JP4975215B2 - ゴナドトロピン - Google Patents
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Description
本発明は、無***の女性の治療におけるゴナドトロピンの使用に関する。特定すれば、本発明は、無***の女性において***を誘発する際に、卵胞の発生、特に乏卵胞(paucifollicular)および単卵胞(monofollicular)の発生を促進するための黄体形成ホルモン(LH)の使用に関する。
【0002】
ゴナドトロピンはWHOグループIIおよびWHOグループI無***により女性を治療するための臨床実務において広く使用されている(World Health Organization Technical Report 514,(1973))。伝統的には、卵胞発生(folliculogenesis)は、hMG(ヒト閉経ゴナドトロピン)またはu−hFSH(尿内ヒト卵胞刺激ホルモン)の75−150IU/日の用量の投与により誘発される。この用量は75IUのステップにより数日後に(通常は5日)増加させる。450IU/日を超えるのは稀である。平均直径少なくとも18mmを有する少なくとも1つの卵胞および平均直径少なくとも16mmの2つを超えない卵胞が存在する場合、高い用量(例えば5000IU)のhCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピン)を投与して***を誘発する。この「慣用のプロトコル」は20年以上成功して使用されてきた。それは、しかしながらいくつかの危険を有し、主に、多嚢胞性卵巣疾患(PCOD)の患者においてである。これらの危険は、卵巣高刺激症候群(OHSS)の発症、および多胎妊娠の相対的に高い発生率を含む(Schenker et al,Fertil.Steril.35:105−123(1981))。大多数の多胎妊娠は双子であるが、***の誘発は英国において高いランクの多生児の1/3の一因となる(Levene et al,Br.J.Obstet.Gynacol.99:607−613(1992))。
【0003】
超音波(US)による治療およびエストラジオール(E2)の評価の間の注意深い監視は、これらの危険を低下させてきたが、全ての患者でそれらを予防することはできていない。これらの問題は、非生理学上の複数の卵胞の発生を導く単一の支配的な卵胞の成長を得ることの困難に直接関係する。
【0004】
最近10年の間、新しいプロトコルがデザインされ(「緩性(chronic)低用量プロトコル」)、そして試験されたことにより、ゴナドトロピン治療の合併症の発生をさらに減じた(Seibel et al,Int.J.Fertil.,29:338−339(1984);Buvat et al,Fertil.Steril.,52:553−559(1989);Hamilton−Fairley et al,Human Reprod.6:1095−1099(1991);Sagle et al,Fertil Steril.,55:56−60(1991);Shoham et al,Fertil Steril.,55:1051−1056(1991);Meldrum,Fertil Steril.,55:1039−1040(1991))。このプロトコルは、低用量のFSHまたはhMG(75IU/日)から開始して、処置の7日前、好ましくは14日前に用量修正をしない。用量修正が必要ならば、ほんの37.5IUの増量ステップによりこれがなされる。さらに、のちの増加の各々を所定の用量において7日後に作用させるだけでよい。この緩性低用量プロトコルの概念は、単一卵胞発生(unifolliculogenesis)を促進するのに必要なFSHの閾値を見つけることである。勇気付けられる結果がある程度公表されて、このアプローチが前***卵胞の平均数、平均前***E2レベルおよび中期黄体相の卵巣のサイズを低下させることを示す。
【0005】
しかしながら、緩性低用量プロトコルの使用にも拘わらず、いくつかの処置サイクルは、過剰応答のためにいまだに中止(cancelled)されなければならない(例えば、平均直径16mmまたはそれ以上の3つより多い卵胞がある場合)。さらに、多胎妊娠率は、慣用のプロトコルに比して明らかに改良されたが、自然妊娠サイクルよりも依然として高く、即ち自然サイクルの1.5%に対して誘発サイクルの5−10%である。これは、誘発されたサイクルの約2/3から3/4においてしか単一の前***卵胞の発生が得られず、そしてhCG投与の日に前***卵胞の数を査定するときに、平均直径15mmまたはそれ以下を有する卵胞が通常は考えられないという事実による(Buvat et al,Fertil.Steril.,52:553−559(1989);Hamilton−Fairley et al,Human Reprod.6:1095−1099(1991))。しかしながら、hCG投与の日に平均直径14から15mmまたはそれ未満の卵胞が***して健康な受精可能な卵母細胞を導くか否かは明らかでない。即ち、多胎妊娠およびサイクルの中止の率が低下するようなFHS−誘発性卵胞発生治療において、改良を有することが望まれる。
【0006】
腔性(antral)卵胞成長がFSHにより誘発される。生涯を通じて連続的に、そして閉経まで、いくつかの卵胞は成長期に入り、前***状態の完全成熟段階に到達する前に、退行および閉鎖により中断される(Hiller,Hum.Reprod.,9:181−191(1994))。成長期の間、十分な濃度のFSHに露出されている限り、全ての卵胞が閉鎖から救済され得る。閉鎖を妨害して卵胞のさらなる成長を促進するのに必要なFSHのレベルは「FSH閾値」レベルと呼ばれる(Brown,Aus.NZJ.Obstet.Gynecol.,18:47−55(1987))。FSH閾値レベルは時間と共に変わり、そして所定の時間点において、現在成長期の卵胞は異なるFSH閾値レベルを有する。これは、「緩性低用量」プロトコルが基礎とする原理である。FSHの用量の進行中の慎重な増加は、最小数の卵胞の閾値レベルを見いだして、望ましくは単***を達成するために使用される。
【0007】
黄体形成ホルモン(LH)も卵胞の優占度(dominance)および単一***の現象に寄与する。事実、いくらかのLHは卵胞発生の間のエストロゲン合成に必須であるが、LHへの過剰な暴露が卵胞閉鎖を誘引して、顆粒膜細胞の増殖を抑圧するとの証拠がある。発生する卵胞が、即ち、正常な卵胞発生が停止するのを越えて、LHによる刺激に関する有限の要求を有するらしい。これは、「LH限界(ceiling)」の概念である(Hiller,Hum.reprod.,9:181−191(1994))。所定の時間点においては、現在成長期の卵胞は、異なるLH限界レベルを有すると信じられている。より成熟した卵胞は、より未成熟な卵胞よりも、LHの閉鎖作用に対して、より耐性であることが示唆される。
【0008】
FSH単独またはhMGの何れかによりステップアッププロトコルを用いて処置したWHOグループIの無***の2つのケースが報告された(Glasier et al,Journal of Endocrinology,119 A−159(1988))。「FSHのみ」のサイクルはhMGサイクルよりもはるかに多い数の成熟卵胞を有し、おそらくは、二次卵胞の閉鎖におけるLHの役割を支持する。後日、2つの比較研究が公表された。10人の低ゴナドトロピン性の性機能低下の女性における第1のクロスオーバー研究において、著しい違いが前***E2レベルに関して記録されたが、卵胞のカウントは報告されなかった(Couzinet et al,J.Clin.Endocrinol.Metab.66:552−556(1988))。9人の低ゴナドトロピン性の性機能低下の女性における第2のクロスオーバー研究は、2.0のhCG投与の日に16mmより大きい平均直径を有する卵胞の平均数を報告した(hMG処置サイクルにおいて0.7、そしてFSH処置サイクルにおいて1.2(Shoham et al,Fertil Steril.,55:1051−1056(1991)))。小さな卵胞の数についての利用可能な情報はない。
【0009】
より最近、測定不可能なほどの低い血清FSH、LHおよびエストラジオール濃度の1人の患者に対する150IUのhFSH(ヒトFSH)および75IUのr−hLH(組換えヒトLH)投与の結果が公表された(Hall et al,The Lancet,344(8918):334−335(1994))。r−hLHおよびhFSHの投与はE2レベルの上昇を引き起こし、そして直径10mmまたはそれ以上の直径の卵胞の全体数が低下し、hFSHのみの投与に匹敵する。しかしながら、大きな卵胞の数は十分高いままであったため、受容不可能なほど高い多胎妊娠率を示唆する。
【0010】
子宮内移植の前に複数の卵胞の発生を刺激するために、FSHで処置した後の正常な卵巣の女性に対して、r−hLH(300IU/日または750IU/日の何れかの用量にて)およびr−hFSHを投与する効果を、さらなる研究が比較した(Sullivan et al,Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,84,228−232,1999)。結果は、血清のE2レベルがLHを投与されたそれらの女性において上昇したことを示すが、卵胞の数と大きさの測定はなされず、そして多胎妊娠が750IU/日のLHを投与されたグループにおいて起こった。
【0011】
本発明の第1の側面によれば、100から1500IUの範囲の毎日の投与にて無***の女性に卵胞発生を誘発するための医薬の製造におけるLHおよび/または生物学上活性なその類似体の使用が提供される。
【0012】
本明細書にて使用されるとおり、「IU比」は一つの成分のIUの値の別の成分のIUの値に対する比率である。ゴナドトロピンが生物学上のIUに代えて(質量/μg)にて現在は表現されてよいことに、注目すべきである。この場合、変換因子を使用することにより新しい値をIUに翻訳しなければならない。便宜上、LH,FSHおよびhCGに対するこれ以降の言及は、生物学上活性なその類似体を含むことを意図する。
【0013】
本発明者らは、100から1500IU/日の用量におけるLHの投与が乏卵胞の発生を促進し、即ち、100から1500IU/日にてLHを投与されないサイクルに比して、卵胞誘発を経た患者の処置サイクルあたりの前***卵胞の数を低下させ得ることを発見した。本発明に従い投与されたLHは単卵胞発生、即ち単一の前***卵胞の発生を誘発することができる。200から800IU/日、より好ましくは225から450IU/日の範囲の用量が特に有効であることがわかった。複数卵胞の発生の減少は過剰な卵胞発生のために取り消されたサイクルの数を低下させ、即ち、過剰な数の卵胞が存在する場合のそれらのサイクルを救済することができ、***誘発のプロセスをより効率よくさせる。さらに、多胎妊娠およびOHSSの発生を減少させることができる。
【0014】
必要な毎日の用量は毎日単一の用量として投与してよい。即ち、医薬をパッケージにすることで、毎日の用量のLHを提供してよく、例えばバイアルのようなユニット用量コンテナーにおいてである。しかしながら、もちろんその日に投与される全LHが毎日の用量に等しい限り、LHは1日に2回またはそれ以上投与してよく、従って医薬を即ち複数ユニットコンテナー中にパッケージしてよい。LHは隔日または長期間においてさえ投与することもできる。そのような決定は、上記医薬を投与する医師により行われることになり、そして患者の体重インデックス(BMI)、病歴、LHを投与された場合の卵胞の発生の段階、治療に対する応答、医薬の半減期等のパラメーターに依存することになる。
【0015】
卵胞発生は、上記の慣用のプロトコルまたは緩性低用量プロトコルまたは別のプロトコルを使用して、FSH投与により無***の女性において日常的に誘発されることになる。LHは卵胞発生の適切な段階において、例えば中期または後期卵胞相において投与するべきである。この段階は、医薬を投与する医師により決定してよく、そして***が誘発される療法に依存してよい。例示のために、卵胞発生の適切な段階は、少なくとも一つの卵胞が平均直径8mmに到達するか、または少なくとも一つの卵胞が10−15mm(好ましくは11−14mm)の範囲の平均直径を有するか、または8から13mmの範囲の平均直径を有する3つより多い卵胞が存在してそれ以上の卵胞が存在しない場合に、到達したと判定してよい。
【0016】
LHの投与は、***が高用量のhCGの投与により誘発される場合に通常は停止することになる。再び、***を誘発するためのhCG投与のタイミングは、医師により決定してよい。例えば、直径18mmまたはそれ以上を有する少なくとも一つの卵胞および3つを超えない、好ましくは2つを超えない直径11mmまたはそれ以上を有する卵胞が存在する場合であってよい。
【0017】
LHは、卵胞の発生の必要な段階に到達した時にのみ投与することができる。この場合、FSHの投与は全く不連続であることができ、あるいは以前と同じ用量または低用量または高用量にて継続することができる。FSHの投与は続けるが、以前よりは低用量にするならば、用量はLHよりも低いのが好ましい。
【0018】
あるいは、慣用プロトコルまたは緩性低用量プロトコルを用いて、即ち卵胞の発生が適切な段階に到達する前に、LHを同時投与することができる。卵胞発生の必要な段階に到達したら、LHが適切な用量にて投与されている限り、FSHの投与を不連続にするかまたは前のように連続させるか、または低用量か高用量にすることができる。さらなる代替においては、慣用プロトコルまたは緩性低用量プロトコルを置き換える手法において使用できるように、医薬を製剤化してよい。
【0019】
即ち、FSHおよび/または生物学上活性なその類似体を、上記医薬の製造において使用してよい。この態様において、FSHに対するLHのIU比は好ましくは1.5:1から20:1の範囲である。より好ましくは、上記の比は1.5:1から10:1である。
【0020】
上記医薬が、卵胞発生の適切な段階の後の投与のためである場合、LH:FSHのIU比は約10:1であってよい。そのような医薬のための特に好ましい毎日の用量は、375IUのr−hLHと37.5IUのr−hFSHである。
【0021】
本発明の第2の側面によれば、1.5:1から20:1の範囲のFSHに対してのLHの比において女性の卵胞発生を誘発する医薬の製造におけるLHおよびFSHおよび/または生物学上活性なその類似体の使用が提供される。
【0022】
本発明の第1および第2の側面の使用は、LHを均等用量のhCGおよび/または生物学上活性なその類似体で置換するように修飾してよい。
本明細書にて使用されるとおり、「均等用量」のヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG)は、薬局方Van Hellバイオアッセイにおいて1UのhCGが5−7IUのLHに均等であるとの基準に基づいて計算される(Van Hell,H,et al,Effects of human menopausal gonadotrophin preparations in different bioassay methods,Acta Endocrin.,47:409−418,1964)。便宜上、黄体形成ホルモン(LH)に対しての言及はhCGを含むことを意図し、LHの用量は均等用量のhCGを含むことを意図する。
【0023】
本発明の第3の側面によれば、女性において卵胞発生を誘発することにおいて同時、連続または別々の使用のための化合された調製物として、LH(または均等用量のhCG)およびFSHおよび/または生物学上活性なそれらの類似体を含む生成物が提供され、上記調製物はLH(または均等用量のhCG)およびFSHおよび/または生物学上活性なそれらの類似体を1.5:1から20:1の範囲のFSHに対するLHのIU比で含む。
【0024】
本発明の第2および第3の側面によれば、LHまたはhCGおよびFSHを無***の女性に対して、好ましくは高用量のhCGの投与による***の誘発までずっとサイクルを通して投与してよい。あるいは、卵胞の発生が適切な段階に達した後でそれらを投与してよい。
【0025】
本発明は無***の女性において卵胞発生を誘発するための方法も提供し、黄体形成ホルモンおよび/または生物学上活性なその類似体の100から1500IU/日における投与または均等用量のヒト絨毛性ゴナドトロピンおよび/または生物学上活性なその類似体の投与を含む。
【0026】
LH,FSHおよびhCGは天然源から得てよく、例えば尿、下垂体または胎盤から単離してよく、あるいは組換えDNA技術を使用して得てよい(WO85/01959およびLoumaye et al,Human Reprod.,11:95−107,1996を参照)。生物学上活性なその類似体は、ペプチド類似体、非ペプチド類似体およびキメラを含む。ヒトLHとFSHを本発明において使用することが好ましい。
【0027】
本発明に有用な化合物はあらゆる慣用の経路により投与のために製剤化してよく、しばしば薬学上および/または獣医学上受容可能な担体と共同させる。上記化合物は非経口投与のために製剤化されるのが好ましい。LHとFSH(存在する場合)は皮下、好ましくは前方の(anterior)腹部壁内に投与するのが好ましい。
【0028】
非経口投与のための製剤化は通常は無菌になる。非経口投与のために適合される薬学上の製剤化は水性および非水性の無菌注射を含み、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および上記製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にさせる容質を含んでよい;懸濁剤および濃化剤を含んでよい水性および非水性の無菌懸濁液も本発明の範囲内である。上記製剤はユニット用量または複数用量コンテナー、例えばシールされたアンプルまたはバイアル中に存在させてよく、そして無菌の液体担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥状態にて使用直前まで保存してよい。即席の注射溶液および懸濁液を無菌粉末、顆粒およびタブレットから製造してよい。上記製剤は予め充填されたシリンジ、自動注射器または複数用量自動注射器を通して投与してよい。
【0029】
経口および他の腸内製剤は無菌である必要がなく、そしてユニットまたは複数用量の形態にて存在させてよい。経口製剤は固形、例えば粉末、顆粒、タブレット、カプセル(例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル)またはトローチ剤、または液体例えばシロップまたはエリキシルの形態であってよい。充填剤および/または担体を適宜存在させてよく、そして薬学の製剤に関する当業者は必要または所望に応じてそのような追加または別の賦形剤を適用することができる;風味剤は一例である。経口投与のために意図されるあらゆる製剤を腸溶耐性のために製剤化してよく、それにより胃または小腸の近位において生じるかもしれないような上記化合物のあらゆる消化を回避するかまたは緩和することにより、小腸への送達を助ける。タブレットまたはカプセルは、例えば慣用の手法により腸溶性コートされてよい。液体製剤化は、中鎖トリグリセリドのような安定剤を含むかまたは同時投与されるかにより、有効に腸溶耐性にしてよい。
【0030】
経口組成物以外の腸溶性組成物は直腸組成物を含み、坐薬の形態であってよい。坐薬は通常坐薬基材、例えばココアバッファーを含むことになる。再び、活性成分を含む特定の製剤は薬学の製剤に関する当業者により日常的に製造されてよい。
【0031】
本発明のそのような側面の好ましい特徴は、他の側面各々のために必要な変更が加えられる。
この明細書を通して引用された全ての特許および論文の書類は、法律により許容されている完全な範囲に対して引用により本明細書に編入される。
【0032】
本発明は、以下の非制限実施例においてさらに記載されることになる。
実施例1
FSH刺激の後に投与された場合のLHの効果を、ICH GCP(国際調和会議−良好な医療実務)のガイドラインに従って実施された臨床研究の間に、WHOグループII無***女性において試験した。患者らは以下の特徴を有した:
閉経前;年齢18から39の間;卵巣機能不全のために不妊;自発性の月経を経験してきた;クエン酸クロミフェン治療により誘発された月経または前年内の陽性のプロゲスチン誘発性退薬性出血(positive progestin−induced withdrawal bleed);35またはそれ未満の体重インデックス(m2で表された(伸長x体重)で割られた、kgで表された体重として計算された);甲状腺機能不全;LHの吸着、分配、代謝または***を干渉するかもしれない医学症状がない;臨床上の全身性疾患がない;ゴナドトロピン調製物に対して公知のアレルギーがない;11mmまたはそれ以上の永続性の卵巣の嚢胞または卵巣子宮内膜症がない(超音波により測定された);以前または現在のホルモン依存性腫瘍がない;臨床上関連のある再生性管疾患がない;そして現在物質の濫用がない。
【0033】
患者らは直径8−13mmの範囲の卵胞が4つまたはそれ以上、大きくない卵胞および8mmまたはそれ以上の厚さの子宮内膜が存在するまで、FSHによる日常の***誘発を受けた。彼らは次に無作為に3つのブラインドグループに分けられ、一つのグループは偽薬を投与され、一つのグループは225IUのr−hLH/日を投与され、そして一つのグループは450IUのr−hLH/日を投与された。
【0034】
以下の表1は患者の各グループを要約する。
【0035】
【表1】
【0036】
r−LH(LHadi(登録商標),Serono)を、75IUのr−hLHおよび47.75mgの蔗糖、リン酸バッファーおよびTween20を凍結乾燥形態にて含むバイアル中で使用した。LHadiは、ヒトLHのアルファおよびベータ鎖をコードする遺伝子を組換え技術により導入された、遺伝子操作されたチャイニーズハムスターの卵巣(CHO)細胞中で生産される。LHadiの比活性は約15000IU LH/mgである。
【0037】
225IUの用量に関して3つのバイアルを使用した。一つのバイアルを1mlの水で元に戻して、緩やかに撹拌し、ゴム製のストッパーに接触するのを避けるように注意した。その結果の溶液全体を吸引して、第2のバイアルを元に戻すために使用した。緩やかな撹拌の後に、その結果の溶液全体を吸引して、第3のバイアルを元に戻すために使用した。さらに緩やかに撹拌した後に、その結果の溶液全体を吸引して、すぐに新しい注射針を用いて前方の腹部壁に皮下注射した。450IUの用量に関しては、224IUの2回の注射を行った。
【0038】
偽薬はr−hLHバイアルに適合するが蔗糖、リン酸バッファーおよびTween20を含むバイアル中であった。
r−hLH/偽薬処置は、少なくとも一つの卵胞が平均直径少なくとも18mmに到達して11mmまたはそれ以上の平均直径を有する3つまたはそれより少ない卵胞が存在するまで、7日間続けた。このケースにおいては、5000IUのu−hCG(Profasi(登録商標),Serono)の単一用量を皮下投与した。
【0039】
r−hLH/偽薬処置の前と間に、超音波(US)を1−2日の間隔で使用することにより、卵胞の平均直径(2つのもっとも長い垂直の直径として測定した)および子宮内膜の厚さ(子宮内膜と子宮筋層の高音波発生中間面から強い中線の音波を含む反対の中間面(子宮内膜中間面)として査定された)を測定した。平均直径11mmまたはそれ以上の全ての卵胞を記録した。
【0040】
r−hLH/偽薬処置の間に超音波スキャンを実施した前と各時間において、採血して、その結果の血清をE2(エストラジオール),P4(プロゲステロン),LH,FSHおよびアンドロステンジオンに関して分析した。
【0041】
E2とP4はRIA固相コートされたチューブ分離である、DPC Coat−a−countを使用して分析し、LH(血清および尿)とFSHはMAIACLONE IRMAを用いて分析し、そしてアンドロステンジオンはDiagnostic System Laboratories法、RIAを用いて分析した。
【0042】
結果を、表2−4および各々の患者についてhCG投与の日(またはhCGを投与しなかった最後の処置日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである図面をもつ図1に要約する。
【0043】
FSH処置に続く225または450IU/日のLHの投与が、偽薬の場合に比して、より顕著な卵胞の退行をもたらしたことが観察でき、完全な卵胞退行、hCG投与の日の少ない数の卵胞および偽薬グループの15mmから225IUのr−hLHのグループの14mmおよび450IUのr−hLHのグループの13mmまでの卵胞の中央値のサイズの低下を伴う患者により示唆されるとおりである。
【0044】
単***を促進することにおけるrhLHの効率は、優占的な卵胞の出現(中央値サイズにより明らかなとおり)、卵胞相の黄体形成の不在および中期黄体相における比較的低いP4レベルにより説明される。
実施例2
後期卵胞相の間に投与されたLHとFSHの効果を、ICH GCPのガイドラインに従って実施された臨床試験の間に、WHOグループI無***女性において試験した。患者らは以下の特徴を有した:
閉経前;年齢18から39の間;ゴナドトロピン過剰性の性機能亢進の病歴;スクリーニング法の少なくとも1カ月前に拍動性GnRH、ゴナドトロピンまたはエストロゲンプロゲステロン処置治療による治療を(たとえあるとしても)停止した;スクリーニング期間に実施された陰性プロゲステロンチャレンジ試験を受けた;処置期間の6カ月以内に採血された断食血液サンプル(午前7時から9時30分の間)中に以下のホルモン値を有する:
FSH: <5mIU/ml
LH: <1.2mIU/ml
甲状腺刺激ホルモン(TSH): <6.5μIU/ml
遊離T4: >11および24<pmol/l
テストステロン: <3.5nmol/l
プロラクチン(PRL): <520mIU/l;
研究を開始する前の6カ月以内に、前処置血液学、臨床化学および尿分析パラメーターにおいて臨床上顕著な異常な発見がないかまたは正常な限界の外側の病理上重大な結果がない;ファイル上に、臨床上示されるならば、視床下部下垂体領域のCTスキャンまたはMRIを有し、上記領域の現在の仮想上の腫瘍状態を記録する;18.4(18歳では百分の10)から31.4(38歳では百分の90)の間の体重インデックス;LHまたはFSHの吸着、分配、代謝または***を干渉するかもしれない医学症状がない;臨床上の全身性疾患がない;ゴナドトロピン調製物に対して公知のアレルギーがない;11mmまたはそれ以上の永続性の卵巣の嚢胞または卵巣子宮内膜症がない(超音波により測定された);以前または現在のホルモン依存性腫瘍がない;臨床上関連のある再生性管疾患がない;そして現在物質の濫用がない。
【0045】
上記研究を、最大28日のオープン相と最大7日のブラインド相に分けた。
オープン相においては、全ての患者が225IU/日のr−hLHおよび112.5IU/日のr−hFSHを投与された。7日後にE2レベルの上昇または卵胞の成長の兆候がなかったならば、r−hFSHの用量を150IU/日に上昇させた。さらに7日後、7日後にE2レベルの上昇または卵胞の成長の兆候がなかったならば、r−hFSHの用量を187.5IU/日に上昇させ、そしてE2レベルの上昇または卵胞の成長の兆候がなかったならば、r−hFSHの用量を262.5IU/日に上昇させた。r−hLHの用量はオープン相を通して一定のままであった。
【0046】
10−13mmの範囲の平均直径を有する少なくとも一つの卵胞を患者が有したなら、彼女はブラインド相に入った。この相においては、患者を無作為に3つのブラインドグループに分け、一つがLH偽薬を投与されて、オープン相の最後の日に投与された用量のr−hFSHを続け、一つは225IU/日のr−hLHを投与されて、オープン相の最後の日に投与された用量のr−hFSHを続け、そして一つは225IU/日のr−hLHおよびFSH偽薬を投与された。
【0047】
以下の表5は患者の各グループを要約する。
【0048】
【表2】
【0049】
r−FSH(Gonal−F(登録商標),Serono)を、75IUのr−hFSHおよび30mgの蔗糖およびリン酸バッファーを凍結乾燥形態にて含むバイアル中で使用し、その3つまでを注射用の水1mlに溶解した。蔗糖とリン酸バッファーのみを含む適合アンプルをFSH偽薬のために用意した。
【0050】
LHadiは実施例1におけるように用意して投与した。LH偽薬はr−hLHバイアルに適合するが蔗糖、リン酸バッファーおよびTween20を含むバイアル中であった。
【0051】
全ての注射は前方の腹部壁に皮下にて行った。
ブラインド相は、少なくとも一つの卵胞が平均直径少なくとも18mmに到達して、11mmまたはそれ以上の平均直径を有する2つまたはそれより少ない卵胞が存在するまで、7日間続けた。このケースにおいては、10000IUのu−hCG(Profasi(登録商標),Serono)の単一用量を皮下投与した。
【0052】
オープン相の初日、5日目および8日目において、そしてブラインド相の通常の間隔で(即ち、1から2日)、音波処理を使用して、卵胞の平均直径と子宮内膜の厚さを測定した。平均直径11mmまたはそれより大きな全ての卵胞を記録した。
【0053】
オープン相の初日に、そしてブラインド相の通常の間隔で(即ち、1から2日)、血液サンプルを採取して、その結果の血清を実施例1におけるとおりに、E2,P4,LH,FSHおよびアンドロステンジオンに関して分析した。
【0054】
結果を、表6−9および各々の患者についてhCG投与の日(またはhCGを投与しなかった処置の最後の日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである図面をもつ図2に要約する。
【0055】
FSHを停止して、225IU/日のr−hLHの投与が、顕著で過剰な卵胞の退行をもたらしたことが観察できる。
FSH存在下で単***を促進することにおけるr−hLHの効率は、14mmまたはそれ以上の直径を有する卵胞の平均数の低下、14mmまたはそれ以上の直径を有するたった1つまたは2つの卵胞を有する患者の比率の増加、優占的な卵胞の出現(FSH/偽薬グループの15mmに比較して12mmの中央値卵胞サイズにより明らかなとおり)、および卵胞相の黄体形成の不在により示唆される。
【0056】
【表3】
【0057】
【表4】
【0058】
【表5】
【0059】
【表6】
【0060】
【表7】
【0061】
【表8】
【0062】
【表9】
【図面の簡単な説明】
【図1】 各々の患者についてhCG投与の日(またはhCGを投与しなかった最後の処置日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである。
【図2】 各々の患者についてhCG投与の日(またはhCGを投与しなかった最後の処置日)の卵胞のサイズと数を示すグラフである。
Claims (4)
- 225から450IUの範囲の1日の用量にてWHOグループIIの無***の女性において、少数の卵胞の発生又は単一卵胞の発生を誘発するための医薬の製造における、LHの使用であって、
ここにおいて、医薬は、8から13mmの範囲の平均直径を有する3つより多い卵胞が存在し、それより大きな卵胞は存在しない、中期又は後期の卵胞相中に開始して投与されるものであり、そして、
卵胞発生は、FSHの投与によって誘発される、
前記使用。 - LHがr−hLHである、請求項1記載の使用。
- FSHに対するLHのIU比が1.5:1から20:1の範囲である、請求項1又は2に記載の使用。
- 比が1.5:1から10:1である、請求項3記載の使用。
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