JP5017268B2 - 覚醒を改善する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、過剰な眠気の治療に関する。本発明はまた、概して、過剰な眠気が要因となっている疾患、或いは過剰な眠気が、別の疾患に伴う合併症又は麻酔後の合併症である疾患、の治療に関する。
個体の覚醒を改善することが知られ、又は推測されている種々の化合物が存在する。例えば、米国特許出願公開第20040143021号には、全身麻酔後の覚醒を改善するためのモダフィニルの使用が記載されている。米国特許出願公開第20010034373号には、同様に認知機能改善のためのモダフィニルの投与が記載されている。
[式中、R1は、水素、低級アルキル、原子番号9〜35のハロゲン、又は低級アルキルによって一置換若しくは二置換されていてもよいアミノであり、R2及びR3は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、R4は、遊離塩基又は酸付加塩の形態の、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は原子番号9〜35のハロゲンであり、ピリジンとイミダゾールとの間の架橋(メチレンとして示されている。)は、メチレン又はエチレンである。]
2−(クロロメチル)ピリジン9.7g(75mM)及び2−メチルイミダゾール42g(512mM)をジメチルホルムアミド40mL中に懸濁し、次いで、150℃で3時間攪拌する。ジメチルホルムアミドを留去し、結晶性残留物を酢酸エチル及び少量のヘキサンで希釈する。ろ過後、母液を蒸発によって濃縮し、ジメチルホルムアミドを留去し、次いで、水と塩化メチレンとの間で数回振とうする。油性の表題化合物10.3gを得る。
1.1 化合物:
最初の実験では、ラットの睡眠−覚醒周期における、化合物Aの経口投与(p.o.)及び皮下投与(s.c.)の作用を評価した。この目的のために、多フマル酸塩(mfu)又はフマル酸塩(fu)の形態のものを使用した。
1.2.1 非損傷ラット:
実験は、皮質脳波(ECoG)の記録のために電極が常時埋め込まれた、非麻酔下、無拘束の雄性ウィスターラットで行った。動物を、温度が常時22℃に維持された部屋に入れ、1日12時間、人工的な光に曝した。実験開始前に、動物には記録ケージ内で1〜3日間の順化期間を与え、記録ケーブルを装着している際も完全に自由に行動させた。ECoG記録は、薬物投与から15分後、22〜23時間の間継続して行った。対照としては、当該動物自体を用いた。ある実験では、化合物Aを投与しない場合と投与した場合との比較のために、蒸留水(化合物Aと共に使用したビヒクル)の投与後にもECoG記録を取った。
雄性ラットを使用した。ラットは、ペントバルビタール(50mg/kg i.p.)で麻酔をかけ、上顎切歯バーを両耳間の線の5mm(青斑核、LC)又は3.3mm(マイネルト基底核、NBM)下にセットした固定装置に置いた。損傷は、60℃で10秒間、高周波損傷生成装置(radio frequency lesion generator)で行った。対応する偽損傷ラット群を作製した。損傷後6ヶ月間、動物は個別に1匹用ケージで飼育した。損傷から5ヶ月後に、皮質電極を埋め込んだ。動物を、温度が常時22℃に維持された部屋に入れ、1日12時間、人工的な光に曝した。実験開始前に、動物には記録ケージ内で1日間の順化期間を与えた。これらは、背の高いプラスチックシリンダーであるが、動物には、記録ケーブルを装着している際も完全に自由に行動させた。ECoG記録は、動物を装置に置いてから15分後、又は薬物投与から15分後、22時間/日の間継続して行った。
A1:5匹の損傷動物。損傷から35日後、3mg/kg p.o.の化合物Aを5日間与えた。5ヵ月後に電極の埋込みを行った。埋込みから22日目及び23日目に、ECoGの記録を行った。
A2:A1と同様。但し、化合物Aの代わりにビヒクルで処理。
A3:A1と同様。但し、損傷動物の代わりに偽損傷ラットを使用。
A4:A3と同様。但し、化合物Aの代わりにビヒクルで処理。
2.1 非損傷ラット:
3、10及び30mg/kg(mfu)p.o.;3及び10mg/kg(fu)p.o.;並びに1、3及び10mg/kg(mfu)s.c.によって、ラットの昼夜のリズムに有意な変化が用量依存的に生じた。
損傷から5ヶ月後、ラットの睡眠−覚醒周期は、偽損傷ラットと比較して非常に乱れていた。損傷ラットの方が、覚醒が多く、古典的睡眠が少なかった。
非損傷動物での実験結果は、化合物AがREM睡眠及びSWSを遅延させ、REM睡眠の減少、古典的睡眠の減少及び覚醒の増加を引き起こしたことを示している。化合物Aによって生じた作用が、s.c.及びp.o.投与の場合で良く似ていることから、この試験における効果の有用性は高い。
Claims (7)
- 哺乳動物において徐波睡眠の開始を遅延させ又は徐波睡眠の持続時間を減少させるための薬剤であって、
遊離塩基又は生理学的に許容可能な酸付加塩の形態の[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンを有効成分として含有する薬剤。 - 前記[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンが、経口投与、吸入投与、局所投与、経粘膜投与、非経口投与、静脈内投与又は眼内投与されるように用いられる、請求項1に記載の薬剤。
- 前記[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンが、即時放出形態、制御放出形態及び持続放出形態の少なくとも1種の形態で投与されるように用いられる、請求項1に記載の薬剤。
- 前記[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンが、遊離塩基、フマル酸水素塩又はフマル酸塩の形態のものである、請求項1に記載の薬剤。
- 前記[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンの少なくとも一部が[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンフマレートである、請求項4に記載の薬剤。
- 10〜200mg/日の前記[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンが投与されるように用いられる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記[2−(2−メチルイミダゾール−1−イル)メチル]ピリジンが医薬組成物として投与されるように用いられる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬剤。
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