JP4960235B2 - セロトニン受容体調節剤としての三環ヘテロアリールのピペラジン化合物、ピロリジン化合物およびアゼチジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は全般に、一連の化合物、この化合物を含有する医薬組成物ならびに治療剤としてのこのような化合物および組成物の使用に関連する。より具体的には、本発明の化合物は、三環ヘテロアリールのピペラジン化合物、ピロリジン化合物およびアゼチジン化合物である。これらの化合物はセロトニン受容体（５−ＨＴ）のリガンドであり、セロトニン受容体（５−ＨＴ）の活性の調節が望まれる疾患、障害および状態（例えば、依存症、不安、うつ病および肥満）を処置するために有用である。
セロトニンは、例えば、睡眠、摂食、痛みの感知、体温の制御、血圧の制御、うつ病、不安、依存症および統合失調症に関連づけられる疾患、障害および状態をはじめとする、中枢神経系に起源を有する数多くの疾患、障害および状態に関係している。セロトニンはまた、末梢系（例えば、胃腸系など）でも重要な役割を果たしており、この場合、様々な収縮作用、分泌作用および電気生理学的作用を媒介することが見出されている。
体内におけるセロトニンの広範囲の分布のために、セロトニン作動系に影響を及ぼす薬物が求められている。特に、セロトニン作動系のアゴニスト、部分アゴニストおよびアンタゴニストが、不安、うつ病、高血圧、片頭痛、肥満、強迫性障害、統合失調症、自閉症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン症候群およびハンチングトン舞踏病）および化学療法誘導の嘔吐を含む広範囲の様々な障害を処置するために注目されている。
セロトニン受容体の主要なクラス（５−ＨＴ１−５−ＨＴ７）は、外形上分類されている１個から７個の別個の受容体を含有する。Ｇｌｅｎｎｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９０、１４、３５；およびＤ．Ｈｏｙｅｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．、１９９４、４６、１５７−２０３を参照のこと。
例えば、５−ＨＴ２ファミリーの受容体は、５−ＨＴ２ａ、５−ＨＴ２ｂおよび５−ＨＴ２ｃのサブタイプを含有しており、これらは、一次構造、セカンドメッセンジャー系および作動プロフィルに基づいてまとめられ、グループ化されている。３つの５−ＨＴ２サブタイプのすべてがＧタンパク質共役型であり、主要な伝達機構としてホスホリパーゼＣを活性化し、また７回膜貫通ドメイン構造を含有する。哺乳動物におけるこれら３つの５−ＨＴ２サブタイプの分布には明確な違いがある。５−ＨＴ２ｂ受容体および５−ＨＴ２ａ受容体は末梢神経系に広く分布し、５−ＨＴ２ａは脳においてもまた見出される。５−ＨＴ２ｃ受容体は中枢神経系にだけ見出されており、ヒト脳の多くの領域において非常に発現している。Ｇ．Ｂａｘｔｅｒら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、１９９５、１６、１０５−１１０を参照のこと。
５−ＨＴ２ａサブタイプは、血管収縮、血小板凝集および気管支収縮を含む様々な作用ならびにある種のＣＮＳ作用に関連しており、一方、５−ＨＴ２ｃサブタイプは、うつ病、不安、強迫性障害、依存症、パニック障害、恐怖症、精神医学的症候群および肥満を含む様々な疾患に関連している。５−ＨＴ２ｂ受容体の薬理学的な役割についてはほとんど知られていない。Ｆ．Ｊｅｎｃｋら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９９８、７、１５８７−１５９９；Ｍ．Ｂｏｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７、４０、２７６２−２７６９；Ｊ．Ｒ．Ｍａｒｔｉｎら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８、２８６、９１３−９２４；Ｓ．Ｍ．Ｂｒｏｍｉｄｇｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、４１、１５９８−１６１２；Ｇ．Ａ．Ｋｅｎｎｅｔｔ、Ｄｒｕｇｓ、１９９８、１、４、４５６−４７０；およびＡ．Ｄｅｋｅｙｎｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｎｎａｃｏｌｏｇｙ、１９９９、３８、４１５−４２３を参照のこと。
ＷＯ９３／１３１０５はチオフェン誘導体を開示し、ＵＳ特許４４１４２２５は、チオフェン誘導体、フラン誘導体およびピロール誘導体を開示し、ＷＯ９６／１２２０１はフラン誘導体を開示する。
本発明は下記の式
Figure 0004960235
 ［式中、
ＸはＳまたはＯである；
ｍは１または２である；
ｎは１または２である；
ｍ＋ｎは２以上である；
ＹはＣＲ３Ｒ３ａでありおよびＺは共有結合もしくはＣＲ４Ｒ４ａであり、
Ｙは共有結合でありおよびＺはＣＨ２ＣＨ２またはＣＲ４Ｒ４ａであり、または、
ＹはＣＨ２ＣＨ２でありおよびＺは共有結合であり；
Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；
Ｒ１およびＲ２は一緒になって場合により置換される５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣＯＲ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；
Ｒ３ａはＨでありまたはＲ３およびＲ３ａは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−もしくはカルボニルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＯＣＯＲ６、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；
Ｒ４ａはＨでありまたはＲ４およびＲ４ａは一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−もしくはカルボニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；
Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得る。］
を有する化合物およびこの医薬的に許容され得る塩を目的とする。
好ましくは、ＸがＳであり、Ｙが結合またはＣＲ３Ｒ３ａであり、ＺがＣＲ４Ｒ４ａまたは結合であり、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ３がＣ１−１０アルキルであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４がＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４ａがＨであり、および、Ｒ７がＨである。
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物を提供する。
本発明のなおさらに別の実施形態は、５−ＨＴ２ｃ受容体が関係する、および、５−ＨＴ２ｃ機能の調節が望まれる哺乳動物（例えば、動物またはヒト）における疾患、障害および／または状態を処置する方法を提供する。この方法は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む。
本発明のさらに別の実施形態は、効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容され得る塩を用いて５−ＨＴ受容体の機能を調節する方法を含む。
本発明のさらなる実施形態は、中枢神経系の疾患、障害および／または状態を処置または防止する方法を提供する。この方法は、治療効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む。
式（Ｉ）の化合物が活性を有し得る具体的な疾患、障害および／または状態には、肥満、うつ病、統合失調症、不安、強迫性障害、依存症、パニック障害、睡眠障害、片頭痛、ＩＩ型糖尿病、てんかん、恐怖症および精神医学的症候群が含まれる。
別途記載されない限り、下記の定義が使用される。
本明細書中で使用される用語「アルキル」には、示された数の炭素原子を含有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基（典型的には、メチル基、エチル基、ならびに、直鎖および分岐鎖のプロピル基およびブチル基）が含まれる。用語「アルキル」はまた、シクロアルキル基（すなわち、環状のＣ３−Ｃ８炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなど）を包含する。個々の基または成分（例えば、「プロピル」など）に対する参照は直鎖の基または成分のみを包含する。分岐鎖異性体（例えば、「イソプロピル」など）は具体的に示される。
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、単独または組合せであっても、２個から１０個の炭素原子を含有する置換または非置換の直鎖アルケニル基もしくは置換または非置換の分岐鎖アルケニル基を示す。このような基の例には、エテニル、Ｅ−ペンテニル、Ｚ−ペンテニルおよびデセニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、単独または組合せであっても、２個から１０個の炭素原子を含有する置換または非置換の直鎖アルキニル基もしくは置換または非置換の分岐鎖アルキニル基を示す。このような基の例には、エチニル、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニルおよびデシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、単独または組合せであっても、用語「アルキル」が上記で定義される通りであるアルキルエーテル基を示す。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含することが本明細書中では定義される。同様に、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含することが本明細書中では定義される。
用語「アミノ」には、単独または組合せであっても、−ＮＨ２基または−ＮＲａＲｂ基（式中、ＲａおよびＲｂは独立して、水素、アルキル、アルキルアリールまたはアリールである。）が含まれる。
用語「アリール」は、単独または組合せであっても、非置換であり得るか、または、例えば、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｎ３、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＮＲａＲｂ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、テトラゾイル、トリアゾイル、アミジニル、グアニジニル、チオグアニジニル、シアノグアナジニルおよびアリールからなる群より選択される置換基の１つまたは複数（特に、１個から３個）で置換され得る単環または二環の芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）として本明細書中では定義される。一般に、「アリール」は、フェニル基、または、少なくとも１つの環が芳香族である、９個から１０個の環原子を有するオルト縮合した二環状の炭素環基（例えば、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を意味する。用語「アリール」はまた、様々な化学構造において「Ａｒ」として略記される。
用語「ヘテロアリール」は、１個、２個または３個の芳香族環を含有し、および、少なくとも１個の窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を芳香族環に含有する単環、二環または三環の環系として本明細書中では定義され、ただし、このよう環系は非置換であり得るか、または、例えば、１つまたは複数（特に、１個から３個）の置換基（例えば、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルホニルなど）で置換され得る。ヘテロアリール基の例には、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、１３−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、炭素と、非ペルオキシド酸素、イオウおよびＮ（Ｚ）（式中、Ｚは非存在でありまたはＨ、Ｏ、Ｃ１−４アルキル、フェニルまたはベンジルである。）からなる群より独立して選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子とを含有する５個または６個の環原子を含有する単環の芳香族環を意味する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、これに由来する約８個から１０個の環原子を有するオルト縮合した二環状の複素環（具体的には、ベンゾ誘導体）またはプロピレンまたはテトラメチレンの二価基を縮合することにより得られる二環状の複素環を意味する。
用語「Ｈｅｔ」は、全般に、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、および、Ｃ１−６アルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲ６で場合により置換される飽和または部分的不飽和の複素環基を表す。典型的には、「Ｈｅｔ」は、酸素、窒素およびイオウからなる群より選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単環基、二環基または三環基である。「Ｈｅｔ」基はまた、環に結合したオキソ基（＝Ｏ）を含有することができる。Ｈｅｔ基の非限定的な例には、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジンおよびチオモルホリンが含まれる。
現時点で好ましい化合物には、５−クロロ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル、５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル、６−クロロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−ブロモ−５−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−クロロ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−ブロモ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、２−ブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−クロロ−６，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレンおよび４−ベンゾ［ｂ］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレンが含まれる。
本発明のいくつかの化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）形態で存在する場合がある。本発明は、ラセミ混合物を含めて、純粋な形態および混合物での両方ですべてのこのような異性体を包含する。エノール形態もまた含まれる。
本発明の化合物は、水和形態（例えば、半水和物）を含めて、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、医薬的に許容され得る溶媒（例えば、水およびエタノールなど）との場合には、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。
本発明のいくつかの化合物はまた、医薬的に許容され得る塩（例えば、酸付加塩）を形成する。例えば、窒素原子は酸との塩を形成することができる。塩形成のための好適な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他のミネラルカルボン酸がある。塩は、従来の様式で塩を生成させるために、フリー塩基形態を十分な量の所望する酸と接触させることによって調製される。フリー塩基形態は、塩を好適な希釈塩基水溶液（例えば、希釈水酸化物水溶液、炭酸カリウム水溶液、アンモニア水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液など）で処理することによって再生され得る。フリー塩基形態はいくつかの物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性など）において少しこのそれぞれの塩形態とは異なり、しかし、酸塩は、本発明の目的のために、このそれぞれのフリー塩基形態と等価である（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６：１から１９（１９７７）を参照のこと；これは参考により本明細書中に組み込まれる）。
本明細書中で使用される用語「組成物」は、指定された成分を指定された量で含む製造物ならびに指定された成分の指定された量での組合せから直接的または間接的に生じる任意の製造物を包含することが意図される。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する医薬的に許容され得る塩の形態で使用することができる。表現「医薬的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激およびアレルギー性応答などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用のために好適であり、および、妥当な利益／危険性比に対応するこのような塩を意味する。様々な医薬的に許容され得る塩が当分野では周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、医薬的に許容され得る塩をＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７、６６：１以降）に詳しく記載している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製のときにこの場で調製することができ、または、フリー塩基の官能基を好適な有機酸と反応することによって別個に調製することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハリド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル／エチル／プロピル／ブチルなど）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル／ジエチル／ジブチル／ジアミル）；長鎖ハリド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル／ラウリル／ミリスチル／ステアリルなど）；アリールアルキルハリド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど）のような薬剤で四級化することができる。これによって、水またはオイルに可溶性または分散性の製造物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成させるために用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
塩基付加塩を、カルボン酸含有成分を、好適な塩基（例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩など）とまたはアンモニア、または、第一級、第二級もしくは第三級の有機アミンと反応させることによって、本発明の化合物の最終的な単離および精製のときにこの場で調製することができる。医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩など）ならびに非毒性の第四級アンモニアおよびアミンカチオン（なかでも、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムを含む）が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどが含まれる。
本発明の化合物の局所投与のための投薬形態物には、粉末剤、スプレー剤、軟膏および吸入剤が含まれる。活性な化合物が、要求され得る医薬的に許容され得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤、緩衝剤または噴射剤と無菌条件下で混合される。眼科用配合物、眼軟膏、粉末剤および溶液剤もまた、本発明の範囲内であるとして意図される。
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療的応答を達成するために効果的である活性な化合物の量を得るように変化させることができる。選択された投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、処置されている状態の重篤度ならびに処置されている患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、化合物の服用を、所望の治療効果を達成するために要求されるよりも少ないレベルで開始し、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大することは、当分野の技術の範囲内である。
上記の処置または他の処置において使用されるとき、本発明の化合物の１つの治療効果的な量を、純粋な形態で、またはこのような形態が存在する場合には医薬的に許容され得る塩、エステルまたはプロドラッグの形態で用いることができる。または、この化合物は、目的とする化合物を１つまたは複数の医薬的に許容され得る賦形剤との組合せで含有する医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療効果的な量」の表現は、任意の医学的処置に適用可能な妥当な利益／危険性比で障害を処置するための化合物の十分な量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は、適切な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解される。任意の特定の患者についての具体的な治療効果的な用量レベルは、処置されている障害およびこの障害の重篤度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時間、投与経路および用いられた具体的な化合物の排出速度；処置の継続期間；用いられる具体的な化合物との組合せまたは同時で使用される薬物；ならびに医学分野では周知の同様な要因を含む様々な要因に依存する。例えば、化合物の服用を、所望の治療効果を達成するために要求されるよりも少ないレベルで開始し、所望する効果が達成されるまで投薬量を徐々に増大することは、十分に当分野の技術の範囲内である。
ヒトまたは下等動物に投与される本発明の化合物の１日の総用量は約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与のために、より好ましい用量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が可能である。所望されるならば、効果的な１日用量は投与のための多数回の用量に分割することができる。この結果、１回の服用組成物は、１日用量を構成するようにこのような量またはこの分割量を含有することができる。
本発明はまた、１つまたは複数の非毒性の医薬的に許容され得るキャリアとともに配合された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、固体または液体の形態での経口投与のために、または非経口注射のために、または直腸投与のために特別に配合することができる。
本発明の医薬組成物は、経口的に、直腸に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末剤、軟膏または滴剤として）、口内に、または口腔スプレー剤もしくは鼻腔スプレー剤としてヒトおよび他の哺乳動物に投与することができる。本明細書中で使用される用語「非経口的に」は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与様式を示す。
別の態様において、本発明は、本発明の成分と、生理学的に寛容可能な希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明は、なかでも、非経口注射のために、鼻腔内送達のために、固体または液体の形態での経口投与のために、直腸投与または局所投与のために、１つまたは複数の非毒性の生理学的に寛容可能または許容され得る希釈剤、キャリア、補助剤またはビヒクル（これらはまとめて本明細書中では希釈剤として示される。）とともに組成物に配合される上記で記載されるような１つまたは複数の化合物を含む。
組成物はまた、標的部位での局所的な送達のためのカテーテルを介して、冠動脈内ステント（細かいワイヤメッシュから構成される管状デバイス）によって、または生分解性ポリマーによって送達することができる。化合物はまた、標的化された送達のために、リガンド（例えば、抗体など）に対して複合体化することができる。
非経口注射のために好適な組成物は、生理学的に許容され得る無菌の水性または非水性の溶液、分散物、懸濁物またはエマルション、および無菌の注射可能な溶液または分散物に再構成される無菌の粉末を含むことができる。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびグリセロールなど）、植物油（例えば、オリーブ油など）、注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチルなど）およびこれらの好適な混合物が含まれる。
このような組成物はまた、補助剤（例えば、保存剤、湿潤化剤、乳化剤および分散化剤など）を含有することができる。微生物の作用の防止を様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸など）によって確保することができる。等張剤（例えば、糖および塩化ナトリウムなど）を含むこともまた望ましい場合がある。注射可能な医薬形態物の長期間にわたる吸収が、吸収を遅らせる薬剤（例えば、アルミニウムモノステラートおよびゼラチン）の使用によってもたらされ得る。
懸濁物は、活性な化合物に加えて、懸濁化剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれらの物質の混合物など）を含有することができる。
ある場合には、薬物の作用を長くするために、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水における溶解性が悪い結晶性または非晶質性の物質の液体懸濁物の使用によって達成することができる。この場合、薬物の吸収速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得るこの溶解速度に依存する。あるいは、非経口投与された薬物形態物の遅れた吸収が、薬物をオイルビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射可能なデポー剤形態物が、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなど）における薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。薬物対ポリマーの比率および用いられた特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー剤の注射可能な配合物はまた、薬物を、身体組織との適合性の有するリポソームまたはマイクロエマルションに包むことによって調製される。
注射可能な配合物は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過によってまたは滅菌剤を、使用直前に無菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散され得る無菌の固体組成物の形態で取り込むことによって滅菌することができる。
経口投与用の固体投薬形態物には、カプセル、錠剤、ピル、粉末剤および顆粒剤が含まれる。このような固体投薬形態物では、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な医薬的に許容され得る賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなど）、および／または、ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など）；ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴムなど）；ｃ）保湿剤（例えば、グリセロールなど）；ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなど）；ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィンなど）；ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物など）；ｇ）湿潤化剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）；ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土など）；およびｉ）滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および、これらの混合物など）と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、投薬形態物はまた、緩衝化剤を含むことができる。
類似するタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟らかい充填ゼラチンカプセルおよび硬い充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることができる。
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒剤の固体投薬形態物は、被覆および外皮（例えば、製薬配合分野では周知の腸溶性被覆および他の被覆など）を用いて調製することができる。これらは不透明化剤を場合により含有する場合があり、また、有効成分を、腸管の特定部分においてだけ、または、優先的に腸管の特定部分において、場合により遅延様式で放出するような組成である場合がある。使用することができる埋め込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
活性な化合物はまた、適するならば、上記賦形剤の１つまたは複数とのマイクロカプセル化形態であり得る。
経口投与のための液体投薬形態物には、医薬的に許容され得るエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性な化合物に加えて、液体投薬形態物は、当分野において一般に使用されている不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、および、ソルビタンの脂肪酸エステルならびにこれらの混合物など）を含有することができる。
不活性な希釈剤のほかに、経口用配合物はまた、補助剤（例えば、湿潤化剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤など）を含むことができる。
直腸投与または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、室温では固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸または膣腔において融解し、活性な化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなど）と混合することによって調製され得る坐薬である。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与することができる。当分野では公知のように、リポソームは一般にはリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散される単層または多層の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の非毒性の生理学的に許容可能および代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態での本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤および賦形剤などを含有することができる。好ましい脂質は、別々または一緒に使用される天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。
リポソームを形成させるための様々な方法が当分野では公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ、第ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（１９７６）、３３頁以降を参照のこと。
本明細書中で使用される用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は、適切な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激およびアレルギー性応答などを伴うことなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触での使用のために好適であり、妥当な利益／危険性比に対応し、および、この意図された使用のために効果的である本発明の化合物のこのようなプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の双性イオン形態を表す。本発明のプロドラッグは、例えば、血液中での加水分解によって上記式の元の化合物にインビボで迅速に変換され得る。詳細な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｖ．１４、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ）、および、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供される（これらは参考により本明細書中に組み込まれる）。
本発明の化合物は、スキーム１からスキーム９に示される手順によって調製することができる。これらのスキームの後に示される一般的な分析条件がすべての実施例において用いられた。
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一般的な分析条件：
ＨＰＬＣによる分析および精製を、Ｗａｔｅｒｓ２５２５バイナリーグラジエントポンプ、Ｗａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネジャー、Ｗａｔｅｒｓ２４８７ＵＶ検出器（２２０ｎＭおよび２５４ｎＭ）およびＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱエレクトロスプレー質量分析検出器を使用して行った。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱは正イオン化および負イオン化の両方のために設定された（コーン電圧＝２５および５０、それぞれ）。分析的ＨＰＬＣ分析を下記のように行った：
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．５７）およびアセトニトリル
アセトニトリル：１０％から（３．５分での）７５％、７５％から（３．９分での）９９％、９９％保持（４．２分まで）、９９％から（４．５分での）１０％、再平衡化。
調製用ＨＰＬＣを下記のように行った：
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅ ＭＳ Ｃ１８カラム（５０×１９ｍｍ、５μｍ）
移動相：１０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ５．５７）およびアセトニトリル
アセトニトリル：１０％から（８分での）９９％、９９％保持（９分まで）、９９％から（９．５分での）１０％、再平衡化。
ＮＭＲ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＵｌｔｒａＳｈｉｅｌｄ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を使用して行った。
（実施例１）
５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004960235
ａ．）５−アミノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル（スキーム１）
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（６４ｍｌ）における溶液に、イオウ（４０６ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１．４３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．０８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、この後、室温に冷却した。反応混合物をブライン（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍｌで２回）。ＥｔＯＡｃ層を一緒にし、ブラインにより洗浄し（１００ｍｌで２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た。粗生成物を、０％から１００％の酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（４．２８ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、２．７３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．６３（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．８２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．９３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）：３５３、実測値：３５３。
ｂ．）５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ、４．０Ｍ）において１２時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、粗固体を調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得て、これをこの塩酸塩に変換し、単離した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８５−３．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：２５３、実測値：２５３。
（実施例２および実施例３）
５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステルおよび１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004960235
ａ．）５−ブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステルおよび３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル（スキーム１）
ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（１．０１ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８．４ｍｌ）における溶液に、０℃で、ＣｕＢｒ２（１．５１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を加え、実施例１の工程ａ）からの生成物（２．０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５６ｍｌ）における溶液を３０分かけて滴下して加えた。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、この後、室温に加温した。反応混合物をブライン（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（１００ｍｌで２回）。ＥｔＯＡｃ層を一緒にし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、黒ずんだオイルを得た。粗生成物を、０％から１００％の酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を、ＨＰＬＣに基づいて、１：１の比率での分離できない混合物として得た（６２９ｍｇ、２９％）。
ｂ．）５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステルおよび１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、工程ａ）からの生成物を利用して、実施例１の工程ｂの方法によって調製した。実施例２：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−３．２８（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、９．０−９．３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．８−１０．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３１７、実測値：３１７。実施例３：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．７７（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．９５−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、９．０５−９．２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．５５−９．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２３８、実測値：２３８。
（実施例４）
５−クロロ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステル
Figure 0004960235
ａ．）５−クロロ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，６−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６−エチルエステル（スキーム１）
表題化合物を、実施例１の工程ａ）の生成物およびＣｕＣｌ２を利用して、実施例２の工程ａの方法によって調製した。
ｂ．）５−クロロ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、工程ａからの生成物を利用して、実施例１の工程ｂ）の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（フリー塩基）（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．４８（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０−２．９０（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、２．９２−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．８５−３．９６（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２。
（実施例５）
（５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−イル）−（３−トリフルオロメチルフェニル）メタノン
Figure 0004960235
ａ．）５−アミノ−６−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム１）
表題化合物を、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、イオウおよび３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルアセトニトリルを利用して、実施例１の工程ａ）の方法によって調製した（４８．１ｍｇ、１２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６５−１．８１（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｄｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ、Ｊ３＝２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−３．０（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．２（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．７（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ−Ｈ）：４５１、実測値：４５１。
ｂ．）（５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−イル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）メタノン塩酸塩
表題化合物を、工程ａからの生成物を利用して、実施例１の工程ｂ）の方法によって調製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：３５３、実測値：３５３。
（実施例６）
（５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−イル）−ｐ−トリル−メタノン
Figure 0004960235
ａ．）５−アミノ−６−（４−メチル−ベンゾイル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム１）
表題化合物を、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、イオウおよび４−メチルベンゾイルアセトニトリルを利用して、実施例１の工程ａ）の方法によって調製した（９９．１ｍｇ、２８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．７７−１．９８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．７９−３．０４（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．０４−３．１８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．７０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ−Ｈ）：３９７、実測値：３９７。
ｂ．）（５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−イル）−ｐ−トリル−メタノン
表題化合物を、工程ａからの生成物を利用して、実施例１の工程ｂ）の方法によって調製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：２９９、実測値：２９９。
（実施例７）
（５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）メタノン
Figure 0004960235
ａ．）５−アミノ−６−（４−クロロ−ベンゾイル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム１）
表題化合物を、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、イオウおよび４−クロロベンゾイルアセトニトリルを利用して、実施例１の工程ａ）の方法によって調製した（２８．２ｍｇ、７．６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ−Ｈ）：４１７、実測値：４１７。
ｂ．）（５−アミノ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−イル）−（４−クロロ−フェニル）メタノン塩酸塩
表題化合物を、工程ａからの生成物を利用して、実施例１の工程ｂ）の方法によって調製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２ＯＳ＋Ｈ）：２９９、実測値：２９９。
（実施例８）
１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0004960235
ａ．）２−ベンジル−６−クロロ−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−カルバルデヒド（スキーム２）
ＤＭＦ（２０ｍｌ）の無水溶液に０℃でオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（２９．８ｍｍｏｌ、２．７７ｍｌ）を５分かけて滴下して加えた。この溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンｉ（４ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍｌ）における溶液を５分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。粗反応混合物を氷水（２００ｍｌ）に注ぎ、固体のＮａＨＣＯ３により注意深くｐＨ８に中和した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した（２００ｍｌで２回）。ＥｔＯＡｃ層を一緒にし、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色のオイルとして得た（４．５５ｇ、９３％）。このオイルを、さらに精製することなく直ちに使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．３０−２．５０（ｂｒ ｍ、４Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．７５（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｓ、５Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）。
ｂ．）２−ベンジル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸メチルエステル
工程ａ）からの生成物（４．５５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（４６ｍｌ）における溶液にチオグリコール酸メチル（１．６３ｍｌ、１８．２７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（９９０ｍｇ、１８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、Ｈ２Ｏにより洗浄し（７５ｍｌで２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、エバポレーションした。粗生成物を、０％から３５％の酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を透明なオイルとして得た（２．８８ｇ、５３％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３１４、実測値：３１４。
ｃ．）１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸メチルエステル
工程ｂ）からの生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．６ｍｌ）における溶液に粉末化Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＡＣＥ−Ｃｌ（１８３ｍ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗オイルを無水ＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、生成物を無水エーテルとともに粉砕して、白色の固体を得た。これをろ過して、表題化合物をこの塩酸塩として得た（４２．３ｍｇ、５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）、２．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２２４、実測値：２２４。
（実施例９）
１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸（スキーム２）
実施例８の工程ｃ）からの生成物（２２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）における溶液にＫＯＨ（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、エバポレーションして乾固した。残渣をＨＣｌ（２．５Ｍ、１０ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３０ｍｌで１回）。水層を分離し、エバポレーションして乾固し、表題化合物を塩の混合物として得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２１０、実測値：２１０。
ｂ．）１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ａ）からの生成物を臭化水素酸（４８％、２０ｍｌ）に溶解し、１０６℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（２０ｍｌ）により抽出した。水層を０℃に冷却し、濃ＫＯＨの滴下による添加によって注意深くｐＨ１２にした。塩基性の水層をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、エバポレーションして、表題化合物を得た（１０６ｍｇ、６４％）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１１ＮＳ＋Ｈ）：１６６、実測値：１６６。
（実施例１０）
２−クロロ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−３−カルボニトリル
Figure 0004960235
ａ．）ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン塩酸塩（スキーム１）
表題化合物を、実施例８の工程ｃ）に記載される条件のもとでの２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンの処理によって調製した。これにより、２７８ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色のフォームとして得た。
ｂ．）４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、アセトン（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍｌ）において工程ａ）の生成物（２７８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）から調製した。ＮａＨＣＯ３（２９０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（４１２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）により希釈し、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル充填物に通し、酢酸エチル（１００ｍｌ）により溶出して、２１１ｍｇ（５４％）の表題化合物を透明なオイルとして得た。
ｃ．）２−アミノ−３−シアノ−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１の工程ａ）の方法に従って、４−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、マロノニトリル（６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｓ８（３０．１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４．７ｍｌ）およびピペリジン（８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と一緒にした。内容物を６０℃に３時間加熱し、この後、実施例１の工程ａにおいて前記に記載されたように処理した。粗オイルをヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（７：３）に溶解し、シリカゲルの充填物に通して、表題化合物を黒ずんだオレンジ色のオイルとして得た（１８１ｍｇ、６３％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２Ｓ−Ｈ）：３０４、実測値：３０４。
ｄ．）２−クロロ−３−シアノ−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、工程ｃ）の生成物およびＣｕＣｌ２を利用して、実施例２の工程ａ）の方法によって調製した。
ｅ．）２−クロロ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−３−カルボニトリル
表題化合物を、工程ｄ）の生成物を利用して、実施例１の工程ｂ）の方法によってこのＨＣｌ塩として調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．７５−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．９２−３．０５（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．４５（ｍ、４Ｈ）；３．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）；３．８２−３．９５（ｍ、１Ｈ）；７．１０−７．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｓ＋Ｈ）：２２５、実測値：２２５。
（実施例１１）
２−ブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−３−カルボニトリル
Figure 0004960235
ａ．）２−ブロモ−３−シアノ−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム１）
表題化合物を、実施例１０の工程ｃ）およびＣｕＢｒ２を利用して、実施例２の工程ａ）の方法によって調製した。
ｂ．）２−ブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−３−カルボニトリル
表題化合物を、工程ａ）の生成物を利用して、実施例１の工程ｂ）の方法によってこのＨＣｌ塩として調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．７５−２．８２（ｍ、１Ｈ）；２．９５−３．０５（ｍ、１Ｈ）；３．１５−３．４５（ｍ、４Ｈ）；３．５０−３．７０（ｍ、１Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ、１Ｈ）；７．６０−７．８０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｓ＋Ｈ）：２６９、実測値：２６９、２７１。
（実施例１２）
５−クロロ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル
Figure 0004960235
ａ．）５−アミノ−６−シアノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４Ｈ−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）
実施例１の工程ａ）の方法に従って、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、マロノニトリル（１６８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、Ｓ８（８１．３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１２．７ｍｌ）およびピペリジン（２１６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と一緒にした。内容物を６０℃に３時間加熱し、この後、前記に記載されたように処理した。粗オイルをヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解し、シリカゲルの充填物に通して、５６０ｍｇ（８０％）の表題生成物を暗いオレンジ色のオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３Ｏ２Ｓ−Ｈ）：２７６、実測値：２７６。
ｂ．）５−クロロ−６−シアノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４Ｈ−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、工程ａ）の生成物およびＣｕＣｌ２を利用して、実施例２の工程ａ）の方法によって調製した。
ｃ．）５−クロロ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル
工程ｂ）の生成物（１３．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２３５μｌ）におけるヨードトリメチルシラン（１０μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）により５０℃で１６時間処理した。溶媒を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）、２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）；３．１０−３．５０（ｍ、５Ｈ）；３．５５−３．７０（ｍ、１Ｈ）；４．００−４．２１（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｓ＋Ｈ）：２２５、実測値：２２５。
（実施例１３）
５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル
Figure 0004960235
ａ．）５−ブロモ−６−シアノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）
表題化合物を、実施例１２の工程ａ）の生成物およびＣｕＢｒ２を利用して、実施例２の工程ａ）の方法によって調製した。
ｂ．）５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル
表題化合物を、工程ａ）の生成物を利用して、実施例１２の工程ｃ）の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．７３−２．８３（ｍ、１Ｈ）；２．９７−３．０５（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）；３．３２−３．４５（ｍ、２Ｈ）；３．５２−３．６５（ｍ、１Ｈ）；３．９０−４．００（ｍ、１Ｈ）；７．５０−７．７０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ９ＢｒＮ２Ｓ＋Ｈ）：２６９、実測値：２６９、２７１。
（実施例１４）
１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル
Figure 0004960235
ａ．）６−シアノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）
実施例１２の工程ａ）からの生成物（１０．５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．９ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブチルニトリル（５９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１０３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）により処理した。内容物を６０℃に１時間加熱し、この後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＨを濃縮した。残渣をブライン（５ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配した。ブライン層をＥｔＯＡｃにより洗浄し（１０ｍｌで４回）、有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルの充填物に通し、（７：３）ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）により表題の生成物をオレンジ色のオイルとして得た（２６．７ｍｇ、２７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：２６３、実測値：２６３。
ｂ．）１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル
表題化合物を、工程ａ）の生成物を利用して、実施例１２の工程ｃ）に概略される手順に従って調製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｓ＋Ｈ）：１９１、実測値：１９１。
（実施例１５）
６−クロロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステル（スキーム２）
実施例８の工程ｃ）の塩酸塩（２．２１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．５５ｍｌ、２５．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１．１１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）により０℃で１時間処理した。反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にし、１０％クエン酸（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をシリカゲルの充填物に通し、５０：５０のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを使用して、表題の生成物を透明なオイルとして得た（２．２ｇ、９０％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４Ｓ＋Ｈ）：２９６、実測値：２９６。
ｂ．）５−ヒドロキシメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）の生成物（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（９ｍｌ）に溶解し、ＬｉＢＨ４のＴＨＦにおける２．０Ｍ溶液（５．０７ｍｍｏｌ、１０．１ｍｍｏｌ）、続いてＬｉＣｌ（２１３ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）により処理し、混合物を１６時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、２滴のＡｃＯＨ、続いて、水の滴下による添加により反応停止させた。発泡が鎮まった後、内容物をＥｔＯＡｃにより抽出した（４０ｍｌで２回）。有機層を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、表題の粗生成物をオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ４Ｓ＋Ｈ）：２６８、実測値：２５０。
ｃ．）５−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｂ）の生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１グラム）を加えた。フラスコを、４回、排気およびＮ２通気し、この後、Ｈ２の風船を付け、反応液を室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通し、溶媒を濃縮して、表題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｄ）６−クロロ−５−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｃ）の生成物（７４．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＣＨＣｌ３（７４０μｌ）およびＡｃＯＨ（７４０μｌ）により希釈した。次いで、ヒドロキノン（約５ｍｇ）、続いてＮＣＳ（４１．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を４０℃に６時間加熱した。粗反応混合物を水（２ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３ｍｌで３回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を使用する調製用ＴＬＣによって精製して、表題の生成物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８６、実測値：２８６。
ｅ．）６−クロロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｄ）の生成物をＥｔＯＨにおける４０％水性ＫＯＨにより１０５℃で１６時間処理した。反応液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通して、水を除いた。有機層を濃縮し、残渣を調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＳ＋Ｈ）：２１４、実測値：２１４。
（実施例１６）
６−ブロモ−５−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）６−ブロモ−５−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザー−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム２）
実施例１５の工程ｃ）の生成物（６９．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＣＨＣｌ３（７４０μｌ）およびＡｃＯＨ（７４０μｌ）により希釈した。次いで、ヒドロキノン（約５ｍｇ）、続いて、ＮＢＳ（５１．４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、内容物を４０℃に６時間加熱した。粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５ｍｌで３回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を使用する調製用ＴＬＣによって精製して、表題の生成物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０、３３２。
ｂ．）６−ブロモ−５−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ａ）の生成物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）における４０％水性ＫＯＨ（１ｍｌ）により１０５℃で１６時間処理した。反応液を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通して、水を除いた。有機層を濃縮し、残渣を調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８、２６０。
（実施例１７）
５−クロロ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）５−アミノ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（スキーム１）
５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．１９ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、Ｓ８（１９３ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（６４２μｌ、６．０３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５９５μｌ、６．０３ｍｍｏｌ）により処理した。内容物を６０℃に３時間加熱し、この後、ブライン（１００ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで３回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、何らかの残留するＤＭＦを５０℃での高真空下におけるロタバプ（ｒｏｔａｖａｐ）によって除いた。粗残渣をシリカゲルの充填物に通し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を使用して、表題の生成物を得た（１．６８ｇ、８６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）：３２５、実測値：３２５。
ｂ．）３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２，６−ジカルボン酸ジエチルエステル
工程ａ）からの生成物（１．６８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２６ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（８００ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１．４１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）により処理し、続いて、６０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）により希釈し、水（１００ｍｌ）により抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黒ずんだオイル状の残渣を得て、これをシリカゲルの充填物に通し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を使用して、６０１ｍｇ（３７％）の表題の生成物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ４Ｓ＋Ｈ）：３１０、実測値：３１０。
ｃ．）６−ヒドロキシメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｂ）からの生成物（６０１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を利用する実施例１５の工程ｂ）の方法により、表題の生成物を得た（４７８ｍｇ、９２％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：２６８、実測値：（Ｍ−Ｈ２Ｏ）２５０。
ｄ．）５−クロロ−６−ヒドロキシメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｃ）の生成物（１８５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（２．７ｍｌ）に溶解し、ＳＯ２Ｃｌ２（５９．５μｌ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍｌ）における溶液を１０分かけて滴下して加え、内容物を１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−１：３）によって精製して、表題化合物を得た（９９．７ｍｇ、４５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；２．６５−２．７１（ｍ、１Ｈ）；２．９０−３．０５（ｍ、１Ｈ）；３．０８−３．１８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；３．２８−３．４２（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；３．５２−３．７２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．７５−３．８８（ｍ、２Ｈ）；４．０９（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５４（ｓ、２Ｈ）。
ｅ．）５−クロロ−６−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
塩化アルミニウム（１３１．７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３．３ｍｌ）により希釈した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン（１７２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、内容物を３０分間撹拌した。５−クロロ−６−ヒドロキシメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（９９．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３３０μｌ）における溶液をＡｌＣｌ３／ｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン複合体に加えた。反応混合物をゆっくり室温に加温し、１６時間撹拌した。次いで、内容物を１５％ＮａＯＨに注意深く注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３３０μｌ）により抽出した（５０ｍｌで２回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を調製用ＴＬＣ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−７：３）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１６ＣｌＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８６、実測値：２８６。
ｆ．）５−クロロ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
表題化合物を、工程ｅ）からの生成物を使用して、実施例１６の工程ｂ）の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）；２．６２−２．７０（ｍ、１Ｈ）；３．２０−３．１２（ｍ、１Ｈ）；３．１３−３．２１（ｍ、１Ｈ）；３．３５−３．４３（ｍ、２Ｈ）；３．４５−３．５８（ｍ、２Ｈ）；３．６０−３．６８（ｍ、１Ｈ）；４．０８−４．１８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＳ＋Ｈ）：２１４、実測値：２１４。
（実施例１８）
５−ブロモ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）５−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム１）
実施例１７からの工程ｃ）の生成物（１９９ｍｇ、０．７９ｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍｌ）およびＡｃＯＨ（３ｍｌ）における溶液にＮＢＳ（１５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）により抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これをシリカゲルの調製用ＴＬＣ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−３：１）によって精製して、表題化合物を得た（９９．６ｍｇ、３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；２．６３−２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．９５−３．１８（ｍ、２Ｈ）；３．３０−３．４８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；３．５０−３．７２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．７５−３．８８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；４．０８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；４．５２（ｓ、２Ｈ）。
ｂ．）５−ブロモ−６−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、工程ａ）からの生成物（９９．６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７の工程ｅ）の方法によって調製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０、３３２。
ｃ．）５−ブロモ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
表題化合物を、工程ｂ）からの生成物を使用して、実施例１６の工程ｂ）の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）；２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）；３．０１−３．２０（ｍ、３Ｈ）；３．４５−３．７１（ｍ、３Ｈ）；４．０５−４．１８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８、２６０。
（実施例１９）
５，６−ジブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）ｃｉｓ−３−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
（ジフェノキシ−ホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．４９ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５１９ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却し、続いて、トリトン（ｔｒｉｔｏｎ）Ｂ（１３．３ｍｌ、ＭｅＯＨにおける４０重量％）を加えた。１５分後、４，５−ジブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（７．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）における溶液を加え、反応液を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｌ）により反応停止させ、Ｈ２Ｏ（５００ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３０００ｍｌで２回）。有機層を、水（２００ｍｌで２回）、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をシリカゲルの充填物に通し、ＥｔＯＡｃにより、９．２ｇ（９６％）の所望する生成物をｃｉｓ：ｔｒａｎｓの４：１の混合物として得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ−Ｈ）ＭＳ：３６７、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）３０９、３１１、３１３。
ｂ．）１−ベンジル−４−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ａ）の生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｌ）に溶解し、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（２．３２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。最後に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｏｌ％、９２．９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃に加温し、１６時間撹拌した。反応液を、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から２５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た（２．６ｇ、６４％）。
ｃ．）１−ベンジル−４−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（７５ｍｌ）における工程ｂ）の生成物（２．６ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を２２℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレーションし、トルエン（５０ｍｌ）を加え、続いて、４０℃で真空下においてエバポレーションして、残留するＴＦＡを除いた。表題の粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
ｄ．）１−ベンジル−４−（４，５−ジブロモ−チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボニルクロリド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｌ）における工程ｃ）からの生成物（２．３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を、オキサリルクロリド（２．３ｍｌ、２６．３ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＭＦ（４滴）により処理し、混合物を２２℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗表題化合物をピンク色の固体として得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｅ．）２−ベンジル−５，６−ジブロモ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
ＡｌＣｌ３（２．３８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｌ）におけるスラリーをＮ２下で０℃に冷却した。次いで、工程ｄ）からの生成物（３．０ｇ、６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）における溶液を５分かけて滴下して加え、反応混合物を０℃でさらに４５分間撹拌した。反応液を氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（１００ｍｌで２回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、エバポレーションし、０％から５０％の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た（６９６ｍｇ、２７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．３９−２．４９（ｍ、２Ｈ）；２．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；３．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）；３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）；３．５４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｄ、１３Ｈｚ、１Ｈ）；３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）；７．１３−７．３２（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯＳ＋Ｈ）：４２８、実測値：４２６、４２８、４３０。
ｆ．）２−ベンジル−５，６−ジブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オール
工程ｅ）の生成物（３２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃でＮａＢＨ４（２８９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）により処理した。次いで、反応液を２２℃に加温し、２時間後、ＡｃＯＨを、気体の発生が止むまで滴下して加えた。反応停止させた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）にゆっくり注いだ。水性の混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し（５０ｍｌで２回）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題の生成物を得た（２９８ｍｇ、９１％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１６Ｂｒ２ＮＯＳ＋Ｈ）：４３０、実測値：４２８、４３０、４３２。
ｇ．）２−ベンジル−５，６−ジブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
ジクロロエタン（２．６ｍｌ）における工程ｆ）からの生成物（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＩｎＣｌ３（１５３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロジフェニルシラン（４５７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）により処理した。内容物を６０℃に１６時間加熱した。反応混合物を２２℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍｌ）により希釈した。白色のエマルションが生成した。エマルションをセライトに通し、有機層を分離し、ブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を７：３のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃに溶解し、シリカゲルの充填物に通して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１５Ｂｒ２ＮＳ＋Ｈ）：４１４、実測値：４１２、４１４、４１６。
ｈ．）５，６−ジブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
ジクロロエタン（７ｍｌ）における工程ｇ）からの生成物（６０５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を粉末化Ｋ２ＣＯ３（８０６ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（Ａｃｅ−Ｃｌ）（６３２μｌ、５．８４ｍｍｏｌ）により８０℃で１６時間処理した。次いで、反応液を冷却し、ろ過し、濃縮して、オイル状の残渣を得た。このオイル状残渣を無水ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）により希釈し、２２℃で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残渣を調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ、ｐｐｍ）、２．６５−２．７５（ｍ、１Ｈ）；３．０５−３．３０（ｍ、２Ｈ）；３．３２−３．８０（ｍ、４Ｈ）；４．１０−４．２８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ９Ｂｒ２ＮＳ＋Ｈ）：３２４、実測値：３３２、３２４、３２６。
（実施例２０）
６−メトキシ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）５，６−ジブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム３）
表題化合物を、実施例１９の工程ｈ）からの生成物（３７８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１５の工程ａ）の方法によって調製して、８７．７ｍｇ（２１％）の生成物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３９６、実測値：３９４、３９６、３９８。
ｂ．）６−ブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
ＡｃＯＨ（２４４μｌ）およびＨ２Ｏ（２４４μｌ）における工程ａ）の生成物（８７．７ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）をＺｎ粉末（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）により１０５℃で１時間処理した。内容物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（３ｍｌで３回）。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｃ．）６−メトキシ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
ＭｅＯＨ（５１μｌ）における工程ｂ）の生成物（５７．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を、ＣｕＯ（７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシドのＭｅＯＨにおける２５％溶液（１２９μｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）（１０ｍｇ）により１００℃で１２時間処理した。反応混合物を冷却し、調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．４０−２．６０（ｍ、１Ｈ）；２．８２−３．０１（ｍ、２Ｈ）；３．０５−３．６３（ｂｒ ｍ、４Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；３．８１−３．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；６．１７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯＳ＋Ｈ）：１９６、実測値：１９６。
（実施例２１）
２−ブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）４−（２−エトキシチオカルボニルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム４）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦにおける１Ｍ溶液（ＬＨＭＤＳ）（６．０８ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）加え、混合物をＮ２下で−３０℃に冷却した。次いで、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）における溶液を１５分かけて滴下して加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２の０．５Ｍ溶液（１５．２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応温度を−７０℃に下げ、ジチオ炭酸Ｏ−エチルエステルＳ−（２−オキソ−エチル）エステル（９１３ｍｇ、５．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）における溶液を２５分から３０分かけて滴下して加えた。−７０℃で３時間後、酢酸（２．５ｍｌ）のトルエン（７．５ｍｌ）における溶液を加え、反応混合物を０℃に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）により希釈し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、オイル状の褐色の残渣を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物をオイルとして得た（７５６ｍｇ、４１％）。
ｂ．）３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸エチルエステル
脱酸素化（１５分間のＮ２吹き込み）したＮ−メチルピペラジン（３．５ｍｌ）を２５ｍｌのフラスコに入れ、０℃に冷却した。次いで、工程ａ）からの生成物（７５６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０５ｍｌ）における溶液を３０分かけて滴下して加えた。０℃で３時間後、１２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を滴下して加え、ｐＨを１から２にした。反応液を２２℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍｌ）により希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（２０ｍｌで３回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−７：３）によって精製して、表題の生成物を透明なオイルとして得た（２０３ｍｇ、４１％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２３８、実測値：２３８。
ｃ．）２−ブロモ−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸エチルエステル
工程ｂ）の生成物（２５．３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例１８の工程ａ）の方法によって処理して、２０．９ｍｇ（６２％）の粗表題化合物を得て、これを、精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３１６、実測値：３１６、３１８。
ｄ．）２−ブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
ＣＨ２Ｃｌ２（３３０μｌ）における工程ｃ）の生成物（２０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をヨードトリメチルシラン（１９．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）により５０℃で１６時間処理した。溶媒を真空下でエバポレーションし、褐色の残渣を得て、これをＭｅＯＨに溶解し、調製用ＬＣ／ＭＳによって部分精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．７６−２．８１（ｍ、１Ｈ）；２．９５−３．０３（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．２２（ｍ、２Ｈ）；３．４４−３．６１（ｍ、３Ｈ）；３．８１−３．８５（ｍ、１Ｈ）；６．７８（ｓ、１Ｈ）；９．２０−９．４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２４４、実測値：２４４、２４６。
（実施例２２）
２，３−ジブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）２，３−ジブロモ−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸エチルエステル（スキーム４）
実施例２１の工程ｂ）からの生成物（２５．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（５４０μｌ）における溶液をＮａＨＣＯ３（５４．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＢｒ２（１６．６μｌ、０．３２４ｍｍｏｌ）により処理した。３０分後、反応液をＮａＳＯ３の１０％溶液（５００μｌ）により反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）により希釈した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１３Ｂｒ２ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３９４、実測値：３９２、３９４、３９６。
ｂ．）２，３−ジブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
表題化合物を、工程ａ）からの生成物（１０．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２１の工程ｄ）の方法によって調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、２．７０−２．７８（ｍ、１Ｈ）；２．８２−２．９４（ｍ、１Ｈ）；３．１５−３．２８（ｍ、３Ｈ）；３．４１−３．５５（ｍ、２Ｈ）；３．６５−３．７８（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ９Ｂｒ２ＮＳ＋Ｈ）：３２４、実測値：３２２、３２４、３２６。
（実施例２３）
３−トリフルオロメチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）４−（１−エトキシチオカルボニルスルファニル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム４）
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦにおける１Ｍ溶液（ＬＨＭＤＳ）（６．１０ｍｌ、６．１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４ｍｌ）加え、混合物をＮ２下で−３０℃に冷却した。次いで、５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）における溶液を１５分かけて滴下して加え、混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、ＺｎＣｌ２の０．５Ｍ溶液（１５．２ｍｌ、７．６ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応温度を−７０℃に下げ、ジチオ炭酸Ｏ−エチルエステルＳ−（３，３，３−トリフルオロ−２−オキソ−プロピル）エステル（１．３ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）における溶液を２５分から３０分かけて滴下して加えた。−７０℃で３時間後、酢酸（２．５ｍｌ）のトルエン（７．５ｍｌ）における溶液を加え、反応混合物を０℃に加温した。反応混合物をＨ２Ｏ（７．５ｍｌ）により希釈し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、オイル状の褐色の残渣を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から１００％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物をオイルとして得た（５３３ｍｇ、２４％）。
ｂ．）３−トリフルオロメチル−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸エチルエステル
脱酸素化（１５分間のＮ２吹き込み）したＮ−メチルピペラジン（１．３ｍｌ）を５ドラムのバイアルに入れ、０℃に冷却した。次いで、４−（１−エトキシチオカルボニルスルファニルメチル−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−５−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００μｌ）における溶液を１５分かけて滴下して加えた。０℃で３時間後、１２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｌ）を、ｐＨ１から２に達するまで滴下して加えた。反応液を２２℃に加温し、１時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌで３回）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）により抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−７：３）によって精製して、表題の生成物を透明なオイルとして得た（１３．５ｍｇ、４３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）；３．１４（ｄｄ、Ｊ１＝１６Ｈｚ、Ｊ２＝８Ｈｚ、１Ｈ）；３．２０−３．３８（ｂｒ ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．６２（ｂｒ ｍ、２Ｈ）；３．６３−３．８８（ｍ、３Ｈ）；４．１１（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；７．５９（ｓ、１Ｈ）。
ｃ．）３−トリフルオロメチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
表題化合物を、工程ｂ）からの生成物を使用して、実施例２１の工程ｄ）の方法によって調製して、７．３ｍｇ（６１％）の生成物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＳ＋Ｈ）：２３４、実測値：２３４。
（実施例２４）
２−クロロ−７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）２−クロロ−７−メチル−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
実施例３５の工程ａ）からの生成物（５１．９ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４２０μｌ）およびＣＨＣｌ３（４２０μｌ）における溶液をＮＣＳ（２５．２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）により２２℃で１６時間処理した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２５ｍｌで２回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒をエバポレーションして、残渣を得て、これを、１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃを使用する調製用ＴＬＣによって精製して、３２．９ｍｇ（５６％）の表題化合物を得た。
ｂ．）２−クロロ−７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ａ）の生成物（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃの方法によって処理して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２．９９−３．１３（ｍ、３Ｈ）；３．２９−３．４１（ｍ、２Ｈ）；３．４７−３．５７（ｍ、１Ｈ）；３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）；６．６０（ｓ、１Ｈ）；６．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＳ＋Ｈ）：２１４、実測値：２１４。
（実施例２５）
２−ヨード−７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）２−ヨード−７−メチル−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
実施例３５の工程ａ）からの生成物（４９．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４２０μｌ）およびＣＨＣｌ３（４２０μｌ）における溶液をＮＩＳ（４０．３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）により２２℃で２時間処理した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍｌ）に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２５ｍｌで２回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、残渣を得て、これを、１：１のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃを使用する調製用ＴＬＣによって精製して、５１．９ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。
ｂ．）２−ヨード−７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ａ）からの生成物（１７．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；３．０２−３．１１（ｍ、３Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．４５（ｍ、１Ｈ）；３．４８−３．５８（ｍ、１Ｈ）；３．５１−３．７８（ｍ、１Ｈ）；５．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；６．９０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＩＮＳ＋Ｈ）：３０６、実測値：３０６。
（実施例２６）
５−クロロ−６，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）アクリル酸メチルエステル（スキーム３）
［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ホスホリル］酢酸メチルエステル（９．２５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解し、１８−Ｃ−６（１３．９ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。次いで、ＫＨＭＤＳ（５．７３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、この後、４−ブロモチオフェン−２−カルボキサルデヒド（５．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）を加え、反応液を２２℃に加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４００ｍｌ）により希釈した。有機層を、１０％ＨＣｌ（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−１０：１）によって精製して、５．６ｇ（８７％）の表題の生成物を得た。
ｂ．）１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
工程ａ）からの生成物（３．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を実施例１９の工程ｂ）の方法によって処理して、４．３３ｇ（７２％）の表題化合物を得た。
ｃ．）１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）の生成物（４．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を６Ｍ ＨＣｌに溶解し、８５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＮＯ２Ｓ−Ｈ）：３６４、実測値：３６４、３６６。
ｄ．）１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（４．６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６３ｍｌ）における溶液をＤＭＦ（３滴から５滴）およびオキサリルクロリド（２．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）により２時間処理した。次いで、溶媒を真空下でエバポレーションして、４．０４ｇ（１００％）の表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｅ．）２−ベンジル−６−ブロモ−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｄ）からの生成物（４．０４ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３．７ｍｌ）における溶液を、２２℃で、ＡｌＣｌ３（３．８３ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍｌ）におけるスラリーに滴下して加えた。４５分後、反応混合物を氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）により抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、残渣を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．４ｇ、７２％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯＳ＋Ｈ）：３４８、実測値：３４８、３５０。
ｆ．）２−ベンジル−６−メチル−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｅ）からの生成物（２．４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（３４．５ｍｌ）における溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（３３７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける２Ｍ溶液（６．８９ｍｌ、１３．７８ｍｍｏｌ）により１０２℃で１時間処理した。反応液を２２℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで３回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルの充填物に通し、５０：５０のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを使用して、表題化合物を得た（１．９ｇ、９７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｇ．）２−ベンジル−６−メチル−７−メチレン−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（９．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）（５．３３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）により処理し、透明な黄色の溶液を得た。次いで、工程ｆ）からの生成物（１．９ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍｌ）における溶液を加え、反応液を２２℃に加温した。１時間後、反応液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）により希釈し、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題の粗生成物（３．１ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｈ．）２−ベンジル−６，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｇ）からの生成物（３．１ｇ）のＭｅＯＨ（５５ｍｌ）における溶液を、４０℃で１６時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．６５ｇ）およびＨ２の風船により処理した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９４８ｍｇ（２工程で４９％）の表題の生成物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｉ．）６，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
ジクロロエタン（１７ｍｌ）における工程ｈ）の生成物（９４８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＡｃｅ−Ｃｌ（１．４５ｍｌ、１３．４ｍｍｏｌ）により８０℃で１６時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、２２℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、７３３ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）；３．１９−３．３８（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．６２（ｍ、３Ｈ）；３．７８−３．８８（ｍ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；９．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；９．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＮＳ＋Ｈ）：１９４、実測値：１９４。
ｊ．）６，７−ジメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｉ）からの生成物（７３３ｍｇ）の溶液を実施例１５の工程ａ）の方法によって処理して、６５４ｍｇ（７７％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２６６、実測値：２６６。
ｋ．）５−クロロ−６，７−ジメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｊ）からの生成物（３１６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（６ｍｌ）に溶解し、ＳＯ２Ｃｌ２（９５．６μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．６ｍｌ）における溶液を１０分かけて滴下して加え、内容物を１時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）により希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍｌで２回）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ−１：３）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３００、実測値：３００。
ｌ．）５−クロロ−６，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｋ）からの生成物を実施例１６の工程ｂ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；３．０２−３．１９（ｍ、２Ｈ）；３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．４２−３．５８（ｍ、３Ｈ）；３．８４−３．９４（ｍ、１Ｈ）；９．３０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮＳ＋Ｈ）：２２８、実測値：２２８。
（実施例２７）
６−ブロモ−５，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−チオフェン−２−イル−アクリル酸メチルエステル（スキーム３）
チオフェン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ａ）に概略される方法によって処理して、表題の生成物を得た（４．５ｇ、７５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ８Ｈ８Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：１６９、実測値：１６９。
ｂ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
工程ａ）からの生成物（４．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を実施例１９の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（５．８５ｇ、７３％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３０２、実測値：３０２。
ｃ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物（５．８５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（６．７ｇ、１００％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８８、実測値：２８８。
ｄ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（６．７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ｄ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（６．０９ｇ、８６％）。
ｅ．）２−ベンジル−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｄ）からの生成物（６．０９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ｅ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（１．９２ｇ、４０％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１５ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｆ．）２−ベンジル−７−メチレン−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｅ）からの生成物（８２２ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ｇ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＳ＋Ｈ）：２６８、実測値：２６８。
ｇ．）２−ベンジル−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｆ）からの生成物（９０５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（４１０ｍｇ、４５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２７０、実測値：２７０。
ｈ．）７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｇ）からの生成物（４１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を実施例２６の工程ｉ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（２５８ｍｇ、９５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。
ｉ．）７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｈ）からの生成物（２５８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）における０℃の溶液をトリエチルアミン（４９７μｌ、３．５７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（２２７μｌ、２．３８ｍｍｏｌ）により処理し、反応液を２２℃に加温した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）により抽出した。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ−５０：５０）によって精製して、表題化合物を得た（２０４ｍｇ、６８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２５２、実測値：２５２。
ｊ．）５−ブロモ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｉ）からの生成物（２０４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（２ｍｌ）における溶液をＮＢＳ（１５２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）により２２℃で３０分間処理した。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出し（７５ｍｌで２回）、有機層を一緒にして乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をシリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（５０：５０）を使用して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３２。
ｋ．）５，７−ジメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｊ）からの生成物（２８４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．３ｍｌ）における溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける２Ｍ溶液（０．８６ｍｌ、１．７２ｍｍｏｌ）により１０２℃で１時間処理した。反応液を２２℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで３回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルの充填物に通し、５０：５０のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃにより溶出して、表題化合物を得た（２１６ｍｇ、３工程で９５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２６６、実測値：２６６。
ｌ．）６−ブロモ−５，７−ジメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｋ）からの生成物（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（１ｍｌ）における溶液を、暗所において、ヒドロキノン（５ｍｇ）およびＮＢＳ（７７．８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）により４０℃で３時間処理した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍｌで３回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、調製用ＴＬＣ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ（１：１））によって精製して、表題化合物を得た（２４．２ｍｇ、１７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３４４、実測値：３４４、３４６。
ｍ．）６−ブロモ−５，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｌ）からの生成物（１２．６ｍｇ）を実施例１６の工程ｂ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；２．３２（ｓ、３Ｈ）；３．０９−３．２１（ｍ、２Ｈ）；３．２２−３．３８（ｍ、２Ｈ）；３．４０−３．６０（ｍ、２Ｈ）；３．８７−３．９８（ｍ、１Ｈ）；９．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；９．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２、２７４。
（実施例２８）
２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
Figure 0004960235
ａ．）１−ベンジル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（スキーム５＆スキーム６）
水素化ナトリウム（オイルにおける６０％分散物、１．４３ｇ｛８６１ｍｇ｝、３５．９ｍｍｏｌ）を無水ヘキサンにより洗浄し（２５ｍｌで２回）、この後、無水エーテル（１０７ｍｌ）に懸濁した。０℃で、１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（７．８ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のエーテル（４３ｍｌ）における溶液を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌し、この後、−７８℃に冷却した。次いで、トリフル（ｔｒｉｆｌｉｃ）酸無水物（６ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２２℃にゆっくり加温し、１６時間にわたって２２℃に加温した。反応液をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）により反応停止させ、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、９．９ｇ（８４％）の表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｂ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（９．９ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（１２６ｍｌ）において、チオフェン−３−ボロン酸（３．２２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）により１００℃で４時間処理した。次いで、反応混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用して、表題化合物（６．０２ｇ、７３％）をオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３２８、実測値：３２８。
ｃ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
工程ｂ）からの生成物（５．８３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（３２．４ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１１．７ｇ）により処理し、Ｈ２（１ａｔｍ）下において４０℃に２日間加熱した。次いで、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（１１．７ｇ）と取り替え、反応をさらに２日間続けた。Ｐｄ／Ｃをセライトでろ過し、ＥｔＯＨを真空下でエバポレーションして、表題化合物（４．５ｇ、７６％）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０。
ｄ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−ピペリジン−３−カルボン酸
工程ｃ）からの生成物（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌにより１００℃で１６時間処理した。次いで、反応液を、トルエン（５０ｍｌで２回）との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ−Ｈ）：３００、実測値：３００。
ｅ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−ピペリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｄ）からの生成物（４．６８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７７ｍｌ）における溶液をＤＭＦ（３滴から４滴）およびオキサリルクロリド（２．７２ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）により２２℃で１時間処理した。次いで、溶媒をエバポレーションして、表題化合物（４．３８ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｆ．）６−ベンジル−３ｂ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−８−オン
工程ｅ）からの生成物（４．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８．５ｍｌ）における溶液を、２２℃で、ＡｌＣｌ３（４．９１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍｌ）におけるスラリーに滴下して加えた。４５分後、反応混合物を氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た（４３４ｍｇ、１２％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｇ．）６−ベンジル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ＡｌＣｌ３（５７１ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）におけるスラリーをｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン（７４６ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。次いで、工程ｆ）からの生成物（４０６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）における溶液をＡｌＣｌ３／ボランの溶液に滴下して加えた。０℃で２時間後、粗反応混合物を、冷却した１０％ＨＣｌに注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（７５ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にし、ブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から７５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２７９ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２７０、実測値：２７０。
ｈ．）４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ジクロロエタン（５．２ｍｌ）における工程ｇ）からの生成物（２７９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（５７４ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）およびＡｃｅ−Ｃｌ（４５１μｌ、４．１６ｍｍｏｌ）により８０℃で１６時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、２２℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、１３５ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。
ｉ．）３ｂ，４，５，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｈ）からの生成物（１３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のアセトン（１．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）における溶液にＮａＨＣＯ３（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１５１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により希釈し、ブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、エバポレーションして、表題化合物を透明なオイルとして得た（１６９ｍｇ、９７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８０、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）２２４。
ｊ．）２−ブロモ−３ｂ，４，５，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｉ）からの生成物（１７０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１．５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（１．５ｍｌ）における溶液をＮＢＳ（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）により２２℃で３０分間処理した。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出し（７５ｍｌで２回）、有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）；１．５０−１．７０（ｍ、２Ｈ）；１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）；２．４８−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．８８−３．０１（ｍ、１Ｈ）；３．１２−３．４８（ｍ、３Ｈ）；３．５２−３．６３（ｍ、１Ｈ）；６．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５８、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）３０２、３０４。
ｋ．）２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
工程ｊ）からの生成物をジオキサンにおける４Ｍ ＨＣｌにより３０分間処理した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をエーテルとともに粉砕して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８、２６０。
（実施例２９）
２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
Figure 0004960235
ａ．）１−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（スキーム５＆スキーム６）
水素化ナトリウム（オイルにおける６０％分散物、１．５８ｇ｛９４７ｍｇ｝、３９．５ｍｍｏｌ）を無水ヘキサンにより洗浄し（２５ｍｌで２回）、この後、無水エーテル（１１８ｍｌ）に懸濁した。０℃で、１−ベンジル−４−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（８．６ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のエーテル（４７ｍｌ）における溶液を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌し、この後、−７８℃に冷却した。次いで、トリフル酸無水物（６．６ｍｌ、３９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２２℃にゆっくり加温し、１６時間にわたって２２℃に加温した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）により反応停止させ、有機層をブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、１０．７ｇ（８３％）の表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｂ．）１−ベンジル−５−チオフェン−３−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（１０．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（１３６ｍｌ）におけるチオフェン−３−ホウ素酸（３．４８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン（１．５７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）により１００℃で４時間処理した。次いで、反応混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用して、表題化合物（６．７８ｇ、７６％）をオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３２８、実測値：３２８。
ｃ．）１−ベンジル−３−チオフェン−３−イル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
工程ｂ）からの生成物（６．６９ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＨ（３７ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１３．４ｇ）により処理し、Ｈ２（１ａｔｍ）下において４０℃に２日間加熱した。次いで、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（１３．４ｇ）と取り替え、反応をさらに２日間続けた。Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、ＥｔＯＨを真空下でエバポレーションして、表題化合物を得た（４．７８ｇ、７１％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０。
ｄ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−ピペリジン−４−カルボン酸
工程ｃ）からの生成物（４．７８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌにより１００℃で１６時間処理した。次いで、反応液を、トルエン（５０ｍｌで２回）との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ−Ｈ）：３００、実測値：３００。
ｅ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−ピペリジン−４−カルボニルクロリド
工程ｄ）からの生成物（４．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８１ｍｌ）における溶液をＤＭＦ（３滴から４滴）およびオキサリルクロリド（２．８５ｍｌ、３２．６ｍｍｏｌ）により２２℃で１時間処理した。次いで、溶媒をエバポレーションして、表題化合物を得た（４．９ｇ、９５％）。
ｆ．）５−ベンジル−３ｂ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−８−オン
工程ｅ）からの生成物（４．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｌ）における溶液を、２２℃で、ＡｌＣｌ３（５．５１ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４７ｍｌ）におけるスラリーに滴下して加えた。４５分後、反応混合物を氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．８ｇ、４６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｇ．）５−ベンジル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ＡｌＣｌ３（１．３２ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）におけるスラリーをｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン（１．７３ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。次いで、工程ｆ）からの生成物（９４１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）における溶液をＡｌＣｌ３／ボランの溶液に滴下して加えた。０℃で２時間後、粗反応混合物を、冷却した１０％ＨＣｌに注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（７５ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にしてブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から７５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２７０、実測値：２７０。
ｈ．）４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ジクロロエタン（１８ｍｌ）における工程ｇ）からの生成物（９６３ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）およびＡｃｅ−Ｃｌ（１．５４ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）により８０℃で１６時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、２２℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、４６７ｍｇ（６１％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。
ｉ．）３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｈ）からの生成物（４６７ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のアセトン（５．４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５．４ｍｌ）における溶液をＮａＨＣＯ３（３６４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により希釈し、ブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を透明なオイルとして得た（５２９ｍｇ、８７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８０、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）２２４。
ｊ．）２−ブロモ−３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｉ）からの生成物（５２９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４．７５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（４．７５ｍｌ）における溶液をＮＢＳ（３４５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）により２２℃で３０分間処理した。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出し（７５ｍｌで２回）、有機抽出液を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２０２ｍｇ、３０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；１．５６−１．６８（ｍ、１Ｈ）；１．７８−１．９０（ｍ、１Ｈ）；２．５５−２．６３（ｍ、１Ｈ）；２．８６−３．０８（ｍ、２Ｈ）；３．０９−３．２２（ｍ、２Ｈ）；３．４２−３．８２（ｍ、３Ｈ）；６．７８（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５８、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）３０２、３０４。
ｋ．）２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
工程ｊ）からの生成物をジオキサンにおける４Ｍ ＨＣｌにより３０分間処理した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をエーテルとともに粉砕して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８、２６０。
（実施例３０）
２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
Figure 0004960235
ａ．）１−ベンジル−５−チオフェン−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸エチルエステル（スキーム５＆スキーム６）
実施例２９の工程ａ）からの生成物（１７．９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（２２７ｍｌ）において、チオフェン−２−ボロン酸（５．８２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８．８ｇ、１３６．５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）により１００℃で４時間処理した。次いで、反応混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物をシリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用して、表題化合物（８．９５ｇ、６０％）をオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３２８、実測値：３２８。
ｂ．）１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２（５２ｐｓｉ）下において１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、６．６ｇ）により処理した。２４時間後、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（６．６ｇ）と取り替え、反応を２４時間続けた。最後に、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、ＥｔＯＨを真空下でエバポレーションして、表題化合物を得た（２．９ｇ、８７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０。
ｃ．）１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物（２．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（２００ｍｌ）により１００℃で１６時間処理した。次いで、反応液を、トルエン（５０ｍｌで２回）との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得た（２．９ｇ、９８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ−Ｈ）：３００、実測値：３００。
ｄ．）１−ベンジル−３−チオフェン−２−イル−ピペリジン−４−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（２．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）における溶液をＤＭＦ（４滴から５滴）およびオキサリルクロリド（１．５１ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）により２２℃で１時間処理した。次いで、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て（２．９ｇ、９５％）、これを、さらに精製することなく使用した。
ｅ．）５−ベンジル−３ｂ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−８−オン
工程ｄ）からの生成物（２．９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍｌ）における溶液を、２２℃で、ＡｌＣｌ３（３．２６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｌ）におけるスラリーに滴下して加えた。４５分後、反応混合物を氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．３２ｇ、５７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｆ．）５−ベンジル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ＡｌＣｌ３（９４６ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）におけるスラリーをｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン（１．２４ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。次いで、工程ｅ）からの生成物（６７１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）における溶液をＡｌＣｌ３／ボランの溶液に滴下して加えた。０℃で２時間後、粗反応混合物を、冷却した１０％ＨＣｌに注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（７５ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にし、ブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から７５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（４０９ｍｇ、６４％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２７０、実測値：２７０。
ｇ．）４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ジクロロエタン（８ｍｌ）における工程ｆ）からの生成物（４０９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（８３９ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＡｃｅ−Ｃｌ（６５８μｌ、６．０８ｍｍｏｌ）により８０℃で１６時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、２２℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、２１５ｍｇ（６６％）の表題化合物をこのＨＣｌ塩として得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。
ｈ．）３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｇ）からの生成物（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトン（２．７５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．７５ｍｌ）における溶液をＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）により希釈し、ブライン（２０ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、２７９ｍｇ（１００％）の表題化合物を透明なオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８０、実測値：Ｍ−ｔＢｕ ２２４。
ｉ．）２−ブロモ−３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｈ）からの生成物（２７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（２．５ｍｌ）における溶液をＮＢＳ（１８２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）により２２℃で３０分間処理した。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出し（７５ｍｌで２回）、有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１８２ｍｇ、５１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；１．５２−１．６９（ｍ、１Ｈ）；１．７５−１．９０（ｍ、１Ｈ）；２．４２−２．５７（ｍ、１Ｈ）；２．８２−２．９７（ｍ、２Ｈ）；３．１０−３．４０（ｍ、３Ｈ）；３．４９（ｍ、２Ｈ）；６．８０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５８、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）３０２、３０４。
ｊ．）２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
工程ｉ）からの生成物をジオキサンにおける４Ｍ ＨＣｌにより３０分間処理した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をエーテルとともに粉砕して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）２５８、２６０。
（実施例３１）
２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
Figure 0004960235
ａ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−１，２，５，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（スキーム５＆スキーム６）
実施例２８の工程ａ）からの生成物（３４ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（４００ｍｌ）において、チオフェン−２−ボロン酸（１１．１ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５．８ｇ、２５９．５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン（５．０１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）により１００℃で４時間処理した。次いで、反応混合物を２２℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍｌ）により希釈し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、粗生成物をシリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用して、表題化合物（１７．６ｇ、６２％）をオイルとして得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３２８、実測値：３２８。
ｂ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−３カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（１７．６ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解し、Ｈ２（５２ｐｓｉ）下において１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａタイプ、１７．６ｇ）により処理した。２４時間後、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、新しい１０％Ｐｄ／Ｃ（１７．６ｇ）と取り替え、反応を２４時間続けた。最後に、Ｐｄ／Ｃをセライトでのろ過によって除き、ＥｔＯＨを真空下でエバポレーションして、表題化合物（６．８３ｇ、３８％）を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０。
ｃ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物（６．８３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＨＣｌ（４００ｍｌ）により１００℃で１６時間処理した。次いで、反応液を、トルエン（５０ｍｌで２回）との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得た（７ｇ、１００％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ−Ｈ）：３００、実測値：３００。
ｄ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピペリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）における溶液をＤＭＦ（４滴から５滴）およびオキサリルクロリド（３．６１ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）により２２℃で１時間処理した。次いで、溶媒をエバポレーションして、表題化合物（７．３７ｇ、１００％）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
ｅ．）６−ベンジル−３ｂ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−８−オン
工程ｄ）からの生成物（７．３７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０３ｍｌ）における溶液を、２２℃で、ＡｌＣｌ３（８．２６ｇ、６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍｌ）におけるスラリーに滴下して加えた。４５分後、反応混合物を氷冷の２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）により抽出した。有機抽出液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４ｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｆ．）６−ベンジル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ＡｌＣｌ３（２．７４ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍｌ）におけるスラリーをｔｅｒｔ−ブチルアミノボラン（３．５７ｇ、４１．５２ｍｍｏｌ）により０℃で処理し、３０分間撹拌した。次いで、工程ｅ）からの生成物（１．９６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）における溶液をＡｌＣｌ３／ボランの溶液に滴下して加えた。０℃で２時間後、粗反応混合物を、冷却した１０％ＨＣｌに注ぎ、２Ｍ ＮａＯＨによりｐＨ１２に処理し、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（７５ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にし、ブライン（７５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から７５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．１６ｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２７０、実測値：２７０。
ｇ．）４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
ジクロロエタン（２１ｍｌ）における工程ｆ）からの生成物（１．１６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（２．３８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＡｃｅ−Ｃｌ（１．８６ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）により８０℃で１６時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に溶解し、２２℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、８７４ｍｇ（９４％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。
ｈ．）３ｂ，４，５，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−６−カルボン酸エチルエステル
工程ｇ）からの生成物（８７４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）における０℃の溶液をトリエチルアミン（１．６９ｍｌ、１２．１５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（４６６μｌ、４．８６ｍｍｏｌ）により処理し、反応液を２２℃に加温した。次いで、反応混合物を室温でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）により希釈し、ブライン（２５ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ−５０：５０）によって精製して、７２２ｍｇ（７１％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２５２、実測値：２５２。
ｉ．）２−ブロモ−３ｂ，４，５，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−６−カルボン酸エチルエステル
工程ｈ）からの生成物（７２２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７．２ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（７．２ｍｌ）における溶液をＮＢＳ（５２９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）により２２℃で３０分間処理した。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出し（７５ｍｌで２回）、有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５８、実測値：（Ｍ−ｔＢｕ）３０２、３０４。
ｊ．）２−ブロモ−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
工程ｉ）からの生成物を実施例１６の工程ｂ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２、２７４。
（実施例３２）
１−ブロモ−２−メチル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
Figure 0004960235
ａ．）２−メチル−３ｂ，４，５，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−６−カルボン酸エチルエステル（スキーム７）
実施例３１の工程ｉ）からの生成物（６２２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（９．４ｍｌ）における溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける２Ｍ溶液（１．８９ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）により１０２℃で１時間処理した。反応液を２２℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで３回）。有機層を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、５０：５０のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルの充填物から溶出して、３３４ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２６６、実測値：２６６。
ｂ．）１−ブロモ−２−メチル−３ｂ，４，５，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン−６−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（３３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（３ｍｌ）における溶液を、暗所において、ヒドロキノン（５ｍｇ）およびＮＢＳ（２６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）により４０℃で３時間処理した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを調製用ＴＬＣ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３４４、実測値：３４４、３４６。
ｃ．）１−ブロモ−２−メチル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−３−チア−６−アザ−シクロペンタ［α］インデン
工程ｂ）からの生成物を実施例１６の工程ｂ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。
（実施例３３）
３−ブロモ−２−メチル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
Figure 0004960235
ａ．）３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸エチルエステル（スキーム７）
実施例２９の工程ｈ）からの生成物（８８５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）における０℃の溶液を、トリエチルアミン（１．７１ｍｌ、１２．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（４７２μｌ、４．９２ｍｍｏｌ）により処理し、反応液を２２℃に加温した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）により希釈し、ブライン（２５ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃ−５０：５０）によって精製して、７４８ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２５２、実測値：２５２。
ｂ．）２−ブロモ−３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（７４８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７．５ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（７．５ｍｌ）における溶液をＮＢＳ（５４６ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）により２２℃で３０分間処理した。次いで、反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（７５ｍｌで２回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル／ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（１０％から５０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８６３ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０、３３２。
ｃ．）２−メチル−３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸エチルエステル
工程ｂ）からの生成物（８６３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３．１ｍｌ）における溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１２８ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける２Ｍ溶液（２．６２ｍｌ、５．２４ｍｍｏｌ）により１０２℃で１時間処理した。反応液を２２℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍｌ）により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をＥｔＯＡｃにより抽出した（５０ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、５０：５０のヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）：ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルの充填物から溶出して、４１１ｍｇ（５９％）の表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２６６、実測値：２６６。
ｄ．）３−ブロモ−２−メチル−３ｂ，４，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン−５−カルボン酸エチルエステル
工程ｃ）からの生成物（４１１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３．８ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（３．８ｍｌ）における溶液を、暗所において、ヒドロキノン（５ｍｇ）およびＮＢＳ（３３１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）により４０℃で３時間処理した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍｌ）により注意深く反応停止させ、ＥｔＯＡｃにより抽出した（２０ｍｌで３回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを調製用ＴＬＣ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）／ＥｔＯＡｃ−１：１）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３４４、実測値：３４４、３４６。
ｅ．）３−ブロモ−２−メチル−４，５，６，７，７ａ，８−ヘキサヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］インデン
工程ｄ）からの生成物を実施例１６の工程ｂ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２、２７４。
（実施例３４）
７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−チオフェン−３−イル−アクリル酸エチルエステル（スキーム３）
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３．９２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を、１８−クラウン−６（９．９５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）および［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ホスホリル］酢酸エチルエステル（６．５４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）における溶液に−７８℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、チオフェン−３−カルバルデヒド（２．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で３時間撹拌し、この後、反応液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）により反応停止させた。反応混合物を室温にし、酢酸エチルにより抽出し（２５０ｍＬで３回）、有機抽出液を一緒にし、１０％ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、０％から４０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（２．７ｇ、８２．７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：１８３、実測値：１８３。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ｐｐｍ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）；４．２２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；５．８３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）；６．８７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）；７．２４−７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝５Ｈｚ、Ｊ２＝１Ｈｚ、１Ｈ）；８．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）。
ｂ．）１−（１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−３−イル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
（Ｓ）−（−）−Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリル）メチル−１−フェニルエチルアミン（４．４７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、工程ａ）からの生成物（２．７０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのジクロロメタンにおける溶液に０℃で加えた。２ｍＬのジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸（０．１６９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した、次いで、反応混合物を５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３により反応停止させた。有機相をブラインより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（２％から４５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー１（Ｒｆ（ジアステレオマー１）：０．４０、ＴＬＣ−９：１／ヘキサン：酢酸エチル）およびジアステレオマー２（Ｒｆ（ジアステレオマー２）：０．３３、ＴＬＣ−９：１／ヘキサン：酢酸エチル）を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０。これら２つのジアステレオマーを、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得るために下記の合成工程によって個々に処理した（エナンチオマー１の合成が下記に示される）。
ｃ．）１−（１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−３−イル−ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物のジアステレオマー１（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を１２Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に溶解し、エバポレーションして乾固し、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３０２、実測値：３０２。
ｄ．）１−（１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−３−イル−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（１０６４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに冷却し、Ｎ２雰囲気下において０℃に冷却し、オキサリルクロリド（１３４５ｍｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）、続いて、２滴のＤＭＦを加えた。反応液を０℃で１５分間撹拌し、室温にした。反応混合物を１．５時間撹拌し、エバポレーションして乾固し、表題化合物を固体として得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：３２０、実測値（［メタノールに溶解されて］メチルエステル＋Ｈとして）：３１６。
ｅ．）５−（１−フェニル−エチル）−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ｂＨ−１−チア−５−アザシクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
２０ｍＬのジクロロメタンに溶解した工程ｄ）からの生成物（１１６２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＡｌＣｌ３（１４５６ｍｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロメタンにおける激しく撹拌された懸濁物に滴下して加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３により反応停止させ、セライトでろ過し、ろ液をジクロロメタンにより抽出した（５０ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、５％から７０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３０３ｍｇ、収率：２工程で３０．６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｆ．）７−メチレン−５−（１−フェニル−エチル）−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザシクロペンタ［α］ペンタレン
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５７５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の７ｍＬのＴＨＦにおける溶液に０℃で加えた。０℃で３０分間撹拌した後、２ｍＬのＴＨＦに溶解した工程ｅ）からの生成物（３０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１時間かけて室温にした。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）により希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮してオイルにした。粗生成物を、５％から５５％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（２２６ｍｇ、収率：７４．８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２８２、実測値：２８２。
ｇ．）７−メチル−５−（１−フェニル−エチル）−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザシクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｆ）からの生成物（２２６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ／Ｃ（３３９ｍｇ）の８ｍＬのメタノールにおける懸濁物に加えた。反応容器を排気し、Ｈ２（１ａｔｍ）で満たした。反応混合物をＨ２下において３５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、真空下でエバポレーションして、表題化合物をオイルとして得た（１６５ｍｇ、７２．５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｈ．）７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザシクロペンタ［α］ペンタレン
Ｋ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を工程ｇ）からの生成物（１６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の６ｍＬにおける溶液に加え、続いて、激しく撹拌しながら室温でクロロギ酸２−クロロエチル（３３２ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を７５℃で２時間撹拌し、この後、反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒をエバポレーションして、オイル状の残渣を得て、この後、これを乾燥メタノール（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）とともに粉砕して、表題化合物をこのＨＣｌ塩として得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ、１．３２（ｄ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３５）
２−ブロモ−７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）７−メチル−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
ＮａＨＣＯ３（６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１：１のアセトン：水の溶液（２ｍＬ）に０℃で加え、続いて、実施例３４の工程ｈ）からの生成物（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌された混合物を３時間にわたって室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し（８ｍＬで２回）、有機抽出液を一緒にし、ブライン（５ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、０％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（８７ｍｇ、８６．１％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８０、実測値：２８０。
ｂ．）２−ブロモ−７−メチル−３ｂ，６，６ａ，７−テトラヒドロ−４−Ｈ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ブロモスクシンイミド（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を工程ａ）からの生成物（８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の２ｍＬの１：１の酢酸：クロロホルムにおける溶液に室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、この後、飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）により反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し（５ｍＬで３回）、酢酸エチル抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥した。酢酸エチルをエバポレーションして、黄色のオイルを得て、これを、５％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５８、実測値：２５８および２６０。
ｃ．）２−ブロモ−７−メチル−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｂ）からの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２ｍＬの４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒をエバポレーションして、固体を得て、こを調製用ＬＣ／ＭＳによって精製した。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８および２６０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３６）
５−ブロモ−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−チオフェン−２−イル−アクリル酸エステル（スキーム３）
チオフェン−２−カルバルデヒド（４．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ａ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（４．５ｇ、収率：７５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１０Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：１８３、実測値：１８３。
ｂ．）１−（１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
工程ａ）からの生成物（４．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｂ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（２％から４５％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー１（Ｒｆ（ジアステレオマー１）：０．４４、ＴＬＣ−９：１／ヘキサン：酢酸エチル）およびジアステレオマー２（Ｒｆ（ジアステレオマー２）：０．３３、ＴＬＣ−９：１／ヘキサン：酢酸エチル）の表題化合物を得た（５．８ｇ、合わせた収率：７３％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：３３０。これら２つのジアステレオマーを、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得るために下記の合成工程によって個々に処理した。
ｃ．）１−（１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物のジアステレオマー１（５．８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３０２、実測値：３０２。
ｄ．）１−（１−フェニル−エチル）−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（６．７ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｄ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：３２０、実測値（メタノールにおけるメチルエステルとして）：３１６。
ｅ．）２−（１−フェニル−エチル）−２，３，３ａ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｄ）からの生成物（６．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｅ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（１．９ｇ、収率：４０％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｆ．）７−メチレン−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｅ）からの生成物（８２２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｆ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＳ＋Ｈ）：２８２、実測値：２８２。
ｇ．）７−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｆ）からの生成物（９０５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｇ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、５％から６５％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（４１０ｍｇ、収率：６５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｈ．）７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｇ）からの生成物（４１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：１８０、実測値：１８０。
ｉ．）７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｈ）からの生成物（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ａ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８０、実測値：２８０。
ｊ．）５−ブロモ−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｉ）からの生成物（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５８、実測値：２５８および２６０。
ｋ．）５−ブロモ−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｊ）からの生成物（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８および２６０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３７）
６−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−アクリル酸メチルエステル（スキーム３）
４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（４４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ホスホリル］酢酸メチルエステル（８０．６ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を実施例３４の工程ａ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、０％から６０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製した（４６．２２ｇ、収率：７８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ８Ｈ７ＢｒＯ２Ｓ＋Ｈ）：２４７、実測値：２４７、２４９。
ｂ．）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
工程ａ）からの生成物（３６ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル−ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）のグラジエント（０％から３０％の酢酸エチル）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー１（Ｒｆ（ジアステレオマー１）：０．４４、ＴＬＣ−８：２／ヘキサン：酢酸エチル）およびジアステレオマー２（Ｒｆ（ジアステレオマー２）：０．３３、ＴＬＣ−８：２／ヘキサン：酢酸エチル）を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３９５、実測値：３９５および３９７。これら２つのジアステレオマー（１５ｇ／ジアステレオマー、総収量：３０ｇ、５２％）を、エナンチオマー１およびエナンチオマー２を得るために下記の合成工程によって個々に処理した（エナンチオマー１の合成が下記に示される）。
ｃ．）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物のジアステレオマー１（１５ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（１４．７ｇ、収率：１００％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３８０、実測値：３８０および３８３。
ｄ．）４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−（１−フェニル−エチル）−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（１４．７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｄ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：３９８、実測値：３９８および４００。
ｅ．）６−ブロモ−２−（１−フェニル−エチル）−２，３，３ａ，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｄ）からの生成物（１１．１ｇ、０．０２８０ｍｏｌ）を、反応が室温で行われたことを除いて、実施例３４の工程ｅ）に概略される方法によって処理して、粗生成物を得て、これを、５％から７０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（６．３ｇ、収率：６２％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯＳ＋Ｈ）：３６２、実測値：３６２および３６４。
ｆ．）６−ブロモ−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
ｔ−ブチルアミノボラン（１０８０ｍｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）をＡｌＣｌ３（８２８ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬのジクロロメタンにおける懸濁物に０℃で加え、反応混合物を室温にし、３０分間撹拌した。１０ｍＬのジクロロメタンに溶解した工程ｅ）からの生成物（７４６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をボラン／ＡｌＣｌ３の反応混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を２Ｎ ＮａＯＨにより反応停止させ、ｐＨ＝１２にした。有機相を分離し、ブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、白色の固体を得た。粗生成物を、５％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（５３６ｍｇ、収率：７４．６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＳ＋Ｈ）：３４８、実測値：３４８および３５０。
ｇ．）６−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｆ）からの生成物を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、粗生成物を得て、これを調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２４４、実測値：２４４および２４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ、２．７０（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例３８）
５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−チオフェン−２−イル−アクリル酸メチルエステル（スキーム３）
チオフェン−２−カルバルデヒド（４．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）および［ビス−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）ホスホリル］酢酸メチルエステル（１２．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ａに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（４．５ｇ、収率：７５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ８Ｈ８Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：１６９、実測値：１６９。
ｂ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル
工程ａ）からの生成物（４．５ｇ、０．０２６８ｍｏｌ）およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（７．６２ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（５．８ｇ、収率：７３％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３０２、実測値：３０２。
ｃ．）１−ベンジル−４−チオフェン−２−イル−ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物（５．８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（６．７ｇ、定量的変換）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８８、実測値：２８８。
ｄ．）１−ベンジル−４−チオフェン−３−イル−ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（６．７ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｄ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（６．１ｇ、収率：８６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：３０２、実測値：３０２（メタノールにおけるメチルエステルとして）。
ｅ．）２−ベンジル−２，３，３ａ，７−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｄ）からの生成物（６．１ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｅに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（１．９ｇ、収率：４０％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１５ＮＯＳ＋Ｈ）：２７０、実測値：２７０。
ｆ．）２−ベンジル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オール
ＮａＢＨ４（１６６４ｍｇ、４４ｍｍｏｌ）を工程ｅ）の生成物（１１８３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のメタノールにおける溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をブライン（５０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物（１１９２ｍｇ、定量的変換）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯＳ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２。
ｇ．）２−ベンジル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
三塩化インジウム（９７３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）およびクロロジフェニルシラン（２８８８ｍｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）を工程ｆ）からの生成物（１１９２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのジクロロエタンにおける溶液に加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、この後、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）により反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルにより抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にし、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物（６３８ｍｇ、収率：５７％）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１７ＮＳ＋Ｈ）：２５６、実測値：２５６。
ｈ．）１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｇ）からの生成物（６３８ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（４９３ｍｇ、収率：９８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１１ＮＳ＋Ｈ）：１６６、実測値：１６６。
ｉ．）３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
トリエチルアミン（７４１ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を工程ｈ）からの生成物（４９３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の１２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２における溶液に ℃で加え、続いて、クロロギ酸エチル（５２９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にし、２時間撹拌した。反応混合物をブライン（１５ｍＬ）により希釈し、ジクロロメタンにより抽出した（１５ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、０％から３０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２３８、実測値：２３８。
ｊ．）５−ブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｉ）からの生成物（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３１６、実測値：３１６および３１８。
ｋ．）５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｊ）からの生成物を実施例１６の工程ｂ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ９Ｈ１０ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２４４、実測値：２４４および２４６。
（実施例３９）
６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）６−ブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１−Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
実施例３７の工程ｇ）の生成物（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ａ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３４４、実測値：２４４および２４６。
ｂ．）６−ブロモ−５−ヨード−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１５６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を工程ａ）からの生成物（２２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の３ｍＬの１：１混合物のＣＨＣｌ３／酢酸における溶液に室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）により反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した（５ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にして、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍｌ）、５％ＮａＳＯ３（３ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒をエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、５％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（１７８ｍｇ、５８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＩＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：４７０、実測値：４７０および４７２。
ｃ．）６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジピリジル（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を工程ｂ）からの生成物（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１．６ｍＬの１：１のＤＭＦ／１−メチル−２−ピロリジノンにおける溶液に加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、この後、室温に冷却した。次いで、トリフルオロメチルトリメチルシラン（１１８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、シリカ充填物でろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）により溶出した。有機混合物をブラインにより洗浄し（３ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黒ずんだオイルを得て、これを調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ１７ＢｒＦ３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：４１２、実測値：４１３。
ｄ．）６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｃ）からの生成物（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃ）の方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ９ＢｒＦ３ＮＳ＋Ｈ）：３１２、実測値：３１２および３１４。
（実施例４０）
６−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）６−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
ＣＨ２Ｃｌ２における［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を実施例３９の工程ａ）からの生成物（２４５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのジオキサンにおける溶液に加え、続いて、ジメチル亜鉛のトルエンにおける２．０Ｍ溶液（０．７２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下において１１０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムにより反応停止させた。反応混合物をブライン（３ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（８ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８０、実測値：２８０。
ｂ．）５−ヨード−６−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ａ）からの生成物（６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を実施例３９の工程ｂに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、収率：２工程で３９％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＩＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：４０５、実測値：４０８。
ｃ．）６−メチル−５−トリフルオロメチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｂ）からの生成物（３５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を実施例３９の工程ｃに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３４８、実測値：３４８。
ｄ．）６−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｃ）からの生成物（２５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＳ＋Ｈ）：２４８、実測値：２４８。
（実施例４１）
６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）６−ブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル（スキーム３）
実施例３７の工程ｇ）からの生成物（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｉ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（２５５ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３１６、実測値：３１６および３１８。
ｂ．）６−メトキシ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
圧力チューブに、工程ａ）からの生成物（２５５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を４ｍＬのドライメタノールに溶解して仕込んだ。この溶液に、ＣｕＯ（６４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＮａＯＣＨ３（３２０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ）を加えた。反応容器を、空気が漏れないように密封し、反応混合物を１５０℃で７２時間、撹拌および加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、１０ｍＬの水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出した（１５ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒をエバポレーションして、粗表題化合物を黒ずんだオイルとして得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１３ＮＯＳ＋Ｈ）：１９６、実測値：１９６。
ｃ．）６−メトキシ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｂ）からの生成物（１５１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ａ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：２９６、実測値：１９６（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）。
ｄ．）５−ヨード−６−メトキシ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｃ）からの生成物（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例３９の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＩＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：４２２、実測値：３２２（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）。
ｅ．）６−メトキシ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｄ）からの生成物（２３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を実施例３９の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：３６４、実測値：２６４（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）。
ｆ．）６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｅ）からの生成物（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１２Ｆ３ＮＯＳ＋Ｈ）：２６４、実測値：２６４。
（実施例４２）
５−クロロ−６−メトキシ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）５−クロロ−６−メトキシ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
スルフリルクロリド（５．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を実施例４１の工程ｃ）からの生成物（１０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の１ｍＬのＣＨＣｌ３における溶液に室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、１ｍＬのブラインにより反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した（２ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：３３０、実測値：２３０（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）。
ｂ．）５−クロロ−６−メトキシ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ａ）からの生成物（１０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：２３０、実測値：２３０。
（実施例４３）
１−（６−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
Figure 0004960235
ａ．）５，６−ジブロモ−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
実施例３９の工程ａ）からの生成物（１２７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｂ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：４２３、実測値：３２３（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）。
ｂ．）６−ブロモ−５−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１．６ＭのｎＢｕＬｉ（０．０６９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、−７８℃でＮ２雰囲気下、工程ａ）からの生成物（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の２ｍＬのＴＨＦにおける溶液に加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、この後、トリメチルアセチルクロリド（３６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃でさらに５分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、１５分間撹拌した。反応混合物を２ｍＬのブラインにより希釈し、ジクロロメタンにより抽出した（３ｍＬで２回）。有機抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１９Ｈ２６ＢｒＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：４２８、実測値：３２８および３３０（Ｍ−ＢＯＣ＋２Ｈ）。
ｃ．）１−（６−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−５−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
工程ｂ）からの生成物（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｃに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯＳ＋Ｈ）：３２８、実測値：３２８および３３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ） １．３５（ｓ、９Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例４４）
ベンゾ［ｂ］−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（スキーム３）
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５．４ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を、１８−クラウン−６（１３．７ｇ、０．０５２ｍｏｌ）および（ジフェノキシ−ホスホリル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．４ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）における溶液に−７８℃で加えた。この温度で３０分間撹拌した後、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（４．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で３時間撹拌し、この後、反応液を飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）により反応停止させた。反応混合物を室温にし、酢酸エチルにより抽出し（２００ｍＬで３回）、有機抽出液を一緒にし、１０％ＨＣｌ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、５％から４０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（４．６４ｇ、収率：７４％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ１６Ｏ２Ｓ＋Ｈ）：２６１、実測値：２６１。
ｂ．）４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（１−フェニル−エチル）ピロリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ａ）からの生成物（４．６４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｂ）に概略される方法によって処理したが、粗表題化合物（ジアステレオマーの混合物）を、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：４０８、実測値：４０８。
ｃ．）４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（１−フェニル−エチル）ピロリジン−３−カルボン酸
工程ｂ）からの生成物（２．０ｇ、０．００７７ｍｏｌ）を２０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬのＴＦＡにより処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３５２、実測値：３５２。
ｄ．）４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−１−（１−フェニル−エチル）ピロリジン−３−カルボニルクロリド
工程ｃ）からの生成物（１．６ｇ、０．００４７ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｄ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：３７０、実測値：３７０。
ｅ．）４−ベンゾ［ｂ］−２−（１−フェニル−エチル）−２，３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オン
工程ｄ）からの生成物（１．７ｇ、０．００４７ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｅ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯＳ＋Ｈ）：３３４、実測値：３３４。
ｆ．）４−ベンゾ［ｂ］−７−メチレン−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｅ）からの生成物（４７５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｆ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ２２Ｈ２１ＮＳ＋Ｈ）：３３２、実測値：３３２。
ｇ．）４−ベンゾ［ｂ］−７−メチル−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｆ）からの生成物（４７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｇ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ２２Ｈ２３ＮＳ＋Ｈ）：３３４、実測値：３３４。
ｈ．）４−ベンゾ［ｂ］−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｇ）からの生成物（２１７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１５ＮＳ＋Ｈ）：２３０、実測値：２３０。
ｉ．）４−ベンゾ［ｂ］−７−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｈ）からの生成物（１１２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｉ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３０２、実測値：３０２および３０４。
ｊ．）４−ベンゾ［ｂ］−７−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｉ）からの生成物（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｋ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１５ＮＳ＋Ｈ）：２３０、実測値：２３０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ、１．５４（ｄ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例４５）
４−ベンゾ［ｂ］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
Figure 0004960235
ａ．）４−ベンゾ［ｂ］−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−７−オール（スキーム３）
実施例４４の工程ｅ）からの生成物（３４５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｆ）に概略される方法によって処理して、表題化合物（２６９ｍｇ、７７％）を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯＳ＋Ｈ）：３３６、実測値：３３６。
ｂ．）４−ベンゾ［ｂ］−２−（１−フェニル−エチル）−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ａ）からの生成物（２６９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｇ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＮＳ＋Ｈ）：３２０、実測値：３２０。
ｃ．）４−ベンゾ［ｂ］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｂ）からの生成物（３５７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を調製用ＬＣ／ＭＳによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：２１６、実測値：２１６。
ｄ．）４−ベンゾ［ｂ］−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｃ）からの生成物（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｉ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２８８、実測値：２８８。
ｅ．）４−ベンゾ［ｂ］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン
工程ｄ）からの生成物（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を実施例３８の工程ｋ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ１３ＮＳ＋Ｈ）：２１６、実測値：２１６。
（実施例４６）
７−ブロモ−８−メチル−２，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン
Figure 0004960235
ａ．）２−ベンジル−オクタヒドロ−イソインドール−４−オン（スキーム８）
ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（２９．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）をシクロヘキサ−２−エノン（１０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の５００ｍＬのジクロロメタンにおける溶液に０℃で加え、続いて、２ｍＬのジクロロメタンに溶解した１０ｍｏｌ％のＴＦＡを滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３により反応停止させた。有機層を５００ｍＬのブラインにより洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、２％から４５％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（１３．８ｇ、６０％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ＋Ｈ）：２３０、実測値：２３０。
ｂ．）オクタヒドロ−イソインドール−４−オン
工程ａ）の生成物（１３．８ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）の方法によって処理して、表題化合物をこのＨＣｌ塩として得た。ＭＳ、計算値（Ｃ８Ｈ１３ＮＯ＋Ｈ）：１４０、実測値：１４０。
ｃ．）４−オキソ−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程ｂ）からの生成物（８．３ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を実施例３５の工程ａ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（１１．７ｇ、収率：９８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ）：２４０、実測値：２４０。
ｄ．）７−アミノ−１，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン−２，８−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−エチルエステル
シアノ酢酸エチル（６．６７ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびイオウ（１．８９ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＭＦに溶解された工程ｃ）の生成物（１１．７ｇ、０．０５９ｍｏｌ）に加えた。ピペリジン（５．０２ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、４０ｍＬのブラインにより希釈し、酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル抽出液を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ）：３６７、実測値：３６７。
ｅ．）１，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン−２，８−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８−エチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルニトリル（７．０９ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を、２００ｍＬのエタノールに溶解された工程ｄ）からの生成物（１６．８ｇ、０．０４６ｍｏｌ）に加え、続いて、酢酸第二銅（１２．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、２００ｍＬの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（２００ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、５％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（５．８ｇ、３６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ４Ｓ＋Ｈ）：３５２、実測値：３５２。
ｆ．）８−ヒドロキシメチル−１，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化リチウム（２．７７ｇ、０．０６６ｍｏｌ）を２００ｍＬのＴＨＦにおける工程ｅ）の生成物（５．８ｇ、０．０１６ｍｏｌ）に加え、続いて、２．０Ｍのホウ水素化リチウム（５８ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で一晩撹拌し、この後、室温に冷却した。反応混合物をセライトでろ過し、１００ｍＬの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（１５０ｍＬで３回）。酢酸エチル抽出液を一緒にして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ３Ｓ＋Ｈ）：３１０、実測値：３１０。
ｇ．）８−メチル−２，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン
工程ｆ）からの生成物を実施例３７の工程ｆ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１５ＮＳ＋Ｈ）：１９４、実測値：１９４。
ｈ．）８−メチル−１，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｇ）からの生成物（１．７ｇ、０．００５５ｍｏｌ）を実施例３８の工程ｉ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、５％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：２６６、実測値：２６６。
ｉ．）７−ブロモ−８−メチル−１，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン−２−カルボン酸エチルエステル
工程ｈ）からの生成物（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｊ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を調製用ＴＬＣ（ＳｉＯ２（２０：８０％の酢酸エチル−ヘキサン）によって精製して、表題化合物を得た（４２ｍｇ、８１ｍｍｏｌ）。ＭＳ、計算値（Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３４４、実測値：３４４および３４６。
ｊ．）７−ブロモ−８−メチル−２，３，３ａ，４，５，８ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６−チア−２−アザ−ａｓ−インダセン
工程ｉ）からの生成物を実施例３８の工程ｋ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２および２７４。
（実施例４７）
３−ブロモ−５，５ａ，６，７，８，８ｂ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
Figure 0004960235
ａ．）１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル（スキーム９）
実施例３７の工程ａ）からの生成物（４０．４ｇ、０．１６４ｍｏｌ）およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン（４１．２ｇ、０．１６４ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｂに概略される方法によって処理したが、粗生成物を、５％から５０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（４３ｇ、収率：６８％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３８０、実測値：３８０および３８２。
ｂ．）［１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
工程ａ）の生成物（１６．７ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦに溶解して、１５０ｍＬのＴＨＦに溶解された１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（４２ｍＬ、０．０４２ｍｏｌ）に０℃で滴下して加えた。反応液を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３ｍＬの水、５ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨおよび５０ｍＬの水により反応停止させた。有機層を分離し、セライトでろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物を、１０％から７０％の酢酸エチル−ジクロロメタンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（９．１ｇ、収率：６１％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮＯＳ＋Ｈ）：３５２、実測値：３５２および３５４。
ｃ．）トルエン−４−スルホン酸１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−イルメチルエステル
ジイソプロピルエチルアミン（２０．２ｇ、０．１５６ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（３２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＴｓＣｌ（９．８８ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を、１５０ｍＬのジクロロメタンにおける工程ｂ）の生成物（９．１ｇ、０．０２６ｍｏｌ）に０℃でそれぞれ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この後、７５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌにより反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した（１００ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にし、ブライン（１００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、０％から５０％のメタノール−ジクロロメタンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（６．７ｇ、収率：５１％）。ＭＳ、計算値（Ｃ２３Ｈ２４ＢｒＮＯ３Ｓ２＋Ｈ）：５０６、実測値：５０６および５０８。
ｄ．）［１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセトニトリル
１８−クラウン−６（５．３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびシアン化カリウム（１．３ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を工程ｃ）からの生成物（６．７ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＭＳＯにおける溶液にそれぞれ加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチルにより抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機抽出液を一緒にしてブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、１％から１００％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（２．１ｇ、収率：４４％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｓ＋Ｈ）：３６１、実測値：３６１および３６３。
ｅ．）［１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−酢酸
工程ｄ）からの生成物（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｃ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓ＋Ｈ）：３８０、実測値：３８０および３８２。
ｆ．）［１−ベンジル−４−（４−ブロモ−チオフェン−２−イル）−ピロリジン−３−イル］−アセチルクロリド
工程ｅ）からの生成物（２．７ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を実施例３４の工程ｄ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＣｌＮＯＳ＋Ｈ）：３９８、実測値：３９８および４００。
ｇ．）７−ベンジル−３−ブロモ−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン−４−オン
工程ｆ）からの生成物（３．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｅ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、８％から７０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（２．２ｇ、収率：６７％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯＳ＋Ｈ）：３６２、実測値：３６２および３６４。
ｈ．）７−ベンジル−３−ブロモ−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
工程ｇ）からの生成物（３９２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を実施例３７の工程ｆ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（３６０ｍｇ、収率：９５％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＮＳ＋Ｈ）：３４８、実測値：３４８および３５０。
ｉ．）３−ブロモ−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
工程ｈ）からの生成物（３６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１０Ｈ１２ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２５８、実測値：２５８および２６０。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ。
（実施例４８）
２−ブロモ−３−メチル−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
Figure 0004960235
ａ．）７−ベンジル−３−メチル−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン−４−オン（スキーム９）
実施例４７の工程ｇ）からの生成物（１３９９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を実施例４０の工程ａ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、５％から１００％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（６１２ｍｇ、収率：５３％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ１９ＮＯＳ＋Ｈ）：２９８、実測値：２９８。
ｂ．）７−ベンジル−３−メチル−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
工程ａ）からの生成物（６１２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を実施例３７の工程ｆ）に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、５％から７０％の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を得た（３８５ｍｇ、収率：６６％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２１ＮＳ＋Ｈ）：２８４、実測値：２８４。
ｃ．）７−ベンジル−２−ブロモ−３−メチル−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
工程ｂ）からの生成物（３８５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を実施例３５の工程ｊ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た（３３８ｍｇ、収率：６９％）。ＭＳ、計算値（Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＳ＋Ｈ）：３６２、実測値：３６２および３６４。
ｄ．）２−ブロモ−３−メチル−５，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロ−４Ｈ−１−チア−７−アザ−ａｓ−インダセン
工程ｃ）からの生成物（３３８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を実施例３４の工程ｈ）に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。ＭＳ、計算値（Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮＳ＋Ｈ）：２７２、実測値：２７２および２７４。
（実施例４９）
Figure 0004960235
（実施例５０）
Figure 0004960235
Figure 0004960235
下記の手順を利用して、本発明の代表的な化合物を５ＨＴ２ｃ受容体アゴニストとして評価した。このアッセイの結果が表１に示される。
細胞培養
ヒト５ＨＴ２ｃ受容体（ＶＮＶイソ型）（Ｂｕｒｎｓら、ＮＡＴＵＲＥ、３８７：３０３０８、１９９７；Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄら、ＮＥＵＲＯＰＳＹＣＨＯＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＹ、２１：８２５−９０５、１９９９）を発現するＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡを、５％ＣＯ２の大気において３７℃で、１０％の透析処理ＦＢＳ、９μｇ／ｍｌのブラスチシジンを含有するＤＭＥＭにおいて成長させた。
カルシウム可動化
ヒト５ＨＴ２ｃ受容体を発現するＨＥＫ２９３ ＥＢＮＡ細胞（２ｘ１０４個／ウエル）を黒色の３８４ウエルのコラーゲン被覆プレートに接種し、５％ＣＯ２／９５％大気において３７℃で一晩インキュベーションした。培地を除いた後、細胞を、製造者の説明書に従って、カルシウム３色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、ＣＡ）、２．５ｍＭのプロベネシドおよび０．０８％のプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃ）酸を含有するＨＢＳＳ緩衝液（１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２．１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．３ｍＭ ＣａＣｌ２、０．０２ｍＭ ＭｇＳＯ４、３．０ｍＭ ＮａＨＣＯ３および０．６４ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４）により６０分間処理した。化合物をＣｓＣｌリンゲル緩衝液（５８．３ｍＭ ＣｓＣｌ、５．４ｍＭ ＫＣｌ、５．５ｍＭグルコース、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、２．１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１．２ｍＭ ＣａＣｌ２）に希釈した。５ＨＴを陽性コントロールとして利用した。リガンド誘導のカルシウム放出およびこの結果としての蛍光をＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、ＣＡ）で測定した。
データ分析
すべてのデータを、Ｐｒｉｓｍ４．０ソフトウエアを使用して非線形最小二乗曲線近似によって分析した。ＦＬＩＰＲでのカルシウム誘導された蛍光のアゴニスト刺激を、下記の式を使用してＳ字曲線型の用量応答に近似した：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）））、式中、Ｘは化合物の濃度の対数であり、Ｙは蛍光応答である。
Figure 0004960235
Figure 0004960235
Figure 0004960235
Figure 0004960235
Figure 0004960235
Figure 0004960235
Figure 0004960235
Figure 0004960235

Claims (5)

  1. 下記の式
    Figure 0004960235
    ［式中、
    ＸはＳであり；
    ｍは１または２であり；
    ｎは１または２であり；
    ｍ＋ｎは２以上であり；
    ＹはＣＲ３Ｒ３ａでありおよびＺは共有結合もしくはＣＲ４Ｒ４ａであり、
    Ｙは共有結合でありおよびＺはＣＨ２ＣＨ２もしくはＣＲ４Ｒ４ａであり、または
    ＹはＣＨ２ＣＨ２でありおよびＺは共有結合であり；
    Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ５、ＳＲ５、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ５）２、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯ２Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；
    Ｒ１およびＲ２は一緒になって場合により置換される５員または６員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得；
    Ｒ３は、Ｈ又はＣ １−１０ アルキルであり；
    Ｒ３ａは、Ｈであり；
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ １−１０ アルキルであり；
    Ｒ４ａは、Ｈであり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；
    Ｒ６は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ペルハロアルキル、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得；および
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ５）２、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリールおよびＣ１−１０アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得る。］
    を有する化合物およびこの医薬的に許容され得る塩。
  2. ＸがＳであり、Ｙが結合またはＣＲ３Ｒ３ａであり、ＺがＣＲ４Ｒ４ａまたは結合であり、Ｒ１およびＲ２が、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたはＣＦ３であり、Ｒ３がＣ１−１０アルキルであり、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ４がＣ１−１０アルキルであり、Ｒ４ａがＨであり、および、Ｒ７がＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ５−クロロ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル、５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン−６−カルボニトリル、６−クロロ−５−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−ブロモ−５−メチル−３，３ａ，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−クロロ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−ブロモ−６−メチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、２−ブロモ−３ｂ，４，５，６，６ａ，７−ヘキサヒドロ−１−チア−５−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−クロロ−６，７−ジメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、５−ブロモ−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−メチル−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレン、６−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］ペンタレンおよび４−ベンゾ［ｂ］−１，２，３，３ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４−チア−２−アザ−シクロペンタ［α］−ペンタレンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 以下の化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物と、医薬的に許容され得るキャリアとを含む医薬組成物。
    Figure 0004960235
    Figure 0004960235
    Figure 0004960235
    Figure 0004960235
    Figure 0004960235
    Figure 0004960235
    Figure 0004960235
  5. 肥満、うつ病、統合失調症、不安、強迫性障害、依存症、パニック障害、睡眠障害、片頭痛、ＩＩ型糖尿病、てんかん、恐怖症および精神医学的症候群からなる群より選択される疾患を処置するための請求項４に記載の医薬組成物。
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