JP4981194B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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また、本発明は、アルカリ土類金属塩化物の、上記一般式(1)で表されるHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩の安定化剤としての使用(好適には、ラクトン体生成抑制剤としての使用)に関する。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩に、アルカリ土類金属塩化物を共存せしめる、上記一般式(1)で表されるHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩の安定化方法(好適には、ラクトン体生成抑制方法)に関する。
また、本発明は、上記一般式(1)で表されるHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩のラクトン体生成が抑制された医薬組成物の製造方法であって、上記一般式(1)で表されるHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩に、アルカリ土類金属塩化物を含有せしめる工程を含む製造方法に関する。
本発明においては、直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキル基;環状の炭素数3〜8のアルキル基;ヒドロキシ基;直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアシルオキシ基;直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖の炭素数1〜6のアルキルスルホニル基から選ばれる置換基を有していてもよいアミノ基;フッ素原子を置換基として有していてもよいフェニル基;フェニル基を置換基として有していてもよいカルバモイル基が好ましく、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ヒドロキシ基、2−メチルブタノイルオキシ基、メタンスルホニル(メチル)アミノ基、フェニル基、4−フルオロフェニル基、フェニルカルバモイル基が特に好ましい。
本発明においては、化合物(1)又はその塩を医薬組成物全質量に対して、0.01〜80質量%含有する医薬組成物が好ましく、0.05〜70質量%含有する医薬組成物がより好ましく、0.1〜60質量%含有する医薬組成物が特に好ましい。
本発明においては、ピタバスタチンカルシウム(化学名:(+)-monocalcium bis{(3R,5S,6E)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate})が好ましい。
ピタバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開平1−279866号公報、米国特許第5856336号明細書等に記載の方法により製造することができる。
本発明においては、ピタバスタチン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ピタバスタチンカルシウム換算で0.01〜30質量%含有する医薬組成物が好ましく、0.05〜20質量%含有する医薬組成物がより好ましく、0.1〜15質量%含有する医薬組成物が特に好ましい。
本発明においては、プラバスタチンナトリウム(化学名:Monosodium(3R,5R)-3,5-dihydroxy-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-hydroxy-2-methyl-8[-(2S)-2-methylbutanoyloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl}heptanoate)が好ましい。
プラバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開昭57−2240号公報、米国特許第4346227号明細書等に記載の方法により製造することができる。
本発明においては、プラバスタチン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、プラバスタチンナトリウム換算で0.1〜80質量%含有する医薬組成物が好ましく、0.2〜70質量%含有する医薬組成物がより好ましく、0.5〜60質量%含有する医薬組成物が特に好ましい。
本発明においては、フルバスタチンナトリウム(化学名:(±)-(3RS,5SR,6E)-sodium-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate)が好ましい。
フルバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特表昭60−500015号公報、米国特許第5354772号明細書等に記載の方法により製造することができる。
本発明においては、フルバスタチン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、フルバスタチンのフリー体換算で0.1〜80質量%含有する医薬組成物が好ましく、0.5〜70質量%含有する医薬組成物がより好ましく、1〜60質量%含有する医薬組成物が特に好ましい。
本発明においては、アトルバスタチンカルシウム水和物(化学名:(-)-Monocalcium bis{(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate}trihydrate)が好ましい。
アトルバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開平3−58967号公報、米国特許第5273995号明細書等に記載の方法により製造することができる。
本発明においては、アトルバスタチン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、アトルバスタチンのフリー体換算で0.1〜80質量%含有する医薬組成物が好ましく、0.2〜70質量%含有する医薬組成物がより好ましく、0.5〜60質量%含有する医薬組成物が特に好ましい。
本発明においては、ロスバスタチンカルシウム(化学名:Monocalcium bis ((3R,5S,6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methanesulfonyl(methyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoate))が好ましい。
ロスバスタチン又はその塩は公知の化合物であり、例えば、特開平5−178841号公報、米国特許第5260440号明細書等に記載の方法により製造することができる。
本発明においては、ロスバスタチン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロスバスタチンのフリー体換算で0.05〜80質量%含有する医薬組成物が好ましく、0.1〜70質量%含有する医薬組成物がより好ましく、0.25〜60質量%含有する医薬組成物が特に好ましい。
本発明においてアルカリ土類金属塩化物としては、具体的には例えば、塩化カルシウム 無水物、塩化カルシウム 一水和物、塩化カルシウム 二水和物、塩化カルシウム 四水和物、塩化カルシウム 六水和物などの塩化カルシウム;塩化マグネシウム 無水物、塩化マグネシウム 六水和物などの塩化マグネシウムなどが挙げられ、本発明においては、これらの1種又は2種以上を組み合わせて使用できる。
本発明においては、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上が好ましく、塩化カルシウムがより好ましく、塩化カルシウム 二水和物が特に好ましい。
崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤やカルメロース、カルメロースカルシウム、デンプン、ショ糖脂肪酸エステル、ゼラチン、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、デヒドロ酢酸及びその塩、ポビドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート80(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル)、ポリエチレングリコール[例えば、マクロゴール400(オキシエチレン単位の重合度nが7〜9:以下、「n」は重合度を示す)、マクロゴール600(nが11〜13)、マクロゴール1500(nが5〜6と、nが28〜36との等量混合物)、マクロゴール4000(nが59〜84)、マクロゴール6000(nが165〜210)]等が挙げられる。可塑剤としては、これらから選ばれる1種又は2種以上の組み合わせが好ましく、グリセリン、プロピレングリコール及びマクロゴール400からなる群より選ばれる1種以上がより好ましい。
抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、天然ビタミンE、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール等が挙げられる。
なお、本発明において、口腔内崩壊型の固形製剤の、口腔内での崩壊時間(健常人の口腔内の唾液で固形製剤が完全に崩壊するまでの時間)は特に限定されず、固形製剤の剤形、大きさなどによって異なるが、例えば、90秒以内、好ましくは60秒以内、特に好ましくは30秒以内である。
具体的には例えば、本発明の好適な一剤形である口腔内崩壊型錠剤(以下、「OD錠」と称する。)の場合、化合物(1)又はその塩と、アルカリ土類金属塩化物と、所望により添加剤等を用いて、直接圧縮成形する方法;化合物(1)又はその塩と、アルカリ土類金属塩化物と、所望により添加剤等を混合し、板状圧縮成形又はスラッグ錠に圧縮成形した後、粉砕し、所望により添加剤等を混合し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法;化合物(1)又はその塩と、アルカリ土類金属塩化物と、所望により添加剤等を混合後、適当な方法で造粒し、乾燥状態の混合物を圧縮成形する方法等により製造できる。
また更に、本発明のOD錠は、化合物(1)又はその塩と、アルカリ土類金属塩化物と、結晶セルロース等のセルロース系化合物と、アクリル酸系化合物やゼラチン等の易成形性の添加剤や微細化した添加剤等と、所望により、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等のスーパー崩壊剤を用いて、乾式打錠することにより製造できる。
具体的には例えば、プラスチックフィルム、台紙等の保持基材の上に、化合物(1)又はその塩、アルカリ土類金属塩化物、所望により添加剤等を配合した懸濁液を塗布・噴霧等した後、これを乾燥させることにより製造することができる。なお、懸濁液における溶媒としては、水、アルコール(エタノール等)及びそれらの混液などが挙げられる。
また、本発明のフィルム剤は、複数の層を積層した多層型のフィルム(multi-layer film)剤であってもよく、複数の層のうち少なくとも一層に化合物(1)又はその塩とアルカリ土類金属塩化物を含有していればよい。さらに、化合物(1)又はその塩とアルカリ土類金属塩化物はそれぞれ異なる層に含有していてもよいが、ラクトン体の生成抑制の観点から、化合物(1)又はその塩とアルカリ土類金属塩化物を同一の層に含有せしめることが好ましい。なお、多層型のフィルム剤を製造する場合においては、例えば、保持基材の上に複数の層を別々に形成した後、各層を圧着することにより積層して製造してもよいし、懸濁液の塗布・噴霧、乾燥を順次繰り返すことにより積層して製造してもよい。
本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
〔1−1〕上記一般式(1)で表されるHMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩、及びアルカリ土類金属塩化物を含有する医薬組成物。
〔1−2〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔1−1〕記載の医薬組成物。
〔1−3〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、ピタバスタチンである、上記〔1−1〕記載の医薬組成物。
〔1−4〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである、上記〔1−1〕記載の医薬組成物。
〔1−5〕当該医薬組成物の全質量に対するピタバスタチン又はその塩の含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは0.01〜30質量%、より好ましくは0.05〜20質量%、更に好ましくは0.1〜15質量%である、上記〔1−3〕又は〔1−4〕記載の医薬組成物。
〔1−6〕前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔1−1〕〜〔1−5〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔1−7〕pHが、4以上、好ましくは4〜13、より好ましくは5〜12、更に好ましくは6〜11、特に好ましくは7〜11である、上記〔1−1〕〜〔1−6〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔1−8〕前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜60質量部、更に好ましくは0.01〜40質量部、特に好ましくは0.02〜20質量部である、上記〔1−1〕〜〔1−7〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔1−9〕前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜30質量部、更に好ましくは0.01〜20質量部、特に好ましくは0.02〜10質量部である、上記〔1−3〕〜〔1−7〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔1−10〕固形状の医薬組成物である、上記〔1−1〕〜〔1−9〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔1−11〕口腔内崩壊型の固形製剤である、上記〔1−10〕に記載の医薬組成物。
〔1−12〕前記口腔内崩壊型の固形製剤の形態が、口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤である、上記〔1−11〕に記載の医薬組成物。
〔1−13〕1日につき1〜4回程度に分けて、食前、食間、食後及び就寝前のいずれかに服用する、上記〔1−1〕〜〔1−12〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔1−14〕高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤又は家族性高コレステロール血症治療剤である、上記〔1−1〕〜〔1−13〕のいずれか一に記載の医薬組成物。
〔2−2〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔2−1〕記載の安定化剤。
〔2−3〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、ピタバスタチンである、上記〔2−1〕記載の安定化剤。
〔2−4〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである、上記〔2−1〕記載の安定化剤。
〔2−5〕前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔2−1〕〜〔2−4〕のいずれか一に記載の安定化剤。
〔2−6〕前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜60質量部、更に好ましくは0.01〜40質量部、特に好ましくは0.02〜20質量部である、上記〔2−1〕〜〔2−5〕のいずれか一に記載の安定化剤。
〔2−7〕前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜30質量部、更に好ましくは0.01〜20質量部、特に好ましくは0.02〜10質量部である、上記〔2−3〕〜〔2−5〕のいずれか一に記載の安定化剤。
〔2−8〕ラクトン体生成抑制剤である、上記〔2−1〕〜〔2−7〕のいずれか一に記載の安定化剤。
〔3−2〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔3−1〕記載の安定化剤としての使用。
〔3−3〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、ピタバスタチンである、上記〔3−1〕記載の安定化剤としての使用。
〔3−4〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである、上記〔3−1〕記載の安定化剤としての使用。
〔3−5〕前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔3−1〕〜〔3−4〕のいずれか一に記載の安定化剤としての使用。
〔3−6〕前記アルカリ土類金属塩化物の使用量が、前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜60質量部、更に好ましくは0.01〜40質量部、特に好ましくは0.02〜20質量部である、上記〔3−1〕〜〔3−5〕のいずれか一に記載の安定化剤としての使用。
〔3−7〕前記アルカリ土類金属塩化物の使用量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜30質量部、更に好ましくは0.01〜20質量部、特に好ましくは0.02〜10質量部である、上記〔3−3〕〜〔3−5〕のいずれか一に記載の安定化剤としての使用。
〔3−8〕安定化剤が、ラクトン体生成抑制剤である、上記〔3−1〕〜〔3−7〕のいずれか一に記載の安定化剤としての使用。
〔4−2〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔4−1〕記載の安定化方法。
〔4−3〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、ピタバスタチンである、上記〔4−1〕記載の安定化方法。
〔4−4〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである、上記〔4−1〕記載の安定化方法。
〔4−5〕前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔4−1〕〜〔4−4〕のいずれか一に記載の安定化方法。
〔4−6〕前記アルカリ土類金属塩化物の使用量が、前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜60質量部、更に好ましくは0.01〜40質量部、特に好ましくは0.02〜20質量部である、上記〔4−1〕〜〔4−5〕のいずれか一に記載の安定化方法。
〔4−7〕前記アルカリ土類金属塩化物の使用量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜30質量部、更に好ましくは0.01〜20質量部、特に好ましくは0.02〜10質量部である、上記〔4−3〕〜〔4−5〕のいずれか一に記載の安定化方法。
〔4−8〕ラクトン体の生成抑制方法である、上記〔4−1〕〜〔4−7〕のいずれか一に記載の安定化方法。
〔5−2〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔5−1〕記載の製造方法。
〔5−3〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物が、ピタバスタチンである、上記〔5−1〕記載の製造方法。
〔5−4〕前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである、上記〔5−1〕記載の製造方法。
〔5−5〕当該医薬組成物の全質量に対するピタバスタチン又はその塩の含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算で、好ましくは0.01〜30質量%、より好ましくは0.05〜20質量%、更に好ましくは0.1〜15質量%である、上記〔5−3〕又は〔5−4〕記載の製造方法。
〔5−6〕前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上である、上記〔5−1〕〜〔5−5〕のいずれか一に記載の製造方法。
〔5−7〕pHが、4以上、好ましくは4〜13、より好ましくは5〜12、更に好ましくは6〜11、特に好ましくは7〜11である、上記〔5−1〕〜〔5−6〕のいずれか一に記載の製造方法。
〔5−8〕前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、前記HMG−CoA還元酵素阻害活性を有する化合物又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜60質量部、更に好ましくは0.01〜40質量部、特に好ましくは0.02〜20質量部である、上記〔5−1〕〜〔5−7〕のいずれか一に記載の製造方法。
〔5−9〕前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、ピタバスタチンカルシウム換算したピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で好ましくは0.005〜30質量部、更に好ましくは0.01〜20質量部、特に好ましくは0.02〜10質量部である、上記〔5−3〕〜〔5−7〕のいずれか一に記載の製造方法。
〔5−10〕医薬組成物が、固形状である、上記〔5−1〕〜〔5−9〕のいずれか一に記載の製造方法。
〔5−11〕医薬組成物が、口腔内崩壊型の固形製剤である、上記〔5−10〕に記載の製造方法。
〔5−12〕前記口腔内崩壊型の固形製剤の形態が、口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤である、上記〔5−11〕に記載の製造方法。
〔5−13〕医薬組成物が、高脂血症治療剤、高コレステロール血症治療剤又は家族性高コレステロール血症治療剤である、上記〔5−1〕〜〔5−12〕のいずれか一に記載の製造方法。
水4.8gと無水エタノール11.2gを混合し、スクラロース0.8g、l−メントール0.06g、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 1.6g、塩化カルシウム 二水和物(第15改正 日本薬局方に記載の塩化カルシウム水和物)0.4gを溶解し、ピタバスタチンカルシウム0.4gを分散した。この液にヒプロメロース4.74gを溶解し、調製液を得た。
PET(ポリエチレンテレフタラート)フィルム上に調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積2.8cm2あたりの質量が10mgの層を形成し、中間製品1を得た。
中間製品1を2式用意し、層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、片側のPETフィルムを剥離し、中間製品2とした。中間製品2を2式用意し、層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、中間製品3を得た。
中間製品3を面積2.8cm2に裁断し、PETフィルムを剥離して、実施例1のフィルム剤を得た。
実施例1において、塩化カルシウム 二水和物の代わりに塩化マグネシウム 六水和物(日本薬局方外医薬品規格2002に記載の塩化マグネシウム)を用いたほかは同様の方法により、実施例2のフィルム剤を得た。
実施例1において、塩化カルシウム 二水和物の代わりにヒプロメロースを用いたほかは同様の方法により、比較例1のフィルム剤を得た。
実施例1において、塩化カルシウム 二水和物の代わりに炭酸カルシウムを用いたほかは同様の方法により、比較例2のフィルム剤を得た。
実施例1において、塩化カルシウム 二水和物の代わりにメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いたほかは同様の方法により、比較例3のフィルム剤を得た。
実施例1、2及び比較例1〜3のフィルム剤について、調製直後及び60℃、1週間保存後のラクトン体の生成率を評価した。
ラクトン体の生成率は、実施例1、2及び比較例1〜3のフィルム剤につき、HPLC装置(アライアンス2695セパレーションモジュール及び2996フォトダイオードアレー検出器を装備したHPLCシステム:Waters製)を用いて、ピタバスタチン及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。その結果を、各フィルム剤の組成(フィルム剤1枚当たりの成分量(mg))とともに表1に示す。
一方、実施例1、2及び比較例1〜3に係るフィルム剤は、いずれもそのpHが8.5前後に調整されたものであるにも拘わらず、アルカリ土類金属塩化物である塩化カルシウムを含有する実施例1、同じくアルカリ土類金属塩化物である塩化マグネシウムを含有する実施例2においては、比較例1〜3に比して特異的にラクトン体の生成が抑制されることが明らかとなった。なお、本発明は当該推察に何ら拘泥されるものではないが、同程度のpH環境においてアルカリ土類金属塩化物が特異的にラクトン体の生成を抑制したことから、当該作用はpHの上昇に伴うラクトン体生成抑制とは全く異なるメカニズムによるものであることが推察された。
実施例1、2及び比較例1〜3のフィルム剤について、調製直後及び60℃、1週間保存後のラクトン体以外の総分解物の生成率を、試験例1におけるラクトン体の生成率の測定法と同様、HPLC装置によりピタバスタチン及びその分解物に由来する総ピーク面積に対する面積百分率として測定した。
結果を表2に示す。
水20gと無水エタノール20gを混合し、マクロゴール3g、トレハロース7.5gを溶解し、酸化チタン3g、三二酸化鉄0.3gを分散した。この液にヒプロメロース18gを溶解し、薬物非含有層調製液を得た。
水20gと無水エタノール20gを混合し、マクロゴール3g、塩化カルシウム 二水和物(第15改正 日本薬局方に記載の塩化カルシウム水和物)6g、スクラロース6g、l−メントール0.9gを溶解し、ピタバスタチンカルシウム6g、酸化マグネシウム3gを分散した。この液にヒドロキシプロピルセルロース15gを溶解し、薬物含有層調製液を得た。
PET(ポリエチレンテレフタラート)フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積2.8cm2あたりの質量が5.3mgの薬物非含有層を形成した。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積2.8cm2あたりの質量が6.65mgの薬物含有層を形成し、中間製品1を得た。
中間製品1を2式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、2つのPETフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品2を得た。
中間製品2を面積2.8cm2に裁断し、PETフィルムを剥離して、実施例3のフィルム剤を得た。
実施例3のフィルム剤につき、10名の健常成人により口腔内崩壊時間(フィルム剤を口に含み、噛まずに放置し、完全に崩壊するまでの時間)を測定し、その平均値を算出した。結果を、フィルム剤の組成(フィルム剤1枚当たりの成分量(mg))とともに表3に示す。
D−マンニトール597.6質量部とクロスポビドン201.6質量部の混合物に、ピタバスタチンカルシウム72質量部、ヒプロメロース86.4質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 108質量部、スクラロース72質量部、l−メントール14.4質量部、塩化カルシウム 二水和物(第15改正 日本薬局方に記載の塩化カルシウム水和物)72質量部、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム43.2質量部を含む70%エタノール溶液又は分散液を噴霧し、造粒して、造粒物を得る。
造粒物に、ヒプロメロース72質量部、黄色三二酸化鉄36質量部及び酸化チタン266.4質量部を含む70%エタノール溶液又は分散液のコーティング液を噴霧して、コーティング顆粒を得る。
コーティング顆粒456質量部、D−マンニトール400質量部、キシリトール30質量部、結晶セルロース550質量部、クロスポビドン129質量部、無水リン酸水素カルシウム25質量部及びヨーグルトミクロン2質量部を混合し、さらにステアリン酸カルシウム8質量部を混合し、ロータリー式打錠機にて打錠することにより、直径8mm、質量160mgの口腔内崩壊型錠剤を得ることができる。
製造例1と同様の方法により、下記表4〜表6記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する口腔内崩壊型錠剤を得ることができる。
水480質量部と無水エタノール480質量部を混合し、マクロゴール30質量部、アミノアルキルメタクリレートコポリマーE 120質量部、トレハロース30質量部を溶解し、酸化チタン30質量部、黄色三二酸化鉄3質量部を分散する。この液にヒプロメロース240質量部を溶解し、薬物非含有層調製液を得る。
水600質量部と無水エタノール600質量部を混合し、マクロゴール30質量部、スクラロース30質量部、l−メントール15質量部、塩化カルシウム 二水和物(第15改正 日本薬局方に記載の塩化カルシウム水和物)60質量部を溶解し、ピタバスタチンカルシウム60質量部、酸化マグネシウム6質量部を分散する。この液にヒドロキシプロピルセルロース300質量部を溶解し、薬物含有層調製液を得る。
PET(ポリエチレンテレフタラート)フィルム上に薬物非含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積2.8cm2あたりの質量が7.55mgの薬物非含有層を形成する。薬物非含有層の上方に薬物含有層調製液を均一に塗布した後、温風にて乾燥し、面積2.8cm2あたりの質量が8.35mgの薬物含有層を形成し、中間製品1を得る。
中間製品1を2式作成し、薬物含有層同士が対向するように貼り合わせ圧着し、2つのPETフィルムの間に、薬物非含有層、薬物含有層、薬物非含有層が順次積層された中間製品2を得る。
中間製品2を面積2.8cm2に裁断し、PETフィルムを剥離して、口腔内崩壊型フィルム剤を得ることができる。
製造例16と同様の方法により、下記表7〜9記載の成分及び分量(mg)を1枚中に含有する口腔内崩壊型フィルム剤を得ることができる。
常法により、下記表10記載の成分及び分量(mg)を1錠中に含有する錠剤を得ることができる。
Claims (9)
- ピタバスタチン又はその塩、及びアルカリ土類金属塩化物を含有する医薬組成物。
- 前記ピタバスタチン又はその塩が、ピタバスタチンカルシウムである、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記アルカリ土類金属塩化物が、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる群より選ばれる1種以上である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- pHが、4以上である、請求項1〜3のいずれか1項記載の医薬組成物。
- pHが、7〜11である、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記アルカリ土類金属塩化物の含有量が、前記ピタバスタチン又はその塩1質量部に対して、アルカリ土類金属塩化物の無水物換算で0.005〜60質量部である、請求項1〜5のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 固形状の医薬組成物である、請求項1〜6のいずれか1項記載の医薬組成物。
- 口腔内崩壊型の固形製剤である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記口腔内崩壊型の固形製剤の形態が、口腔内崩壊型錠剤又は口腔内崩壊型フィルム剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
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