JP4974437B2 - 6-[(Substituted phenyl) methyl] -quinoline and quinazoline derivatives that inhibit farnesyltransferase - Google Patents

6-[(Substituted phenyl) methyl] -quinoline and quinazoline derivatives that inhibit farnesyltransferase Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、新規６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン誘導体、それらの製造法、前記新規化合物を含んで成る製薬学的組成物ならびに医薬としてのこれらの化合物の使用、ならびに前記化合物を投与することによる治療方法に関する。
【０００２】
癌遺伝子は頻繁に、細胞の成長および有糸***誘発の刺激につながるシグナル伝達経路のタンパク質成分をコードする。培養細胞中での癌遺伝子発現は、軟寒天中で成長する細胞の能力、および形質転換されない細胞により表される接触阻害を欠く密集した細胞増殖巣としての細胞の成長を特徴とする細胞の形質転換につながる。ある種の癌遺伝子の突然変異および／もしくは過剰発現は頻繁にヒトの癌と関連する。癌遺伝子の特定の一群がｒａｓとして知られ、それは哺乳動物、鳥類、昆虫、軟体動物、植物、真菌および酵母で同定されている。哺乳動物のｒａｓ癌遺伝子のファミリーは３つの主要メンバー（「アイソフォーム」）、すなわちＨ−ｒａｓ、Ｋ−ｒａｓおよびＮ−ｒａｓ癌遺伝子よりなる。これらのｒａｓ癌遺伝子はｐ２１rasとして総称的に知られる高度に関係したタンパク質をコードする。原形質膜に結合されれば、突然変異体もしくは腫瘍形成性の形態のｐ２１rasは、形質転換および悪性腫瘍細胞の制御されない成長のシグナルを提供することができる。この形質転換する潜在能力を獲得するために、ｐ２１ras癌タンパク質の前駆体は、カルボキシル末端のテトラペプチド中に配置されるシステイン残基の酵素的に触媒されるファルネシル化を受けなければならない。従って、この修飾を触媒する酵素すなわちファルネシルトランスフェラーゼの阻害剤は、ｐ２１rasの膜結合を予防しかつｒａｓで形質転換された腫瘍の異常な成長を阻止することができる。これゆえに、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が、ｒａｓが形質転換に寄与する腫瘍の抗癌剤として非常に有用である可能性があることが、当該技術分野で一般に受け入れられている。
【０００３】
突然変異された腫瘍形成性の形態のｒａｓが頻繁に多くのヒトの癌、最も注目すべきは結腸および膵の癌腫の５０％以上（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、ｖｏｌ ２６０、１８３４−１８３７、１９９３）中で見出されるため、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤がこれらの型の癌に対して非常に有用である可能性があることが示唆されている。
【０００４】
欧州特許第ＥＰ−０，３７１，５６４号明細書に、レチノイン酸の血漿***を抑制する（１Ｈ−アゾル−１−イルメチル）置換キノリンおよびキノリノン誘導体が記述されている。これらの化合物のいくつかはまた、プロゲスチンからのアンドロゲンの形成を阻害しかつ／もしくはアロマターゼ酵素複合体の作用を阻害する能力も有する。
【０００５】
国際特許出願第ＷＯ ９７／１６４４３号、同第ＷＯ ９７／２１７０１号、同第ＷＯ ９８／４０３８３号および同第ＷＯ ９８／４９１５７号明細書には、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を表す２−キノロン誘導体が記述されている。国際特許出願第ＷＯ ００／３９０８２号明細書は、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼおよびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを阻害する活性を示す、窒素もしくは炭素連結されるイミダゾールを担持する新規１，２−環生成キノリン化合物の一分類を記述する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有する他のキノロン化合物は、国際特許出願第ＷＯ ００／１２４９８号、同第００／１２４９９号および同第００／４７５７４号明細書に記述されている。
【０００６】
予期しないことに、本新規６−［（置換フェニル）メチル］−キノリンおよびキナゾリン化合物がファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害活性を示すことが見出された。
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化８】

Figure 0004974437
【０００９】
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドまたは立体異性体に関し、式中、
ｒおよびｓはそれぞれ独立に０、１、２、３、４もしくは５であり；
ｔは０、１、２もしくは３であり；
＞Ｙ1−Ｙ2−は式
＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ9− （ｙ−２）
＞ＣＨ−ＮＲ9− （ｙ−３）
＞ＣＨ−ＣＨＲ9− （ｙ−４）
の三価の基であり、
式中、Ｒ9は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ハロカルボニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリール、または式−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ2-6アルケニル−ＮＲ22Ｒ23、−ＣＯＮＲ22Ｒ23もしくは−ＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23の基であり；
ｐは０ないし５であり；
Ｒ20およびＲ21は独立に水素もしくはＣ1-6アルキルであり、かつ、１より多いｐの各繰り返しについて独立に定義され；
Ｒ22およびＲ23は独立に水素、Ｃ1-6アルキルもしくは−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキルであるか、あるいは、
隣接する窒素原子と一緒になって、酸素、窒素もしくはイオウから選択される１、２もしくは３個のさらなるヘテロ原子を場合によっては含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ−（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムまたはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される５もしくは６員の複素環を形成し；
Ｒ1は、アジド、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｒ24ＳＣ1-6アルキル、トリハロメチル、アリールＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22ＣＯＣ1-6アルキル、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22ＣＯＡｌｋＡｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22ＣＯＡｒ2、
Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、−ＯＣ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、トリハロメトキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ2-6アルケニル、シアノＣ2-6アルケニル、
−Ｃ2-6アルケニル−ＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、
−ＣＨＯ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルカルボニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−ＣＯＮＲ22−Ｈｅｔ2、−ＣＯＮＲ22Ａｒ2、−ＣＯＮＲ22−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルケニル、−ＮＲ22Ｒ23、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ24、−ＣＲ24＝ＮＲ25、
−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25、−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ24ＳＯ2Ｒ25、−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ24、−ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、
−Ｃ（ＮＲ26Ｒ27）＝ＮＲ28；
−Ｓｎ（Ｒ24）3、−ＳｉＲ24Ｒ24Ｒ25、−Ｂ（ＯＲ24）2、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ24ＯＲ25、
アリールオキシ、Ｈｅｔ2−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲy−Ｚ
［式中、Ｒyは水素もしくはＣ1-4アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ24、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であるか；あるいは
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ1置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−５）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ24およびＲ25は独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＲ20Ｒ21）ｐ−Ｃ3-10シクロアルキルもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立に水素およびＣ1-6アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルであり；
Ｒ2は、アジド、ニトロ、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、モノもしくはジハロＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｒ24ＳＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル（ここでＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ2ＳＣ1-6アルキル）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル（ここで末端のＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2（ここでＡｒ2に隣接するＣ1-6アルキル部分はＣ1-6アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22ＣＯＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22ＣＯＡｌｋＡｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22ＣＯＡｒ2、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルオキシ、シアノＣ2-6アルケニル、
−Ｃ2-6アルケニル−ＮＲ22Ｒ23、
ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、−ＣＨＯ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキルカルボニル、
−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−ＣＯＮＲ22−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルケニル、
−ＮＲ22Ｒ23、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ24、−ＣＲ24＝ＮＲ25、
−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25、−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）ＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ24ＳＯ2Ｒ25、−ＮＲ24Ｃ（Ｏ）Ｒ25、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ24、−ＳＯ2ＮＲ24Ｒ25、
−Ｃ（ＮＲ26Ｒ27）＝ＮＲ28；
−Ｓｎ（Ｒ24）3、−ＳｉＲ24Ｒ24Ｒ25、−Ｂ（ＯＲ24）2、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ24ＯＲ25、
Ｈｅｔ2−オキシ、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲy−Ｚ
［式中、Ｒyは水素もしくはＣ1-4アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有する単もしくは二環の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シアノ、−ＣＯＯＲ24、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される］
の基であり；
かつ、下のＲ4が式（ｃ−３）もしくは（ｃ−４）の基を表す場合には、Ｒ2は加えて水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ａｒ2オキシ、トリハロメチル、Ｃ1-6アルキルチオ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノを表してよいか、または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ2置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−１）、
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−４）
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−６）もしくは
−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2 （ａ−７）
の二価の基を形成してよく、
また、下のＲ7が酸素もしくはイオウを表す場合には、Ｒ2は加えてヒドロキシ、アリールＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルオキシ、−ＯＣ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、トリハロメトキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23を表してよいか、または、
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ2置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−２）
−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ− （ａ−３）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−４）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2− （ａ−５）
の二価の基を形成してよく、
Ｒ24およびＲ25は独立に、水素、Ｃ1-6アルキル、
−（ＣＲ20Ｒ21）ｐ−Ｃ3-10シクロアルキルもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ26、Ｒ27およびＲ28は独立に水素およびＣ1-6アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルであり、
Ｒ3は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルチオＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、
−Ｃ1-6アルキル−ＣＯＮＲ22Ｒ23、アリールＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル、
Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルケニルＮＲ22Ｒ23、Ｃ2-6アルキニル、
ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールもしくはＨｅｔ2；または式
−Ｏ−Ｒ10 （ｂ−１）
−Ｓ−Ｒ10 （ｂ−２）
−ＮＲ11Ｒ12 （ｂ−３）もしくは
−Ｎ＝ＣＲ10Ｒ11 （ｂ−４）
の基であり、
式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリール、式−ＮＲ22Ｒ23Ｒもしくは−Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキルＮＲ22Ｒ23の基、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニルＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリール、Ｃ16アルキルオキシ、式−ＮＲ22Ｒ23の基、Ｃ1-6アルキルカルボニルアミノ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ハロＣ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、トリハロＣ1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル［ここで、アルキル部分はアリールおよびＣ1-6アルキルオキシカルボニル置換基から独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基により場合によっては置換されてよい］；アミノカルボニルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくはＡｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
式中ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ14は、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ15は、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールもしくはアリールＣ1-6アルキルであり；
Ｒ4は、式
【００１０】
【化９】
Figure 0004974437
【００１１】
の基であり、
式中、Ｒ16は水素、ハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルＳ（Ｏ）0-2Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、式−ＮＲ22Ｒ23の基、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルもしくはアリールであり、
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、アリールＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルＣ1-6アルキル、モノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノスルホニルまたは−Ｃ1-6アルキルＰ（Ｏ）ＯＲ24ＯＲ25であり；
Ｒ18は水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、アリールＣ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aは水素、−ＳＨもしくは−ＳＣ1-4アルキルであり、
Ｒ5はシアノ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、アリールＣ1-6アルキルオキシ、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルまたは式−ＮＲ22Ｒ23もしくは−ＣＯＮＲ22Ｒ23の基であり；
Ｒ6は、水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＣＯ2Ｒ24、アミノカルボニルＣ1-6アルキルもしくは−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、Ｒ24ＳＯ2、Ｒ24ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキル−ＯＲ24、−Ｃ1-6アルキル−ＳＲ24、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルケニル、−Ａｌｋ−Ａｒ2または−ＡｌｋＨｅｔ2であり；
Ｒ7は、酸素もしくはイオウであるか；あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって、式：−
−ＣＲ30＝ＣＲ31−Ｎ＝ （ｘ−１）
−ＣＲ30＝Ｎ−Ｎ＝ （ｘ−２）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ （ｘ−３）
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｘ−４）
−Ｎ＝ＣＲ30−Ｎ＝ （ｘ−５）
−ＣＲ30＝ＣＲ31−ＣＲ32＝ （ｘ−６）
−ＣＲ30＝Ｎ−ＣＲ31＝ （ｘ−７）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ30＝ （ｘ−８）
−Ｎ＝Ｎ−ＣＲ30＝ （ｘ−９）もしくは
−ＣＨ2−（ＣＨ2）0-1−ＣＨ2−Ｎ＝ （ｘ−１０）
の三価の基を形成し、
式中、各Ｒ30、Ｒ31およびＲ32は独立に水素、Ｃ1-6アルキル、−ＯＲ24、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＲ24、−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＯＲ24、−Ｃ1-6アルキルＳＲ24、Ｒ23Ｒ22ＮＣ1-6アルキル−、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルケニルＡｒ2、Ｃ2-6アルケニルＨｅｔ2、シアノ、アミノ、チオ、Ｃ1-6アルキルチオ、−Ｏ−Ａｒ2、−Ｓ−Ａｒ2、Ａｒ2、Ｈｅｔ2もしくはＣ1-6アルキルＨｅｔ2であり；
Ａｒ2はフェニル、ナフチル、あるいは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−アルキルＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルオキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり；
Ｈｅｔ2は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−アルキルＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルオキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環であるが、
但し、Ｒ1が式−ＣＲ24＝ＮＯＲ25、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ24の基もしくはＣ2-6アルキニルでありかつ／またはＲ3がＨｅｔ2について定義されるように場合によっては置換されるトリアゾリル基でありかつ／またはＲ6が−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキルである場合には、＞Ｙ1−Ｙ2−は式（ｙ−１）もしくは（ｙ−３）の三価の基でありかつ／またはＲ6およびＲ7は一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する。
【００１２】
前述の定義および下で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものであり；Ｃ1-4アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、２−メチルプロピルなどのような１から４個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；Ｃ1-6アルキルはＣ1-4アルキルおよび例えばペンチル、２−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペンチルなどのような５ないし６個の炭素原子を有するそのより高級な相同物を包含し；Ｃ1-6アルカンジイルは例えばメチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，５−ペンタンジイル、１，６−ヘキサンジイルおよびそれらの分枝状異性体のような、１から６個までの炭素原子を有する二価の直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義し；ハロＣ1-6アルキルは１個もしくはそれ以上のハロ置換基を含有するＣ1-6アルキル、例えばトリフルオロメチルを定義し；Ｃ2-6アルケニルは、例えばエテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の炭化水素基を定義する。「Ｓ（Ｏ）」という用語はスルホキシドを、また、「Ｓ（Ｏ）2」はスルホンを指す。アリールは、フェニル、ナフタレニル、またはハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはトリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシカルボニルからそれぞれ独立に選択される１個もしくはそれ以上の置換基で置換されるフェニルを定義する。
【００１３】
上で挙げられたところの製薬学的に許容できる酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んで成ることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化することができる。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸および類似の酸のような無機酸；または例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸および類似の酸のような有機酸を含んで成る。
【００１４】
酸付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加物の形態も含んで成る。こうした形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００１５】
上で使用されたところの式（Ｉ）の化合物の立体異性体という用語は、結合の同一の連続により結合される同一の原子より構成されるがしかし式（Ｉ）の化合物が所有してよい交換可能でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられもしくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が所有してよい全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体を含有してよい。純粋な形態のもしくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体は、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体で存在してもまたよい。こうした形態は、上の式中で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００１７】
下で使用される場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、製薬学的に許容できる酸付加塩および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００１８】
本発明の好ましい化合物の以下の論考において、式（Ｉ）に関して上で列挙された条件がなお当てはまることができることが認識されるであろう。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の例は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまるものを包含する：
・ｒおよびｓがそれぞれ独立に０、１もしくは２であり；
・ｔが０もしくは１であり；
・＞Ｙ1−Ｙ2−が式
＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−１）もしくは
＞Ｃ＝ＣＲ9− （ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ9は、水素、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはアミノカルボニルであり；
・Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、トリハロメチル、
トリハロメトキシ、Ｃ2-6アルケニル、ヒドロキシカルボニルＣ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキルオキシ、アミノＣ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23もしくは−ＣＨ＝ＮＯＲ25であるか；または
フェニル環上で相互に隣接する２個のＲ1置換基が、一緒になって、式
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−１）
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ− （ａ−２）
の二価の基を独立に形成してよく、
・Ｒ2が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル（ここでＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ2ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル（ここで末端のＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2（ここでＡｒ2に隣接するＣ1-6アルキル部分はＣ1-6アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−ＣＯＮＲ22−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルケニル、−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25、または式−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲy−Ｚの基であり、
・Ｒ3が水素、ハロ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、
ハロＣ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｒ23、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニルＮＲ22Ｒ23もしくは−Ｈｅｔ2；または式
−Ｏ−Ｒ10 （ｂ−１）
−ＮＲ11Ｒ12 （ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ10は水素、Ｃ1-6アルキルもしくは−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、または式−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくは−Ａｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
Ｒ11は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ12は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ1-6アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニル、アリールＣ1-6アルキルカルボニル、
Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキルカルボニル、アミノカルボニル、または式
−Ａｌｋ−ＯＲ13もしくはＡｌｋ−ＮＲ14Ｒ15の基であり；
式中ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキルもしくは−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキルであり；
Ｒ14は水素、Ｃ1-6アルキルもしくは−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキルであり；
Ｒ15は、水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
・Ｒ4が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、
式中、Ｒ16は水素、ハロもしくはＣ1-6アルキルであり、
Ｒ17は水素、Ｃ1-6アルキル、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、
Ｃ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキルもしくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ18は水素、Ｃ1-6アルキルもしくは−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキルであり；
Ｒ18aは水素であり；
・Ｒ5がシアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくは
Ｃ1-6アルキルオキシカルボニルであり：
・Ｒ6が、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＣＯ2Ｒ24、−Ｃ1-6アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ22Ｒ23、−Ａｌｋ−Ａｒ2、−ＡｌｋＨｅｔ2もしくは−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキルであり、
・Ｒ7が酸素であるか；またはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
・Ｈｅｔ2が、酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５もしくは６員の単環複素環、例えばピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオフェニル、チアゾリルもしくはオキサゾリル、または、９もしくは１０員の二環複素環、とりわけ酸素、イオウもしくは窒素から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する複素環にベンゼン環が縮合されるもの、例えばインドリル、キノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリルもしくはベンゾジオキソラニルである。
【００２０】
興味深い化合物の一群は、以下の制限の１種もしくはそれ以上が当てはまる式（Ｉ）の化合物よりなる：
・＞Ｙ1−Ｙ2−が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、式中Ｒ9が水素、ハロ、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシカルボニルもしくはＣ1-4アルキルオキシカルボニルであり；
・ｒが０、１もしくは２であり；
・ｓが０もしくは１であり；
・ｔが０であり；
・Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニルであるか、またはフェニル環上で相互にオルトの２個のＲ1置換基が一緒になって式（ａ−１）の二価の基を独立に形成してよく；
・Ｒ2が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル（ここでＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ2ＳＣ1-6アルキル、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル（ここで末端のＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2（ここでＡｒ2に隣接するＣ1-6アルキル部分はＣ1-6アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、
−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、
−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−ＣＯＮＲ22−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯＮＲ22−Ｃ1-6アルケニル、−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25、または式−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲy−Ｚの基であり、かつ、式中、上のＨｅｔ2基は５もしくは６員の単環複素環から独立に選択され、
・Ｒ3がＨｅｔ2または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、式中
Ｒ10は水素もしくは式−Ａｌｋ−ＯＲ13の基である。
Ｒ11は水素であり；
Ｒ12は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキルオキシまたはモノもしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノＣ1-6アルキルカルボニルであり；
ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり、またＲ13は水素であり；
・Ｒ4が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中
Ｒ16は水素、ハロまたはモノもしくはジ（Ｃ1-4アルキル）アミノであり；
Ｒ17は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18は水素もしくはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ18aは水素であり；
・Ｒ6が、−（ＣＲ20Ｒ21）p−Ｃ3-10シクロアルキル、−Ｃ1-6アルキルＣＯ2Ｒ24、アミノカルボニルＣ1-6アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ2もしくは−ＡｌｋＨｅｔ2またはＣ1-6アルキルであり；
・Ｒ7が酸素であるか；またはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−１）、（ｘ−２）、（ｘ−３）、（ｘ−４）もしくは（ｘ−９）の三価の基を形成し、
・アリールがフェニルである。
【００２１】
特定の一群の化合物は、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−２）もしくは（ｙ−１）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1が、ハロ、Ｃ(1-4)アルキルであるか、もしくは式（ａ−１）の二価の基を形成し、Ｒ2が、ニトロ、シアノ、ハロ、Ｃ1-6アルキル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル（ここでＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ2ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルキニル、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨもしくは
−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25であり、式中Ｒ24は水素でありかつＲ25は水素もしくはメチル基であり；Ｒ3が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ10は水素もしくは−Ａｌｋ−ＯＲ13であり、Ｒ11は水素であり、また、Ｒ12は水素もしくはＣ1-6アルキルカルボニルであり、また、Ｒ13は水素であり；Ｒ4が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ16は水素であり、Ｒ17はＣ1-6アルキルであり、Ｒ18はＣ1-6アルキルであり、Ｒ18aは水素であり；
Ｒ6が、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ2−Ｃ3-10シクロアルキル、
−Ｃ1-6アルキルＣＯ2Ｒ24（Ｒ24＝Ｈ、Ｅｔ）アミノカルボニルＣ1-6アルキル、−Ａｌｋ−Ａｒ2もしくは−ＡｌｋＨｅｔ2であり；
Ｒ7が酸素であるか；またはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−２）、（ｘ−３）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００２２】
より好ましい化合物は、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の三価の基であり、ｒが０もしくは１であり、ｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであり、Ｒ2がニトロ、シアノ、ハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、Ｃ1-6アルキル、好ましくはメチル、および最も好ましくは４−メチル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル（ここでＣ1-6アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ2ＳＣ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルキニル、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25であり、式中Ｒ24は水素でありかつＲ25は水素もしくはメチル基であり；Ｒ3が水素または式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ9は水素であり、Ｒ10は水素であり、Ｒ11は水素であり、また、Ｒ12は水素であり、Ｒ4が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ16は水素であり、Ｒ17はＣ1-6アルキルであり、Ｒ18はＣ1-6アルキルであり、Ｒ18aは水素であり；
Ｒ6がＣ1-6アルキル、−ＣＨ2−Ｃ3-10シクロアルキルもしくは−Ｃ1-6アルキルＡｒ2であり；
Ｒ7が酸素であるか；またはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−２）もしくは（ｘ−４）の三価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
とりわけ好ましい化合物は、＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−１）もしくはｙ−２の三価の基であり、ｒおよびｓが１であり、ｔが０であり、Ｒ1がハロ、好ましくはクロロおよび最も好ましくは３−クロロであるか、もしくはＲ1がＣ1-4アルキル、好ましくは３−メチルであり、Ｒ2がニトロ、シアノ、ハロ、好ましくはクロロ、および最も好ましくは４−クロロ、Ｃ1-6アルキル、好ましくはメチル、および最も好ましくは４−メチル、シアノＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル、Ｈｅｔ2Ｃ1-6アルキル（式中Ｈｅｔ2は１−テトラゾリルであり）、Ｈｅｔ2ＳＣ1-6アルキル（式中Ｈｅｔ2は２−チアゾリルであり）、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22−Ｃ1-6アルキル−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ2-6アルキニル、
−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−ＮＲ22Ｒ23、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ａｒ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキル−Ｈｅｔ2、−Ｃ1-6アルキルＮＲ22Ｃ1-6アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ1-6アルキル、
−ＣＨＯ、ＣＨ2ＯＨ、または−ＣＲ24＝Ｎ−ＯＲ25であり、式中Ｒ24は水素でありかつＲ25は水素もしくはメチル基であり；Ｒ3が式（ｂ−１）もしくは（ｂ−３）の基であり、Ｒ9は水素であり、Ｒ10およびＲ11は水素であり、また、Ｒ12は水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ4が式（ｃ−２）もしくは（ｃ−３）の基であり、式中Ｒ16は水素であり、Ｒ17はＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ18はＣ1-6アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ18aは水素であり；
Ｒ6がＣ1-6アルキル、−ＣＨ2−Ｃ3-10シクロアルキルもしくは−アルキルＡｒ2であり；Ｒ7が酸素であるか；またはＲ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明の最も好ましい化合物は：−
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム
（±）−６−［アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−［［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］メチル］−フェニルアラニンメチルエステル
４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［［４−（エトキシメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−［（２−チアゾリルチオ）メチル］フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル
５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン
４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル
４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゼンアセトニトリル
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩およびＮ−オキシドならびに立体異性体は、例えば：−
ａ）式（ＩＩ）：
【００２６】
【化１０】
Figure 0004974437
【００２７】
の化合物を、Ｒ6が水素でありかつＲ7が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成させるのに役立つ試薬で環化すること；
ｂ）式（ＩＩＩ）：
【００２８】
【化１１】
Figure 0004974437
【００２９】
［式中Ｗ1は置換可能なもしくは反応性の基を表す］
の化合物を、Ｒ6が水素でありかつＲ7が酸素もしくはイオウ基である式（Ｉ）の化合物を形成させるように化合物（ＩＩＩ）中のＷ1基と反応もしくはそれを置換するか、または、Ｒ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接もしくは間接的に形成するようにＷ1基および隣接する窒素原子と反応するかのいずれかに役立つ試薬と反応させること；あるいは
ｃ）式（ＩＶ）：
【００３０】
【化１２】
Figure 0004974437
【００３１】
［式中、Ｗ2は置換可能な基である］
の化合物を、基Ｗ2を式（ｃ−１）のＲ4基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること；あるいは
ｄ）式（Ｖ）：
【００３２】
【化１３】
Figure 0004974437
【００３３】
の化合物を、Ｒ4が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるイミダゾール試薬と、もしくはＲ4が式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール試薬と、もしくはＲ4が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させる３−ブロモピリジル基と反応させること、あるいは；
ｅ）式（ＶＩ）：
【００３４】
【化１４】
Figure 0004974437
【００３５】
の化合物を、前記化合物（ＶＩ）をＲ6が水素でありかつＲ7が酸素である式（Ｉ）の化合物に転化するのに役立つ試薬と反応させること；
ならびに、場合によっては、以下の転化の１種もしくはそれ以上をいずれかの所望の順序で遂げること：−
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の異なる化合物に転化すること；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物をその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドに転化すること；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを式（Ｉ）の親化合物に転化すること；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの立体異性体を製造すること
を含んで成る方法により慣習的様式で製造してよい。
【００３６】
工程ａ）に関して、これは例えば上で引用された国際特許出願第ＷＯ ９７／２１７０１号および同第ＷＯ９８／４９１５７号明細書に記述されるとおり遂げることができる。従って、該環化は、例えば、式（ＩＩ）の化合物を、例えば反応不活性溶媒例えばトルエン中カルボン酸の無水物例えば無水酢酸での処理によるアセチル化反応、および１，２−ジメトキシエタンのような反応不活性溶媒中カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基とのその後の反応にかけることにより遂げてよい。
【００３７】
工程ｂ）に関して、これもまた、例えば、例えば塩酸のような水性酸溶液中でのＷ１がＣ1-6アルキルオキシである式（ＩＩ）のエーテルの加水分解による、Ｒ7が酸素である化合物の製造について上に引用された国際特許出願第ＷＯ９７／２１７０１号および同第ＷＯ９８／４９１５７号明細書中に記述されるとおり遂げることができる。あるいは、Ｗ1がクロロ基である式（ＩＩＩ）の化合物を使用することができる。
【００３８】
Ｒ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−１）ないし（ｘ−１０）の三価の基を形成する化合物の製造についての工程ｂ）に関して、これは例えば上で引用された国際特許出願第ＷＯ ００／３９０８２号明細書に記述されるとおり遂げることができる。例えば、Ｗ1がクロロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えばアジ化ナトリウムのようなアジド化合物と反応させて、Ｒ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の対応する化合物を形成させることができる。あるいは、Ｗ1がクロロである場合、式（ＩＩＩ）の化合物を水性ヒドラジンと反応させてＷ1がＮＨＮＨ2である式（ＩＩＩ）の化合物を形成させることができ、これが、酸性媒体中での亜硝酸ナトリウムとの反応により、Ｒ6およびＲ7が一緒になって式（ｘ−４）の三価の基を形成する式（Ｉ）の対応する化合物を形成する。
【００３９】
工程ｃ）に関して、これは、例えば、Ｗ2が例えばクロロ、ブロモ、メタンスルホニルオキシもしくはベンゼンスルホニルオキシのような適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を式（ＩＶａ）の中間体でＮ−アルキル化して、式（Ｉ−ａ）の化合物により表される、Ｒ4が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより遂げることができる：
【００４０】
【化１５】
Figure 0004974437
【００４１】
該反応は、例えばアセトニトリルのような反応不活性溶媒中、および場合によっては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくはトリエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施することができる。攪拌が反応速度を高めるかもしれない。該反応は、室温と還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４２】
また、式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｗ2がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体を、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールのようなＹが酸素もしくはイオウである式（Ｘ）の中間体と反応させることにより製造することができる。
【００４３】
【化１６】
Figure 0004974437
【００４４】
前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中、場合によっては水素化ナトリウムのような塩基の存在下、および室温と反応混合物の還流温度との間の範囲にわたる温度で便宜的に実施してよい。
【００４５】
工程ｄ）に関して、これは、例えば、ＲxがＲ2である式（Ｖ）の化合物をイミダゾール試薬と反応させてＲ4が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させること、または、３−メルカプト−４−Ｃ1-6アルキル−１，２，４−トリアゾール試薬と反応させて対応する３−メルカプト−４−Ｃ1-6アルキル−１，２，４−トリアゾール誘導体（これは場合によってはメチル化されて対応する３−メチルメルカプト誘導体を形成する）を形成させ、そしてその後３−メルカプトもしくは３−メチルメルカプト基を除去してＲ4がＲ18がＣ1-6アルキル基である式（ｃ−３）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させること；または、３−ブロモピリジル基と反応させてＲ4が式（ｃ−４）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させることにより、Ｒ4基を導入するのに使用することができる。より詳細には、Ｒ4が式（ｃ−２）の基を表し、Ｒ3がヒドロキシでありかつＲ17がＣ1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−１）の化合物と称される）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを式（ＩＩＩ−１）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、例えばテトラヒドロフランのような適切な溶媒中例えばブチルリチウムのような適する強塩基の存在、および例えばトリエチルクロロシランのような適切なシラン誘導体の存在を必要とする。作業手順の間に中間体シラン誘導体が加水分解される。シラン誘導体に類似の保護基を用いる他の手順もまた適用することができる。
【００４６】
【化１７】
Figure 0004974437
【００４７】
また、Ｒ4が式（ｃ−２）の基であり、Ｒ3がヒドロキシでありかつＲ17が水素である式（Ｉ）の化合物（前記化合物は式（Ｉ−ｂ−２）の化合物と称される）は、式（Ｖ）の中間体ケトンを、ＰＧが例えば付加反応後に除去することができるスルホニル基、例えばジメチルアミノスルホニル基のような保護基である式（ＩＩＩ−２）の中間体と反応させることにより製造してよい。前記反応は、式（Ｉ−ｂ−１）の化合物の製造についてと類似に実施し、次いで保護基ＰＧを除去して式（Ｉ−ｂ−２）の化合物を生じる。
【００４８】
工程ｅ）に関して、これは、例えば、式（ＶＩ）のニトロンをカルボン酸の無水物例えば無水酢酸と反応させてかようにキノリン部分の２位に対応するエステルを形成することにより、上で引用された国際特許出願第ＷＯ ９７／２１７０１号明細書に記述されるとおりに遂げてよく、このエステルはその後、炭酸カリウムのような塩基を使用して対応するキノリノンにインシトゥで加水分解することができる。あるいは、上のニトロンを塩化トシルと反応させて対応するトシレートを製造することができ、これはその後インシトゥで加水分解することができる。
【００４９】
式（Ｉ）の１種の化合物の式（Ｉ）の異なる化合物への相互転化の例は、以下の反応を包含する：−
ａ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物に、例えばホルムアミドの存在下での酢酸中での攪拌、もしくはホウ水素化ナトリウム／トリフルオロ酢酸での処理のような適切な還元条件を受けさせることにより、Ｒ4が式（ｃ−２）の基でありかつＲ3が水素である式（Ｉ）の化合物と定義される式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。
【００５０】
【化１８】
Figure 0004974437
【００５１】
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）の化合物を、例えば塩化チオニルもしくは三臭化リンのような適するハロゲン化剤と反応させることにより、Ｒ3がハロである式（Ｉ−ｆ）の化合物に転化することができる。引き続いて、式（Ｉ−ｆ）の化合物を反応不活性溶媒中で式Ｈ−ＮＲ11Ｒ12の試薬で処理して、それにより式（Ｉ−ｇ）の化合物を生じることができる。
【００５２】
【化１９】
Figure 0004974437
【００５３】
ｃ）式（Ｉ−ｂ）の化合物は、例えば、例えばテトラヒドロフラン溶媒中でのＳＯＣｌ2、そしてその後ＮＨ3／ｉＰｒＯＨでの処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度での酢酸アンモニウム塩での処理により、もしくは１２０から１８０℃までの範囲にわたる温度でのスルファミドでの処理により、式（Ｉ−ｇ）の化合物に転化することができる；
ｄ）式（Ｉ−ｆ）の化合物は、例えば還流で酢酸中濃ＨＣｌの存在下でのＳｎＣｌ2での処理により、式（Ｉ−ｃ）の化合物に転化することができる。
ｅ）＞Ｙ1−Ｙ2が式（ｙ−１）もしくは（ｙ−２）の基を表す式（Ｉ）の化合物は、慣習的な還元手順；例えば水素化、もしくは適する溶媒例えばメタノール中でのホウ水素化ナトリウムでの処理による還元により、＞Ｙ1−Ｙ2がそれぞれ式（ｙ−３）もしくは（ｙ−４）の基を表す式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができ、そして、慣習的酸化手順、例えば反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中でのＭｎＯ2での酸化により逆もまた真である；
ｆ）Ｘが酸素である式（Ｉ）の化合物は、例えばピリジンのような適する溶媒中、五硫化リンのような試薬もしくはラウエソン試薬を用いて、Ｘがイオウである式（Ｉ）の対応する化合物に転化することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物はまた、技術既知の反応もしくは官能基転換を介して相互に転化してもよい。多数のこうした転換が既に上述されている。他の例は、カルボン酸エステルの対応するカルボン酸もしくはアルコールへの加水分解；アミドの対応するカルボン酸もしくはアミンへの加水分解；ニトリルの対応するアミドへの加水分解であり；イミダゾールもしくはフェニル上のアミノ基は、技術既知のジアゾテート化反応および水素によるジアゾ基のその後の置換により水素により置換してよく；アルコールはエステルおよびエーテルに転化してよく；一級アミンは二級もしくは三級アミンに転化してよく；二重結合は対応する単結合に水素化してよく；フェニル基上のヨード基は適するパラジウム触媒の存在下での一酸化炭素の挿入によりエステル基に転化してよい。
【００５５】
上述された工程で使用される中間体および出発原料は、例えば上に挙げられた特許明細書第ＷＯ ９７／１６４４３号、同第ＷＯ ９７／２１７０１号、同第ＷＯ ９８／４０３８３号、同第ＷＯ ９８／４９１５７号および同第ＷＯ ００／３９０８２号明細書に記述されるところの当該技術分野で既知の手順を使用して慣習的様式で製造してよい。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物および中間体のいくつかは、それらの構造中に最低１個のステレオジェン中心を有する。このステレオジェン中心はＲもしくはＳ配置で存在してよい。
【００５７】
上述された方法で製造されるところの式（Ｉ）の化合物は、一般に鏡像異性体のラセミ混合物であり、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化してよい。前記ジアステレオマー塩の形態は、その後、例えば選択的もしくは分別結晶により分離し、そして鏡像異性体をそれからアルカリにより遊離させる。鏡像異性体の形態の式（Ｉ）の化合物の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体異性体はまた、適切な出発原料の対応する純粋な立体異性体から生じてもよいが、但し反応が立体特異的に起こる。好ましくは、特定の一立体異性体が望ましい場合は、前記化合物は立体特異的製造方法により合成することができる。これらの方法は、有利には、鏡像異性的に純粋な出発原料を使用することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体は、それらが強力なファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）阻害効果を有するために、価値のある薬理学的特性を有する。
【００５９】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、形質転換された細胞を包含する細胞の異常な成長の阻害方法を提供する。細胞の異常な成長は、正常な調節機構に依存しない細胞の成長（例えば接触阻害の喪失）を指す。これは：（１）活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）別の遺伝子の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が活性化されている腫瘍細胞；（３）異常なｒａｓ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞、の異常な成長を包含する。さらに、ｒａｓ癌遺伝子は腫瘍細胞の成長に対する直接の影響によるのみならずしかしまた間接的に、すなわち腫瘍に誘導される血管形成を助長することによってもインビボでの腫瘍の成長に寄与することが文献で示唆されている（Ｒａｋ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５５、４５７５−４５８０、１９９５）。これゆえに、突然変異体のｒａｓ癌遺伝子に薬理学的に標的を定めることは、おそらく、部分的には腫瘍に誘導される血管形成を阻害することにより、インビボでの充実性腫瘍の成長を抑制する可能性がある。
【００６０】
本発明はまた、こうした治療の必要な被験体、例えば哺乳動物（そしてより具体的にはヒト）に有効量の本発明の化合物を投与することによる、腫瘍の成長の阻害方法も提供する。とりわけ、本発明は、有効量の本発明の化合物の投与による活性化されたｒａｓ癌遺伝子を発現する腫瘍の成長の阻害方法を提供する。阻害されるかもしれない腫瘍の例は、限定されるものでないが肺癌（例えば腺癌、そして非小細胞肺癌を包含する）、膵癌（例えば、例えば外分泌性膵癌のような膵癌）、結腸癌（例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、進行性疾患を包含する前立腺癌、リンパ球系統の造血腫瘍（例えば急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））、甲状腺小胞癌、骨髄形成異常症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍（例えば線維肉腫および横紋筋肉腫）、黒色腫、奇形癌、神経芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、膀胱癌および表皮癌を挙げることができる。
【００６１】
本発明はまた、遺伝子中の腫瘍形成性突然変異の結果としてｒａｓタンパク質が異常に活性化されている良性および悪性双方の増殖性疾患の阻害方法も提供するかもしれない。前記阻害は、こうした治療の必要な被験体への有効量の本明細書に記述される化合物の投与により達成される。例えば良性の増殖性障害、神経線維腫症またはチロシンキナーゼ癌遺伝子の突然変異もしくは過剰発現によりｒａｓが活性化されている腫瘍は、本発明の化合物により阻害されるかもしれない。
【００６２】
本発明の化合物は、他の治療の目的、例えば：
ａ）例えば国際特許出願第ＷＯ ００／０１４１１号明細書に記述されるような、癌を治療するための腫瘍の照射前、間もしくは後に本発明の化合物を投与することによる放射線治療に対する腫瘍の増感；
ｂ）例えば国際特許出願第ＷＯ ００／０１３８６号明細書に記述されるように、慢性関節リウマチ、変形性関節症、若年性関節炎、痛風、多発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および全身性エリテマトーデスのような関節障害を治療する；
ｃ）例えば国際特許出願第ＷＯ ９８／５５１２４号明細書に記述されるように、血管増殖性障害、アテローム硬化症および再狭窄を包含する平滑筋細胞増殖を阻害する；
ｄ）潰瘍性大腸炎、クローン病、アレルギー性鼻炎、対宿主性移植片病、結膜炎、喘息、急性呼吸不全症候群、ベーチェット病、移植片拒絶、蕁麻疹、アレルギー性皮膚炎、円形脱毛症、強皮症、発疹、湿疹、皮膚筋炎、ざ瘡、糖尿病、全身性エリテマトーデス、川崎病、多発性硬化症、肺気腫、嚢胞性線維症および慢性気管支炎のような炎症性の病状を治療する；
ｅ）子宮内膜症、子宮筋腫、不正子宮出血および子宮内膜過形成を治療する；
ｆ）網膜および脈絡膜血管を冒す血管障害を包含する眼の血管新生を治療する；
ｇ）以下の生物学的機能もしくは障害；嗅覚、味覚、光、認識、神経伝達、神経変性、内分泌および外分泌腺の機能、オートクリンおよびパラクリンの調節、血圧、胚形成、ウイルス感染、免疫学的機能、糖尿病、肥満に関係する疾患を包含する、ヘテロ三量体のＧタンパク質膜固定から生じる病態を治療する；
ｈ）例えば、Ｄ型肝炎ウイルスのラージδ抗原のようなウイルスタンパク質のプレニル化もしくはプレニル化後反応を阻害することによりウイルスの形態形成を阻害する；およびＨＩＶ感染症の治療；
ｉ）腎嚢胞を治療する；
ｊ）一酸化窒素もしくはサイトカインに媒介される障害、敗血症ショックを包含する誘導可能な一酸化窒素の誘導を抑制する、アポトーシスを阻害する、および一酸化窒素の細胞傷害性を阻害する；
ｋ）マラリアを治療する
ために使用することができる。
【００６３】
これゆえに、本発明は、上に挙げられた病状の１種もしくはそれ以上を治療するための医薬としての使用のための式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬の製造のための式（Ｉ）のこれらの化合物の使用を開示する。
【００６４】
上の病状の治療のため、本発明の化合物は、
例えば、白金配位化合物例えばシスプラチンもしくはカルボプラチン、タキセン化合物例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル、カンプトテシン化合物例えばイリノテカンもしくはトポテカン、抗腫瘍ビンカアルカロイド例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体例えば５−フルオロウラシル、ゲムシタビンもしくはカペシタビン、窒素マスタードもしくはニトソロ尿素アルキル化剤例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン、抗腫瘍アントラサイクリン誘導体例えばダウノルビシン、ドキソルビシンもしくはイダルビシン；ＨＥＲ２抗体例えばトラスツマブ；および抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体例えばエトポシドもしくはテニポシド；ならびに、エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体調節剤を包含する抗エストロゲン剤、好ましくはタモキシフェン、あるいはトレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスおよびラロキシフェン、またはエクセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤から選択される抗癌剤のような、１種もしくはそれ以上の他の医薬作用物質と組合せで有利に使用してよい。
【００６５】
癌の治療のため、本発明の化合物は、上述されたところの患者に照射とともに投与することができ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤が例えば国際特許明細書第ＷＯ ００／０１４１１号明細書に記述されるとおり放射線増感剤として作用してこうした照射の治療効果を高める可能性があるため、こうした治療はたぶんとりわけ有益である。
【００６６】
照射は、イオン化放射線およびとりわけγ放射線、とりわけ今日普遍的に使用されている直線加速器もしくは放射核種により放射されるものを意味する。放射核種による腫瘍の照射は外的もしくは内的であることができる。
【００６７】
好ましくは、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与は、腫瘍の照射の１ヶ月、とりわけ１０日もしくは１週間前までに開始する。加えて、腫瘍の照射を細分しかつファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の投与を最初と最後の照射処置の間の間隔で維持することが有利である。
【００６８】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の量、照射の線量および照射線量の断続は、腫瘍の型、その位置、化学療法もしくは放射線治療に対する患者の反応のような一連のパラメータに依存することができ、そして究極的には各個々の症例において医師および放射線医師が決定すべきである。
【００６９】
本発明はまた、
−前、間もしくは後に放射線増感に有効な量の本発明のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤を投与すること
−腫瘍を担持する宿主に、該腫瘍の近位で放射線を投与すること
の段階を含んで成る、前記宿主の癌の治療方法にも関する。
【００７０】
それらの有用な薬理学的特性を鑑み、主題の化合物は、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方してよい。
【００７１】
本発明の製薬学的組成物を製造するために、有効成分としての塩基もしくは酸付加塩の形態の有効量の特定の化合物を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、この担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して広範な形態をとってよい。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で、もしくは非経口注入による投与に適する単位投与剤形にある。例えば、経口の投薬形態の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口の液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒体のいずれか；もしくは、散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体の担体を使用してよい。
【００７２】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常、少なくとも大部分で滅菌水を含むことができるが、とは言え、例えば溶解性を補助するための他の成分を包含してよい。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液もしくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んで成る注入可能な溶液を製造してよい。注入可能な懸濁剤もまた製造してよく、この場合には適切な液体の担体、懸濁化剤などを使用してよい。経皮投与に適する組成物において、担体は、場合によっては小さな比率のいずれかの性質の適する添加物（この添加物は皮膚に対する有意の有害な影響を引き起こさない）と組合せられる浸透促進剤および／もしくは適する湿潤剤を場合によっては含んで成る。前記添加物は皮膚への投与を助長するかもしれず、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立つかもしれない。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏として投与してよい。
【００７３】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、均一な投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き錠剤もしくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤一包、カシェ剤、注入可能な溶液もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、テーブルスプーン一杯分など、およびそれらの分離された倍数である。
【００７４】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定することができる。一般に、有効量は０．０１ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ０．０５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであるとみられることが企図される。必要とされる用量を、１日を通じて適切な間隔で２、３、４もしくはそれ以上の下位用量として投与することが適切であるかもしれない。前記下位用量は、単位投与剤形あたり例えば０．５ないし５００ｍｇ、およびとりわけ１ｍｇないし２００ｍｇの有効成分を含有する単位投与剤形として処方してよい。
【００７５】
以下の実施例は具体的説明の目的上提供される。
【００７６】
下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｅｔ3Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「ＢＴＥＡＣ」は塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウムを意味し、「Ｅｔ2Ｏ」はジエチルエーテルを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＥＤＣＩは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドを意味し、そして「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
【００７７】
Ｆ１は収集された第一の画分を、また、Ｆ２は収集された第二の画分を指す。
【００７８】
質量分析データ（ｍｓ）は、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）により測定されたＭＨ+のピークについて示す。
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）水酸化ナトリウム（０．６２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を室温まで冷却した。１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（０．１２４ｍｏｌ）、次いで３−クロロベンゼンアセトニトリル（０．２２３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、温度を５０℃まで上昇させ、そして混合物を室温で一晩の間攪拌した。混合物を水および氷中に注ぎ、沈殿物を濾過分離し、水で洗浄し、そしてＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏに溶解し、濾過分離しかつ乾燥して、１３．２ｇ（３４．８％）の５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール、ｍｐ．１６３℃（中間体１）を生じた。
【００７９】
ｂ）
【００８０】
【化２０】
Figure 0004974437
【００８１】
の製造
ＴｉＣｌ3／１５％ 水（１０５０ｍｌ）をＴＨＦ（１３５０ｍｌ）中の中間体（１）（０．３８６ｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水および氷中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をデカンテーションし、１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過分離しかつ蒸発させて、１０２ｇ（８５％）の中間体２を生じた。
【００８２】
ｃ）
【００８３】
【化２１】
Figure 0004974437
【００８４】
の製造
トルエン（１２００ｍｌ）中の中間体（２）（０．３２８ｍｏｌ）および酢酸無水物（０．６５６ｍｏｌ）の溶液を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を蒸発させ、そして生成物をさらなる精製なしに使用して、１３９ｇ（定量的）の中間体３を生じた。
【００８５】
ｄ）２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（１．６５３ｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１２００ｍｌ）中の中間体３（実施例Ａ１ｃに記述された）（０．３２８ｍｏｌ）の溶液に室温で一部分ずつ添加し、そして混合物を室温で一晩の間攪拌した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣を水および氷中に注ぎかつデカンテーションした。油状残渣をＤＩＰＥに溶解し、沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、８８．６ｇ（８０．７６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体４）を生じた。
【００８６】
ｅ）塩化ホスホリル（５００ｍｌ）中の中間体（４）（０．１６ｍｏｌ）の混合物を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させ、残渣を氷および水に溶解し、ＮＨ4ＯＨでアルカリ性化しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過分離しかつ蒸発させて、５６ｇ（１００％）の６−ブロモ−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）キノリン、ｍｐ．１２５℃（中間体５）を生じた。
【００８７】
ｆ）１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０８５ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体（５）（０．０５６７ｍｏｌ）の溶液にＮ2流下−７０℃で添加した。混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（ジエトキシメチル）−ベンズアルデヒド（０．０６８ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２時間攪拌し、−３０℃にし、氷水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（３２．５３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９９／１；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１７．５ｇ（６４％）の（±）−２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−６−キノリンメタノール（中間体６）を生じた。
【００８８】
ｇ）１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中の中間体（６）（０．０３６４ｍｏｌ）およびＭｎＯ2（０．１０９ｍｏｌ）の混合物を４８時間攪拌かつ還流し、冷却しそしてセライトで濾過した。溶媒を乾固まで蒸発させた。この生成物をさらなる精製なしに使用して、１７ｇの［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キノリニル］［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メタノン（中間体７）を生じた。
【００８９】
ｈ）ＣＨ3ＯＮａ（０．１３１ｍｏｌ）をメタノール（２００ｍｌ）中の中間体（７）（０．０３５４ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を一夜攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１７．４１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９３／７；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１０．５ｇ、６９％）をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：８．５４ｇ（７４％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］［４−（ジエトキシメチル）フェニル］メタノン、ｍｐ．１２４℃（中間体８）を生じた。
【００９０】
ｉ）１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０３２３ｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２５８ｍｏｌ）の溶液にＮ2流下一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。ＣｌＳｉＥｔ3（４．３４ｍｌ）を添加した。混合物を攪拌しそしてゆっくりと１０℃にし、その後−７０℃に冷却した。１．６Ｍ Ｂｕｌｉ（０．０３２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後−１５℃にし、そして−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（８）（０．０２１５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後−４０℃にし、氷水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１５．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、６．７ｇ（５６％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（ジエトキシメチル）フェニル］−２−メトキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．８０℃（中間体９）を生じた。
【００９１】
実施例Ａ２
ａ）３０％ＣＨ3ＯＮａ／メタノール（９６ｍｌ）をメタノール（５００ｍｌ）中の中間体（５）（０．１６ｍｏｌ）の溶液に添加し、そして混合物を一晩の間攪拌かつ還流した。混合物を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水で洗浄しかつデカンテーションした。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過分離しかつ蒸発させた。残渣を（Ｃ2Ｈ5）2ＯおよびＤＩＰＥに溶解し、沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：４８ｇ（８６％）の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン、ｍｐ．１２４℃（中間体１０）を生じた。
【００９２】
ｂ）中間体（１０）（０．０５７４ｍｏｌ）をＮ2流下でＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解した。混合物を−２０℃に冷却し、そしてヘキサン中１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０６３０ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−３０℃で３０分間静置し、そしてその後ＤＭＦ（０．１１４８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温まらせ、加水分解しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ2Ｏに溶解した。沈殿物を濾過分離し、洗浄しかつ乾燥した。濾液を蒸発させ、そして残渣（１０ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／シクロヘキサン ６０／４０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集し、そして溶媒を蒸発させて：７．５ｇ（８８％）の４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリンカルボキシアルデヒド（中間体１１）を生じた。
【００９３】
ｃ）ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の２−（４−ブロモフェニル）−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−オキサゾール（０．０２ｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＭｇ（０．０２ｍｏｌ）の懸濁物にＮ２流下に室温で一滴ずつ添加した。混合物をＭｇの消失まで３０分間攪拌し、０℃で冷却し、その後ＴＨＦ（１２ｍｌ）中の中間体（１１）（０．０１３３ｍｏｌ）の混合物を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、１０％ＮＨ４Ｃｌ（水性）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７．５／２．５；１５−３５μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させて８．２ｇ（７３％）を生じた。この生成物の残渣（１３ｇ）の一部（２ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：１．６ｇ（８８％）の（±−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］−２−メトキシ−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１７４℃（中間体１２）を生じた。
【００９４】
ｄ）ジオキサン（１００ｍｌ）中の中間体（１２）（０．０２２２ｍｏｌ）およびＭｎＯ2（１０．５ｇ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、冷却し、セライトで濾過しそしてＣＨ2Ｃｌ2ですすいだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、８．５ｇ（８１％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］メタノン（中間体１３）を生じた。
【００９５】
ｅ）ヘキサン中１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０２６ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３２ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２７ｍｏｌ）の混合物にＮ2流下−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＣｌＳｉＥｔ3（０．０２６８ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてヘキサン中１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０２３１ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（３８ｍｌ）中の中間体（１３）（０．０１４９ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を３０分間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１３．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、２ｇ（２１％）の（±−４−（３−クロロフェニル）−α−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキサゾリル）フェニル］−２−メトキシ−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１７３℃（中間体１４）を生じた。
【００９６】
実施例Ａ３
ａ）（±）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン（国際特許出願第ＷＯ ９７／２１７０１号明細書に記述される）（０．０７７６ｍｏｌ）、その後４−ニトロ安息香酸（０．２３３ｍｏｌ）を１００℃でポリリン酸（２００ｇ）に添加した。混合物を１４０℃で７２時間攪拌し、８０℃で冷却し、氷水中に注ぎ、ＮＨ4ＯＨ（濃）で塩基性化しそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１９．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２；１５−３５μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（９．１ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、８．５ｇ（２７％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１４７℃（中間体１５）を生じた。
【００９７】
ｂ）酢酸カリウム（０．７５２ｍｏｌ）、次いでＩ２（０．０５０１ｍｏｌ）を酢酸（８５ｍｌ）中の中間体（１５）（０．０２０９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を１３０℃で７２時間攪拌し、氷／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出しそして１０％Ｋ2ＣＯ3で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（９．１ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．１ｇ（４８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）キノリノン、ｍｐ．２２７℃（中間体１６）を生じた。
【００９８】
ｃ）ＢＴＥＡＣ（０．００１ｍｏｌ）、その後ヨウ化メタン（０．０１９８ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体（１６）（０．００９９ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、２．５ｇ（６０％）の４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン ｍｐ．１７４℃（中間体１７）を生じた。
【００９９】
実施例Ａ４
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０３１６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシキノリン（０．０２８７ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、そしてＴＨＦ（３０ｍｌ）中の４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０２４４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、１５．６ｇ（＞１００％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］（４−ヨードフェニル）メタノン（中間体１８）を生じた。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０１００】
ｂ）３Ｎ ＨＣｌ（１３０ｍｌ）およびＴＨＦ（６５ｍｌ）中の中間体（１８）（０．０２４４ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、冷却し、氷上に注ぎ、濾過し、水で数回、その後２−プロパノン／ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、９ｇ（７６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２５１℃（中間体１９）を生じた。
【０１０１】
ｃ）ＢＴＥＡＣ（０．００１９ｍｏｌ）、その後ヨウ化メタン（０．０３７ｍｏｌ）を濃ＮａＯＨ（９０ｍｌ）およびＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体（１９）（０．０１８５ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（９．２ｇ）を２−プロパノン／ＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、５．６ｇ（６０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンゾイル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８４℃（中間体２０）を生じた。
【０１０２】
ｄ）ヘキサン中１．６ｍ ＢｕＬｉ（０．０１９６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０１９６ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＣｌＳｉＥｔ３（０．０２０２ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてヘキサン中１．６Ｍ Ｂｕｌｉ（０．０１７４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌し、そしてＴＨＦ（４０ｍｌ）中の中間体（２０）（０．０１１２ｍｏｌ）の懸濁物を添加した。混合物を１５分間攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（９．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９５／５／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．８２ｇ（１２％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（４−ヨードフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１９７℃（中間体２１）を生じた。
【０１０３】
実施例Ａ５
ａ）
【０１０４】
【化２２】
Figure 0004974437
【０１０５】
の製造
６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０３ｍｏｌ）を室温でＮ2流下に１，２−ジメトキシエタン（９０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）に溶解した。混合物を５℃に冷却した。１−［（イソシアノメチル）スルホニル］−４−メチルベンゼン（０．０３７５ｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌した。ｔ−ブタノール（２１ｍｌ）およびその後２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．０６ｍｏｌ）を５℃で添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌し、室温に温まらせ、室温で３時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１５．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／２−プロパノール／ＮＨ4ＯＨ ８７．５／１２．５／０．７５；２０−４５μｍ）により精製した。所望の画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．８ｇの中間体２２、ｍｐ．１３６℃を生じた。
【０１０６】
ｂ）
【０１０７】
【化２３】
Figure 0004974437
【０１０８】
の製造
酢酸（２４ｍｌ）、その後中間体（２２）（０．０１８１ｍｏｌ）を硫酸（２４ｍｌ）および水（２４ｍｌ）の溶液に一部分ずつ添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、氷水中に注ぎ、濾過しかつ水で洗浄した。沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（８．２ｇ）をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、７．３ｇ（９２％）の中間体２３、ｍｐ．２０２℃を生じた。
【０１０９】
ｃ）
【０１１０】
【化２４】
Figure 0004974437
【０１１１】
の製造
Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０１３７ｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミド塩酸塩（０．０１３７ｍｏｌ）、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０１３７ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体（２３）（０．０１１４ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、そして水を添加した。混合物を濾過しかつ乾燥し、３ｇ（５０％）の中間体２４を生じた。
【０１１２】
ｄ）
【０１１３】
【化２５】
Figure 0004974437
【０１１４】
の製造
ＣＨ3ＯＮａ／ＣＨ3ＯＨ（０．００５７ｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）中の中間体（２４）（０．００５７ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流しそして冷却した。生成物はさらなる精製なしに次の反応段階で使用して、中間体２５を生じた。
【０１１５】
ｅ）
【０１１６】
【化２６】
Figure 0004974437
【０１１７】
の製造
ヨウ化メタン（０．００５７）ｍｏｌをメタノール中の中間体２５（０．００５７ｍｏｌ）およびＣＨ3ＯＮａ／ＣＨ3ＯＨの粗混合物（前段階で得られた）に室温で添加した。混合物を３０分間攪拌かつ還流し、冷却し、氷水中に注ぎ、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しかつ乾燥して、２．６ｇ（８４％）の中間体２６を生じた。ｍｐ．１４７℃。
【０１１８】
実施例Ａ６
ａ）
【０１１９】
【化２７】
Figure 0004974437
【０１２０】
の製造
塩化ホスホリル（１００ｍｌ）中の６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（０．０５０６ｍｏｌ）（国際特許出願第ＷＯ ９８／４９１５７号明細書に記述された）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に数回溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。混合物を氷／ＮＨ4ＯＨ中に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２４．２ｇ）をアセトニトリルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（１９．８ｇ、９４％））の一部（０．１８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2；１００；７０−２００μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ、７８％）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１２ｇ（６７％）の中間体２７、ｍｐ．１５２℃を生じた。
【０１２１】
ｂ）
【０１２２】
【化２８】
Figure 0004974437
【０１２３】
の製造
イソシアン酸トシルメチル（０．０３４０ｍｏｌ）、その後エタノール（３８．５ｍｌ）を１０℃で１，２−ジメトキシエタン（３８５ｍｌ）中の中間体（２７）（０．０２６６ｍｏｌ）の混合物に添加した。２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．０６３８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；８５／１５；１５−３５μｍ）により精製した。２画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。２．２ｇのＦ１および０．８ｇのＦ２（双方２６．５％）を生じた。Ｆ１およびＦ２を合わせ、３ｇの中間体２８を生じた。
【０１２４】
ｃ）
【０１２５】
【化２９】
Figure 0004974437
【０１２６】
の製造
ヒドラジン（１２ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体（２８）（０．０００７ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を６０℃で２時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて：２．９７ｇ（定量的）の中間体２９を生じた。
【０１２７】
ｄ）
【０１２８】
【化３０】
Figure 0004974437
【０１２９】
の製造
１Ｎ ＨＣｌ（３７ｍｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体（２９）（０．００７ｍｏｌ）の混合物を５℃に冷却した。水（１２．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．００７７ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。混合物を２時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔｏＡｃで抽出した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2；１００；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．８ｇ（５９．６％）の中間体３０を生じた。
【０１３０】
ｅ）
【０１３１】
【化３１】
Figure 0004974437
【０１３２】
の製造
エタノール（２０ｍｌ）中の中間体３０（０．００３８ｍｏｌ）の混合物を−７０℃に冷却した。ＨＣｌ（気体）を１５分間泡立たせた。混合物を−７０℃から室温まで攪拌し、その後室温で一夜攪拌し、氷水中に注ぎ、固体のＫ2ＣＯ3で塩基性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、１．６ｇ（８８％）の中間体３１を生じた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７８、４８０、４８２（ＭＨ+）。
【０１３３】
ｆ）
【０１３４】
【化３２】
Figure 0004974437
【０１３５】
の製造
ＴＨＦ（１６ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の中間体３１（０．００３３ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。ＬｉＯＨ、Ｈ2Ｏ（０．００６７ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、氷水中に注ぎ、５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．７ｇ（４４％）の中間体３２を生じた。
【０１３６】
ｇ）
【０１３７】
【化３３】
Figure 0004974437
【０１３８】
の製造
ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍｌ）中の中間体（３２）（０．００１６ｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジミド塩酸塩（０．００１９ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．００１９ｍｏｌ）およびＮ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．００１９ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を一夜攪拌し、氷水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨで抽出した。有機層を分離し、ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６１ｇ（５８％）の中間体３３を生じた。
【０１３９】
ｈ）
【０１４０】
【化３４】
Figure 0004974437
【０１４１】
の製造
メタノール中３０％ＣＨ3ＯＮａ（０．０００７ｍｏｌ）をメタノール（６ｍｌ）中の中間体（３３）（０．０００７ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、１０％Ｋ2ＣＯ3で飽和させ、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．２７５ｇ（７１．５％）の中間体３４、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１９、５２１、５２３（ＭＨ+）を生じた。
【０１４２】
実施例Ａ７
ａ）１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．１０６ｍｏｌ）を、Ｎ2流下にＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の実施例Ａ１ａで得られた５−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０８１６ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（０．０９８ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後室温にした。混合物を水で加水分解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４８ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１６．５ｇ（４４％）の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］（４−ヨードフェニル）−メタノン、ｍｐ．１９６℃（中間体３５）を生じた。
【０１４３】
ｂ）水中１５％ＴｉＣｌ3（１５０ｍｌ）をＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（３５）（０．０３２４ｍｏｌ）の溶液に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を１０％炭酸カリウムで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１６ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、８．７ｇ（５８％）の［４−アミノ−３−［（３−クロロベンゾイル）フェニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン（中間体３６）を生じた。
【０１４４】
ｃ）塩化トリクロロアセチル（０．０２２６ｍｏｌ）をＤＣＭ（９０ｍｌ）中の中間体（３６）（０．０１８８ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０２２６ｍｏｌ）を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌し、水で加水分解しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、１２．７ｇ（１００％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−（４−ヨードベンゾイル）フェニル］−アセトアミド（中間体３７）を生じた。
【０１４５】
ｄ）ＤＭＳＯ（１８０ｍｌ）中の中間体（３７）（０．０２８５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．０５７ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間攪拌した。混合物を氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で（数回）その後ＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下６０℃で乾燥して、１０．３ｇ（７４％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（４−ヨードベンゾイル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（中間体３８）を生じた。
【０１４６】
ｅ）塩化ホスホリル（２０ｍｌ）中の中間体（３８）（０．０１０３ｍｏｌ）の混合物を１時間攪拌かつ還流した。混合物を室温に冷却しそして乾固まで蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。この溶液を氷／ＮＨ4ＯＨ中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（５．３ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．２５ｇ（８２％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン、ｍｐ．１５３℃（中間体３９）を生じた。
【０１４７】
ｆ）中間体（３９）（０．０１９８ｍｏｌ）およびイソシアン酸トシルメチル（０．０２５７ｍｏｌ）をＮ2流下５℃でＤＭＥ（２００ｍｌ）に添加した。エタノール（０．０３９６ｍｏｌ）、その後２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．０５１５ｍｏｌ）を５℃で一部分ずつ添加した。混合物を５℃で４５分間攪拌し、氷水中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ８５／１５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３．５ｇ（３４％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−６−キナゾリンアセトニトリル中間体４０および４ｇ（３９％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−キナゾリニル］（４−ヨードフェニル）−メタノン中間体７７を生じた。
【０１４８】
ｇ）中間体（４０）（０．０１３６ｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（７０ｍｌ）に添加した。ヒドラジン一水和物（７ｍｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を６０℃で１時間および３０分間攪拌し、その後室温にし、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、６．２ｇ（８９％）の４−（３−クロロフェニル）−２−ヒドラジノ−α−（４−ヨードフェニル）−６−キナゾリンアセトニトリル（中間体４１）を生じた。
【０１４９】
ｈ）中間体（４１）（０．０１２１ｍｏｌ）を５℃で１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）およびＴＨＦ（６０ｍｌ）の混合物に添加した。水（２０ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０１３３ｍｏｌ）の溶液を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間攪拌し、その後室温にし、室温で５時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ；７０／３０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて３．８ｇ（６０％）を生じ、これを２−プロパノン／ＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾固まで乾燥して、３．５ｇ（５５％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−アセトニトリル（中間体４２）を生じた。
【０１５０】
ｉ）エタノール（４０ｍｌ）中の中間体（４２）（０．００６７ｍｏｌ）の混合物をＮ2流下−７０℃に冷却した。ＨＣｌ（気体）を−７０℃で２時間泡立たせた。混合物を室温にし、その後室温で一夜攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を固体の炭酸カリウムで塩基性化し、２時間活発に攪拌しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、３．９５ｇ（定量的）のエチル５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−アセテート（中間体４３）を生じた。
【０１５１】
ｊ）ＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ（０．０１３４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の中間体（４３）（０．００６７ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を室温で４８時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出して：３．３ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−酢酸リチウム塩（中間体４４）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１５２】
ｋ）中間体（４４）（０．００６ｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（４０ｍｌ）に添加した。ＥＤＣＩ（０．００７２ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００７２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．００７２ｍｏｌ）、その後Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．００７２ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、１Ｎ ＨＣｌ、その後水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、３．３ｇの２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−酢酸（中間体４５）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１５３】
実施例Ａ８
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ａ７ｅで得られた中間体（３９）（０．００１ｍｏｌ）、ＮａＮ3（０．００２ｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌し、そして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄しかつ乾燥した。残渣をＤＣＭに溶解した。水を添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ；９８／２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．３５ｇ（６８％）を生じた。この残渣をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２５ｇ（４９％）の［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−ヨードフェニル）−メタノン、ｍｐ．１７５℃（中間体４６）を生じた。
【０１５４】
実施例Ａ９
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中の実施例Ａ６ａで得られた中間体（２７）（０．０１８１ｍｏｌ）およびＮａＮ3（０．０２７２ｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌し、そして水中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄しそしてＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、６ｇ（７９％）の（４−クロロフェニル）［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−メタノン（中間体４７）を生じた。
【０１５５】
実施例Ａ１０
ａ）Ｎ2流下−７０℃のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の実施例Ａ１ａで得られた５−ブロモ−３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾール（０．０８３ｍｏｌ）の溶液に、ＢｕＬｉ（０．０９９６ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（０．０９１４ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を−７０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ；１００；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、２２ｇ（５７％）の３−（３−クロロフェニル）−α−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２，１−ベンズイソキサゾール−５−メタノール（中間体４８）を生じた。
【０１５６】
ｂ）ＭｎＯ2（０．２５３ｍｏｌ）をジオキサン（２５０ｍｌ）中の中間体（４８）（０．０５５８ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を８０℃で一夜攪拌し、その後室温にしそしてセライトで濾過した。その後セライトをＤＣＭで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過しそして真空下で乾燥して、１６ｇ（７３％）の［３−（３−クロロフェニル）−２，１−ベンズイソキサゾル−５−イル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノン、ｍｐ．１９５℃（中間体４９）を生じた。
【０１５７】
ｃ）水中１５％ＴｉＣｌ3（１００ｍｌ）をＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の中間体（４９）（０．０４ｍｏｌ）の混合物に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で３時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。有機層をＤＣＭで抽出しそして１０％炭酸カリウムで塩基性化した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下に乾燥して、１４．９ｇ（９５％）の［４−アミノ−３−［（３−クロロベンゾイル］フェニル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノン、ｍｐ．１３８℃（中間体５０）を生じた。
【０１５８】
ｄ）塩化トリクロロアセチル（０．０４５４ｍｏｌ）をＮ2流下にＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の中間体（５０）（０．０３７８ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０４５４ｍｏｌ）を５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間、その後室温で２時間攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、２０．４ｇ（１００％）の２，２，２−トリクロロ−Ｎ−［２−（３−クロロベンゾイル）−４−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］フェニル］−アセトアミド（中間体５１）を生じた。
【０１５９】
ｅ）ＤＭＳＯ（２００ｍｌ）中の中間体（５１）（０．０３７８ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム塩（０．０７５６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で４時間攪拌し、室温に冷却し、氷水中に注ぎかつ攪拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、アセトニトリル（温）に溶解し、濾過し、アセトニトリル、その後ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、１２．６ｇ（７９％）の中間体（５２）を生じた。母層を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．７ｇのＦ２（４％）を生じた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６ｇ（４％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）カルボニル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン、ｍｐ．２５５℃（中間体５２）を生じた。
【０１６０】
ｆ）塩化ホスホリル（１００ｍｌ）中の中間体（５２）（０．０３ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌しそして室温に冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、乾固まで蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、氷水中に注ぎ、炭酸カリウム（固体）で塩基性化しそしてＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノン／ＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、１２．３ｇ（９４％）の中間体５３を生じた。母層を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ １００；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．５ｇ（４％）を生じた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４ｇ（３％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−メタノン、ｍｐ．１９８℃（中間体５３）を生じた。
【０１６１】
ｇ）ＢｕＬｉ（０．０４９２ｍｏｌ）をＮ2流下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０４９２ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０５０６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（０．０４３６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の中間体５３（０．０２８１ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間、その後−３０℃で１時間攪拌し、そして水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、５．７ｇ（３９％）の２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−α−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール（中間体５４）を生じた。
【０１６２】
実施例Ａ１１
ａ）塩化ホスホリル（１２５ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ ９７／２１７０１号明細書に記述される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−２（１Ｈ）−キノリノン（０．１２７ｍｏｌ）の混合物を、４０℃で一晩の間攪拌かつ加熱し、７０℃で一晩の間さらに攪拌しそして乾固まで蒸発させて、（１００％）の［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キノリニル］（４−クロロフェニル）−メタノン塩酸塩（１：１）（中間体５５）を生じた。
【０１６３】
ｂ）ＮａＯＭｅ、３０％メタノール（３００ｍｌ）をメタノール（２８５ｍｌ）中の中間体（５５）（０．１２７ｍｏｌ）の混合物に添加し、そして混合物を８０℃で一晩の間攪拌した。沈殿物を濾過分離し、エタノールで洗浄しかつ乾燥した。生成物（４４．８ｇ、８７％）をＤＣＭに溶解しそして層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過分離しかつ乾固まで蒸発させて、３２．３ｇ（６２％）の（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］−メタノン（中間体５６）を生じた。
【０１６４】
ｃ）ＢｕＬｉ（０．２３３ｍｏｌ）をＮ2流下にＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０６１２ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、そしてその後０℃にした。混合物を０℃で４５分間攪拌し、そしてその後−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（５６）（０．０６１２ｍｏｌ）の溶液を添加した。その後混合物を０℃にし、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロへキサン／ＥｔＯＡｃ ７０／３０；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１１．０６ｇ（３５％）の４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−２−メトキシ−６−キノリンメタノール（中間体５７）、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０１６５】
ｄ）亜硝酸ナトリウム（０．００９５ｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）中の硝酸（１０ｍｌ）の溶液に−７０℃で添加した。ＴＨＦ（３５ｍｌ）中の中間体（５７）（０．００９５ｍｏｌ）の溶液を慎重に一滴ずつ添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、その後氷水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出しそして１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて３．８ｇ（６１％）を生じた。サンプル（０．５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．４２ｇの４−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−６−キノリンメタノール、ｍｐ．１５５℃（中間体５８）を生じた。
【０１６６】
実施例Ａ１２
ａ）ＤＭＳＯ（３００ｍｌ）中のイソシアン酸トシルメチル（０．０８５９ｍｏｌ）の混合物をＮ2流下１０℃で攪拌した。２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．１４３ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。メタノール（９．９ｍｌ）を添加した。混合物を１０℃で３０分間保った。国際特許明細書第ＷＯ ００／３９０８２号明細書に記述されるとおり得られた（４−クロロフェニル）［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］−メタノン（０．０３５８ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１０℃で１時間保ち、氷水中に注ぎ、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２２．８ｇ）を２−プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、９ｇ（５８％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−アセトニトリル（中間体５９）を生じた。
【０１６７】
ｂ）硫酸（２５ｍｌ）をＨ2Ｏ（２５ｍｌ）にゆっくりと添加した。酢酸（２５ｍｌ）を添加した。中間体（５９）（０．０１９０ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、そして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（８．９ｇ）をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を分離し、水で数回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させて、７．８ｇ（９１％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−酢酸、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４４９、４５１、４５３（ＭＨ+）（中間体６０）を生じた。
【０１６８】
ｃ）Ｎ−メチル−ヒドラジンカルボチオアミド（０．０２０８ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０２０８ｍｏｌ）、その後１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の中間体（６０）（０．０１７４ｍｏｌ）の混合物に一部分ずつ添加した。混合物を室温で７２時間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（１０ｇ）をＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、４．９５ｇ（５３％）の２−［（メチルアミノ）チオキソメチル］ヒドラジド−５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−酢酸、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６、５３８、５４０（ＭＨ+）（中間体６１）を生じた。
【０１６９】
ｄ）ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．００９２ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中の中間体（６１）（０．００９２ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後冷却して、５−［（４−クロロフェニル）［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン−７−イル］メチル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（中間体６２）を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１７０】
ｅ）ヨウ化メタン（０．００９２ｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）中の中間体（６２）（０．００９２ｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．００９２ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、そして水中に注いだ。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して、４．８ｇ（９８％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３２、５３４、５３６（ＭＨ+）（中間体６３）を生じた。
【０１７１】
ｆ）エタノール（１００ｍｌ）中の中間体（６３）（０．００９０ｍｏｌ）およびラネーニッケル（４．８ｇ）の混合物を２時間攪拌かつ還流し、セライトで濾過しそしてＤＣＭで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７／３／０．１ないし９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。数個の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３ｇ（７％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キノリン、ｍｐ．１４０℃（中間体６４）、０．８ｇ（１７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−２−キノリンアミン、ｍｐ．１４０℃（中間体６５）および０．４ｇ（１０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−キノリンアミン、ｍｐ．１５３℃（中間体６６）を生じた。
【０１７２】
ｇ）３−ブロモ−２−オキソ−プロパン酸エチルエステル（０．０００７ｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）中の中間体（６６）（０．０００６ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をさらなる精製なしに使用して、２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−（３−エトキシ−２，３−ジオキソプロピル）−キノリニウム臭化物（中間体６７）を生じた。
【０１７３】
実施例Ａ１３
ａ）ＢｕＬｉ（０．０４５ｍｏｌ）をＮ2流下にＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０４５ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０４６ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（０．０４ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１３０ｍｌ）中の実施例Ａ７ｆで得られた中間体７７（０．０２６ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９９／１／０．１ないし９８／２／０．２ないし９７／３／０．３；１５−３５μｍ）により精製した。２画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、６．３ｇ（４１％）の４−（３−クロロフェニル）−２−エトキシ−α−（４−ヨードフェニル）−α−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−６−キナゾリンメタノール、ｍｐ．１３５℃（中間体６８）を生じた。
【０１７４】
ｂ）ｉＰｒＯＨ（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体（６８）（０．００８４ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０００８４ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１２６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１６８ｍｏｌ）の混合物を５ｂａｒ圧のＣＯ下に９０℃で一夜攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出しそしてセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃですすいだ。有機層を水で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．９ｇ（４１％）の１−メチルエチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−２−エトキシ−６−キナゾリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート、ｍｐ．１４５℃（中間体６９）を生じた。
【０１７５】
ｃ）塩化ホスホリル（０．００６８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体（６９）（０．００３４ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を９０℃で３時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ2Ｏ／ＮａＣｌで２回洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５．５／４．５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．６ｇ（３２％）の１−メチルエチル４−［［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート（中間体７０）を生じた。
【０１７６】
ｄ）トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｂａｌ−Ｈ）の２０％溶液１．６６ｍｌ（０．００２１ｍｏｌ）をＮ2流下−７０℃でＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体（７０）（０．００２１ｍｏｌ）の混合物に一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．００４２ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で１時間および３０分間攪拌した。Ｄｉｂａｌ−Ｈ（０．００５２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で３０分間攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。混合物をセライトで濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．９４４ｇ（９５．６％）のα1−［２−クロロ−４−（３−クロロフェニル）−６−キナゾリニル］−α1−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，４−ベンゼンジメタノール（中間体７１）を生じた。
【０１７７】
実施例Ａ１４
ヘキサン中ＢｕＬｉ（０．００５ｍｏｌ）をＮ2流下Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．００５ｍｏｌ）およびジエチルエーテル（１２ｍｌ）中の２，２−ジメチル−Ｎ−４−ピリジニル−プロパンアミド（０．００２ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で添加した。混合物を１５分間攪拌し、その後−１０℃にし、２時間攪拌しそして再度−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ９７／２１７０１号明細書に記述された６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃から室温まで１８時間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．２ないし９２／８／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２ｇ（１０％）のＮ−［３−［（４−クロロフェニル）［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシメチル］−４−ピリジニル］−２，２−ジメチル−プロパンアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８６、５８８、５９０（ＭＨ+）（中間体７２）を生じた。
【０１７８】
実施例Ａ１５
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０３３４ｍｏｌ）をＮ2流下でＴＨＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−キノリン（０．０３０４ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１０分間攪拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−ヨード−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（０．０２７４ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、１６．５ｇ（１００％）の［４−（３−クロロフェニル）−２−メトキシ−６−キノリニル］（３−ヨードフェニル）−メタノン（中間体７３）を生じた。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０１７９】
ｂ）３Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（７０ｍｌ）中の中間体（７３）（０．０３０４ｍｏｌ）の溶液を一夜攪拌かつ還流し、室温にし、氷水中に注ぎそして炭酸カリウムで塩基性化した。沈殿物を濾過し、２−プロパノンで洗浄しかつ乾燥して、１３ｇ（８８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（３−ヨードベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン（中間体７４）を生じた。
【０１８０】
ｃ）塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．００２６７ｍｏｌ）およびヨウ化メタン（０．０５３ｍｏｌ）を濃水酸化ナトリウム（１５０ｍｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の中間体（７４）（０．０２６７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で４時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、６ｇ（４５％）の４−（３−クロロフェニル）−６−（３−ヨードベンゾイル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、融点２３５℃（中間体７５）を生じた。
【０１８１】
ｄ）１．６Ｍ ＢｕＬｉ（１３ｍｌ、０．０２１ｍｏｌ）をＮ2流下にＴＨＦ（２０ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．０２１ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。クロロトリエチルシラン（０．０２１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。１．６Ｍ ＢｕＬｉ（１１．６ｍｌ、０．０１８６ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体（７５）（０．０１２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＡｃＯＥｔを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／９３／７／０．２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３．７ｇ（５３％）の中間体７６を生じた。サンプル（１．２ｇ）をＣＨ3ＣＮ／Ｅｔ２Ｏから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．８ｇの４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（３−ヨードフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２２６℃（中間体７６）を生じた。
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ＨＣｌ（３Ｎ）（１００ｍｌ）中の中間体（９）（０．０１７２ｍｏｌ）の混合物を２４時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、Ｈ2Ｏ中に注ぎかつ室温で１時間攪拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄しかつ乾燥して、７．９ｇ（９８％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド一塩酸塩 ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０１８２】
実施例Ｂ２
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０１３１ｍｏｌ）をエタノール（４５ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド一塩酸塩（実施例Ｂ１に記述された）（０．００８７ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間および３０分間攪拌し、その後２時間還流し、１０％Ｋ2ＣＯ3中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４．８６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて：２画分を生じた。第一の画分をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．６９ｇ（３８％）の確定されないＥ／Ｚ配置の−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］エトキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム ｍｐ．２３２℃を生じた。第二の画分をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．９１ｇ（４５％）の確定されないＥ／Ｚ配置の−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム、ｍｐ．２３０℃を生じた。
【０１８３】
実施例Ｂ３
３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）中の中間体（１４）（０．００９ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、冷却し、３Ｎ ＮａＯＨ／氷中に注ぎ、３０分間攪拌しそして３Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾過し、２−プロパノンに溶解し、濾過しかつ乾燥して、３．１ｇ（６８％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸一塩酸塩一水和物、ｍｐ．＞３００℃を生じた。
【０１８４】
実施例Ｂ４
ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（４．４ｍｌ、０．００７１ｍｏｌ）をＮ2流下にＴＨＦ（８ｍｌ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．００７１ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＣｌＳｉＥｔ3（０．００７３ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を１５分間攪拌した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（３．９ｍｌ、０．００６２ｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−６−（４−ニトロベンゾイル）−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ａ３ｄに記述された）（０．００４０ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を−７０℃で１５分間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．５４ｇ（２７％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２３０℃を生じた。
【０１８５】
実施例Ｂ５
ＣＤＩ（０．００９２５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸一塩酸塩一水和物（実施例Ｂ３に記述された）（０．００１８５ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を４０℃で１時間攪拌した。１，４ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（０．００１８５ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍｌ）を添加した。混合物を４０℃で１８時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４４ｇ（４８％）の（±−メチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾエート、ｍｐ．２５５℃を生じた。
【０１８６】
実施例Ｂ６
ＢＴＥＡＣ（０．００３９５ｍｏｌ）、次いでヨウ化メタン（０．００４７４ｍｏｌ）を、ＮａＯＨ（１Ｎ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド一塩酸塩（実施例Ｂ１に記述された）（０．００３９５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．８７ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６１ｇ（３２％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド、ｍｐ．２０８℃を生じた。
【０１８７】
実施例Ｂ７
エタノール（５０ｍｌ）中の中間体（２６）（０．００４４ｍｏｌ）およびラネーニッケル（１．１５ｇ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。ＣＨ2Ｃｌ2を添加した。混合物をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄しそして乾固まで蒸発させた。残渣をエタノールに溶解した。ラネーニッケル（１．１５ｇ）を添加しそして混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却した。沈殿物をセライトで濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして濾液を蒸発させた。残渣（２．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．３９ｇ（６６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１５３℃を生じた。
【０１８８】
実施例Ｂ８
ａ）塩化チオニル（６ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ４に記述された）（０．００１０７ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解しそして蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに次段階で使用して、０．６ｇ（１００％）の（±）−６−［クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩を生じた。
【０１８９】
ｂ）ＮＨ3／２−プロパノール（飽和溶液）（６ｍｌ）をＴＨＦ（６ｍｌ）中の（±）−６−［クロロ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩（段階ａで記述された）（０．００１０８ｍｏｌ）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７ｇ）の一部（０．１５ｇ）をＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１４ｇ（４７％）の（±）−６−［アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２５８℃を生じた。
【０１９０】
実施例Ｂ９
ＮａＢＨ4（０．００４１３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例Ｂ６に記述された）（０．００２０７ｍｏｌ）の混合物に０℃で一部分ずつ添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．５ｇ（５０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２７３℃を生じた。
【０１９１】
実施例Ｂ１０
（４−クロロフェニル）ボロン酸（０．００１０３ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．００００４３ｍｏｌ）、その後Ｋ2ＣＯ3（２Ｍ）（１ｍｌ）をＤＭＥ（８ｍｌ）中の中間体（２１）（０．０００８６ｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を８０℃で１８時間攪拌し、その後冷却しそしてＨ2Ｏ中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトで濾過しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３４ｇ）を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２６ｇ（５４％）の（±）−６−［（４’−クロロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２３６℃を生じた。
【０１９２】
実施例Ｂ１１
アセトニトリル（２ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例Ｂ６に記述された）（０．０００２０７ｍｏｌ）、２−メトキシ−エタンアミン（０．０００５１７ｍｏｌ）および酢酸（０．００００２０７ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０００５１７ｍｏｌ）を添加し、そして生じる混合物を室温で一夜攪拌した。水の添加およびＥｔＯＡｃでの抽出の後に溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．００８ｇ（７．１３％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−［［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル］フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４３、５４５（ＭＨ+）を生じた。
【０１９３】
実施例Ｂ１２
２−プロパノール（５０ｍｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体（２１）（０．００８５９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０００９ｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．０１２９ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．０１７２ｍｏｌ）の混合物をＣＯ圧（５ｂａｒ）下９０℃で１８時間攪拌し、その後冷却し、セライトで濾過しそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を分離し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．１；２０−４５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をその後クロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ；７３／３０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．７５ｇ（３８％）の（±）−１−メチルエチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾエート、ｍｐ．１８０℃を生じた。
【０１９４】
実施例Ｂ１３
空気をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ７を参照されたい）（０．００１８ｍｏｌ）の混合物中に５℃で３０分間泡立たせた。２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．００３６ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎ、濾過しそして水で数回洗浄した。沈殿物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（１．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９２／８／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７５ｇ、８５％）を２プロパノン／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．６８ｇ（７７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８２℃を生じた。
【０１９５】
実施例Ｂ１４
塩化チオニル（４ｍｌ）中の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ９に記述された）（０．０００８２３ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間保った。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＨ2Ｏに溶解した。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をＫ2ＣＯ3（１０％）で塩基性化しかつ抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、０．４３ｇ（＞１００％）の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを生じた。
【０１９６】
実施例Ｂ１５
ＤＭＳＯ（３．５ｍｌ）中の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ１４に記述された）（０．０００６９４ｍｏｌ）およびＮａＣＮ（０．００１３９ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎ、Ｋ2ＣＯ3（１０％）で塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０８ｇ（２３％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゼンアセトニトリルを白色泡状物として生じた。
【０１９７】
実施例Ｂ１６
メタノール（２ｍｌ）中の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ１４に記述された）（０．０００３９７ｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ（０．０００７９３ｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ）をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７／３／０．１）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０４ｇ（２０％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（メトキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５００、５０２（ＭＨ+）として生じた。
【０１９８】
実施例Ｂ１７
ＭｅＬｉ（０．００２５８ｍｏｌ）をＮ2流下でＴＨＦ（５ｍｌ）中の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド（実施例Ｂ６に記述された）（０．００１ｍｏｌ）の溶液に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。Ｈ2Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３ｇ（５８％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８１℃を生じた。
【０１９９】
実施例Ｂ１８
ＣＨ3ＣＮ（２ｍｌ）中の（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（実施例Ｂ１４に記述された）（０．０００３９ｍｏｌ）、１−Ｈ−イミダゾール（０．０００７９ｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（０．００１６ｍｏｌ）の混合物を４時間攪拌かつ還流し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．５、その後ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ ６０／４０；１０μｍ）により２回精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０２８ｇ（１３％）の（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（１Ｈ−イミダゾル−１−イルメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５３６、５３８（ＭＨ+）として生じた。
【０２００】
実施例Ｂ１９
ＴＨＦ（１５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（８ｍｌ）中の（±）−１−メチルエチル４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾエート（実施例Ｂ１２に記述された）（０．００３６９ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ2Ｏ（０．００３６９ｍｏｌ）の混合物を室温で７２時間攪拌し、Ｈ2Ｏ中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を蒸発させ、２−プロパノン／Ｈ2Ｏに溶解しそしてＨＣｌ／ジエチルエーテルで酸性化した。水層を蒸発させた。残渣の一部（０．３ｇ）をＥｔＯＨ／ジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２ｇ（７１％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０２０１】
実施例Ｂ２０
亜硝酸ナトリウム（０．００４０ｍｏｌ）を水（５ｍｌ）中の硝酸（５ｍｌ）に１０℃で添加した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体（３４）（０．００４０ｍｏｌ）の混合物を一滴ずつ添加した。混合物を１０℃で５分間攪拌し、水中に注ぎ、１０％Ｋ2ＣＯ3で塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７．５／２．５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。収量：０．４６ｇ（２４％）。この画分をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから２回結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。０．２５ｇ（１２％）の５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、ｍｐ．２１７℃を生じた。
【０２０２】
実施例Ｂ２１
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の、（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］安息香酸（実施例Ｂ１９に記述された）（０．０００１８６ｍｏｌ）、３−ピリジナミン（０．０００２２３ｍｏｌ）、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（１．５等量、０．０００２７９ｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．０００２７９ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（０．０００２７９ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、その後ＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏに溶解した。有機層を分離しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣにより精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．００５ｇ（４．６６％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］−Ｎ−（３−ピリジニル）ベンズアミド、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６、５７８（ＮＨ+）を生じた。
【０２０３】
実施例Ｂ２２
ａ）４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０１２ｍｏｌ）（実施例Ｂ１３に記述された）を５℃で塩化チオニル（６ｍｌ）に一部分ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を乾固まで蒸発させた。生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用して、６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを生じた。
【０２０４】
ｂ）６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００４５ｍｏｌ）をＮ2流下５℃でＴＨＦ（２５ｍｌ）に添加した。ＮＨ3／２−プロパノール飽和（２５ｍｌ）を一滴ずつ添加した。混合物を１時間保ち、水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（２．６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；５０／５０／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．６ｇ、７３％）をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥した。残渣（１．３ｇ、５９％）をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ；６０／４０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．４ｇ、６３％）をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．２６ｇ（５７％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２１０℃を生じた。
【０２０５】
実施例Ｂ２３
アセトニトリル（４ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００６ｍｏｌ）、１Ｈ−テトラゾール（０．００１８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．００４８ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて０．２８ｇ（８７％）の残渣を生じ、これをその後シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２ｇ（３７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１６０℃を生じた。
【０２０６】
実施例Ｂ２４
エタノール（１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００２ｍｏｌ）およびＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をクロマシル１０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ；９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０３４ｇ（３３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［［４−（エトキシメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１４、５１６（ＭＨ+）として生じた。
【０２０７】
実施例Ｂ２５
ＴＨＦ（１ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００２ｍｏｌ）および２（３Ｈ）−チアゾールチオン（０．００１ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌し、水中に注ぎそしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル６０μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ；９０／１０）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、（７０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−［（２−チアゾリルチオ）メチル］フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを白色泡状物、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８５、５８６（ＭＨ+）として生じた。
【０２０８】
実施例Ｂ２６
ａ）メタノール中３０％ＣＨ3ＯＮａ（０．００５２ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）中の実施例Ａ７ｋ）で得られた中間体（４５）（０．００５２ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を３時間攪拌かつ還流し、その後室温にし、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて：０．２３ｇ（７％）の５−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−ヨードフェニル）メチル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオールを生じた。
【０２０９】
ｂ）亜硝酸ナトリウム（０．０００５ｍｏｌ）を水（１ｍｌ）中の硝酸（１ｍｌ）の溶液に５℃で添加した。ＴＨＦ（２ｍｌ）中の段階ａ）で得られた５−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−ヨードフェニル）メチル］−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（０．０００５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１０％炭酸カリウムで洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．２３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．１２ｇ（４４％）のテトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン、５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル−、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２１０】
ｃ）段階ｂ）で得られた５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（０．０００１０４ｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１ｍｌ）に添加した。Ｎ2を室温で１時間泡立たせた。Ｚｎ（ＣＮ）2（０．０００１５５ｍｏｌ）、その後Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（０．００００１０４ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一夜攪拌し、その後室温にしそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシル５μｍでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2 １００ないしＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９７／３）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０１ｇ（２０％）の４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４７７、４７９（ＭＨ+）を生じた。
【０２１１】
実施例Ｂ２７
ａ）２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０６１２ｍｏｌ）をＮ2流下−７０℃でＴＨＦ（２５０ｍｌ）に添加した。ＢｕＬｉ（０．１２２ｍｏｌ）の溶液を−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後０℃にし、０℃で１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。実施例Ａ８で得られた中間体（４６）（０．０３２２ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間、その後−４０℃で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７／３／０．１；１５−３５μｍ）により精製した。２画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、５ｇの反応されない出発原料および８．５ｇ（４２％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、ｍｐ．２５０℃を生じた。
【０２１２】
ｂ）段階ａ）で得られた５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．０１５２ｍｏｌ）を室温で水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加した。ヨウ化メタン（０．０２２８ｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、濾過しかつ乾燥して、９．７４ｇ（定量的）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールを生じた。
【０２１３】
実施例Ｂ２８
ａ）ヘキサン中１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．０５３４ｍｏｌ）をＮ2流下にＴＨＦ（１７０ｍｌ）中の２，４−ジヒドロ−４−メチル−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオン（０．０２６７ｍｏｌ）の混合物に−７０℃で一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、その後０℃にし、１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。実施例Ａ９で得られた中間体（４７）（０．０１４３ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて、７．４ｇ（９７％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールを生じた。
【０２１４】
ｂ）ヨウ化メタン（０．０１１８ｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）およびＴＨＦ（４５ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００７８ｍｏｌ）（段階ａで得られた）の混合物に室温で一滴ずつ添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（４．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９７／３／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、３．２ｇ（７４％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールを生じた。サンプル（１．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して：１ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、融点６５℃を生じた。
【０２１５】
ｃ）塩化チオニル（４０ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００３６ｍｏｌ）の混合物を６０℃で５時間攪拌し、その後冷却した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を蒸発させて、２．３ｇ（定量的）の７−［クロロ（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン一塩酸塩を生じた。該生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０２１６】
ｄ）ＮＨ3／ｉＰｒＯＨ飽和溶液（４０ｍｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の７−［クロロ（４−クロロフェニル）［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（０．００３６ｍｏｌ）の溶液に０℃で一滴ずつ添加した。混合物を０℃から室温まで、その後室温で２時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９８／２／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３５ｇ（１８％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミンを生じた。サンプル（０．１５ｇ）をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０５ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２１７】
ｅ）ラネーニッケル（６．５ｇ）をＮ2流下に２−プロパノン（３０ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−［４−メチル−５−（メチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（０．００１２ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１時間および３０分間攪拌し、セライトで濾過しそしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨですすいだ。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９６／４／０．５；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１１ｇ（１８％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−クロロフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、ｍｐ．２２０℃を生じた。
【０２１８】
実施例Ｂ２９
ａ）亜硝酸ナトリウム（０．００９４ｍｏｌ）を硝酸（１２ｍｌ）および水（１２ｍｌ）の混合物に５℃で添加した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ｂ２７ａで得られた５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（５−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００９４ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を５℃で１５分間攪拌し、そして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を１０％炭酸カリウムで塩基性化した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄しそして真空下で乾燥して、３．５ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノールの画分Ｆ１（６３％）を生じた。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣を２−プロパノンから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して１．５ｇのＦ２（２７％）を生じた。この画分を水に溶解した。混合物を攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、１．２ｇ（２１％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、ｍｐ．２２８℃を生じた。
【０２１９】
ｂ）塩化チオニル（５０ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．００７６ｍｏｌ）の混合物を６５℃で４時間攪拌し、その後冷却しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＤＣＭで２回溶解した。溶媒を蒸発させて、７−［クロロ（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン一塩酸塩を生じた。この生成物を次の反応段階で直接使用した。
【０２２０】
ｃ）ＮＨ3／ｉＰｒＯＨ（４５ｍｌ）をＴＨＦ（４５ｍｌ）中の７−［クロロ（４−ヨードフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−５−（３−クロロフェニル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン（０．００７６ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温にし、圧容器中に注ぎ、６０℃で６時間攪拌し、冷却しそして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、１．６ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（３５％）の最初のバッチを生じた。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ８４／１５／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．０３ｇ（２３％）の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミンの第二のバッチを生じた。サンプル（０．２３ｇ）をＣＨ3ＣＮから結晶化し、沈殿物を濾過しかつ乾燥して、０．０９ｇの５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン、ｍｐ．２３８℃を生じた。
【０２２１】
ｄ）Ｎ2をＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）の溶液中で室温で１時間泡立たせた。Ｚｎ（ＣＮ）2（０．００３６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（０．０００２ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１時間攪拌し、冷却し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。沈殿物を濾過分離した（二次生成物）。有機層を水で２回、その後飽和ＮａＣｌで洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．２ないし８０／２０／２；１５−３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．４２５ｇ（３５％）の４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリルを生じ、これをＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１９ｇ（１６％）の４−［アミノ［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−ベンゾニトリル、ｍｐ．１９４℃を生じた。
【０２２２】
実施例Ｂ３０
６Ｎ ＨＣｌ（２５ｍｌ）中の実施例Ａ１０ｇで得られた中間体（５４）（０．００４２４ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間攪拌し、そして室温に冷却した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（少量）に溶解し、氷水中に注ぎ、固体の炭酸カリウムで塩基性化しそしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９２／８／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、１．２ｇ（５７％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノンを生じ、これを２−プロパノン／ＥｔＯＨから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空下で乾燥して、１．１ｇ（５２％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キナゾリノン、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０２２３】
実施例Ｂ３１
Ｎ2を、ＤＭＥ（８．５ｍｌ）中の実施例Ｂ７で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１０５ｍｏｌ）の溶液に室温で３０分間泡立たせた。ＤＣＭ（２ｍｌ）を添加した。その後、２−メチル２−プロパノールカリウム塩（０．００２１ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を１時間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．５５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００ないし９５／５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．３５ｇ、６４％）をＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２８ｇ（５１％）の６−［２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２６０℃を生じた。
【０２２４】
実施例Ｂ３２
６Ｎ ＨＣｌ（８０ｍｌ）中の実施例Ａ１１ｄで得られた中間体（５８）（０．０１６３ｍｏｌ）の混合物を週末の間攪拌かつ還流し、氷水中に注ぎ、１０％炭酸カリウムで塩基性化しそしてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、５．６７ｇ（７３％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノンを生じた。サンプル（０．５ｇ）を水に溶解し、一夜攪拌し、濾過し、ＤＩＰＥですすぎかつ８０℃で真空下に乾燥して、０．４ｇの４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．＞２６０℃を生じた。
【０２２５】
実施例Ｂ３３
油中６０％ＮａＨ（０．００２３ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ｂ３２で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２１ｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。混合物を３０分間攪拌した。４−（ブロモメチル）−ベンゾニトリル（０．００２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間、その後８０℃で２時間、その後一夜攪拌し、冷却しそして氷水中に注いだ。沈殿物を濾過し、ＤＣＭに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ １００／０ないし９０／１０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ ６０／４０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０７８ｇ（６％）の４−［［４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル］メチル］−ベンゾニトリル、ｍｐ．１８５℃を生じた。
【０２２６】
実施例Ｂ３４
Ｎ2を、ＤＭＥ（８．５ｍｌ）中の実施例Ｂ７で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１ｍｏｌ）の溶液に室温で３０分間泡立たせた。ヨウ化メタン（０．００１５ｍｏｌ）、およびその後２−メチル−２−プロパノールカリウム塩（０．００２１ｍｏｌ）を一部分ずつ添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．５４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2 １００ないしＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９５／５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．２８ｇのＦ１（５４％）を生じ、２−プロパノンに溶解しそしてエタン二酸塩に転化した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２４ｇ（３９％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンエタン二酸塩（１：１）、ｍｐ．１３０℃を生じた。
【０２２７】
実施例Ｂ３５
エタノール（３ｍｌ）中の実施例Ａ１２ｇで得られた中間体（６７）（０．０００６ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。１０％炭酸カリウムを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．３ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2 １００ないしＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１２ｇ、３３％）をＣＨ3ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０９１ｇ（２５％）のエチル５−（３−クロロフェニル）−７−［（４−クロロフェニル）（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）メチル］−イミダゾ［１，２−ａ］キノリン−２−カルボキシレート、ｍｐ．２２０℃を生じた。
【０２２８】
実施例Ｂ３６
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例Ａ１３ｄで得られた中間体（７１）（０．００１９ｍｏｌ）およびＮａＮ3（０．００５７ｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間攪拌し、その後冷却し、氷水中に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９３／７／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．４８ｇの画分Ｆ１（５０．５％）を生じた。Ｆ１をＣＨ3ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１ｇのα1−［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−α1−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，４−ベンゼンジメタノール、ｍｐ．１８０℃を生じた。
【０２２９】
実施例Ｂ３７
アセトニトリル（１ｍｌ）中の、実施例Ｂ１４で得られた（±）−６−［［４−（クロロメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００１９８ｍｏｌ）、１−ブタンアミン（３等量、０．０００５９５ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６等量、０．００１１８８ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、そして抽出溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2 １００ないしＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９０／１０；５μｍ）により精製した。生成物の画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０１８ｇ（１６．７８％）の６−［［４−［（ブチルアミノ）メチル］フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４１、５４３（ＭＨ+）を生じた。
【０２３０】
実施例Ｂ３８
ＭｎＯ2（０．２ｇ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の実施例Ｂ３６で得られたα1−［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］−α1−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）−１，４−ベンゼンジメタノール（０．０００４ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を８０℃で４８時間攪拌し、その後室温にしそしてセライトで濾過した。セライトをその後ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．１ｇ（５１％）の画分Ｆ１を生じた。Ｆ１をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０５ｇ（２５％）の４−［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンズアルデヒド、ｍｐ．１７０℃を生じた。
【０２３１】
実施例Ｂ３９
１．６Ｍ ＢｕＬｉ（０．００２５ｍｏｌ）を−２０℃でＮ2流下にＴＨＦ（６ｍｌ）に添加した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン塩酸塩（０．００２５ｍｏｌ）の溶液をこの混合物に添加した。混合物を０℃で１時間攪拌しそして−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の４−クロロピリジン塩酸塩（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。混合物を−７０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ ９７／２１７０１号明細書に記述される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００２５ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして混合物を−７０℃で１８時間攪拌した。水を添加しそしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９７／３／０．５；１５−４０μｍ）により精製して０．４ｇの画分Ｆ１を生じ、それを２−プロパノンから結晶化して、０．３１ｇ（２４％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１７８℃を生じた。
【０２３２】
実施例Ｂ４０
ａ）塩化チオニル（２ｍｌ）中の実施例Ｂ３９で得られた４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）ヒドロキシメチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌し、その後冷却しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を蒸発させて、０．２３ｇの６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン一塩酸塩を生じた。この生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０２３３】
ｂ）ＮＨ3／ｉＰｒＯＨ（２ｍｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）中の段階ａ）で得られた６−［クロロ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で６時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ ９８／２；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１５ｇ）をアセトニトリル／ＣＨ2Ｃｌ2から結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０３４ｇ（１５％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１８０℃を生じた。
【０２３４】
ｃ）メタノール（１ｍｌ）およびＤＣＭ（１ｍｌ）中の段階ｂ）で得られた６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００１ｍｏｌ）およびメタノール中ＣＨ3ＯＮａ（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；３５−７０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０４１ｇ（４１％）の６−［アミノ（４−クロロフェニル）（４−メトキシ−３−ピリジニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５１６、５１８、５２０（ＭＨ+）を生じた。
【０２３５】
実施例Ｂ４１
ａ）ＴＨＦ（５５ｍｌ）中の、実施例Ｂ２で得られた確定されないＥ／Ｚ配置の４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム（０．００３５ｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０２８ｍｏｌ）の混合物を室温で２４時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９０／１０／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．８５ｇの（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾニトリルを生じた。
【０２３６】
ｂ）ＴＨＦ（１２ｍｌ）および水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）中の、段階ａ）で得られた（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンゾニトリル（０．００１ｍｏｌ）、ヨウ化メタン（０．００１１ｍｏｌ）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．７９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。一画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。この画分（０．５ｇ）をジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．４７ｇ（７０％）の（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］ベンゾニトリル、ｍｐ．２１０℃を生じた。
【０２３７】
ｃ）塩化チオニル（６ｍｌ）中の段階ｂ）で得られた（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５イル）メチル］ベンゾニトリル（０．００１２１ｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解した。溶媒を乾固まで蒸発させて、４−［クロロ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリルを生じた。この生成物をさらなる精製なしに次の反応段階で使用した。
【０２３８】
ｄ）ＮＨ3／ｉＰｒＯＨ（６ｍｌ）を、ＴＨＦ（７ｍｌ）中の４−［クロロ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリル（０．００１２１ｍｏｌ）（段階ｃで得られた）の溶液に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、水中に注ぎそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン／ｉＰｒＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０／１０／１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．３ｇ（５２％）を生じ、これをその後クロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ3ＣＮ／ＮＨ4ＯＡｃ；４０／６０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．１８ｇ（３１％）を生じ、これをＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１３ｇ（２２％）の４−［アミノ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリル、融点２４５℃を生じた。
【０２３９】
ｅ）ラネーニッケル（０．５５ｇ）を、ＣＨ3ＯＨ／７Ｎ ＮＨ3（１２ｍｌ）中の４−［アミノ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾニトリル（０．００１１ｍｏｌ）の混合物にＮ2流下に添加した。混合物を５ｂａｒの圧下で一夜水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９２／８／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．３６ｇ（６５％）の６−［アミノ［４−（アミノメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２４０】
実施例Ｂ４２
６Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）中の実施例Ａ１４で得られた中間体（７２）（０．００００８ｍｏｌ）の混合物を１８時間攪拌かつ還流し、その後冷却し、水中に注ぎ、１０％炭酸カリウムで塩基性化しそしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０２８ｇ（６３％）の６−［（４−アミノ−３−ピリジニル）（４−クロロフェニル）ヒドロキシメチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．２６２℃を生じた。
【０２４１】
実施例Ｂ４３
ＢｕＬｉ（０．００２３ｍｏｌ）をＮ2流下にジエチルエーテル（８ｍｌ）中の３−ブロモ−４−メチルピリジン（０．００２３ｍｏｌ）の混合物に−７５℃で一滴ずつ添加した。混合物を４５分間攪拌した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の、国際特許明細書第ＷＯ ９７／２１７０１号明細書に記述される６−（４−クロロベンゾイル）−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．００１９ｍｏｌ）の溶液を−７５℃で添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９６／４／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて０．１６ｇ（１６％）の画分Ｆ１を生じた。Ｆ１をＣ１８シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ3ＣＮ／ＡｃＮＨ4 ６０／４０；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．０５６ｇ（６％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［（４−クロロフェニル）ヒドロキシ（４−メチル−３−ピリジニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０１、５０３、５０５（ＭＨ+）を生じた。
【０２４２】
実施例Ｂ４４
トリエチルアミン（０．０００６ｍｏｌ）、その後塩化メタンスルホニル（０．０００４ｍｏｌ）を、Ｎ2流下にＤＣＭ（４ｍｌ）中の実施例Ｂ４１で得られた６−［アミノ［４−（アミノメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０００４ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間攪拌し、氷水中に注ぎそしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．５；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させた。残渣（０．１ｇ、４３％）をＣＨ3ＣＮ／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．０２ｇ（８．６％）のＮ−［［４−［アミノ［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］メチル］−メタンスルホンアミド、ｍｐ．１４０℃を生じた。
【０２４３】
実施例Ｂ４５
ａ）２−プロパノール（１２ｍｌ）およびＤＭＦ（１４ｍｌ）中の実施例Ａ１５ｄで得られた中間体（７６）（０．００５１ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０００５ｍｏｌ）、ＰＰｈ3（０．００７７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０１ｍｏｌ）の混合物を、５ｂａｒ圧のＣＯ下に９０℃で一夜攪拌し、その後室温にしそして氷水中に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９３／７／０．１；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて１．４ｇ（５０％）の残渣を生じた。この残渣の一部（０．５ｇ）をジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．３５ｇの１−メチルエチル３−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート、融点１５０℃を生じた。
【０２４４】
ｂ）ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の、段階ａ）で得られた１−メチルエチル３−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゾエート（０．００５９ｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2流下にＴＨＦ（５ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ4（０．００００１ｍｏｌ）の混合物に５℃で一滴ずつ添加した。混合物を５℃で１時間、その後室温で３時間攪拌しそして冷却した。ＥｔＯＡｃを一滴ずつ添加した。混合物を水中にゆっくりと注ぎ、その後セライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ９５／５／０．２；１５−４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しそして溶媒を蒸発させて、０．８８ｇ（３０％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンを生じ、これを２−プロパノン／ジエチルエーテルから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、０．８ｇ（２８％）の４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、ｍｐ．１５０℃を生じた。
【０２４５】
実施例Ｂ４６
ＮａＢＨ4（０．０００２ｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍｌ）中の実施例Ｂ２９ａで得られた５−（３−クロロフェニル）−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール（０．０００２ｍｏｌ）の混合物に室温で一部分ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌しそして氷水中に注いだ。ＤＣＭを添加した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過しそして溶媒を蒸発させて０．１３ｇ（８１％）の画分Ｆ１を生じた。この画分をジエチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して、０．１ｇ（６３％）の５−（３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−α−（４−ヨードフェニル）−α−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）−テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−メタノール、ｍｐ．２０１℃を生じた。
【０２４６】
以下の化合物は上の実施例の１つに類似に製造した（それらがそれに類似に製造された実施例番号を角カッコの間に示す）。
【０２４７】
【表１】
Figure 0004974437
【０２４８】
【表２】
Figure 0004974437
【０２４９】
【表３】
Figure 0004974437
【０２５０】
【表４】
Figure 0004974437
【０２５１】
【表５】
Figure 0004974437
【０２５２】
【表６】
Figure 0004974437
【０２５３】
【表７】
Figure 0004974437
【０２５４】
【表８】
Figure 0004974437
【０２５５】
Ｃ．薬理学的実施例。
実施例Ｃ．１：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイ」：
ファルネシルトランスフェラーゼの阻害についてのインビトロアッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ ９８／４０３８３号明細書３３〜３４ページに記述されたとおり実施した。
実施例Ｃ．２：「ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイ」。
【０２５６】
ｒａｓが形質転換された細胞の表現型復帰変異アッセイは、本質的に、国際特許出願第ＷＯ ９８／４０３８３号明細書３４〜３６ページに記述されたとおり実施した。
実施例Ｃ．３：「ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデル」。
【０２５７】
ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の続発性腫瘍モデルを、国際特許出願第ＷＯ ９８／４０３８３号明細書３７ページに記述されたとおり使用した。
Ｄ．組成物実施例：薄膜コーティング錠
錠剤核の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後、約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で湿らせる。湿った粉末の混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、１００ｇの微晶質セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しそして錠剤に圧縮して、１０，０００個の錠剤を生じ、それぞれは１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んで成る。
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中でコーティングする。[0001]
The present invention relates to novel 6-[(substituted phenyl) methyl] -quinoline and quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising said novel compounds and the use of these compounds as medicaments, as well as said compounds It is related with the treatment method by administering.
[0002]
Oncogenes frequently encode protein components of signal transduction pathways that lead to cell growth and mitogenic stimulation. Oncogene expression in cultured cells is a characteristic of cells characterized by the ability of cells to grow in soft agar and the growth of cells as dense cell growth foci that lack contact inhibition represented by untransformed cells. It leads to conversion. Mutations and / or overexpression of certain oncogenes are frequently associated with human cancer. A specific group of oncogenes are known as ras, which have been identified in mammals, birds, insects, mollusks, plants, fungi and yeasts. The mammalian ras oncogene family consists of three major members ("isoforms"): H-ras, K-ras, and N-ras oncogenes. These ras oncogenes are p21 ras Encodes a highly related protein known generically as Once bound to the plasma membrane, mutant or tumorigenic forms of p21 ras Can provide signals for the uncontrolled growth of transformed and malignant tumor cells. To obtain this transformation potential, p21 ras Oncoprotein precursors must undergo enzymatically catalyzed farnesylation of cysteine residues located in the carboxyl-terminal tetrapeptide. Thus, an enzyme that catalyzes this modification, ie, an inhibitor of farnesyltransferase, is p21. ras Can prevent the abnormal growth of ras-transformed tumors. It is therefore generally accepted in the art that farnesyltransferase inhibitors can be very useful as anticancer agents for tumors where ras contributes to transformation.
[0003]
Mutated tumorigenic forms of ras are frequently in many human cancers, most notably in more than 50% of colon and pancreatic carcinomas (Kohl et al., Science, vol 260, 1834-1837, 1993) It has been suggested that farnesyltransferase inhibitors may be very useful against these types of cancer.
[0004]
European Patent No. EP-0,371,564 describes (1H-azol-1-ylmethyl) substituted quinoline and quinolinone derivatives that inhibit plasma excretion of retinoic acid. Some of these compounds also have the ability to inhibit the formation of androgens from progestins and / or inhibit the action of aromatase enzyme complexes.
[0005]
International patent applications WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 and WO 98/49157 describe 2-quinolone derivatives exhibiting farnesyltransferase inhibitory activity. Has been. International Patent Application No. WO 00/39082 describes a class of novel 1,2-ringogenic quinoline compounds bearing nitrogen or carbon linked imidazoles that exhibit activity to inhibit farnesyl protein transferase and geranylgeranyl transferase. To do. Other quinolone compounds having farnesyltransferase inhibitory activity are described in International Patent Applications WO 00/12498, 00/12499 and 00/47574.
[0006]
Unexpectedly, it has been found that the novel 6-[(substituted phenyl) methyl] -quinoline and quinazoline compounds exhibit farnesyl protein transferase inhibitory activity.
[0007]
The present invention relates to a compound of formula (I):
[0008]
[Chemical 8]
Figure 0004974437
[0009]
A compound of
Or a pharmaceutically acceptable salt or N-oxide or stereoisomer thereof, wherein
r and s are each independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
t is 0, 1, 2 or 3;
> Y 1 -Y 2 -Is an expression
> C = N- (y-1)
> C = CR 9 -(Y-2)
> CH-NR 9 − (Y-3)
> CH-CHR 9 − (Y-4)
A trivalent group of
Where R 9 Is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkyloxy, halocarbonyl, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, aryl, or the formula -NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 2-6 Alkenyl-NR twenty two R twenty three , -CONR twenty two R twenty three Or -NR twenty two -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three A group of
p is 0 to 5;
R 20 And R twenty one Is independently hydrogen or C 1-6 Is alkyl and is independently defined for each repeat of more than 1;
R twenty two And R twenty three Is independently hydrogen, C 1-6 Alkyl or-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, or
Optionally together with adjacent nitrogen atoms optionally containing 1, 2 or 3 additional heteroatoms selected from oxygen, nitrogen or sulfur and halo, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl, halo C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy, OCF Three , Hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, aminocarbonyl, mono- or di- (C 1-6 Alkyl) aminocarbonyl, amino, mono or di (C 1-6 Alkyl) amino, C 1-6 Forming a 5- or 6-membered heterocycle optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from alkylsulfonylamino, oxime or phenyl;
R 1 Is azide, hydroxy, halo, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, cyano C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, R twenty four SC 1-6 Alkyl, trihalomethyl, aryl C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three ,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two COC 1-6 Alkyl,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two COAlkAr 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two COAr 2 ,
C 1-6 Alkylsulfonylamino C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy, hydroxy C 1-6 Alkyloxy, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyloxy, -OC 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , Trihalomethoxy, aryl C 1-6 Alkyloxy, Het 2 C 1-6 Alkyloxy, C 1-6 Alkylthio, C 2-6 Alkenyl, cyano C 2-6 Alkenyl,
-C 2-6 Alkenyl-NR twenty two R twenty three Hydroxycarbonyl C 2-6 Alkenyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl,
-CHO, C 1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy C 1-6 Alkylcarbonyl,
Hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, -CONR twenty two R twenty three , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Het 2 , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -CONR twenty two -Het 2 , -CONR twenty two Ar 2 , -CONR twenty two -OC 1-6 Alkyl, -CONR twenty two -C 1-6 Alkenyl, -NR twenty two R twenty three , -OC (O) R twenty four , -CR twenty four = NR twenty five ,
-CR twenty four = N-OR twenty five , -NR twenty four C (O) NR twenty two R twenty three , -NR twenty four SO 2 R twenty five , -NR twenty four C (O) R twenty five , -S (O) 0-2 R twenty four , -SO 2 NR twenty four R twenty five ,
-C (NR 26 R 27 ) = NR 28 ;
-Sn (R twenty four ) Three , -SiR twenty four R twenty four R twenty five , -B (OR twenty four ) 2 , -P (O) OR twenty four OR twenty five ,
Aryloxy, Het 2 -Oxy,
Or expression
-Z, -CO-Z or -CO-NR y -Z
[Wherein R y Is hydrogen or C 1-4 Alkyl and Z is phenyl or a 5- or 6-membered heterocycle containing one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the phenyl or heterocycle is halo, cyano , -COOR twenty four , Aminocarbonyl, C 1-6 Alkylthio, hydroxy, -NR twenty two R twenty three , C 1-6 Alkylsulfonylamino, C 1-6 Alkyl, halo C 1-6 Alkyl, C 1-6 Optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from alkyloxy or phenyl]
Or a group of
Two Rs adjacent to each other on the phenyl ring 1 The substituents are taken together to form the formula
-O-CH 2 -O- (a-1)
-O-CH 2 -CH 2 -O- (a-2)
-O-CH = CH- (a-3)
-O-CH 2 -CH 2 -(A-4)
-O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(A-5)
-CH = CH-CH = CH- (a-6)
The divalent group of
R twenty four And R twenty five Are independently hydrogen, C 1-6 Alkyl,
-(CR 20 R twenty one ) P-C 3-10 Cycloalkyl or aryl C 1-6 Is alkyl;
R 26 , R 27 And R 28 Are independently hydrogen and C 1-6 Alkyl or C (O) C 1-6 Is alkyl;
R 2 Is azide, nitro,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, cyano C 1-6 Alkyl, mono or dihalo C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, R twenty four SC 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl (where C 1-6 The alkyl moiety is optionally substituted by hydroxy), Het 2 SC 1-6 Alkyl), -C 1-6 Alkyl NR twenty two -Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl (wherein terminal C 1-6 The alkyl moiety is substituted by hydroxy), -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkenyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkynyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Ar 2 (Where Ar 2 C adjacent to 1-6 Alkyl moiety is C 1-6 Optionally substituted by alkyloxycarbonyl), -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two COC 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two COAlkAr 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two COAr 2 , C 1-6 Alkylsulfonylamino C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyloxy, cyano C 2-6 Alkenyl,
-C 2-6 Alkenyl-NR twenty two R twenty three ,
Hydroxycarbonyl C 2-6 Alkenyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, -CHO, C 1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy C 1-6 Alkylcarbonyl,
-CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Het 2 , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -CONR twenty two -OC 1-6 Alkyl, -CONR twenty two -C 1-6 Alkenyl,
-NR twenty two R twenty three , -OC (O) R twenty four , -CR twenty four = NR twenty five ,
-CR twenty four = N-OR twenty five , -NR twenty four C (O) NR twenty two R twenty three , -NR twenty four SO 2 R twenty five , -NR twenty four C (O) R twenty five , -S (O) 0-2 R twenty four , -SO 2 NR twenty four R twenty five ,
-C (NR 26 R 27 ) = NR 28 ;
-Sn (R twenty four ) Three , -SiR twenty four R twenty four R twenty five , -B (OR twenty four ) 2 , -P (O) OR twenty four OR twenty five ,
Het 2 -Oxy,
Or expression
-Z, -CO-Z or -CO-NR y -Z
[Wherein R y Is hydrogen or C 1-4 Alkyl and Z is a mono or bicyclic heterocycle containing phenyl or one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, wherein the phenyl or heterocycle is halo, cyano , -COOR twenty four , Aminocarbonyl, C 1-6 Alkylthio, hydroxy, -NR twenty two R twenty three , C 1-6 Alkylsulfonylamino, C 1-6 Alkyl, halo C 1-6 Alkyl, C 1-6 Optionally substituted by 1 or 2 substituents independently selected from alkyloxy or phenyl]
A group of
And lower R Four When R represents a group of the formula (c-3) or (c-4), R 2 In addition to hydrogen, halo, cyano, C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy, Ar 2 Oxy, trihalomethyl, C 1-6 Alkylthio, di (C 1-6 Alkyl) amino, or
Two Rs adjacent to each other on the phenyl ring 2 The substituents are taken together to form the formula
-O-CH 2 -O- (a-1),
-O-CH 2 -CH 2 -O- (a-2)
-O-CH 2 -CH 2 -(A-4)
-CH = CH-CH = CH- (a-6) or
-CH 2 -O-CH 2 (A-7)
The divalent group of
Also, below R 7 R represents oxygen or sulfur, R 2 In addition to hydroxy, aryl C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three Hydroxy C 1-6 Alkyloxy, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyloxy, -OC 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , Trihalomethoxy, aryl C 1-6 Alkyloxy, C 2-6 Alkenyl, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, -CONR twenty two R twenty three Or may represent
Two Rs adjacent to each other on the phenyl ring 2 The substituents are taken together to form the formula
-O-CH 2 -CH 2 -O- (a-2)
-O-CH = CH- (a-3)
-O-CH 2 -CH 2 -(A-4)
-O-CH 2 -CH 2 -CH 2 -(A-5)
The divalent group of
R twenty four And R twenty five Are independently hydrogen, C 1-6 Alkyl,
-(CR 20 R twenty one ) P-C 3-10 Cycloalkyl or aryl C 1-6 Is alkyl;
R 26 , R 27 And R 28 Are independently hydrogen and C 1-6 Alkyl or C (O) C 1-6 Alkyl,
R Three Is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, halo C 1-6 Alkyl, cyano C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, aryl C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylthio C 1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylcarbonyl C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three ,
-C 1-6 Alkyl-CONR twenty two R twenty three Aryl C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl,
C 2-6 Alkenyl, -C 2-6 Alkenyl NR twenty two R twenty three , C 2-6 Alkynyl,
Hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, aryl or Het 2 ; Or formula
-O-R Ten (B-1)
-S-R Ten (B-2)
-NR 11 R 12 (B-3) or
-N = CR Ten R 11 (B-4)
The basis of
Where R Ten Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, aryl C 1-6 Alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkylcarbonyl, aryl, formula -NR twenty two R twenty three R or -C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl NR twenty two R twenty three Or a group of formula -Alk-OR 13 Or -Alk-NR 14 R 15 A group of
R 11 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, aryl or aryl C 1-6 Is alkyl;
R 12 Is hydrogen, hydroxy, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 1-6 Alkylcarbonyl C 1-6 Alkyl, aryl C 1-6 Alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, aryl, C 16 Alkyloxy, formula -NR twenty two R twenty three Group of C 1-6 Alkylcarbonylamino, C 1-6 Alkylcarbonyl, halo C 1-6 Alkylcarbonyl, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl, Het 2 C 1-6 Alkylcarbonyl, arylcarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, trihalo C 1-6 Alkyloxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonyl, mono or di (C 1-6 Alkyl) aminocarbonyl [wherein the alkyl moiety is aryl and C 1-6 Optionally substituted by one or more substituents independently selected from alkyloxycarbonyl substituents]; aminocarbonylcarbonyl, mono or di (C 1-6 Alkyl) amino C 1-6 Alkylcarbonyl, or formula -Alk-OR 13 Or Alk-NR 14 R 15 A group of
Where Alk is C 1-6 Alkanediyl;
R 13 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, aryl or aryl C 1-6 Is alkyl;
R 14 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, aryl or aryl C 1-6 Is alkyl;
R 15 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkylcarbonyl, aryl or aryl C 1-6 Is alkyl;
R Four Is the formula
[0010]
[Chemical 9]
Figure 0004974437
[0011]
The basis of
Where R 16 Is hydrogen, halo, cyano, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyl S (O) 0-2 C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy, C 1-6 Alkylthio, formula -NR twenty two R twenty three Group, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl or aryl;
R 17 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, aryl C 1-6 Alkyl, trifluoromethyl, trifluoromethyl C 1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl C 1-6 Alkyl, mono or di (C 1-6 Alkyl) aminosulfonyl or -C 1-6 Alkyl P (O) OR twenty four OR twenty five Is;
R 18 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, aryl C 1-6 Alkyl or C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Is alkyl;
R 18a Is hydrogen, -SH or -SC 1-4 Alkyl,
R Five Is cyano, hydroxy, halo, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkyloxy, aryl C 1-6 Alkyloxy, Het 2 C 1-6 Alkyloxy, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl or formula -NR twenty two R twenty three Or -CONR twenty two R twenty three A group of
R 6 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, cyano C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl CO 2 R twenty four Aminocarbonyl C 1-6 Alkyl or -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , R twenty four SO 2 , R twenty four SO 2 C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl-OR twenty four , -C 1-6 Alkyl-SR twenty four , -C 1-6 Alkyl CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl CONR twenty two -Het 2 , -C 1-6 Alkyl CONR twenty two Ar 2 , -C 1-6 Alkyl CONR twenty two -OC 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl CONR twenty two -C 1-6 Alkenyl, -Alk-Ar 2 Or -AlkHet 2 Is;
R 7 Is oxygen or sulfur; or R 6 And R 7 Together, the formula:
-CR 30 = CR 31 −N = (x−1)
-CR 30 = N-N = (x-2)
-C (= O) -NH-N = (x-3)
-N = N-N = (x-4)
-N = CR 30 -N = (x-5)
-CR 30 = CR 31 -CR 32 = (X-6)
-CR 30 = N-CR 31 = (X-7)
-C (= O) -NH-CR 30 = (X-8)
-N = N-CR 30 = (X-9) or
-CH 2 -(CH 2 ) 0-1 -CH 2 -N = (x-10)
Form a trivalent group of
Where each R 30 , R 31 And R 32 Is independently hydrogen, C 1-6 Alkyl, -OR twenty four , -CHO, -COOR twenty four , -NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl OR twenty four , -C 1-6 Alkyl SR twenty four , R twenty three R twenty two NC 1-6 Alkyl-, -CONR twenty two R twenty three , C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkenyl Ar 2 , C 2-6 Alkenyl Het 2 , Cyano, amino, thio, C 1-6 Alkylthio, -O-Ar 2 , -S-Ar 2 , Ar 2 , Het 2 Or C 1-6 Alkyl Het 2 Is;
Ar 2 Is phenyl, naphthyl, or
Halo, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl, halo C 1-6 Alkyl, -alkylNR twenty two R twenty three , C 1-6 Alkyloxy, OCF Three , Hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, aryloxy, -NR twenty two R twenty three , C 1-6 Alkylsulfonylamino, oxime or phenyl, or -O-CH 2 -O- or -O-CH 2 -CH 2 Phenyl or naphthyl substituted by 1 to 5 substituents each independently selected from -O- divalent substituents;
Het 2 Contains one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen and is halo, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl, halo C 1-6 Alkyl, -alkylNR twenty two R twenty three , C 1-6 Alkyloxy, OCF Three , Hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, -CONR twenty two R twenty three , -NR twenty two R twenty three , C 1-6 A mono- or bicyclic heterocycle optionally substituted by one or two substituents independently selected from alkylsulfonylamino, oxime or phenyl,
However, R 1 Is the formula -CR twenty four = NOR twenty five , -S (O) 0-2 R twenty four Group or C 2-6 Alkynyl and / or R Three Is Het 2 Is an optionally substituted triazolyl group and / or R as defined for 6 Is-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 > Y when cycloalkyl 1 -Y 2 -Is a trivalent group of formula (y-1) or (y-3) and / or R 6 And R 7 Together form a trivalent group selected from formulas (x-1) to (x-10).
[0012]
Halo as used above and as used below is generic to fluoro, chloro, bromo and iodo; C 1-4 Alkyl defines straight and branched chain saturated hydrocarbon groups having from 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, butyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl and the like. C; 1-6 Alkyl is C 1-4 Including alkyl and higher homologues thereof having 5 to 6 carbon atoms such as pentyl, 2-methylbutyl, hexyl, 2-methylpentyl and the like; 1-6 Alkanediyl is, for example, 1 such as methylene, 1,2-ethanediyl, 1,3-propanediyl, 1,4-butanediyl, 1,5-pentanediyl, 1,6-hexanediyl and their branched isomers. Divalent straight and branched chain saturated hydrocarbon groups having from 1 to 6 carbon atoms; 1-6 Alkyl is C containing one or more halo substituents. 1-6 Define alkyl, eg trifluoromethyl; C 2-6 Alkenyl contains one double bond and has from 2 to 6 such as, for example, ethenyl, 2-propenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like Linear and branched chain hydrocarbon groups having carbon atoms are defined. The term “S (O)” refers to sulfoxide and “S (O)”. 2 "Refers to sulfone. Aryl is phenyl, naphthalenyl, or halo, C 1-6 Alkyl, C 1-6 Defines phenyl substituted with one or more substituents independently selected from alkyloxy or trifluoromethyl, cyano, hydroxycarbonyl.
[0013]
The pharmaceutically acceptable acid addition salts mentioned above comprise the therapeutically effective non-toxic acid addition salt forms that the compounds of formula (I) can form. I mean. Compounds of formula (I) having basic properties can be converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts by treating the base form with an appropriate acid. Suitable acids are, for example, halohydroacids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid; sulfuric acid; nitric acid; inorganic acids such as phosphoric acid and similar acids; or such as acetic acid, propanoic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, Oxalic acid, malonic acid, succinic acid (ie butanedioic acid), maleic acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, It comprises organic acids such as salicylic acid, p-aminosalicylic acid, pamonic acid and similar acids.
[0014]
The term acid addition salt also comprises hydrate and solvent adduct forms that the compounds of formula (I) are capable of forming. Examples of such forms are, for example, hydrates, alcohol solvates and the like.
[0015]
The term stereoisomer of a compound of formula (I) as used above is composed of identical atoms joined by the same sequence of bonds, but may be possessed by a compound of formula (I) Define all possible compounds with different three-dimensional structures that are not interchangeable. Unless otherwise stated or indicated, the chemical designation of a compound includes a mixture of all possible stereoisomers that the compound may possess. Said mixture may contain all diastereomers and / or enantiomers of the basic molecular structure of said compound. All stereoisomers of the compounds of formula (I), both in pure form or in admixture with each other, are intended to be included within the scope of the present invention.
[0016]
Some of the compounds of formula (I) may also exist in their tautomeric form. Such forms, although not explicitly indicated in the above formula, are intended to be included within the scope of the present invention.
[0017]
Whenever used below, the term “compound of formula (I)” is meant to also encompass pharmaceutically acceptable acid addition salts and all stereoisomers.
[0018]
In the following discussion of preferred compounds of the invention, it will be appreciated that the conditions listed above with respect to formula (I) may still apply.
[0019]
Examples of compounds of formula (I) include those where one or more of the following restrictions apply:
-R and s are each independently 0, 1 or 2;
T is 0 or 1;
・> Y 1 -Y 2 -Is an expression
> C = N- (y-1) or
> C = CR 9 -(Y-2)
A trivalent group of
Where R 9 Is hydrogen, cyano, halo, C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, hydroxycarbonyl or aminocarbonyl;
・ R 1 Halo, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, trihalomethyl,
Trihalomethoxy, C 2-6 Alkenyl, hydroxycarbonyl C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkyloxy, hydroxy C 1-6 Alkyloxy, amino C 1-6 Alkyloxy, C 1-6 Alkylthio, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, -CONR twenty two R twenty three Or -CH = NOR twenty five Or
Two Rs adjacent to each other on the phenyl ring 1 The substituents are taken together to form the formula
-O-CH 2 -O- (a-1)
-O-CH 2 -CH 2 -O- (a-2)
The divalent group of may be independently formed,
・ R 2 Is nitro, cyano, halo, C 1-6 Alkyl, cyano C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl (where C 1-6 The alkyl moiety is optionally substituted by hydroxy), Het 2 SC 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two -Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl (wherein terminal C 1-6 The alkyl moiety is substituted by hydroxy), -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkynyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Ar 2 (Where Ar 2 C adjacent to 1-6 Alkyl moiety is C 1-6 Optionally substituted by alkyloxycarbonyl), -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl, -CHO, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, -CONR twenty two R twenty three , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Het 2 , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -CONR twenty two -OC 1-6 Alkyl, -CONR twenty two -C 1-6 Alkenyl, -CR twenty four = N-OR twenty five Or the formula -Z, -CO-Z or -CO-NR y -Z group,
・ R Three Is hydrogen, halo, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl,
Halo C 1-6 Alkyl, cyano C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two R twenty three , Het 2 C 1-6 Alkyl, -C 2-6 Alkenyl NR twenty two R twenty three Or -Het 2 ; Or formula
-O-R Ten (B-1)
-NR 11 R 12 (B-3)
The basis of
Where R Ten Is hydrogen, C 1-6 Alkyl or-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, or formula -Alk-OR 13 Or -Alk-NR 14 R 15 A group of
R 11 Is hydrogen or C 1-6 Is alkyl;
R 12 Is hydrogen, hydroxy, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, C 1-6 Alkyloxy, C 1-6 Alkylcarbonyl, aryl C 1-6 Alkylcarbonyl,
Het 2 C 1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonyl, or formula
-Alk-OR 13 Or Alk-NR 14 R 15 A group of
Where Alk is C 1-6 Alkanediyl;
R 13 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl or-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Is cycloalkyl;
R 14 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl or-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Is cycloalkyl;
R 15 Is hydrogen or C 1-6 Is alkyl;
・ R Four Is a group of the formula (c-2) or (c-3),
Where R 16 Is hydrogen, halo or C 1-6 Alkyl,
R 17 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl,-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl,
C 1-6 Alkyloxy-C 1-6 Alkyl or trifluoromethyl;
R 18 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl or-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Is cycloalkyl;
R 18a Is hydrogen;
・ R Five Is cyano, halo, C 1-6 Alkyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 Alkyloxy or
C 1-6 Alkyloxycarbonyl is:
・ R 6 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl CO 2 R twenty four , -C 1-6 Alkyl-C (O) NR twenty two R twenty three , -Alk-Ar 2 , -AlkHet 2 Or-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl,
・ R 7 Is oxygen; or R 6 And R 7 Together form a trivalent group of formula (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) or (x-9),
・ Het 2 Is a 5- or 6-membered monocyclic heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen, such as pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, morpholinyl, piperazinyl, A benzene ring is fused to piperidinyl, thiophenyl, thiazolyl or oxazolyl, or a 9 or 10 membered bicyclic heterocycle, especially a heterocycle containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur or nitrogen. Such as indolyl, quinolinyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl or benzodioxolanyl.
[0020]
A group of interesting compounds consists of compounds of formula (I) in which one or more of the following restrictions apply:
・> Y 1 -Y 2 -Is a trivalent group of formula (y-1) or (y-2), wherein R 9 Is hydrogen, halo, C 1-4 Alkyl, hydroxycarbonyl or C 1-4 Alkyloxycarbonyl;
R is 0, 1 or 2;
-S is 0 or 1;
T is 0;
・ R 1 Halo, C 1-6 Alkyl, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 Two R's which are alkynyl or ortho to each other on the phenyl ring 1 The substituents may be taken together to independently form a divalent group of formula (a-1);
・ R 2 Is nitro, cyano, halo, C 1-6 Alkyl, cyano C 1-6 Alkyl, hydroxy C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl (where C 1-6 The alkyl moiety is optionally substituted by hydroxy), Het 2 SC 1-6 Alkyl,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two -Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl (wherein terminal C 1-6 The alkyl moiety is substituted by hydroxy), -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkynyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Ar 2 (Where Ar 2 C adjacent to 1-6 Alkyl moiety is C 1-6 Optionally substituted by alkyloxycarbonyl), -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl,
-CHO, hydroxycarbonyl, C 1-6 Alkyloxycarbonyl, -CONR twenty two R twenty three ,
-CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Het 2 , -CONR twenty two -C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -CONR twenty two -OC 1-6 Alkyl, -CONR twenty two -C 1-6 Alkenyl, -CR twenty four = N-OR twenty five Or the formula -Z, -CO-Z or -CO-NR y -Z group, and wherein Het above 2 The groups are independently selected from 5- or 6-membered monocyclic heterocycles;
・ R Three Is Het 2 Or a group of formula (b-1) or (b-3)
R Ten Is hydrogen or the formula -Alk-OR 13 It is the basis of.
R 11 Is hydrogen;
R 12 Is hydrogen, C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkylcarbonyl, hydroxy, C 1-6 Alkyloxy or mono or di (C 1-6 Alkyl) amino C 1-6 Alkylcarbonyl;
Alk is C 1-6 Alkanediyl and R 13 Is hydrogen;
・ R Four Is a group of formula (c-2) or (c-3),
R 16 Is hydrogen, halo or mono or di (C 1-4 Alkyl) amino;
R 17 Is hydrogen or C 1-6 Is alkyl;
R 18 Is hydrogen or C 1-6 Is alkyl;
R 18a Is hydrogen;
・ R 6 Is-(CR 20 R twenty one ) p -C 3-10 Cycloalkyl, -C 1-6 Alkyl CO 2 R twenty four Aminocarbonyl C 1-6 Alkyl, -Alk-Ar 2 Or -AlkHet 2 Or C 1-6 Is alkyl;
・ R 7 Is oxygen; or R 6 And R 7 Together form a trivalent group of formula (x-1), (x-2), (x-3), (x-4) or (x-9),
-Aryl is phenyl.
[0021]
A specific group of compounds is> Y 1 -Y 2 Is a trivalent group of formula (y-2) or (y-1), r is 0 or 1, s is 1, t is 0, R 1 Halo, C (1-4) Is alkyl or forms a divalent group of formula (a-1) and R 2 Is nitro, cyano, halo, C 1-6 Alkyl, cyano C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl (where C 1-6 The alkyl moiety is optionally substituted by hydroxy), Het 2 SC 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkynyl,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl,
-CHO, CH 2 OH or
-CR twenty four = N-OR twenty five Where R twenty four Is hydrogen and R twenty five Is hydrogen or a methyl group; R Three Is hydrogen or a group of formula (b-1) or (b-3) and R Ten Is hydrogen or -Alk-OR 13 And R 11 Is hydrogen and R 12 Is hydrogen or C 1-6 Alkylcarbonyl and R 13 Is hydrogen; R Four Is a group of formula (c-2) or (c-3), wherein R 16 Is hydrogen and R 17 Is C 1-6 Alkyl and R 18 Is C 1-6 Alkyl and R 18a Is hydrogen;
R 6 But C 1-6 Alkyl, -CH 2 -C 3-10 Cycloalkyl,
-C 1-6 Alkyl CO 2 R twenty four (R twenty four = H, Et) Aminocarbonyl C 1-6 Alkyl, -Alk-Ar 2 Or -AlkHet 2 Is;
R 7 Is oxygen; or R 6 And R 7 Together form a compound of formula (I) which forms a trivalent group of formula (x-2), (x-3) or (x-4).
[0022]
More preferred compounds are> Y 1 -Y 2 Is a trivalent group of formula (y-1) or (y-2), r is 0 or 1, s is 1, t is 0, R 1 Is halo, preferably chloro and most preferably 3-chloro, R 2 Is nitro, cyano, halo, preferably chloro, and most preferably 4-chloro, C 1-6 Alkyl, preferably methyl, and most preferably 4-methyl, cyano C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl (where C 1-6 The alkyl moiety is optionally substituted by hydroxy), Het 2 SC 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkynyl,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl,
-CHO, CH 2 OH or -CR twenty four = N-OR twenty five Where R twenty four Is hydrogen and R twenty five Is hydrogen or a methyl group; R Three Is hydrogen or a group of formula (b-1) or (b-3) and R 9 Is hydrogen and R Ten Is hydrogen and R 11 Is hydrogen and R 12 Is hydrogen and R Four Is a group of formula (c-2) or (c-3), wherein R 16 Is hydrogen and R 17 Is C 1-6 Alkyl and R 18 Is C 1-6 Alkyl and R 18a Is hydrogen;
R 6 Is C 1-6 Alkyl, -CH 2 -C 3-10 Cycloalkyl or -C 1-6 Alkyl Ar 2 Is;
R 7 Is oxygen; or R 6 And R 7 Are compounds of formula (I) which together form a trivalent group of formula (x-2) or (x-4).
[0023]
Particularly preferred compounds are> Y 1 -Y 2 Is a trivalent group of formula (y-1) or y-2, r and s are 1, t is 0, R 1 Is halo, preferably chloro and most preferably 3-chloro, or R 1 Is C 1-4 Alkyl, preferably 3-methyl, R 2 Is nitro, cyano, halo, preferably chloro, and most preferably 4-chloro, C 1-6 Alkyl, preferably methyl, and most preferably 4-methyl, cyano C 1-6 Alkyl, C 1-6 Alkyloxy C 1-6 Alkyl, Het 2 C 1-6 Alkyl (wherein Het 2 Is 1-tetrazolyl), Het 2 SC 1-6 Alkyl (wherein Het 2 Is 2-thiazolyl), -C 1-6 Alkyl NR twenty two -C 1-6 Alkyl-S-C 1-6 Alkyl, -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 2-6 Alkynyl,
-C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-NR twenty two R twenty three , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Ar 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl-Het 2 , -C 1-6 Alkyl NR twenty two C 1-6 Alkyl C (O) OC 1-6 Alkyl,
-CHO, CH 2 OH or -CR twenty four = N-OR twenty five Where R twenty four Is hydrogen and R twenty five Is hydrogen or a methyl group; R Three Is a group of the formula (b-1) or (b-3), and R 9 Is hydrogen and R Ten And R 11 Is hydrogen and R 12 Is hydrogen or hydroxy and R Four Is a group of formula (c-2) or (c-3), wherein R 16 Is hydrogen and R 17 Is C 1-6 Alkyl, preferably methyl, R 18 Is C 1-6 Alkyl, preferably methyl, R 18a Is hydrogen;
R 6 Is C 1-6 Alkyl, -CH 2 -C 3-10 Cycloalkyl or -alkylAr 2 And R 7 Is oxygen; or R 6 And R 7 Are compounds of formula (I) which together form a trivalent group of formula (x-4).
[0024]
The most preferred compounds of the invention are:
(±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde
4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde oxime
(±) -4- (3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone
(±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] Benzaldehyde
(±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] Benzaldehyde O-methyloxime
(±) -6- [Amino (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone
(±) -4- (3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (hydroxymethyl) phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H)- Quinolinone
N-[[4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] Phenyl] methyl] -phenylalanine methyl ester
4- (3-Chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone
4- (3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) [4- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) phenyl] methyl] -1-methyl-2 (1H) -Quinolinone
4- (3-Chlorophenyl) -6-[[4- (ethoxymethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone
4- (3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) [4-[(2-thiazolylthio) methyl] phenyl] methyl] -1-methyl-2 (1H)- Quinolinone
4-[[5- (3-Chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -benzonitrile
5- (3-Chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7- Methanamine
4- [Amino [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -benzonitrile
4- (3-Chlorophenyl) -6- [1- (4-chlorophenyl) -1- (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) ethyl] -1-methyl-2 (1H ) -Quinolinone
4-[[5- (3-Chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzeneacetonitrile
And their pharmaceutically acceptable salts
It is.
[0025]
Compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts and N-oxides and stereoisomers are for example:-
a) Formula (II):
[0026]
[Chemical Formula 10]
Figure 0004974437
[0027]
The compound of R 6 Is hydrogen and R 7 Cyclization with a reagent which serves to form a compound of formula (I) wherein is oxygen;
b) Formula (III):
[0028]
Embedded image
Figure 0004974437
[0029]
[W 1 Represents a displaceable or reactive group]
The compound of R 6 Is hydrogen and R 7 W in compound (III) so as to form a compound of formula (I) wherein is an oxygen or sulfur group 1 Reacts with or replaces a group or R 6 And R 7 W together to form directly or indirectly a compound of formula (I) which together forms a trivalent group selected from formulas (x-1) to (x-10) 1 Reacting with a reagent that serves either to react with the group and the adjacent nitrogen atom; or
c) Formula (IV):
[0030]
Embedded image
Figure 0004974437
[0031]
[Where W 2 Is a substitutable group]
A compound of the group W 2 In formula (c-1) Four Reacting with an imidazole reagent that serves to replace the group; or
d) Formula (V):
[0032]
Embedded image
Figure 0004974437
[0033]
The compound of R Four An imidazole reagent that forms a compound of formula (I), wherein R is a group of formula (c-2), or R Four A 3-mercapto-4-methyl-1,2,4-triazole reagent which forms a compound of formula (I) wherein is a group of formula (c-3), or R Four Reacting with a 3-bromopyridyl group to form a compound of formula (I) wherein is a group of formula (c-4);
e) Formula (VI):
[0034]
Embedded image
Figure 0004974437
[0035]
The compound (VI) is converted to R 6 Is hydrogen and R 7 Reacting with a reagent useful to convert to a compound of formula (I) wherein is oxygen;
And, optionally, performing one or more of the following conversions in any desired order:-
(I) converting a compound of formula (I) to a different compound of formula (I);
(Ii) converting the compound of formula (I) to its pharmaceutically acceptable salt or N-oxide;
(Iii) converting a pharmaceutically acceptable salt or N-oxide of the compound of formula (I) to the parent compound of formula (I);
(Iv) producing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer of N-oxide thereof.
May be produced in a conventional manner by a process comprising
[0036]
With regard to step a), this can be accomplished, for example, as described in the above-cited international patent applications WO 97/21701 and WO 98/49157. Thus, the cyclization can be achieved, for example, by reacting a compound of formula (II) with a reaction inert solvent such as an acetylation reaction by treatment with an anhydride of carboxylic acid in toluene, for example acetic anhydride, and 1,2-dimethoxyethane. The reaction may be accomplished by subsequent reaction with a base such as potassium tert-butoxide in an inert solvent.
[0037]
With regard to step b), this is also the case when W1 in an aqueous acid solution such as hydrochloric acid is 1-6 By hydrolysis of an ether of formula (II) which is alkyloxy, R 7 Can be accomplished as described in International Patent Applications WO 97/21701 and WO 98/49157 cited above for the preparation of compounds wherein is oxygen. Or W 1 A compound of formula (III) in which is a chloro group can be used.
[0038]
R 6 And R 7 With regard to step b) for the preparation of compounds which together form a trivalent group of the formulas (x-1) to (x-10), this is for example the case of international patent application WO 00 / This can be accomplished as described in 39082. For example, W 1 Is a chloro, the compound of formula (III) is reacted with an azide compound such as sodium azide to give R 6 And R 7 Together can form the corresponding compound of formula (I) which forms the trivalent group of formula (x-4). Or W 1 Is chloro, the compound of formula (III) is reacted with aqueous hydrazine to give W 1 Is NHNH 2 Which can be formed by reaction with sodium nitrite in acidic medium to form R 6 And R 7 Together form the corresponding compound of formula (I) which forms the trivalent group of formula (x-4).
[0039]
For step c), this is for example W 2 Is an appropriate leaving group such as chloro, bromo, methanesulfonyloxy or benzenesulfonyloxy. An intermediate of formula (IV) is N-alkylated with an intermediate of formula (IVa) to give a compound of formula (Ia R) represented by a compound of Four Can be achieved by forming a compound of formula (I) wherein is a group of formula (c-1):
[0040]
Embedded image
Figure 0004974437
[0041]
The reaction can be carried out in a reaction inert solvent such as acetonitrile and optionally in the presence of a suitable base such as sodium carbonate, potassium carbonate or triethylamine. Agitation may increase the reaction rate. The reaction may be conveniently performed at a temperature ranging between room temperature and reflux temperature.
[0042]
Also, the compound of formula (Ia) is W 2 An intermediate of formula (V) wherein is hydroxy can be prepared by reacting with an intermediate of formula (X) wherein Y is oxygen or sulfur, such as 1,1′-carbonyldiimidazole.
[0043]
Embedded image
Figure 0004974437
[0044]
The reaction is conveniently carried out in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran, optionally in the presence of a base such as sodium hydride, and at a temperature ranging between room temperature and the reflux temperature of the reaction mixture. It's okay.
[0045]
For step d), this is for example R x Is R 2 A compound of formula (V) is reacted with an imidazole reagent to give R Four Forming a compound of formula (I) wherein is a group of formula (c-2) or 3-mercapto-4-C 1-6 Reaction with an alkyl-1,2,4-triazole reagent to give the corresponding 3-mercapto-4-C 1-6 An alkyl-1,2,4-triazole derivative (which is optionally methylated to form the corresponding 3-methylmercapto derivative) and then removing the 3-mercapto or 3-methylmercapto group R Four Is R 18 Is C 1-6 Forming a compound of formula (I) which is a group of formula (c-3) which is an alkyl group; or reacting with a 3-bromopyridyl group to form R Four By forming a compound of formula (I) wherein is a group of formula (c-4) Four Can be used to introduce groups. More specifically, R Four Represents a group of the formula (c-2), R Three Is hydroxy and R 17 Is C 1-6 A compound of formula (I) that is alkyl (the compound is referred to as a compound of formula (Ib-1)) reacts an intermediate ketone of formula (V) with an intermediate of formula (III-1) May be manufactured. The reaction requires the presence of a suitable strong base such as butyllithium in a suitable solvent such as tetrahydrofuran and the presence of a suitable silane derivative such as triethylchlorosilane. During the work procedure, the intermediate silane derivative is hydrolyzed. Other procedures using protecting groups similar to silane derivatives can also be applied.
[0046]
Embedded image
Figure 0004974437
[0047]
R Four Is a group of the formula (c-2), and R Three Is hydroxy and R 17 A compound of formula (I) in which is hydrogen, said compound being referred to as a compound of formula (Ib-2), wherein the intermediate ketone of formula (V) is removed after PG, for example, after the addition reaction May be prepared by reacting with an intermediate of formula (III-2) which is a protecting group such as a dimethylaminosulfonyl group. Said reaction is carried out analogously to the preparation of the compound of formula (Ib-1) and then the protecting group PG is removed to give the compound of formula (Ib-2).
[0048]
For step e), this is referred to above, for example by reacting a nitrone of formula (VI) with an anhydride of carboxylic acid, eg acetic anhydride, thus forming the ester corresponding to position 2 of the quinoline moiety. Which can be accomplished as described in published international patent application WO 97/21701, which can then be hydrolyzed in situ to the corresponding quinolinone using a base such as potassium carbonate. . Alternatively, the above nitrone can be reacted with tosyl chloride to produce the corresponding tosylate, which can then be hydrolyzed in situ.
[0049]
Examples of interconversion of one compound of formula (I) to a different compound of formula (I) include the following reactions:
a) Compounds of formula (Ib) can be converted to compounds of formula (Ib) such as stirring in acetic acid in the presence of formamide or treatment with sodium borohydride / trifluoroacetic acid. By subjecting to appropriate reduction conditions, R Four Is a group of formula (c-2) and R Three Can be converted to compounds of formula (Ic), defined as compounds of formula (I), in which is hydrogen.
[0050]
Embedded image
Figure 0004974437
[0051]
b) A compound of formula (Ib) is obtained by reacting a compound of formula (Ib) with a suitable halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus tribromide. Three Can be converted to a compound of formula (If), where is halo. Subsequently, the compound of formula (If) is converted to the formula H—NR in a reaction inert solvent. 11 R 12 Can be treated with a reagent of formula (Ig) to give a compound of formula (Ig).
[0052]
Embedded image
Figure 0004974437
[0053]
c) The compound of formula (Ib) is, for example, SOCl in, for example, a tetrahydrofuran solvent. 2 And then NH Three / IPrOH or by treatment with ammonium acetate at a temperature ranging from 120 to 180 ° C. or by treatment with sulfamide at a temperature ranging from 120 to 180 ° C. )
d) The compound of formula (If) is, for example, SnCl in the presence of concentrated HCl in acetic acid at reflux. 2 Can be converted to a compound of formula (Ic).
e)> Y 1 -Y 2 Compounds of formula (I) in which R represents a group of formula (y-1) or (y-2) can be prepared by conventional reduction procedures; for example hydrogenation or treatment with sodium borohydride in a suitable solvent such as methanol. > Y due to reduction by 1 -Y 2 Can be converted to the corresponding compounds of formula (I), each representing a group of formula (y-3) or (y-4), and conventional oxidation procedures such as in a reaction inert solvent such as dichloromethane. MnO 2 The reverse is also true by oxidation at
f) A compound of formula (I) wherein X is oxygen corresponds to a corresponding compound of formula (I) wherein X is sulfur using a reagent such as phosphorus pentasulfide or a Laweson reagent in a suitable solvent such as pyridine. It can be converted to a compound.
[0054]
The compounds of formula (I) may also be converted into each other via art-known reactions or functional group transformations. Many such transformations have already been described above. Other examples are hydrolysis of a carboxylic ester to the corresponding carboxylic acid or alcohol; hydrolysis of an amide to the corresponding carboxylic acid or amine; hydrolysis of a nitrile to the corresponding amide; on imidazole or phenyl The amino group may be replaced with hydrogen by a known diazotation reaction and subsequent substitution of the diazo group with hydrogen; the alcohol may be converted to an ester and ether; the primary amine is converted to a secondary or tertiary amine. The double bond may be hydrogenated to the corresponding single bond; the iodo group on the phenyl group may be converted to the ester group by insertion of carbon monoxide in the presence of a suitable palladium catalyst.
[0055]
The intermediates and starting materials used in the above-mentioned processes are, for example, the above mentioned patent specifications WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383, WO It may be prepared in a conventional manner using procedures known in the art as described in 98/49157 and WO 00/39082.
[0056]
Some of the compounds of formula (I) and intermediates have at least one stereogenic center in their structure. This stereogenic center may be present in the R or S configuration.
[0057]
The compounds of formula (I), prepared by the methods described above, are generally racemic mixtures of enantiomers, which can be separated from each other according to resolution procedures known in the art. Racemic compounds of formula (I) may be converted into the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. The diastereomeric salt forms are then separated, for example, by selective or fractional crystallization and the enantiomers are then liberated by alkali. An alternative mode of separation of compounds of formula (I) in enantiomeric form requires liquid chromatography using a chiral stationary phase. Said pure stereoisomer may also arise from the corresponding pure stereoisomer of the appropriate starting material, provided that the reaction occurs stereospecifically. Preferably, when a specific stereoisomer is desired, the compound can be synthesized by a stereospecific production method. These methods can advantageously use enantiomerically pure starting materials.
[0058]
The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable acid addition salts and stereoisomers have valuable pharmacological properties due to their potent farnesyl protein transferase (FPTase) inhibitory effect. Have.
[0059]
The present invention provides a method of inhibiting abnormal growth of cells, including transformed cells, by administering an effective amount of a compound of the present invention. Abnormal growth of cells refers to cell growth that is not dependent on normal regulatory mechanisms (eg loss of contact inhibition). This is: (1) a tumor cell expressing an activated ras oncogene (tumor); (2) a tumor cell in which the ras protein is activated as a result of a tumorigenic mutation in another gene; A) Abnormal growth of benign and malignant cells of other proliferative diseases in which abnormal ras activation occurs. Furthermore, the ras oncogene contributes to tumor growth in vivo not only by direct influence on tumor cell growth but also indirectly, ie by promoting tumor-induced angiogenesis. (Rak. J. et al., Cancer Research, 55 4575-4580, 1995). Therefore, pharmacological targeting of the mutant ras oncogene probably suppresses the growth of solid tumors in vivo, partly by inhibiting tumor-induced angiogenesis there's a possibility that.
[0060]
The invention also provides a method of inhibiting tumor growth by administering an effective amount of a compound of the invention to a subject in need of such treatment, such as a mammal (and more specifically a human). In particular, the present invention provides a method of inhibiting the growth of tumors expressing an activated ras oncogene by administration of an effective amount of a compound of the present invention. Examples of tumors that may be inhibited include but are not limited to lung cancer (eg, adenocarcinoma, and non-small cell lung cancer), pancreatic cancer (eg, pancreatic cancer such as exocrine pancreatic cancer), colon cancer ( For example, colorectal cancer such as colon adenocarcinoma and colon adenoma), prostate cancer including progressive disease, lymphocyte lineage hematopoietic tumors (eg acute lymphocytic leukemia, B cell lymphoma, Burkitt lymphoma), myeloid Leukemia (eg, acute myeloid leukemia (AML)), thyroid follicular cancer, myelodysplastic syndrome (MDS), tumors of mesenchymal origin (eg, fibrosarcoma and rhabdomyosarcoma), melanoma, teratocarcinoma, neuroblastoma Gliomas, benign tumors of the skin (eg keratophyte tumors), breast cancer (eg advanced breast cancer), kidney cancer, ovarian cancer, bladder cancer and epidermis cancer.
[0061]
The present invention may also provide a method for inhibiting both benign and malignant proliferative diseases in which the ras protein is abnormally activated as a result of a tumorigenic mutation in the gene. Said inhibition is achieved by administration of an effective amount of a compound described herein to a subject in need of such treatment. For example, tumors in which ras is activated by benign proliferative disorders, neurofibromatosis, or mutations or overexpression of tyrosine kinase oncogenes may be inhibited by the compounds of the present invention.
[0062]
The compounds of the invention may be used for other therapeutic purposes such as:
a) Increasing tumors to radiation therapy by administering a compound of the invention before, during or after irradiation of the tumor to treat cancer, eg as described in international patent application WO 00/01411 Feeling;
b) Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, juvenile arthritis, gout, polyarthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis and systemic as described, for example, in international patent application WO 00/01386 Treating joint disorders such as systemic lupus erythematosus;
c) inhibit smooth muscle cell proliferation including vascular proliferative disorders, atherosclerosis and restenosis, as described, for example, in International Patent Application No. WO 98/55124;
d) Ulcerative colitis, Crohn's disease, allergic rhinitis, graft-versus-host disease, conjunctivitis, asthma, acute respiratory failure syndrome, Behcet's disease, graft rejection, hives, allergic dermatitis, alopecia areata Treat inflammatory conditions such as dermatosis, rash, eczema, dermatomyositis, acne, diabetes, systemic lupus erythematosus, Kawasaki disease, multiple sclerosis, emphysema, cystic fibrosis and chronic bronchitis;
e) treating endometriosis, fibroids, irregular uterine bleeding and endometrial hyperplasia;
f) treating ocular neovascularization, including vascular disorders affecting the retina and choroidal vessels;
g) the following biological functions or disorders: olfaction, taste, light, recognition, neurotransmission, neurodegeneration, endocrine and exocrine function, regulation of autocrine and paracrine, blood pressure, embryogenesis, viral infection, immunological Treating conditions resulting from heterotrimeric G protein membrane fixation, including diseases related to function, diabetes, obesity;
h) inhibits virus morphogenesis by inhibiting prenylation or post-prenylation reactions of viral proteins such as, for example, the large δ antigen of hepatitis D virus; and treatment of HIV infection;
i) treating renal cysts;
j) nitric oxide or cytokine-mediated disorders, suppress induction of inducible nitric oxide, including septic shock, inhibit apoptosis, and inhibit nitric oxide cytotoxicity;
k) Treat malaria
Can be used for.
[0063]
Thus, the present invention provides a compound of formula (I) for use as a medicament for the treatment of one or more of the above mentioned pathologies, as well as of formula (I) for the manufacture of a medicament. The use of these compounds is disclosed.
[0064]
For the treatment of the above pathologies, the compounds of the invention
For example, platinum coordination compounds such as cisplatin or carboplatin, taxene compounds such as paclitaxel or docetaxel, camptothecin compounds such as irinotecan or topotecan, antitumor vinca alkaloids such as vinblastine, vincristine or vinorelbine, antitumor nucleoside derivatives such as 5-fluorouracil, gemcitabine or nitrogen, capecitabine, Mustard or nitrosourea alkylating agents such as cyclophosphamide, chlorambucil, carmustine or lomustine, antitumor anthracycline derivatives such as daunorubicin, doxorubicin or idarubicin; HER2 antibodies such as trastuzumab; and antitumor podophyllotoxin derivatives such as etoposide or teniposide; Antiestrogens including estrogen receptor antagonists or selective estrogen receptor modulators, preferably tamoxifen or toremifene, droloxifene, faslodex and raloxifene, or aromatase such as exemestane, anastrozole, letrazole and borozole It may be advantageously used in combination with one or more other pharmaceutical agents, such as an anticancer agent selected from inhibitors.
[0065]
For the treatment of cancer, the compounds of the present invention can be administered with irradiation to the patients as described above; farnesyltransferase inhibitors are described, for example, in International Patent Specification WO 00/01411. Such treatment is probably especially beneficial because it can act as a radiosensitizer and enhance the therapeutic effects of such irradiation.
[0066]
Irradiation means ionizing radiation and especially gamma radiation, especially those emitted by linear accelerators or radionuclides that are universally used today. Irradiation of the tumor with the radionuclide can be external or internal.
[0067]
Preferably, administration of the farnesyl transferase inhibitor begins 1 month, especially 10 days or 1 week before tumor irradiation. In addition, it is advantageous to subdivide the tumor irradiation and maintain the administration of the farnesyltransferase inhibitor at an interval between the first and last irradiation treatments.
[0068]
The amount of farnesyl protein transferase inhibitor, the dose of irradiation and the intermittent dose can depend on a series of parameters such as the type of tumor, its location, the patient's response to chemotherapy or radiotherapy, and ultimately Should be decided by the physician and radiologist in each individual case.
[0069]
The present invention also provides
-Administering a farnesyl protein transferase inhibitor of the present invention in an amount effective for radiosensitization before, during or after.
-Administering radiation to the tumor-bearing host proximal to the tumor
And a method for treating cancer of said host comprising the steps of:
[0070]
In view of their useful pharmacological properties, the subject compounds may be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes.
[0071]
To produce the pharmaceutical composition of the present invention, an effective amount of a specific compound in the form of a base or acid addition salt as an active ingredient is combined in intimate mixing with a pharmaceutically acceptable carrier, The carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration. These pharmaceutical compositions are desirably in unit dosage forms suitable for administration preferably preferably orally, rectally, transdermally or by parenteral injection. For example, in the manufacture of compositions for oral dosage forms, in the case of oral liquid preparations such as suspensions, syrups, elixirs and solutions, conventional pharmaceutical preparations such as water, glycols, oils, alcohols etc. Or in the case of powders, pills, capsules and tablets, solid carriers such as starch, sugar, kaolin, lubricants, binders, disintegrants and the like may be used.
[0072]
Because of their ease in administration, tablets and capsules represent the most advantageous oral dosage unit form, in which case solid pharmaceutical carriers are obviously employed. For parenteral compositions, the carrier will usually contain at least a majority of sterile water, although it may include other ingredients, eg, to aid solubility. For example, an injectable solution may be prepared in which the carrier comprises a saline solution, a glucose solution or a mixture of saline and a glucose solution. Injectable suspensions may also be prepared, in which case appropriate liquid carriers, suspending agents and the like may be employed. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier may be a penetration enhancer, optionally combined with a small ratio of any suitable additive of any nature (this additive does not cause significant adverse effects on the skin) and / or Or optionally comprises a suitable wetting agent. The additive may facilitate administration to the skin and / or may help to produce the desired composition. These compositions may be administered in various ways, for example as transdermal patches, spot-on agents, or ointments.
[0073]
It is especially advantageous to formulate the aforementioned pharmaceutical compositions in dosage unit form for ease of administration and uniformity of dosage. As used in the specification and claims herein, dosage unit forms refer to physically discrete units suitable as uniform dosages, each unit being as desired with the pharmaceutical carrier required. Contains a predetermined amount of active ingredient calculated to produce a therapeutic effect. Examples of such dosage unit forms are tablets (including scored or coated tablets), capsules, pills, powders, cachets, injectable solutions or suspensions, teaspoonfuls, table spoons Such as a serving, and their separated multiples.
[0074]
One skilled in the art can readily determine the effective amount from the test results presented below. In general, it is contemplated that an effective amount would be from 0.01 mg / kg to 100 mg / kg body weight, and especially from 0.05 mg / kg to 10 mg / kg body weight. It may be appropriate to administer the required dose as 2, 3, 4 or more sub-doses at appropriate intervals throughout the day. Said sub-doses may be formulated as unit dosage forms containing, for example, 0.5 to 500 mg, and especially 1 mg to 200 mg of active ingredient per unit dosage form.
[0075]
The following examples are provided for purposes of illustration.
[0076]
Below, “THF” means tetrahydrofuran, “DIPE” means diisopropyl ether, “DME” means 1,2-dimethoxyethane, “EtOAc” means ethyl acetate, “Et” Three “N” means triethylamine, “BTEAC” means benzyltriethylammonium chloride, “CDI” means 1,1′-carbonyldiimidazole, “DMSO” means dimethylsulfoxide, “BuLi” means n-Butyllithium means "Et 2 "O" means diethyl ether, DCM means dichloromethane, EDCI means 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, and "DMF" means N, N-dimethylformamide .
[0077]
F1 refers to the first fraction collected and F2 refers to the second fraction collected.
[0078]
Mass spectrometric data (ms) is measured by MH measured by electrospray ionization (ESI). + The peak of is shown.
A. Intermediate production
Example A1
a) Sodium hydroxide (0.62 mol) was dissolved in methanol (100 ml) and the mixture was cooled to room temperature. 1-Bromo-4-nitrobenzene (0.124 mol) was added dropwise followed by 3-chlorobenzeneacetonitrile (0.223 mol), the temperature was raised to 50 ° C. and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture is poured into water and ice, the precipitate is filtered off, washed with water and CH 2 Cl 2 And CH Three Extracted with OH. The organic layer is dried (MgSO Four ), Filtered off and evaporated to dryness. The residue is Et 2 Dissolved in O, filtered off and dried to give 13.2 g (34.8%) of 5-bromo-3- (3-chlorophenyl) -2,1-benzisoxazole, mp. 163 ° C. (intermediate 1) was produced.
[0079]
b)
[0080]
Embedded image
Figure 0004974437
[0081]
Manufacturing of
TiCl Three / 15% water (1050 ml) was added to a solution of intermediate (1) (0.386 mol) in THF (1350 ml) at room temperature and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is poured into water and ice and CH 2 Cl 2 Extracted with. Decant organic layer, 10% K 2 CO Three Wash with and dry (MgSO Four ), Filtered off and evaporated, yielding 102 g (85%) of intermediate 2.
[0082]
c)
[0083]
Embedded image
Figure 0004974437
[0084]
Manufacturing of
A solution of intermediate (2) (0.328 mol) and acetic anhydride (0.656 mol) in toluene (1200 ml) was stirred and refluxed overnight. The mixture was evaporated and the product was used without further purification, yielding 139 g (quantitative) of intermediate 3.
[0085]
d) 2-Methyl-2-propanol potassium salt (1.653 mol) was added to a solution of intermediate 3 (described in Example A1c) (0.328 mol) in 1,2-dimethoxyethane (1200 ml) at room temperature. A portion was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. The mixture was evaporated to dryness and the residue was poured into water and ice and decanted. The oily residue is dissolved in DIPE, the precipitate is filtered off, washed with EtOAc, acetonitrile and diethyl ether and dried to give 88.6 g (80.76%) of 6-bromo-4- (3-chlorophenyl) -2 (1H) -quinolinone (Intermediate 4) was produced.
[0086]
e) A mixture of intermediate (4) (0.16 mol) in phosphoryl chloride (500 ml) was stirred and refluxed overnight. The mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in ice and water and NH Four Alkalineized with OH and CH 2 Cl 2 Extracted with. Decant organic layer and dry (MgSO Four ), Filtered off and evaporated to give 56 g (100%) of 6-bromo-2-chloro-4- (3-chlorophenyl) quinoline, mp. 125 ° C. (Intermediate 5) was produced.
[0087]
f) 1.6M BuLi (0.085 mol) in a solution of intermediate (5) (0.0567 mol) in THF (200 ml) 2 Added at -70 ° C under flow. The mixture was stirred for 1 hour. A solution of 4- (diethoxymethyl) -benzaldehyde (0.068 mol) in THF (15 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at −70 ° C. for 2 hours, brought to −30 ° C., poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (32.53 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH 99/1; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 17.5 g (64%) of (±) -2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -α- [4- (diethoxymethyl) phenyl] This produced -6-quinoline methanol (intermediate 6).
[0088]
g) Intermediate (6) (0.0364 mol) and MnO in 1,4-dioxane (200 ml) 2 (0.109 mol) of the mixture was stirred and refluxed for 48 hours, cooled and filtered through celite. The solvent was evaporated to dryness. This product was used without further purification, yielding 17 g of [2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-quinolinyl] [4- (diethoxymethyl) phenyl] methanone (intermediate 7). .
[0089]
h) CH Three ONa (0.131 mol) was added dropwise to a solution of intermediate (7) (0.0354 mol) in methanol (200 ml). The mixture is stirred and refluxed overnight, then cooled, poured into ice water and CH. 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (17.41 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 93/7; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (10.5g, 69%) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried: 8.54 g (74%) of [4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-6-quinolinyl] [4- (diethoxymethyl) phenyl] methanone, mp. 124 ° C. (Intermediate 8) was produced.
[0090]
i) 1.6M BuLi (0.0323 mol) in a solution of 1-methyl-1H-imidazole (0.0258 mol) in THF (40 ml) N 2 Drops were added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes. ClSiEt Three (4.34 ml) was added. The mixture was stirred and slowly brought to 10 ° C and then cooled to -70 ° C. 1.6M Buli (0.0323 mol) was added. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then brought to -15 ° C and cooled to -70 ° C. A solution of intermediate (8) (0.0215 mol) in THF (150 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then brought to -40 ° C, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (15.2 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 96/4 / 0.2; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 6.7 g (56%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -α- [4- (diethoxymethyl) phenyl] -2-methoxy -Α- (1-Methyl-1H-imidazol-5-yl) -6-quinolinemethanol, mp. This produced 80 ° C. (Intermediate 9).
[0091]
Example A2
a) 30% CH Three ONa / methanol (96 ml) was added to a solution of intermediate (5) (0.16 mol) in methanol (500 ml) and the mixture was stirred and refluxed overnight. The mixture was evaporated to dryness. CH residue 2 Cl 2 Dissolved in water, washed with water and decanted. The organic layer is dried (MgSO Four ), Filtered off and evaporated. Residue (C 2 H Five ) 2 Dissolved in O and DIPE, the precipitate was filtered off and dried: 48 g (86%) of 6-bromo-4- (3-chlorophenyl) -2-methoxyquinoline, mp. 124 ° C. (Intermediate 10) was produced.
[0092]
b) Intermediate (10) (0.0574 mol) in N 2 Dissolved in THF (200 ml) under flow. The mixture was cooled to −20 ° C. and 1.6 M BuLi in hexane (0.0630 mol) was added dropwise. The mixture was left at −30 ° C. for 30 minutes and then DMF (0.1148 mol) was added. The mixture was allowed to warm to room temperature, hydrolyzed and extracted with EtOAc. Decant organic layer and dry (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue is Et 2 Dissolved in O. The precipitate was filtered off, washed and dried. The filtrate was evaporated and the residue (10 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / Cyclohexane 60/40; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated: yielding 7.5 g (88%) of 4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-6-quinolinecarboxaldehyde (intermediate 11).
[0093]
c) A solution of 2- (4-bromophenyl) -4,5-dihydro-4,4-dimethyl-oxazole (0.02 mol) in THF (12 ml) was added to Mg (0.02 mol) in THF (6 ml). ) Was added dropwise at room temperature under a stream of N2. The mixture was stirred for 30 minutes until the disappearance of Mg, cooled at 0 ° C., and then a mixture of intermediate (11) (0.0133 mol) in THF (12 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into 10% NH4Cl (aq) and extracted with EtOAc. The organic layer was separated, dried (MgSO4), filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH 97.5 / 2.5; 15-35 μm). A fraction was collected and the solvent was evaporated, yielding 8.2 g (73%). A portion (2 g) of this product residue (13 g) was added to CH 2 Cl 2 Crystallized from. The precipitate was filtered off and dried: 1.6 g (88%) of (± -4- (3-chlorophenyl) -α- [4- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- Oxazolyl) phenyl] -2-methoxy-6-quinoline methanol, mp 174 ° C. (intermediate 12).
[0094]
d) Intermediate (12) (0.0222 mol) and MnO in dioxane (100 ml) 2 (10.5 g) of the mixture was stirred and refluxed for 18 hours, cooled, filtered through celite and CH. 2 Cl 2 Rinse. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 8.5 g (81%) of [4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-6-quinolinyl] [4- (4,5-dihydro-4,4- Dimethyl-2-oxazolyl) phenyl] methanone (intermediate 13) was produced.
[0095]
e) 1.6 M BuLi in hexane (0.026 mol) was added to a mixture of 1-methyl-1H-imidazole (0.027 mol) in THF (32 ml) with N 2 It was added dropwise at -70 ° C under flow. The mixture is stirred for 15 minutes and ClSiEt Three (0.0268 mol) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes and 1.6M BuLi in hexane (0.0231 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 15 minutes and a solution of intermediate (13) (0.0149 mol) in THF (38 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (13.1 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 96/4 / 0.5; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 2 g (21%) of (± -4- (3-chlorophenyl) -α- [4- (4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2 -Oxazolyl) phenyl] -2-methoxy-α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -6-quinoline methanol, mp 173 ° C. (intermediate 14).
[0096]
Example A3
a) (±) -4- (3-Chlorophenyl) -3,4-dihydro-2 (1H) -quinolinone (described in international patent application WO 97/21701) (0.0776 mol), then 4-Nitrobenzoic acid (0.233 mol) was added to polyphosphoric acid (200 g) at 100 ° C. The mixture was stirred at 140 ° C. for 72 hours, cooled at 80 ° C., poured into ice water, NH Four Basify with OH (concentrated) and CH 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (19.4 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH 98/2; 15-35 μm). One fraction was collected and the solvent was evaporated. The residue (9.1 g) was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 8.5 g (27%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -3,4-dihydro-6- (4-nitrobenzoyl) -2 (1H) -Quinolinone, mp. 147 ° C. (intermediate 15) was produced.
[0097]
b) Potassium acetate (0.752 mol) followed by I2 (0.0501 mol) was added to a mixture of intermediate (15) (0.0209 mol) in acetic acid (85 ml). The mixture was stirred at 130 ° C. for 72 hours and ice / Na 2 S 2 O Three Pour inside, CH 2 Cl 2 Extracted with 10% K 2 CO Three Washed with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (9.1 g) was added to CH 2 Cl 2 Crystallized from. The precipitate was filtered off and dried to give 4.1 g (48%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- (4-nitrobenzoyl) -2 (1H) quinolinone, mp. 227 ° C. (intermediate 16) was produced.
[0098]
c) BTEAC (0.001 mol) followed by iodomethane (0.0198 mol) was added to a mixture of intermediate (16) (0.0099 mol) in NaOH (40 ml) and THF (40 ml). The mixture was stirred for 3 hours, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue is 2-propanone / CH 2 Cl 2 Crystallized from. The precipitate was filtered off and dried to give 2.5 g (60%) of 4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-6- (4-nitrobenzoyl) -2 (1H) -quinolinone mp. 174 ° C. (intermediate 17) was produced.
[0099]
Example A4
a) 1.6M BuLi in hexane (0.0316 mol) was added dropwise to a mixture of 6-bromo-4- (3-chlorophenyl) -2-methoxyquinoline (0.0287 mol) in THF (100 ml) at -70 ° C. Added. The mixture was stirred at −70 ° C. for 30 minutes and a solution of 4-iodo-N-methoxy-N-methylbenzamide (0.0244 mol) in THF (30 ml) was added. The mixture is stirred at −70 ° C. for 30 minutes, poured into ice water and CH 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness to give 15.6 g (> 100%) of [4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-6-quinolinyl] (4-iodophenyl) methanone (intermediate) 18) was produced. This product was used without further purification.
[0100]
b) A mixture of intermediate (18) (0.0244 mol) in 3N HCl (130 ml) and THF (65 ml) was stirred and refluxed for 18 hours, cooled, poured onto ice, filtered, several times with water, then Washed with 2-propanone / diethyl ether and dried, 9 g (76%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- (4-iodobenzoyl) -2 (1H) -quinolinone, mp. 251 ° C. (intermediate 19) was produced.
[0101]
c) BTEAC (0.0019 mol) followed by iodomethane (0.037 mol) was added to a mixture of intermediate (19) (0.0185 mol) in concentrated NaOH (90 ml) and THF (90 ml). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (9.2 g) was 2-propanone / CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried to give 5.6 g (60%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- (4-iodobenzoyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 184 ° C. (intermediate 20) was produced.
[0102]
d) 1.6 m BuLi (0.0196 mol) in hexane was added dropwise to a mixture of 1-methyl-1H-imidazole (0.0196 mol) in THF (20 ml) at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes and ClSiEt3 (0.0202 mol) was added slowly. The mixture was stirred for 15 minutes and 1.6M Buli in hexane (0.0174 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 15 minutes and a suspension of intermediate (20) (0.0112 mol) in THF (40 ml) was added. The mixture was stirred for 15 minutes, poured into water and extracted with CH2Cl2. The organic layer was separated, dried (MgSO4), filtered and the solvent was evaporated to dryness. The residue (9.5 g) was purified by column chromatography over silica gel (eluent: CH2Cl2 / CH3OH / NH4OH 95/5 / 0.2; 15-35 [mu] m). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (1g) was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 0.82 g (12%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy (4-iodophenyl) (1-methyl-1H-imidazole- 5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 197 ° C. (intermediate 21) was produced.
[0103]
Example A5
a)
[0104]
Embedded image
Figure 0004974437
[0105]
Manufacturing of
6- (4-Chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.03 mol) at room temperature with N 2 Dissolved in 1,2-dimethoxyethane (90 ml) and N, N-dimethylformamide (90 ml) under flow. The mixture was cooled to 5 ° C. 1-[(Isocyanomethyl) sulfonyl] -4-methylbenzene (0.0375 mol) was added. The mixture was stirred for 30 minutes. t-Butanol (21 ml) and then 2-methyl-2-propanol potassium salt (0.06 mol) was added at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 15 minutes, allowed to warm to room temperature, stirred at room temperature for 3 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (15.4 g) was chromatographed on silica gel (eluent: cyclohexane / 2-propanol / NH Four OH 87.5 / 12.5 / 0.75; 20-45 μm). The desired fraction was collected and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 1.8 g of intermediate 22, mp. Resulted 136 ° C.
[0106]
b)
[0107]
Embedded image
Figure 0004974437
[0108]
Manufacturing of
Acetic acid (24 ml) followed by intermediate (22) (0.0181 mol) was added in portions to a solution of sulfuric acid (24 ml) and water (24 ml). The mixture was stirred and refluxed for 3 hours, poured into ice water, filtered and washed with water. Precipitate is CH 2 Cl 2 Dissolved in. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (8.2g) was crystallized from acetonitrile. The precipitate was filtered off and dried to give 7.3 g (92%) of intermediate 23, mp. 202 ° C was produced.
[0109]
c)
[0110]
Embedded image
Figure 0004974437
[0111]
Manufacturing of
N-methyl-hydrazinecarbothioamide (0.0137 mol), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.0137 mol), then 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.0137 mol) ) Was added to a mixture of intermediate (23) (0.0114 mol) in THF (100 ml). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours and water was added. The mixture was filtered and dried, yielding 3 g (50%) of intermediate 24.
[0112]
d)
[0113]
Embedded image
Figure 0004974437
[0114]
Manufacturing of
CH Three ONa / CH Three OH (0.0057 mol) was added to a mixture of intermediate (24) (0.0057 mol) in methanol (30 ml). The mixture was stirred and refluxed for 3 hours and cooled. The product was used in the next reaction step without further purification, yielding intermediate 25.
[0115]
e)
[0116]
Embedded image
Figure 0004974437
[0117]
Manufacturing of
Methane iodide (0.0057) mol of intermediate 25 (0.0057 mol) in methanol and CH Three ONa / CH Three To the crude mixture of OH (obtained in the previous step) was added at room temperature. The mixture was stirred and refluxed for 30 minutes, cooled, poured into ice water, filtered, washed with Et 2 O and dried, yielding 2.6 g (84%) of intermediate 26. mp. 147 ° C.
[0118]
Example A6
a)
[0119]
Embedded image
Figure 0004974437
[0120]
Manufacturing of
6- (4-Chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) -2 (1H) -quinazolinone (0.0506 mol) in phosphoryl chloride (100 ml) (described in International Patent Application No. WO 98/49157) The mixture was stirred and refluxed for 1 hour. The solvent was evaporated to dryness. CH residue 2 Cl 2 Was dissolved several times. The solvent was evaporated to dryness. CH residue 2 Cl 2 Dissolved in. Mix the ice / NH Four Poured into OH. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (24.2g) was crystallized from acetonitrile. The precipitate was filtered off and dried. A portion (0.18 g) of the residue (19.8 g, 94%)) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 100; 70-200 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (0.14g, 78%) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.12 g (67%) of intermediate 27, mp. 152 ° C was produced.
[0121]
b)
[0122]
Embedded image
Figure 0004974437
[0123]
Manufacturing of
Tosylmethyl isocyanate (0.0340 mol) followed by ethanol (38.5 ml) was added at 10 ° C. to a mixture of intermediate (27) (0.0266 mol) in 1,2-dimethoxyethane (385 ml). 2-Methyl-2-propanol potassium salt (0.0638 mol) was added in portions. The mixture is stirred at 10 ° C. for 1 hour, poured into water and CH 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc; 85/15; 15-35 μm). Two fractions were collected and the solvent was evaporated. Yield 2.2 g F1 and 0.8 g F2 (both 26.5%). F1 and F2 were combined to yield 3 g of intermediate 28.
[0124]
c)
[0125]
Embedded image
Figure 0004974437
[0126]
Manufacturing of
Hydrazine (12 ml) was added to a mixture of intermediate (28) (0.0007 mol) in THF (30 ml). The mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours, then cooled, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated: yielding 2.97 g (quantitative) of intermediate 29.
[0127]
d)
[0128]
Embedded image
Figure 0004974437
[0129]
Manufacturing of
A mixture of intermediate (29) (0.007 mol) in 1N HCl (37 ml) and THF (15 ml) was cooled to 5 ° C. A mixture of sodium nitrite (0.0077 mol) in water (12.5 ml) was added dropwise. The mixture was stirred and refluxed for 2 hours, then cooled, poured into ice water and extracted with EtoAc. The organic layer is separated, washed with H 2 O and dried (MgSO 4 Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 100; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.8 g (59.6%) of intermediate 30.
[0130]
e)
[0131]
Embedded image
Figure 0004974437
[0132]
Manufacturing of
A mixture of intermediate 30 (0.0038 mol) in ethanol (20 ml) was cooled to -70 ° C. HCl (gas) was bubbled for 15 minutes. The mixture was stirred from −70 ° C. to room temperature, then stirred overnight at room temperature, poured into ice water, 2 CO Three Basified with and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated, yielding 1.6 g (88%) of intermediate 31. MS (ESI) m / z: 478, 480, 482 (MH + ).
[0133]
f)
[0134]
Embedded image
Figure 0004974437
[0135]
Manufacturing of
A mixture of intermediate 31 (0.0033 mol) in THF (16 ml) and water (5 ml) was stirred at room temperature. LiOH, H 2 O (0.0067 mol) was added in portions. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, poured into ice water, acidified with 5N HCl, and CH. 2 Extracted with Cl2. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. CH residue Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.7 g (44%) of intermediate 32.
[0136]
g)
[0137]
Embedded image
Figure 0004974437
[0138]
Manufacturing of
CH 2 Cl 2 A mixture of intermediate (32) (0.0016 mol) in (7 ml) was stirred at room temperature. 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (0.0019 mol), 1-hydroxybenzotriazole hydrate (0.0019 mol) and N-methyl-hydrazinecarbothioamide (0.0019 mol) Was added at room temperature. The mixture is stirred overnight, poured into ice water and CH 2 Cl 2 / CH Three Extracted with OH. The organic layer is separated, washed with HCl and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.61 g (58%) of intermediate 33.
[0139]
h)
[0140]
Embedded image
Figure 0004974437
[0141]
Manufacturing of
30% CH in methanol Three ONa (0.0007 mol) was added to a mixture of intermediate (33) (0.0007 mol) in methanol (6 ml). The mixture was stirred and refluxed for 3 hours, then cooled, poured into ice water, CH 2 Cl 2 Extracted with 10% K 2 CO Three And saturate with CH 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 0.275 g (71.5%) of intermediate 34, MS (ESI) m / z: 519, 521, 523 (MH + ).
[0142]
Example A7
a) 1.6M BuLi (0.106 mol) with N 2 Add dropwise drop-wise at −70 ° C. to the solution of 5-bromo-2- (3-chlorophenyl) -2,1-benzisoxazole (0.0816 mol) obtained in Example A1a in THF (250 ml) under flow. did. The mixture was stirred at -70 ° C for 15 minutes. A solution of 4-iodo-N-methoxy-N-methylbenzamide (0.098 mol) in THF (150 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour and then allowed to come to room temperature. The mixture was hydrolyzed with water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (48g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 16.5 g (44%) of [3- (3-chlorophenyl) -2,1-benzisoxazol-5-yl] (4-iodophenyl) -methanone, mp. 196 ° C. (intermediate 35) was produced.
[0143]
b) 15% TiCl in water Three (150 ml) was added dropwise to a solution of intermediate (35) (0.0324 mol) in THF (150 ml) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is washed with 10% potassium carbonate, separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (16g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 8.7 g (58%) of [4-amino-3-[(3-chlorobenzoyl) phenyl] (4-iodophenyl) -methanone (intermediate 36). It was.
[0144]
c) Trichloroacetyl chloride (0.0226 mol) was added dropwise at 5 ° C. to a solution of intermediate (36) (0.0188 mol) in DCM (90 ml). The mixture was stirred at 5 ° C. for 30 minutes. Triethylamine (0.0226 mol) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 30 minutes, hydrolyzed with water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness to give 12.7 g (100%) of 2,2,2-trichloro-N- [2- (3-chlorobenzoyl) -4- (4-iodobenzoyl) Phenyl] -acetamide (Intermediate 37) was produced.
[0145]
d) A mixture of intermediate (37) (0.0285 mol) and ammonium acetate (0.057 mol) in DMSO (180 ml) was stirred at 120 ° C. for 2 hours. The mixture was poured into ice water. Filter the precipitate and with water (several times) then CH Three Washing with CN / diethyl ether and drying at 60 ° C. under vacuum, 10.3 g (74%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- (4-iodobenzoyl) -2 (1H) -quinazolinone ( Intermediate 38) was produced.
[0146]
e) A mixture of intermediate (38) (0.0103 mol) in phosphoryl chloride (20 ml) was stirred and refluxed for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and evaporated to dryness. The residue was dissolved in DCM. This solution is ice / NH Four Poured into OH and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (5.3g) was crystallized from 2-propanone / DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 4.25 g (82%) of [2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-quinazolinyl] (4-iodophenyl) -methanone, mp. 153 ° C. (intermediate 39) was produced.
[0147]
f) Intermediate (39) (0.0198 mol) and tosylmethyl isocyanate (0.0257 mol) 2 Added to DME (200 ml) under flow at 5 ° C. Ethanol (0.0396 mol) was added in portions, followed by 2-methyl-2-propanol potassium salt (0.0515 mol) at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 45 minutes, poured out into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 85/15; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 3.5 g (34%) of 2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -6-quinazoline acetonitrile intermediate 40 And 4 g (39%) of [4- (3-chlorophenyl) -2-ethoxy-6-quinazolinyl] (4-iodophenyl) -methanone intermediate 77.
[0148]
g) Intermediate (40) (0.0136 mol) was added to THF (70 ml) at room temperature. Hydrazine monohydrate (7 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at 60 ° C. for 1 hour and 30 minutes, then brought to room temperature, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and saturated NH Four Wash with Cl and dry (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 6.2 g (89%) of 4- (3-chlorophenyl) -2-hydrazino-α- (4-iodophenyl) -6-quinazoline acetonitrile (intermediate 41). occured.
[0149]
h) Intermediate (41) (0.0121 mol) was added to a mixture of 1N HCl (60 ml) and THF (60 ml) at 5 ° C. A solution of sodium nitrite (0.0133 mol) in water (20 ml) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour, then brought to room temperature, stirred at room temperature for 5 hours, poured out into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc; 70/30; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 3.8 g (60%), which was converted to 2-propanone / CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried to dryness to give 3.5 g (55%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7 -Acetonitrile (intermediate 42) was produced.
[0150]
i) Mixture of intermediate (42) (0.0067 mol) in ethanol (40 ml) with N 2 Cooling down to -70 ° C. HCl (gas) was bubbled at −70 ° C. for 2 hours. The mixture was brought to room temperature and then stirred overnight at room temperature and poured into ice water. EtOAc was added. The mixture was basified with solid potassium carbonate and stirred vigorously for 2 hours and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 3.95 g (quantitative) of ethyl 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-acetate (Intermediate 43) was produced.
[0151]
j) LiOH H 2 O (0.0134 mol) was added portionwise to a mixture of intermediate (43) (0.0067 mol) in THF (38 ml) and water (10 ml) at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 48 hours, poured into ice water and extracted with DCM: 3.3 g of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline This produced -7-acetic acid lithium salt (intermediate 44). The product was used in the next reaction step without further purification.
[0152]
k) Intermediate (44) (0.006 mol) was added to THF (40 ml) at room temperature. EDCI (0.0072 mol), 1-hydroxybenzotriazole (0.0072 mol), triethylamine (0.0072 mol), and then N-methyl-hydrazinecarbothioamide (0.0072 mol) were added at room temperature. The mixture was stirred at room temperature overnight, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is separated and washed with 1N HCl followed by water and dried (MgSO 4 Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 3.3 g of 2-[(methylamino) thioxomethyl] hydrazide-5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -tetrazolo [1,5-a This gave quinazoline-7-acetic acid (intermediate 45). The product was used in the next reaction step without further purification.
[0153]
Example A8
Intermediate (39) (0.001 mol) obtained in Example A7e in DMF (10 ml), NaN Three (0.002 mol) of the mixture was stirred overnight at room temperature and poured into ice water. The precipitate was filtered, washed with water and dried. The residue was dissolved in DCM. Water was added. The mixture was extracted with DCM. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / EtOAc; 98/2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.35 g (68%). This residue is CH Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.25 g (49%) of [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4-iodophenyl) -methanone, mp. 175 ° C. (intermediate 46) was produced.
[0154]
Example A9
Intermediate (27) (0.0181 mol) obtained in Example A6a and NaN in DMF (200 ml) Three (0.0272 mol) of the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and poured into water. The precipitate was filtered, washed with water and dissolved in DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from 2-propanone / DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 6 g (79%) of (4-chlorophenyl) [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] -methanone (intermediate 47 ).
[0155]
Example A10
a) N 2 To a solution of 5-bromo-3- (3-chlorophenyl) -2,1-benzisoxazole (0.083 mol) obtained in Example A1a in THF (250 ml) under flowing -70 ° C., BuLi (0 0.0996 mol) solution was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 10 minutes. A solution of 2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-6-carboxaldehyde (0.0914 mol) in THF (150 ml) was added and the mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, poured into water and Extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM; 100; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to yield 22 g (57%) of 3- (3-chlorophenyl) -α- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -2 , 1-benzisoxazole-5-methanol (intermediate 48).
[0156]
b) MnO 2 (0.253 mol) was added portionwise to a mixture of intermediate (48) (0.0558 mol) in dioxane (250 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 80 ° C. overnight, then brought to room temperature and filtered through celite. Celite was then washed with DCM. The filtrate was evaporated to dryness. The residue was washed with diethyl ether, filtered and dried under vacuum to give 16 g (73%) of [3- (3-chlorophenyl) -2,1-benzisoxazol-5-yl] (2,3 -Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) -methanone, mp. 195 ° C. (intermediate 49) was produced.
[0157]
c) 15% TiCl in water Three (100 ml) was added dropwise at room temperature to a mixture of intermediate (49) (0.04 mol) in THF (170 ml). The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and poured into ice water. DCM was added. The organic layer was extracted with DCM and basified with 10% potassium carbonate. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. CH residue Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried under vacuum to give 14.9 g (95%) of [4-amino-3-[(3-chlorobenzoyl] phenyl] (2,3-dihydro-1,4-benzo Dioxin-6-yl) -methanone, mp 138 ° C. (intermediate 50) was produced.
[0158]
d) Trichloroacetyl chloride (0.0454 mol) in N 2 To a solution of intermediate (50) (0.0378 mol) in DCM (150 ml) under flow was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 30 minutes. Triethylamine (0.0454 mol) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 2 hours and poured into ice water. DCM was added. The organic layer is washed with water, separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to yield 20.4 g (100%) of 2,2,2-trichloro-N- [2- (3-chlorobenzoyl) -4-[(2,3-dihydro-1 , 4-Benzodioxin-6-yl) carbonyl] phenyl] -acetamide (intermediate 51).
[0159]
e) A mixture of intermediate (51) (0.0378 mol) and ammonium acetate salt (0.0756 mol) in DMSO (200 ml) was stirred at 60 ° C. for 4 hours, cooled to room temperature, poured into ice water and stirred. . The precipitate was filtered, washed with water, dissolved in acetonitrile (warm), filtered, washed with acetonitrile followed by diethyl ether and dried under vacuum to give 12.6 g (79%) of intermediate ( 52). The mother layer was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 97/3 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.7 g F2 (4%). The residue was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 0.6 g (4%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl) carbonyl] -2 (1H) -quinazolinone, mp. 255 ° C. (intermediate 52) was produced.
[0160]
f) A mixture of intermediate (52) (0.03 mol) in phosphoryl chloride (100 ml) was stirred at 100 ° C. for 3 hours and cooled to room temperature. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM, evaporated to dryness, dissolved in DCM, poured into ice water, basified with potassium carbonate (solid) and extracted with DCM. The organic layer is washed with water, separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue is 2-propanone / CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried under vacuum, yielding 12.3 g (94%) of intermediate 53. The mother layer was evaporated and the residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: DCM 100; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.5g (4%). The residue was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 0.4 g (3%) of [2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-quinazolinyl] (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl) -methanone, mp. 198 ° C. (intermediate 53) was produced.
[0161]
g) BuLi (0.0492 mol) with N 2 Under flow, to a solution of 1-methyl-1H-imidazole (0.0492 mol) in THF (40 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes. Chlorotriethylsilane (0.0506 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 15 minutes. BuLi (0.0436 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 15 minutes. A solution of intermediate 53 (0.0281 mol) in THF (130 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then at -30 ° C for 1 hour and poured into water. EtOAc was added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is washed with water, separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 96/4 / 0.5; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 5.7 g (39%) of 2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -α- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin- 6-yl) -α- (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -6-quinazolinemethanol (intermediate 54) was produced.
[0162]
Example A11
a) 6- (4-Chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) -2 (1H) -quinolinone (described in International Patent Specification WO 97/21701 in phosphoryl chloride (125 ml) ( 0.127 mol) of the mixture was stirred and heated at 40 ° C. overnight, further stirred at 70 ° C. overnight and evaporated to dryness to give (100%) of [2-chloro-4- This yielded (3-chlorophenyl) -6-quinolinyl] (4-chlorophenyl) -methanone hydrochloride (1: 1) (intermediate 55).
[0163]
b) NaOMe, 30% methanol (300 ml) was added to a mixture of intermediate (55) (0.127 mol) in methanol (285 ml) and the mixture was stirred at 80 ° C. overnight. The precipitate was filtered off, washed with ethanol and dried. The product (44.8 g, 87%) was dissolved in DCM and the layers were separated. The organic layer is dried (MgSO Four ), Filtered off and evaporated to dryness to give 32.3 g (62%) of (4-chlorophenyl) [4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-6-quinolinyl] -methanone (intermediate 56) Produced.
[0164]
c) BuLi (0.233 mol) in N 2 It was added dropwise at −70 ° C. to a solution of 2,4-dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione (0.0612 mol) in THF (350 ml) under flow. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour and then brought to 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 45 minutes and then cooled to -70 ° C. A solution of intermediate (56) (0.0612 mol) in THF (150 ml) was added. The mixture was then brought to 0 ° C., poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was purified by column chromatography over silica gel (eluent: cyclohexane / EtOAc 70/30; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to yield 11.06 g (35%) of 4- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (5-mercapto-4-methyl-4H -1,2,4-triazol-3-yl) -2-methoxy-6-quinoline methanol (intermediate 57), mp. Resulted> 260 ° C.
[0165]
d) Sodium nitrite (0.0095 mol) was added to a solution of nitric acid (10 ml) in water (10 ml) at -70 ° C. A solution of intermediate (57) (0.0095 mol) in THF (35 ml) was carefully added dropwise. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then poured into ice water, extracted with DCM and washed with 10% potassium carbonate. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 3.8 g (61%). Sample (0.5 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 97/3 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.42 g of 4- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -2-methoxy-α- (4-methyl-4H-1,2, , 4-Triazol-3-yl) -6-quinolinemethanol, mp. 155 ° C. (intermediate 58) was produced.
[0166]
Example A12
a) Mixing a mixture of tosylmethyl isocyanate (0.0859 mol) in DMSO (300 ml) with N 2 Stir at 10 ° C. under flow. 2-Methyl-2-propanol potassium salt (0.143 mol) was added in portions. Methanol (9.9 ml) was added. The mixture was kept at 10 ° C. for 30 minutes. (4-Chlorophenyl) [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinolin-7-yl] -methanone obtained as described in International Patent Specification WO 00/39082 0.0358 mol) was added in portions. The mixture was kept at 10 ° C. for 1 hour, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (22.8g) was crystallized from 2-propanone / DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 9 g (58%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinoline-7-acetonitrile (intermediate 59). ).
[0167]
b) H 2 SO 4 (25 ml) 2 Slowly added to O (25 ml). Acetic acid (25 ml) was added. Intermediate (59) (0.0190 mol) was added in portions. The mixture was stirred and refluxed for 18 hours, then cooled, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered, and the solvent was evaporated to dryness. The residue (8.9 g) was dissolved in EtOAc. The organic layer is separated, washed several times with water, dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness to give 7.8 g (91%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinoline-7- Acetic acid, MS (ESI) m / z: 449, 451, 453 (MH + ) (Intermediate 60).
[0168]
c) N-methyl-hydrazinecarbothioamide (0.0208 mol), EDCI (0.0208 mol) followed by 1-hydroxybenzotriazole (0.0208 mol) intermediate (60) (0.0174 mol) in THF (160 ml) Was added in portions to the mixture. The mixture was stirred at room temperature for 72 hours, poured into water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. Residue (10 g) in CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried to give 4.95 g (53%) of 2-[(methylamino) thioxomethyl] hydrazide-5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -tetrazolo [1, 5-a] quinoline-7-acetic acid, MS (ESI) m / z: 536, 538, 540 (MH + ) (Intermediate 61).
[0169]
d) MeONa / MeOH (0.0092 mol) was added to a mixture of intermediate (61) (0.0092 mol) in methanol (50 ml). The mixture was stirred and refluxed for 3 hours and then cooled to 5-[(4-chlorophenyl) [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinolin-7-yl] methyl] -4-methyl. -4H-1,2,4-triazole-3-thiol (intermediate 62) was produced. The product was used in the next reaction step without further purification.
[0170]
e) Methane iodide (0.0092 mol) was added to a mixture of intermediate (62) (0.0092 mol) and MeONa / MeOH (0.0092 mol) in methanol (50 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight and poured into water. The precipitate was filtered, washed with diethyl ether and dried to give 4.8 g (98%) of 5- (3-chlorophenyl) -7-[(4-chlorophenyl) [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl] -tetrazolo [1,5-a] quinoline, MS (ESI) m / z: 532, 534, 536 (MH + ) (Intermediate 63).
[0171]
f) A mixture of intermediate (63) (0.0090 mol) and Raney nickel (4.8 g) in ethanol (100 ml) was stirred and refluxed for 2 hours, filtered through celite and washed with DCM. The filtrate was evaporated to dryness. The residue (2 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 97/3 / 0.1 to 90/10 / 0.5; 15-40 μm). Several fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.3 g (7%) of 5- (3-chlorophenyl) -7-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2, 4-triazol-3-yl) methyl] -tetrazolo [1,5-a] quinoline, mp. 140 ° C. (intermediate 64), 0.8 g (17%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4 -Triazol-3-yl] methyl] -2-quinolinamine, mp. 140 ° C. (intermediate 65) and 0.4 g (10%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl ) Methyl] -2-quinolinamine, mp. 153 ° C. (intermediate 66) was produced.
[0172]
g) 3-Bromo-2-oxo-propanoic acid ethyl ester (0.0007 mol) was added to a mixture of intermediate (66) (0.0006 mol) in DME (3 ml). The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. The solvent was removed and the crude product was used without further purification to give 2-amino-4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4 -Triazol-3-yl) methyl] -1- (3-ethoxy-2,3-dioxopropyl) -quinolinium bromide (intermediate 67).
[0173]
Example A13
a) BuLi (0.045 mol) with N 2 Under flow, to a solution of 1-methyl-1H-imidazole (0.045 mol) in THF (40 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes. Chlorotriethylsilane (0.046 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 15 minutes. BuLi (0.04 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 15 minutes. A solution of intermediate 77 (0.026 mol) obtained in Example A7f in THF (130 ml) was added at -70 ° C. The mixture was stirred at −70 ° C. for 30 minutes, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 99/1 / 0.1 to 98/2 / 0.2 to 97/3 / 0.3; 15-35 μm). Two fractions were collected and the solvent was evaporated to yield 6.3 g (41%) of 4- (3-chlorophenyl) -2-ethoxy-α- (4-iodophenyl) -α- (1-methyl-1H -Imidazol-5-yl) -6-quinazoline methanol, mp. 135 ° C. (intermediate 68) was produced.
[0174]
b) Intermediate (68) (0.0084 mol), Pd (OAc) in iPrOH (40 ml) and DMF (40 ml) 2 (0.00084 mol), triphenylphosphine (0.0126 mol) and potassium carbonate (0.0168 mol) were stirred overnight at 90 ° C. under 5 bar CO, cooled, poured into ice water and extracted with EtOAc. And filtered through Celite. Celite was rinsed with EtOAc. The organic layer was washed twice with water. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 1.9 g (41%) of 1-methylethyl 4-[[4- (3-chlorophenyl) -2-ethoxy-6-quinazolinyl] hydroxy (1- Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzoate, mp. 145 ° C. (intermediate 69) was produced.
[0175]
c) Phosphoryl chloride (0.0068 mol) was added to a mixture of intermediate (69) (0.0034 mol) in DMF (20 ml) at room temperature. The mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours then cooled, poured into ice water and extracted with EtOAc. H organic layer 2 Wash twice with O / NaCl, separate and dry (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.8 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95.5 / 4.5 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.6 g (32%) of 1-methylethyl 4-[[2-chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-quinazolinyl] hydroxy (1- Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzoate (intermediate 70) was produced.
[0176]
d) 1.66 ml (0.0021 mol) of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride (Dibal-H) in toluene 2 It was added dropwise to a mixture of intermediate (70) (0.0021 mol) in THF (20 ml) under flowing -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes. Dibal-H (0.0042 mol) was added. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour and 30 minutes. Dibal-H (0.00525 mol) was added. The mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes and poured into ice water. DCM was added. The mixture was filtered through celite. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 0.944 g (95.6%) α 1 -[2-Chloro-4- (3-chlorophenyl) -6-quinazolinyl] -α 1 -(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl) -1,4-benzenedimethanol (intermediate 71) was produced.
[0177]
Example A14
BuLi (0.005 mol) in hexane to N 2 To a mixture of 2,2-dimethyl-N-4-pyridinyl-propanamide (0.002 mol) in flowing N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (0.005 mol) and diethyl ether (12 ml) Added at 70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes, then brought to -10 ° C, stirred for 2 hours and cooled again to -70 ° C. 6- (4-Chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone described in International Patent Specification WO 97/21701 in THF (10 ml) ( 0.0025 mol) of solution was added. The mixture was stirred from −70 ° C. to room temperature for 18 hours. Water was added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.4 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 96/4 / 0.2 to 92/8 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.12 g (10%) of N- [3-[(4-chlorophenyl) [4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1- Methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxymethyl] -4-pyridinyl] -2,2-dimethyl-propanamide, MS (ESI) m / z: 586, 588, 590 (MH + ) (Intermediate 72).
[0178]
Example A15
a) 1.6M BuLi (0.0334 mol) in hexane with N 2 To a solution of 6-bromo-4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-quinoline (0.0304 mol) in THF (100 ml) under flow was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 10 minutes. A solution of 3-iodo-N-methoxy-N-methyl-benzamide (0.0274 mol) in THF (40 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour and poured into ice water. EtOAc was added. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 16.5 g (100%) of [4- (3-chlorophenyl) -2-methoxy-6-quinolinyl] (3-iodophenyl) -methanone (intermediate 73). occured. This product was used in the next reaction step without further purification.
[0179]
b) A solution of intermediate (73) (0.0304 mol) in 3N HCl (150 ml) and THF (70 ml) was stirred and refluxed overnight, brought to room temperature, poured into ice water and basified with potassium carbonate. The precipitate was filtered, washed with 2-propanone and dried to give 13 g (88%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- (3-iodobenzoyl) -2 (1H) -quinolinone (intermediate 74 ).
[0180]
c) Benzyltriethylammonium chloride (0.00267 mol) and methane iodide (0.053 mol) were added to a solution of intermediate (74) (0.0267 mol) in concentrated sodium hydroxide (150 ml) and THF (150 ml). . The mixture was stirred at room temperature for 4 hours and poured into ice water. EtOAc was added. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from EtOAc / 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 6 g (45%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- (3-iodobenzoyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp 235 ° C. (intermediate) Body 75) was produced.
[0181]
d) 1.6M BuLi (13 ml, 0.021 mol) in N 2 Under flow, to a solution of 1-methyl-1H-imidazole (0.021 mol) in THF (20 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes. Chlorotriethylsilane (0.0216 mol) was added. The mixture was stirred for 15 minutes. 1.6M BuLi (11.6 ml, 0.0186 mol) was added. The mixture was stirred for 15 minutes. A solution of intermediate (75) (0.012 mol) in THF (60 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour and poured into ice water. AcOEt was added. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / MeOH / NH Four OH / 93/7 / 0.2; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 3.7 g (53%) of intermediate 76. Sample (1.2g) in CH Three Crystallized from CN / Et2O. The precipitate was filtered off and dried to give 0.8 g of 4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy (3-iodophenyl) (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1 -Methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 226 ° C. (intermediate 76) was produced.
B. Final compound production
Example B1
A mixture of intermediate (9) (0.0172 mol) in HCl (3N) (100 ml) was stirred and refluxed for 24 hours, then cooled and H 2 Poured into O and stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate is filtered and H 2 Washed with O and dried to yield 7.9 g (98%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1 -Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde monohydrochloride mp. Resulted> 260 ° C.
[0182]
Example B2
Hydroxylamine hydrochloride (0.0131 mol) was dissolved in (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1- Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde monohydrochloride (described in Example B1) (0.0087 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 30 minutes, then refluxed for 2 hours and 10% K 2 CO Three Poured into and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (4.86 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated: yielding two fractions. The first fraction is CH Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 1.69 g (38%) of -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6 in undefined E / Z configuration. -Quinolinyl] ethoxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde oxime mp. 232 ° C was produced. CH 2 Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 1.91 g (45%) of -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6 in undefined E / Z configuration. -Quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde oxime, mp. Resulted 230 ° C.
[0183]
Example B3
A mixture of intermediate (14) (0.009 mol) in 3N HCl (50 ml) was stirred and refluxed for 18 hours, cooled, poured into 3N NaOH / ice, stirred for 30 minutes and acidified with 3N HCl. The precipitate was filtered, dissolved in 2-propanone, filtered and dried to give 3.1 g (68%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro- 2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzoic acid monohydrochloride monohydrate, mp. Resulted> 300 ° C.
[0184]
Example B4
nBuLi (1.6 M in hexane) (4.4 ml, 0.0071 mol) in N 2 Under flow, to a solution of 1-methyl-1H-imidazole (0.0071 mol) in THF (8 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes. ClSiEt Three (0.0073 mol) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes. BuLi (1.6M in hexane) (3.9ml, 0.0062mol) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 15 minutes. A solution of 4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-6- (4-nitrobenzoyl) -2 (1H) -quinolinone (described in Example A3d) (0.0040 mol) in THF (15 ml) was added. Added. The mixture is stirred at −70 ° C. for 15 minutes and H 2 Poured into O and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.54 g (27%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4 -Nitrophenyl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. Resulted 230 ° C.
[0185]
Example B5
CDI (0.00925 mol) in (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H) in THF (10 ml) -Imidazol-5-yl) methyl] benzoic acid monohydrochloride monohydrate (described in Example B3) (0.00185 mol) was added. The mixture was stirred at 40 ° C. for 1 hour. 1,4 diazabicyclo [2,2,2] octane (0.00185 mol) and methanol (5 ml) were added. The mixture is stirred at 40 ° C. for 18 hours and H 2 Poured into O and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 0.44 g (48%) of (± -methyl 4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy This yielded (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzoate, mp.
[0186]
Example B6
BTEAC (0.00395 mol) followed by iodomethane (0.00474 mol) was added to (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro in NaOH (1N) and THF (20 ml). 2-Oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde monohydrochloride (described in Example B1) (0.00395 mol) was added. The mixture is stirred at room temperature for 18 hours and H 2 Poured into O and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.1 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 96/4 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (0.87g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.61 g (32%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6. -Quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde, mp. Resulted in 208 ° C.
[0187]
Example B7
A mixture of intermediate (26) (0.0044 mol) and Raney nickel (1.15 g) in ethanol (50 ml) was stirred and refluxed for 18 hours. CH 2 Cl 2 Was added. The mixture was filtered through celite and CH 2 Cl 2 And evaporated to dryness. The residue was dissolved in ethanol. Raney nickel (1.15 g) was added and the mixture was stirred and refluxed for 18 hours and then cooled. Filter the precipitate through celite, CH 2 Cl 2 And the filtrate was evaporated. The residue (2.2 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 1.39 g (66%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4 -Triazol-3-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 153 ° C.
[0188]
Example B8
a) (±) -4- (3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -1-methyl in thionyl chloride (6 ml) A mixture of -2 (1H) -quinolinone (described in Example B4) (0.00107 mol) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was evaporated. CH residue 2 Cl 2 Dissolved in and evaporated. The product was used in the next step without further purification to give 0.6 g (100%) of (±) -6- [chloro (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl ] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone monohydrochloride was produced.
[0189]
b) NH Three / 2-propanol (saturated solution) (6 ml) was added (±) -6- [chloro (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -4- in THF (6 ml). To a solution of (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone monohydrochloride (described in step a) (0.00108 mol) was added dropwise at 5 ° C. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours and H 2 Poured into O and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.49 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH4OH; 95/5 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. A portion (0.15 g) of the residue (0.27 g) was added to CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried to give 0.14 g (47%) of (±) -6- [amino (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -4 -(3-Chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 258 ° C.
[0190]
Example B9
NaBH Four (0.00413 mol) in (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1- Methyl-1H-imidazol-5yl) methyl] benzaldehyde (described in Example B6) (0.00207 mol) was added portionwise at 0 ° C. The mixture is stirred at 0 ° C. for 30 minutes and H 2 Poured into O and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.7 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 90/10 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.5 g (50%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (hydroxymethyl) phenyl] (1- Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 273 ° C.
[0191]
Example B10
(4-Chlorophenyl) boronic acid (0.00103 mol), Pd (PPh Three ) Four (0.000043 mol), then K 2 CO Three (2M) (1 ml) was added to a mixture of intermediate (21) (0.00086 mol) in DME (8 ml). The mixture is stirred at 80 ° C. for 18 hours, then cooled and H 2 Poured into O. EtOAc was added. The mixture was filtered through celite and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.6 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 96/4 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (0.34g) was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to give 0.26 g (54%) of (±) -6-[(4′-chloro [1,1′-biphenyl] -4-yl) hydroxy (1-methyl- 1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 236 ° C was produced.
[0192]
Example B11
(±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazole) in acetonitrile (2 ml) A mixture of 5-yl) methyl] benzaldehyde (described in Example B6) (0.000207 mol), 2-methoxy-ethanamine (0.000517 mol) and acetic acid (0.0000207 mol) was stirred at room temperature for 2 hours. NaBH Three CN (0.000517 mol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated after addition of water and extraction with EtOAc. The residue was purified by HPLC. The product fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.008 g (7.13%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [4-[[(2-methoxy Ethyl) amino] methyl] phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, MS (ESI) m / z: 543, 545 (MH + ).
[0193]
Example B12
Intermediate (21) (0.00859 mol), Pd (OAc) in 2-propanol (50 ml) and DMF (50 ml) 2 (0.0009 mol), PPh Three (0.0129 mol) and K 2 CO Three (0.0172 mol) of the mixture was stirred at 90 ° C. under CO pressure (5 bar) for 18 hours, then cooled, filtered through celite and washed with EtOAc. The organic layer is separated and H 2 Wash with O and dry (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 95/5 / 0.1; 20-45 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue is then column chromatographed on 10 μm chromasil (eluent: CH Three OH / H 2 O; 73/30). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 1.75 g (38%) of (±) -1-methylethyl 4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1- Methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzoate, mp. 180 ° C was produced.
[0194]
Example B13
Air was added to 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] in N, N-dimethylformamide (8 ml). It was bubbled into a mixture of -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (see Example B7) (0.0018 mol) at 5 ° C. for 30 minutes. 2-Methyl-2-propanol potassium salt (0.0036 mol) was added in portions. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, poured into water, filtered and washed several times with water. Precipitate is CH 2 Cl 2 Dissolved in. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (1.1 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 92/8 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (0.75g, 85%) was crystallized from 2propanone / DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 0.68 g (77%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-4H-1,2,4-triazole -3-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 182 ° C.
[0195]
Example B14
(±) -4- (3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (hydroxymethyl) phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1- in thionyl chloride (4 ml) A mixture of methyl-2 (1H) -quinolinone (described in Example B9) (0.000823 mol) was kept at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated to dryness. The residue is H 2 Dissolved in O. EtOAc was added. K mixture 2 CO Three Basified and extracted with (10%). The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 0.43 g (> 100%) of (±) -6-[[4- (chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) This yielded methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone.
[0196]
Example B15
(±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1 in DMSO (3.5 ml) A mixture of -methyl-2 (1H) -quinolinone (described in Example B14) (0.000694 mol) and NaCN (0.00139 mol) was stirred at room temperature for 2 hours, 2 Pour into O, K 2 CO Three Basified with (10%) and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.2 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 95/5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.08 g (23%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2- Oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzeneacetonitrile was produced as a white foam.
[0197]
Example B16
(±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl in methanol (2 ml) A mixture of -2 (1H) -quinolinone (described in Example B14) (0.000397 mol) and MeONa / MeOH (0.000793 mol) was stirred at room temperature for 48 hours. 2 Poured into O and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.12 g) was chromatographed on 10 μm chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 97/3 / 0.1). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.04 g (20%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (methoxymethyl) phenyl] (1- Methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone as a white foam, MS (ESI) m / z: 500, 502 (MH + ).
[0198]
Example B17
MeLi (0.00258 mol) to N 2 (±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H— in THF (5 ml) under flow Imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde (described in Example B6) (0.001 mol) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 2 hours. H 2 O was added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.9 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 95/5 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.3 g (58%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] ( 1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 181 ° C.
[0199]
Example B18
CH Three (±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl in CN (2 ml) -2 (1H) -quinolinone (described in Example B14) (0.00039 mol), 1-H-imidazole (0.00079 mol) and K 2 CO Three (0.0016 mol) of the mixture was stirred and refluxed for 4 hours. 2 Pour into O and CH 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.2g) was chromatographed on chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 97/3 / 0.5, then CH Three OH / H 2 O 60/40; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.028 g (13%) of (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (1H-imidazol-1-ylmethyl) Phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone as a white foam, MS (ESI) m / z: 536, 538 (MH + ).
[0200]
Example B19
THF (15 ml) and H 2 (±) -1-Methylethyl 4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-) in O (8 ml) 1H-imidazol-5-yl) methyl] benzoate (described in Example B12) (0.00369 mol) and LiOH. H 2 A mixture of O (0.00369 mol) was stirred at room temperature for 72 h, 2 Poured into O and washed with EtOAc. The water layer is evaporated and 2-propanone / H 2 Dissolved in O and acidified with HCl / diethyl ether. The aqueous layer was evaporated. Part of the residue (0.3 g) was dissolved in EtOH / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried, yielding 0.2 g (71%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6. -Quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzoic acid, mp. Resulted> 260 ° C.
[0201]
Example B20
Sodium nitrite (0.0040 mol) was added to nitric acid (5 ml) in water (5 ml) at 10 ° C. A mixture of intermediate (34) (0.0040 mol) in THF (15 ml) was added dropwise. The mixture is stirred at 10 ° C. for 5 minutes, poured into water and 10% K 2 CO Three Basified with and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 97.5 / 2.5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Yield: 0.46 g (24%). This fraction is CH Three Crystallized twice from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried. 0.25 g (12%) of 5- (3-chlorophenyl) -7-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -tetrazolo [1, 5-a] quinazoline, mp. 217 ° C was produced.
[0202]
Example B21
(±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazole) in THF (2 ml) -5-yl) methyl] benzoic acid (described in Example B19) (0.000186 mol), 3-pyridinamine (0.000223 mol), N '-(ethylcarbonimidoyl) -N, N-dimethyl-1 , 3-propanediamine monohydrochloride (1.5 equivalents, 0.000279 mol), 1-hydroxy-1H-benzotriazole (0.000279 mol) and Et Three A mixture of N (0.000279 mol) was stirred at room temperature for 18 hours, then EtOAc and H 2 Dissolved in O. The organic layer was separated and the solvent was evaporated. The residue was purified by HPLC. The product fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.005 g (4.66%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl. -2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5yl) methyl] -N- (3-pyridinyl) benzamide, MS (ESI) m / z: 576, 578 (NH + ).
[0203]
Example B22
a) 4- (3-Chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H)- Quinolinone (0.012 mol) (described in Example B13) was added in portions to thionyl chloride (6 ml) at 5 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was evaporated to dryness. The product is used in the next reaction step without further purification to give 6- [chloro (4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -4- ( Yielded 3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone.
[0204]
b) 6- [Chloro (4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H)- Quinolinone (0.0045 mol) in N 2 Added to THF (25 ml) at 5 ° C. under flow. NH Three Saturated 2-propanol (25 ml) was added dropwise. The mixture is kept for 1 hour, poured into water and CH 2 Cl 2 Extracted with. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (2.6 g) was chromatographed on silica gel (eluent: toluene / iPrOH / NH Four OH; 50/50/1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Residue (1.6 g, 73%) in CH Three Crystallized from CN / DIPE. The precipitate was filtered off and dried. The residue (1.3 g, 59%) was column chromatographed on chromasil 10 μm (eluent: CH Three OH / H 2 O; 60/40). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Residue (1.4 g, 63%) in CH Three Crystallized from CN / DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 1.26 g (57%) of 6- [amino (4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl]- 4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 210 ° C was produced.
[0205]
Example B23
(±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- () obtained in Example B14 in acetonitrile (4 ml). A mixture of 3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.0006 mol), 1H-tetrazole (0.0018 mol) and potassium carbonate (0.0048 mol) was stirred and refluxed for 18 hours and then cooled. Pour into water and extract with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to yield 0.28 g (87%) of residue, which was then chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 93/7 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.12 g (37%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) [4- (1H-tetrazol-1-ylmethyl) phenyl] methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 160 ° C was produced.
[0206]
Example B24
(±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- () obtained in Example B14 in ethanol (1 ml). A mixture of 3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.0002 mol) and EtONa / EtOH (0.0005 mol) was stirred at room temperature for 18 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.1 g) was chromatographed on 10 μm chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH; 90/10). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.034 g (33%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[[4- (ethoxymethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H— Imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone as a white foam, MS (ESI) m / z: 514, 516 (MH + ).
[0207]
Example B25
(±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) obtained in Example B14 in THF (1 ml) and triethylamine (0.1 ml) ) A mixture of methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.0002 mol) and 2 (3H) -thiazolthione (0.001 mol) was stirred at room temperature for 18 hours, Pour into water and CH 2 Cl 2 / CH Three Extracted with OH. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on chromachromil 60 μm (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH; 90/10). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give (70%) 4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) [4-[(2 -Thiazolylthio) methyl] phenyl] methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone as a white foam, MS (ESI) m / z: 585, 586 (MH + ).
[0208]
Example B26
a) 30% CH in methanol Three ONa (0.0052 mol) was added to a mixture of intermediate (45) (0.0052 mol) obtained in Example A7k) in methanol (40 ml) at room temperature. The mixture was stirred and refluxed for 3 hours, then brought to room temperature, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 97/3 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated: 0.23 g (7%) of 5-[[5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4- Iodophenyl) methyl] -4-methyl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol.
[0209]
b) Sodium nitrite (0.0005 mol) was added to a solution of nitric acid (1 ml) in water (1 ml) at 5 ° C. 5-[[5- (3-Chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4-iodophenyl) methyl] -4-methyl obtained in step a) in THF (2 ml) A solution of -4H-1,2,4-triazole-3-thiol (0.0005 mol) was added dropwise. The mixture was stirred at 5 ° C. for 15 minutes and poured into ice water. EtOAc was added. The mixture was washed with 10% potassium carbonate. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.23 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 97/3 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.12 g (44%) tetrazolo [1,5-a] quinazoline, 5- (3-chlorophenyl) -7-[(4-iodophenyl) ( 4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl-, mp. 150 ° C was produced.
[0210]
c) 5- (3-Chlorophenyl) -7-[(4-iodophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -tetrazolo [obtained in step b) 1,5-a] quinazoline (0.000104 mol) was added to DMF (1 ml) at room temperature. N 2 Was bubbled for 1 hour at room temperature. Zn (CN) 2 (0.000155 mol), then Pd (PPh Three ) Four (0.0000104 mol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C. overnight, then brought to room temperature and poured into ice water. EtOAc was added. The mixture was filtered through celite. Celite was washed with EtOAc. The filtrate was extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on 5 μm chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / CH Three Purified by OH 97/3). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.01 g (20%) of 4-[[5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4- Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -benzonitrile, MS (ESI) m / z: 477, 479 (MH + ).
[0211]
Example B27
a) 2,4-Dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione (0.0612 mol) in N 2 Added to THF (250 ml) at -70 ° C under flow. A solution of BuLi (0.122 mol) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then brought to 0 ° C, stirred at 0 ° C for 1 hour and cooled to -70 ° C. The intermediate (46) (0.0322 mol) obtained in Example A8 was added in portions. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then at -40 ° C for 1 hour, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and saturated NH Four Wash with Cl solution and dry (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 97/3 / 0.1; 15-35 μm). Two fractions were collected and the solvent was evaporated to give 5 g of unreacted starting material and 8.5 g (42%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (5- Mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol, mp. Resulted in 250 ° C.
[0212]
b) 5- (3-Chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (5-mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl obtained in step a) ) -Tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol (0.0152 mol) was added to sodium hydroxide (40 ml) and THF (100 ml) at room temperature. Iodomethane (0.0228 mol) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue is washed with diethyl ether, filtered and dried, and 9.74 g (quantitative) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- [4-methyl-5- ( Methylthio) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol was produced.
[0213]
Example B28
a) 1.6M BuLi (0.0534 mol) in hexane with N 2 Under flow, to a mixture of 2,4-dihydro-4-methyl-3H-1,2,4-triazole-3-thione (0.0267 mol) in THF (170 ml) was added dropwise at -70 ° C. The mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then brought to 0 ° C, stirred for 1 hour and cooled to -70 ° C. The intermediate (47) (0.0143 mol) obtained in Example A9 was added in portions. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to give 7.4 g (97%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (5-mercapto-4-methyl-4H-1, 2,4-Triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol was produced.
[0214]
b) Methane iodide (0.0118 mol) was added 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (5-mercapto-4) in 1N sodium hydroxide (20 ml) and THF (45 ml). -Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol (0.0078 mol) (obtained in step a) with one drop at room temperature Added in increments. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (4.9 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 97/3 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 3.2 g (74%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- [4-methyl-5- (methylthio) To 4H-1,2,4-triazol-3-yl] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol. A sample (1.5 g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried: 1 g of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4- Triazol-3-yl] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol, mp 65 ° C. was produced.
[0215]
c) 5- (3-Chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-3-in thionyl chloride (40 ml) A mixture of [Il] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol (0.0036 mol) was stirred at 60 ° C. for 5 hours and then cooled. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The solvent was evaporated and 2.3 g (quantitative) of 7- [chloro (4-chlorophenyl) [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl] This yielded -5- (3-chlorophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline monohydrochloride. The product was used in the next reaction step without further purification.
[0216]
d) NH Three / IPrOH saturated solution (40 ml) was dissolved in 7- [chloro (4-chlorophenyl) [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazol-3-yl] methyl in THF (80 ml). ] -5- (3-Chlorophenyl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline (0.0036 mol) was added dropwise at 0 ° C. The mixture was stirred from 0 ° C. to room temperature, then at room temperature for 2 hours, poured into ice water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (2 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 98/2 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.35 g (18%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- [4-methyl-5- (methylthio) To 4H-1,2,4-triazol-3-yl] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine. Sample (0.15g) in CH Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.05 g of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2, 4-triazol-3-yl] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine, mp. 150 ° C was produced.
[0217]
e) Raney nickel (6.5 g) with N 2 5- (3-Chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- [4-methyl-5- (methylthio) -4H-1,2,4-triazole-3 in 2-propanone (30 ml) under flow -Il] -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine (0.0012 mol) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h and 30 min, filtered through celite and CH 2 Cl 2 / CH Three Rinse with OH. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.4 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH; 96/4 / 0.5; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. CH residue Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.11 g (18%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-chlorophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4- Triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine, mp. 220 ° C was produced.
[0218]
Example B29
a) Sodium nitrite (0.0094 mol) was added to a mixture of nitric acid (12 ml) and water (12 ml) at 5 ° C. 5- (3-Chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (5-mercapto-4-methyl-4H-1,2,4-triazole obtained in Example B27a in THF (10 ml) A solution of -3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol (0.0094 mol) was added. The mixture was stirred at 5 ° C. for 15 minutes and poured into ice water. EtOAc was added. The mixture was basified with 10% potassium carbonate. The precipitate was filtered, washed with EtOAc and dried under vacuum to give 3.5 g of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1, The fraction F1 (63%) of 2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol was produced. The filtrate was extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was crystallized from 2-propanone. The precipitate was filtered off and dried to yield 1.5 g of F2 (27%). This fraction was dissolved in water. The mixture was stirred. The precipitate was filtered off and dried to give 1.2 g (21%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4 -Triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol, mp. 228 ° C was produced.
[0219]
b) 5- (3-Chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo in thionyl chloride (50 ml) [ A mixture of 1,5-a] quinazoline-7-methanol (0.0076 mol) was stirred at 65 ° C. for 4 hours, then cooled and the solvent evaporated to dryness. The residue was dissolved twice with DCM. The solvent was evaporated to give 7- [chloro (4-iodophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -5- (3-chlorophenyl) -tetrazolo [1, 5-a] Quinazoline monohydrochloride was produced. This product was used directly in the next reaction step.
[0220]
c) NH Three / IPrOH (45 ml) in 7- [chloro (4-iodophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -5- (3-chlorophenyl) in THF (45 ml) ) -Tetrazolo [1,5-a] quinazoline (0.0076 mol) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was brought to room temperature, poured into a pressure vessel, stirred at 60 ° C. for 6 hours, cooled and poured into ice water. The precipitate was filtered off and dried under vacuum to give 1.6 g of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4- An initial batch of triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine (35%) was produced. The aqueous layer was extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.7 g) was chromatographed on silica gel (eluent: toluene / iPrOH / NH Four OH 84/15/1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.03 g (23%) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1, A second batch of 2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine was produced. A sample (0.23 g) was added to CH Three Crystallize from CN, filter and dry the precipitate to 0.09 g of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4 -Triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanamine, mp. It produced 238 ° C.
[0221]
d) N 2 Of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1, in DMF (15 ml). 5-a] Quinazoline-7-methanamine (0.0024 mol) was bubbled for 1 hour at room temperature. Zn (CN) 2 (0.0036 mol) and Pd (PPh Three ) Four (0.0002 mol) was added. The mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour, cooled, poured into ice water and extracted with EtOAc. The precipitate was separated by filtration (secondary product). The organic layer is washed twice with water and then with saturated NaCl, separated and dried (MgSO4). Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.2 to 80/20/2; 15-35 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.425 g (35%) of 4- [amino [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4 -Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -benzonitrile, which is converted to CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried to give 0.19 g (16%) of 4- [amino [5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] (4-methyl- 4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -benzonitrile, mp. It produced 194 ° C.
[0222]
Example B30
A mixture of intermediate (54) (0.00424 mol) obtained in 10 g of Example A in 6N HCl (25 ml) was stirred at 100 ° C. for 3 hours and cooled to room temperature. The solvent was evaporated to dryness. CH residue 2 Cl 2 / CH Three Dissolve in OH (small amount), pour into ice water, basify with solid potassium carbonate and CH 2 Cl 2 / CH Three Extracted with OH (small amount). The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 92/8/1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 1.2 g (57%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl ) Hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -2 (1H) -quinazolinone was crystallized from 2-propanone / EtOH. The precipitate was filtered off and dried under vacuum to give 1.1 g (52%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl ) Hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -2 (1H) -quinazolinone, mp. Resulted> 260 ° C.
[0223]
Example B31
N 2 Of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-) obtained in Example B7 in DME (8.5 ml). Yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.00105 mol) was bubbled at room temperature for 30 minutes. DCM (2 ml) was added. Thereafter, 2-methyl 2-propanol potassium salt (0.0021 mol) was added in portions. The mixture was stirred for 1 hour, poured into water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (0.55 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH 100 to 95/5; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Residue (0.35 g, 64%) in CH Three Crystallized from CN. The precipitate was filtered off and dried to give 0.28 g (51%) of 6- [2-chloro-1- (4-chlorophenyl) -1- (4-methyl-4H-1,2,4-triazole -3-yl) ethyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 260 ° C.
[0224]
Example B32
A mixture of the intermediate (58) obtained in Example A11d (58) (0.0163 mol) in 6N HCl (80 ml) was stirred and refluxed over the weekend, poured into ice water, basified with 10% potassium carbonate and CH. 2 Cl 2 / CH Three Extracted with OH (small amount). The organic layer is separated and dried (MgSO Four ) And the solvent was evaporated. The residue was crystallized from DCM. The precipitate was filtered off and dried to give 5.67 g (73%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-4H-1,2,4-triazole -3-yl) methyl] -2 (1H) -quinolinone. A sample (0.5 g) was dissolved in water, stirred overnight, filtered, rinsed with DIPE and dried under vacuum at 80 ° C. to give 0.4 g of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4 -Chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -2 (1H) -quinolinone, mp. Resulted> 260 ° C.
[0225]
Example B33
4- (3-Chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-4H-1) obtained in Example B32 in 60% NaH (0.0023 mol) in oil in DMF (10 ml) To a mixture of 2,4-triazol-3-yl) methyl] -2 (1H) -quinolinone (0.0021 mol) was added at room temperature. The mixture was stirred for 30 minutes. 4- (Bromomethyl) -benzonitrile (0.0023 mol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then at 80 ° C. for 2 hours, then overnight, cooled and poured into ice water. The precipitate was filtered and dissolved in DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.8 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH 100/0 to 90/10; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. The residue (0.1 g) was chromatographed on chromasil (eluent: CH Three CN / H 2 O 60/40; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.078 g (6%) of 4-[[4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-4H- 1,2,4-triazol-3-yl) methyl] -2-oxo-1 (2H) -quinolinyl] methyl] -benzonitrile, mp. It produced 185 ° C.
[0226]
Example B34
N 2 Of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-) obtained in Example B7 in DME (8.5 ml). Yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.001 mol) was bubbled at room temperature for 30 minutes. Methane iodide (0.0015 mol) and then 2-methyl-2-propanol potassium salt (0.0021 mol) were added in portions. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, poured into water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (0.54 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / CH Three OH 95/5; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.28 g F1 (54%), dissolved in 2-propanone and converted to ethanedioate. The solvent was evaporated to dryness. The residue was crystallized from ethanol. The precipitate was filtered off and dried to give 0.24 g (39%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- [1- (4-chlorophenyl) -1- (4-methyl-4H-1,2, , 4-Triazol-3-yl) ethyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone ethanedioic acid salt (1: 1), mp. 130 ° C was produced.
[0227]
Example B35
A mixture of intermediate (67) (0.0006 mol) obtained in 12 g of Example A in ethanol (3 ml) was stirred and refluxed for 18 hours. 10% potassium carbonate was added. The mixture was extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent evaporated to dryness. The residue (0.3 g) was chromatographed on chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / CH Three OH 90/10; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Residue (0.12 g, 33%) in CH Three Crystallized from CN / DIPE. The precipitate was filtered off and dried to give 0.091 g (25%) of ethyl 5- (3-chlorophenyl) -7-[(4-chlorophenyl) (4-methyl-4H-1,2,4-triazole -3-yl) methyl] -imidazo [1,2-a] quinoline-2-carboxylate, mp. 220 ° C was produced.
[0228]
Example B36
Intermediate (71) (0.0019 mol) obtained in Example A13d and NaN in DMF (10 ml) Three (0.0057 mol) of the mixture was stirred at 90 ° C. for 3 hours, then cooled, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 93/7 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.48 g of fraction F1 (50.5%). F1 to CH Three Crystallized from CN. The precipitate is filtered off and dried to give 0.1 g of α 1 -[5- (3-Chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] -α 1 -(1-methyl-1H-imidazol-5-yl) -1,4-benzenedimethanol, mp. 180 ° C was produced.
[0229]
Example B37
(±) -6-[[4- (Chloromethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- () obtained in Example B14 in acetonitrile (1 ml). A mixture of 3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (0.000198 mol), 1-butanamine (3 equivalents, 0.000595 mol) and potassium carbonate (6 equivalents, 0.001188 mol) was added for 18 hours. Stir and reflux. Water and EtOAc were added. The organic layer was separated and the extraction solvent was evaporated. The residue is chromatographed on chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 100 to CH 2 Cl 2 / CH Three OH 90/10; 5 μm). The product fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.018 g (16.78%) of 6-[[4-[(butylamino) methyl] phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazole- 5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, MS (ESI) m / z: 541, 543 (MH + ).
[0230]
Example B38
MnO 2 (0.2 g) was obtained from Example B36 in THF (2 ml). 1 -[5- (3-Chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] -α 1 -(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl) -1,4-benzenedimethanol (0.0004 mol) was added portionwise at room temperature. The mixture was stirred at 80 ° C. for 48 hours, then brought to room temperature and filtered through celite. Celite was then washed with EtOAc. The filtrate was evaporated to dryness. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.1 g (51%) of fraction F1. F1 to CH Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.05 g (25%) of 4-[[5- (3-chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] hydroxy (1-methyl- 1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzaldehyde, mp. 170 ° C was produced.
[0231]
Example B39
1.6M BuLi (0.0025 mol) at −20 ° C. with N 2 Added to THF (6 ml) under flow. A solution of N- (1-methylethyl) -2-propanamine hydrochloride (0.0025 mol) in THF (1 ml) was added to the mixture. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour and cooled to -70 ° C. A solution of 4-chloropyridine hydrochloride (0.0025 mol) in THF (1 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 2 hours. 6- (4-Chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone described in International Patent Specification No. WO 97/21701 in THF (10 ml) (0.0025 mol) of solution was added dropwise and the mixture was stirred at −70 ° C. for 18 hours. Water was added and the mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (1.3 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 97/3 / 0.5; 15-40 μm) to yield 0.4 g of fraction F1, which was crystallized from 2-propanone to give 0.31 g (24%) of 4- (3- Chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-chloro-3-pyridinyl) hydroxymethyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 178 ° C.
[0232]
Example B40
a) 4- (3-Chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) (4-chloro-3-pyridinyl) hydroxymethyl] -1-methyl-2 obtained in Example B39 in thionyl chloride (2 ml) A mixture of (1H) -quinolinone (0.0004 mol) was stirred at room temperature for 4 hours, then cooled and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The solvent was evaporated to give 0.23 g of 6- [chloro (4-chlorophenyl) (4-chloro-3-pyridinyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone. The hydrochloride was formed. This product was used without further purification.
[0233]
b) NH Three 6- [chloro (4-chlorophenyl) (4-chloro-3-pyridinyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1- from / aPrOH (2 ml) in THF (2 ml) in step a) To a mixture of methyl-2 (1H) -quinolinone (0.0004 mol) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH 98/2; 10 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Residue (0.15 g) was acetonitrile / CH 2 Cl 2 Crystallized from. The precipitate was filtered off and dried to give 0.034 g (15%) of 6- [amino (4-chlorophenyl) (4-chloro-3-pyridinyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1- Methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 180 ° C was produced.
[0234]
c) 6- [Amino (4-chlorophenyl) (4-chloro-3-pyridinyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1 obtained in step b) in methanol (1 ml) and DCM (1 ml) -Methyl-2 (1H) -quinolinone (0.0001 mol) and CH in methanol Three A mixture of ONa (0.0009 mol) was stirred and refluxed for 18 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.11 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 35-70 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.041 g (41%) of 6- [amino (4-chlorophenyl) (4-methoxy-3-pyridinyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, MS (ESI) m / z: 516, 518, 520 (MH + ).
[0235]
Example B41
a) 4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy in THF (55 ml) of the undefined E / Z configuration obtained in Example B2. A mixture of (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde oxime (0.0035 mol) and 1,1′-carbonyldiimidazole (0.028 mol) was stirred at room temperature for 24 hours and poured into ice water. And extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (2.8 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 90/10 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.85 g of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy ( 1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzonitrile was produced.
[0236]
b) (±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6 obtained in step a) in THF (12 ml) and sodium hydroxide (12 ml) -Quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzonitrile (0.001 mol), methane iodide (0.0011 mol) and benzyltriethylammonium chloride (0.0001 mol) at room temperature. Stir for 3 hours, pour into ice water and extract with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.79 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.1; 15-40 μm). One fraction was collected and the solvent was evaporated. This fraction (0.5 g) was crystallized from diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.47 g (70%) of (±) -4-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6. -Quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5yl) methyl] benzonitrile, mp. 210 ° C was produced.
[0237]
c) (±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] obtained in step b) in thionyl chloride (6 ml) A mixture of hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5yl) methyl] benzonitrile (0.00121 mol) was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated. The residue was dissolved in DCM. The solvent was evaporated to dryness to give 4- [chloro [4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] (1-methyl-1H-imidazol-5 -Yl) methyl] -benzonitrile was produced. This product was used in the next reaction step without further purification.
[0238]
d) NH Three / IPrOH (6 ml) was added 4- [chloro [4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] (1-methyl-1H) in THF (7 ml). -Imidazol-5-yl) methyl] -benzonitrile (0.00121 mol) (obtained in step c) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 4 hours, poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: toluene / iPrOH / NH Four OH; 90/10/1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.3 g (52%), which was then column chromatographed on chromasil (eluent: CH Three CN / NH Four OAc; 40/60; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.18 g (31%), which was converted to CH Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.13 g (22%) of 4- [amino [4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl]. This gave (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzonitrile, mp 245 ° C.
[0239]
e) Raney nickel (0.55 g) in CH Three OH / 7N NH Three 4- [Amino [4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl in (12 ml) ] -Benzonitrile (0.0011 mol) 2 Added down stream. The mixture was hydrogenated under a pressure of 5 bar overnight and then filtered through celite. The filtrate was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 92/8 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.36 g (65%) of 6- [amino [4- (aminomethyl) phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 150 ° C was produced.
[0240]
Example B42
A mixture of intermediate (72) (0.00008 mol) obtained in Example A14 in 6N HCl (1 ml) was stirred and refluxed for 18 hours, then cooled, poured into water and basified with 10% potassium carbonate. And extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. CH residue Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.028 g (63%) of 6-[(4-amino-3-pyridinyl) (4-chlorophenyl) hydroxymethyl] -4- (3-chlorophenyl) -1- Methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. It produced 262 ° C.
[0241]
Example B43
BuLi (0.0023 mol) to N 2 Under flow, to a mixture of 3-bromo-4-methylpyridine (0.0023 mol) in diethyl ether (8 ml) was added dropwise at -75 ° C. The mixture was stirred for 45 minutes. 6- (4-Chlorobenzoyl) -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H) -quinolinone described in International Patent Specification No. WO 97/21701 in THF (8 ml) (0.0019 mol) of solution was added at -75 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 18 hours. Water was added. The mixture was extracted with EtOAc. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue (0.9 g) was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 96/4 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.16 g (16%) of fraction F1. Column chromatography of F1 on C18 silica gel (eluent: CH Three CN / AcNH Four 60/40; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated to give 0.056 g (6%) of 4- (3-chlorophenyl) -6-[(4-chlorophenyl) hydroxy (4-methyl-3-pyridinyl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, MS (ESI) m / z: 501, 503, 505 (MH + ).
[0242]
Example B44
Triethylamine (0.0006 mol) followed by methanesulfonyl chloride (0.0004 mol) 2 6- [Amino [4- (aminomethyl) phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -4- (3-chlorophenyl obtained in Example B41 in DCM (4 ml) under flow ) -1-Methyl-2 (1H) -quinolinone (0.0004 mol) was added dropwise at 5 ° C. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour, poured into ice water and extracted with DCM. The organic layer is separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue is chromatographed on chromasil (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.5; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated. Residue (0.1 g, 43%) in CH Three Crystallized from CN / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.02 g (8.6%) of N-[[4- [amino [4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2- Oxo-6-quinolinyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] phenyl] methyl] -methanesulfonamide, mp. 140 ° C. was produced.
[0243]
Example B45
a) Intermediate (76) (0.0051 mol), Pd (OAc) obtained in Example A15d in 2-propanol (12 ml) and DMF (14 ml) 2 (0.0005 mol), PPh Three A mixture of (0.0077 mol) and potassium carbonate (0.01 mol) was stirred overnight at 90 ° C. under 5 bar CO, then brought to room temperature and poured into ice water. EtOAc was added. The mixture was filtered through celite. Celite was washed with EtOAc. The filtrate was extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 93/7 / 0.1; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 1.4 g (50%) of residue. Part of this residue (0.5 g) was washed with diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried to give 0.35 g of 1-methylethyl 3-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy This gave (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzoate, mp 150 ° C.
[0244]
b) 1-methylethyl 3-[[4- (3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] obtained in step a) in THF (30 ml) A solution of hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzoate (0.0059 mol) was added to N 2 LiAlH in THF (5 ml) under flow Four (0.00001 mol) was added dropwise at 5 ° C. to the mixture. The mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour and then at room temperature for 3 hours and cooled. EtOAc was added dropwise. The mixture was poured slowly into water and then filtered through celite. Celite was washed with EtOAc. The filtrate was extracted with EtOAc. The organic layer is separated, washed with water and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (eluent: CH 2 Cl 2 / CH Three OH / NH Four OH 95/5 / 0.2; 15-40 μm). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated, yielding 0.88 g (30%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [3- (hydroxymethyl) phenyl] (1-methyl-1H— Imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone was obtained and crystallized from 2-propanone / diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried in vacuo to give 0.8 g (28%) of 4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [3- (hydroxymethyl) phenyl] (1-methyl-1H- Imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone, mp. 150 ° C was produced.
[0245]
Example B46
NaBH Four (0.0002 mol) of 5- (3-chlorophenyl) -α- (4-iodophenyl) -α- (4-methyl-4H-1, obtained in Example B29a in methanol (1.5 ml). To a mixture of 2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol (0.0002 mol) was added portionwise at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and poured into ice water. DCM was added. The mixture was extracted with DCM. The organic layer is washed with water, separated and dried (MgSO Four ), Filtered and the solvent was evaporated, yielding 0.13 g (81%) of fraction F1. This fraction was dissolved in diethyl ether. The precipitate was filtered off and dried in vacuo to give 0.1 g (63%) of 5- (3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-α- (4-iodophenyl) -α- (4- Methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) -tetrazolo [1,5-a] quinazoline-7-methanol, mp. 201 ° C. was produced.
[0246]
The following compounds were prepared analogously to one of the above examples (example numbers in which they were prepared analogously are shown between square brackets).
[0247]
[Table 1]
Figure 0004974437
[0248]
[Table 2]
Figure 0004974437
[0249]
[Table 3]
Figure 0004974437
[0250]
[Table 4]
Figure 0004974437
[0251]
[Table 5]
Figure 0004974437
[0252]
[Table 6]
Figure 0004974437
[0253]
[Table 7]
Figure 0004974437
[0254]
[Table 8]
Figure 0004974437
[0255]
C. Pharmacological example.
Example C. 1: “In vitro assay for inhibition of farnesyl protein transferase”:
In vitro assays for inhibition of farnesyltransferase were performed essentially as described in International Patent Application No. WO 98/40383, pages 33-34.
Example C. 2: “Phenotypic backmutation assay of ras transformed cells”.
[0256]
The phenotypic backmutation assay of ras transformed cells was performed essentially as described in International Patent Application No. WO 98/40383, pages 34-36.
Example C. 3: “Secondary tumor model of farnesyl protein transferase inhibitor”.
[0257]
A secondary tumor model of a farnesyl protein transferase inhibitor was used as described in International Patent Application No. WO 98/40383, page 37.
D. Composition Example: Thin Film Coated Tablet
Tablet core manufacturing
A mixture of 100 g of the compound of formula (I), 570 g of lactose and 200 g of starch is thoroughly mixed and then moistened with a solution of 5 g of sodium dodecyl sulfate and 10 g of polyvinylpyrrolidone in about 200 ml of water. The wet powder mixture is sieved, dried and sieved again. Thereafter, 100 g microcrystalline cellulose and 15 g hydrogenated vegetable oil are added. The whole is mixed well and compressed into tablets, yielding 10,000 tablets, each comprising 10 mg of the compound of formula (I).
coating
To a solution of 10 g methylcellulose in 75 ml denatured ethanol is added a solution of 5 g ethylcellulose in 150 ml dichloromethane. Then 75 ml dichloromethane and 2.5 ml 1,2,3-propanetriol are added. 10 g of polyethylene glycol is melted and dissolved in 75 ml of dichloromethane. The latter solution is added to the former and then 2.5 g magnesium octadecanoate, 5 g polyvinylpyrrolidone and 30 ml concentrated pigment suspension are added and the whole is homogenized. The tablet core is coated in the coating apparatus with the mixture thus obtained.

Claims (10)

式（Ｉ）：−
Figure 0004974437
の化合物、
あるいはその製薬学的に許容できる塩または立体異性体［式中
ｒおよびｓはそれぞれ１であり；
ｔは０であり；
＞Ｙ1−Ｙ2−は式
＞Ｃ＝Ｎ− （ｙ−１）
＞Ｃ＝ＣＲ9− （ｙ−２）
の三価の基であり、
式中、Ｒ9は、水素であり；
Ｒ 1は、ハロまたはＣ 1-4 アルキルであり；
Ｒ2は、ニトロ、シアノＣ 1-6 アルキル、ヒドロキシＣ 1-6 アルキル、Ｃ 1-6 アルキルオキシＣ 1-6 アルキル、Ｈｅｔ 2 Ｃ 1-6 アルキル（ここでＣ 1-6 アルキル部分はヒドロキシにより場合によっては置換され）、Ｈｅｔ 2 ＳＣ 1-6 アルキル、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 −Ｈｅｔ 2 、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 −Ｃ 1-6 アルキルオキシＣ 1-6 アルキル、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 −Ｃ 1-6 アルキル−Ｓ−Ｃ 1-6 アルキル−Ａｒ 2 、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 −Ｃ 1-6 アルキル（ここで末端のＣ 1-6 アルキル部分はヒドロキシにより置換され）、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 Ｃ 2-6 アルキニル、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 Ｃ 1-6 アルキル−ＮＲ 22 Ｒ 23 、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 Ｃ 1-6 アルキル−Ａｒ 2 （ここでＡｒ 2 に隣接するＣ 1-6 アルキル部分はＣ 1-6 アルキルオキシカルボニルにより場合によっては置換され）、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 Ｃ 1-6 アルキル−Ｈｅｔ 2 、−Ｃ 1-6 アルキルＮＲ 22 Ｃ 1-6 アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ 1-6 アルキル、−ＣＨＯ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ 1-6 アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ 22 Ｒ 23 、−ＣＯＮＲ 22 −Ｃ 1-6 アルキル−Ｈｅｔ 2 、−ＣＯＮＲ 22 −Ｃ 1-6 アルキル−Ａｒ 2 、−ＣＯＮＲ 22 −Ｏ−Ｃ 1-6 アルキル、−ＣＯＮＲ 22 −Ｃ 1-6 アルケニル、−ＣＲ 24 ＝Ｎ−ＯＲ 25 、
または式
−Ｚ、−ＣＯ−Ｚもしくは−ＣＯ−ＮＲy−Ｚ
［式中、Ｒyは水素もしくはＣ1-4アルキルであり、かつ、Ｚはフェニルまたは酸
素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有
する単もしくは二環の複素環であり、該フェニルもしくは複素環は、ハロ、シア
ノ、−ＣＯＯＲ24、アミノカルボニル、Ｃ1-6アルキルチオ、ヒドロキシ、−Ｎ
Ｒ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキ
ル、Ｃ1-6アルキルオキシもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１も
しくは２個の置換基により場合によっては置換され；そして各Ｒ 22 、Ｒ 23 、Ｒ 24 およびＲ 25 は独立して水素またはＣ 1-6 アルキルである］
の基であり；
Ｒ3は、式
−Ｏ−Ｒ10 （ｂ−１）もしくは
−ＮＲ11Ｒ12 （ｂ−３）
の基であり、
式中、Ｒ10は水素または式−Ａｌｋ−ＯＲ 13 の基であり；
Ｒ11は、水素であり；
Ｒ12は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ 1-6 アルキルオキシ、Ｃ 1-6 アルキルカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ 1-6 アルキル）アミノＣ 1-6 アルキルカルボニルであり；
式中ＡｌｋはＣ1-6アルカンジイルであり；
Ｒ13は、水素であり；
Ｒ 4 は、式
Figure 0004974437
の基であり、
式中、Ｒ16は水素であり、そして、
Ｒ17は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ 6 は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ7は、酸素もしくはイオウであるか；あるいは、Ｒ6およびＲ7は一緒になって、
式：−
−ＣＲ30＝Ｎ−Ｎ＝ （ｘ−２）
−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｎ＝ （ｘ−３）もしくは
−Ｎ＝Ｎ−Ｎ＝ （ｘ−４）
の三価の基を形成し、
式中、各Ｒ30 は水素であり；
Ａｒ2はフェニル、ナフチル、あるいは
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−アルキルＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルオキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、アリールオキシ、−ＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニル、または式−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−もしくは−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−の二価の置換基からそれぞれ独立に選択される１ないし５個の置換基により置換されるフェニルもしくはナフチルであり；
Ｈｅｔ2は、酸素、イオウおよび窒素から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しかつハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ1-6アルキル、ハロＣ1-6アルキル、−アルキルＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルオキシ、ＯＣＦ3、ヒドロキシカルボニル、Ｃ1-6アルキルオキシカルボニル、−ＣＯＮＲ22Ｒ23、−ＮＲ22Ｒ23、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ、オキシムもしくはフェニルからそれぞれ独立に選択される１もしくは２個の置換基により場合によっては置換される単もしくは二環の複素環である］。Formula (I):-
Figure 0004974437
 A compound of
Or a pharmaceutically acceptable Shioma other stereoisomers [wherein r and s is respectively is 1;
t is 0 ;
> Y 1 -Y 2 -is the formula> C = N- (y-1)
> C = CR 9 − (y−2 )
A trivalent group of
Wherein, R 9 is an hydrogen;
R 1 is C b or C 1-4 alkyl;
R 2 is nitro, cyano C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, Het 2 C 1-6 alkyl (wherein the C 1-6 alkyl moiety is hydroxy) Optionally substituted), Het 2 SC 1-6 alkyl, —C 1-6 alkyl NR 22 —Het 2 , —C 1-6 alkyl NR 22 —C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl, — C 1-6 alkyl NR 22 —C 1-6 alkyl-S—C 1-6 alkyl-Ar 2 , —C 1-6 alkyl NR 22 —C 1-6 alkyl (where the terminal C 1-6 alkyl moiety Is substituted by hydroxy), -C 1-6 alkyl NR 22 C 2-6 alkynyl, -C 1-6 alkyl NR 22 C 1-6 alkyl-NR 22 R 23 , -C 1-6 alkyl NR 22 C 1 -6 alkyl -Ar 2 (C 1-6 alkyl portion adjacent where the Ar 2 by C 1-6 alkyloxycarbonyl Optionally substituted if), - C 1-6 alkyl NR 22 C 1-6 alkyl -Het 2, -C 1-6 alkyl NR 22 C 1-6 alkyl C (O) OC 1-6 alkyl, -CHO, Hydroxycarbonyl, C 1-6 alkyloxycarbonyl, —CONR 22 R 23 , —CONR 22 —C 1-6 alkyl-Het 2 , —CONR 22 —C 1-6 alkyl-Ar 2 , —CONR 22 —O—C 1-6 alkyl, —CONR 22 —C 1-6 alkenyl, —CR 24 ═N —OR 25 ,
Or the formula -Z, -CO-Z or -CO-NR y -Z
Wherein R y is hydrogen or C 1-4 alkyl and Z is a mono or bicyclic heterocycle containing phenyl or one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen And the phenyl or heterocyclic ring is halo, cyano, —COOR 24 , aminocarbonyl, C 1-6 alkylthio, hydroxy, —N
By one or two substituents independently selected from R 22 R 23 , C 1-6 alkylsulfonylamino, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy or phenyl; And each R 22 , R 23 , R 24 and R 25 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl ]
A group of
R 3 represents the formula —O—R 10 (b-1) or —NR 11 R 12 (b-3 ).
The basis of
Wherein, R 10 is a group of hydrogen, or formula -Alk-OR 13;
R 11 is an hydrogen;
R 12 is hydrogen, hydroxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkylcarbonyl, mono or di (C 1-6 alkyl) amino C 1-6 alkylcarbonyl;
Where Alk is C 1-6 alkanediyl;
R 13 is an hydrogen;
R 4 is the formula
Figure 0004974437
 The basis of
Wherein, R 16 is hydrogen, and,
R 17 is hydrogen or C 1-6 alkyl le;
R 6 is hydrogen or C 1-6 alkyl le;
R 7 is oxygen or sulfur; or R 6 and R 7 together
Formula: −
- CR 30 = N-N = (x-2)
-C (= O) -NH-N = (x-3) or -N = N-N = (x-4 )
To form a trivalent group,
In which each R 30 is hydrogen ;
Ar 2 is phenyl, naphthyl, or halo, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, -alkyl NR 22 R 23 , C 1-6 alkyloxy, OCF 3 , hydroxycarbonyl, C 1-6 alkyloxycarbonyl, aryloxy, —NR 22 R 23 , C 1-6 alkylsulfonylamino, oxime or phenyl, or the formula —O—CH 2 —O— or —O—CH 2 —CH 2 —O— Or phenyl or naphthyl substituted by 1 to 5 substituents each independently selected from the divalent substituents of
Het 2 contains one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen and is halo, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, -alkyl NR 22 Independently from R 23 , C 1-6 alkyloxy, OCF 3 , hydroxycarbonyl, C 1-6 alkyloxycarbonyl, —CONR 22 R 23 , —NR 22 R 23 , C 1-6 alkylsulfonylamino, oxime or phenyl optionally Ru heterocyclic der singly or bicyclic is substituted] by 1 or 2 substituents selected. ＲR 11 が、クロロまたはＣIs chloro or C 1-41-4 アルキルである、請求項１記載の化合物。2. A compound according to claim 1 which is alkyl. ＲR 11 が、３−クロロまたは３−メチルである、請求項１記載の化合物。The compound of claim 1, wherein is 3-chloro or 3-methyl. （±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドオキシム
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒド
（±）−４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］ベンズアルデヒドＯ−メチルオキシム
（±）−６−［アミノ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）（４−ニトロフェニル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリン
（±）−４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
Ｎ−［［４−［［４−（３−クロロフェニル）−１，２−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−６−キノリニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］フェニル］メチル］−フェニルアラニンメチルエステル
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−（１Ｈ−テトラゾル−１−イルメチル）フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［［４−（エトキシメチル）フェニル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４−（３−クロロフェニル）−６−［ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）［４−［（２−チアゾリルチオ）メチル］フェニル］メチル］−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
４［［５−（３−クロロフェニル）テトラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−７−イル］ヒドロキシ（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−５−イル）メチル］−ベンゼンアセトニトリル
およびそれらの製薬学的に許容できる塩
から選択される、請求項１記載の化合物。(±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde 4- [ [4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde oxime (±) -4- (3- Chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone (±) -4-[[4- ( 3-chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] benzaldehyde (±) -4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] Benzaldehyde O-methyloxime (±) -6- [amino (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) (4-nitrophenyl) methyl] -4- (3-chlorophenyl) -1-methyl-2 (1H ) -Quinoline (±) -4- (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy [4- (hydroxymethyl) phenyl] (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 ( 1H) -Quinolinone N-[[4-[[4- (3-Chlorophenyl) -1,2-dihydro-1-methyl-2-oxo-6-quinolinyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazole 5-yl) methyl] phenyl] methyl] - phenylalanine methyl ester le
4 - (3-chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl -1H- imidazol-5-yl) [4-(1H-tetrazol-1-ylmethyl) phenyl] methyl] -1-methyl -2 (IH) -Quinolinone 4- (3-chlorophenyl) -6-[[4- (ethoxymethyl) phenyl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone 4 -(3-Chlorophenyl) -6- [hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) [4-[(2-thiazolylthio) methyl] phenyl] methyl] -1-methyl-2 (1H) -quinolinone
4 [[5- (3-Chlorophenyl) tetrazolo [1,5-a] quinazolin-7-yl] hydroxy (1-methyl-1H-imidazol-5-yl) methyl] -benzeneacetonitrile and their 2. A compound according to claim 1 selected from pharmaceutically acceptable salts. 式（ＩＩ）：
Figure 0004974437
の化合物を、Ｒ6が水素でありかつＲ7が酸素である式（Ｉ）の化合物を形成させ
るのに役立つ試薬で環化すること；
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。 Formula (II):
Figure 0004974437
 Cyclizing with a reagent that serves to form a compound of formula (I) wherein R 6 is hydrogen and R 7 is oxygen ;
The process for producing a compound according to claim 1 comprising: 式（ＩＩＩ）：Formula (III):
Figure 0004974437
Figure 0004974437
 ［式中Ｗ[W 11 は置換可能なもしくは反応性の基を表す］Represents a displaceable or reactive group]
の化合物を、ＲThe compound of R 66 が水素でありかつＲIs hydrogen and R 77 が酸素もしくはイオウ基である式（Ｉ）の化合物を形成させるように化合物（ＩＩＩ）中のＷW in compound (III) so as to form a compound of formula (I) wherein is an oxygen or sulfur group 11 基と反応もしくはそれを置換するか、または、ＲReacts with or replaces a group or R 66 およびＲAnd R 77 が一緒になって式（ｘ−２）、（ｘ−３）または（ｘ−４）から選択される三価の基を形成する式（Ｉ）の化合物を直接もしくは間接的に形成するようにＷTogether form a compound of formula (I) directly or indirectly forming a trivalent group selected from formula (x-2), (x-3) or (x-4) W 11 基および隣接する窒素原子と反応するかのいずれかに役立つ試薬と反応させること；Reacting with a reagent that serves either to react with the group and the adjacent nitrogen atom;
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。The process for producing a compound according to claim 1 comprising: 式（ＩＶ）：Formula (IV):
Figure 0004974437
Figure 0004974437
 ［式中、Ｗ[Where W 22 は置換可能な基である］Is a substitutable group]
の化合物を、基ＷA compound of the group W 22 を式（ｃ−１）のＲIn formula (c-1) 4Four 基で置換するのに役立つイミダゾール試薬と反応させること；Reacting with an imidazole reagent that serves to displace the group;
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。The process for producing a compound according to claim 1 comprising: 式（Ｖ）：Formula (V):
Figure 0004974437
Figure 0004974437
 の化合物を、ＲThe compound of R 4Four が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ）の化合物を形成させるイミダゾール試薬と、反応させること；Reacting with an imidazole reagent to form a compound of formula (I) wherein is a group of formula (c-2);
を含んで成る、請求項１記載の化合物の製造方法。The process for producing a compound according to claim 1 comprising: 医薬としての使用のための請求項１ないし３のいずれか記載の化合物。4. A compound according to any one of claims 1 to 3 for use as a medicament. 腫瘍の成長の阻害における使用のための請求項９記載の化合物。  10. A compound according to claim 9 for use in inhibiting tumor growth.
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