JP5012507B2 - 分析装置、及び分析方法 - Google Patents
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Description
また、全血・血漿・尿などの種類の異なる液体試料がいずれであるかを自動で識別することは、従来の方法では到底不可能であった。そのため、クロマトセンサにおいて使用する液体試料は何であるかを予め指定し明示する必要があり、使用する現場では誤って異なる液体試料を用いてしまい、正確な結果が得られないというようなミスもあり、POCT向けの診断薬でありながら、現場における取り扱い者への徹底した教育が必要不可欠であるという課題も、近年では多く発生していた。
図1は本実施の形態1の分析装置の構成を示す概念図であり、本実施の形態1の分析装置60は、液体試料を分析素子100上の流路に展開させ、該液体試料中の被検査物質の、分析素子100上での反応に基づくシグナルを測定するシグナル測定部20と、前記分析素子100上に展開された前記液体試料から、該液体試料および分析装置60の性状が該被検査物質の測定誤差に及ぼす影響度合を示すパラメータを収集するパラメータ収集部30と、前記パラメータと前記シグナルと前記被検査物質の真値との関係からなるアルゴリズムを、あらかじめ保持するアルゴリズム保持部40と、前記パラメータ収集部30により得た前記パラメータに基づいて前記アルゴリズム保持部40からアルゴリズムを読み出し、該読み出したアルゴリズムを用いて、前記シグナル測定部20にて測定したシグナルより、被検査物質の測定誤差を補正した被検査物質の分析値を演算処理する演算処理部90とを備える。そして、前記演算処理部90は、前記シグナル測定部20にて得たシグナルより、前記液体試料中の被検査物質の測定値を算出する測定値算出部70と、前記被検査物質の測定誤差が極小になるように、該被検査物質の測定値を補正して、被検査物質の分析値を求める測定値補正部50とを、必要に応じて備える。
図2及び図3は、本実施の形態1によるクロマトグラフィを利用した分析素子を示す図である。即ち、図2は、本実施の形態1の分析素子100の分解図であり、図3は、本実施の形態1の分析素子100の斜視図である。
Y=Z÷{1+(aX+b)};(a,bは定数)
なる式によって求められる。
液体試料の種類
例えば、全血、血漿、血清、尿、細菌細胞懸濁液など
液体試料特性
例えば、液体試料の粘性、有形成分の量、液体試料が全血の場合にはヘマトクリット値、総タンパク質濃度など
液体試料添加量
例えば、添加量の多少、添加量不足など
例えば、特異結合に関与する試薬の活性の変化、流路を形成する展開層などの材料の性状の変化、流路上のゴミもしくは汚れなどによる液体試料の展開不良
例えば、測定時の温度および湿度など
ニトロセルロース膜上に抗CRP抗体Aを固定化した試薬固定化部I及び抗CRP抗体Bを固定化した試薬固定化部II、さらに抗CRP抗体Cと金コロイドとの複合体(標識試薬)を保持した標識試薬部を含む分析素子である免疫クロマトセンサを製造した。この免疫クロマトセンサを図2,3に示す。図中、免疫クロマトセンサは、抗体が固定化された試薬固定化部I3、試薬固定化部II4と、それよりも液体試料を添加する添加部分に近い部分にある、抗CRP抗体Cと金コロイドとの複合体が含有された領域である標識試薬部2と、試料添加部6とを含む。この免疫クロマトセンサは、次のようにして製造した。
リン酸緩衝溶液にて希釈して濃度調整をした抗CRP抗体A溶液を準備した。この抗体溶液は溶液吐出装置を用いて、ニトロセルロース膜上に塗布した。これにより、ニトロセルロース膜上に試薬固定化部である固定化抗体ラインI3が得られた。次に同様にして、試料添加部より下流側に2mm離れた部分に、抗CRP抗体B溶液を塗布した。このニトロセルロース膜を乾燥後、1%スキムミルクを含有するTris−HCl緩衝溶液中に浸漬して30分間緩やかに振った。30分後、Tris−HCl緩衝溶液槽に膜を移動し、10分間緩やかに振った後に、別のTris−HCl緩衝溶液槽にて更に10分間緩やかに振り、膜の洗浄を行なった。次に、0.05%シュクロースモノラウレートを含有するTris−HCl緩衝溶液中に浸漬して10分間緩やかに振った後に、膜を液槽から取り出して、室温で乾燥させた。これにより、ニトロセルロース膜上に試薬固定化部である固定化抗体ラインI3、および固定化抗体ラインII4が得られた。
抗凝固剤としてヘパリンを加えた人の血液に、既知濃度のCRP溶液を加えることにより、CRP濃度0.6mg/dL、5mg/dLの血液を調整した。また、総タンパク質濃度を7.5g/dLとし、ヘマトクリット値を20%、30%、40%、50%に調製した。
前記免疫クロマトセンサの試料添加部に、b)にて調整したCRPを含む全血を5μL 程度添加して、開放部方向へと展開処理して、抗原抗体反応をさせた。該免疫クロマトセンサへの試料添加から5分後の抗体固定化部における呈色状況を計測した。図4は本実施例1における測定図を示し、図4において照射部21は、635nmの半導体レーザーからなる光源を示し、また、受光部22は受光素子(フォトダイオード)で構成される。さらに、該免疫クロマトセンサ側を走査し、試薬固定化部I3及び試薬固定化部II4における前記標識抗体結合量を、前記展開層からの反射散乱光を演算処理して、吸光度として結果を得る。図5は本発明の一実施例における測定波形図を示す。ここでは試薬固定化部が2カ所であり、前記試料添加部に対して上流側に親和力の高い抗体を使用した。光源及び受光素子を固定し、免疫クロマトセンサ側を走査して、得られた波形から、ピーク値(反射吸光度)を読み取る。この様な波形を得るためには、光源側を走査することも可能である。
ここで、パラメータである展開速度の検知区間の選出について説明する。図6に示すパラメータ収集部30の照射部31および受光部32を用いて、流路上の任意の検知区間における液体試料の展開速度と、試薬固定化部IおよびIIにおける反射吸光度を測定し、展開速度と測定誤差であるCRP濃度の真値からの乖離度の関係をみた。乖離度を算出する際のCRP濃度の真値は、b)にて調整した全血をあらかじめ分注しておき、市販の自動分析装置(日立7020:日立製作所製)を用いて測定した。ここでは、パラメータとして液体試料の展開速度を用いた。
ここでは、d)の検知区間の検討において、展開速度と乖離度との相関が最も大きかった流路の始端から半ばまでの20.0mmを検知区間として、この検知区間の液体試料の展開速度とCRP濃度の真値からの乖離度の相関関係から導出した補正式を用いた。前記補正式は、測定値が1.0mg/dL未満の場合と、1.0mg/dL以上の場合とに分けて用いた。CRP濃度の測定値をZ、展開速度をxとすると、CRP濃度の分析値Yを求める補正式は、下記の式3および4で表される。
Y=Z÷{1+(6.3589x−1.3949)} 式3
Y=Z÷{1+(3.8233x−0.61879)} 式4
アルゴリズム選択部80が、CRP濃度の測定値に基づいて前記アルゴリズム保持部4 0に保持してある補正式のいずれかを選択し、該測定値補正部50にて、該選択された補正式にパラメータと測定値を代入することで、CRP濃度の測定値を補正し、CRP濃度の分析値を求めた。このフロー図は、図20に示した。補正前と補正後のCV(%)を示したのが、図11である。補正前のCV(%)値は、ヘマトクリット値の影響を反映しており、より信頼性の高いCRP濃度の分析値を得るにはCV(%)値を良化させる必要があった。それに対して、液体試料の展開速度由来のパラメータに基づいて測定値の補正を行った場合、著しく測定精度が向上したことは図11からも明らかである。また、図12には、補正前と補正後の乖離度の分布を示した。横軸はCRP濃度の真値、縦軸は乖離度を示す。補正前は、ヘマトクリットが低値の場合にかなり大きく乖離していた。それに対して、補正を行った場合には、乖離度が顕著に減少し、充分な補正効果が示された。この補正方法を用いることで、より正確な測定が可能になることが伺える。
ニトロセルロース膜上に抗CRP抗体Aを固定化した試薬固定化部I及び抗CRP抗体Bを固定化した試薬固定化部II、さらに抗CRP抗体Cと金コロイドとの複合体(標識試薬)を保持した標識試薬部を含む分析素子である免疫クロマトセンサを製造した。この免疫クロマトセンサを図2,3に示す。この免疫クロマトセンサは、次のようにして製造した。
前記実施例1において用いた免疫クロマトセンサと同一ロットのセンサを用いて、以下の測定を行った。
抗凝固剤としてヘパリンを加えた人の血液に、既知濃度のCRP溶液を加えることにより、CRP濃度0.6、5mg/dLの血液を調整した。また、ヘマトクリット値を40 %とし、総タンパク質濃度を2.5g/dL、5g/dL、7.5g/dL、10g/dL、12.5g/dLに調製した。
免疫クロマトセンサの試料添加部に、b)にて調整したCRPを含む全血を5μL程度添加して、前記実施例1と同様の方法によりCRP濃度の測定値を算出した。
前記実施例1において導出した補正式に基づいて、CRP濃度の測定値の補正を行い、CRP濃度の分析値を求めた。図13に補正前と補正後の測定結果図を示した。図13の横軸はCRP濃度の真値、縦軸は乖離度を示す。補正前は、総タンパク質濃度の影響を受けて、大きく乖離していた。それに対して、前記補正式を用いて補正を行った場合には、液体試料間の総タンパク質濃度差要因に対する補正効果が明瞭に認められた。このように、液体試料が全血の場合は、へマトクリット値による影響を補正する場合と同一の補正式を用いて、総タンパク質濃度による影響も補正することが可能である。
ニトロセルロース膜上に抗CRP抗体Aを固定化した試薬固定化部I及び抗CRP抗体Bを固定化した試薬固定化部II、さらに抗CRP抗体Cと金コロイドとの複合体(標識試薬)を保持した標識試薬部を含む分析素子である免疫クロマトセンサを製造した。この免疫クロマトセンサを図2,3に示す。この免疫クロマトセンサは、次のようにして製造した。
前記実施例1において用いた免疫クロマトセンサと同一ロットのセンサを用いて、以下の測定を行った。
抗凝固剤としてヘパリンを加えた人の血液に、既知濃度のCRP溶液を加えることにより、CRP濃度5mg/dLの血液を調整した。また、総タンパク質濃度を7.5g/dLとし、ヘマトクリット値を30%、40%、50%に調製した。
免疫クロマトセンサの試料添加部分に、b)にて調整したCRPを含む全血を液体試料の添加量不足である4μL、4.25μL、4.5μL、4.75μLと規格の液体試料の添加量である5μL程度添加して、前記実施例1と同様の方法によりCRP濃度の測定値を算出した。
前記実施例1において導出した補正式に基づいて、CRP濃度の測定値の補正を行い、CRP濃度の分析値を求めた。図14に補正前と補正後の測定結果の乖離度分布図を示した。図14の横軸は乖離度、縦軸は検体数を示す。補正前は、液体試料の添加量不足の影響を受けて、低値に乖離していた。それに対して、前記補正式を用いて補正を行った場合には、液体試料の添加量不足要因に対する補正効果が明瞭に認められた。
ニトロセルロース膜上に抗CRP抗体Aを固定化した試薬固定化部I及び抗CRP抗体Bを固定化した試薬固定化部II、さらに抗CRP抗体Cと金コロイドとの複合体(標識試薬)を保持した標識試薬部を含む分析素子である免疫クロマトセンサを製造した。この免疫クロマトセンサを図2,3に示す。この免疫クロマトセンサは、次のようにして製造した。
前記実施例1において用いた免疫クロマトセンサと同一ロットのセンサを用いて、以下の測定を行った。
抗凝固剤としてヘパリンを加えた人の血液に、既知濃度のCRP溶液を加えることにより、CRP濃度0.6mg/dL、5mg/dLの血液を調整した。また、ヘマトクリット値および総タンパク質濃度を、20%・4g/dL、30%・5.5g/dL、40%・7g/dL、50%・8.5g/dL、60%・10g/dL、30%・8.5g/dL、50%・5.5g/dLに調整した。
免疫クロマトセンサの試料添加部分に、b)にて調整したCRPを含む全血を5μL程度添加して、前記実施例1と同様の方法によりCRP濃度の測定値を算出した。
図6に示す、パラメータ収集部30の照射部31および受光部32を用いて、展開層上の任意の区間における液体試料の展開時間と、試薬固定化部I3およびII4における吸光度を測定し、展開時間とCRP濃度の真値からの乖離度の関係をみた。乖離度を算出する際のCRP濃度の真値は、b)にて調整した液体試料をあらかじめ分注しておき、市販測定装置(日立7020:日立製作所製)を用いて測定した。まず、液体試料の展開速度を算出した。次に、試薬固定化部I3およびII4における吸光度を予め作成しておいた検量線に代入して、予測されるCRP濃度を算出し、この測定に用いた血液試料のCRP濃度の真値からの乖離度を求めた。この展開速度と乖離度との関係を図10に示す。展開速度の速い場合は、反応部において試料中の被検査物質であるCRPの通過量が多くなるため、測定値はCRP濃度の真値に比べて高値となり、一方、展開速度が遅い場合は、反応部において試料中の被検査物質であるCRPの通過量が少なくなるため、測定値はCRP濃度の真値に比べて低値となる傾向がある。
測定値補正部50にて、CRP濃度の測定値を補正して、CRP濃度の分析値を求めた結果を図15に示した。図15は、補正前と補正後の測定結果の乖離度分布図であり、横軸は乖離度、縦軸は検体数を示す。補正前は、液体試料の性状の個体差による影響を受けて、大きく乖離していた。それに対して、ヘマトクリット値および総タンパク質濃度の影響による補正を行った場合には、補正効果が明瞭に認められた。この補正方法を用いることで、より正確な測定が可能になることが伺える。
ニトロセルロース膜上に抗CRP抗体Aを固定化した試薬固定化部I、及び抗CRP抗体Bを固定化した試薬固定化部II、さらに抗CRP抗体Cと金コロイドとの複合体(標識試薬)を保持した標識試薬部、を含む分析素子である免疫クロマトセンサを製造した。この免疫クロマトセンサを図2,3に示す。この免疫クロマトセンサは、次のようにして製造した。
前記実施例1において用いた免疫クロマトセンサと同一ロットのセンサを用いて、以下の測定を行った。
抗凝固剤としてヘパリンを加えた人の血液に、既知濃度のCRP溶液を加えることにより、CRP濃度0.6mg/dL、5mg/dLの血液を調整した。また、ヘマトクリットおよび総タンパク質濃度を、20%・4g/dL、30%・5.5g/dL、40%・7g/dL、50%・8.5g/dL、60%・10g/dL、30%・8.5g/dL、50%・5.5g/dLに調整した。
免疫クロマトセンサの試料添加部分に、b)にて調整したCRPを含む全血を5μL程度添加して、前記実施例1と同様の方法により、前記シグナル測定部20にて試薬固定化部3,4における反射吸光度を測定した。
図6に示すパラメータ収集部30の照射部31および受光部32を用いて、展開層上の任意の区間における液体試料の展開時間と、試薬固定化部I3およびII4における反射吸光度を測定し、一定の展開速度毎に、反射吸光度とCRP濃度の真値との関係をみた。CRP濃度の真値は、b)にて調整した液体試料をあらかじめ分注しておき、市販測定装置(日立7020:日立製作所製)を用いて測定した。反射吸光度とCRP濃度の真値との関係から、一定の展開速度毎に複数の検量線を用意した。反射吸光度をzとすると、CRP濃度の分析値Yを求める試薬固定化部Iの検量線は、一定の展開速度毎に、下記の式6〜10で表される。
Y=10{(Log(z)-0.1363)/-0.5663} 式6
Y=10{(Log(z)-0.2642)/-0.4162} 式7
Y=10{(Log(z)-0.3185)/-0.4628} 式8
Y=10{(Log(z)-0.3661)/-0.3937} 式9
Y=10{(Log(z)-0.4168)/-0.3233} 式10
アルゴリズム選択部80により、展開速度に基づいて、アルゴリズム保持部40に保持してある複数の検量線のいずれかを選択し、該演算処理部90にて該選択された検量線に、シグナル測定部20にて得られたシグナル(反射吸光度)を代入することで、CRP濃度の分析値を求めた結果を図16に示した。図16は、補正なしと補正ありの測定結果の乖離度の分布を示す。横軸はCRP濃度の真値、縦軸はCRP濃度の真値からの乖離度を示す。補正なしの場合は、液体試料の性状の個体差による影響を受けて、大きく乖離していた。それに対して、パラメータに基づいた複数の検量線を用いた補正ありの場合には、補正効果が明瞭に認められた。この補正方法を用いることで、より正確な測定が可能になることが伺える。
ニトロセルロース膜上に抗hCG抗体Aを固定化した試薬固定化部I及び抗hCG抗体Bを固定化した試薬固定化部II、さらに抗hCG抗体Cと金コロイドとの複合体(標識試薬)を保持した標識試薬部を含む分析素子である免疫クロマトセンサを製造した。この免疫クロマトセンサを図2,3に示す。図中、免疫クロマトセンサは、抗体が固定化された試薬固定化部I3、試薬固定化部II4と、それよりも液体試料を添加する添加部分に近い部分にある、抗hCG抗体Cと金コロイドとの複合体が含有された領域である標識試薬部2と、試料添加部6とを含む。この免疫クロマトセンサは、次のようにして製造した。
リン酸緩衝溶液にて希釈して濃度調整をした抗hCG抗体A溶液を準備した。この抗体溶液は溶液吐出装置を用いて、ニトロセルロース膜上に塗布した。これにより、ニトロセルロース膜上に試薬固定化部である固定化抗体ラインI3が得られた。次に同様にして、試料添加部より下流側に2mm離れた部分に、抗hCG抗体B溶液を塗布した。このニトロセルロース膜を乾燥後、1%スキムミルクを含有するTris−HCl緩衝溶液中に浸漬して30分間緩やかに振った。30分後、Tris−HCl緩衝溶液槽に膜を移動し、10分間緩やかに振った後に、別のTris−HCl緩衝溶液槽にて更に10分間緩やかに振り、膜の洗浄を行なった。次に、0.05%シュクロースモノラウレートを含有するTris−HCl緩衝溶液中に浸漬して10分間緩やかに振った後に、膜を液槽から取り出して、室温で乾燥させた。これにより、ニトロセルロース膜上に試薬固定化部である固定化抗体ラインI3、および固定化抗体ラインII4が得られた。
抗凝固剤としてヘパリンを加えた人の血液に、既知濃度のhCG溶液を加えることにより、hCG濃度100U/L、1000U/L、10000U/Lの血液を調整した。この血液中の総タンパク質濃度は7.5g/dLとし、ヘマトクリット値を20%、30%、40%、50%に調製した。
以上により、各液体試料溶液を調整した。
免疫クロマトセンサの試料添加部分に、b)にて調整したhCGを含む各液体試料溶液を5μL程度添加して、前記実施例1と同様の方法により、前記シグナル測定部20にて試薬固定化部3,4における反射吸光度を測定した。
(実施例1)d)の検知区間の検討において、展開速度と乖離度との相関が最も大きかった流路の始端から半ばまでの20.0mmを検知区間として、この検知区間の各液体試料により異なる展開速度の関係から液体試料識別アルゴリズムを導出した。
尿中hCG濃度の測定について、図22(a)を用いて説明する。
まず始めに、アルゴリズム選択部80にて、アルゴリズム保持部40にある液体試料識別アルゴリズム110を選択、液体試料識別アルゴリズムによって液体試料を尿と識別した。次に、アルゴリズム選択部80にて、アルゴリズム保持部40にある尿用検量線を選択し、演算処理部90にて、尿中hCG濃度を算出した。
血漿hCG濃度の測定について、図22(a)を用いて説明する。
まず始めに、アルゴリズム選択部80にて、アルゴリズム保持部40にある液体試料識別アルゴリズム110を選択、液体試料識別アルゴリズムによって液体試料を血漿と識別した。次に、アルゴリズム選択部80にて、アルゴリズム保持部40にある血漿用検量線を選択し、演算処理部90にて、血漿中のhCG濃度を算出した。
血液hCG濃度の測定について、図22(a)を用いて説明する。
まず始めに、アルゴリズム選択部80にて、アルゴリズム保持部40にある液体試料識別アルゴリズム110を選択、液体試料識別アルゴリズムによって液体試料を全血と識別した。次に、アルゴリズム選択部80にて、アルゴリズム保持部40にある全血用検量線を選択し、演算処理部90にて、血液中のhCG濃度を算出した。
以上のように、本実施例6を用いれば、液体試料の種類を問わずクロマト試験片を用いた定量測定が可能であり、各液体試料の特性に応じた検量線や補正式が備えられており、いずれの液体試料を用いても自動的に液体試料を識別し、高精度な定量測定を実現することができる。
2 標識試薬部
3 試薬固定化部I
4 試薬固定化部II
5 液体不透過性シート材
6 微細空間(試料添加部)
7 開放部
8 基板
9 微細空間形成材
10 細胞成分収縮試薬
13 検知部
14 液体試料
20 シグナル測定部
21,31 照射部
22,32 受光部
30 パラメータ収集部
40 アルゴリズム保持部
50 測定値補正部
60 分析装置
70 測定値算出部
80 アルゴリズム選択部
90 演算処理部
100 分析素子
110 液体試料識別アルゴリズム
120 測定値補正アルゴリズム
130 液体試料識別アルゴリズム選択
140 測定値補正アルゴリズム選択
150 検量線
160 検量線選択
Claims (1)
- 液体試料を分析素子上の流路に展開させて該液体試料中の被検査物質を測定する分析装置において、
前記流路上での前記液体試料中の被検査物質の反応に基づくシグナルを測定するシグナル測定部と、前記流路に展開された前記液体試料から前記被検査物質の測定誤差に及ぼす影響度合を示すパラメータを収集するパラメータ収集部と、前記パラメータと前記シグナルと前記被検査物質の真値との関係からなるアルゴリズムをあらかじめ保持するアルゴリズム保持部と、前記パラメータに基づいて、前記シグナルより前記被検査物質の分析値を演算処理する演算処理部とを備え、
前記演算処理部は、前記アルゴリズム保持部より前記アルゴリズムを読み出し、該読み出したアルゴリズムを用いて、前記パラメータ収集部にて得たパラメータに基づき前記被検査物質の測定誤差を補正した該被検査物質の分析値を求める分析装置において、
前記パラメータは、前記液体試料が前記流路を展開するときの展開速度、または展開時間、または展開距離のいずれかであることを特徴とする分析装置。
Priority Applications (1)
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