JP4966186B2 - 新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩 - Google Patents
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Description
で表される新規ピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩を提供するものである。
本発明化合物において好ましくは、一般式(1)において、X及びYは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、R1及びR2は、一方が水素原子、アミノ基でモノ置換された炭素数1乃至6のアルキルを有するカルボニル基、又は(R3)(R4)(R5)Si−で表される基、他方が(R6)(R7)(R8)Si−で表される基であることを示すか、又は一緒になって式−Si(R9)(R10)−基を示し6員の環状基を形成する化合物であり、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同一又は相異なって炭素数1乃至6のアルコキシ基を有してもよい炭素数1乃至8の直鎖状又は分枝状アルキル基、炭素数3乃至6の環状アルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。
(a)5’−O−トリイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(b)5’−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(c)5’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(d)5’−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(e)3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(f)3’−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(g)3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(h)3’−O−トリイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(i)3’−O−ジメチルテキシルシリル−5’−O−(L―バリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(j)5’−O−(L−バリル)−3’−O−(tert―ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(k)3’−O−シクロプロピルジイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
本工程では、一般式(2)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩と(R3)(R4)(R5)Si−Z又は(R6)(R7)(R8)Si−Z(Zはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセトアミノ基等を示す)で表されるトリアルキルシリルハライド又はトリアルキルシリルトリフラート、又はトリアルキルシリルアセタミド等の通常公知のシリル化剤と反応させると一般式(1a)で表わされる化合物が製造できる。本反応は通常公知の方法に従えばよいが、本反応に用いる溶媒としては、反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、1−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。本反応において、一般式(2)で表される化合物1モルに対し、前記の(R3)(R4)(R5)Si−Z又は(R6)(R7)(R8)Si−Zを1〜10モル量程度、好ましくは1〜5モル量程度使用し、塩基を1〜100モル量程度、好ましくは1〜10モル量程度使用する。反応温度は−30〜100℃、好ましくは0〜30℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜20時間である。本反応により製造される一般式(1a)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。本反応で用いる(R3)(R4)(R5)Si−Zまたは(R6)(R7)(R8)Si−Zで表されるトリアルキルシリルハライドは、通常公知の方法に従い調製しても良い。例えば、トリハロゲノシラン、モノアルキルジハロゲノシランまたはジアルキルモノハロゲノシランを対応するアルキルリチウムまたはグリニャール試薬と反応させ得られる(R3)(R4)(R5)Si−Hまたは(R6)(R7)(R8)Si−Hで表されるトリアルキルシランをN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、N−ヨードスクシンイミド、塩素、臭素、ヨウ素、又は1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン等と反応させることにより得ることもできる。(R3)(R4)(R5)Si−Hで表されるトリアルキルシランを製造する際には、臭化銅等を添加物として加えてもよい。(R3)(R4)(R5)Si−Hまたは(R6)(R7)(R8)Si−Hで表されるトリアルキルシラン及び(R3)(R4)(R5)Si−Zまたは(R6)(R7)(R8)Si−Zで表されるトリアルキルシリルハライドは必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく本工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(1a)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物と前記の(R3)(R4)(R5)Si−Z又は(R6)(R7)(R8)Si−Zを塩基存在下、反応させ、一般式(1b)で表される化合物を製造でき、第1工程と同様にして行うことができる。
本工程では、一般式(2)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物と前記の(R3)(R4)(R5)Si−Z又は(R6)(R7)(R8)Si−Z或いは、Z−Si(R9)(R10)−Z(Zは前記と同意義)で表されるジアルキルシリルジハライド又はジアルキルシリルジトリフラート等を塩基存在下、反応させ、第1工程と同様にして一般式(1b)で表される化合物が製造できる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。本反応により製造される一般式(1b)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(1b)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物から、酸性条件下にて一般式(1c)で表わされる化合物を製造できる。使用される酸としてはR1で示される置換基が除去できるものであれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、これらの酸を水と混合しても良い。また、必要に応じて溶媒を使用することができ、使用する溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜20時間である。
本工程では、一般式(2)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物をアミノ基の保護化試薬と反応させて一般式(3)で表される化合物を製造することができる。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。反応に際しては、必要に応じ塩基を用いてもよい。塩基としては、例えばイミダゾール、1−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使用するアミノ基の保護化試薬としては、その保護基が酸性又は中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなく、例えばtert−ブトキシカルボニルクロリド等のアルコキシカルボニルハライド類や、ジ−tert−ブチルジカーボネート等のアルキル炭酸無水物や、ベンジルオキシカルボニルクロリド等のアラルキルオキシカルボニルハライド類等が挙げられる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。本反応により製造される一般式(3)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(3)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物を塩基存在下、水酸基の保護化試薬と反応させて一般式(4)で表される化合物を製造することができる。塩基としては、例えばイミダゾール、1−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される水酸基の保護化試薬としては糖部5’位水酸基を選択的に保護でき、酸性から中性条件下で除去できるものであれば特に制限はなく、例えば、トリフェニルメチルクロリド、4−メトキシトリフェニルメチルクロリド、4,4’−ジメトキシトリフェニルメチルクロリド等のトリアリールメチルハライドを挙げることができる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。本反応により製造される一般式(4)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(4)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物と前記の(R3)(R4)(R5)Si−Z又は(R6)(R7)(R8)Si−Zを塩基存在下、反応させ、一般式(5)で表される化合物を製造できる。塩基としては、例えばイミダゾール、1−メチルイミダゾール、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、塩基のみを溶媒として使用しても良い。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。本反応により製造される一般式(5)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(5)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物に脱保護化試薬を反応させて一般式(6)で表される化合物を製造できる。糖部5’位水酸基の保護基がトリアリールメチル基である場合には、使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、例えば糖部5’位水酸基の保護基がトリアリールメチル基である場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。本反応により製造される一般式(6)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(6)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物に脱保護化試薬を反応させて一般式(1c)で表される化合物を製造できる。4位アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、例えば4位アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。尚、第8工程と第9工程は分割せず、一度に実施することもできる。
本工程では、一般式(6)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物とアミノ基が保護されたカルボン酸とを縮合反応を使用して反応させ、一般式(7)で表されるカルボン酸エステルを製造できる。縮合反応としては、通常カルボン酸とアルコールからエステルを製造するものであれば特に制限はなく、例えば、混合酸無水物を用いる方法、縮合剤を用いる方法等が利用できる。混合酸無水物法を用いる場合、使用する塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機アミン類や炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられ、アミノ基が保護されたアミノ酸との混合酸無水物を形成する試薬としては、クロロ炭酸イソブチル、塩化ピバロイル等が使用できる。縮合剤を用いる場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドや1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド化合物、N,N’−カルボニルジイミダゾール等が使用される。縮合補助剤としては、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボン酸イミド、4−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。使用する溶媒としては反応に関与しないものであればいずれでもよく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。本反応により製造される一般式(7)で表される化合物は、必要に応じ単離精製することができるが、精製することなく次工程に用いることもできる。
本工程では、一般式(7)で表されるピリミジンヌクレオシド化合物に脱保護化試薬を反応させて一般式(1d)で表される化合物を製造できる。5’位及び4位アミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、使用される溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、水等が挙げられ、それらを単独あるいは混合して用いることができる。使用される脱保護試薬としては、通常用いられるものであれば特に制限はないが、例えばアミノ基の保護基がtert−ブトキシカルボニル基である場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。反応温度は−30〜150℃、好ましくは0〜100℃であり、反応時間は0.1〜100時間、好ましくは1〜40時間である。
5’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(1)
ピリジン(40mL)に2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(以下、CNDAC)(1.02g,4.04mmol)を懸濁し、ここにtert−ブチルジメチルシリルクロリド(790mg,5.25mmol)を加え窒素気流下、室温で24時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をトルエンで2回共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5% メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物1(1.19g,80%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.18(2H,br d),6.18(1H,d,J=5.9Hz),6.12(1H,d,J=7.6Hz),5.65(1H,d,J=7.6Hz),4.29(1H,dd,J=13.9Hz,J=8.1Hz),3.84−3.69(4H,m),0.81(9H,s),0.00,−0.01(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 367(MH+).Anal.Calcd for C16H26N4O4Si:C,52.44;H,7.15;N,15.29.Found:C,52.01;H,7.10;N,15.02;mp 185℃(decomp.).
5’−O−トリイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(2)
CNDAC(1.01g,4.00mmol)とトリイソプロピルシリルクロリド(1.68mL,8.00mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物2(720mg,44%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,br s),6.28(1H,d,J=5.9Hz),6.22(1H,d,J=7.6Hz),5.72(1H,d,J=7.6Hz),4.44(1H,ddd,J=13.9Hz,J=8.1Hz,J=5.9Hz),4.01−3.77(4H,m),1.16−1.04(21H,m);FAB−LRMS m/z 409(MH+).Anal.Calcd for C19H32N4O4Si:C,55.86;H,7.89;N,13.71.Found:C,55.83;H,7.48;N,14.10;mp 177℃(decomp.).
5’−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(3)
CNDAC(1.01g,4.00mmol)とジエチルイソプロピルシリルクロリド(800μl,4.36mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物3(762mg,50%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,br s),6.27(1H,d,J=5.6Hz),6.21(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),4.40(1H,dd,J=13.9Hz,J=7.9Hz),3.96−3.76(4H,m),0.97−0.92(13H,m),0.67−0.58(4H,m);FAB−LRMS m/z 381(MH+).Anal.Calcd for C17H28N4O4Si:C,53.66;H,7.42;N,14.72.Found:C,55.69;H,7.16;N,14.89;mp 175℃(decomp.).
5’−O−シクロヘキシルジメチルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(4)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とシクロヘキシルジメチルシリルクロリド(808μl,4.36mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物4(1.03g,66%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.21(2H,br d),6.19(1H,d,J=5.3Hz),6.15(1H,d,J=7.3Hz),5.68(1H,d,J=7.6Hz),4.30(1H,dd,J=13.9Hz,J=7.9Hz),3.83−3.66(4H,m),1.62(5H,m),1.14−1.01(5H,m),0.65(1H,m),0.00(6H,s);FAB−LRMS m/z 393(MH+).Anal.Calcd for C18H28N4O4Si:C,55.08;H,7.19;N,14.27.Found:C,54.96;H,7.04;N,14.49;mp 152−153℃.
5’−O−(tert−ブチルジフェニルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(5)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とtert−ブチルジフェニルシリルクロリド(1.42mL,5.54mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物5(1.68g,3.42mmol,86%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.64(4H,m),7.50−7.40(6H,m),7.27(2H,d,J=7.6Hz),6.34(1H,d,J=5.6Hz),6.25(1H,d,J=7.6Hz),5.59(1H,d,J=7.6Hz),4.55(1H,dd,J=13.7Hz,J=7.6Hz),3.97−3.84(4H,m),1.02(9H,s);FAB−LRMS m/z 491(MH+).Anal.Calcd for C26H30N4O4Si:C,63.65;H,6.16;N,11.42.Found:C,63.38;H,6.18;N,11.60;mp 187℃.
5’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(6)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とジメチルテキシルシリルクロリド(1.01mL,5.15mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物6(905mg,58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.15(2H,br d),6.14(1H,d,J=5.9Hz),6.08(1H,d,J=7.3Hz),5.63(1H,d,J=7.6Hz),4.24(1H,dd,J=13.9Hz,J=7.3Hz),3.79−3.64(4H,m),1.49(1H,m),0.76−0.73(12H,m),0.07,0.00(each 6H,s);FAB−LRMS m/z 395(MH+).Anal.Calcd for C18H30N4O4Si:C,54.80;H,7.66;N,14.20.Found:C,54.54;H,7.71;N,14.12;mp 188℃(decomp.).
5’−O−トリイソブチルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(7)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とトリイソブチルシリルクロリド(1.28mL,4.75mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物7(1.68g,94%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.73(1H,d,J=7.6Hz),7.28(2H,br d),6.22(1H,d,J=5.9Hz),6.19(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),4.37(1H,dd,J=13.7Hz,J=7.1Hz),3.89−3.76(4H,m),1.80(3H,m),0.93(18H,m),0.63(6H,m);FAB−LRMS m/z 451(MH+).Anal.Calcd for C22H38N4O4Si:C,58.64;H,8.50;N,12.43.Found:C,58.49;H,8.59;N,12.20;mp 152℃.
5’−O−トリフェニルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(8)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とトリフェニルシリルクロリド(1.40g,4.75mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物8(1.14g,56%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.62−7.42(16H,m),7.23(2H,br d),6.30(1H,d,J=5.6Hz),6.22(1H,d,J=7.6Hz),5.39(1H,d,J=6.9Hz),4.53(1H,dd,J=13.9Hz,J=7.6Hz),4.10−3.95(2H,m),3.84(2H,m);FAB−LRMS m/z 511(MH+).Anal.Calcd for C28H26N4O4Si:C,65.86;H,5.13;N,10.97.Found:C,65.26;H,5.20;N,10.89;mp 203℃(decomp.).
5’−O−トリベンジルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(9)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とトリベンジルシリルクロリド(1.60g,4.75mmol)を用い、化合物1と同様にして合成した。化合物9(1.64g,75%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.40(1H,d,J=7.6Hz),7.24−6.97(17H,m),6.24(1H,d,J=5.8Hz),6.21(1H,d,J=7.6Hz),5.53(1H,d,J=7.6Hz),4.38(1H,dd,J=13.5Hz,J=7.6Hz),3.93(1H,dd,J=11.7Hz,J=2.1Hz),3.85−3.73(3H,m),2.14(6H,s),FAB−LRMS(negative) m/z 551(M−H)−.Anal.Calcd for C31H32N4O4Si:C,67.37;H,5.84;N,10.14.Found:C,67.12;H,5.64;N,10.54;mp 188℃(decomp.).
5’−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−2’ −シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(10)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(以下、DMF)(40mL)に溶解し、ここにイミダゾール(593mg,8.72mmol),ジメチル−n−オクチルクロロシラン(1.04mL,4.36mmol)を加え窒素気流下、室温で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−12% メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物10(940mg,56%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.87(1H,d,J=7.6Hz),7.34(2H,br d),6.31(2H,m),5.82(1H,d,J=7.4Hz),4.44(1H,dd,J=13.4Hz,J=7.7Hz),3.97−3.81(4H,m),1.34(12H,m),0.93(3H,m),0.68(2H,m),0.19(6H,s);FAB−LRMS m/z 423(MH+).Anal.Calcd for C20H34N4O4Si・0.2 H2O:C,56.36;H,8.14;N,13.15.Found:C,56.36;H,7.92;N,13.67;mp 142℃.
5’−O−ジメチルフェニルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(11)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とジメチルフェニルシリルクロリド(723μl,4.36mmol)を用い、化合物10と同様にして合成した。化合物11(624mg,40%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.57(2H,m),7.41(3H,m),7.25(2H,br d),6.24(1H,d,J=5.6Hz),6.20(1H,d,J=7.3Hz),5.64(1H,d,J=7.6Hz),4.38(1H,m),3.92−3.77(4H,m),0.37(6H,s);FAB−LRMS m/z 387(MH+).Anal.Calcd for C18H22N4O4Si・0.5H2O:C,54.67;H,5.86;N,14.17.Found:C,54.77;H,7.80;N,14.01;mp 139−140℃.
5’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−リボフラノシルシトシン(12)
2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−リボフラノシルシトシン トリフルオロ酢酸塩(55mg,0.150mmol)をDMF(0.5mL)に溶解し、これにイミダゾール(41mg,0.602mmol),ジメチルテキシルシリルクロリド(29.4μl,0.15mmol)を加え、窒素気流下、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(7−10% メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物12(59mg,100%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.61(1H,d,J=7.6Hz),7.32(2H,br s),6.29(1H,d,J=5.6Hz),6.28(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),4.26−4.32(1H,m),3.91−3.95(1H,m),3.76(1H,dd,J=3.6Hz,11.5Hz),3.71(1H,dd,J=3.6Hz,11.5Hz),3.56−3.60(1H,m),1.53−1.63(1H,m),0.81−0.86(12H,m),0.00(6H,s);FAB−LRMS m/z 395(MH+).Anal.Calcd for C18H30N4O4Si:C,54.80;H,7.66;N,14.20.Found:C,54.62;H,7.59;N,14.47;mp 187−187.5℃.
5’−O−ジメチルテキシルシリル−3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(13)
化合物6(79mg,0.200mmol)をDMF(2mL)に溶解し、ここにイミダゾール(54mg,0.793mmol),tert−ブチルジメチルシリルクロリド(60mg,0.40mmol)を加え、窒素気流下、室温で24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2% メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物13(74mg,73%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.30(2H,br s),6.23(1H,d,J=7.6Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),4.53(1H,t,J=7.6Hz),3.92(2H,m),3.77(2H,m),1.61(2H,m),0.86(21H,m),0.12(12H,m);FAB−LRMS m/z 509(MH+).
3’,5’−ビス−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(14)
CNDAC塩酸塩(3.40g,11.8mmol)をDMF(100mL)に溶解し、ここにイミダゾール(5.42g,94.4mmol),ジメチルテキシルシリルクロリド(9.27mL,47.2mmol)を加え、窒素気流下50℃にて20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−10% メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物14(4.80g,76%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.29(2H,br s),6.23(1H,d,J=7.6Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),4.53(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.3Hz),3.91(2H,m),3.83−3.71(2H,m),1.60(2H,m),0.85(24H,m),0.14(12H,m).
3’,5’−ビス−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(15)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とジエチルイソプロピルシリルクロリド(1.83mL,10.0mmol)を用い、化合物13と同様にして合成した。化合物15(1.96g,97%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.76(1H,d,J=7.4Hz),7.34(2H,br s),6.30(1H,d,J=7.6Hz),5.82(1H,d,J=7.4Hz),4.68(1H,dd,J=7.7Hz,J=7.4Hz),4.03(2H,m),3.87(2H,m),1.01(26H,m),0.71(8H,m);FAB−LRMS m/z 509(MH+).
3’,5’−ビス−O−トリイソブチルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(16)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とトリイソブチルシリルクロリド(3.22mL,12.0mmol)を用い、化合物14と同様にして合成した。化合物16(2.48g,96%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.65(1H,d,J=7.4Hz),7.30(2H,br d),6.19(1H,d,J=7.3Hz),5.76(1H,d,J=7.4Hz),4.58(1H,dd,J=6.9Hz,J=6.8Hz),3.87(3H,m),3.75(1H,dd,J=3.1Hz,J=11.5Hz),1.88−1.72(6H,m),0.94(36H,m),0.75−0.59(12H,m);FAB−LRMS m/z 649(MH+).
3’,5’−ビス−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(17)
CNDAC(1.00g,3.96mmol)とジメチル−n−オクチルシリルクロリド(2.38mL,10.0mmol)を用い、化合物14と同様にして合成した。化合物17(970mg,41%)を無色油状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.71(1H,d,J=7.4Hz),7.26(2H,br d),6.19(1H,d,J=7.4Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),4.52(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.7Hz),3.92(1H,dd,J=7.9Hz,J=7.6Hz),3.86−3.67(3H,m),1.25(24H,m),0.82(6H,m),0.60(4H,m),0.10(12H,m).
3’,5’−O−(ジ−tert−ブチルシランジイル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(18)
CNDAC(504mg,2.01mmol),硝酸銀(747mg,4.42mmol)をDMF(20mL)に溶解し、ここに氷冷下、ジ−tert−ブチルシリル ビス(トリフルオロメタンスルホネート)(712μl,2.21mmol)を加えた。反応液を窒素気流下、室温にて30分攪拌した後、反応液にトリエチルアミン(612μl,4.42mmol)を加え、さらに5分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にクロロホルムを加え、不溶物をセライトろ過した。濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−5% メタノール/クロロホルム)により精製し、ヘキサンを加えて結晶化した。化合物18(712mg,91%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.72(1H,d,J=6.9Hz),7.33(2H,br d),6.44(1H,br s),5.79(1H,d,J=7.3Hz),4.33(2H,m),4.06(2H,m),3.81(1H,m),1.04,0.97(each 9H,each s);FAB−LRMS m/z 393(MH+).Anal.Calcd for C18H28N4O4Si・1.3H2O:C,51.98;H,7.42;N,13.47.Found:C,52.00;H,6.98;N,12.94;mp 139−140℃.
3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(19)
化合物14(5.11g,9.52mmol)をテトラヒドロフラン(以下、THF)(50mL)に溶解し、ここに80%トリフルオロ酢酸水溶液(50mL)を加え室温で3時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで3回共沸した後、残渣にクロロホルムを加え、析出した白色固体を濾取した。この固体を10%メタノール/クロロホルム混合溶媒に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えて結晶化した。化合物19(3.04g,81%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.26(2H,br d),6.19(1H,d,J=7.6Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.19(1H,dd,J=5.3Hz,J=4.9Hz),4.57(1H,dd,J=6.9Hz,J=7.3Hz),3.85(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.3Hz),3.74(2H,m),3.56(1H,m),1.59(1H,m),0.84(12H,m),0.18,0.15(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 395(MH+).Anal.Calcd for C18H30N4O4Si:C,54.80;H,7.66;N,14.20.Found:C,54.54;H,7.70;N,13.82;mp 159−161℃.
3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン メタンスルホン酸塩(20)
実施例14に従い、精製することなく合成した化合物14(3.00g,5.11mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、ここにメタンスルホン酸(800μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル(10mL)を加え、析出した白色固体を濾取した。化合物20(1.42g,57%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.58(1H,br s),8.64(1H,br s),8.23(1H,d,J=7.9Hz),6.23(1H,d,J=7.3Hz),6.17(1H,d,J=7.9Hz),4.60(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.9Hz),4.08(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.9Hz),3.80(2H,m),3.58(1H,dd,J=3.6Hz,J=12.5Hz),2.37(3H,s),1.59(1H,m),0.85(12H,m),0.18,0.16(each 3H, each s);FAB−LRMS(negative) m/z 489(M−H)−;Anal.Calcd for C19H34N4O7SSi:C,46.51;H,6.98;N,11.42.Found:C,46.46;H,7.02;N,11.42;mp 203−204℃.
3’−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(21)
化合物15(400mg,0.786mmol)に80%酢酸水溶液(20mL)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−15%メタノール/クロロホルム)により精製し、ヘキサンを加えて結晶化した。化合物21(116mg,39%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.25(2H,br d),6.17(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.4Hz),5.20(1H,t,J=5.3Hz),4.60(1H,dd,J=6.9Hz,J=6.8Hz),3.86(1H,dd,J=6.9Hz,J=7.3Hz),3.75(2H,m),3.57(1H,m),0.97(13H,m),0.66(4H,m);FAB−LRMS m/z 381(MH+).Anal.Calcd for C17H28N4O4Si・0.7H2O:C,51.94;H,7.54;N,14.25.Found:C,52.06;H,7.33;N,13.87;mp 161−163℃.
3’−O−トリイソブチルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(22)
化合物16(1.30g,2.00mmol)をTHF(16mL)に溶解し、ここに80%トリフルオロ酢酸水溶液(4mL)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−10%メタノール/クロロホルム)により精製し、ヘキサンを加えて結晶化した。化合物22(270mg,30%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.80(1H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,br d),6.16(1H,d,J=7.3Hz),5.78(1H,d,J=7.4Hz),5.21(1H,dd,J=5.3Hz,J=4.9Hz),4.63(1H,dd,J=6.6Hz,J=6.4Hz),3.85−3.71(3H,m),3.58(1H,m),1.81(3H,m),0.95(18H,m),0.69(6H,m);FAB−LRMS m/z 451(MH+).Anal.Calcd for C22H38N4O4Si・0.7H2O:C,57.04;H,8.57;N,12.09.Found:C,56.98;H,8.35;N,11.96;mp 101−102℃.
3’−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(23)
化合物17(573mg,0.966mmol)をTHF(5mL)に溶解し、ここに50%酢酸水溶液(5mL)を加え、氷冷下で20分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2−10%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物23(111mg,27%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,br d),6.18(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.17(1H,dd,J=5.3Hz,J=4.9Hz),4.55(1H,t,J=7.3Hz),3.86(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.3Hz),3.72(2H,m),3.56(1H,m),1.25(12H,m),0.84(3H,m),0.60(2H,m),0.14(6H,s);FAB−LRMS m/z 423(MH+).Anal.Calcd for C20H34N4O4Si:C,56.84;H,8.11;N,13.26.Found:C,56.83;H,8.16;N,13.12;mp 153−154℃.
4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(24a)
CNDAC(10.0g,39.6mmol)をDMF(250mL)に溶解し、ここにジ−tert−ブチルジカルボナート(26.0g,119mmol)を加え、窒素気流下50℃で28時間攪拌した。反応液を放冷した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−10%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物24a(8.30g,59%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 10.47(1H,s),8.31(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),6.26(1H,d,J=5.6Hz),6.20(1H,d,J=7.1Hz),5.24(1H,m),4.43(1H,m),3.90(1H,m),3.83(1H,m),3.76(1H,m),3,64(1H,m),1.47(9H,s);FAB−LRMS m/z 353(MH+).Anal.Calcd for C15H20N4O6・1.3H2O:C,47.95;H,6.06;N,14.91.Found:C,48.04;H,5.95;N,14.46;mp 120−122℃(decomp.).
化合物24a(4.00g,11.4mmol)をピリジン(70mL)に溶解し、ここにジメトキシトリチルクロリド(4.65g,13.7mmol)を加え、窒素気流下中室温で22時間攪拌した。反応液にメタノールを加えてクエンチし、減圧下溶媒を留去した。残渣をトルエンで2回共沸した後、クロロホルムに溶解し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−2.5%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物24b(6.64g,89%)を黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 10.48(1H,s),8.27(1H,d,J=7.8Hz),7.35(4H,m),7.26(5H,m),6.90(5H,m),6.40(1H,d,J=5.9Hz),6.27(1H,d,J=7.3Hz),4.60(1H,dd,J=14.4Hz,J=8.1Hz),3.96(1H,m),3.75(6H,s),3.46−3.36(2H,m),1.46(9H,s);FAB−LRMS(negative) m/z 653(M−H)−.
化合物24b(6.58g,10.1mmol)をDMF(60mL)に溶解し、ここにイミダゾール(2.73g,40.3mmol),tert−ブチルジメチルシリルクロリド(3.03g,20.1mmol)を加え、窒素気流下、室温で16時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に80%酢酸水溶液を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノールで3回共沸した後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−2%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物24c(4.11g,88%)を淡黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.03(1H,d,J=7.9Hz),7.42(1H,br s),7.31(1H,d,J=7.6Hz),6.25(1H,d,J=6.6Hz),4.71(1H,m),4.01(2H,m),3.85(1H,m),3.68(1H,m),2.26(1H,br s),1.51(9H,s),0.91(9H,s),0.18,0.15(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 467(MH+).
化合物24c(620mg,1.33mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ここに氷冷下でトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で90分間攪拌した。反応液をエタノールで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで3回共沸した後、クロロホルムを加え、析出した白色固体を濾取した。化合物24(560mg,88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.91(1H,br s),8.25(1H,br s),8.10(1H,d,J=7.9Hz),6.21(1H,d,J=7.3Hz),6.04(1H,d,J=7.9Hz),4.59(1H,dd,J=7.7Hz,J=7.6Hz),4.03(1H,dd,J=7.9Hz,J=7.4Hz),3.83−3.55(4H,m),0.87(9H,s),0.14,0.13(each 3H,each s);FAB−LRMS(negative) m/z 479(M−H)−.Anal.Calcd for C18H27F3N4O6Si:C,44.99;H,5.66;N,11.66.Found:C,44.89;H,5.58;N,11.61;mp 163−165℃.
4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5’−O−ジメトキシトリチル−3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(25a)
化合物24b(1.20g,1.83mmol)をDMF(15mL)に溶解し、ここにイミダゾール(1.50g,29.4mmol),ジメチルテキシルシリルクロリド(2.87mL,14.7mmol)を加え、窒素気流下、50℃で40時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1−1:1)により精製した。化合物25a(1.25g,86%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.15(1H,d,J=7.6Hz),7.43−7.22(9H,m),7.13(1H,d,J=7.6Hz),6.86(4H,m),6.33(1H,d,J=6.3Hz),4.67(1H,t,J=5.6Hz),3.99(1H,m),3.81(6H,s),3.63(2H,m),3.35(1H,m),1.51(9H,s),0.77(12H,m),0.15,−0.07(each 3H,each s);FAB−LRMS(negative) m/z 795(M−H)−.
化合物25a(1.23g,1.54mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ここに氷冷下でトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液をエタノールで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで3回共沸した後、クロロホルムを加え、析出した白色固体を濾取した。化合物25(613mg,78%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 8.11(1H,m),6.22(1H,d,J=7.6Hz),6.05(1H,m),4.59(1H,t,J=7.6Hz),4.01(1H,t,J=7.6Hz),3.78(2H,m),1.59(1H,m),0.85(12H,m),0.18,0.16(each 3H,each s);FAB−LRMS(negative) m/z 507(M−H)−.Anal.Calcd for C20H31F3N4O6Si・0.2H2O:C,46.90;H,6.18;N,10.94.Found:C,46.76;H,6.10;N,10.67;mp 151−154℃.
3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン 塩酸塩(26)
化合物25(720mg,1.42mmol)を10%メタノール/クロロホルム混合溶媒(100mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(70mL)で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム(30mL)に溶解し、ここに4N塩酸/ジオキサン(354μl,1.42mmol)を滴下した。生じた白色沈殿を濾取し、クロロホルムで洗浄し乾燥した。化合物26(552mg,91%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.60(1H,br s),8.59(1H,br s),8.19(1H,d,J=7.6Hz),6.19(1H,d,J=7.6Hz),6.16(1H,d,J=7.9Hz),4.57(1H,t,J=7.6Hz),4.04(1H,dd,J=7.6Hz,J=7.9Hz),3.77(2H,m),3.55(1H,m),1.55(1H,m),0.81(12H,m),0.15,0.13(each 3H,each s);FAB−LRMS(negative) m/z 429(M−H)−.Anal.Calcd for C18H31ClN4O4Si:C,50.16;H,7.25;N,13.00.Found:C,49.82;H,7.31;N,12.98;mp 206℃(decomp.).
4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5’−O−ジメトキシトリチル−3’−O−トリイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(27a)
化合物24b(1.20g,1.83mmol)とトリイソプロピルシリルクロリド(3.11mL,14.7mmol)を用い、化合物25aと同様にして合成した。化合物27a(1.07g,72%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.27(1H,d,J=7.6Hz),7.44−6.83(15H,m),6.32(1H,d,J=6.3Hz),4.78(1H,dd,J=4.6Hz,J=4.3Hz),3.80(6H,s),3.67(2H,m),3.37(1H,m),1.51(9H,s),0.97(21H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 809(M−H)−.
化合物27a(1.05g,1.29mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ここに氷冷下、トリフルオロ酢酸(10mL)を加えた。反応液を室温にあげ90分間攪拌した。反応液をエタノールで希釈した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノールで3回共沸した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%メタノール/クロロホルム)により精製し、白色固体を得た。このものを10%メタノール/クロロホルム混合溶媒に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物27(390mg,75%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.80(1H,d,J=7.6Hz),7.26(2H,br d),6.15(1H,d,J=6.9Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.23(1H,m),4.73(1H,t,J=5.9Hz),3.84(1H,m),3.84(2H,m),3.75(1H,m),3.60(1H,m),1.60(21H,m);FAB−LRMS m/z 409(MH+).Anal.Calcd for C19H32N4O4Si・0.8H2O:C,53.95;H,8.01;N,13.25.Found:C,53.85;H,7.81;N,13.01;mp 162−163 .
3’ ,5’−ビス−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−リボフラノシルシトシン(28)
2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−リボフラノシルシトシン トリフルオロ酢酸塩(183mg,0.500mmol)をDMF(2mL)に溶解し、ここにイミダゾール(204mg,3.00mmol),ジメチルテキシルシリルクロリド(295μl,1.50mmol)を加え、窒素気流下60℃にて13時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−5%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物28(248mg,92%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.58(1H,d,J=7.3Hz),7.32(2H,br s),6.25(1H,d,J=6.9Hz),5.75(1H,d,J=7.6Hz),4.46(1H,dd,J=3.6Hz,J=5.6Hz),3.91(1H,dd,J=3.6Hz,J=5.6Hz),3.7(2H,m),3.67(1H,m),1.60(1H,m),0.85(24H,m),0.18,0.15(each 3H,each s),0.11(6H,s);FAB−LRMS m/z 537(MH+)
3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−リボフラノシルシトシン(29)
化合物28(200mg,0.372mmol)をエタノール(1mL)に溶解し、ここに水(100μl),メタンスルホン酸(58μl,0.89mmol)を加え、40℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をメタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化した。化合物29(95mg,65%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.70(1H,d,J=7.4Hz),7.32(2H,br d),6.29(1H,d,J=7.9Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.19(1H,t,J=5.3Hz),4.54(1H,dd,J=2.5Hz,J=5.6Hz),3.89(1H,m),3.74(1H,dd,J=5.4Hz,J=7.9Hz),3.54(2H,m),1.61(1H,m),0.87(12H,m),0.18,0.15(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 395(MH+);mp 179−182℃.
3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−リボフラノシルシトシン メタンスルホン酸塩(30)
化合物29(52mg,0.131mmol)をメタノール(150μl)に溶解し、ここにメタンスルホン酸(8.5μl,0.13mmol)を加え、50℃で5分間攪拌した。反応液に酢酸ブチル(1.5mL)を加えた後氷冷し、析出した白色固体を濾取した。化合物30(56mg,88%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 9.53(1H,br s),8.56(1H,br s),8.10(1H,d,J=7.8Hz),6.17(1H,d,J=6.1Hz),6.13(1H,d,J=7.8Hz),4.57(1H,dd,J=3.9Hz,J=5.7Hz),3.99(1H,dd,J=3.1Hz,J=6.6Hz),3.88(1H,t,J=5.9Hz),3.68(1H,dd,J=3.1Hz,J=12.4Hz),3.56(1H,dd,J=3.0Hz,J=12.4Hz),2.34(3H,s),1.60(1H,m),0.85(12H,m),0.18,0.15(each 3H,each s);FAB−LRMS(negative) m/z 489(M−H)−;mp 211−212℃.
4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(31a)
化合物24b(3.00g,4.58mmol)とジメチルテキシルシリルクロリド(5.38mL,27.4mmol)を用い、化合物24cと同様にして合成した。化合物31a(1.78g,79%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.04(1H,d,J=7.6Hz),7.45(1H,br s),7.31(1H,d,J=7.6Hz),6.28(1H,d,J=6.3Hz),4.73(1H,t,J=5.0Hz),4.04(2H,m),3.91(1H,m),3.71(1H,dd,J=4.6Hz,J=6.3Hz),2.16(1H,m),1.54(9H,s),0.90(12H,s),0.26,0.22(each 3H,each s).
化合物31a(742mg,1.50mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、ここにBoc−l−Val−OH(652mg,3.00mmol),EDC(575mg,3.00mmol),DMAP(9mg,0.08mmol)を加え、窒素気流下、0℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−2%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物31b(1.04g,quant.)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.97(1H,d,J=7.6Hz),7.37(2H,m),6.22(1H,d,J=5.9Hz),5.01(1H,d,J=8.2Hz),4.56(2H,m),4.29(2H,m),4.17(1H,m),3.72(1H,dd,J=5.9Hz,J=3.0Hz),2.15(1H,m),1.51,1.46(each 9H,each s),1.01−0.86(18H,m),0.21,0.17(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 694(MH+).
化合物31b(1.00g,1.44mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ここに氷冷下、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え3時間攪拌した。反応液をエタノールで希釈した後減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで数回共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−15%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物31(812mg,78%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 8.41(2H,br s),7.93(1H,br s),7.75(1H,br s),7.69(1H,d,J=7.6Hz),6.19(1H,d,J=7.9Hz),5.88(1H,d,J=7.6Hz),4.75(1H,t,J=7.6Hz),4.54(1H,m),4.38(1H,m),3.99(3H,m),2.17(1H,m),1.59(1H,m),0.95(6H,m),0.85(12H,m),0.21,0.18(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 494(MH−2TFA).Anal.Calcd for C27H41F6N5O9Si:C,44.93;H,5.73;N,9.70.Found:C,44.90;H,6.18;N,9.99;mp 118−120℃.
4−N−(tert−ブトキシカルボニル)−5’−O−[N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−バリル]−3’−O−(tert―ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(32a)
化合物24c(700mg,1.50mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、ここにBoc−l−Val−OH(652mg,3.00mmol),EDC(575mg,3.00mmol),DMAP(9mg,0.08mmol)を加え、窒素気流下、0℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−2%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物32a(1.02g,quant.)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.98(1H,d,J=7.9Hz),7.38(2H,m),6.23(1H,d,J=5.9Hz),5.01(1H,d,J=8.4Hz),4.56(2H,m),4.34−4.14(3H,m),3.73(1H,dd,J=5.9Hz,J=2.8Hz),2.15(1H,m),1.52,1.46(each 9H,each s),1.01−0.91(15H,m),0.18,0.14(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 666(MH+)
化合物32a(960mg,1.44mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、ここに氷冷下、トリフルオロ酢酸(10mL)を加え90分間攪拌した。反応液をエタノールで希釈した後減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで数回共沸した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5−15%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物32(682mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR (DMSO)δ 8.43(2H,br s),7.79(1H,br s),7.67(2H,m),6.18(1H,d,J=8.2Hz),5.86(1H,d,J=7.6Hz),4.75(1H,m),4.53(1H,m),4.38(1H,dd,J=6.6Hz,J=12.2Hz),3.99(3H,m),2.17(1H,m),0.95(6H,t,J=7.3Hz),0.88(9H,s),0.17,0.15(each 3H,each s);FAB−LRMS m/z 466(MH−2TFA);Anal.Calcd for C25H37F6N5O9Si・0.3H2O:C,42.95;H,5.42;N,10.02.Found:C,42.86;H,5.89;N,10.14;mp 118−120℃.
5’−O−(ジ−tert−ブチルメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(33)
ジクロロメタン(25mL)にジ−tert−ブチルメチルシラン(2.00g,12.6mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(2.14g,12.0mmol)を0℃で加え、室温で1時間30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をDMF(6.3mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(1.45g,5.04mmol)とイミダゾール(2.06g,30.2mmol)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−9%メタノール/クロロホルム)により精製した。メタノールを加えて結晶化し、化合物34(350mg,17%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.72(1H,d,J=7.3Hz),7.38(2H,br d),6.28(1H,d,J=5.9Hz),6.21(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.3Hz),4.44(1H,dd,J=13.4Hz,J=7.8Hz),3.98(1H,m),3.89−3.81(3H,m),0.98(18H,s),0.11(3H,s);FAB−LRMS m/z 409(MH+);Anal.Calcd for C19H32N4O4Si:C,55.86;H,7.89;N,13.71.Found:C,55.85;H,7.91;N,14.11.
tert−アミルジエチルシラン(34a)
THF(20mL)にマグネシウム(2.43g,100mmol)と触媒量のヨウ素を加え、ここに窒素雰囲気下tert−アミルクロリド(12.3mL,100mmol)を20分で滴下し、室温で1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに50℃で5時間攪拌し、tert−アミルマグネシウムクロリドTHF溶液を調製した。
THF(100mL)にトリクロロシラン(9.70mL,96.1mmol)を溶解し、ここにエチルマグネシウムクロリドTHF溶液(0.93M,200mL,186mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。その混合液に臭化第一銅(286mg,2.00mmol)を加え、先に調製したtert−アミルマグネシウムクロリドTHF溶液(100mL)を30分で滴下し、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物34a(沸点30mmHg,95℃留分、4.53g,30%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.47(1H,m),1.32(2H,m),1.04−0.93(6H,m),0.91(6H,s),0.86(3H,t,J=7.6Hz),0.61(4H,m).
3’,5’−ビス−O−(tert−アミルジエチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(35)
ジクロロメタン(25mL)に化合物34a(2.00g,12.6mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(2.90g,12.3mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をDMF(5mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(1.11g,3.87mmol)とイミダゾール(1.72g,32.0mmol)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−9%メタノール/クロロホルム)により精製し、化合物34(494mg,31%)と化合物35(600mg,27%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.74(1H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,br d),6.26(1H,m),6.20(1H,d,J=7.6Hz),5.73(1H,d,J=7.3Hz),4.34(1H,m),3.95(1H,m)3.86−3.78(3H,m),1.34(2H,q,J=7.8Hz),1.06−0.97(6H,m),0.89(6H,s),0.83(3H,t,J=7.8Hz),0.69(4H,q,J=7.8Hz);FAB−LRMS(negative) m/z 407(M−H)−.
化合物35
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.63(1H,d,J=7.3Hz),7.29(2H,br s),6.22(1H,d,J=7.3Hz),5.76(1H,d,J=7.3Hz),4.66(1H,t,J=6.6Hz),4.33(1H,t,J=4.9Hz),3.91−3.85(3H,m),1.36−0.53(42H,m);FAB−LRMS m/z 565(MH+).
tert−ブチルジイソブチルシラン(36a)
THF(100mL)にジイソブチルクロロシラン(18.0mL,100mmol)を溶解し、ここに窒素気流下、tert−ブチルマグネシウムクロリドTHF溶液(1.0M,100mL)を30分で滴下した。その混合液に臭化第一銅(286mg,2.00mmol)を加え、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物36a(沸点27mmHg,100℃留分,13.6g,68%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.75(1H,bs),1.80(1H,m),0.96(12H,d,J=5.4Hz),0.91(9H,s),0.54(4H,m).
3’,5’−ビス−O−(tert−ブチルジイソブチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(37)
ジクロロメタン(13.8mL)に化合物36a(1.39g,6.92mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(1.20g,6.75mmol)を0℃で加え、室温で1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をDMF(2.3mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(500mg,1.73mmol)とイミダゾール(770mg,11.3mmol)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−9%メタノール/クロロホルム)により精製し、化合物36(425mg,0.94mmol,54%)と化合物37(450mg,40%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.68(1H,d,J=7.3Hz),7.27(2H,br d),6.23(1H,d,J=5.9Hz),6.18(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),4.40(1H,dd,J=7.6Hz,13.2Hz),3.96(1H,dd,J=3.9Hz,11.7Hz),3.85−3.78(3H,m),1.90−1.83(2H,m),0.96(12H,m),0.91(9H,s),0.86−0.62(4H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 449(M−H)−.
化合物37
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.54(1H,d,J=7.3Hz),7.25(2H,br d),6.09(1H,d,J=7.3Hz),5.69(1H,d,J=7.6Hz),4.63(1H,m),3.85−3.80(4H,m),1.79(4H,m),0.90(12H,d,J=6.8Hz),0.88(9H,s),0.63(8H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 647(M−H)−.
ジエチル(3−メチルペンタン−3−イル)シラン(38a)
マグネシウム(2.43g,100mmol)と3−クロロ−3−メチルペンタン(13.6mL,100mmol)から調製した3−メチルペンタン−3−イルマグネシウムクロリドTHF溶液(100mL)、トリクロロシラン(10.0mL,99.1mmol)とエチルマグネシウムクロリドTHF溶液(0.93M,200mL,190mmol)を用いて化合物34aと同様にして合成した。化合物38a(沸点39−42mmHg,94−97℃留分、8.86g,51%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.52(1H,bs),1.37(4H,m),1.04−0.97(9H,m),0.90−0.84(6H,m),0.62(4H,m).
化合物38a(3.44g,20.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(3.38g,19.0mmol)、CNDAC塩酸塩(2.30g,7.97mmol)とイミダゾール(1.30g,19.0mmol)を用いて化合物34と同様に合成し、化合物38(300mg,0.71mmol,9%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.72(1H,d,J=7.6Hz),7.26(2H,br d),6.25(1H,d,J=5.6Hz),6.19(1H,d,J=7.6Hz),5.74(1H,d,J=7.3Hz),4.30(1H,dd,J=7.6Hz,13.4Hz),3.96(1H,dd,J=2.0Hz,11.7Hz),3.87−3.77(3H,m),1.47−1.3(4H,m),0.99(6H,t,J=7.8Hz),0.86(3H,s),0.81(6H,t,J=7.3Hz),0.69(4H,m);FAB−LRMS m/z 423(MH+);Anal.Calcd for C20H34N4O4Si:C,56.84;H,8.11;N,13.26.Found:C,55.61;H,8.15;N,13.50.
3’−O−(tert−アミルジエチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(39)
化合物35(600mg,1.06mmol)をメタノール(1.8mL)に溶解し、ここにメタンスルホン酸(137μl)を加え室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(9%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物39(147mg,34%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,br d),6.16(1H,d,J=7.6Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.21(1H,m),4.65(1H,t,J=6.3Hz),3.85−3.59(3H,m),3.60(1H,m),1.34(2H,q,J=7.6Hz),1.00(6H,m),0.88(6H,s),0.82(3H,t,J=7.6Hz),0.73(4H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 407(M−H)−.
イソブチルジイソプロピルシラン(40a)
THF(100mL)にジイソプロピルクロロシラン(16.4mL,96.1mmol)を溶解し、ここに窒素気流下、イソブチルマグネシウムブロマイドTHF溶液(1.0M,100mL)を30分で滴下した。その混合液に臭化第一銅(286mg,2.00mmol)を加え、70℃で一終夜攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物40a(沸点70mmHg,102−106℃留分,8.26g,50%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.49(1H,m),1.80(1H,m),1.05(12H,m),0.98(6H,m),0.88(2H,m),0.56(2H,m).
ジクロロメタン(25mL)に化合物40a(1.53g,8.90mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(1.54g,8.68mmol)を0℃で加え、室温で30分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をDMF(2.3mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(500mg,1.73mmol)とイミダゾール(770mg,11.3mmol)を加え、室温で7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/クロロホルム)により精製し、化合物40(910mg,,88%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.29(2H,br d),6.22(1H,d,J=7.6Hz),5.75(1H,d,J=7.6Hz),4.68(1H,m),3.98−3.84(4H,m),1.84(2H,m),1.02(28H,m),0.95(12H,d,J=6.6Hz),0.66(4H,m);FAB−LRMS m/z 593(MH+).
3’−O−イソブチルジイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(41)
化合物40(400mg,0.675mmol)とメタンスルホン酸(87μl,1.3mmol)を用いて化合物39と同様にして合成した。化合物41(263mg,93%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.27(2H,br d),6.15(1H,d,J=7.6Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.22(1H,m),4.68(1H,t,J=6.1Hz),3.83(2H,m),3.74(1H,m),3.58(1H,m),1.84(1H,m),1.02−0.91(20H,m),0.68(2H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 421(M−H)−.
ジエチル(2−メチルペンタン−2−イル)シラン(42a)
マグネシウム(2.43g,100mmol)と2−クロロ−2−メチルペンタン(12.0g,99.0mmol)から調製した2−メチルペンタン−2−イルマグネシウムクロリドTHF溶液(100mL)、トリクロロシラン(9.70mL,96.1mmol)とエチルマグネシウムクロリドTHF溶液(0.93M,200mL,1.86mmol)を用いて化合物34aと同様にして合成した。化合物42a(沸点40mmHg,100−103℃留分、6.62g,40%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.47(1H,m),1.32−1.21(4H,m),0.96(6H,t,J=8.1Hz),0.92(6H,s),0.88(3H,t,J=6.5Hz),0.66−0.56(4H,m).
化合物42a(2.76g,16.0mmol)、N−ブロモスクシンイミド(2.77g,15.6mmol)、CNDAC塩酸塩(1.41g,4.90mmol)とイミダゾール(2.18g,32.0mmol)を用いて化合物40と同様に合成した。化合物42(1.67g,57%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.62(1H,d,J=7.3Hz),7.31(2H,m),6.22(1H,d,J=7.3Hz),5.76(1H,d,J=7.6Hz),4.66(1H,m),3.98−3.84(4H,m),1.26(8H,m),1.06−0.84(30H,m),0.63(8H,m);FAB−LRMS m/z 593(MH+).
3’−O−[ジエチル(2−メチルペンタン−2−イル)シリル]−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(43)
化合物42(360mg,0.607mmol)とメタンスルホン酸(80μl,1.2mmol)を用いて化合物39と同様にして合成した。化合物43(55mg,,11%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.71(1H,d,J=7.3Hz),7.27(2H,br d),6.17(1H,d,J=7.3Hz),5.78(1H,d,J=7.3Hz),5.19(1H,m),4.66(1H,t,J=6.3Hz),3.85−3.54(4H,m),1.28(4H,m),1.03−0.97(6H,m),0.88(6H,s),0.82(3H,t,J=7.6Hz),0.73(4H,m);FAB−LRMS m/z 423(MH+).
シクロプロピルジイソプロピルシラン(44a)
ジイソプロピルクロロシラン(4.10mL,96.0mmol)とシクロプロピルマグネシウムブロミドTHF溶液(1.0M,100mL)を用いて化合物40aと同様にして合成し、化合物44a(沸点35mmHg,86−89℃留分,1.84g,50%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.01(1H,m),1.07(14H,m),0.62(2H,m),0.28(2H,m),−0.46(1H,m).
シクロプロピルジイソプロピルシラン(1.05g,6.92mmol)、N−ブロモスクシンイミド(1.20g,6.75mmol)、CNDAC塩酸塩(500mg,1.73mmol)とイミダゾール(770mg,11.3mmol)を用いて化合物40と同様に合成し、化合物44(880mg,91%)を淡黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.76(1H,d,J=7.6Hz),6.26(1H,d,J=5.9Hz),5.74(1H,d,J=7.6Hz),4.03(1H,m),3.68(1H,t,J=2.9Hz),1.04(28H,m),0.67(4H,m),0.44(4H,m),−0.38(2H,m);FAB−LRMS m/z 561(MH+).
3’−O−シクロプロピルジイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(45)
化合物44(880mg,1.57mmol)とメタンスルホン酸(203μl,3.14mmol)を用いて化合物39と同様にして合成した。化合物45(240mg,38%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.3Hz),7.26(2H,br d),6.15(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.20(1H,m),4.75(1H,m),3.85−3.73(3H,m),3.61(1H,m),1.01(14H,m),0.63(2H,m),0.39(2H,m),−0.35(1H,m);FAB−LRMS(negative)m/z 405(M−H)−;Anal.Calcd for C19H30N4O4Si:C,56.13;H,7.44;N,13.78.Found:C,55.41;H,7.37;N,13.95.
3’−O−(tert−ブチルジイソブチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(46)
化合物37(250mg,0.39mmol)とメタンスルホン酸(25μl,0.39mmol)を用いて化合物39と同様にして合成した。化合物46(50mg,29%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.3Hz),7.27(2H,br d),6.13(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.22(1H,m),4.70(1H,t,J=5.9Hz),3.86−3.79(2H,m),3.74(1H,dd,J=4.9Hz,12.3Hz),3.61(1H,dd,J=4.2Hz,12.3Hz),1.92−1.82(2H,m),0.98(12H,m),0.91(9H,s),0.86−0.62(4H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 449(M−H)−.
n−ブチルジイソプロピルシラン(47a)
THF(75mL)にジイソプロピルクロロシラン(13.1mL,76.8mmol)を溶解し、ここに窒素雰囲気下、n−ブチルマグネシウムクロリドTHF溶液(0.84M,100mL,84mmol)を10分で滴下した。その混合溶液に臭化第一銅(286mg,2.00mmol)を加え、65℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物47a(沸点50mmHg、93.2−95.5℃留分、8.43g,64%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.41(1H,m),1.41−1.30(4H,m),1.06−1.01(14H,m),0.94−0.86(3H,m),0.64−0.57(2H,m).
ジクロロメタン(25mL)に47a(2.17g,12.6mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(2.19g,12.3mmol)を0℃で加え、室温で30分攪拌した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(5mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(1.11g,3.84mmol)とイミダゾール(1.72g,25.2mmol)を加え、60℃で7時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−9%メタノール/クロロホルム)により精製し、化合物47(522mg,23%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.23(2H,br s),6.18(1H,d,J=7.3Hz),5.69(1H,d,J=7.3Hz),4.60(1H,t,J=7.8Hz),3.93−3.64(4H,m),1.29−1.24(8H,m),0.97−0.95(28H,m),0.81−0.79(6H,m),0.71−0.62(4H,m);FAB−LRMS m/z 593(MH+).
3’−O−(n−ブチルジイソプロピルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(48)
化合物47(522mg,0.880mmol)をメタノール(1.5mL)に溶解し、ここにメタンスルホン酸(0.10mL)を加え室温で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(11%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物48(179mg,48%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.4Hz),7.26(2H,br d),6.16(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.4Hz),5.21(1H,br s),4.65(1H,t,J=6.4Hz),3.86−3.78(3H,m),3.73−3.56(1H,m),1.01(14H,m),0.89−0.84(3H,m),0.74−0.69(2H,m);FAB−LRMS m/z 423(MH+).
ジイソプロピル−n−プロピルシラン(49a)
n−プロピルマグネシウムブロミドTHF溶液(1.04M,100mL,104mmol)を用い、化合物47aと同様にして合成した。化合物49a(沸点60mmHg、99.5−103.0℃留分、9.38g,62%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.43(1H,br s),1.53−1.40(2H,m),1.32−0.91(14H,m),0.64−0.57(2H,m).
CNDAC塩酸塩(2.22g,7.69mmol)と化合物49a(3.99g,25.2mmol)を用い、化合物47と同様にして合成した。化合物49(1.82g,42%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.60(1H,d,J=7.6Hz),7.23(2H,br s),6.18(1H,d,J=7.4Hz),5.69(1H,d,J=7.6Hz),4.59(1H,t,J=7.3Hz),3.96−3.87(2H,m),3.79−3.73(2H,m),1.40−1.17(4H,m),0.99−0.86(28H,m),0.68−0.57(4H,m);FAB−LRMS m/z 565(MH+).
3’−O−(ジイソプロピル−n−プロピルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(50)
化合物49(1.17g,2.07mmol)を用いて化合物48と同様にして合成した。化合物50(381mg,45%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.4Hz),7.26(2H,br d),6.16(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.4Hz),5.20(1H,t,J=5.12),4.65(1H,t,J=6.4Hz),3.86−3.56(3H,m),3.34−3.27(1H,m),1.46−1.34(2H,m),1.04−0.93(17H,m),0.74−0.68(2H,m);FAB−LRMS m/z 409(MH+).Anal.Calcd for C19H32N4O4Si:C,55.86;H,7.89;N,13.71.Found:C,55.44;H,7.84;N,13.51.
ジイソプロピル(2,2−ジメチルプロピル)シラン(51a)
THF(100mL)にマグネシウム(2.43g,100mmol)と触媒量のヨウ素を加え、ここに1−ブロモ−2,2−ジメチルプロパン(10.7mL,100mmol)を20分で滴下し、室温で1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに50℃で5時間攪拌し、2,2−ジメチルプロピルマグネシウムブロミドTHF溶液を調製し、化合物47aと同様にして合成した。化合物51a(沸点40mmHg、120.0−122.5℃留分、7.65g,45%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.60(1H,br s),1.03−0.85(23H, m),0.67−0.63(2H,m).
CNDAC塩酸塩(550mg,1.92mmol)と化合物51a(2.35g,12.6mmol)を用い、化合物47と同様にして合成した。化合物51(532mg,45%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.73(1H,d,J=7.4Hz),6.22(1H,d,J=5.6Hz),5.73(1H,d,J=7.4Hz),4.77(1H,br s),4.11−3.91(3H,m),3.72−3.69(1H,m),1.12−0.98(46H,m),0.80−0.78(4H,m);FAB−LRMS m/z 622(MH+).
3’−O−[ジイソプロピル(2,2−ジメチルプロピル)シリル]−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(52)
化合物51(512mg,0.824mmol)を用いて化合物48と同様にして合成した。化合物52(166mg,46%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.78(1H,d,J=7.4Hz),6.23(1H,d,J=6.3Hz),5.78(1H,d,J=7.4Hz),4.04−4.00(2H,m),3.85−3.79(1H,m),3.70−3.66(1H,m),1.10−1.00(23H,m),0.57(2H,br s);FAB−LRMS m/z 437(MH+).Anal.Calcd for C21H36N4O4Si:C,57.77;H,8.31;N,12.83.Found:C,57.77;H,8.35;N,12.61.
(3−メチルブチル)ジイソプロピルシラン(53a)
1−ブロモ−3−メチルブタン(12.6mL,100mmol)を用い、化合物51aと同様にして化合物53a(12.6g,73%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.41(1H,br s),1.53−1.41(1H,m),1.30−1.21(2H,m),1.10−0.91(14H,m),0.90−0.82(6H,m),0.61−0.57(2H,m).
CNDAC塩酸塩(520mg,1.80mmol)と化合物53a(2.35g,12.6mmol)を用い、化合物47と同様にして合成した。化合物53(515mg,46%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.78(1H,d,J=7.4Hz),6.30(1H,d,J=5.9Hz),5.72(1H,d,J=7.4Hz),4.76(1H,t,J=3.7Hz),4.01−3.86(3H,m),3.64−3.60(1H,m),1.52−1.49(2H,m),1.47−1.20(4H,m),1.06−1.00(28H,m),0.89(12H,d,J=5.1),0.73−0.65(4H,m);FAB−LRMS m/z 622(MH+).
3’−O−[(3−メチルブチル)ジイソプロピルシリル]−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(54)
化合物53(500mg,0.805mmol)を用いて化合物48と同様にして合成した。化合物54(166mg,50%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.4Hz),7.28(2H,br d),6.25(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.4Hz),4.43(1H,t,J=7.9Hz),3.96(1H,d,J=10.2Hz),3.87−3.78(3H,m),1.50−1.38(1H,m),1.29−1.22(2H,m),1.02(14H,s),0.86(6H,d,J=6.4),0.69−0.62(2H,m);FAB−LRMS m/z 437(MH+).Anal.Calcd for C21H36N4O4Si:C,57.77;H,8.31;N,12.83.Found:C,57.79;H,8.29;N,12.83.
5’−O−(n−ブチルジイソプロピルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(55)
ジクロロメタン(5.8mL)に47a(500mg,2.90mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(463mg,2.60mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(2.5mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(500mg,1.73mmol)とイミダゾール(531mg,7.80mmol)を加え、室温で一終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0−9%メタノール/クロロホルム)により精製した、化合物55(351mg,48%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.76(1H,d,J=7.4Hz),7.26(2H,br d),6.26(1H,d,J=5.9Hz),6.21(1H,d,J=7.3Hz),5.73(1H,d,J=7.4Hz),4.46−4.38(1H,m),3.95(1H,d,J=9.6Hz),3.86−3.74(3H,m),1.36−1.30(4H,m),1.01(14H,s),0.86−0.83(3H,m),0.69−0.63(2H,m);FAB−LRMS m/z 423(MH+).Anal.Calcd for C20H34N4O4Si:C,56.84;H,8.11;N,13.26.Found:C,56.10;H,8.74;N,12.89.
5’−O−[(3−メチルブチル)ジイソプロピルシリル]−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(56)
CNDAC塩酸塩(491mg,1.70mmol)と化合物53a(541mg,2.90mmol)を用い、化合物55と同様にして合成した。化合物56(379mg,51%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.76(1H,d,J=7.4Hz),7.28(2H,br d),6.25(1H,d,J=7.3Hz),5.74(1H,d,J=7.4Hz),4.43(1H,t,J=7.9Hz),3.96(1H,d,J=10.2Hz),3.87−3.78(3H,m),1.50−1.38(1H,m),1.29−1.22(2H,m),1.02(14H,s),0.86(6H,d,J=6.4),0.69−0.62(2H,m);FAB−LRMS m/z 437(MH+).Anal.Calcd for C21H36N4O4Si:C,57.77;H,8.31;N,12.83.Found:C,57.38;H,8.21;N,12.68.
(2−エチルブチル)ジシクロプロピルシラン(57a)
THF(100mL)にマグネシウム(2.43g,100mmol)と触媒量のヨウ素を加え、ここに窒素雰囲気下1−ブロモ−2−エチルブタン(13.8mL,100mmol)を20分で滴下し、室温で1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに50℃で5時間攪拌し、2−エチルブチルマグネシウムブロミドTHF溶液を調製した。THF(26mL)にトリクロロシラン(2.52mL,25.0mmol)を溶解し、ここにシクロプロピルマグネシウムブロミドTHF溶液(0.50M,100mL,50mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。その混合液に臭化第一銅(286mg,2.00mmol)を加え、先に調製した2−エチルブチルマグネシウムブロミドTHF溶液(25.0mL)を30分で滴下し、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物57a(510mg,10%)を褐色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.61−3.60(1H,m),1.38−1.30(5H,m),0.90−0.81(6H,m),0.65−0.60(6H,m),0.37−0.31(4H,m),−0.45-−0.51(2H,m).
CNDAC塩酸塩(500mg,1.73mmol)と化合物57a(510mg,2.60mmol)を用い、化合物55と同様にして合成した。化合物57(309mg,40%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.74(1H,d,J=7.4Hz),7.28(2H,br d),6.25(1H,d,J=5.9Hz),6.21(1H,d,J=7.4Hz),5.77(1H,d,J=7.4Hz),4.42−4.34(1H,m),3.99−3.77(4H,m),1.54−1.39(1H,m),1.36−1.29(4H,m),0.85−0.80(6H,m),0.60−0.50(6H,m),0.40−0.32(4H,m),−0.38−−0.46(2H,m);FAB−LRMS m/z 447(MH+).
ジシクロプロピルイソブチルシラン(58a)
THF(26mL)にトリクロロシラン(2.52mL,25.0mmol)を溶解し、ここにシクロプロピルマグネシウムブロミドTHF溶液(0.50M,100mL,50mmol)を窒素雰囲気下、0℃で滴下し、室温で1時間攪拌した。その混合液に臭化第一銅(286mg,2.00mmol)を加え、イソブチルマグネシウムブロミド(1.00M,25.0mL,25.0mmol)を30分で滴下し、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、減圧下蒸留により精製し、化合物58a(沸点20mmHg,95−100℃留分,1.46g,35%)を無色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.45(1H,m),1.91−1.86(1H,m),0.99−0.95(6H,m),0.63−0.57(6H,m),0.33−0.30(4H,m),−0.43−−0.51(2H,m).
CNDAC塩酸塩(500mg,1.73mmol)と化合物58a(438mg,2.60mmol)を用い、化合物55と同様にして合成した。化合物58(247mg,34%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.75(1H,d,J=7.4Hz),7.27(2H,br d),6.24(1H,d,J=5.8Hz),6.20(1H,d,J=7.6Hz),5.77(1H,d,J=7.4Hz),4.41−4.34(1H,m),3.98−3.76(4H,m),1.93−1.81(1H,m),1.03−0.94(6H,m),0.60−0.50(6H,m),0.39−0.33(4H,m),−0.36−−0.51(2H,m);FAB−LRMS m/z 419(MH+).
[3−(tert−ブトキシ)プロピル]ジイソプロピルシラン(59a)
1−ブロモ−3−(tert−ブトキシ)プロパン(5.40g,27.7mmol)を用い、化合物51aと同様にして合成した。化合物59a(3.10g,49%)を褐色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.44(1H,br s),1.58−1.53(2H,m),1.26(9H,s),1.10−0.96(16H,m),0.83−0.78(2H,m).
CNDAC塩酸塩(1.11g,3.84mmol)と化合物59a(2.90g,12.6mmol)を用い、化合物55と同様にして合成した。化合物59(425mg,23%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 7.86(1H,d,J=7.4Hz),6.36(1H,d,J=6.5Hz),5.81(1H,d,J=7.4Hz),4.65(1H,t,J=5.9Hz),4.10−3.93(3H,m),3.34−3.30(1H,m),1.66−1.58(2H,m),1.15(9H,s),1.06−1.04(16H,m),0.73−0.67(2H,m);FAB−LRMS m/z 481(MH+).
ジイソプロピル(3−メトキシプロピル)シラン(60a)
THF(55mL)に1−ブロモ−3−メトキシプロパン(9.18g,60.0mmol)を溶解し、ここにマグネシウム(1.53g,62.9mmol)と触媒量のヨウ素を加え、室温で20分、55℃で5分撹拌した。これをジイソプロピルクロロシラン(8.88mL,52.0mmol)のTHF(65mL)溶液に5分で滴下し、室温で1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに50℃で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ペンタンで抽出し、水で6回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、化合物60a(10.1g,89%)を黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.44(1H,br s),3.35(2H,t,J=6.6Hz),1.60−1.72(2H,m),0.97−1.03(14H,m),0.58−0.64(2H,m).
ジクロロメタン(6mL)に化合物60a(565mg,3.00mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(534mg,3.00mmol)を0℃で加え、室温で5分攪拌した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(4.5mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(866mg,3.00mmol)とイミダゾール(511mg,7.51mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液にメタノール0.1mLを加えた後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にt−ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させ、化合物60(820mg,62%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.75(1H,d,J=7.6Hz),7.27,7.25(each 1H,each br s),6.25(1H,d,J=5.9Hz),6.21(1H,d,J=7.3Hz),5.73(1H,d,J=7.6Hz),4.38−4.45(1H,m),3.76−3.97(4H,m),3.27(2H,t,J=6.9Hz),3.20(3H,s),1.51−1.61(2H,m),1.01(14H,s),0.62−0.69(2H,m).
(3−エトキシプロピル)ジイソプロピルシラン(61a)
THF(30mL)に1−ブロモ−3−エトキシプロパン(5.85g,35.0 mmol)を溶解し、ここにマグネシウム(900mg,37.0mmol)と触媒量のヨウ素を加え、室温で30分、60℃で10分撹拌した。これをジイソプロピルクロロシラン(5.12mL,30.0mmol)のTHF(40mL)溶液に滴下し、室温で15分、さらに60℃で1.5時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、ペンタンで抽出し、水で6回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、化合物61a(6.52g,92%)を黄色液体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ 3.36−3.75(5H,m),1.61−1.72(2H,m),1.21(3H,t,J=7.0Hz),0.97−1.03(14H,m),0.57−0.65(2H,m).
ジクロロメタン(8mL)に化合物61a(809mg,4.00mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(712mg,4.00mmol)を0℃で加え、室温で10分攪拌した。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(4.5mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(1.26g,4.36mmol)とイミダゾール(681mg,10.0mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で6回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にt−ブチルメチルエーテルを加えて結晶化させ、化合物61(1.10g,68%)を白色粉末として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.75(1H,d,J=7.4Hz),7.27,7.25(each 1H,each br s),6.21(1H,d,J=5.9Hz),6.21(1H,d,J=7.4Hz),5.73(1H,d,J=7.4Hz),4.37−4.45(1H,m),3.76−3.98(4H,m),3.38(2H,q,J=6.9Hz),1.50−1.61(2H,m),1.01(14H,s),0.62−0.68(2H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 451(M−H)−.
3’−O−[(3−エトキシプロピル)ジイソプロピルシリル]−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(62)
ジクロロメタン(18mL)に化合物61a(1.82g,8.99mmol)を溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(1.60g,8.99mmol)を0℃で加え、室温で10分攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をDMF(5mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(866mg,3.00mmol)とイミダゾール(1.23g,18.1mmol)を加え、室温で20分、さらに55℃で2時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で6回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール(5mL)に溶解し、メタンスルホン酸(0.33mL,4.5mmol)を加え0℃で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(6%−10%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物62(310mg,23%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.29,7.24(each 1H,each br s),6.16(1H,d,J=7.3Hz),5.77(1H,d,J=7.6Hz),5.21(1H,t,J=5.4Hz),4.63−4.66(1H,m),3.79−3.87(2H,m),3.56−3.77(2H,m),3.39(2H,q,J=7.1Hz),1.52−1.60(2H,m),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.01(14H,s),0.67−0.70(2H,m);FAB−LRMS(negative) m/z 451(M−H)−.
5’−O−[tert−ブチルジ(3−エトキシプロピル)シリル]−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン(63)
THF(13.5mL)にマグネシウム(330mg,13.5mmol)と触媒量のヨウ素を加え、ここに窒素雰囲気下1−ブロモ−3−エトキシプロパン(2.25g,13.5mmol)を20分で滴下し、室温で1時間攪拌した。発熱反応が終息した後、さらに50℃で4時間攪拌した。これをtert−ブチルジクロロシラン(1.06g,6.75mmol)と臭化第一銅(20mg,0.14mmol)のTHF(6.75mL)溶液に窒素雰囲気下、0℃で滴下し、70℃で8時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液とn−ペンタンを加え、有機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られた黄色液体をジクロロメタン(7.4mL)に溶解し、ここにN−ブロモスクシンイミド(642mg,3.61mmol)を0℃で加え、室温で10分攪拌した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をDMF(3.3mL)に溶解し、CNDAC塩酸塩(530mg,1.85mmol)とイミダゾール(378mg,5.55mmol)を加え、60℃で一終夜攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%―5%メタノール/クロロホルム)により精製した。化合物63(310mg,23%)を黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ 7.71(1H,d,J=7.6Hz),7.29,7.25(each 1H,each br s),6.27(1H,m),6.20(1H,d,J=7.6Hz),5.73(1H,d,J=7.6Hz),4.38(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.2,11.7Hz),3.86−3.75(3H,m),3.37(4H,q,J=7.1Hz),3.29(2H,q,J=7.1Hz),3.16(1H,d,J=5.4Hz),1.56(4H,m),1.07(6H,t,J=7.1Hz),0.91(9H,s),0.63(4H,m);FAB−LRMS m/z 509(MH+).
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与におけるCNDAC化合物の抗腫瘍試験
BALB/cA Jcl−nuマウス(日本クレア(株))に皮下継代したヒト大腸癌株KM20Cを2mm角のフラグメントにし、6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウスの背部皮下に移植した。移植から14日後に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った(1群当たり6匹)。
(式1) Vt=1/2(Vl)×(Vs)2
[式中、Vtは腫瘍体積を示し、Vlは腫瘍長径を、Vsは腫瘍短径を示す。]
群分けから29日後に、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍体積比(relative tumor volume,RTV)、腫瘍増殖抑制率(inhibition rate,IR)を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を表12に示した。
(式2) RTV=Vt1/Vt2
[式中、RTVは腫瘍体積比を示し、Vt1は判定日の腫瘍体積、Vt2は群分け日の腫瘍体積を示す。]
(式3) IR(%)=[1−(RTVtest)/(RTVcont)]×100
[式中、IRは腫瘍増殖抑制率を示し、RTVtestは薬剤投与群の平均RTV値、RTVcontは無処置群の平均RTV値を示す。]
DonryuラットにおけるCNDAC化合物の薬物動態試験
Donryuラット(日本チャールスリバー、5週齢)に対してCNDAC化合物を経口投与時の血中CNDAC濃度から、経口吸収性及び生体内でのCNDACへの活性化が優れた化合物の選抜を行った。
Donryuラットに対して試験前日夕方より絶食した。試験日は午前中よりCNDAC化合物(CNDAC 30mg/kg等モル用量、100mMクエン酸緩衝液(pH5.0)で調整した0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にて溶解あるいは懸濁)を経口投与し、15,30分,1,2,4及び8時間後に後大静脈より採血し血清を得た。(1ポイントあたり3匹)得られた血清中の化合物濃度及びCNDAC濃度をHPLCにて測定し、0〜8時間における血中CNDACの血中濃度下面積(area under concentration、AUC)を算出し、下記の式よりCNDAC化合物の血中CNDAC放出量としてのバイオアベイラビリティ(bioavalability、BA)を算出した。試験結果を表13に示した。
(式4) BA=[(AUCtest)/(AUCcont)]×100(%)
[式中、BAはバイオアベイラビリティを示し、AUCtestはCNDAC化合物(CNDAC 30mg/kg等モル用量)経口投与時の血中CNDACのAUCを、AUCcontはCNDAC 30mg/kg尾静脈内投与時の血中CNDACのAUCを示す。]
SD(IGS)ラットにおけるCNDAC化合物の薬物動態試験
SD(IGS)ラット(日本チャールスリバー、8週齢)に対してCNDAC化合物を経口投与時の血中CNDAC濃度から、経口吸収性及び生体内でのCNDACへの活性化が優れた化合物の選抜を行った。
試験日は午前中よりCNDAC化合物(CNDAC 10mg/kg等モル用量、100mMクエン酸緩衝液(pH5.0)で調製した0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液にて溶解あるいは懸濁)を経口投与し,30分,1,2,4,6及び8時間後に頚静脈より採血し血清を得た。(1ポイントあたり2ないしは3匹)得られた血清中の化合物濃度及びCNDAC濃度をLC/MSにて測定し、0〜8時間における血中CNDACの血中濃度下面積(area under concentration、AUC)を算出した。試験結果を表14に示した。
ヌードマウス皮下腫瘍移植系、経口投与におけるCNDAC,P−CNDAC,及び化合物19の等毒性用量における抗腫瘍試験
BALB/cA Jcl−nuマウス(日本クレア(株))に皮下継代したヒト大腸癌株KM20Cを2mm角のフラグメントにし、6週齢のBALB/cA Jcl−nuマウスの背部皮下に移植した。移植から15日後に、腫瘍の長径及び短径を測定し、下記の式にて腫瘍体積を算出後、各群の腫瘍体積にばらつきの無いように群分けを行った(1群当たり6匹)。
(式5) Vt=1/2(Vl)×(Vs)2
[式中、Vtは腫瘍体積を示し、Vlは腫瘍長径を、Vsは腫瘍短径を示す。]
週に2回、各群のマウスの皮下移植腫瘍の長径及び短径を測定し、腫瘍増殖の指標として腫瘍体積比(relative tumor volume,RTV)を下記の式から算出し、抗腫瘍効果の判定を行った。試験結果を図1に示した。
(式6) RTV=Vt1/Vt2
[式中、RTVは腫瘍体積比を示し、Vt1は判定日の腫瘍体積、Vt2は群分け日の腫瘍体積を示す。]
図1の結果より、等毒性用量において、化合物19はCNDAC、P−CNDACと比較して、強い腫瘍体積の縮小が認められた。さらに、CNDAC、P−CNDACが腫瘍消失が認められなかったのに対し、化合物19では、6例中3例で腫瘍消失が確認され、本発明化合物の優れた抗腫瘍効果が明らかとなった。
Claims (7)
- 下記一般式(1)
で表されるピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。 - X及びYは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、R1が水素原子、バリル基、又は(R3)(R4)(R5)Si−で表される基であり、R2が水素原子、又は(R6)(R7)(R8)Si−で表される基である化合物(但し、R1が水素原子又はバリル基のとき、R2は水素原子ではない)であり、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同一又は相異なって炭素数1乃至8の直鎖状又は分枝状アルキル基、又は炭素数3乃至6の環状アルキル基である請求項1に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
- X及びYは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、R1が水素原子、L−バリル基、又は(R3)(R4)(R5)Si−で表される基であり、R2が水素原子、又は(R6)(R7)(R8)Si−で表される基である化合物(但し、R1が水素原子又はL−バリル基のとき、R2は水素原子ではない)であり、R3、R4、R5のいずれか1つ、又はR6、R7、R8のいずれか一つが、同一又は相異なって炭素数3乃至8の直鎖状又は分枝状アルキル基、又はシクロプロピル基であり、残りが同一又は相異なって炭素数1乃至4の直鎖状又は分枝状アルキル基である請求項1又は2に記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
- X及びYは一方がシアノ基、他方が水素原子であり、R1が水素原子、L−バリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、又はジメチルn−オクチルシリル基であり、R2が水素原子、tert−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、シクロプロピルジイソプロピルシリル基、又はジメチルテキシルシリル基である化合物(但し、R1が水素原子又はL−バリル基のとき、R2は水素原子ではない)である請求項1乃至3のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩。
- 次の(a)〜(k)のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩:
(a)5’−O−トリイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(b)5’−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(c)5’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(d)5’−O−(ジメチル−n−オクチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(e)3’−O−ジメチルテキシルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(f)3’−O−ジエチルイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(g)3’−O−(tert−ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(h)3’−O−トリイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(i)3’−O−ジメチルテキシルシリル−5’−O−(L―バリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(j)5’−O−(L−バリル)−3’−O−(tert―ブチルジメチルシリル)−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン
(k)3’−O−シクロプロピルジイソプロピルシリル−2’−シアノ−2’−デオキシ−1−β−D−アラビノフラノシルシトシン - 請求項1乃至5のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至5のいずれかに記載のピリミジンヌクレオシド化合物又はその塩の有効量と薬学的担体を含有する抗腫瘍剤。
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