JP4997463B2

JP4997463B2 - ピリジン酸化型化合物、並びに、これを用いたカルボン酸誘導体及びその光学活性体の製造方法

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Publication number: JP4997463B2
Application number: JP2007503745A
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Inventors: 勇椎名
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Filing date: 2006-02-17
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Description

本発明は、触媒として有用な新規ピリジン酸化型化合物、及びこれをアシル化反応ならびに不斉アシル化反応の触媒として用いる化合物の製造方法に関する。

種々の有機化合物の合成を工業的に有利に実施するために、種々の触媒が開発され、実用化されている。
しかしながら、有機化合物、特に医薬、天然有機化合物は、光学活性を有するものが多く、これらを人工的に合成することは困難であった。
従って、このような有機化合物の合成に有用な新たな触媒を開発することは非常に重要なことである。

触媒としては、金属化合物が既に開発されているが（非特許文献１参照）、毒性や環境負荷の問題があり、近年においては、使用に消極的な傾向がある。
これに変わるものとして、近年、アミン系の触媒が開発されているが（非特許文献２参照）、一部の合成しか使用できず、更に種々の合成に適用し得る種々の触媒の開発が望まれている。
日本化学会編第五版実験化学講座１８「有機化合物の合成ＶＩ金属を用いる有機合成」、丸善（株）、２００４年折山ら、「キラルな１，２−ジアミンを用いるアルコール類の触媒的不斉アシル化の開発」、有機合成化学協会誌、第５７巻、第７号、１９９９年

従って、本発明の目的は、触媒として有効な新規なピリジン酸化型化合物及び該化合物を用いてカルボン酸誘導体ならびに光学活性有機化合物を製造する方法を開発することにある。

本発明者は、このような観点から、検討を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表される新規ピリジン酸化型化合物が触媒として有用であることを見い出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は次のものを提供するものである。

＜１＞次の一般式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体、その塩又はその水和物

［一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示す。］

＜２＞次の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物、その塩又はその水和物

［式中、Ｒ^１は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示す。］

＜３＞カルボン酸等価体とアルコールあるいはアミンからエステルあるいはアミド化合物を製造する方法において、触媒として＜１＞又は＜２＞記載の化合物の存在下反応を行うことを特徴とするエステルあるいはアミド化合物の製造方法。

本発明の化合物を触媒として用いれば、エステルあるいはアミド化合物等が工業的に有利に製造できる。

本発明化合物のＸ線結晶解析の結果を示す図である。

［化合物（Ｉ）］
本発明は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示す。この内、アルキル基としては、炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基等が好ましい。

Ｒ^２は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示す。
この内、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が好ましい。

Ｒ²中、芳香族環基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。
ヘテロ環基としては、ピリジル、ピロール、フリル、チオフェニル等が挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。

Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示す。

この内、アルキル基としては、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等が好ましい。

Ｒ³及びＲ⁴中、芳香族環基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラニル基等が挙げられる。
ヘテロ環基としては、ピリジル、ピロール、フリル、チオフェニル等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で表される化合物の具体例をしては、次のものが挙げられる。

このうち、触媒としては（２）〜（３）の化合物が好ましい。

上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、光学活性体を包含する。光学活性体としては、上記一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物が挙げられる。ここで、Ｒ¹〜Ｒ⁴の置換基は、一般式（Ｉ）で表される化合物と同じである。

［製造方法］
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば次の式に従って、製造することができる。

以下、この式に沿って説明する。

工程Ａ
原料の２−ブロモ−３−メチルピリジンは、市販されており、例えば、東京化学工業（株）Ｂ１８９４を使用することができる。

この工程に用いる触媒としては、銅、銅塩、パラジウム、パラジウム塩、ニッケル、ニッケル塩等が挙げられる。
触媒量は、２−ブロモ−３−メチルピリジンに対して１０モル％〜１０倍モル量程度が好ましい。また、銅触媒は、希硝酸等で洗浄してから用いることが好ましい。
反応は、原料の２−ブロモ−３−メチルピリジンに該触媒を加え、反応温度０〜３００℃で、０．５〜５０時間程度行うことが好ましい。
反応後、必要により、濾過、抽出等を行って精製してもよい。具体的な方法としては、イオン交換クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、再結晶等が挙げられる。

工程Ｂ
３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジルに対して、１倍モル〜２０倍モル量のメタクロロ過安息香酸を使用する。溶媒としては、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等が好ましい。反応温度は、−７８〜４０℃が好ましく、反応時間は０．５〜５０時間が好ましい。反応後、必要により、常法により精製してもよい。

工程Ｃ
３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシドをニトロ化する工程である。ニトロ化は、常法により、濃硫酸と発煙硝酸を加え行うことが好ましい。反応温度は、０〜１２０℃が好ましく、反応時間は０．５〜５０時間が好ましい。反応後、反応混合物を液体窒素等により冷却し、反応混合物が低温のうちに吸引ろ過し、目的物をろ別することが好ましい。得られた固形物を冷水で洗浄した後、減圧乾燥することにより目的とする４，４’−ジニトロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシドが得られる。

工程Ｄ
４，４’−ジニトロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシドのニトロ基をハロゲンに置換する工程である。ハロゲン化には、酢酸クロリド、スルホン酸クロリド等を使用することが好ましく、使用量は、４，４’−ジニトロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシドに対して１倍モル〜５００倍モル量が好ましい。反応は、０〜１２０℃で０．５〜５０時間程度が好ましい。精製は常法により、薄層クロマトグラフィー等を用いて行えばよい。

工程Ｅ
４，４’−ジクロロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシドにアミン化合物を反応させ、置換アミノ基を導入する工程である。ここで用いるアミン化合物としては、アンモニア（水溶液）、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる。アミン化合物の使用量としては、原料に対して１倍モル〜５００倍モル量が好ましい。反応は、０〜３００℃で０．５〜５０時間程度が好ましい。精製は常法により、薄層クロマトグラフィー等を用いて行えばよい。

本発明の化合物（Ｉ）の光学活性体である（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、光学活性化合物を担持したカラムクロマトグラフィーあるいは分別再結晶等で分割することで得ることができる。

本発明の一般式（１）で表される化合物及び一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、反応触媒、特にエステル化反応、不斉エステル化反応、不斉アミド反応における触媒として有効である。
すなわち、１）アルコール及びカルボン酸からエステル化合物を製造する方法において、触媒として一般式（１）で表される化合物及び一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物の存在下で反応を行う方法、２）不斉エステル化反応、又は３）不斉アミド化反応において、触媒として本発明の一般式（１）で表される化合物及び一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）で表される化合物の存在下で反応を行う方法においては、それぞれ高い収率で反応物を得ることができる。
１）エステル化合物を製造する方法において、カルボン酸として脂肪族カルボン酸、α，β−不飽和カルボン酸、芳香族カルボン酸等を挙げることができ、アルコールとして脂肪族アルコール、α，β−不飽和アルコール、芳香族アルコール等を挙げることができ、これらの中で反応性の点から、特に脂肪族カルボン酸と脂肪族アルコールとの反応が好ましい。
また、２）不斉エステル化反応においては、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物等と脂肪酸アルコール、α，β−不飽和アルコール、芳香族アルコール等の反応が好ましく、これらの中で特に選択性の点からカルボン酸無水物と脂肪族アルコールとの反応が好ましい。
更に３）不斉アミド化反応においては、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物等と第１級アミン、第２級アミン等の反応が好ましく、これらの中で特に選択性の点からカルボン酸ハロゲン化物と第１級アミンとの反応が好ましい。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
下記反応式に従って、本発明化合物（１）を合成した。

工程Ａ’
鋼粉末８．１６６５ｇを希硝酸水溶液で洗浄し、粗く乾燥した状態で反応容器に移した。減圧下、ヒートガン（３００℃）で銅粉末を加熱乾燥させ、室温になるまで放置した。反応容器に２−ブロモ−３−メチルピリジン３．４ｍＬを加え、外温を２２０℃とした。外温を１時間かけて２４０℃まで昇温した後、室温まで冷却した。濃硝酸を加え金属粉末を溶解し、次いで６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした。エーテルを溶離液として反応混合物をセライト濾過し、ろ液をエーテルで３回抽出した。抽出物を減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル（１．１８６２ｇ，４２．５％）を得た。

工程Ｂ’
３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル１．１５４６ｇの塩化メチレン２８．９ｍＬ溶液に、室温でメタクロロ過安息香酸２．９００１ｇを加えた。室温で３時間撹拌した後、メタノールを溶離液として反応混合物をイオン交換樹脂（強塩基性陰イオン交換型、ダイヤイオンＳＡ１１Ａ）で濾過した。ろ液を濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（メルクシリカゲル６０、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝１０／１→１／０）で精製し、３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド（１．２２６７ｇ，９０．５％）を得た。

工程Ｃ’
３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド９３５．５ｍｇに濃硫酸４．８ｍＬおよび発煙硝酸１．７ｍＬを０℃で加えた。１００℃で２０時間撹拌した後、室温まで冷却した。外温を０℃に冷却した容器中に予め破砕した氷（２７ｇ）を加え、この中に反応混合物を注ぎ、さらにこの容器内に液体窒素を加えて冷却した。反応混合物が低温のうちに吸引ろ過し、ろ別した固形物を冷水で洗浄した後、減圧乾燥することにより４，４’−ジニトロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド（３９９．６ｍｇ，３０．２％）を得た。

工程Ｄ’
４，４’−ジニトロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド１００ｍｇに酢酸１．４３ｍＬおよび酢酸クロリド０．９６ｍＬを室温で加えた。１００℃で２時間撹拌した後、０℃まで冷却した。反応混合物を３ｇの破砕した氷の上に注ぎ、室温になるまで放置した。反応混合物に６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とした。反応混合物をクロロホルムで３回抽出し、薄層クロマトグラフィー（ワコーゲル６０、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、４，４’−ジクロロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド（７８．１ｍｇ，８４．２％）を得た。

工程Ｅ’
オートクレーブ中、４，４’−ジクロロ−３，３’−ジメチル−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド１２７．３ｍｇに水０．４８ｍＬおよび５０％ジメチルアミン水溶液７ｍＬを加えた。１３５℃で１０時間撹拌した後、室温まで冷却した。メタノールを溶離液として反応混合物をイオン交換樹脂（強塩基性陰イオン交換型、ダイヤイオンＳＡ１１Ａ）で濾過した。ろ液を濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ワコーゲル６０、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、３，３’−ジメチル−４，４’−ジメチルアミノ−２，２’−ビピリジル−Ｎ，Ｎ’−ジオキシド（ＤＭ−ＤＭＡＰＯ）（１１６．７ｍｇ，８６．１％）を得た。

上記の工程Ａ’〜Ｅ’を経て得られた化合物をＸ線結晶解析した結果を図１に示す。

表１に示す通り、本発明化合物は、エステル化反応の触媒として有用であることが判る。

実施例２
下記エステル化反応を[化６]に示す種々の触媒を用い、実施した。
予め減圧加熱乾燥したモレキュラーシーブス４Ａ２５０ｍｇに対し、ＤＭ−ＤＭＡＰＯ６．０ｍｇの塩化メチレン１．５ｍＬ溶液を加えた。さらに、トリエチルアミン４４．５ｍｇの塩化メチレン１ｍＬ溶液、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物８２．９ｍｇと３−フェニルプロピオン酸３７．１ｍｇの塩化メチレン３ｍＬ溶液を室温で加えた。室温で１０分間撹拌し、３−フェニルプロパノール２７．９ｍｇの塩化メチレン１．５ｍＬ溶液を室温で加えた。室温で２４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ワコーゲル６０、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、３−フェニルプロピオン酸３−フェニルプロピル（４６．３ｍｇ，８４％）を得た。

上記表から明らかなように、不斉エステル化反応において、本願発明の化合物を触媒として用い、ピバル酸無水物をアシル化剤として用いた場合、得られるエステルのエナンチオマー過剰率が１９％と高いことを示している。

実施例３
塩化メチレン２ｍＬ中に溶解した１−フェネチルアルコール６２．２ｍｇに対し、トリエチルアミン３７．９ｍｇ、（Ｓ）−ＤＭ−ＤＭＡＰＯ１５．２ｍｇとピバル酸無水物２７９．４ｍｇを室温で加えた。室温で１週間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ワコーゲル６０、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、ピバル酸１−フェネチル（２８．６ｍｇ、２７％、１９％ｅｅ）を得た。

上記表から明らかなように、不斉アミド化反応において、本願発明の化合物を触媒として用い、２，４，６−トリクロロ安息香酸塩化物（ＴＣＢＣ）をアシル化剤として用いた場合、得られるアミドのエナンチオマー過剰率が１８％と高いことを示している。

実施例４
塩化メチレン１ｍＬ中に溶解した１−フェネチルアミン２４．５ｍｇに対し、（Ｓ）−ＤＭ−ＤＭＡＰＯ２．７ｍｇと２，４，６−トリクロロ安息香酸塩化物２５．３ｍｇの塩化メチレン１ｍＬ溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、飽和重曹水を加えて反応を停止し、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ワコーゲル６０、展開溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、２，４，６−トリクロロ安息香酸１−フェネチルアミド（２９．４ｍｇ、４４％、１８％ｅｅ）を得た。

上記表から明らかなように、不斉アミド化反応において、本願発明の化合物を触媒として用い、２，４，６−トリクロロ安息香酸塩化物（ＴＣＢＣ）を用いた場合、得られるモノアミド体（ＴＭ２）のエナンチオマー過剰率が３５％と高いことを示している。

実施例５
塩化メチレン１ｍＬ中に溶解したメソ体の１，２−ジフェネチルエチレンジアミン４２．６ｍｇに対し、（Ｓ）−ＤＭ−ＤＭＡＰＯ２．７ｍｇと２，４，６−トリクロロ安息香酸塩化物４８．２ｍｇの塩化メチレン１ｍＬ溶液を−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、飽和重曹水を加えて反応を停止し、反応混合物を塩化メチレンで３回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後に薄層クロマトグラフィー（ワコーゲル６０、展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製し、１，２−ジフェネチルエチレンジアミンの２，４，６−トリクロロ安息香酸モノアミド（４８．０ｍｇ、５７％、３５％ｅｅ）を得た。

本発明の化合物を触媒として用いれば、エステル化合物の製造方法、不斉エステル反応、不斉アミド化反応において、収率よく工業的に有利に製造できる。

Claims

次の一般式（Ｉ）で表される化合物、その光学活性体、その塩又はその水和物
［一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示す。］
次の一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）で表される化合物、その塩又はその水和物
［式中、Ｒ^１は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボキシル基、エステル基、シアノ基、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示し、Ｒ^３及びＲ^４は、同一又は異なっていてもよく、アルキル基、芳香族環基、ヘテロ環基、カルボシキル基、エステル基、シアノ基、水素原子、又はハロゲン原子を示す。］
１）カルボン酸等価体とアルコールあるいはアミンからエステルあるいはアミド化合物を製造する方法、２）不斉エステル化反応、又は３）不斉アミド化反応において、触媒として請求項１又は２記載の化合物の存在下反応を行うことを特徴とするエステルあるいはアミド化合物の製造方法。