JP4972542B2 - チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明はある態様において、以下の式(A):
第1の実施態様において本発明は、以下の式(A):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、C≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、H、C6-C10アリール、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;ここで該アリール基は1〜3個のR20基で随時置換され;
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、好ましくはC3-C7アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで該アルキルとアリール基及び複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、およびS(O)yR22から独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である
(ただし、以下の化合物:ここで、
Yは、1〜3個のC1-C6アルキレン、および/またはNR23R24、および/またはNR21CO2R22で置換された、C2アルキレンであり;かつ
R1はC(=O)NR12R13であるか;
或いは
Yは、1〜3個の(C1-C6)アルキルで置換されたC2アルキレンであり;かつ
R1は、1〜3個のR20基で随時置換されたフェニルであるか;
或いは
Yは、CH2-Z-(CH2)n(ここでn=0または1である)であり、Zは随時置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルであり;かつ
R1は、Hまたは1〜3個のR20基で随時置換されたフェニルであるか;
或いは
YはCH2であり;かつ
R1は、1〜3個のR20基で随時置換されたフェニルであるか;
或いは
Arは、CF3、NR21C(=O)R22、NO2、またはCO2Hから選択される1〜3個の基で随時置換された5〜10員ヘテロアリール基またはフェニルであり;および/または
Xは、S(O)yであり;かつ
Y=CH2またはCH2CH2であり;かつ
R1はHである、
上記化合物は除外され、
かつ、以下の化合物:
N-[2,6-ビス(1-メチルエチル)フェニル]-2-[[4-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]チオ]-アセトアミド;
テトラヒドロ-2-[[{4-(フェニルチオ)フェニル]メチル}チオ]アセチル]-2H-1,2-オキサジン;および
2-クロロ-1-[3-[(メチルスルホニル)メチル]-4-ニトロフェノキシ]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゼン
は除外される)}
により表される新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩を提供する。
第2の態様において本発明は、以下の式(I):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、C≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)n;C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
Z2は、O、NR10A、S(O)yであり;
R1は、H、C6-C10アリール、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;ここで該アリール基は1〜3個のR20基で随時置換され;
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは0、1、または2であり;
yは0、1、または2である}
により表される化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩を提供する。
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6アルキル、フェニル、アリールアルキル、およびC(=O)R22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2であり;
Yは、C1-C6アルキレン;C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)n;またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、HおよびC1-C6アルキルから独立に選択され;ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、HとC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、フェニル、ベンジル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、およびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
nは0または1であり;
yは0、1、または2である}
により表される化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩が提供される。
本明細書に含まれる以下の用語と表現は以下のように定義される:
本明細書において用語「約」は、特定の値の±10%の値の範囲を意味する。例えば用語「約50mg」は、50の±10%、すなわち45〜55mgを含む。
本発明の化合物は、当業者に公知の多くの方法で調製することができ、特に限定されないが、以下に記載するもの、または有機合成の分野で当業者に公知の標準的方法を応用してこれらの方法を修飾することにより調製することができる。本発明に関連して開示されるすべての方法は、任意のスケール(ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、または商業的工業的スケール)で実施されると考えられる。
一般式Aの適切な芳香族または複素環式芳香族アルコールまたはチオールは、一般式Bの適切なハロ−アリールもしくはハロ−ヘテロアリールアルデヒドまたは酸と、極性非プロトン性溶媒(例えばDMFなど)中で還流温度で反応されて、対応するアルデヒドまたは酸化合物C(ここでAr、X、R2およびR3は最終生成物で定義されるものであり、Wは酸またはアルデヒド基である)を与える。一般式Aの適切な芳香族または複素環式芳香族アルコールまたはチオールは、Arが最終生成物で定義されるものであり、かつXが酸素またはイオウ原子であるものである。一般式Bの適切なハロ−アリールもしくはハロ−ヘテロアリールアルデヒドまたは酸は、R2とR3が最終生成物で定義されるものであり、かつWが酸またはアルデヒド基であり、halがハロゲン原子(F、Cl、Br)であるものである。反応が完了すると、反応混合物は適切なクエンチング剤によりクエンチングされ、生成物である化合物Cは当業者により一般的に使用されている従来法により単離される。一般式Cの化合物も市販されている。
イソプロパノールなどのようなプロトン性極性溶媒に溶解した前記工程の適切な化合物Cを、金属水素化物のような適当な還元剤で処理する。例えば化合物Cは水素化ホウ素ナトリウム(または、例えばLiAlH4、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの他の標準的還元条件)で処理して、一般式Dの対応するアルコールを得る。出発物質が酸性官能基(WがCOOHである)を有する化合物Cの時、カルボキシ成分をクロロ蟻酸イソブチルなどの活性化剤でまたは当業者により一般的に使用される従来法により活性化後、還元反応を行う。
工程3で、化合物Dのアルコール成分を対応するチオウロニウム塩に変換する。
一般的構造Eのチオウロニウム塩をまず対応するチオールに変換し、これはさらに、一般的構造LG-Y-R1(ここでYは最終生成物で定義されるものであり、LGは適当な脱離基である(例えばCl、Brのようなハロゲン原子))の適切な反応物により置換反応を行い、化合物I(ここでqは0である)を生成する。
qが0である構造Iの化合物は、随時酸化されてqが1または2である構造Iの化合物を得る。qが1である化合物Iは、qが0である化合物Iを適切な溶媒中で適切な酸化剤と穏和な条件下で反応させて調製する。適切な酸化剤は、化合物I(ここでqは0である)のスルフィド基を酸化させるものである。対応する生成物を単離し、当業者に公知の方法で精製する。
さらに工程4では、得られる化合物Iが酸(RはHである)である時、これは当業者により一般的に使用される従来法により、対応するアルキルエステルに変換することが適切である。
工程5:qが0である一般式Iの化合物の合成
工程5では、一般式I(qは0である)の適切なカルボン酸またはエステルに一般的構造NHR12R13の適切なアミンを反応させて、一般式I(ここでqは0であり、Ar、X、R1、R2、R3、Y、R12、およびR13は最終生成物で定義されるものである)の対応するアミドに変換する。
qが0である構造Iの化合物を随時酸化して、スキームA(工程5)で前記した方法に従って、qが1または2である構造Iの化合物を生成する。
あるいは経路Bを使用して、R1がC(=O)NR12R13である化合物Iを適切に処理する。
最終生成物で定義されるような適当な位置でニトロ基で置換された一般式Hの適切な芳香族または複素環式芳香族ハロゲン化物に、適切なチオール置換アルキルカルボン酸または構造HS-Y-R1(ここでR1はHまたはアルキルであり、Yは最終化合物で定義されるものである)のエステルを、アセトンなどの非プロトン性溶媒中でかつ炭酸カリウムのような無機塩基とヨウ化カリウムのような触媒の存在下で反応させて、化合物Jを生成する。反応は還流温度で行われる。
ルートA
i) 酸化反応:一般式Lの化合物の合成
次に、適切な溶媒中の化合物Jに適切な酸化剤を反応させて、一般式J(ここでR1、R2およびR3およびYは最終生成物で定義されるものである)の適切な化合物を調製する。適切な酸化剤は、化合物Jのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、当該分野で公知の方法により精製する。
一般式Mの適切なアミノ化合物は、式Lの適切なニトロ化合物から接触水素化により製造することができる。水素化反応は、水素雰囲気下の加圧下でパラジウム担持活性炭または酸化白金などの触媒を使用する触媒条件下で、メタノールなどのアルコール性溶媒中で行う。
i) 一般式Kの化合物の合成
酸化反応を行う前に、R1がカルボン酸である化合物Jに構造NHR12R13の適切なアミンを反応させることが適切である。カップリング試薬(例えばEDCIまたはDCCI)またはポリマー支持カップリング剤(N-シクロヘキシルカルボジイミド)、および随時塩化メチレンなどのような非プロトン性溶媒中のHOBTを使用してアミド化反応を行って、一般式Kの所望のアミドを得る。
次に、ルートAについて前記した方法に従ってR1がアミドである化合物Kを酸化して、式Lの対応する化合物を生成して、これは次に、ルートAについて前記した方法に従って化合物M中で還元する。
化合物Jのアミド化により調製された一般式K(ここでR1は適切なアミドC(=O)NHR13R13であり、R2とR3およびYは最終生成物で定義されるものである)の化合物を、ルートAについて前記した方法に従って化合物M'中で還元する。次にルートAについて前記した方法に従って、対応する化合物M(ここでqは1または2である)を生成する。
一般式Iの化合物(ここでAr、X、q、R2、R3、Y、およびR1は最終生成物で定義されるものである)は、1工程法で標的X定義を得るための適当な実験条件下で調製される。
工程1:一般的構造Oの化合物の合成
最終生成物で定義されるような適切な位置に2つの脱離基を有する一般式Nの適切なキシレンを、構造HS-Y-R1(ここでYとR1は最終生成物で定義されるものである)の適切なチオールと反応させて、一般式Oの化合物を生成する。反応はDMFなどの非プロトン性溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、室温でアルゴン雰囲気中で行われる。
次に化合物Oに適切なアリールまたはヘテロアリールアルコール、アミンまたはチオールを反応させて、一般式I(ここでqは1であり、Ar、X、R1、R2、およびR3は最終生成物で定義されるものである)の化合物を生成する。
i) 酸化反応
次に、一般式I(ここでR1、R2、R3、X、qおよびYは最終生成物で定義されるものである)の適切な化合物は、適切な溶媒中の化合物Iに適切な酸化剤を反応させて調製される。適切な酸化剤は、化合物Iのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、当該分野で周知の方法により精製する。
酸化反応を行う前に、化合物I(ここでqは0であり、R1はエステルまたは酸性官能基である)を、スキームBのルートAに既に記載したように構造NHR12R13の適切なアミンと反応させることが適切である。
以下の実施例1〜112はスキームAとBに従って合成された。
化合物1
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
DMF(200ml)中のA(Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであるアルデヒド、39g、239mmol)の攪拌溶液に、パラフルオロベンズアルデヒド(化合物B;26ml;242mmol)および炭酸セシウム(80g;250mmol)を加えた。混合物を3時間還流し、室温まで冷却した。食塩水(800ml)で希釈後、生じた沈殿物をEt2O(4×250ml)で抽出した。有機層を食塩水(3×200ml)、水(2×300ml)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣を冷Et2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、42g(157mmol)の化合物1をオフホワイトの固体として得た。
収率=66%
Rf=0.94(95:5 塩化メチレン/メタノール)
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
試薬:化合物A(ここでArは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOである、39g、239mmol)およびオルトフルオロベンズアルデヒド(化合物B;26ml;242mmol)。
収率=35%(22.3g、83mmolの化合物2)。
Rf=0.73(溶離液:8:2 シクロヘキサン/酢酸エチル)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
試薬:化合物A(ここでArは4-クロロフェニルであり、XはSである、26.3g、182mmol)およびパラフルオロベンズアルデヒド(化合物B;20ml;242mmol)。
収率=88%(40g、160mmolの化合物3を黄色の粉末として)。
Rf=0.57(溶離液:8:2 シクロヘキサン/酢酸エチル)。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
DMF(150ml)中のA(ここでAは4-クロロフェニルであり、XはOである、23.4g、182mmol)の攪拌溶液に、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(化合物B;28.8g;182mmol)および炭酸セシウム(61g;187mmol)を加えた。混合物を4時間還流し、次に室温まで冷却した。食塩水(800ml)で希釈後、生じた沈殿物をEt2O(4×250ml)で抽出した。有機層を食塩水(3×200ml)、水(2×300ml)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル 9/1)により精製して、化合物4(20.5g;77mmol)を得た。
収率=42%
Rf=0.75(9:1 シクロヘキサン/酢酸エチル)
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、置換はオルト位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
DMF(150ml)中の4-クロロフェノール(Arは4-クロロフェニルであり、XはOである化合物A、20.3g、155mmol)の攪拌溶液に、4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド(化合物B;25g;158mmol)および炭酸カリウム(30g;217mmol)を加えた。混合物を15時間攪拌した。食塩水(300ml)で希釈後、生じた沈殿物をEt2O(4×250ml)で抽出した。有機層を食塩水(3×200ml)、水(2×300ml)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物4aを油状物として得た。
収率=100%(41.4g;155mmol)
Rf=0.61(8:2 シクロヘキサン/酢酸エチル)
化合物5
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置である化合物D
イソプロパノール(120ml)中の化合物2(22.3g、83mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.16g;83mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、水(350ml)を加えた。さらに3時間攪拌後、水層をEt2O(2×300ml)で抽出した。一緒にした有機層を水(3×300ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物5を橙色の油状物として得た。
収率=95%(21.3g;79mmol)。
Rf=0.35(溶離液:塩化メチレン)。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である化合物D
試薬:化合物I(38g;142mmol)及び水素化ホウ素ナトリウム(5.37g;142mmol)
収率=43%(16.6g;62mmol)。
Rf=0.56(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、置換はパラ位置である化合物D
試薬:化合物3(40g;161mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(6.09g;161mmol)。化合物7は黄色の粉末として生成した。
収率=99%(40g;160mmol)。
Rf=0.21(溶離液:塩化メチレン)。
Arはフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置である化合物D
THF(100ml)中の化合物C(ここでArはフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置であり、WはC(=O)OHである;25g;117mmol)とN-メチルモルホリン(20ml;180mmol)の氷***液にN2下で、クロロギ酸イソブチル(17ml;131mmol)を加えた。15分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム(12.5g;330mmol)を加え、次に50mlの水を加えた。氷浴を除去し、一晩攪拌を続けた。冷却後、混合物を塩酸で酸性にし、Et2O(2×200ml)で抽出した。一緒にした有機層を水(2×200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン(1/9))により精製して化合物8を無色の油状物として得た。
収率=70%(16.4g;82mmol)。
Rf=0.50(溶離液:7:3 シクロヘキサン/酢酸エチル)。
Arはフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である化合物D。
試薬:化合物C(ここでArはフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)OHである;38g;142mmol)、クロロギ酸イソブチル(13.6ml;105mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(10g;264mmol)。
収率=46%(8.6g;43mmol)。
Rf=0.58(溶離液:1:1 酢酸エチル/シクロヘキサン)。
化合物D(ここでArは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、置換はパラ位置である)
イソプロパノール(100ml)中の化合物4(20.5g、77mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.9g;77mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水(350ml)を加えた。さらに3時間攪拌後、溶媒をデカントして除去した。生じた残渣を水(400ml)とエーテル(400ml)の混合液中に取りこんだ。有機層を水(2×150ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン)により精製して、溶媒を蒸発後、化合物10を黄色の油状物として得た。
収率=30%(6.3g;23mmol)。
Rf=0.45(溶離液:塩化メチレン)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、置換はオルト位置である化合物D
イソプロパノール(250ml)中の化合物4a(41.4g、155mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(6.8g;180mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水(1.5リットル)を加えた。さらに3時間攪拌後、生じた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物10aを白色の粉末として得た。
収率=63%(26.2g;97mmol)。
Rf=0.61(溶離液:98:2 塩化メチレン/メタノール)。
化合物11
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である化合物E
60℃のチオ尿素(6g;79mmol)、48% HBr(34ml)および水(6ml)の攪拌混合液に、スキームAの工程1と2に従って調製された化合物D(Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である;14.6g;62mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流し、冷却し、ろ過した。生じた残渣を水(3×30ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、主要な生成物として21gの化合物11を得た。これは精製することなく次の工程で使用した。
実施例1
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
60℃のチオ尿素(6g;79mmol)、48% HBr(34ml)および水(6ml)の攪拌混合液に、化合物6(16.6g;62mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流し、次に室温まで冷却し、ろ過した。生じた残渣を水(3×30ml)で洗浄し、次にNaOH水溶液(32%、30ml)に注いだ。得られた水性混合液を攪拌し、70℃に加熱した後、炭酸水素ナトリウム水溶液(16ml)中のクロロ酢酸(6.8g,72mmol)の溶液を滴下して加えた。次に混合液を1時間還流し、室温まで冷却し、水(150ml)で希釈し、4N塩酸でpH2の酸性にし、次にEt2O(250ml)中に抽出した。乾燥(MgSO4)した有機相を蒸発乾固して残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール(9/1))を行って、実施例1(13.2g;38.5mmol)を橙色の油状物として得た。
収率=62%。
Rf=0.47(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬:同じ方法に従った化合物5(21.3g;79mmol)およびクロロ酢酸(6.8g、72mmol)。
収率=49%(16.8g;49mmol)。
Rf=0.53(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬:化合物7(15.6g;62mmol)およびクロロ酢酸(4.16g、44mmol)。
収率=82%(16.5g;オフホワイトの固体として得られた51mmolの化合物12)。
Rf=0.44(溶離液:90:10 塩化メチレン/メタノール)。
Arはフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬:化合物9(8g、40mmol)およびクロロ酢酸(4.16g、44mmol)。
収率=90%(9.9g;36mmol)。
Rf=0.42(溶離液:90:10 塩化メチレン/メタノール)。
Arはフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬:化合物8(8g、40mmol)およびクロロ酢酸(4.16g、44mmol)。
収率=64%(8.4g;31mmol)。
Rf=0.49(溶離液:90:10 塩化メチレン/メタノール)。
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
60℃のチオ尿素(2.2g;29mmol)、48% HBr(12ml)および水(2ml)の攪拌混合液に、化合物10(6.3g;23.4mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を15分間還流し、次に室温まで冷却し、ろ過した。生じた残渣を水(3×30ml)で洗浄し、次にNaOH水溶液(32%、12ml)に注いだ。生じた水性混合液を攪拌し、70℃に加熱した後、クロロ酢酸ナトリウム溶液(3g、26mmol)を滴下して加えた。次に混合液を1時間還流し、室温まで冷却し、水(150ml)で希釈し、4N塩酸でpH2の酸性にし、次にEt2O(250ml)中に抽出した。乾燥(MgSO4)した有機相を蒸発乾固して、溶媒の蒸発後、実施例6(13.2g;38.5mmol)を黄色の油状物として得た。
収率=69%(6.9g;20mmol)。
Rf=0.36(溶離液:93:7 塩化メチレン/メタノール)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH3である化合物I
0.6Nの水酸化ナトリウム水溶液(20ml)中の化合物11(7.3g;19.5mmol)の攪拌混合液に、硫酸ジメチル(2ml、18mmol)を加えた。次に反応混合物を2時間還流し、冷却し、1N 塩酸で酸性にした。沈殿物をエーテル(50ml)と酢酸エチル(50ml)の混合液で抽出した。有機層を水(2×100ml)で洗浄し、真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン)で精製して、主要な生成物(油状物)として2.2gの実施例7を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
1-メタンスルフィニルメチル-4-(4-クロロフェノキシ)-ベンゼン
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH3である化合物I
酢酸(30ml)中の実施例7(2.2g;8.3mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.99ml;9.7mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合物を攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 95/5)により精製して油状物を得て、これを塩化メチレン(100ml)に取りこんだ。有機相を水酸化ナトリウム水溶液(2×50ml)、水(1×50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して実施例8を白色の粉末として得た。
収率=39%(0.9g;3.2mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。
MS:303(M+Na)。
ジ[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニルメチル]スルホキシド
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2[4-(4-クロロ-フェノキシ)フェニル]である化合物I
実施例8を白色の粉末として調製中に、副産物として0.6gの実施例9を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.8 (d, 1H)。
MS:483(M+H)。
1-メタンスルフィニルメチル-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ベンゼン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH3である化合物Iを、実施例8のスキームAに記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、適切な置換アリールアルコールを使用して調製した。
MS:337(M+Na)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
60℃のチオ尿素(6g;79mmol)、48% HBr(34ml)および水(6ml)の攪拌混合液に、化合物10a(17.4g;65mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流し、冷却し、ろ過した。生じた残渣を水(3×30ml)で洗浄し、次にNaOH水溶液(32%、30ml)に注いだ。得られた水性混合液を攪拌し、70℃に加熱した後、水(16ml)中のクロロ酢酸ナトリウム溶液(8.4g、72mmol)を滴下して加えた。次に混合液を1時間還流し、室温まで冷却し、水(150ml)で希釈し、4N塩酸でpH2の酸性にし、次にEt2O(250ml)中に抽出した。乾燥(MgSO4)した有機相を蒸発乾固して残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール(9/1))により精製して、実施例10aを橙色の粉末として得た。
収率=57%(12.6g;37mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.0 (m, 3H), 6.75 (ブロード d, 1H), 6.65 (ブロード d, 2H), 6.5 (ブロード s, 1H), 3.4 (s, 2H), 2.8 (s, 1H)。
MS:341(M-1)。
実施例11
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(50ml)中の実施例1(2.27g;6.6mmol)の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン(0.94g;7.3mmol)とEDCI(1.4g;7.3mmol)を加えた。出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を攪拌した。有機層を1N HCl、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 98.5/1.5)により精製して実施例11を油状物として生成した。
収率=76%(2.3g;5mmol)
Rf=0.26(溶離液:96:4 塩化メチレン/メタノール)
Arはフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH(CH2)2OHである化合物I
試薬:実施例5(0.7g、2.6mmol)とエタノールアミン(0.18g;2.9mmol)
収率=56%(0.46g;1.4mmol)
Rf=0.5(溶離液:90:10 塩化メチレン/メタノール)
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-Boc)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(150ml)中の実施例1(8.8g;25.6mmol)の冷却溶液に、N-Bocピペラジン(4.8g;25.8mmol)、EDCI(4.9g;25.6mmol)およびHOBT(3.5g;26mmol)を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。有機層を1N 塩酸(2×100ml)、水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。生じた残渣を冷Et2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、実施例13を白色の固体として得た。
収率=70%(9g;18mmol)
Rf=0.13(溶離液:99:1 塩化メチレン/メタノール)
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-N-ピペラジニルである化合物I
1,4-ジオキサン(20ml)中の実施例13(2g;3.9mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の塩酸(4N 溶液;20ml)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次にエーテル(200ml)を加えた。ろ過し、真空下で乾燥して粉末を得て、これを水(100ml)に溶解した。水層をNaOH(1N)で塩基性にし、生じた沈殿物をエーテル(150ml)で抽出した。乾燥(MgSO4)した有機層を蒸発乾固して、実施例14を油状物として得た。
収率=87%(1.4g;3.4mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.5 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.7 (ブロード, 4H), 3.4 (s, 2H), 3.15 (ブロード, 2H), 3.05 (ブロード, 2H)
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
メタノール(50ml)中の実施例2(3g、8.7mmol)の***液に、塩化チオニル(4.2ml;57mmol)を滴下して加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下で除去した。油状残渣をメタノール(50ml)と28% NH4OH(50ml)の混合液に取り込み、反応混合物を一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、水(200ml)を加えた。沈殿した固体をろ過し、水(4×50ml)で洗浄し、真空下で乾燥して、実施例15をオフホワイトの固体として生成した。
収率=77%(2.3g;6.7mmol)
Rf=0.38(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(50ml)中の実施例3(2.14g;6.6mmol)の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン(0.9g;7mmol)、EDCI(1.4g;7.3mmol)およびHOBT(1g;7.4mmol)を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。有機層を1N 塩酸(2×100ml)、水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。生じた残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、実施例16を白色の粉末として得た。
収率=74%(2.15g;4.9mmol)
Rf=0.27(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(60ml)中の実施例6(3.18g;9.3mmol)の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン(1.33g;10.4mmol)、EDCI(2g;10.4mmol)およびHOBT(1.41g;10.4mmol)を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。有機層を1N 塩酸で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 98/2)により精製して実施例17を油状物として得た。
収率=75%(1.6g;3.5mmol)
Rf=0.33(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
メタノール(100ml)中の実施例6(3.6g;10.5mmol)の冷却溶液に、塩化チオニル(2.2ml;30mmol)を滴下して加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下で除去した。油状残渣をメタノール(75ml)と28% NH4OH(75ml)の混合液に取り込み、反応混合物を一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、水(200ml)を加えた。沈殿した固体をろ過し、水(2×50ml)で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 98/2)により精製して実施例18を白色の固体として得た。
収率=58%(2.07g;6.0mmol)
Rf=0.52(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
メタノール(100ml)中の実施例10a(6.3g;18.3mmol)の冷却溶液に、塩化チオニル(3.8ml;52mmol)を滴下して加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下で除去した。油状残渣をメタノール(100ml)と28% NH4OH(100ml)の混合液に取りこみ、反応混合物を一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール (95/5))により精製して実施例18aを白色の粉末として得た。
収率=56%(3.5g;10.2mmol)
Rf=0.44(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)
実施例19
2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-1-ピペラジン-1-イル-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-N-ピペラジニルである化合物I
酢酸(10ml)中の実施例14(1.4g;3.4mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.4ml;4mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮した。残渣に水(100ml)を加えた。水溶液をNaOH(1N)で塩基性にし、沈殿物を酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して油状物を得た。エタノール(30ml)を加え、溶液を攪拌した後、フマル酸(0.11g;0.95mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過した。得られた固体を真空下で乾燥して実施例19を得た。
収率=38%(0.63g;1.3mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (dd, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (ブロード, 4H), 2.9 (ブロード, 4H)。
MS:427(M+H)。
2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-アセトアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬:実施例15(2.3g;6.7mmol)と30重量% 過酸化水素(0.7ml;6.9mmol)。
収率=79%(1.9g;5.3mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (ブロード s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (ブロード d, 1H), 7.40 (ブロード t, 1H), 7.35 (ブロード s, 1H), 7.25 (ブロード s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.0 (ブロード, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.55 (d, 1H)。
MS:358(M+H)
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、(-)鏡像異性体であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
実施例20の2つの鏡像異性体をLC-Prepにより分離した。
HPLC分析はここに記載のように行った:
カラムキラルパックAS(Column Chiralpak AS)(10μm,250×4.6mm、D068)
移動相:メタノール/エタノール 1/1
流速 0.5ml/分
UV検出 220nm
保持時間:8.8分
旋光度 [αD]20=-47。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、(+)鏡像異性体であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
実施例20の2つの鏡像異性体をLC-Prepにより分離した。
HPLC分析はここに記載のように行った:
カラムキラルパックAS(Column Chiralpak AS)(10μm,250×4.6mm、D068)
移動相:メタノール/エタノール 1/1
流速 0.5ml/分
UV検出 220nm
保持時間:10.9分
旋光度 [αD]20=+43。
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(2-フェノキシ-フェニルメタンスルフィニル)-アセトアミド
Arはフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH(CH2)2OHである化合物I
試薬:実施例12(0.46g;1.45mmol)と30重量% 過酸化水素溶液(0.18ml;1.8mmol)。
収率=62%(0.3g;0.9mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.25 (t, 1H), 7.45-7.25 (m, 4H), 7.2 (t, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.4 (q, 2H), 3.2 (m, 2H)。
MS:356(M+Na)
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
試薬:実施例11(2.3g;5.1mmol)と30重量% 過酸化水素溶液(0.6ml;5.9mmol)。
収率=84%(2g;4.3mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (ブロード s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (ブロード d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.6-3.35 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS:469(M+H)
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
試薬:実施例16(1g;2.3mmol)、30重量% 過酸化水素溶液(0.25ml;2.5mmol)。
収率=61%(0.65g;1.4mmolの実施例23を粉末として)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.45 (ブロード d, 2H), 7.3 (m, 6H), 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.5 (ブロード, 8H), 2 (s, 3H)。
MS:473(M+Na)
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-クロロフェニルであり、XはSOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
試薬:実施例16(1g;2.3mmol)、30重量% 過酸化水素溶液(0.25ml;2.5mmol)。
収率=19%(0.2g;0.43mmolの実施例24を粉末として)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.75 (ブロード d, 4H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.0 (ブロード s, 2H), 3.4 (ブロード, 8H), 2.05 (s, 3H)。
MS:489(M+Na)
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[2-クロロ-4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
酢酸(20ml)中の実施例17(3.15g;6.9mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.82ml;8.1mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を攪拌し、次に高真空下で濃縮した。生じた残渣を重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)と酢酸エチル(200ml)の混合液に取りこんだ。有機層を水(1×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物25を白色の粉末として得た。
収率=83%(2.7g;5.8mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.5 (dd, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 2H), 6.8 (ブロード, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.5 (ブロード, 8H), 2 (s, 3H)。
MS:469(M+H)。
2-[2-クロロ-4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-アセトアミド
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬:実施例18(2.07g;6.0mmol)と30重量% 過酸化水素(0.7ml;6.9mmol)。
収率=91%(1.95g;5.4mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.75 (ブロード s, 1H), 7.5 (ブロード d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.15 (ブロード d, 2H), 6.8 (ブロード m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (d, 1H)。
MS:380(M+Na)。
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルホニル]-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは2であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
酢酸(20ml)中の実施例22(0.85g;1.8mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.56ml;5.5mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を55℃で攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣を重炭酸ナトリウム水溶液(200ml)と酢酸エチル(200ml)の混合液に取りこんだ。有機層を水(1×100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 95/5)で精製して、実施例27を白色の粉末として得た。
収率=71%(0.62g;1.3mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (ブロード s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (ブロード d, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.35 (ブロード d, 2H), 3.6-3.4 (ブロード m, 8H), 2 (s, 3H)。
MS:507(M+Na)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
酢酸(30ml)中の実施例10a(3.5g;10.2mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(1.36ml;13.3mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮した。残渣をジエチルオキシド中で粉砕し、生じた沈殿固体をろ過し、ジエチルオキシドで洗浄し、真空下で乾燥して、実施例27aを白色の粉末として得た。
収率=93%(3.4g;9.5mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (ブロード s, 1H), 7.45 (ブロード m, 3H), 7.3 (ブロード s, 1H), 7.25 (ブロード d, 1H), 7.1 (ブロード d, 2H), 6.9 (ブロード s, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.5 (d, 1H)。
MS:379.8(M+Na)。
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは2であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
酢酸(5ml)中の実施例27a(0.07g;0.2mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.085ml;0.8mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を55℃で攪拌し、次に室温まで冷却した。生じた沈殿固体をろ過し、ジエチルオキシドで洗浄し、真空下で乾燥して、実施例27bを白色の粉末として得た。
収率=65%(0.48g;0.13mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.8 (ブロード s, 1H), 7.5 (ブロード m, 4H), 7.25 (ブロード d, 1H), 7.1 (ブロード d, 2H), 6.8 (ブロード s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.1 (s, 2H)。
MS:396(M+Na)。
実施例28
Arはフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
酢酸(30ml)中の実施例4(4g;14.6mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(1.9ml;18mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、実施例28をオフホワイトの固体として得た。
収率=82%(3.5g;12mmol)
Rf=0.15(溶離液:90:10 塩化メチレン/メタノール)
N-イソプロピル-2-(4-フェノキシ-フェニルメタンスルフィニル)-アセトアミド
Arはフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CONHCH(CH3)2である化合物I
塩化メチレン(25ml)中の実施例28(0.4g;1.4mmol)の冷却溶液に、イソプロピルアミン(0.095g;1.6mmol)、EDCI(0.31g;1.6mmol)およびHOBT(0.22g;1.6mmol)を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物に塩化メチレン(100ml)を加え、有機層を1N 塩酸(2×100ml)、水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール (93/7))により精製して実施例29を粉末として得た。
収率=63%(0.35g;1mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.15 (d, 1H), 7.45 (ブロード t, 2H), 7.35 (ブロード d, 2H), 7.15 (ブロード t, 1H), 7.0 (ブロード t, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 1.0 (d, 6H)。
MS:354(M+Na)。
[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-酢酸
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
酢酸(20ml)中の実施例1(0.94g;2.7mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.32ml;3.2mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、実施例30をオフホワイトの固体として得た。
収率=57%(0.55g;1.53mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.35 (ブロード d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (ブロード d, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (d, 1H)。
MS:381(M+Na)。
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-酢酸
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
氷酢酸(60ml)中の実施例2(20.58g;60mmol)の溶液に、室温で35%の過酸化水素溶液(6.6ml)を加えた。出発物質が検出(TLC)されなくなるまで混合液を攪拌した。2時間攪拌後、スルホキシドが沈殿した;沈殿物をろ過し、水と酸化ジイソプロピルで連続して洗浄し、真空下で乾燥して実施例30a(白色の粉末;18.36g)を得た。
収率=85%
Rf=12.25分
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3-7.15 (m, 2H), 7.05-6.9 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.65 (d, 1H)。
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルホニル]-酢酸
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは2であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
氷酢酸(5ml)中の実施例30a(1.79g、5mmol)の懸濁液に室温で、35%の過酸化水素溶液(1.5ml)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで、混合液を50℃で4時間加熱した。濃縮後、残渣を水中で粉砕して沈殿物を得て、これをろ過し、水とジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥して実施例30b(白色の粉末;0.78g)を得た。
収率=42%
Rt:13.5分
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.05-6.9 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
MS:373(M−H);749(2M+H)
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COO(1R,2S,5R)メンチルである化合物I
DMF(30ml)中の実施例2(5g;14.6mmol)の攪拌溶液に、TBTU(o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)(7g;21.8mmol)、N-メチルモルホリン(2.45ml;22.2mmol)および(1R,2S,5R)(-)メントールを加えた。反応混合物を15時間攪拌し、次にそこに酢酸エチル(200ml)と食塩水(200ml)を加えた。生じた有機層から溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(95/5))により精製して、実施例30cを黄色の油状物として得た。
収率=60%(4.2g;8.7mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (ブロード d, 1H), 7.45 (ブロード d, 1H), 7.30 (ブロード t, 1H), 7.2 (ブロード, 2H), 6.95 (ブロード m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.8 (ブロード m, 2H), 1.7 (ブロード m, 2H), 1.45 (ブロード, 1H), 1.30 (ブロード t, 1H), 1.0 (ブロード, 1H), 0.85 (ブロード t, 8H), 0.70 (d, 3H)。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I、鏡像異性体(-)
酢酸(25ml)中の実施例30c(2.09g;4.35mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.39ml;4.4mmol)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を室温で攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/酢酸エチル(8/2))により精製して2つのジアステレオ異性体の混合物を得て、これを分取LCにより分離した。HPLCはここに記載したように行った:
カラムAGP-キラル(5μm、150×4mm)
移動相:(酢酸アンモニウム水溶液 0.1M)/n-ブタノール:98.5/1.5
流速 0.8ml/分
UV検出 230nm
結果:ジアステレオ異性体1:保持時間8.1分、
ジアステレオ異性体2:保持時間9.7分。
収率=20%(0.317g;0.89mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (ブロード d, 1H), 7.45 (ブロード d, 1H), 7.30 (ブロード t, 1H), 7.25 (ブロード m, 2H), 7.0 (ブロード t, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.7 (s, 1H)。
旋光度[αD]20=-49
鏡像異性体過剰>98%。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I、鏡像異性体(+)
エタノール(5ml)と水(7.5ml)中のジアステレオ異性体1(実施例30dの合成中に単離された)の溶液に、水酸化ナトリウムを加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで混合液を室温で攪拌した。ここに塩酸(10ml、0.5N)と塩化メチレン(50ml)を加えた。有機層を水(1×50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。生じた残渣を酸化ジエチル中で粉砕し、沈殿固体をろ過し、酸化ジエチルで洗浄し、真空下で乾燥して実施例30eを白色の粉末として生成した。
収率=16%(0.255g;0.71mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.7 (ブロード d, 1H), 7.45 (ブロード d, 1H), 7.30 (ブロード t, 1H), 7.25 (ブロード m, 2H), 7.0 (ブロード t, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.7 (s, 1H)。
旋光度[αD]20=+46
鏡像異性体過剰>98%。
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルファニル]-N,N-ジメチル-アセトアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CON(CH3)2である化合物I
塩化メチレン(60ml)中の実施例2(3.43g, 10mmol)の冷却(氷浴)溶液に、ジメチルアミン(0.495g, 1.25ml, 11mmol)、EDCI(2.1g, 11mmol)およびHOBT(1.48g, 11mmol)を連続的に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次にこれを塩化メチレン(40ml)で希釈し、水(60ml)、重炭酸ナトリウム水溶液、水(60ml)で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、溶液は橙色の油状物を生じ、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、標題化合物である実施例30f(2.9g;ベージュ色の粉末)を得た。
収率=78%
Rf(塩化メチレン/メタノール 9/1)=0.65
Rt:15.86分。
実施例30g
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-N,N-ジメチル-アセトアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CON(CH3)2である化合物I
氷酢酸(10ml)中の実施例30f(2.91g, 7.9mmol)の懸濁液に、室温で35%過酸化水素水溶液(0.87ml)を加えた。出発物質が検出(HPLC)されなくなるまで、混合液を3時間攪拌した。濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して固体を得て、これをろ過し、ジイソプロピルエーテル洗浄し、真空下で乾燥して実施例30g(ややベージュ色の粉末;0.78g)を得た。
収率=86%。
Rt:12.32分。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.25-7.2 (m, 2H), 7 (dd, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。
MS:408(M+Na)。
実施例113〜149はスキームCに従って合成された。
化合物12
Y-R1はCH2COOCH3であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物J
無水アセトン(200ml)中の臭化2-ニトロベンジル(43.2g;200mmol)の攪拌溶液に、チオグリコール酸メチル(19ml;212mmol)、ヨウ化カリウム(0.2g;1.2mmol)および炭酸カリウム(27.6g;200mmol)を加えた。反応混合物を4時間還流し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を水(500ml)とエーテル(500ml)の混合液中に取りこんだ。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して化合物12を橙色の油状物として得た。
収率:100%(48.2g;199.9mmol)
Rf=0.55(溶離液:塩化メチレン)
Y-R1はCH2COOHであり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物J
無水アセトン(100ml)中の臭化2-ニトロベンジル(25g;116mmol)の攪拌溶液に、チオグリコール酸(8.5ml;122mmol)、ヨウ化カリウム(0.09g;0.5mmol)と炭酸カリウム(17.5g;127mmol)を加えた。反応混合物を一晩還流し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を水中(500ml)に取りこみ、冷却した水性混合液を4N 塩酸でpH2に酸性化した。沈殿物を酢酸エチル(500ml)で抽出し、有機層を水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール(9/1))で精製して、溶媒を留去後、化合物13を黄色の粉末として得た。
収率:76%(19.9g;88mmol)
Rf=0.35(溶離液:9:1 塩化メチレン:メタノール)
Y-R1はCH2COOCH3であり、NO2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物J
無水アセトン(200ml)中の臭化4-ニトロベンジル(43.2g;200mmol)の攪拌溶液に、チオグリコール酸メチル(19ml;212mmol)、ヨウ化カリウム(0.2g;1.2mmol)および炭酸カリウム(27.6g;200mmol)を加えた。反応混合物を4時間還流し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を水(500ml)とエーテル(500ml)の混合液中に取りこんだ。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して化合物13aを橙色の油状物として得た。
収率:100%(48.2g;199.9mmol)
Rf=0.95(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
化合物14
Y-R1はCH2CONH2であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物K
メタノール(50ml)中の化合物12(20g, 82.9mmol)の攪拌溶液に、28% NH4OH(50ml)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、メタノールを蒸発させ、混合物に水(250ml)を加えた。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して化合物14を黄色の粉末として作成した。
収率:81%(15.1g;67mmol)
Rf=0.28(溶離液:95:5 塩化メチレン/メタノール)
Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルであり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物K
塩化メチレン(200ml)中の化合物13(12g, 53mmol)の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン(7.3g;57mmol)、EDCI(10.9g;57mmol)およびHOBT(7.8g;58mmol)を加えた。出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を攪拌した。有機層を1H 塩酸(2×100ml)、水(100ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。生じた残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、化合物15をオフホワイトの固体として得た。
収率:92%(16.4g;49mmol)
Rf=0.23(溶離液:97:3 塩化メチレン/メタノール)
Y-R1はCH2CONH2であり、NO2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物K
メタノール(250ml)中の化合物13a(48.2g. 200mmol)の攪拌溶液に、28% NH4OH (250ml)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、メタノールを蒸発させ、混合物に水(700ml)を加えた。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物15aを橙色の粉末として生成した。
収率:78%(35.5g;157mmol)
Rf=0.55(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
化合物16
Y-R1はCH2CONH2であり、qは1であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物L
酢酸(120ml)中の化合物14(8g;35.4mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(4.5ml;40mmol)を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、化合物16を黄色の粉末として得た。
収率:90%(7.86g;32mmol)
Rf=0.34(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルであり、qは1であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物L
酢酸(60ml)中の化合物15(8.2g;24.3mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(2.8ml;28mmol)を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール (9/1))で精製して、化合物17を黄色の粉末として得た。
収率:74%(6.4g;18mmol)
Rf=0.40(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
化合物17a
Y-R1はCH2CONH2であり、qは0であり、NH2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物M
酢酸(60ml)と水(120ml)中の化合物15a(5.5g;24mmol)の攪拌溶液に、鉄(6.7g, 120mmol)を加えた。反応混合物を15分間還流した。セライトのパッド上でろ過して鉄を除去し、ろ液を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール (9/1))で精製して、化合物17aを灰色の粉末として得た。
収率:71%(3.36g;17mmol)
Rf=0.46(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
化合物18
Y-R1はCH2CONH2であり、qは1であり、NH2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物M
DMF(50ml)とメタノール(50ml)の混合液中の化合物16(7.86g, 32.5mmol)を10%Pd/C(1.6g)の存在下、オートクレーブ中で水素圧(50 PSI)下で12時間還元した。触媒をセライトのパッド上でろ過して除き、ろ液を蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、化合物18をオフホワイトの固体として得た。
収率:80%(5.6g;26mmol)
Rf=0.25(溶離液:5.6g;26mmol)。
Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルであり、qは1であり、NH2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物M
メタノール(50ml)中の化合物17(2.1g, 5.9mmol)を10% Pd/C(0.2g)の存在下、オートクレーブ中で水素圧(50 PSI)下で18時間還元した。触媒をセライトのパッド上でろ過して除き、ろ液を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール (96/4))で精製して、化合物19を白色の粉末として生成した。
収率:68%(1.3g;4mmol)
Rf=0.29(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)。
Y-R1はCH2CONH2であり、qは1であり、NH2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物M
酢酸(15ml)中の化合物17a(1g;5.09mmol)の溶液に、30重量%の過酸化水素溶液(0.6ml;5.9mmol)を加えた。反応混合液を3時間攪拌し、次に混合液に酸化ジエチルを加えた。沈殿した固体をろ過し、酸化ジエチルで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物19aを黄色の粉末として生成した。
収率:65%(0.7g;3.3mmol)
Rf=0.20(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
実施例113
N-(2-カルバモイルメタンスルフィニルメチル-フェニル)-4-クロロ-ベンズアミド
Arは4-クロロフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
塩化メチレン(50ml)中の化合物18(1g;4.7mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.76ml;9.4mmol)と塩化4-クロロベンゾイル(0.6ml;4.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、ろ過した。得られた固体を水と塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥して、実施例113を固体として得た。
収率:81%(1.32g;3.8mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.6 (s, 1H), 8.0 (ブロード d, 2H), 7.75 (ブロード, 2H), 7.6 (ブロード d, 2H), 7.4 (ブロード, 3H), 7.25 (ブロード, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.5 (d, 1H)。
MS:373(M+Na)。
N-(2-カルバモイルメタンスルフィニルメチル-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド
Arは3,4-ジメトキシフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬:化合物18(1g:4.7mmol)と塩化3,4-ジメトキシベンゾイル(0.94g;4.7mmol)。実施例114は固体である。
収率:49%(0.87g;2.3mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.5 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (ブロード, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (ブロード, 1H), 7.35 (ブロード, 3H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.75 (d, 1H)。
MS:399(M+Na)
ナフタレン-2-カルボン酸(2-カルバモイルメタンスルフィニルメチル-フェニル)-アミド
Arは2-ナフチルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬:化合物18(1g:4.7mmol)と塩化2-ナフトイル(0.92g;4.7mmol)。実施例115は固体である。
収率:58%(1g;2.7mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.55 (d, 1H)。
MS:367(M+H)。
N-{2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エタンスルフィニルメチル]-フェニル}-4-クロロ-ベンズアミド
Arは4-クロロフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(40ml)中の化合物19(1g;3.7mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.76ml;9.4mmol)と塩化4-クロロベンゾイル(0.6ml;4.7mmol)を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、実施例116を粉末として得た。
収率:65%(0.92g;2mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.55 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.45 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS:484(M+Na)。
N-{2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エタンスルフィニルメチル]-フェニル}-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはSO2NHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(30ml)中の化合物19(1g;3.1mmol)の攪拌溶液中に、ピリジン(0.5ml;6.2mmol)と塩化3,4-ジクロロベンゼンスルホニル(0.48ml;3.1mmol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次にそこに塩化メチレン(200ml)を加えた。生じた混合物を1N 塩酸溶液(1×150ml)で洗浄し、溶媒を留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9/1)で精製して、実施例130を白色の粉末として得た。
収率:91%(1.5g;2.8mmol)
Rf=0.46(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.1 (s, 1H), 7.85 (ブロード d, 2H), 7.70 (ブロード d, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.00 (ブロード m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.20-4.00 (ブロード m, 3H), 3.60-3.40 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS:554(M+Na)。
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-メトキシフェニルであり、XはNHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(10ml)中の4-メトキシフェニルボロン酸(1g;6.6mmol)、ミリスチン酸(0.3g;1.3mmol)および無水酢酸銅(II)(0.12g;0.66mmol)の攪拌混合物に、塩化メチレン(10ml)と2.6-ルチジン(0.52ml;4.5mmol)中の化合物19(1.4g;4.3mmol)を加えた。反応混合物を2日間攪拌した。セライトのパッド上でろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 96/4)で精製して、実施例134をベージュ色の粉末として得た。
収率:49%(0.9g;2.1mmol)
Rf=0.49(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.70 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (ブロード d, 1H), 6.90 (ブロード d, 2H), 6.85-6.70 (m, 3H), 4.30 (ブロード dd, 1H), 4.20 (ブロード d, 1H), 4.05 (ブロード m, 2H), 3.50 (ブロード, 8H), 2.00 (s, 3H)。
MS:452(M+Na)。
チオフェン-2-カルボン酸{2-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエタンスルフィニルメチル]‐フェニル}-アミド
Arは2-チエニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン(30ml)中の化合物19(1g;3.1mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.5ml;6.2mmol)と塩化2-チオフェンカルボニル(0.46g;3.1mmol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次にそこに塩化メチレン(100ml)を加えた。生じた反応混合物を1N 塩酸水溶液(2×100ml)で洗浄し、蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9/1)で精製して、実施例142を白色の粉末として得た。
収率:86%(1.16g;2.7mmol)
Rf=0.50(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.55 (s, 1H), 7.80 (ブロード d, 2H), 7.75 (ブロード d, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.45 (ブロード, 2H), 4.20-4.00 (ブロード m, 2H), 3.50-3.40 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS:456(M+Na)。
1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-{2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-フェニルメタンスルフィニル}-エタノン
Arは2-チエニルであり、XはCH2NHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
1,2-ジクロロエタン(10ml)中の化合物19(0.65g;2mmol)の冷却溶液に、2-チオフェンカルボキサルデヒド(0.29g;2.6mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.57g;2.7mmol)および酢酸(0.15ml)を加えた。反応混合物を窒素下で3時間攪拌し、次にそこに酢酸エチル(100ml)を加えた。生じた反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液(1×100ml)、水溶液(1×100ml)で洗浄し、溶媒を留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9/1)で精製して、実施例144を白色の粉末として生成した。
収率:71%(0.6g;1.4mmol)
Rf=0.45(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.40 (ブロード d, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.85-6.95 (ブロード m, 1H), 6.7-6.6 (ブロード m, 2H), 6.30 (ブロード, 1H), 4.50 (ブロード d, 1H), 4.30 (ブロード d, 1H), 4.20-4.00 (ブロード m, 3H), 3.55-3.45 (ブロード, 8H), 2.00 (s, 3H)。
MS:442(M+Na)。
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[2-(3,4-ジクロロ-ベンジル-アミノ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはCH2NHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
DMF(25ml)中の化合物19(1g;3.1mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.6ml;3.4mmol)と臭化3,4-ジクロロベンジル(0.74g;3.1mmol)を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次にそこに酢酸エチル(250ml)を加えた。生じた反応混合物を食塩水(2×200ml)で洗浄し、溶媒を留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー(溶離液:塩化メチレン/メタノール 9/1)で精製して、実施例146を白色の粉末として得た。
収率:51%(0.76g;1.6mmol)
Rf=0.47(溶離液:9:1 塩化メチレン/メタノール)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.70 (ブロード s, 1H), 7.60 (ブロード d, 1H), (ブロード m, 1H), 7.4 (ブロード d, 1H), 7.10 (ブロード m, 2H), 6.6 (ブロード t, 1H), 6.5 (ブロード d, 1H), 6.3 (ブロード m, 1H), 4.4-4.3 (ブロード m, 3H), 4.2-4.0 (ブロード, 3H), 3.55-3.35 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS:504(M+Na)。
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
塩化メチレン(30ml)中の化合物19a(0.7g;3.3mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(0.53ml;6.6mmol)と塩化3,4-ジクロロベンゾイル(0.69;3.3mmol)を加えた。反応混合物を8日間攪拌し、ろ過した。生じた固体を水、酢酸エチル、およびエタノールで洗浄し、次に真空下で乾燥して、実施例149aを黄色の固体として得た。
収率:59%(0.75g;1.9mmol)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.5 (s, 1H), 8.25 (ブロード s, 1H), 7.9 (ブロード d, 1H), 7.8 (ブロード d, 1H), 7.75 (ブロード d, 2H), 7.7 (ブロード s, 1H), 7.3 (ブロード m, 3H), 4.25 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.45 (d, 1H)。
MS:407(M+Na)。
実施例150〜153はスキームDに従って合成された。
実施例150
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは0であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COOMeである化合物I
DMF(無水、20ml)中のα,α'-ジブロモ-o-キシレン(7.15g, 27.1mmol)、グリコール酸メチル(2.87g, 27.1mmol)およびK2CO3(8.25g, 59mmol)を、アルゴン下、室温で4時間攪拌した。反応混合物にフェノール(2.54g, 27mmol)を加え、攪拌を一晩続けた。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで数回洗浄した。一緒にしたろ液を0.5N NaOH、水(2回)および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮して粗生成物を生成した。これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 85/15)により精製して実施例150を粘性の油状物として生成した。
収率=18%(1.48g;4.9mmol)
1H-NMR(CDCl3):δ 7.74-6.81 (一連のm, 9H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.31 (s, 2H)。
MS:m/e 325 (M+Na)。
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは0であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
実施例150(1.48g, 4.9mmol)、1N NaOH(25ml)およびメタノール(25ml)の混合物を4時間還流(混合物は均一になった)し、冷却し、濃縮し、水で希釈した。次にこれを濃塩酸で中和し、酢酸エチル中に抽出した(2回)。一緒にした有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、実施例151を粘性の油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
収率=88%(1.25g;4.34mmol)
1H-NMR(CDCl3)δ 7.82-6.80 (一連のm, 9H), 5.20 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.14 (s, 2H)。
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは0であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COONH2である化合物I
DMF(15ml)中の実施例151(1.25g, 4.34mmol)、HOBtNH3錯体(1.45g, 9,53mmol)、TBTU (1.70g, 5.29mmol)の混合物を、室温で一晩攪拌した。次にこれをジクロロメタンで希釈し、水、2%クエン酸、水、2% NaHCO3、水、および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して粗生成物を生成した。これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル 1/4)により精製して実施例152を得た。
収率=67%(0.83g;2.89mmol)
1H-NMR(CDCl3):δ 7.74-6.96 (一連のm, 9H), 6.52 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.14 (s, 2H)。
2-(2-フェノキシメチル-フェニルメタンスルフィニル)-アセトアミド
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COONH2である化合物I
酢酸(10ml)中の実施例152(0.82g, 2.87mmol)の溶液に過酸化水素(水中50%、200μl)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で(注意深く)中和し、酢酸エチル中に抽出した(2回)。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール 93/7)により精製して実施例153を生成した。
収率=70%(0.61g;2.01mmol)
m.p.:153〜154℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-6.93 (一連のm, 9H), 5.21 (s, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.55 (d, 1H)。
MS:326(M+Na)。
方法:ラットでの覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するのに使用される方法は、EdgarとSeidel、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997に記載した方法に基づき、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
成体のオスのウィスターラット(275-320g、チャールズリバーラボラトリーズ(Charles River Laboratories)、ウィルミントン(Wilmington)、マサチューセッツ州)を麻酔(ネンブタール、45mg/kg、腹腔内)し、外科的に、慢性EEG(脳撮影図)およびEMG(筋電図)記録のためのインプラントを調製した。EEGインプラントは市販の構成要素(プラスティクスワン(Plastics One)、ローノーク(Roanoke)、バージニア州)から作成した。EEGシグナルは、ステンレス鋼のスクリュー電極から記録した:2つは前頭部(ブレグマから+3.0mm AP、±2.0mm ML)、そして2つは後頭部(ブレグマから-4.0mm AP、±2.0mm ML)。2つのテフロン(登録商標)コーティングしたステンレス鋼ワイアを、EMG記録のために項部菱形筋の下に置いた。すべての電極リードをコネクター台座中に差し込み、台座は歯科アクリルの塗布により頭骨に取り付けた。術後に抗生物質を投与し、感染を防ぐために傷の端に抗生物質クリームを塗布した。手術と記録の間に少なくとも1週間が経過した。
術後、ラットを対にして隔離した部屋に入れた。食物と水を自由に与え、周囲温度は21℃で、湿度は55%であった。記録の少なくとも24時間前にこれらを上面がワイア格子になったナルゲン(Nalgene)容器(31×31×31cm)に入れ、記録の日は投与以外には部屋への出入りは禁止した。容器を、2つの棚を有するラック上に、棚あたり4つの容器で置いた。部屋の頭上の蛍光灯を24時間の明/暗サイクル(午前7時に点灯、午後7時に消灯)に設定した。容器内の光のレベルは、上の棚と下の棚でそれぞれ38ルクスと25ルクスであった。周囲の音を遮蔽するためにバックグラウンドの白色雑音(容器内で68db)を部屋に存在させた。
EEGシグナルとEMGシグナルをケーブルを介して交換器(プラスティクスワン(Plastics One))につなぎ、次にプリアンプ(モデル1700、エーエムシステムズ(A-M Systems)、カールスボーグ(Carlsborg)、ワシントン州)につないだ。EEGシグナルとEMGシグナルを増幅(それぞれ、10Kと1K)し、帯域フィルターはEEGについて0.3〜500Hzで、EMGについて10〜500Hzであった。これらのシグナルを、ラボビュー(Labview)5.1ソフトウェアで動くイセルス(ICELUS)睡眠研究ソフトウェア(M. Opp, U. Texas;Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998、およびImeri, ManciaとOpp, Neuroscience 92:745-749, 1999、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)とデータ取得ハードウェア(PCI-MIO-16E-4;ナショナルインストルメンツ(National Instruments)、オースチン、テキサス州)を使用して、128サンプル/秒でデジタル化した。投与の日に、午前11時に始めてデータを6〜10時間記録した。
4〜8匹のラットの群で、化合物を1回または2回の異なる試験セッションで評価した。各動物は異なる化合物またはビヒクルで、最大10週間試験し、連続した試験の間は少なくとも7日間おいた。すべての実験にビヒクル群を含め、4回目の試験毎にビヒクルを各動物に投与した。試験化合物を無菌の0.25%メチルセルロース(pH=6.2;アップジョン社(Upjohn Co.)、カラマズー(Kalamazoo)、ミシガン州)に30mg/mlで懸濁した。化合物は100mg/kgより多い用量で投与可能であり、データ分析の選択基準で活性であると予測されるが、特に明記しない場合は、化合物は100mg/kgの単回投与とした。投与は正午に、主にラットが睡眠中に行った。各ラットをその容器から取り出し、5ml/kgの容量で腹腔内注射し、戻した。投与にはラット当たり約30秒が必要であった。
睡眠及び覚醒活性をイセルス(ICELUS)ソフトウェアを使用して手動で測定した。このプログラムは、EEG周波数スペクトルとともに6秒のブロックでEEGとEMGデータを表示する。EEG周波数と振幅特性およびEMG活性の視覚的分析に従って、覚醒状態を覚醒、急速眼球運動(REM)、または徐波もしくは非REM睡眠(NREM)にスコア化した(OppとKrueger, 1994;Van Gelderら、1991;Edgarら、1991, 1997;Seidelら、1995, 参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。基本的に覚醒活性は、0.5〜6Hzの周波数帯域中に比較的低出力を有する比較的低振幅のEEG活性からなり、中〜高レベルのEMG活性を伴う。特定の覚醒状態(「シータ覚醒」)では、EEG出力は6〜9Hz(シータ)範囲に比較的集中しているが、大きなEMG活性が絶えず存在する。NREM睡眠は、0.5〜6Hzの低周波数帯域中の比較的大きな出力を有する比較的高振幅のEEG活性を特徴とし、EMG活性はほとんどまたは全く存在しない。REM睡眠は、覚醒シータと同様のシータ範囲(6〜9Hz)に集中した中振幅および一定振幅のEEGが特徴であるが、EMG活性は無い。
2つの基本的な結果尺度を使用して、化合物が覚醒増強活性を示すかどうかを確認した。第1は、投与後の各30分間について覚醒して過ごした時間のパーセントである。第2は、投与後最初の3時間に覚醒で過ごした総時間である(3時間AUC;最大180分)。試験化合物の活性を確認するために、覚醒活性値を対応するビヒクル値と比較した。ビヒクル値は2つのタイプがあった。最初のタイプは、対応する実験内ビヒクルであり、すなわち試験化合物と同時に測定したビヒクル群の値である。第2の「参照」値は、試験化合物の評価と同じ期間に行った59の異なる実験中の234匹の動物から計算した3時間AUC値の平均からなる(平均±SD=69.22±20.12;95%信頼限界=65.63〜71.81)。薬剤対ビヒクル処置動物の覚醒時間について対応の無い両側t検定を行い、p≦0.05を有する化合物を有意に覚醒促進性であると見なした。試験化合物は、以下の3つの基準の1つを満たす場合は「活性」であると見なした。
(i) 試験化合物の3時間AUC値が、参照ビヒクル群(N=234)の平均覚醒値より有意に大きかった(p≦0.05)。
(ii) 試験化合物の3時間AUC値が、同じ実験内のビヒクル群の対応する値より有意に大きかった(p≦0.05)。
(iii) 投与後0.5〜2時間の1つ以上の30分間覚醒時間値が、試験化合物において同じ実験内の対応するビヒクル群よりも有意に大きかった(p≦0.05)。
本発明の化合物は、覚醒促進活性の有用性を示したかまたは示すと予測される。
例えば参照ビヒクル群と試験化合物の3時間AUC値(平均±SEM)を、実施例22、40および113について表9に示す。これらの試験化合物は、腹腔内経路で100mg/kg用量で投与し、時間の関数としての時間のパーセントの経時変化は、投与の1時間前〜5時間後から推定した。
以下の文献は、本明細書に記載した方法を例示するかまたは補足する詳細を提供する程度に、参照することによりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
本発明は、治療の必要な対象に治療的有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、対象の疾患および状態の治療法を提供する。例えば本発明の化合物は、眠気の治療、覚醒の促進、パーキンソン病、脳虚血;卒中;睡眠時無呼吸、摂食障害、食欲刺激と体重増加、注意欠陥多動性障害(「ADHD」)の治療、脳皮質の機能低下が引き起こす障害(例えば、特に限定されないが、うつ病、統合失調症、疲労、特に神経疾患(例えば多発性硬化症)、慢性疲労症候群が引き起こす疲労)における機能の増強、および認知機能不全の改善を含む、疾患の治療において使用される。
本発明の化合物は、治療目的に、活性物質を対象の該物質の作用部位に接触させる任意の手段により投与することができる。この化合物は、医薬品と組合せて使用するのに利用できる任意の従来法により、個々の治療薬としてまたは他の治療薬(例えば、鎮痛剤、または抗うつ剤、例えば特に限定されないが、三環式抗うつ剤(「TCA」)、選択的セロトニン再取り込みインヒビター(「SSRI」)、セロトニンとノルアドレナリン再取り込みインヒビター(「SNRI」)、ドパミン再取り込みインヒビター(「DRI」)、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター(「NRU」)、ドーパミン、セロトニン、およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター(「DSNRI」)およびモノアミンオキシダーゼタイプAの可逆的インヒビター(RIMA)を含むモノアミンオキシダーゼインヒビター(「MAOI」)を含む他の治療薬)と組合せて投与される。本発明の化合物は好ましくは、疾患および障害の治療に治療的有効量で投与される。
Claims (43)
- 以下の式(A):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、C≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C3-C7アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで該アルキル基及び複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、式:−(C=O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の:
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは1であり;
yは0、1、または2であり;
Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にあり;
ただし、化合物:ここで
Yは、1〜3個のC1-C6アルキル、および/またはNR23R24、および/またはNR21CO2R22で置換された、C2アルキレンであり;かつ
R1はC(=O)NR12R13である、は除外される}
により表される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩。 - Yは、C1-C6アルキレン;(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)n;又はC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yである、請求項1に記載の化合物。 - R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、およびNR21C(=O)NR12R13から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1はC(=O)NR12R13である、請求項3に記載の化合物。
- R12とR13は、HおよびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項3〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し、ここで該複素環は1つのR20基で随時置換される、請求項3〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、およびNR21S(O)2NR12R13から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Xは、O、S(O)y、又はN(R10)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、又はC(R22)2C(R22)2である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(=O)N(R21)、又はS(O)2NR22である、請求項9に記載の化合物。
- YはC1-C6アルキレンである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Yは、CH2である、請求項11に記載の化合物。
- Yは、(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)nである、請求項2〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Z1は、C6-C10アリーレンまたはC3-C6シクロアルキレンである、請求項13に記載の化合物。
- Z1は、フェニレンである、請求項14に記載の化合物。
- Z1は、5〜10員ヘテロアリーレンまたは3〜6員ヘテロシクロアルキレンである、請求項13に記載の化合物。
- Z1は、CR21=CR21またはC≡Cである、請求項13に記載の化合物。
- Yは、C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンである、請求項2〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- Z2はOである、請求項18に記載の化合物。
- 以下の構造:
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6アルキル、フェニル、アリールアルキル、およびC(=O)R22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22又はNR22S(O)2であり;
Yは、C1-C6アルキレン;C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)n;またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C3-C7アルキルから独立に選択され;ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、HとC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、フェニル、ベンジル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、およびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、式:−(C=O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の:
nは0または1であり;
yは0、1、または2である}
を有する請求項1または2に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩。 - Yは、C1-C6アルキレン、C1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレン、またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり、ここで該アルキレン基は、1〜3個のC1-C6アルキル基で随時置換され;
Z1は、CR21=CR21、C≡C、またはフェニルであり;
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22又はNR22S(O)2であり;そして
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、およびC(=O)NR12R13から選択される、請求項20に記載の化合物。 - R1はC(=O)NR12R13である、請求項21に記載の化合物。
- Xは、O、S(O)y、又はNHである、請求項20に記載の化合物。
- Xは、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH2、C(=O)NH、NHC(=O)、S(O)2NH、又はNHS(O)2である、請求項20に記載の化合物。
- Xは、NH、OCH2、CH2NH、C(=O)NH、S(O)2NHである、請求項20に記載の化合物。
- R2とR3は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22からそれぞれ独立に選択される、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- YはC1-C6アルキレンである、請求項20〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- YはCH2である、請求項27に記載の化合物。
- Yは、(C1-C4アルキレン)n-Z1-C1-C4アルキレンであり、かつ、Z1はフェニル、5〜6員ヘテロアリーレン、CR21=CR21、またはC≡Cである、請求項20〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸またはシフト勤務障害が引き起こす眠気;注意欠陥障害;注意欠陥多動性障害;うつ病;および疲労よりなる群から選択される疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、以下の式(A):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、又はC≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、式:−(C=O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の:
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは1であり;
yは0、1、または2であり;
Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある}
により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を含む前記医薬組成物。 - ナルコレプシーが引き起こす眠気の治療のための請求項31に記載の医薬組成物。
- 覚醒を促進するための、睡眠に影響を与える疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、以下の式(A):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、又はC≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、式:−(C=O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の:
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは1であり;
yは0、1、または2であり;
Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある}
により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を含む前記医薬組成物。 - 注意欠陥障害;注意欠陥多動性障害;うつ病;および神経疾患または障害が引き起こす疲労から選択される神経疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、以下の式(A):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、またはC≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、式:−(C=O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の:
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは1であり;
yは0、1、または2であり;
Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある}
により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を含む前記医薬組成物。 - 以下の式(A):
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され;
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、又はC≡Cであり;
Yは、C1-C6アルキレン;または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり;ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され;
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり;ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され;
R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され;
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され;ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;ここで、該アルキルおよび複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され;ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され;
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され;
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され;
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され;
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し;
各R25は独立に、式:−(C=O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の:
mは0または1であり;
nは0または1であり;
qは1であり;
yは0、1、または2であり;
Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある}
により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を、1つ以上の医薬として許容される賦形剤との混合物として含む、医薬組成物。 - 工程i)が、以下の:
a) 前記式(E)の化合物を対応するチオール化合物に変換し;そして
b) 該得られたチオール化合物と前記反応物LG-Y-R1を反応させる、
ことを含む、請求項36に記載の方法。 - 以下の:
a1) 前記式(I)のカルボン酸またはエステルに、一般的構造NHR12R13、ここでR12とR13は請求項1で定義されるものである、の適切なアミンを反応させ;かつ場合により
b1) 得られた式(I)、ここでR1はC(=O)NR12R13である、の化合物を単離する
ことをさらに含む、請求項41に記載の方法。 - 以下の:
a2) 前記式(I)、ここでqは0である、の化合物を酸化し;かつ場合により
b2) 該得られた式(I)、ここでqは1または2である、の化合物を単離する
ことをさらに含む、請求項41又は42に記載の方法。
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