JP5004505B2

JP5004505B2 - 口腔用組成物

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Publication number: JP5004505B2
Application number: JP2006139485A
Authority: JP
Inventors: 周治佐久間; 公則渥美; 勉石崎
Original assignee: Sangi Co Ltd
Current assignee: Sangi Co Ltd
Priority date: 2006-05-18
Filing date: 2006-05-18
Publication date: 2012-08-22
Anticipated expiration: 2026-05-18
Also published as: JP2007308422A

Description

本発明は、歯牙エナメル質の再石灰化促進による虫歯予防用の口腔用組成物に関する。

歯のう蝕は、ストレプトコッカス・ミュータンス、ストレプトコッカス・ソブライナスなどの口腔内連鎖球菌（虫歯菌）が歯牙表面に付着し、これら細菌が不溶性グルカンを産生し、プラーク（歯垢）を形成することから始まる。そのプラーク中で、上記細菌が食物を代謝することにより生じた酸が、歯牙エナメル質を脱灰し、初期う蝕状態となる。
歯牙表面のエナメル質はハイドロキシアパタイト結晶からなり、このハイドロキシアパタイトはリン酸カルシウムから構成されていて、カルシウムやリン酸の供給源として有効と考えられている。それで、これまで、この脱灰部を再石灰化するため、フッ化物や歯牙の無機成分と類似の結晶構造を有するハイドロキシアパタイトの微粒子を配合した歯磨き剤などが開発されてきた。
しかしながら、フッ化物やハイドロキシアパタイトの使用だけでは再石灰化は十分ではなかった。

そこで、ハイドロキシアパタイトについては、他の成分を配合することなどにより改善がなされてきた。配合されるものとしては、たとえば、水溶性セルロース（特許文献１）、温度感応性高分子化合物（特許文献２）、キシリトール（特許文献３）、イソフラボン(特許文献４)、トレハロース（特許文献５）、植物抽出タンパク質(特許文献６)、ローヤルゼリー（特許文献７）などがある。

一方、ヒアルロン酸はグリコサミノグリカンの一種であり、硝子体、関節液などに含まれる生体成分として知られている。このヒアルロン酸は医薬品、化粧品、食品などに用いられるほか、口腔用としても使用される。口腔用としては、たとえば、歯周疾患の予防のため抗酸化剤と併用するもの(特許文献８)、口腔粘膜への付着改善のため薬物、軟質無水ケイ酸、疎水性軟質基剤に配合するもの(特許文献９)、歯石防止、抗う蝕などのための亜鉛化合物を含有する口腔用組成物に渋み改善剤としてヒアルロン酸を配合するもの（特許文献１０）などがある。

これまで、ハイドロキシアパタイトとヒアルロン酸を配合した口腔内で用いる組成物としては、歯の代替材料あるいは骨修復材料としての用途が記載されたものがある（特許文献１１，１２）が、これらはいずれも粒径の大きいハイドロキシアパタイトを用い、ヒアルロン酸の配合量も多い組成物であり、欠損した歯を修正あるいは代替するためのものであって、歯磨き剤、洗口剤のような虫歯の予防用のものとは異なっていた。また、これらの文献には、ヒアルロン酸をハイドロキシアパタイトと配合して使用することにより、エナメル質の再石灰化の促進に効果のあることは記載されていなかった。

特開平１０−５９８１４号公報特開平１０−１０９９１５号公報特開平９−１７５９６３号公報特開２００５−６８０９３号公報特開２００１−２１３７４６号公報特開２００４−１８３９６号公報特開２００５−３１４２６６号公報特開平１０−１８２３９０号公報特開平１０−２４５３２９号公報特開２００２−２９９５０号公報特表２００５−５３０５２５号公報特表２００５−５３８７５７号公報

本発明は、脱灰したエナメル質の再石灰化促進による虫歯予防に優れた口腔用組成物の提供を目的としたものである。

本発明者らは、ヒアルロン酸あるいはヒアルロン酸ナトリウムと、ハイドロキシアパタイトを併用することにより、歯エナメル質の再石灰化が促進されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、（１）ヒアルロン酸またはその塩、及びハイドロキシアパタイトを含有する虫歯予防のための口腔用組成物、（２）ヒアルロン酸又はその塩を０．００１〜５重量％、ハイドロキシアパタイトを０．００１〜５０重量％配合した上記（１）に記載の虫歯予防のための口腔用組成物である。
さらに、本発明は、（３）上記（１）又は（２）に記載の虫歯予防のための口腔用組成物を含有する歯磨き剤又は洗口剤である。

本発明の口腔用組成物は、再石灰化促進試験の結果から明らかなとおり、比較例であるヒアルロン酸ナトリウム単独、ハイドロキシアパタイト単独又はヒアルロン酸ナトリウムと他のリン酸カルシウムとを併用した場合と比して、歯牙のエナメル質の再石灰化率が顕著に異なることがわかった。このことから、ヒアルロン酸又はその塩とハイドロキシアパタイトを併用した本発明は、脱灰した歯牙のエナメル質の再石灰化を顕著に促進することができるため、う蝕を積極的に抑制するのに大変優れた効果を有する口腔内組成物を提供することが可能となった。

本発明の虫歯予防のための口腔用組成物は、ヒアルロン酸あるいはその塩とハイドロキシアパタイトを含有し、練り歯磨き、粉歯磨き、液状歯磨き等の歯磨類、洗口剤などとして用いられる。

（ハイドロキシアパタイト）
本発明において使用されるハイドロキシアパタイトは、リン酸カルシウムの１種であり、通常の方法で合成されるものの他、天然硬組織としてサケ等の食用魚の魚骨、豚骨、牛骨等から得られる。
通常、ハイドロキシアパタイトは、化学量論的にはＣａ_１０（ＰＯ_４）_６（ＯＨ）_２からなる組成で示されるが、Ｃａ／Ｐモル比が１．６７にならない非化学量論的なものであっても、ハイドロキシアパタイトの性質を示すと共にアパタイト構造をとることができ、このような、例えば、Ｃａ／Ｐモル比１．４〜１．８程度の合成ハイドロキシアパタイトも本発明におけるハイドロキシアパタイトに含まれる。

本発明のハイドロキシアパタイトは、結晶性、低結晶性、非晶質のいずれであってもよいが、う蝕予防効果の点から、低結晶性又は非晶質のハイドロキシアパタイトが好ましい（以下、低結晶性ハイドロキシアパタイト及び非晶質のハイドロキシアパタイトを「アモルファスハイドロキシアパタイト」と称する。）。なお、「低結晶性」とは、Ｘ線回折ピークが、高結晶性の粉体に比べてブロードな結晶質のものをいい、「非晶質」とは、Ｘ線回折パターンが幅広いハローを示し、結晶の特徴を示す回折パターンが得られないものをいう。このようなアモルファスハイドロキシアパタイトは、例えば、湿式合成法により合成したアパタイトを凍結乾燥若しくは１００℃以下の温度で乾燥し、又は３００℃程度以下の温度で焼成して得ることができる。

本発明のハイドロキシアパタイトとしては、通常粉末状か、水に懸濁状であり、レーザ回折・散乱法粒度分布測定装置（LS 130）（ベックマン・コールター（株）製）で測定した最大粒径が、好ましくは４０μｍ以下、特に好ましくは１μｍ以下である。最大粒径の下限は、製造上０．０８μｍである。また、マイクロトラック7340UPA粒度分布計（日機装（株）製）で測定した平均粒径は、好ましくは０．０１〜１０μｍ、特に好ましくは０．０２〜５μｍである。
なお、通常用いられるハイドロキシアパタイトのＢＥＴ法による比表面積は、１００ｍ^２／ｇ以下程度である。また、必要に応じて、粉末化後に、乾燥処理、多孔化処理、静電処理等を施してもよい。
本発明におけるハイドロキシアパタイトの配合量は、う蝕予防効果と製造コスト、使用感の観点から、好ましくは、組成物全体の０．００１〜５０重量％であり、特に好ましくは０．０１〜３０重量％である。

（ヒアルロン酸）
本発明において用いられるヒアルロン酸又はその塩は、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンが結合した二糖類を繰り返し単位とするムコ多糖類である。本発明で言うヒアルロン酸とは、遊離のヒアルロン酸及びその誘導体を包含する。
平均分子量としては、特に制限はないが、通常、１万から５００万程度のものが使用され、特に５０万〜３５０万の範囲のものが好適である。
起源についても、特に制限はなく、例えば臍帯、動物皮膚、眼球ガラス帯、ニワトリの鶏冠などから抽出された動物由来品、微生物由来品（例えばストレプトコッカス属細菌）、合成品のいずれであっても良い。また、天然起源の場合の抽出方法、精製処理方法についても特に制限はない。

ヒアルロン酸の誘導体としては、口腔内において使用可能なものであれば特に制限はなく、例えば、硫酸化されたヒアルロン酸（特開平１０−１９５１０７号公報参照）、アセチル化されたヒアルロン酸（特開平８−５３５０１号公報参照）、乳酸などの生体内有機酸で置換されたヒアルロン酸（特開平６−１６７０２号公報参照）、架橋されたヒアルロン酸（特開平７−９７４０１号公報参照）などがある。
ヒアルロン酸の塩としては、口腔内において使用可能なものであれば特に制限はなく、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などの金属塩類、リジン塩、アルギニン塩、ヒスチジン塩等の塩基性アミノ酸塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩等が好適なヒアルロン酸の塩として挙げられる。特に好ましくは、ナトリウム塩である。

市販品としては、ヒアルロン酸ナトリウムＱ−５（キューピー（株））、バイオヒアルロン酸ナトリウム（（株）資生堂）、バイオヒアルロン酸（旭化成（株））、ヒアルロン酸ＦＣＨ（紀文フードケミファ（株））等、数多くあり、いずれも好適に使用することができる。
上記ヒアルロン酸及び／又はその塩は、単独で使用することもできるし、二種以上を組み合わせて使用することもできる。
ヒアルロン酸又はその塩の配合量は、う蝕予防効果と使用感の観点から見て、組成物全体の０．００１〜５重量％が好ましく、０．０１〜３重量％が特に好ましい。

(その他の添加剤)
本発明の口腔用組成物は、前述の成分に加えて、口腔用組成物に通常使用される添加剤である研磨剤、湿潤剤、発泡剤、増粘剤、防腐剤、香料、甘味料及び各種薬効成分などを含有することができる。これらの成分の具体例を下記に示す。
研磨剤：炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、シリカ、珪酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、ゼオライト、酸化チタン、珪酸ジルコニウム等。
湿潤剤：グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール等。
発泡剤：ラウリル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム、非イオン性界面活性剤等。
増粘剤：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン、プルラン、アルギン酸ナトリウム等。
防腐剤：パラオキシ安息香酸エステル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、メチルパラベン、エチルパラベン、安息香酸ナトリウム等。
香料：メントール、スペアミント油、レモン油、ユーカリ油等。
甘味剤：サッカリンナトリウム、ステビアエキス、アスパルテーム等。
その他薬効成分：アラントイン、酢酸トコフェロール、イソプロピルフェノール、β−グリチルレチン酸、トリクロサン、クロルヘキシジン、デキストラナーゼ、クロロフィル、フラボノイド、トラネキサム酸、ヒノキチオール等。
なお、これら任意成分の配合量は、本発明の効果を妨げず、薬剤学的に許容できる範囲で適宜使用される。

（調製法）
本発明において、ヒアルロン酸又はその塩や、ハイドロキシアパタイトを組成物に添加せしめる方法としては、当該製品の製造過程のいかなる時に添加しても良く、また、如何なる時に残余の原料と混合しても良いが、ヒアルロン酸又はその塩とハイドロキシアパタイトを予め混合してから他原料と混合することが最も望ましい。

以下に本発明の実施例と試験例について説明するが、本発明の範囲がこれによって限定されるものではない。なお、「％」は、特に断りがない限り重量％を意味する。
（アモルファスハイドロキシアパタイトの調製）
撹拌している水酸化カルシウム溶液中に、リン酸塩溶液を滴下し、析出する生成物を採取し、１００℃以下で送風乾燥することによりアモルファスハイドロキシアパタイトを得た。得られたアモルファスハイドロキシアパタイトは、最大粒径が約１μｍ、最小粒径が約０．０１μｍ、平均粒径が約０．０３μｍであった。
（結晶性ハイドロキシアパタイトの調製）
上記で得られたアモルファスハイドロキシアパタイトの一部を空気中にて８００℃、２時間焼成して、結晶性ハイドロキシアパタイトを得た。
得られた結晶性ハイドロキシアパタイトは、最大粒径が約４０μｍ、最小粒径が約０．１μｍ、平均粒径が約３．７μｍであった。
（ヒアルロン酸ナトリウム）
実施例及び比較例において、ヒアルロン酸ナトリウムは、（株）資生堂製バイオヒアルロン酸ナトリウム１％水溶液（ＭＰ−ＰＥ）を使用した。

（実施例及び比較例の口腔内組成物の調製）
下記組成の練歯磨剤、及び洗口剤を常法に従って製造した。
実施例中、実施例１〜１１は練り歯磨き剤、実施例１２〜１６は洗口剤である。このうち、実施例４は結晶性ハイドロキシアパタイトを使用し、その他の実施例はアモルファスハイドロキシアパタイトを使用した例である。また比較例中、比較例１〜１１は練り歯磨き剤、比較例１２及び１３は洗口剤である。このうち、比較例１〜２、比較例４〜５はアモルファスハイドロキシアパタイト単独の例、比較例３は結晶性ハイドロキシアパタイト単独の例、比較例６はハイドロキシアパタイトに代えて炭酸カルシウムを使用した例、比較例７はハイドロキシアパタイトに代えて第２リン酸カルシウムを使用した例、比較例８はハイドロキシアパタイトに代えてリン酸三カルシウムを使用した例、比較例９〜１１はヒアルロン酸ナトリウム単独の例、比較例１２はハイドロキシアパタイト単独の例、及び比較例１３はヒアルロン酸ナトリウム単独の例である。

［再石灰化促進試験］
再石灰化促進試験において、図中の「コントロール面」とは、実施例及び比較例の「口腔用組成物」がどの程度再石灰化効果を有するかを比較対象とする為の部分であり、「人工初期う蝕」の状態を維持したものである。人工初期う蝕（３．５×３．０ｍｍのウインドウ）領域のうち、半分の部分である。
図中の「処理面」（図１においては「試験面」）とは、実施例及び比較例の被検体を次のように作用させた部分である。
（１）被検物質の調整は、歯磨剤、洗口剤を人工唾液との懸濁溶液にしたものを試験溶液とした。
（２）再石灰化促進試験は、人工初期う蝕試験体を各々の試験用液に２４時間浸漬した。

（再石灰化促進試験方法）
再石灰化の促進効果を確認する為に、予め作成した人工初期う蝕試験試料を用いた。
人工初期う蝕試験試料の作成は、歯科保存、補綴処置の施されていないヒトの抜去歯の歯冠部を用い、エナメル質表面の汚れや、沈着物を除去した後、エナメル質表面の試験対象部位をNail Enamel（メイベリン社製）で３．５×３．０ｍｍのウインドウを作成し、０．１Ｍ乳酸緩衝液（ｐＨ４．５、３．０ｍｍＣａＣｌ_２、１．８ｍｍＫＨ_２ＰＯ_４、０．５％ＣＭＣ）に３７℃、７日間浸漬させて、人工初期う蝕を作成した。なお、試験のコントロールには、３．５×３．０ｍｍのウインドウのうち、歯冠登頂部側の半分をさらにNail Enamel（メイベリン社製）でマスキングし、比較対象部位（コントロール）とした。
被検物質の調製は、歯磨剤、洗口剤を人工唾液との懸濁溶液にしたものを試験溶液とした。

再石灰化促進試験は、上記で作成した人工初期う蝕試験体を各々の試験溶液に２４時間浸漬した後、試験体をマイクロカッターにて歯軸に対して平行となるように約５００μｍ厚に切断し、その後、この切片を練り砥石、及び天然砥石を用い、注水下にて約１００μｍ厚の平行薄切片となるように研磨を行った。研磨後、歯の再石灰化効果の確認を行う為、コンタクトマイクロラジオグラム（ＣＭＲ）撮影を行ない（図１と図２参照）、人工初期う蝕部位の再石灰化の効果について、コンピュータを用いて解析を行った。

コンピュータでの画像解析は、Angmerらの式（B.Angmer, D.Carlstrom and J.E..Glas : Studies on Ultrastructure of Dental Enemel IV : The Mineralization of normal Human Enamel, J. Ultrastructure.Res.8, 12-23, 1963）を基に再石灰化したミネラル量を算出し、Damatoらの方法（F.A. Damato, R.Stang and K.W.Stephen : Effect of Fluoride Concentration on Reminerelization of Carious Enamel : an in vitro pH-Cycling Study, Caries Res, 24, 174-180,1990）に従って、各切片のコントロール面と処理面のミネラル喪失量△Ｚ（％volume mineral ・ μｍ）を算出した。なお、再石灰化率は、以下の式により算出した。

(試験結果)
表６は、前記の再石灰化促進試験法により口腔組成物の再石灰化の促進効果を確認した結果を示す。

コンタクトマイクロラジオグラム（ＣＭＲ）による歯冠部のコントロール面と処理面を示す写真である。図中、「ＨＡＰ」はハイドロキシアパタイトの略号である。図１に示す写真を濃墨を用いて描きかつ各部の状態の説明を付加した図である。

Claims

ヒアルロン酸またはその塩、及びハイドロキシアパタイトを含有する虫歯予防のための口腔用組成物。
ヒアルロン酸又はその塩を０．００１〜５重量％、ハイドロキシアパタイトを０．００１〜５０重量％配合した請求項１に記載の虫歯予防のための口腔用組成物。
請求項１又は２に記載の虫歯予防のための口腔用組成物を含有する歯磨き剤。
請求項１又は２に記載の虫歯予防のための口腔用組成物を含有する洗口剤。