JP4976282B2 - 医療診断におけるエンケファリンの前駆体および/またはその断片の使用 - Google Patents
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Description
関節周囲炎のウシの膿瘍においては、エンケリチンの配列を含む様々なPENK-断片が検出された。ヒトの末梢血単球およびラットのリンパ球では、リポポリサッカリドによるPENK-m-RNA発現の誘導が実証された。
血液には存在しないが、髄液でのPENK-断片119-159の存在は、Stark et al., 2000によって既に示されている。
Starck, M., Danielsson, O., Griffith, A.J., Jornvall, H., Johannsson, J. (2001): "Peptide repertoire of human cerebrospinal fluid: novel proteolytic fragments of neuroendocrine proteins". Journal of Chromatography Vol. 754, p. 357-367
プロエンケファリンの存在は、様々な体液/組織または生体材料において、Met-ENKのような成熟エンケファリンの存在と相関している。
(a)免疫原
プロエンケファリンの4つの異なるペプチド配列(P571、PTE18、PRR16およびPDR18;図1を参照)を選択し、Jerini(Berlin, Germany)によって合成した。ペプチドP571およびPTE18は、エンケファリン-fpの配列を含む。PDR18は、成熟ペプチドであるエンケリチンの22個のアミノ酸のうちの15個を含む。それぞれのペプチドは、アミノ末端にシステイン残基を有して提供される(Cys0)。
免疫のために、ペプチドPTE18、PRR16およびPDR18を、Limulus polyphemusに由来するヘモシアニンとコンジュゲートさせ、ポリクローナル抗体を、ヒツジにおいて、Ltd. Micropharm(Carmarthenshire, Great Britain)によって産生した。PENK-ペプチドP571に対するモノクローナル抗体のマウスにおける産生のために、ペプチドを、BioGenes(Berlin, Germany)によるLimulus polyphemusに由来するヘモシアニンとコンジュゲートさせた。免疫したマウスの脾臓のリンパ球を、ミエローマ細胞ラインと融合させ、細胞培養液を使用してモノクローナル抗体を産生させた。
ヒツジから得られたポリクローナル抗体を、リガンド特異的アフィニティ精製によって精製した。この工程のために、Cys(0)-ペプチドPTE18、PRR16およびPDR18を、Pierce(Boston, USA)によって供給されたSulfoLink-Gelへと結合した。結合は、Pierceのプロトコールに従って行った。
要約すると、ポリカーボネートカラム(15mm×80mm)を、5mlのアフィニティマトリクスで満たした。カラムをPBS(リン酸緩衝生理食塩水:136mM NaCl、1.5mM KH2PO4、20.4mM Na2HPO4*2H20、2.7mM KCl、pH7.2)を用いて平衡化した後、5mgのそれぞれのペプチドをPBSで溶かしてカラムにアプライし、ゲル物質を緩やかに攪拌することによって均一にした。室温での15分間のインキュベーションおよびゲル物質の堆積後、カラムを5回3mlのPBSを用いて洗浄した。フリーの結合部位を飽和させるために5mlの50mM L-システイン溶液をカラムに加え、均一になったゲル物質を、再度15分間室温でインキュベートした。ゲル物質が堆積後、それぞれのカラムを、5mlの1M NaCl溶液で6回洗浄し、その後、PBSを用いて洗浄した。
PENK-ペプチドP571に対するモノクローナル抗体は、細胞上清から、プロテインGアフィニティクロマトグラフィーを介して精製した。Milipore(Schwalbach, Germany)の25mlのアフィニティクロマトグラフィー媒体Prosep-Gを用いて、 Kronlab(Sinsheim, Germany)のEco-plus-Column(10mm×125mm)にロードした。
ペプチドP571、PRR16およびPDR18に対する精製抗体を、ポリスチロールチューブ(Startube、12mm×75mm、Greiner、Germany)に固定した。この方法のために、抗体溶液を、PBSを用いてタンパク質濃度が6.7μg/mlになるように希釈し、各チューブ当り300μlをピペッティングした(チューブ当り2μgの抗体に対応)。これらを室温で20時間インキュベートし、その後、それぞれを4mlのPBSで3回洗浄した。更なる使用まで、チューブを4℃で保存した。
3つの異なる抗体組み合わせを使用して、5人の各コントロール、敗血症患者およびアルツハイマー患者の血漿、ならびに、5人のコントロール個体の髄液において、プロエンケファリン免疫反応性を測定した。
抗体でコーティングしたチューブ当り100μlのサンプルをピペッティングし、20ngの標識抗体(200μlのPBSバッファー、10mM EDTA中)をそれぞれのチューブに加えた。チューブを4℃で20時間インキュベートし、その後、トレーサー抗体を、1ml PBSを用いて5回洗浄することによって除去した。チューブに結合した、標識抗体は、ルミノメーター(Berthold LB 952T/16)内で発光を検出することによって定量した。
コンポーネント:
P571-抗体でコーティングしたチューブ、および発光マーカーで標識したPTE-18に対する抗体を、イムノアッセイにおいて使用した。これらのコンポーネントの産生は、実施例3に示す。
100μlのサンプルを、抗体でコーティングした各チューブにピペッティングし、20ngの標識抗体(100μl PBSバッファー、10mM EDTA中)を加えた。チューブを、20時間4℃でインキュベートし、その後、トレーサー抗体を、1mlのPBSを用いて5回洗浄することによって除去した。チューブに結合した標識抗体は、ルミノメーター(Berthold LB 952T/16)内で発光を測定することによって定量した。
エンケファリン-fpの濃度および免疫反応性が測定することができるために、ペプチドをJerini(Berlin、Germany)によって合成した。予め重量を測定したペプチドを、イムノアッセイのためのキャリブレーターとして使用した。図5において、エンケファリン-fpの標準曲線を示す。エンケファリン-fpアッセイの分析的な感度は、約11pmol/lである。
健康な個体の血漿中のENK-fp濃度の分布グラフを、図6に示す。150人の健康な個体のうちの95%が、40から100pmol/の間で、高い密度でENK-fp濃度が示された。
コントロールサンプルの髄液(n=39)におけるENK-fp濃度を測定したところ、中央値が9623pmol/lであった。CSF-中央値は、健康なコントロール個体の血漿の中央値よりも約130倍顕著に増加していた。健康な個体においては、髄液は、ml当り150から450μgのタンパク質が含まれ、そのタンパク質の83%は血清で合成され、17%のみが脳で合成される。今までに知られている最も高い髄液-血清の比率は、33という値を示すプロスタグランジン-D-シンターゼの比率である。それゆえ、本発明における約130という驚くべき高い比率は、他の全てのタンパク質の比率よりも顕著に高いものであった。それゆえ、エンケファリン-fpの測定およびエンケファリン-fpが関与する免疫応答性/比率は、血液脳関門の機能のための非常に有力な血漿マーカーである。
全身性炎症の患者は、その50%が、顕著に増加した値を示した(>109pmol/l、図7参照)。また、局所感染(例えば、膿瘍)の患者は、その75%が増加したENK-fp濃度を示した(図7参照)。
更にその上、ENK-fpの増加した濃度が、それぞれ75および54%のアルツハイマー病、脳損傷および冠状動脈性心臓病において測定された(図7)。エンケファリン-fp濃度の顕著な減少は、クローン病または潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸炎の患者の75%で検出することができた。
マラリアの患者は、約181.5から434pmol/lの範囲のENK-fp濃度を有し、頭痛の場合、その値は約148pmol/lであり、慢性閉塞性肺疾患の場合、171.5および251pmol/lが、それぞれ2人の患者で測定された。
Claims (6)
- 患者の血漿サンプルにおける、配列番号1で定義されるプロエンケファリンの完全なアミノ酸配列のアミノ酸119から159からなるENK-fpを含むプロエンケファリン断片の濃度を、配列番号2で定義されるアミノ酸配列からなるペプチドに結合する抗体および配列番号3で定義される規定されるアミノ酸配列からなるペプチドに結合する抗体の組み合わせを使用した免疫学的アッセイによって測定する、敗血症、全身性炎症、局所感染、炎症性大腸炎、冠状動脈性心臓病、マラリア、慢性閉塞性肺疾患およびアルツハイマー病(AD)をin vitroで検出するための、または血液脳関門の機能をin vitroで求めるための方法。
- 前記プロエンケファリン断片の測定を、血漿中で脳血液関門の機能を求めるために実施し、血漿中のプロエンケファリン断片の増加が、血液脳関門の損傷または損失を示す、請求項1に記載の方法。
- 前記抗体の少なくとも1つのが、検出可能なマーカーで標識されている、請求項1または2に記載の方法。
- 前記マーカーが、発光マーカーである、請求項3に記載の方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のin vitro方法を実施するためのキット中での、配列番号2で定義されるアミノ酸配列からなるペプチドに結合する抗体および配列番号3で定義されるアミノ酸配列からなるペプチドに結合する抗体の組み合わせの使用。
- 前記抗体の少なくとも1つが、検出可能なマーカーで標識されているか、または、固定化形態で存在する、請求項5に記載の使用。
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