｔｄ，６Ｈ，Ｊ＝７および３Ｈｚ）、１．２５〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１２．４８〜１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、δ_Ｈ１５までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ２９０．３［ＭＨ^＋］。

実施例２１：１，３−ジブチル−８−ヨード−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１，３−ジ−Ｎ−ブチルキサンチン（１００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）撹拌溶液を、ＮＩＳ（９４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下、室温で２３時間撹拌した。その混合物を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（水）溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、真空で濃縮した。生成物を、ＳＰＥ（Ｓｉ、５ｇ）カートリッジに通し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン混合物で溶出することによって精製した。生成物の画分を濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（７５ｍｇ、５１％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）（ａｐｐ．ｔｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．５および４Ｈｚ）、１．２１〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４．１０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３９１．３［ＭＨ^＋］。

実施例２２：（３−ブチル−８−クロロ−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル

３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）とＣｓ_２ＣＯ_３（２５４ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の混合物に、クロロアセトニトリル（０．０５４ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で１８時間加熱し、その後、室温に冷まし、穏やかな真空下で脱気し、窒素を導入した。これを２回繰り返した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、その後、モルホリン（０．６１７ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ、続いて５〜１０％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出することにより、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）を通した。生成物の画分を濃縮して、表題化合物５２ｍｇ（２６％）を得た。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２６〜１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、１４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２９９．２［ＭＮＨ_４ ^＋］。

実施例２３：（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル

ａ）８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．９ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）中の混合物を、５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を水（６０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させた。残留物をエーテル／シクロヘキサンで摩砕し、固体を濾別し、乾燥して、表題化合物を得た（０．８２ｇ、４６％）。ｍ／ｚ ２６９．１［ＭＨ^＋］。

ｂ）（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０６７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液を、炭酸セシウム（０．０８２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびブロモアセトニトリル（０．０４４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃で４時間加熱し、その後、周囲温度に冷却した。ＤＭＦを真空で除去し、残留物をＴＨＦ（２ｍｌ）で処理した。反応混合物に真空と窒素圧を連続して適用することによって、溶媒を脱気した。次いで、混合物を、モルホリン（０．０３５ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を、２Ｍ塩酸水溶液（２ｍｌ）で処理し、生成物をクロロホルム（３×５ｍｌ）で抽出した。有機画分を合わせ、蒸発させた。残留物を、質量分析ＨＰＬＣによる精製に供し、白色固体として表題化合物を得た（０．０２２ｇ、３３％）。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６３〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、δ_Ｈ１４までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ２６８［ＭＨ^＋］。

実施例２４：［８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］アセトニトリル

８−クロロ−３−（２−シクロプロピルエチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを用い、（８−クロロ−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）アセトニトリル（実施例２３）と同様に調製した。
ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）−０．０６〜０．００（ｍ，２Ｈ）、０．３１〜０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．６４〜０．７４（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、１４．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２９４［ＭＨ^＋］。

実施例２５：８−クロロ−１−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１．５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．９８ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を添加、続いて１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１．２０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下、５０℃で６時間、撹拌しながら加熱した。溶液を１０時間で周囲温度に冷まし、次いで、１２０℃で４８時間加熱した。追加の１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（０．４３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに３時間、１２０℃に加熱した。減圧下、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで摩砕し、その後、濾過した。

この反応を、無水ＤＭＦ（１２５ｍｌ）中、８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．８０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．４５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（４．０５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を用いて繰り返した。混合物を１２０℃で１６時間加熱し、減圧下、溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで摩砕し、その後、濾過した。

２つの実験のＤＣＭ濾液を合わせ、減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１、次いで７：３で溶出）を用いて精製して、白色固体として表題化合物を得た（１．６ｇ、２３％）。ｍ／ｚ ３０９［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−１−エチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０７０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１−ヨードエタン（０．０６１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で５時間加熱し、その後、窒素雰囲気下、周囲温度で１６時間撹拌した。真空遠心分離機を用い、減圧下、溶媒を除去し、残留物を無水ＴＨＦ（２．５ｍｌ）に溶解した。その混合物に、パラジウムテトラキス（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０４０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素を用いて反応混合物を脱気し、その後、周囲温度で７２時間撹拌した。混合物をクロロホルムと２Ｎ ＨＣｌ水溶液に分配し、水層を再抽出した。有機抽出物を合わせ、窒素流下、蒸発させ、アミノプロピルＳＰＥ（酢酸：メタノール：ＤＣＭ，１：２：２で溶出）を用いて精製して、純度＞９５％の白色固体として表題化合物を得た（０．０４１ｇ、６０％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^４−ＭｅＯＤ）１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、ｍ／ｚ ２９７［ＭＨ^＋］。

実施例２６：８−クロロ−１−プロピル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

Ｎ１をアルキル化するためにヨウ化プロピルを用い、実施例２５と同様に調製した。
ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）０．９９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６８〜１．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、δ_Ｈ１３までＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ３１１［ＭＨ^＋］。

実施例２７：８−クロロ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

Ｎ１をアルキル化するために４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンを用い、実施例２５と同様に調製した。
ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^４−ＭｅＯＤ）１．８３〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．１４〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、ｍ／ｚ ３７７［Ｍ−Ｈ］⁻。

実施例２８：８−ブロモ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．４５ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、フェニルシラン（０．２５ｍｌ、２．０３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、酢酸（６ｍｌ）を含有するＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した。フラスコを排気し、窒素を充填することによって（×３）、フラスコの空気を窒素に交換し、反応混合物を４５℃で４時間加熱した。溶液を冷まし、ＤＣＭで希釈し、その後、水で洗浄し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を単離し、乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。エーテルで溶出することにより、ＳＰＥ（シリカ）で精製して、生成物０．０６ｇ、１６％を得た。ｍ／ｚ ２３７［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−ブロモ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．０４５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）を通して最初にメタノール、次いで５％酢酸／メタノールで溶出することによって粗生成物を精製し、生成物を溶出した。生成物をさらに質量分析自動分取で精製して、白色固体として表題化合物を得た（０．０１ｇ、１２％）。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２１〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３１５，３１７［ＭＨ^＋］。

実施例２９：８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３．９ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウムを添加し、混合物を１０分間撹拌し、すぐにヨードメタン（０．９１ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１８時間撹拌した。この反応を酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌ溶液に分配し、有機相を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。シクロヘキサン／酢酸エチル（５％〜２０％）で溶出することにより、シリカＳＰＥのクロマトグラフィーにかけ、２．７８ｇ、６８％の油として生成物を得た。ｍ／ｚ ３１１［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．０、０．９０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、フラスコを排気し、その後、窒素を充填した（×３）。８−クロロ−１−メチル−３−ペンチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．７８ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍｌ溶液を添加し、フラスコを再び排気し、窒素を導入した。ＤＭＳＯ（４．５ｍｌ）およびモルホリン（７．８ｍｌ、８９．６ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を５時間撹拌した。溶液を酢酸エチルと２Ｎ ＨＣｌ溶液に分配し、有機画分をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。粗生成物を、最初にメタノール、次いで０〜１５％酢酸を含有するメタノールで溶出することにより、アミノプロピルＳＰＥで精製して、白色固体１．１２ｇ、４６％として表題化合物を得た。ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２１〜１．３５（ｍ，４Ｈ）、１．５９〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、ＮＨは認められなかった；ｍ／ｚ ２７１［ＭＨ^＋］。

実施例３０：３−ブチル−８−クロロ−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

出発原料として３−ブチル−８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを用いて、実施例２９と同様に調製した。
ＮＭＲ δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２５〜１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．６〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１４．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５７［ＭＨ^＋］。

実施例３１：４−（８−クロロ−１−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ブタンニトリル

８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）とＮａ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の混合物に、４−ブロモブチロニトリル（０．０３５ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、穏やかな真空下で脱気し、窒素を導入した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．２５４ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で２時間撹拌した後、さらに新しいＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌を続けた。分離を促進するために少量の２Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ、続いて３〜５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出することにより、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に通した。生成物の画分を濃縮して、３９．７ｍｇ（５１％）の表題化合物を得た。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）１．９１〜２．００（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１４．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６８．１［ＭＨ^＋］。

実施例３２：８−クロロ−１−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．０４８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を、炭酸セシウム（０．７８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４−ブロモ１，１，１−トリフルオロブタン（０．０４４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、５０℃で４時間加熱し、冷却した。混合物に真空と窒素圧を交互に適用することによって、混合物を脱気し、その後、モルホリン（０．１７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、混合物を、２Ｍ塩酸水溶液（２ｍｌ）で慎重に処理し、生成物をクロロホルム（２×４ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、生成物を逆相質量分析ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物６．２ｍｇ（１０％）を得た。ＮＭＲ；δ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）；１．８４〜１．９２（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）１４．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３１１．２［ＭＨ^＋］。

実施例３３：３−ブチル−８−クロロ−１−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）３−ブチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

７−ベンジル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１７．１４ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２０（１６）、２４５９〜２４６７、１９９０］および炭酸カリウム（１１．４３ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）を、４０℃でＤＭＦ（４００ｍｌ）に懸濁した。３０分間撹拌した後、ヨウ化ブチル（８．７６ｍｌ、７７．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で一晩撹拌した。５０％酢酸水溶液（６０ｍｌ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍｌ）に懸濁し、生成物をクロロホルムに抽出した。有機抽出物を回収、濃縮し、生成物を、１％メタノールのジクロロメタン溶液で溶出することにより、フラッシュクロマトグラフィーを用いて単離して、生成物を得た（９．４９ｇ、４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ）、１．３４〜１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７８（２Ｈ，ｍ）、４．０５（２Ｈ，ｔ）、５．４６（２Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ｍ／ｚ ２９９［ＭＨ^＋］。

ｂ）３−ブチル−１−エチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ブチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．４２９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２５６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に懸濁し、ヨードエタン（０．１１３ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ）、１．２５（３Ｈ，ｔ）、１．３６〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．７６（２Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．１３（４Ｈ，ｍ）、５．５０（２Ｈ，ｓ）、７．３２〜７．４０（５Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ３２７［ＭＨ^＋］。

ｃ）３−ブチル−１−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ブチル−１−エチル−７−（フェニルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（０．３５３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素（０．２３８ｇ）を添加し、混合物を水素下（５０ｐｓｉ）で一晩振とうした。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過することによって触媒を除去し、酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（０．２２７ｇ、８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．２８（３Ｈ，ｔ）、１．３８〜１．４７（２Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．８２（２Ｈ，ｍ）、４．１２〜４．１７（４Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ ２３７［ＭＨ^＋］。

ｄ）３−ブチル−８−クロロ−１−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−ブチル−１−エチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（５６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）に懸濁し、マイクロ波照射下、１２０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣを用いて表題化合物を単離した［精製に用いたＨＰＬＣ条件：分析時間２３分、溶媒：０．１％ＴＦＡのＭｅＣＮ溶液および０．１％ＴＦＡ水溶液。ＭｅＣＮは１５分かけて直線的に５％から９５％に増加。９５％で２分間保持。その後、１分かけて直線的に５％に低減、次の注入前、５％で５分間平衡させる］。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ）、１．３１（３Ｈ，ｔ）、１．３８〜１．４５（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．８０（２Ｈ，ｍ）、４．０９〜４．２０（４Ｈ，ｍ）、１３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）；ｍ／ｚ ２７１［ＭＨ^＋］。

実施例３４：８−クロロ−３−（４−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１−ブロモ−メチルペンタン（８６ｍｇ）から。
ＭｅＯＨから再結晶。
収量３４．８ｍｇ（２９％）、ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．１２〜１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．５５（七重線，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２７１［ＭＨ^＋］

実施例３５：６−（８−クロロ−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）−２，２−ジメチルヘキサンニトリル

６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサンニトリル（１００ｍｇ）から。
ＭｅＯＨから再結晶。
収量４８．５ｍｇ（３５％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ １．２７（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．２４（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ３１０［ＭＨ^＋］

実施例３６：８−クロロ−３−（６−メチルヘプチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１−ブロモ−６−メチルヘプタン（９５ｍｇ）から。
ＭｅＯＨから再結晶。
収量３６ｍｇ（２７％）、ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１０〜１．１７（ｍ，２Ｈ）、１．２０〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．４８（七重線，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５８〜１．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２９９［ＭＨ^＋］

実施例３７：８−クロロ−３−オクチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中、炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、次いで、１−ヨードオクタン（１１８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、４０℃で６５時間撹拌した。室温に冷却した後、数回容器を排気して窒素を再充填することによって、混合物を完全に脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、その後、モルホリン（０．３８５ｍｌ、４．４ｍｌ）を添加し、６．５時間撹拌を続けた。２Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加え、その２相系を濾過した。生成物は主に濾過された固体に存在し、それをＴＨＦ−アセトニトリルから再結晶し、続いてＭｅＯＨから再結晶し、濾過して、純粋な表題化合物を得た。
収量４８ｍｇ（３６％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８〜１．３０（ｍ，１０Ｈ）、１．５７〜１．６６（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２９９［ＭＨ^＋］

実施例３８：８−クロロ−３−デシル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

１−ブロモデカン（１０８ｍｇ）から出発して、実施例３７の方法で調製した。ＭｅＯＨからの再結晶、それに続く質量分析自動分取により、さらに精製を行った。
収量２ｍｇ（１．４％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^４−メタノール）δ_Ｈ ０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２６〜１．３８（ｍ，１４Ｈ）、１．６８〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ ３２７［ＭＨ^＋］。

実施例３９：８−クロロ−３−（シクロヘキシルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

追加の加熱時間を８０℃で１８時間行ったことを除いて、実施例３７と同様の方法で（ブロモメチル）シクロヘキサン（８７ｍｇ）から調製した。
ＭｅＯＨから再結晶
収量３１ｍｇ（２５％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．９０〜１．０２（ｍ，２Ｈ）、１．０８〜１．２０（ｍ，３Ｈ）、１．５３〜１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．７７〜１．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２８３［ＭＨ^＋］

実施例４０〜４６の一般的な方法
８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、アルコール（０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で撹拌しながら、アゾジカルボン酸ジベンジル（純度９４％、２８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を添加し、続いてトリフェニルホスフィン（２３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液を５分かけて滴加した。さらに３０分間０℃の後、室温で１８時間撹拌を続けた。数回容器を排気して窒素を再充填することによって、混合物を完全に脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてモルホリン（０．３８５ｍｌ、４．４２ｍｌ）を添加し、４．５時間撹拌を続けた。ＥｔＯＡｃと２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を濾過して、沈殿した黄色固体を除去した。濾液を分離し、有機相を濃縮、ＴＨＦとＭｅＯＨの混合物に再び溶解した。この溶液をアミノプロピルＳＰＥに通し、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、続いてＭｅＯＨ、その後５％ＡｃＯＨのＤＣＭ−ＭｅＯＨ（１：１）溶液で溶出した。このようにして得られた生成物の画分を濃縮し、ＭｅＯＨから再結晶して、純粋な表題化合物を得た。

実施例４０：（±）−８−クロロ−３−（３−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

（±）−３−メチル−１−ペンタノール４５ｍｇから。
収量２０．２ｍｇ（１７％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．１２〜１．２１（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．４８（ｍ，３Ｈ）、１．５８〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２１（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２７１［ＭＨ^＋］。

実施例４１：８−クロロ−３−（２−シクロペンチルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

２−シクロペンチルエタノール５０ｍｇから。
収量２４．６ｍｇ（２０％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ １．０４〜１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．４０〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２８３［ＭＨ^＋］

実施例４２：８−クロロ−３−（シクロプロピルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

シクロプロピルメタノール３２ｍｇから。
収量２２．３ｍｇ（２１％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．３４〜０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．４０〜０．４８（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２３（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４１［ＭＨ^＋］。

実施例４３：（±）−８−クロロ−３−（２−メチルブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

（±）−２−メチル−１−ブタノール３９ｍｇから。
収量１２ｍｇ（９．５％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０６〜１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．３０〜１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５および８Ｈｚ）、３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５および７．５Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５７［ＭＨ^＋］

実施例４４：（±）−８−クロロ−３−（２−メチルペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

（±）−２−メチル−１−ペンタノール４５ｍｇから。
収量２２．４ｍｇ（１９％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．０５〜１．１６（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．９８〜２．０９（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５および８Ｈｚ）、３．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５および７Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２７１［ＭＨ^＋］

実施例４５：８−クロロ−３−（シクロブチルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

シクロブチルメタノール３８ｍｇから。
収量３０．５ｍｇ（２７％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ １．７３〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．８６〜１．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６６〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２５５［ＭＨ^＋］

実施例４６：８−クロロ−３−（シクロペンチルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

シクロペンチルメタノール４４ｍｇから。
収量１５ｍｇ（１３％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ １．２０〜１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５４〜１．６６（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６９［ＭＨ^＋］

実施例４７：８−クロロ−３−（３−シクロプロピルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

３−シクロプロピル−１−プロパノール（Ｐ．Ｊ．Ｗａｇｎｅｒ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８１、１０３、３８３７〜３８４１）（４４ｍｇ）から。
収量２７．７ｍｇ（２３％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ −０．０３−＋０．０３（ｍ，２Ｈ）、０．３４〜０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．６５〜０．７５（ｍ，１Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６９［ＭＨ^＋］

実施例４８：８−クロロ−３−（２−シクロブチルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

２−シクロブチルエタノール（Ｐ．Ｖｅｒｇｎｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１０、６５〜７１）（４４ｍｇ）から。
収量２１．５ｍｇ（１８％）；ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ １．５３〜１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．１９〜２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１１．２０（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２６９［ＭＨ^＋］

実施例４９：８−クロロ−３−（４−フルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−３−（４−フルオロブチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

撹拌器を備えた１．５ｍｌマイクロ波バイアルにおいて、８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＳＯ（１ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（１１３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いて１−ブロモ−４−フルオロブタン（１１４μｌ、１６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。バイアルを密封し、最大出力３００Ｗで、２５分間１２０℃の温度を維持し、マイクロ波を用いて撹拌しながら加熱した。生じた濃い茶色の溶液をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、質量分析自動分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（１５９ｍｇ、６０％）。ｍ／ｚ ３０１．３［ＭＨ^＋］。

８−クロロ−３−（４−フルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
８−クロロ−３−（４−フルオロブチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（２ｍｌ）懸濁液に、パラジウムテトラキス（３８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１０％ｂｗ）を添加し、続いて酢酸（１１５μｌ、１２１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、６当量）およびフェニルシラン（４１０μｌ、３６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。生じた淡黄色の溶液を周囲温度で１６時間撹拌し、濃い紫色の溶液を得た。溶媒を窒素流下で除去し、残留物を加熱しながらＤＭＳＯ／メタノール溶液（３ｍｌ、２：１）に溶解した。ゼラチン状混合物を周囲温度に冷まし、濾過し、その後、質量分析自動分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物を得た（３５ｍｇ、４３％）。ｍ／ｚ ２６１．２［ＭＨ^＋］ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）、δ_Ｈ ４．４５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７および６Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０〜１．６５（４Ｈ，ｍ）。

以下の化合物を同様に調製し、必要に応じて分取または質量分析自動分取ＨＰＬＣによって精製した。

実施例５０：８−クロロ−３−（３−フルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）、δ_Ｈ ４．５１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７および６Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１８〜２．０３（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２４７［ＭＨ^＋］

実施例５１：８−クロロ−３−（５−フルオロペンチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）、δ_Ｈ ４．４１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４８および６Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８４〜１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．４０（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２７３．２９［ＭＨ⁻］

実施例５２：３−（３−ブテン−１−イル）−８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中、４５分間炭酸ナトリウム（５２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、次いで、４−ブロモ−１−ブテン（６６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下、４０℃で６５時間撹拌した。室温に冷却した後、数回容器を排気して窒素を再充填することによって、混合物を完全に脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び脱気し、その後、モルホリン（０．３８５ｍｌ、４．４ｍｌ）を添加し、６．５時間撹拌を続けた。２Ｍ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを加え、その２相系を濾過して、沈殿した黄色固体を除去した。濾液の有機相を分離し、蒸発させた。残留物を温めながらＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）に装填し、それをＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）、続いてＭｅＯＨ、その後５％ＡｃＯＨのＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１：１）溶液で溶出した。生成物の画分をさらに質量分析自動分取によって精製して、表題化合物を得た。
収量２７．５ｍｇ（２６％）、ＮＭＲ；（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）δ_Ｈ ２．４０（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７および６Ｈｚ）、３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．９７〜５．０７（ｍ，２Ｈ）、５．７４〜５．８５（ｍ，１Ｈ）。１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ｍ／ｚ ２４１［ＭＨ^＋］

実施例５３：８−クロロ−３−（６−フルオロへキシル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）、δ_Ｈ ４．４０（２Ｈ，ｄｔ，４８および６Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）、１．８０〜１．６０（４Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．３５（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ ２８７［ＭＨ⁻］

実施例５４：８−クロロ−３−エチル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

ａ）８−クロロ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（３．０９ｇ、２９．１５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、塩化メトキシエトキシメチル（３．０３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素下、室温で６６時間撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、水抽出物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出、有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、合わせ、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮して、薄茶色の油を得て、それをシリカに吸収させ、１：１ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン−ＥｔＯＡｃの勾配で溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、５０ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（２ｇ、２４％）。ｍ／ｚ ３１５．２［ＭＨ^＋］。

ｂ）８−クロロ−１−メチル−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（０．７４３ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（０．４４ｍｌ、７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下、室温で１８時間撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させて、黄褐色の油として表題化合物を得た（純度８５％）（２．９８ｇ、定量）。ｍ／ｚ ３２９．２［ＭＨ^＋］。

ｃ）８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−１−メチル−３−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝メチル）−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２．９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の溶液に、５Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍｌ）を添加した。生じた混合物を、窒素下、１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶解し、水で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させた。２：３ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンで溶出することにより、ＳＰＥ（Ｓｉ、２０ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（１．０４ｇ、６８％）。ｍ／ｚ ２４１．１［ＭＨ^＋］。

ｄ）８−クロロ−３−エチル−１−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン

８−クロロ−１−メチル−７−（２−プロペン−１−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸ナトリウム（５８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した後、ヨウ化エチル（０．０４３ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、窒素下、室温で９０時間撹拌した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７３ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を排気し、窒素を流し（×３）、モルホリン（０．３７ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を添加して、窒素下、室温で４時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濾過し、蒸発させた。化合物を装填し、ＭｅＯＨで洗浄し、その後、生成物を５％ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨで溶出することにより、アミノプロピルＳＰＥ（５ｇ）で精製して、白色固体として表題化合物を得た（６７ｍｇ、７０％）。ＮＭＲ；ｄ_Ｈ（４００ＭＨｚ，ｄ^６−ＤＭＳＯ）１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１４．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ ２２７．２［Ｍ−Ｈ］⁻。

これに限定されるものではないが特許および特許出願を含む、本明細書に引用されたすべての刊行物は、それぞれ個々の刊行物が完全に記載されたかのように参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に指示されたごとく、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (13)

1. 式：
   

   

   で示される、８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンである化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
2. ８−クロロ−３−ペンチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンである、請求項１記載の化合物。
3. 請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２に記載の化合物と、１個または複数の生理学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体とを含む、医薬製剤。
4. ヒトまたは動物の医薬に用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２記載の化合物。
5. ＨＭ７４Ａ受容体の活性化低下がその状態の一因であるか、またはその受容体の活性化が有益であろう状態を有するヒトまたは動物対象の治療にて用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２記載の化合物。
6. 脂質代謝障害の治療にて用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２記載の化合物。
7. 糖尿病性異常脂質血症、混合型異常脂質血症、心不全、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、および高トリグリセリド血症を含む心血管疾患、ＩＩ型真性糖尿病、Ｉ型糖尿病、インスリン抵抗症候群、高脂血症、拒食症、肥満、冠動脈疾患、血栓症、狭心症、慢性腎不全、末梢血管疾患、または脳卒中の治療に用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２記載の化合物。
8. 異常脂質血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症の治療に用いるための請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２記載の化合物。
9. 脂質代謝作用の障害を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２に記載の化合物の使用。
10. 異常脂質血症、高リポタンパク質血症、高コレステロール血症、または高トリグリセリド血症の治療用の薬剤の製造における請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２に記載の化合物の使用。
11. 個別または併用式医薬製剤にて併せてあるいは個別に、連続してまたは同時に投与するための組合せ製剤であって、請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２に記載の化合物と、もう一つ別の治療的に活性な物質とを含む、組合せ製剤。
12. （ｉ）請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２に記載の化合物；
    （ｉｉ）スタチン、フィブラート、胆汁酸結合樹脂、およびニコチン酸から選択される１種または複数の活性成分；および
    （ｉｉｉ）１種または複数の生理的に許容される希釈剤、賦形剤、または担体を含む医薬製剤。
13. 請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２に記載の化合物を調製する方法であって、
    （ｉ）Ｎ７保護キサンチンのＮ３のアルキル化；
    （ｉｉ）Ｃ８の塩素化；および
    （ｉｉｉ）脱保護；
    を含む、ただし、脱保護がアルキル化後に行われる、方法。