JP4960235B2 - セロトニン受容体調節剤としての三環ヘテロアリールのピペラジン化合物、ピロリジン化合物およびアゼチジン化合物 - Google Patents
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Description
XはSまたはOである;
mは1または2である;
nは1または2である;
m+nは2以上である;
YはCR3R3aでありおよびZは共有結合もしくはCR4R4aであり、
Yは共有結合でありおよびZはCH2CH2またはCR4R4aであり、または、
YはCH2CH2でありおよびZは共有結合であり;
R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、N(R5)2、COOR5、COR6、CON(R5)2、NR5COR6、NR5CO2R6、NR5SO2R6、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;
R1およびR2は一緒になって場合により置換される5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得;
R3は、H、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、N(R5)2、OCOR6、COOR5、COR6、CON(R5)2、NR5COR6、NR5CO2R6、NR5SO2R6、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;
R3aはHでありまたはR3およびR3aは一緒になって−CH2CH2−もしくはカルボニルであり;
R4は、H、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、N(R5)2、OCOR6、COOR5、COR6、CON(R5)2、NR5COR6、NR5CO2R6、NR5SO2R6、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;
R4aはHでありまたはR4およびR4aは一緒になって−CH2CH2−もしくはカルボニルであり;
R5は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−O−アリール、C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;
R6は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−O−アリール、C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;および
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、COOR5、COR6、CON(R5)2、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−O−アリール、C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得る。]
を有する化合物およびこの医薬的に許容され得る塩を目的とする。
HPLCによる分析および精製を、Waters2525バイナリーグラジエントポンプ、Waters2767サンプルマネジャー、Waters2487UV検出器(220nMおよび254nM)およびWaters Micromass ZQエレクトロスプレー質量分析検出器を使用して行った。Micromass ZQは正イオン化および負イオン化の両方のために設定された(コーン電圧=25および50、それぞれ)。分析的HPLC分析を下記のように行った:
Waters XTerra MS C18カラム(50×4.6mm、3.5μm)
移動相:10mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.57)およびアセトニトリル
アセトニトリル:10%から(3.5分での)75%、75%から(3.9分での)99%、99%保持(4.2分まで)、99%から(4.5分での)10%、再平衡化。
調製用HPLCを下記のように行った:
Waters XTerra Pre MS C18カラム(50×19mm、5μm)
移動相:10mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH5.57)およびアセトニトリル
アセトニトリル:10%から(8分での)99%、99%保持(9分まで)、99%から(9.5分での)10%、再平衡化。
NMR分析を、Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)を使用して行った。
5−アミノ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボン酸エチルエステル
5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.87g、12.7mmol)の乾燥DMF(64ml)における溶液に、イオウ(406mg、12.7mmol)、シアノ酢酸エチル(1.43g、12.7mmol)およびピペリジン(1.08g、12.7mmol)を加えた。反応混合物を60℃で12時間撹拌し、この後、室温に冷却した。反応混合物をブライン(100ml)に注ぎ、EtOAcにより抽出した(100mlで2回)。EtOAc層を一緒にし、ブラインにより洗浄し(100mlで2回)、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た。粗生成物を、0%から100%の酢酸エチル−ヘキサン(hexanes)のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(4.28g、96%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.32(t、J=7Hz、3H)、1.43(s、9H)、2.73(br d、J=16Hz、1H)、2.98(br dd、J1=16Hz、J2=7Hz、1H)、3.18−3.32(m、2H)、3.38−3.63(br m、2H)、3.65−3.82(br m、2H)、4.24(q、J=7Hz、2H)、5.93(br s、2H)。MS、計算値(C17H24N2O4S+H):353、実測値:353。
工程a)からの生成物(50mg、0.14mmol)の溶液をHCl/ジオキサン(2ml、4.0M)において12時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、粗固体を調製用HPLCによって精製して、表題化合物を得て、これをこの塩酸塩に変換し、単離した。1H−NMR(300MHz、CD3OD、ppm)、1.31(t、J=7Hz、3H)、2.79(br d、J=16Hz、1H)、3.08−3.16(m、2H)、3.21−3.39(m、2H)、3.40−3.56(m、2H)、3.85−3.95(br s、1H)、4.20(q、J=7Hz、2H)。MS、計算値(C12H16N2O2S+H):253、実測値:253。
5−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボン酸エチルエステルおよび1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボン酸エチルエステル
tert−ブチルニトリル(1.01ml、8.52mmol)のアセトニトリル(28.4ml)における溶液に、0℃で、CuBr2(1.51g、6.82mmol)を加え、実施例1の工程a)からの生成物(2.0g、5.68mmol)のアセトニトリル(56ml)における溶液を30分かけて滴下して加えた。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、この後、室温に加温した。反応混合物をブライン(100ml)に注ぎ、EtOAcにより抽出した(100mlで2回)。EtOAc層を一緒にし、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、黒ずんだオイルを得た。粗生成物を、0%から100%の酢酸エチル−ヘキサン(hexanes)のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を、HPLCに基づいて、1:1の比率での分離できない混合物として得た(629mg、29%)。
表題化合物を、工程a)からの生成物を利用して、実施例1の工程bの方法によって調製した。実施例2:1H−NMR(300MHz、DMSO、ppm)、1.29(t、J=7Hz、3H)、2.86(br d、J=16Hz、1H)、2.99−3.28(m、3H)、3.32−3.59(m、3H)、3.95−4.05(m、1H)、4.25(q、J=7Hz、2H)、9.0−9.3(br s、1H)、9.8−10.0(br s、1H);MS、計算値(C12H14BrNO2S+H):317、実測値:317。実施例3:1H−NMR(300MHz、DMSO、ppm)、1.27(t、J=7Hz、3H)、2.77(br m、1H)、2.99−3.25(m、3H)、3.35−3.49(m、3H)、3.53−3.68(m、1H)、3.95−4.05(m、1H)、4.22(q、J=7Hz、2H)、8.26(s、1H)、9.05−9.2(br s、1H)、9.55−9.70(br s、1H);MS、計算値(C12H15NO2S+H):238、実測値:238。
5−クロロ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボン酸エチルエステル
表題化合物を、実施例1の工程a)の生成物およびCuCl2を利用して、実施例2の工程aの方法によって調製した。
表題化合物を、工程aからの生成物を利用して、実施例1の工程b)の方法によって調製した。1H−NMR(フリー塩基)(300MHz、CDCl3、ppm)、1.48(t、J=7Hz、3H)、2.80−2.90(br d、1H)、2.92−2.99(m、1H)、3.08−3.28(m、2H)、3.32−3.52(m、3H)、3.85−3.96(br m、1H)、4.32(q、J=7Hz、2H)、5.20(br s、1H)。MS、計算値(C12H14ClNO2S+H):272、実測値:272。
(5−アミノ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−イル)−(3−トリフルオロメチルフェニル)メタノン
表題化合物を、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、イオウおよび3−(トリフルオロメチル)ベンゾイルアセトニトリルを利用して、実施例1の工程a)の方法によって調製した(48.1mg、12%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.43(s、9H)、1.65−1.81(br m、1H)、2.37(ddd、J1=16Hz、J2=7Hz、J3=2Hz、1H)、2.82−3.0(br m、1H)、3.05−3.2(br m、1H)、3.42−3.7(br m、4H)、7.10(br s、1H)、7.20(br s、1H)、7.52−7.60(m、1H)、7.62−7.77(m、3H)。MS、計算値(C22H23F3N2O3S−H):451、実測値:451。
表題化合物を、工程aからの生成物を利用して、実施例1の工程b)の方法によって調製した。MS、計算値(C17H15F3N2OS+H):353、実測値:353。
(5−アミノ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−イル)−p−トリル−メタノン
表題化合物を、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、イオウおよび4−メチルベンゾイルアセトニトリルを利用して、実施例1の工程a)の方法によって調製した(99.1mg、28%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.43(s、9H)、1.77−1.98(br m、1H)、2.38−2.52(m、4H)、2.79−3.04(br m、1H)、3.04−3.18(br m、1H)、3.40−3.70(br m、4H)、6.90(br s、1H)、7.01(br s、1H)、7.21(d、J=8Hz、1H)、7.42(d、J=8Hz、1H)。MS、計算値(C22H26N2O3S−H):397、実測値:397。
表題化合物を、工程aからの生成物を利用して、実施例1の工程b)の方法によって調製した。MS、計算値(C17H18N2OS+H):299、実測値:299。
(5−アミノ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−イル)−(4−クロロ−フェニル)メタノン
表題化合物を、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、イオウおよび4−クロロベンゾイルアセトニトリルを利用して、実施例1の工程a)の方法によって調製した(28.2mg、7.6%)。MS、計算値(C21H23ClN2O3S−H):417、実測値:417。
表題化合物を、工程aからの生成物を利用して、実施例1の工程b)の方法によって調製した。MS、計算値(C17H18N2OS+H):299、実測値:299。
1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−5−カルボン酸メチルエステル
DMF(20ml)の無水溶液に0℃でオキシ塩化リン(POCl3)(29.8mmol、2.77ml)を5分かけて滴下して加えた。この溶液を室温に加温し、30分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、2−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−4−オンi(4g、18.6mmol)の無水DMF(5ml)における溶液を5分かけて滴下して加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。粗反応混合物を氷水(200ml)に注ぎ、固体のNaHCO3により注意深くpH8に中和した。混合物をEtOAcにより抽出した(200mlで2回)。EtOAc層を一緒にし、ブライン(100ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、表題化合物を褐色のオイルとして得た(4.55g、93%)。このオイルを、さらに精製することなく直ちに使用した。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.30−2.50(br m、4H)、2.60−2.75(m、2H)、3.40−3.75(m、4H)、7.30(s、5H)、9.98(s、1H)。
工程a)からの生成物(4.55g、17.4mmol)の無水MeOH(46ml)における溶液にチオグリコール酸メチル(1.63ml、18.27mmol)およびナトリウムメトキシド(990mg、18.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗残渣をEtOAc(200ml)に溶解し、H2Oにより洗浄し(75mlで2回)、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、エバポレーションした。粗生成物を、0%から35%の酢酸エチル−ヘキサン(hexanes)のグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を透明なオイルとして得た(2.88g、53%)。MS、計算値(C18H19NO2S+H):314、実測値:314。
工程b)からの生成物(100mg、0.32mmol)のDCE(1.6ml)における溶液に粉末化K2CO3(176mg、1.28mmol)およびACE−Cl(183m、1.28mmol)を加えた。反応混合物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗オイルを無水MeOH(2.5ml)に溶解し、室温で3時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、生成物を無水エーテルとともに粉砕して、白色の固体を得た。これをろ過して、表題化合物をこの塩酸塩として得た(42.3mg、51%)。1H−NMR(300MHz、DMSO、ppm)、2.68(br d、J=16Hz、1H)、2.98−3.06(m、2H)、3.19−3.28(m、1H)、3.35−3.50(m、2H)、3.52−3.62(m、1H)、3.80(s、3H)、4.00−4.11(m、1H)、7.56(s、1H)、9.05(br s、1H)、9.31(br s、1H)。MS、計算値(C11H13NO2S+H):224、実測値:224。
1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例8の工程c)からの生成物(222mg、0.99mmol)のMeOH(5ml)における溶液にKOH(0.5ml)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、エバポレーションして乾固した。残渣をHCl(2.5M、10ml)に溶解し、EtOAcにより抽出した(30mlで1回)。水層を分離し、エバポレーションして乾固し、表題化合物を塩の混合物として得た。MS、計算値(C10H11NO2S+H):210、実測値:210。
工程a)からの生成物を臭化水素酸(48%、20ml)に溶解し、106℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル(20ml)により抽出した。水層を0℃に冷却し、濃KOHの滴下による添加によって注意深くpH12にした。塩基性の水層をEtOAcにより抽出した(50mlで2回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、ろ過し、エバポレーションして、表題化合物を得た(106mg、64%)。MS、計算値(C9H11NS+H):166、実測値:166。
2−クロロ−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−3−カルボニトリル
表題化合物を、実施例8の工程c)に記載される条件のもとでの2−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−4−オンの処理によって調製した。これにより、278mg(74%)の表題化合物を白色のフォームとして得た。
表題化合物を、アセトン(3ml)およびH2O(3ml)において工程a)の生成物(278mg、1.72mmol)から調製した。NaHCO3(290mg、3.45mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(412mg、1.89mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(100ml)により希釈し、ブライン(50ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得て、これをシリカゲル充填物に通し、酢酸エチル(100ml)により溶出して、211mg(54%)の表題化合物を透明なオイルとして得た。
実施例1の工程a)の方法に従って、4−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(211mg、0.94mmol)を、マロノニトリル(62mg、0.94mmol)、S8(30.1mg、0.94mmol)、DMF(4.7ml)およびピペリジン(80mg、0.94mmol)と一緒にした。内容物を60℃に3時間加熱し、この後、実施例1の工程aにおいて前記に記載されたように処理した。粗オイルをヘキサン(hexanes):EtOAc(7:3)に溶解し、シリカゲルの充填物に通して、表題化合物を黒ずんだオレンジ色のオイルとして得た(181mg、63%)。MS、計算値(C15H19N3O2S−H):304、実測値:304。
表題化合物を、工程c)の生成物およびCuCl2を利用して、実施例2の工程a)の方法によって調製した。
表題化合物を、工程d)の生成物を利用して、実施例1の工程b)の方法によってこのHCl塩として調製した。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.75−2.82(m、1H);2.92−3.05(m、1H);3.12−3.45(m、4H);3.50−3.62(m、1H);3.82−3.95(m、1H);7.10−7.30(br s、2H)。MS、計算値(C10H9ClN2S+H):225、実測値:225。
2−ブロモ−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−3−カルボニトリル
表題化合物を、実施例10の工程c)およびCuBr2を利用して、実施例2の工程a)の方法によって調製した。
表題化合物を、工程a)の生成物を利用して、実施例1の工程b)の方法によってこのHCl塩として調製した。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.75−2.82(m、1H);2.95−3.05(m、1H);3.15−3.45(m、4H);3.50−3.70(m、1H);3.85−3.98(m、1H);7.60−7.80(br s、2H)。MS、計算値(C10H9BrN2S+H):269、実測値:269、271。
5−クロロ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボニトリル
実施例1の工程a)の方法に従って、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(500mg、2.54mmol)を、マロノニトリル(168mg、2.54mmol)、S8(81.3mg、2.54mmol)、DMF(12.7ml)およびピペリジン(216mg、2.54mmol)と一緒にした。内容物を60℃に3時間加熱し、この後、前記に記載されたように処理した。粗オイルをヘキサン(hexanes):EtOAc(1:1)に溶解し、シリカゲルの充填物に通して、560mg(80%)の表題生成物を暗いオレンジ色のオイルとして得た。MS、計算値(C13H15N3O2S−H):276、実測値:276。
表題化合物を、工程a)の生成物およびCuCl2を利用して、実施例2の工程a)の方法によって調製した。
工程b)の生成物(13.9mg、0.047mmol)をCH2Cl2(235μl)におけるヨードトリメチルシラン(10μl、0.07mmol)により50℃で16時間処理した。溶媒を濃縮し、残渣をMeOHに溶解し、調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD、ppm)、2.80−2.90(m、1H);3.10−3.50(m、5H);3.55−3.70(m、1H);4.00−4.21(m、1H)。MS、計算値(C10H9ClN2S+H):225、実測値:225。
5−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボニトリル
表題化合物を、実施例12の工程a)の生成物およびCuBr2を利用して、実施例2の工程a)の方法によって調製した。
表題化合物を、工程a)の生成物を利用して、実施例12の工程c)の方法によって調製した。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.73−2.83(m、1H);2.97−3.05(m、1H);3.12−3.22(m、2H);3.32−3.45(m、2H);3.52−3.65(m、1H);3.90−4.00(m、1H);7.50−7.70(br s、2H)。MS、計算値(C10H9BrN2S+H):269、実測値:269、271。
1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボニトリル
実施例12の工程a)からの生成物(10.5mg、0.38mmol)をEtOH(1.9ml)に溶解し、t−ブチルニトリル(59mg、0.57mmol)、続いて、Cu(OAc)2(103mg、0.57mmol)により処理した。内容物を60℃に1時間加熱し、この後、反応混合物を冷却し、EtOHを濃縮した。残渣をブライン(5ml)とEtOAc(10ml)との間で分配した。ブライン層をEtOAcにより洗浄し(10mlで4回)、有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルの充填物に通し、(7:3)ヘキサン(hexanes):EtOAc(150ml)により表題の生成物をオレンジ色のオイルとして得た(26.7mg、27%)。MS、計算値(C13H14N2O2S+H):263、実測値:263。
表題化合物を、工程a)の生成物を利用して、実施例12の工程c)に概略される手順に従って調製した。MS、計算値(C10H10N2S+H):191、実測値:191。
6−クロロ−5−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例8の工程c)の塩酸塩(2.21g、8.5mmol)をCH2Cl2(42ml)に溶解し、トリエチルアミン(3.55ml、25.5mmol)およびクロロギ酸エチル(1.11g、10.2mmol)により0℃で1時間処理した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、EtOAcにより抽出した(50mlで2回)。有機抽出液を一緒にし、10%クエン酸(25ml)、飽和NaHCO3(25ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲルの充填物に通し、50:50のヘキサン(hexanes):EtOAcを使用して、表題の生成物を透明なオイルとして得た(2.2g、90%)。MS、計算値(C14H17NO4S+H):296、実測値:296。
工程a)の生成物(500mg、1.69mmol)をTHF(9ml)に溶解し、LiBH4のTHFにおける2.0M溶液(5.07mmol、10.1mmol)、続いてLiCl(213mg、5.07mmol)により処理し、混合物を16時間還流した。次いで、混合物を0℃に冷却し、2滴のAcOH、続いて、水の滴下による添加により反応停止させた。発泡が鎮まった後、内容物をEtOAcにより抽出した(40mlで2回)。有機層を一緒にし、飽和NaHCO3(30ml)、ブライン(30ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、表題の粗生成物をオイルとして得た。MS、計算値(C14H17NO4S+H):268、実測値:250。
工程b)の生成物をEtOAc(50ml)に溶解し、10%Pd/C(1グラム)を加えた。フラスコを、4回、排気およびN2通気し、この後、H2の風船を付け、反応液を室温で24時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通し、溶媒を濃縮して、表題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程c)の生成物(74.2mg、0.30mmol)をバイアルに入れ、CHCl3(740μl)およびAcOH(740μl)により希釈した。次いで、ヒドロキノン(約5mg)、続いてNCS(41.3mg、0.31mmol)を加え、内容物を40℃に6時間加熱した。粗反応混合物を水(2ml)により希釈し、EtOAcにより抽出した(3mlで3回)。有機層を乾燥し(MgSO4)、ヘキサン(hexanes)/EtOAc(50:50)を使用する調製用TLCによって精製して、表題の生成物を得た。MS、計算値(C13H16ClNO2S+H):286、実測値:286。
工程d)の生成物をEtOHにおける40%水性KOHにより105℃で16時間処理した。反応液を冷却し、CH2Cl2により希釈し、extrelutカラムに通して、水を除いた。有機層を濃縮し、残渣を調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12ClNS+H):214、実測値:214。
6−ブロモ−5−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例15の工程c)の生成物(69.1mg、0.30mmol)をバイアルに入れ、CHCl3(740μl)およびAcOH(740μl)により希釈した。次いで、ヒドロキノン(約5mg)、続いて、NBS(51.4mg、0.31mmol)を加え、内容物を40℃に6時間加熱した。粗反応混合物を飽和NaHCO3(10ml)に注意深く注ぎ、EtOAcにより抽出した(5mlで3回)。有機層を乾燥し(MgSO4)、ヘキサン(hexanes)/EtOAc(50:50)を使用する調製用TLCによって精製して、表題の生成物を得た。MS、計算値(C13H16BrNO2S+H):330、実測値:330、332。
工程a)の生成物をEtOH(1ml)における40%水性KOH(1ml)により105℃で16時間処理した。反応液を冷却し、CH2Cl2により希釈し、extrelutカラムに通して、水を除いた。有機層を濃縮し、残渣を調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258、260。
5−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(1.19g、6.03mmol)をDMF(30ml)に溶解し、S8(193mg、6.03mmol)、シアノ酢酸エチル(642μl、6.03mmol)およびピペリジン(595μl、6.03mmol)により処理した。内容物を60℃に3時間加熱し、この後、ブライン(100ml)により希釈し、EtOAcにより抽出した(50mlで3回)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、何らかの残留するDMFを50℃での高真空下におけるロタバプ(rotavap)によって除いた。粗残渣をシリカゲルの充填物に通し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(50:50)を使用して、表題の生成物を得た(1.68g、86%)。MS、計算値(C15H20N2O4S+H):325、実測値:325。
工程a)からの生成物(1.68mg、5.18mmol)をEtOH(26ml)に溶解し、tert−ブチルニトリル(800mg、7.77mmol)およびCu(OAc)2(1.41g、7.77mmol)により処理し、続いて、60℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、EtOAc(150ml)により希釈し、水(100ml)により抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、黒ずんだオイル状の残渣を得て、これをシリカゲルの充填物に通し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(50:50)を使用して、601mg(37%)の表題の生成物を得た。MS、計算値(C15H19NO4S+H):310、実測値:310。
工程b)からの生成物(601mg、1.94mmol)を利用する実施例15の工程b)の方法により、表題の生成物を得た(478mg、92%)。MS、計算値(C13H17NO3S+H):268、実測値:(M−H2O)250。
工程c)の生成物(185mg、0.74mmol)をCHCl3(2.7ml)に溶解し、SO2Cl2(59.5μl、0.74mmol)のCHCl3(1ml)における溶液を10分かけて滴下して加え、内容物を1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(10ml)により希釈し、H2O(25mlで2回)、飽和NaHCO3(25ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗残渣を調製用TLC(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−1:3)によって精製して、表題化合物を得た(99.7mg、45%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.20(t、J=7Hz、3H);2.37(br s、1H);2.65−2.71(m、1H);2.90−3.05(m、1H);3.08−3.18(br m、1H);3.28−3.42(br m、1H);3.52−3.72(br m、2H);3.75−3.88(m、2H);4.09(q、J=7Hz、2H);4.54(s、2H)。
塩化アルミニウム(131.7mg、0.990mmol)を丸底フラスコに加え、0℃に冷却し、無水CH2Cl2(3.3ml)により希釈した。次いで、tert−ブチルアミノボラン(172mg、1.98mmol)を加え、内容物を30分間撹拌した。5−クロロ−6−ヒドロキシメチル−3,3a,7,7a−テトラヒドロ−1H−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−2−カルボン酸エチルエステル(99.7mg、0.33mmol)のCH2Cl2(330μl)における溶液をAlCl3/tert−ブチルアミノボラン複合体に加えた。反応混合物をゆっくり室温に加温し、16時間撹拌した。次いで、内容物を15%NaOHに注意深く注ぎ、CH2Cl2(330μl)により抽出した(50mlで2回)。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を調製用TLC(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−7:3)によって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C13H16ClNO2S+H):286、実測値:286。
表題化合物を、工程e)からの生成物を使用して、実施例16の工程b)の方法によって調製した。1H−NMR(300MHz、CD3OD、ppm)、2.07(s、3H);2.62−2.70(m、1H);3.20−3.12(m、1H);3.13−3.21(m、1H);3.35−3.43(m、2H);3.45−3.58(m、2H);3.60−3.68(m、1H);4.08−4.18(br m、1H)。MS、計算値(C10H12ClNS+H):214、実測値:214。
5−ブロモ−6−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例17からの工程c)の生成物(199mg、0.79mol)のCHCl3(3ml)およびAcOH(3ml)における溶液にNBS(156mg、0.88mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、飽和NaHCO3(10ml)により反応停止させ、EtOAc(20ml)により抽出した。EtOAc層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これをシリカゲルの調製用TLC(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−3:1)によって精製して、表題化合物を得た(99.6mg、36%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.22(t、J=7Hz、3H);2.42(br s、1H);2.63−2.78(m、1H);2.95−3.18(m、2H);3.30−3.48(br m、1H);3.50−3.72(br m、2H);3.75−3.88(br m、2H);4.08(q、J=7Hz、2H);4.52(s、2H)。
表題化合物を、工程a)からの生成物(99.6mg、0.29mmol)を使用して、実施例17の工程e)の方法によって調製した。MS、計算値(C13H16BrNO2S+H):330、実測値:330、332。
表題化合物を、工程b)からの生成物を使用して、実施例16の工程b)の方法によって調製した。1H−NMR(300MHz、CD3OD、ppm)、2.07(s、3H);2.59−2.71(m、1H);3.01−3.20(m、3H);3.45−3.71(m、3H);4.05−4.18(br m、1H)。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258、260。
5,6−ジブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
(ジフェノキシ−ホスホリル)酢酸tert−ブチルエステル(8.49g、24.4mmol)をTHF(519ml)に溶解し、−78℃に冷却し、続いて、トリトン(triton)B(13.3ml、MeOHにおける40重量%)を加えた。15分後、4,5−ジブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド(7.0g、25.9mmol)のTHF(20ml)における溶液を加え、反応液を1時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl(250ml)により反応停止させ、H2O(500ml)により希釈し、EtOAcにより抽出した(3000mlで2回)。有機層を、水(200mlで2回)、ブライン(100ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲルの充填物に通し、EtOAcにより、9.2g(96%)の所望する生成物をcis:transの4:1の混合物として得た。MS、計算値(C10H12BrNS−H)MS:367、実測値:(M−tBu)309、311、313。
工程a)の生成物をCH2Cl2(41ml)に溶解し、ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン(2.32g、9.78mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。最後に、トリフルオロ酢酸(10mol%、92.9mg、0.81mmol)を加え、反応混合物を22℃に加温し、16時間撹拌した。反応液を、飽和NaHCO3(10ml)、ブライン(10ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から25%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た(2.6g、64%)。
CH2Cl2(25ml)およびトリフルオロ酢酸(TFA)(75ml)における工程b)の生成物(2.6g、5.2mmol)を22℃で16時間撹拌した。次いで、溶媒をエバポレーションし、トルエン(50ml)を加え、続いて、40℃で真空下においてエバポレーションして、残留するTFAを除いた。表題の粗生成物を、さらに精製することなく使用した。
CH2Cl2(26ml)における工程c)からの生成物(2.3g、5.18mmol)を、オキサリルクロリド(2.3ml、26.3mmol)、続いて、DMF(4滴)により処理し、混合物を22℃で1時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗表題化合物をピンク色の固体として得て、これを、さらに精製することなく使用した。
AlCl3(2.38g、18mmol)のCH2Cl2(21ml)におけるスラリーをN2下で0℃に冷却した。次いで、工程d)からの生成物(3.0g、6mmol)のCH2Cl2(9ml)における溶液を5分かけて滴下して加え、反応混合物を0℃でさらに45分間撹拌した。反応液を氷冷の2M NaOH(100ml)に注ぎ、CH2Cl2により抽出した(100mlで2回)。有機層を乾燥し(MgSO4)、エバポレーションし、0%から50%の酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た(696mg、27%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.39−2.49(m、2H);2.92(br d、J=9Hz、1H);3.24(br d、J=9Hz、1H);3.34−3.40(m、1H);3.54(d、J=13Hz、1H);3.60(d、13Hz、1H);3.76−3.81(m、1H);7.13−7.32(m、5H)。MS、計算値(C16H13Br2NOS+H):428、実測値:426、428、430。
工程e)の生成物(325mg、0.76mmol)をMeOH(10ml)に溶解し、0℃でNaBH4(289mg、7.6mmol)により処理した。次いで、反応液を22℃に加温し、2時間後、AcOHを、気体の発生が止むまで滴下して加えた。反応停止させた反応混合物を飽和NaHCO3(100ml)にゆっくり注いだ。水性の混合物をEtOAcにより抽出し(50mlで2回)、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、表題の生成物を得た(298mg、91%)。MS、計算値(C16H16Br2NOS+H):430、実測値:428、430、432。
ジクロロエタン(2.6ml)における工程f)からの生成物(300mg、0.69mmol)をInCl3(153mg、0.69mmol)およびクロロジフェニルシラン(457mg、2.08mmol)により処理した。内容物を60℃に16時間加熱した。反応混合物を22℃に冷却し、飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAc(75ml)により希釈した。白色のエマルションが生成した。エマルションをセライトに通し、有機層を分離し、ブライン(25ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。粗生成物を7:3のヘキサン(hexanes):EtOAcに溶解し、シリカゲルの充填物に通して、表題化合物を得た。MS、計算値(C16H15Br2NS+H):414、実測値:412、414、416。
ジクロロエタン(7ml)における工程g)からの生成物(605mg、1.46mmol)を粉末化K2CO3(806mg、5.84mmol)およびクロロギ酸1−クロロエチル(Ace−Cl)(632μl、5.84mmol)により80℃で16時間処理した。次いで、反応液を冷却し、ろ過し、濃縮して、オイル状の残渣を得た。このオイル状残渣を無水MeOH(15ml)により希釈し、22℃で1時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残渣を調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CD3OD、ppm)、2.65−2.75(m、1H);3.05−3.30(m、2H);3.32−3.80(m、4H);4.10−4.28(br m、1H)。MS、計算値(C9H9Br2NS+H):324、実測値:332、324、326。
6−メトキシ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
表題化合物を、実施例19の工程h)からの生成物(378mg、1.05mmol)を使用して、実施例15の工程a)の方法によって調製して、87.7mg(21%)の生成物を得た。MS、計算値(C12H13Br2NO2S+H):396、実測値:394、396、398。
AcOH(244μl)およびH2O(244μl)における工程a)の生成物(87.7mg、0.223mmol)をZn粉末(29mg、0.45mmol)により105℃で1時間処理した。内容物を冷却し、飽和NaHCO3(5ml)に注ぎ、EtOAcにより抽出した(3mlで3回)。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
MeOH(51μl)における工程b)の生成物(57.8mg、0.183mmol)を、CuO(7mg、0.09mmol)、ナトリウムメトキシドのMeOHにおける25%溶液(129μl)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(TBAI)(10mg)により100℃で12時間処理した。反応混合物を冷却し、調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.40−2.60(m、1H);2.82−3.01(m、2H);3.05−3.63(br m、4H);3.77(s、3H);3.81−3.98(br s、1H);6.17(s、1H)。MS、計算値(C10H13NOS+H):196、実測値:196。
2−ブロモ−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHFにおける1M溶液(LHMDS)(6.08ml、6.08mmol)を無水THF(4ml)加え、混合物をN2下で−30℃に冷却した。次いで、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、5.07mmol)のTHF(10ml)における溶液を15分かけて滴下して加え、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、ZnCl2の0.5M溶液(15.2ml、7.6mmol)を15分かけて加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応温度を−70℃に下げ、ジチオ炭酸O−エチルエステルS−(2−オキソ−エチル)エステル(913mg、5.57mmol)のTHF(1ml)における溶液を25分から30分かけて滴下して加えた。−70℃で3時間後、酢酸(2.5ml)のトルエン(7.5ml)における溶液を加え、反応混合物を0℃に加温した。反応混合物をH2O(7.5ml)により希釈し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、オイル状の褐色の残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%酢酸エチルから100%酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物をオイルとして得た(756mg、41%)。
脱酸素化(15分間のN2吹き込み)したN−メチルピペラジン(3.5ml)を25mlのフラスコに入れ、0℃に冷却した。次いで、工程a)からの生成物(756mg、2.09mmol)のCH2Cl2(1.05ml)における溶液を30分かけて滴下して加えた。0℃で3時間後、12M HCl(10ml)を滴下して加え、pHを1から2にした。反応液を22℃に加温し、1時間撹拌した。反応混合物をH2O(30ml)により希釈し、CH2Cl2により抽出した(20mlで3回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、粗オイルをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−7:3)によって精製して、表題の生成物を透明なオイルとして得た(203mg、41%)。MS、計算値(C12H15NO2S+H):238、実測値:238。
工程b)の生成物(25.3mg、0.11mmol)を実施例18の工程a)の方法によって処理して、20.9mg(62%)の粗表題化合物を得て、これを、精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C12H14BrNO2S+H):316、実測値:316、318。
CH2Cl2(330μl)における工程c)の生成物(20.9mg、0.07mmol)をヨードトリメチルシラン(19.8mg、0.099mmol)により50℃で16時間処理した。溶媒を真空下でエバポレーションし、褐色の残渣を得て、これをMeOHに溶解し、調製用LC/MSによって部分精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.76−2.81(m、1H);2.95−3.03(m、1H);3.12−3.22(m、2H);3.44−3.61(m、3H);3.81−3.85(m、1H);6.78(s、1H);9.20−9.4(br s、2H)。MS、計算値(C9H10BrNS+H):244、実測値:244、246。
2,3−ジブロモ−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例21の工程b)からの生成物(25.6mg、0.11mmol)のシクロヘキサン(540μl)における溶液をNaHCO3(54.4mg、0.65mmol)およびBr2(16.6μl、0.324mmol)により処理した。30分後、反応液をNaSO3の10%溶液(500μl)により反応停止させ、EtOAc(4ml)により希釈した。EtOAc層を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、表題の生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C12H13Br2NO2S+H):394、実測値:392、394、396。
表題化合物を、工程a)からの生成物(10.5mg、0.03mmol)を使用して、実施例21の工程d)の方法によって調製した。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、2.70−2.78(m、1H);2.82−2.94(m、1H);3.15−3.28(m、3H);3.41−3.55(m、2H);3.65−3.78(m、1H)。MS、計算値(C9H9Br2NS+H):324、実測値:322、324、326。
3−トリフルオロメチル−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHFにおける1M溶液(LHMDS)(6.10ml、6.10mmol)を無水THF(4ml)加え、混合物をN2下で−30℃に冷却した。次いで、5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(1.0g、5.07mmol)のTHF(1ml)における溶液を15分かけて滴下して加え、混合物をさらに15分間撹拌した。次いで、ZnCl2の0.5M溶液(15.2ml、7.6mmol)を15分かけて加え、反応混合物をさらに30分間撹拌した。反応温度を−70℃に下げ、ジチオ炭酸O−エチルエステルS−(3,3,3−トリフルオロ−2−オキソ−プロピル)エステル(1.3g、5.59mmol)のTHF(1ml)における溶液を25分から30分かけて滴下して加えた。−70℃で3時間後、酢酸(2.5ml)のトルエン(7.5ml)における溶液を加え、反応混合物を0℃に加温した。反応混合物をH2O(7.5ml)により希釈し、有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、オイル状の褐色の残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から100%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物をオイルとして得た(533mg、24%)。
脱酸素化(15分間のN2吹き込み)したN−メチルピペラジン(1.3ml)を5ドラムのバイアルに入れ、0℃に冷却した。次いで、4−(1−エトキシチオカルボニルスルファニルメチル−2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(44mg、0.10mmol)のCH2Cl2(400μl)における溶液を15分かけて滴下して加えた。0℃で3時間後、12M HCl(10ml)を、pH1から2に達するまで滴下して加えた。反応液を22℃に加温し、1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(20mlで3回)およびH2O(30ml)により抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、粗オイルをフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−7:3)によって精製して、表題の生成物を透明なオイルとして得た(13.5mg、43%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.24(t、J=7Hz、3H);2.78(br d、J=16Hz、1H);3.14(dd、J1=16Hz、J2=8Hz、1H);3.20−3.38(br m、1H);3.48−3.62(br m、2H);3.63−3.88(m、3H);4.11(q、J=7Hz、2H);7.59(s、1H)。
表題化合物を、工程b)からの生成物を使用して、実施例21の工程d)の方法によって調製して、7.3mg(61%)の生成物を得た。MS、計算値(C10H10F3NS+H):234、実測値:234。
2−クロロ−7−メチル−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例35の工程a)からの生成物(51.9mg、0.186mmol)のAcOH(420μl)およびCHCl3(420μl)における溶液をNCS(25.2mg、0.189mmol)により22℃で16時間処理した。反応液を飽和NaHCO3(25ml)に注意深く注ぎ、EtOAcにより抽出した(25mlで2回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒をエバポレーションして、残渣を得て、これを、1:1のヘキサン(hexanes)/EtOAcを使用する調製用TLCによって精製して、32.9mg(56%)の表題化合物を得た。
工程a)の生成物(16mg、0.05mmol)を実施例35の工程cの方法によって処理して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.27(d、J=7Hz、3H);2.99−3.13(m、3H);3.29−3.41(m、2H);3.47−3.57(m、1H);3.68−3.78(m、1H);6.60(s、1H);6.89(br s、1H)。MS、計算値(C10H12ClNS+H):214、実測値:214。
2−ヨード−7−メチル−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例35の工程a)からの生成物(49.3mg、0.176mmol)のAcOH(420μl)およびCHCl3(420μl)における溶液をNIS(40.3mg、0.179mmol)により22℃で2時間処理した。反応液を飽和NaHCO3(25ml)に注意深く注ぎ、EtOAcにより抽出した(25mlで2回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、残渣を得て、これを、1:1のヘキサン(hexanes)/EtOAcを使用する調製用TLCによって精製して、51.9mg(73%)の表題化合物を得た。
工程a)からの生成物(17.8mg、0.04mmol)を実施例35の工程c)の方法によって処理して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.28(d、J=7Hz、3H);3.02−3.11(m、3H);3.22−3.32(m、1H);3.34−3.45(m、1H);3.48−3.58(m、1H);3.51−3.78(m、1H);5.95(br s、1H);6.90(s、1H)。MS、計算値(C10H12INS+H):306、実測値:306。
5−クロロ−6,7−ジメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ホスホリル]酢酸メチルエステル(9.25g、29.1mmol)をTHF(400ml)に溶解し、18−C−6(13.9g、52.4mmol)を加え、混合物を−78℃に冷却した。次いで、KHMDS(5.73g、28.8mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌し、この後、4−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒド(5.0g、26.2mmol)を加え、反応液をさらに3時間撹拌した。飽和NH4Cl(100ml)を加え、反応液を22℃に加温した。混合物をEtOAc(700ml)およびH2O(400ml)により希釈した。有機層を、10%HCl(100ml)、ブライン(100ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−10:1)によって精製して、5.6g(87%)の表題の生成物を得た。
工程a)からの生成物(3.9g、15.8mmol)を実施例19の工程b)の方法によって処理して、4.33g(72%)の表題化合物を得た。
工程b)の生成物(4.3g、11.3mmol)を6M HClに溶解し、85℃で16時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C16H16BrNO2S−H):364、実測値:364、366。
工程c)からの生成物(4.6g、12.6mmol)のCH2Cl2(63ml)における溶液をDMF(3滴から5滴)およびオキサリルクロリド(2.4g、18.9mmol)により2時間処理した。次いで、溶媒を真空下でエバポレーションして、4.04g(100%)の表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程d)からの生成物(4.04g、9.59mmol)のCH2Cl2(13.7ml)における溶液を、22℃で、AlCl3(3.83g、28.77mmol)のCH2Cl2(36ml)におけるスラリーに滴下して加えた。45分後、反応混合物を氷冷の2M NaOH(100ml)に注ぎ、CH2Cl2(300ml)により抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、残渣を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(2.4g、72%)。MS、計算値(C16H14BrNOS+H):348、実測値:348、350。
工程e)からの生成物(2.4g、6.89mmol)のジオキサン(34.5ml)における溶液を、Pd(dppf)2Cl2(337mg、0.41mmol)、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける2M溶液(6.89ml、13.78mmol)により102℃で1時間処理した。反応液を22℃に冷却し、飽和NH4Cl(20ml)により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をEtOAcにより抽出した(50mlで3回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、シリカゲルの充填物に通し、50:50のヘキサン(hexanes):EtOAcを使用して、表題化合物を得た(1.9g、97%)。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(9.6g、26.8mmol)をTHF(67ml)に溶解し、0℃に冷却し、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)(5.33g、26.8mmol)により処理し、透明な黄色の溶液を得た。次いで、工程f)からの生成物(1.9g、6.70mmol)のTHF(33ml)における溶液を加え、反応液を22℃に加温した。1時間後、反応液をCH2Cl2(300ml)により希釈し、ブライン(100ml)により洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題の粗生成物(3.1g)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程g)からの生成物(3.1g)のMeOH(55ml)における溶液を、40℃で16時間、10%Pd/C(4.65g)およびH2の風船により処理した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、948mg(2工程で49%)の表題の生成物を得た。MS、計算値(C18H21NS+H):284、実測値:284。
ジクロロエタン(17ml)における工程h)の生成物(948mg、3.35mmol)をK2CO3(1.85g、13.4mmol)およびAce−Cl(1.45ml、13.4mmol)により80℃で16時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水MeOH(25ml)に溶解し、22℃で1時間撹拌した。MeOHを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、733mg(95%)の表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO、ppm)、1.27(d、J=7Hz、3H);2.97−3.10(m、1H);3.19−3.38(m、2H);3.42−3.62(m、3H);3.78−3.88(m、1H);6.92(d、J=5Hz、1H);7.47(d、J=5Hz、1H);9.05(br s、1H);9.38(br s、1H)。MS、計算値(C11H15NS+H):194、実測値:194。
工程i)からの生成物(733mg)の溶液を実施例15の工程a)の方法によって処理して、654mg(77%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C14H19NO2S+H):266、実測値:266。
工程j)からの生成物(316mg、1.19mmol)をCHCl3(6ml)に溶解し、SO2Cl2(95.6μl、1.19mmol)のCHCl3(1.6ml)における溶液を10分かけて滴下して加え、内容物を1時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2(50ml)により希釈し、H2O(50mlで2回)、飽和NaHCO3(50ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes):EtOAc−1:3)によって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H18ClNO2S+H):300、実測値:300。
工程k)からの生成物を実施例16の工程b)の方法によって処理して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO、ppm)、1.25(d、J=7Hz、3H);3.02−3.19(m、2H);3.22−3.32(m、1H);3.35(s、3H);3.42−3.58(m、3H);3.84−3.94(m、1H);9.30(br s、2H)。MS、計算値(C11H14ClNS+H):228、実測値:228。
6−ブロモ−5,7−ジメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
チオフェン−2−カルバルデヒド(4.0g、35.7mmol)を実施例26の工程a)に概略される方法によって処理して、表題の生成物を得た(4.5g、75%)。MS、計算値(C8H8O2S+H):169、実測値:169。
工程a)からの生成物(4.5g、26.8mmol)を実施例19の工程b)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(5.85g、73%)。MS、計算値(C17H19NO2S+H):302、実測値:302。
工程b)からの生成物(5.85g、19mmol)を実施例26の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(6.7g、100%)。MS、計算値(C16H17NO2S+H):288、実測値:288。
工程c)からの生成物(6.7g、20.8mmol)を実施例26の工程d)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(6.09g、86%)。
工程d)からの生成物(6.09g、17.9mmol)を実施例26の工程e)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(1.92g、40%)。MS、計算値(C16H15NOS+H):284、実測値:284。
工程e)からの生成物(822mg、3.06mmol)を実施例26の工程g)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C17H17NS+H):268、実測値:268。
工程f)からの生成物(905mg、3.39mmol)を実施例26の工程h)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(410mg、45%)。MS、計算値(C17H19NS+H):270、実測値:270。
工程g)からの生成物(410mg、1.52mmol)を実施例26の工程i)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(258mg、95%)。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。
工程h)からの生成物(258mg、1.19mmol)のCH2Cl2(6ml)における0℃の溶液をトリエチルアミン(497μl、3.57mmol)およびクロロギ酸エチル(227μl、2.38mmol)により処理し、反応液を22℃に加温した。次いで、反応混合物をCH2Cl2(50ml)およびブライン(25ml)により抽出した。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes):EtOAc−50:50)によって精製して、表題化合物を得た(204mg、68%)。MS、計算値(C13H17NO2S+H):252、実測値:252。
工程i)からの生成物(204mg、0.81mmol)のAcOH(2ml)およびCHCl3(2ml)における溶液をNBS(152mg、0.85mmol)により22℃で30分間処理した。次いで、反応液を飽和NaHCO3(10ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出し(75mlで2回)、有機層を一緒にして乾燥した(MgSO4)。粗生成物をシリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(50:50)を使用して、表題化合物を得た。MS、計算値(C13H16BrNO2S+H):330、実測値:332。
工程j)からの生成物(284mg、0.86mmol)のジオキサン(4.3ml)における溶液を、Pd(dppf)2Cl2(42mg、0.051mmol)、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける2M溶液(0.86ml、1.72mmol)により102℃で1時間処理した。反応液を22℃に冷却し、飽和NH4Cl(3ml)により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をEtOAcにより抽出した(50mlで3回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、シリカゲルの充填物に通し、50:50のヘキサン(hexanes):EtOAcにより溶出して、表題化合物を得た(216mg、3工程で95%)。MS、計算値(C14H19NO2S+H):266、実測値:266。
工程k)からの生成物(110mg、0.42mmol)のAcOH(1ml)およびCHCl3(1ml)における溶液を、暗所において、ヒドロキノン(5mg)およびNBS(77.8mg、0.437mmol)により40℃で3時間処理した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(5ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出した(20mlで3回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、調製用TLC(ヘキサン(hexanes)/EtOAc(1:1))によって精製して、表題化合物を得た(24.2mg、17%)。MS、計算値(C14H18BrNO2S+H):344、実測値:344、346。
工程l)からの生成物(12.6mg)を実施例16の工程b)の方法によって処理して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、d6−DMSO、ppm)、1.31(d、J=7Hz、3H);2.32(s、3H);3.09−3.21(m、2H);3.22−3.38(m、2H);3.40−3.60(m、2H);3.87−3.98(m、1H);9.00(br s、1H);9.39(br s、1H)。MS、計算値(C11H14BrNS+H):272、実測値:272、274。
2−ブロモ−4,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ−3bH−1−チア−6−アザ−シクロペンタ[α]インデン
水素化ナトリウム(オイルにおける60%分散物、1.43g{861mg}、35.9mmol)を無水ヘキサンにより洗浄し(25mlで2回)、この後、無水エーテル(107ml)に懸濁した。0℃で、1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(7.8g、29.9mmol)のエーテル(43ml)における溶液を滴下して加え、混合物を30分間撹拌し、この後、−78℃に冷却した。次いで、トリフル(triflic)酸無水物(6ml、35.9mmol)を加え、反応液を22℃にゆっくり加温し、16時間にわたって22℃に加温した。反応液をH2O(100ml)により反応停止させ、ブライン(100ml)により洗浄し、乾燥して(MgSO4)、9.9g(84%)の表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程a)からの生成物(9.9g、25.2mmol)の溶液を、DME(126ml)において、チオフェン−3−ボロン酸(3.22g、25.2mmol)、K2CO3(10.4g、75.6mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン(1.45g、1.26mmol)により100℃で4時間処理した。次いで、反応混合物を22℃に冷却し、H2O(200ml)により希釈し、EtOAc(400ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(7:3)を使用して、表題化合物(6.02g、73%)をオイルとして得た。MS、計算値(C19H21NO2S+H):328、実測値:328。
工程b)からの生成物(5.83g、18mmol)の溶液をEtOH(32.4ml)に溶解し、10%Pd/C(Wet Degussaタイプ、11.7g)により処理し、H2(1atm)下において40℃に2日間加熱した。次いで、Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、新しい10%Pd/C(11.7g)と取り替え、反応をさらに2日間続けた。Pd/Cをセライトでろ過し、EtOHを真空下でエバポレーションして、表題化合物(4.5g、76%)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C19H23NO2S+H):330、実測値:330。
工程c)からの生成物(4.5g、13.7mmol)を4M HClにより100℃で16時間処理した。次いで、反応液を、トルエン(50mlで2回)との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C17H19NO2S−H):300、実測値:300。
工程d)からの生成物(4.68g、13.8mmol)のCH2Cl2(77ml)における溶液をDMF(3滴から4滴)およびオキサリルクロリド(2.72ml、31mmol)により22℃で1時間処理した。次いで、溶媒をエバポレーションして、表題化合物(4.38g)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程e)からの生成物(4.38g、12.3mmol)のCH2Cl2(18.5ml)における溶液を、22℃で、AlCl3(4.91g、36.9mmol)のCH2Cl2(42ml)におけるスラリーに滴下して加えた。45分後、反応混合物を氷冷の2M NaOH(100ml)に注ぎ、CH2Cl2(300ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題の生成物を得た(434mg、12%)。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
AlCl3(571mg、4.29mmol)のCH2Cl2(4ml)におけるスラリーをtert−ブチルアミノボラン(746mg、8.58mmol)により0℃で処理し、30分間撹拌した。次いで、工程f)からの生成物(406mg、1.43mmol)のCH2Cl2(3ml)における溶液をAlCl3/ボランの溶液に滴下して加えた。0℃で2時間後、粗反応混合物を、冷却した10%HClに注ぎ、2M NaOHによりpH12に処理し、CH2Cl2により抽出した(75mlで3回)。有機抽出液を一緒にし、ブライン(75ml)により洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を真空下でエバポレーションし、粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から75%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、279mg(73%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C17H19NS+H):270、実測値:270。
ジクロロエタン(5.2ml)における工程g)からの生成物(279mg、1.04mmol)をK2CO3(574mg、4.16mmol)およびAce−Cl(451μl、4.16mmol)により80℃で16時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水MeOH(25ml)に溶解し、22℃で1時間撹拌した。MeOHを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、135mg(60%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。
工程h)からの生成物(135mg、0.63mmol)のアセトン(1.5ml)およびH2O(1.5ml)における溶液にNaHCO3(106mg、1.26mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(151mg、0.69mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)により希釈し、ブライン(20ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、エバポレーションして、表題化合物を透明なオイルとして得た(169mg、97%)。MS、計算値(C15H21NO2S+H):280、実測値:(M−tBu)224。
工程i)からの生成物(170mg、0.61mmol)のAcOH(1.5ml)およびCHCl3(1.5ml)における溶液をNBS(110mg、0.62mmol)により22℃で30分間処理した。次いで、反応液を飽和NaHCO3(10ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出し(75mlで2回)、有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(10%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.45(s、9H);1.50−1.70(m、2H);1.90−2.02(m、1H);2.48−2.62(m、1H);2.88−3.01(m、1H);3.12−3.48(m、3H);3.52−3.63(m、1H);6.78(s、1H)。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):358、実測値:(M−tBu)302、304。
工程j)からの生成物をジオキサンにおける4M HClにより30分間処理した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をエーテルとともに粉砕して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258、260。
2−ブロモ−4,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ−3bH−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]インデン
水素化ナトリウム(オイルにおける60%分散物、1.58g{947mg}、39.5mmol)を無水ヘキサンにより洗浄し(25mlで2回)、この後、無水エーテル(118ml)に懸濁した。0℃で、1−ベンジル−4−オキソ−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(8.6g、32.9mmol)のエーテル(47ml)における溶液を滴下して加え、混合物を30分間撹拌し、この後、−78℃に冷却した。次いで、トリフル酸無水物(6.6ml、39.5mmol)を加え、反応混合物を22℃にゆっくり加温し、16時間にわたって22℃に加温した。混合物をH2O(100ml)により反応停止させ、有機層をブライン(100ml)により洗浄し、乾燥して(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、10.7g(83%)の表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程a)からの生成物(10.7g、27.2mmol)の溶液を、DME(136ml)におけるチオフェン−3−ホウ素酸(3.48g、27.2mmol)、K2CO3(11.3g、81.6mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン(1.57g、1.36mmol)により100℃で4時間処理した。次いで、反応混合物を22℃に冷却し、H2O(200ml)により希釈し、EtOAc(400ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(7:3)を使用して、表題化合物(6.78g、76%)をオイルとして得た。MS、計算値(C19H21NO2S+H):328、実測値:328。
工程b)からの生成物(6.69g、20.4mmol)の溶液をEtOH(37ml)に溶解し、10%Pd/C(Wet Degussaタイプ、13.4g)により処理し、H2(1atm)下において40℃に2日間加熱した。次いで、Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、新しい10%Pd/C(13.4g)と取り替え、反応をさらに2日間続けた。Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、EtOHを真空下でエバポレーションして、表題化合物を得た(4.78g、71%)。MS、計算値(C19H23NO2S+H):330、実測値:330。
工程c)からの生成物(4.78g、14.5mmol)を4M HClにより100℃で16時間処理した。次いで、反応液を、トルエン(50mlで2回)との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得た。MS、計算値(C17H19NO2S−H):300、実測値:300。
工程d)からの生成物(4.9g、14.5mmol)のCH2Cl2(81ml)における溶液をDMF(3滴から4滴)およびオキサリルクロリド(2.85ml、32.6mmol)により22℃で1時間処理した。次いで、溶媒をエバポレーションして、表題化合物を得た(4.9g、95%)。
工程e)からの生成物(4.9g、13.8mmol)のCH2Cl2(21ml)における溶液を、22℃で、AlCl3(5.51g、41.4mmol)のCH2Cl2(47ml)におけるスラリーに滴下して加えた。45分後、反応混合物を氷冷の2M NaOH(100ml)に注ぎ、CH2Cl2(300ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(1.8g、46%)。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
AlCl3(1.32g、9.96mmol)のCH2Cl2(6ml)におけるスラリーをtert−ブチルアミノボラン(1.73g、19.92mmol)により0℃で処理し、30分間撹拌した。次いで、工程f)からの生成物(941mg、3.32mmol)のCH2Cl2(3ml)における溶液をAlCl3/ボランの溶液に滴下して加えた。0℃で2時間後、粗反応混合物を、冷却した10%HClに注ぎ、2M NaOHによりpH12に処理し、CH2Cl2により抽出した(75mlで3回)。有機抽出液を一緒にしてブライン(75ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から75%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C17H19NS+H):270、実測値:270。
ジクロロエタン(18ml)における工程g)からの生成物(963mg、3.58mmol)をK2CO3(1.97g、14.3mmol)およびAce−Cl(1.54ml、14.3mmol)により80℃で16時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水MeOH(25ml)に溶解し、22℃で1時間撹拌した。MeOHを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、467mg(61%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。
工程h)からの生成物(467mg、2.17mmol)のアセトン(5.4ml)およびH2O(5.4ml)における溶液をNaHCO3(364mg、4.34mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(521mg、2.39mmol)により処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)により希釈し、ブライン(20ml)により洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を透明なオイルとして得た(529mg、87%)。MS、計算値(C15H21NO2S+H):280、実測値:(M−tBu)224。
工程i)からの生成物(529mg、1.90mmol)のAcOH(4.75ml)およびCHCl3(4.75ml)における溶液をNBS(345mg、1.94mmol)により22℃で30分間処理した。次いで、反応液を飽和NaHCO3(10ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出し(75mlで2回)、有機抽出液を乾燥した(MgSO4)。粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(10%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(202mg、30%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.43(s、9H);1.56−1.68(m、1H);1.78−1.90(m、1H);2.55−2.63(m、1H);2.86−3.08(m、2H);3.09−3.22(m、2H);3.42−3.82(m、3H);6.78(s、1H)。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):358、実測値:(M−tBu)302、304。
工程j)からの生成物をジオキサンにおける4M HClにより30分間処理した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をエーテルとともに粉砕して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258、260。
2−ブロモ−4,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ−3bH−3−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]インデン
実施例29の工程a)からの生成物(17.9g、45.5mmol)の溶液を、DME(227ml)において、チオフェン−2−ボロン酸(5.82g、45.5mmol)、K2CO3(18.8g、136.5mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン(2.63g、2.27mmol)により100℃で4時間処理した。次いで、反応混合物を22℃に冷却し、H2O(400ml)により希釈し、EtOAc(800ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、粗生成物をシリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(7:3)を使用して、表題化合物(8.95g、60%)をオイルとして得た。MS、計算値(C19H21NO2S+H):328、実測値:328。
工程a)からの生成物(3.3g、10.1mmol)の溶液をEtOAc(50ml)に溶解し、H2(52psi)下において10%Pd/C(Wet Degussaタイプ、6.6g)により処理した。24時間後、Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、新しい10%Pd/C(6.6g)と取り替え、反応を24時間続けた。最後に、Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、EtOHを真空下でエバポレーションして、表題化合物を得た(2.9g、87%)。MS、計算値(C19H23NO2S+H):330、実測値:330。
工程b)からの生成物(2.9g、8.8mmol)を4M HCl(200ml)により100℃で16時間処理した。次いで、反応液を、トルエン(50mlで2回)との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得た(2.9g、98%)。MS、計算値(C17H19NO2S−H):300、実測値:300。
工程c)からの生成物(2.9g、8.6mmol)のCH2Cl2(100ml)における溶液をDMF(4滴から5滴)およびオキサリルクロリド(1.51ml、17.2mmol)により22℃で1時間処理した。次いで、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て(2.9g、95%)、これを、さらに精製することなく使用した。
工程d)からの生成物(2.9g、8.15mmol)のCH2Cl2(12ml)における溶液を、22℃で、AlCl3(3.26g、24.5mmol)のCH2Cl2(28ml)におけるスラリーに滴下して加えた。45分後、反応混合物を氷冷の2M NaOH(100ml)に注ぎ、CH2Cl2(300ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションし、残渣を、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(1.32g、57%)。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
AlCl3(946mg、7.11mmol)のCH2Cl2(7ml)におけるスラリーをtert−ブチルアミノボラン(1.24g、14.22mmol)により0℃で処理し、30分間撹拌した。次いで、工程e)からの生成物(671mg、2.37mmol)のCH2Cl2(5ml)における溶液をAlCl3/ボランの溶液に滴下して加えた。0℃で2時間後、粗反応混合物を、冷却した10%HClに注ぎ、2M NaOHによりpH12に処理し、CH2Cl2により抽出した(75mlで3回)。有機抽出液を一緒にし、ブライン(75ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から75%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(409mg、64%)。MS、計算値(C17H19NS+H):270、実測値:270。
ジクロロエタン(8ml)における工程f)からの生成物(409mg、1.52mmol)をK2CO3(839mg、6.08mmol)およびAce−Cl(658μl、6.08mmol)により80℃で16時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水MeOH(25ml)に溶解し、22℃で1時間撹拌した。MeOHを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、215mg(66%)の表題化合物をこのHCl塩として得た。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。
工程g)からの生成物(215mg、1mmol)のアセトン(2.75ml)およびH2O(2.75ml)における溶液をNaHCO3(168mg、2.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(240mg、1.1mmol)により処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(50ml)により希釈し、ブライン(20ml)により洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションして、279mg(100%)の表題化合物を透明なオイルとして得た。MS、計算値(C15H21NO2S+H):280、実測値:M−tBu 224。
工程h)からの生成物(279mg、1.0mmol)のAcOH(2.5ml)およびCHCl3(2.5ml)における溶液をNBS(182mg、1.02mmol)により22℃で30分間処理した。次いで、反応液を飽和NaHCO3(10ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出し(75mlで2回)、有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(10%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(182mg、51%)。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.46(s、9H);1.52−1.69(m、1H);1.75−1.90(m、1H);2.42−2.57(m、1H);2.82−2.97(m、2H);3.10−3.40(m、3H);3.49(m、2H);6.80(s、1H)。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):358、実測値:(M−tBu)302、304。
工程i)からの生成物をジオキサンにおける4M HClにより30分間処理した。次いで、溶媒を濃縮し、生成物をエーテルとともに粉砕して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:(M−tBu)258、260。
2−ブロモ−4,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ−3bH−3−チア−6−アザ−シクロペンタ[α]インデン
実施例28の工程a)からの生成物(34g、86.5mmol)の溶液を、DME(400ml)において、チオフェン−2−ボロン酸(11.1g、86.5mmol)、K2CO3(35.8g、259.5mmol)およびテトラキストリフェニルホスフィン(5.01g、4.34mmol)により100℃で4時間処理した。次いで、反応混合物を22℃に冷却し、H2O(400ml)により希釈し、EtOAc(800ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、粗生成物をシリカゲルの充填物でろ過し、ヘキサン(hexanes):EtOAc(7:3)を使用して、表題化合物(17.6g、62%)をオイルとして得た。MS、計算値(C19H21NO2S+H):328、実測値:328。
工程a)からの生成物(17.6g、53.8mmol)の溶液をEtOAc(150ml)に溶解し、H2(52psi)下において10%Pd/C(Wet Degussaタイプ、17.6g)により処理した。24時間後、Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、新しい10%Pd/C(17.6g)と取り替え、反応を24時間続けた。最後に、Pd/Cをセライトでのろ過によって除き、EtOHを真空下でエバポレーションして、表題化合物(6.83g、38%)を得た。MS、計算値(C19H23NO2S+H):330、実測値:330。
工程b)からの生成物(6.83g、20.7mmol)を4M HCl(400ml)により100℃で16時間処理した。次いで、反応液を、トルエン(50mlで2回)との共沸混合物でエバポレーションして乾固し、高真空下に置いて、表題化合物を得た(7g、100%)。MS、計算値(C17H19NO2S−H):300、実測値:300。
工程c)からの生成物(7g、20.7mmol)のCH2Cl2(100ml)における溶液をDMF(4滴から5滴)およびオキサリルクロリド(3.61ml、41.4mmol)により22℃で1時間処理した。次いで、溶媒をエバポレーションして、表題化合物(7.37g、100%)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。
工程d)からの生成物(7.37g、20.7mmol)のCH2Cl2(103ml)における溶液を、22℃で、AlCl3(8.26g、62mmol)のCH2Cl2(28ml)におけるスラリーに滴下して加えた。45分後、反応混合物を氷冷の2M NaOH(100ml)に注ぎ、CH2Cl2(300ml)により抽出した。有機抽出液を乾燥し(MgSO4)、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4g(68%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
AlCl3(2.74g、20.76mmol)のCH2Cl2(21ml)におけるスラリーをtert−ブチルアミノボラン(3.57g、41.52mmol)により0℃で処理し、30分間撹拌した。次いで、工程e)からの生成物(1.96g、6.92mmol)のCH2Cl2(15ml)における溶液をAlCl3/ボランの溶液に滴下して加えた。0℃で2時間後、粗反応混合物を、冷却した10%HClに注ぎ、2M NaOHによりpH12に処理し、CH2Cl2により抽出した(75mlで3回)。有機抽出液を一緒にし、ブライン(75ml)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から75%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1.16g(62%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C17H19NS+H):270、実測値:270。
ジクロロエタン(21ml)における工程f)からの生成物(1.16g、4.3mmol)をK2CO3(2.38g、17.2mmol)およびAce−Cl(1.86ml、17.2mmol)により80℃で16時間処理した。次いで、反応混合物をろ過し、濃縮し、残渣を無水MeOH(25ml)に溶解し、22℃で1時間撹拌した。MeOHを濃縮し、エーテルとともに粉砕して、874mg(94%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。
工程g)からの生成物(874mg、4.05mmol)のCH2Cl2(20ml)における0℃の溶液をトリエチルアミン(1.69ml、12.15mmol)およびクロロギ酸エチル(466μl、4.86mmol)により処理し、反応液を22℃に加温した。次いで、反応混合物を室温でCH2Cl2(50ml)により希釈し、ブライン(25ml)により洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes):EtOAc−50:50)によって精製して、722mg(71%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C13H17NO2S+H):252、実測値:252。
工程h)からの生成物(722mg、2.88mmol)のAcOH(7.2ml)およびCHCl3(7.2ml)における溶液をNBS(529mg、2.97mmol)により22℃で30分間処理した。次いで、反応液を飽和NaHCO3(10ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出し(75mlで2回)、有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(10%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):358、実測値:(M−tBu)302、304。
工程i)からの生成物を実施例16の工程b)の方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C11H14BrNS+H):272、実測値:272、274。
1−ブロモ−2−メチル−4,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ−3bH−3−チア−6−アザ−シクロペンタ[α]インデン
実施例31の工程i)からの生成物(622mg、1.89mmol)のジオキサン(9.4ml)における溶液を、Pd(dppf)2Cl2(92mg、0.113mmol)、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける2M溶液(1.89ml、3.78mmol)により102℃で1時間処理した。反応液を22℃に冷却し、飽和NH4Cl(3ml)により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をEtOAcにより抽出した(50mlで3回)。有機層を一緒にして乾燥し(MgSO4)、濃縮し、50:50のヘキサン(hexanes):EtOAcを使用してシリカゲルの充填物から溶出して、334mg(66%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C14H19NO2S+H):266、実測値:266。
工程a)からの生成物(334mg、1.26mmol)のAcOH(3ml)およびCHCl3(3ml)における溶液を、暗所において、ヒドロキノン(5mg)およびNBS(269mg、1.51mmol)により40℃で3時間処理した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(5ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出した(20mlで3回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを調製用TLC(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−1:1)によって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H18BrNO2S+H):344、実測値:344、346。
工程b)からの生成物を実施例16の工程b)の方法によって処理して、表題化合物を得た。
3−ブロモ−2−メチル−4,5,6,7,7a,8−ヘキサヒドロ−3bH−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]インデン
実施例29の工程h)からの生成物(885mg、4.1mmol)のCH2Cl2(20ml)における0℃の溶液を、トリエチルアミン(1.71ml、12.3mmol)およびクロロギ酸エチル(472μl、4.92mmol)により処理し、反応液を22℃に加温した。次いで、反応混合物をCH2Cl2(20ml)により希釈し、ブライン(25ml)により洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン(hexanes):EtOAc−50:50)によって精製して、748mg(73%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C13H17NO2S+H):252、実測値:252。
工程a)からの生成物(748mg、2.98mmol)のAcOH(7.5ml)およびCHCl3(7.5ml)における溶液をNBS(546mg、3.07mmol)により22℃で30分間処理した。次いで、反応液を飽和NaHCO3(10ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出した(75mlで2回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル/ヘキサン(hexanes)のグラジエント(10%から50%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、863mg(88%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):330、実測値:330、332。
工程b)からの生成物(863mg、2.62mmol)のジオキサン(13.1ml)における溶液を、Pd(dppf)2Cl2(128mg、0.157mmol)、および、ジメチル亜鉛のトルエンにおける2M溶液(2.62ml、5.24mmol)により102℃で1時間処理した。反応液を22℃に冷却し、飽和NH4Cl(3ml)により注意深く反応停止させた。発泡が鎮まった後、反応液をEtOAcにより抽出した(50mlで3回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、濃縮し、50:50のヘキサン(hexanes):EtOAcを使用してシリカゲルの充填物から溶出して、411mg(59%)の表題化合物を得た。MS、計算値(C14H19NO2S+H):266、実測値:266。
工程c)からの生成物(411mg、1.55mmol)のAcOH(3.8ml)およびCHCl3(3.8ml)における溶液を、暗所において、ヒドロキノン(5mg)およびNBS(331mg、1.86mmol)により40℃で3時間処理した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3(5ml)により注意深く反応停止させ、EtOAcにより抽出した(20mlで3回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを調製用TLC(ヘキサン(hexanes)/EtOAc−1:1)によって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H18BrNO2S+H):344、実測値:344、346。
工程d)からの生成物を実施例16の工程b)の方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C11H14BrNS+H):272、実測値:272、274。
7−メチル−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(3.92g、19.7mmol)を、18−クラウン−6(9.95g、37.6mmol)および[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ホスホリル]酢酸エチルエステル(6.54g、19.7mmol)の乾燥THF(200mL)における溶液に−78℃で加えた。この温度で30分間撹拌した後、チオフェン−3−カルバルデヒド(2.0g、19.7mmol)を加え、反応液を−78℃で3時間撹拌し、この後、反応液を飽和塩化アンモニウム(200mL)により反応停止させた。反応混合物を室温にし、酢酸エチルにより抽出し(250mLで3回)、有機抽出液を一緒にし、10%HCl(200mL)、ブライン(200ml)により洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、0%から40%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(2.7g、82.7%)。MS、計算値(C9H10O2S+H):183、実測値:183。1H−NMR(300MHz、CDCl3、ppm)、1.31(d、J=7Hz、3H);4.22(q、J=7Hz、2H);5.83(d、J=13Hz、1H);6.87(d、J=7Hz、1H);7.24−7.28(m、1H);7.54(dd、J1=5Hz、J2=1Hz、1H);8.07(br d、J=3Hz、1H)。
(S)−(−)−N−メトキシメチル−N−(トリメチルシリル)メチル−1−フェニルエチルアミン(4.47g、17.8mmol)を、工程a)からの生成物(2.70g、14.8mmol)の150mLのジクロロメタンにおける溶液に0℃で加えた。2mLのジクロロメタンにおけるトリフルオロ酢酸(0.169g、1.48mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した、次いで、反応混合物を50mLの飽和NaHCO3により反応停止させた。有機相をブラインより洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル−ヘキサン(hexanes)のグラジエント(2%から45%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー1(Rf(ジアステレオマー1):0.40、TLC−9:1/ヘキサン:酢酸エチル)およびジアステレオマー2(Rf(ジアステレオマー2):0.33、TLC−9:1/ヘキサン:酢酸エチル)を得た。MS、計算値(C19H23NO2S+H):330、実測値:330。これら2つのジアステレオマーを、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得るために下記の合成工程によって個々に処理した(エナンチオマー1の合成が下記に示される)。
工程b)からの生成物のジアステレオマー1(1.4g、4.3mmol)を12M HCl(10mL)に溶解し、80℃で12時間撹拌した。この後、反応混合物を室温に溶解し、エバポレーションして乾固し、表題化合物を得た。MS、計算値(C17H19NO2S+H):302、実測値:302。
工程c)からの生成物(1064mg、3.53mmol)を20mLのジクロロメタンに冷却し、N2雰囲気下において0℃に冷却し、オキサリルクロリド(1345mg、10.59mmol)、続いて、2滴のDMFを加えた。反応液を0℃で15分間撹拌し、室温にした。反応混合物を1.5時間撹拌し、エバポレーションして乾固し、表題化合物を固体として得た。MS、計算値(C17H18ClNOS+H):320、実測値([メタノールに溶解されて]メチルエステル+Hとして):316。
20mLのジクロロメタンに溶解した工程d)からの生成物(1162mg、3.64mmol)を、0℃で、AlCl3(1456mg、10.92mmol)の20mLのジクロロメタンにおける激しく撹拌された懸濁物に滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、飽和NaHCO3により反応停止させ、セライトでろ過し、ろ液をジクロロメタンにより抽出した(50mLで3回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、5%から70%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た(303mg、収率:2工程で30.6%)。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(308mg、1.55mmol)をメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(575mg、1.61mmol)の7mLのTHFにおける溶液に0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、2mLのTHFに溶解した工程e)からの生成物(303mg、1.07mmol)を反応混合物に加え、1時間かけて室温にした。反応混合物をジクロロメタン(30mL)により希釈し、ブラインにより洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮してオイルにした。粗生成物を、5%から55%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(226mg、収率:74.8%)。MS、計算値(C18H19NS+H):282、実測値:282。
工程f)からの生成物(226mg、0.80mmol)を10%Pd/C(339mg)の8mLのメタノールにおける懸濁物に加えた。反応容器を排気し、H2(1atm)で満たした。反応混合物をH2下において35℃で12時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、真空下でエバポレーションして、表題化合物をオイルとして得た(165mg、72.5%)。MS、計算値(C18H21NS+H):284、実測値:284。
K2CO3(320mg、2.32mmol)を工程g)からの生成物(165mg、0.58mmol)の6mLにおける溶液に加え、続いて、激しく撹拌しながら室温でクロロギ酸2−クロロエチル(332mg、2.32mmol)を加えた。次いで、反応液を75℃で2時間撹拌し、この後、反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒をエバポレーションして、オイル状の残渣を得て、この後、これを乾燥メタノール(10mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をジエチルエーテル(5mL)とともに粉砕して、表題化合物をこのHCl塩として得た。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ、1.32(d、3H)、1.93(s、1H)、3.04(m、1H)、3.18(m、2H)、3.47(m、3H)、3.78(m、1H)、6.83(d、1H)、7.21(d、1H)ppm。
2−ブロモ−7−メチル−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
NaHCO3(64mg、0.76mmol)を1:1のアセトン:水の溶液(2mL)に0℃で加え、続いて、実施例34の工程h)からの生成物(77mg、0.36mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(87mg、0.40mmol)を加えた。撹拌された混合物を3時間にわたって室温に加温した。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し(8mLで2回)、有機抽出液を一緒にし、ブライン(5mL)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、0%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(87mg、86.1%)。MS、計算値(C15H21NO2S+H):280、実測値:280。
N−ブロモスクシンイミド(59mg、0.33mmol)を工程a)からの生成物(87mg、0.31mmol)の2mLの1:1の酢酸:クロロホルムにおける溶液に室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、この後、飽和NaHCO3(2mL)により反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルにより抽出し(5mLで3回)、酢酸エチル抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥した。酢酸エチルをエバポレーションして、黄色のオイルを得て、これを、5%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製した。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):358、実測値:258および260。
工程b)からの生成物(50mg、0.14mmol)を2mLの4M HCl/ジオキサンに溶解し、室温で1時間撹拌した。溶媒をエバポレーションして、固体を得て、こを調製用LC/MSによって精製した。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258および260。1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ、1.29(d、3H)、1.98(s、1H)、3.14(m、3H)、3.32(m、2H)、3.50(m、1H)、3.70(m、1H)、6.74(s、1H)ppm。
5−ブロモ−7−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
チオフェン−2−カルバルデヒド(4.00g、35.7mmol)を実施例34の工程a)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(4.5g、収率:75%)。MS、計算値(C9H10O2S+H):183、実測値:183。
工程a)からの生成物(4.5g、0.027mol)を実施例34の工程b)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン(hexanes)のグラジエント(2%から45%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー1(Rf(ジアステレオマー1):0.44、TLC−9:1/ヘキサン:酢酸エチル)およびジアステレオマー2(Rf(ジアステレオマー2):0.33、TLC−9:1/ヘキサン:酢酸エチル)の表題化合物を得た(5.8g、合わせた収率:73%)。MS、計算値(C19H23NO2S+H):330、実測値:330。これら2つのジアステレオマーを、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得るために下記の合成工程によって個々に処理した。
工程b)からの生成物のジアステレオマー1(5.8g、0.019mol)を実施例34の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C17H19NO2S+H):302、実測値:302。
工程c)からの生成物(6.7g、0.021mol)を実施例34の工程d)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C17H18ClNOS+H):320、実測値(メタノールにおけるメチルエステルとして):316。
工程d)からの生成物(6.1g、0.018mol)を実施例34の工程e)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(1.9g、収率:40%)。MS、計算値(C17H17NOS+H):284、実測値:284。
工程e)からの生成物(822mg、3.1mmol)を実施例34の工程f)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C18H19NS+H):282、実測値:282。
工程f)からの生成物(905mg、3.4mmol)を実施例34の工程g)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、5%から65%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(410mg、収率:65%)。MS、計算値(C18H21NS+H):284、実測値:284。
工程g)からの生成物(410mg、1.5mmol)を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H13NS+H):180、実測値:180。
工程h)からの生成物(22mg、0.10mmol)を実施例35の工程a)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C15H21NO2S+H):280、実測値:280。
工程i)からの生成物(39mg、0.14mmol)を実施例35の工程b)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C15H20BrNO2S+H):358、実測値:258および260。
k.)5−ブロモ−7−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
工程j)からの生成物(35mg、0.098mmol)を実施例35の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258および260。1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ、1.29(d、3H)、1.95(s、1H)、3.16(m、3H)、3.36(m、3H)、3.87(m、1H)、6.74(s、1H)ppm。
6−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
4−ブロモ−チオフェン−2−カルバルデヒド(44g、0.23mmol)および[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ホスホリル]酢酸メチルエステル(80.6g、0.253mol)を実施例34の工程a)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、0%から60%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製した(46.22g、収率:78%)。MS、計算値(C8H7BrO2S+H):247、実測値:247、249。
工程a)からの生成物(36g、0.146mol)を実施例34の工程b)に概略される方法によって処理して、粗生成物を得て、これを、酢酸エチル−ヘキサン(hexanes)のグラジエント(0%から30%の酢酸エチル)を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ジアステレオマー1(Rf(ジアステレオマー1):0.44、TLC−8:2/ヘキサン:酢酸エチル)およびジアステレオマー2(Rf(ジアステレオマー2):0.33、TLC−8:2/ヘキサン:酢酸エチル)を得た。MS、計算値(C18H20BrNO2S+H):395、実測値:395および397。これら2つのジアステレオマー(15g/ジアステレオマー、総収量:30g、52%)を、エナンチオマー1およびエナンチオマー2を得るために下記の合成工程によって個々に処理した(エナンチオマー1の合成が下記に示される)。
工程b)からの生成物のジアステレオマー1(15g、0.038mol)を実施例34の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(14.7g、収率:100%)。MS、計算値(C17H18BrNO2S+H):380、実測値:380および383。
工程c)からの生成物(14.7g、38.8mmol)を実施例34の工程d)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C17H18BrClNOS+H):398、実測値:398および400。
工程d)からの生成物(11.1g、0.0280mol)を、反応が室温で行われたことを除いて、実施例34の工程e)に概略される方法によって処理して、粗生成物を得て、これを、5%から70%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(6.3g、収率:62%)。MS、計算値(C17H16BrNOS+H):362、実測値:362および364。
t−ブチルアミノボラン(1080mg、12.42mmol)をAlCl3(828mg、6.21mmol)の30mLのジクロロメタンにおける懸濁物に0℃で加え、反応混合物を室温にし、30分間撹拌した。10mLのジクロロメタンに溶解した工程e)からの生成物(746mg、2.07mmol)をボラン/AlCl3の反応混合物に加え、室温で12時間撹拌した。反応液を2N NaOHにより反応停止させ、pH=12にした。有機相を分離し、ブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒をエバポレーションして、白色の固体を得た。粗生成物を、5%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(536mg、収率:74.6%)。MS、計算値(C17H18BrNS+H):348、実測値:348および350。
工程f)からの生成物を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理して、粗生成物を得て、これを調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C9H10BrNS+H):244、実測値:244および246。1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ、2.70(m、2H)、3.14(m、3H)、3.60(m、4H)、7.40(s、1H)ppm。
5−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
チオフェン−2−カルバルデヒド(4.00g、35.7mmol)および[ビス−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)ホスホリル]酢酸メチルエステル(12.5g、39.3mmol)を実施例34の工程aに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(4.5g、収率:75%)。MS、計算値(C8H8O2S+H):169、実測値:169。
工程a)からの生成物(4.5g、0.0268mol)およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン(7.62g、0.032mol)を実施例34の工程b)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(5.8g、収率:73%)。MS、計算値(C17H19NO2S+H):302、実測値:302。
工程b)からの生成物(5.8g、0.019mol)を実施例34の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(6.7g、定量的変換)。MS、計算値(C16H17NO2S+H):288、実測値:288。
工程c)からの生成物(6.7g、0.021mol)を実施例34の工程d)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(6.1g、収率:86%)。MS、計算値(C16H16ClNOS+H):302、実測値:302(メタノールにおけるメチルエステルとして)。
工程d)からの生成物(6.1g、0.018mol)を実施例34の工程eに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(1.9g、収率:40%)。MS、計算値(C16H15NOS+H):270、実測値:270。
NaBH4(1664mg、44mmol)を工程e)の生成物(1183mg、4.40mmol)のメタノールにおける溶液に0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションし、残渣をブライン(50ml)により希釈し、酢酸エチルにより抽出した(50mLで2回)。有機抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物(1192mg、定量的変換)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C16H17NOS+H):272、実測値:272。
三塩化インジウム(973mg、4.40mmol)およびクロロジフェニルシラン(2888mg、13.20mmol)を工程f)からの生成物(1192mg、4.40mmol)の20mLのジクロロエタンにおける溶液に加えた。反応混合物を60℃で一晩加熱し、この後、室温に冷却し、飽和NaHCO3(50ml)により反応停止させた。反応混合物を酢酸エチルにより抽出した(50mLで2回)。有機抽出液を一緒にし、ブライン(50ml)により洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物(638mg、収率:57%)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C16H17NS+H):256、実測値:256。
工程g)からの生成物(638mg、2.50mmol)を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(493mg、収率:98%)。MS、計算値(C9H11NS+H):166、実測値:166。
トリエチルアミン(741mg、7.32mmol)を工程h)からの生成物(493mg、2.44mmol)の12mLのCH2Cl2における溶液に ℃で加え、続いて、クロロギ酸エチル(529mg、4.88mmol)を加えた。反応液を室温にし、2時間撹拌した。反応混合物をブライン(15mL)により希釈し、ジクロロメタンにより抽出した(15mLで3回)。有機抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、0%から30%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C12H15NO2S+H):238、実測値:238。
工程i)からの生成物(148mg、0.62mmol)を実施例35の工程b)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C12H14BrNO2S+H):316、実測値:316および318。
工程j)からの生成物を実施例16の工程b)の方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C9H10BrNS+H):244、実測値:244および246。
6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例37の工程g)の生成物(600mg、2.16mmol)を実施例35の工程a)の方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H18BrNO2S+H):344、実測値:244および246。
N−ヨードスクシンイミド(156mg、0.69mmol)を工程a)からの生成物(227mg、0.66mmol)の3mLの1:1混合物のCHCl3/酢酸における溶液に室温で加え、反応混合物を30分間撹拌した。反応液を飽和NaHCO3(3mL)により反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した(5mLで3回)。有機抽出液を一緒にして、飽和NaHCO3(3ml)、5%NaSO3(3mL)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒をエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、5%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(178mg、58%)。MS、計算値(C14H17BrINO2S+H):470、実測値:470および472。
ジピリジル(31mg、0.20mmol)、CuI(34mg、0.18mmol)およびKF(10mg、0.18mmol)を工程b)からの生成物(78mg、0.17mmol)の1.6mLの1:1のDMF/1−メチル−2−ピロリジノンにおける溶液に加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌し、この後、室温に冷却した。次いで、トリフルオロメチルトリメチルシラン(118mg、0.83mmol)を加え、反応混合物を80℃に12時間加熱した。反応液を室温に冷却し、シリカ充填物でろ過し、CH2Cl2(10ml)により溶出した。有機混合物をブラインにより洗浄し(3mLで2回)、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黒ずんだオイルを得て、これを調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C15H17BrF3NO2S+H):412、実測値:413。
工程c)からの生成物(30mg、0.073mmol)を実施例35の工程c)の方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H9BrF3NS+H):312、実測値:312および314。
6−メチル−5−トリフルオロメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
CH2Cl2における[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(35mg、0.043mmol)を実施例39の工程a)からの生成物(245mg、0.72mmol)の2mLのジオキサンにおける溶液に加え、続いて、ジメチル亜鉛のトルエンにおける2.0M溶液(0.72mL、1.43mmol)を加えた。反応混合物をN2雰囲気下において110℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウムにより反応停止させた。反応混合物をブライン(3mL)により希釈し、酢酸エチルにより抽出した(8mLで2回)。有機抽出液を一緒にしてMgSO4で乾燥し、溶媒をエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C15H21NO2S+H):280、実測値:280。
工程a)からの生成物(62mg、0.22mmol)を実施例39の工程bに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(35mg、収率:2工程で39%)。MS、計算値(C15H20INO2S+H):405、実測値:408。
工程b)からの生成物(35mg、0.086mmol)を実施例39の工程cに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C16H20F3NO2S+H):348、実測値:348。
工程c)からの生成物(25mg、0.072mmol)を実施例35の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C11H12F3NS+H):248、実測値:248。
6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例37の工程g)からの生成物(300mg、1.08mmol)を実施例38の工程i)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(255mg、収率:75%)。MS、計算値(C12H14BrNO2S+H):316、実測値:316および318。
圧力チューブに、工程a)からの生成物(255mg、0.81mmol)を4mLのドライメタノールに溶解して仕込んだ。この溶液に、CuO(64mg、0.81mmol)、NaOCH3(320mg、4.86mmol)およびKI(5mg)を加えた。反応容器を、空気が漏れないように密封し、反応混合物を150℃で72時間、撹拌および加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、10mLの水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出した(15mLで2回)。有機抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥し、ろ過し、溶媒をエバポレーションして、粗表題化合物を黒ずんだオイルとして得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C10H13NOS+H):196、実測値:196。
工程b)からの生成物(151mg、0.77mmol)を実施例35の工程a)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C15H21NO3S+H):296、実測値:196(M−BOC+2H)。
工程c)からの生成物(32mg、0.11mmol)を実施例39の工程b)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C15H20INO3S+H):422、実測値:322(M−BOC+2H)。
工程d)からの生成物(23mg、0.055mmol)を実施例39の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C16H20F3NO3S+H):364、実測値:264(M−BOC+2H)。
工程e)からの生成物(3mg、0.008mmol)を実施例35の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C11H12F3NOS+H):264、実測値:264。
5−クロロ−6−メトキシ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
スルフリルクロリド(5.5mg、0.041mmol)を実施例41の工程c)からの生成物(10mg、0.034mmol)の1mLのCHCl3における溶液に室温で加えた。反応混合物を30分間撹拌し、1mLのブラインにより反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した(2mLで2回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C15H20ClNO3S+H):330、実測値:230(M−BOC+2H)。
工程a)からの生成物(10mg、0.030mmol)を実施例35の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12ClNOS+H):230、実測値:230。
1−(6−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−5−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
実施例39の工程a)からの生成物(127mg、0.37mmol)を実施例35の工程b)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H17Br2NO2S+H):423、実測値:323(M−BOC+2H)。
1.6MのnBuLi(0.069mL、0.11mmol)を、−78℃でN2雰囲気下、工程a)からの生成物(43mg、0.10mmol)の2mLのTHFにおける溶液に加えた。反応混合物を20分間撹拌し、この後、トリメチルアセチルクロリド(36mg、0.3mmol)を加え、反応混合物を−78℃でさらに5分間撹拌した。反応混合物を室温に加温し、15分間撹拌した。反応混合物を2mLのブラインにより希釈し、ジクロロメタンにより抽出した(3mLで2回)。有機抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C19H26BrNO3S+H):428、実測値:328および330(M−BOC+2H)。
工程b)からの生成物(20mg、0.05mmol)を実施例35の工程cに概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H18BrNOS+H):328、実測値:328および330。1H−NMR(CDCl3、300MHz) 1.35(s、9H)、1.99(s、1H)、2.60(m、1H)、2.90(m、1H)、3.05(m、2H)、3.24(m、2H)、3.47(m、2H)ppm。
ベンゾ[b]−7−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(5.4g、0.027mmol)を、18−クラウン−6(13.7g、0.052mol)および(ジフェノキシ−ホスホリル)酢酸tert−ブチルエステル(9.4g、0.027mol)の乾燥THF(120mL)における溶液に−78℃で加えた。この温度で30分間撹拌した後、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルバルデヒド(4.0g、0.024mol)を加え、反応液を−78℃で3時間撹拌し、この後、反応液を飽和塩化アンモニウム(200mL)により反応停止させた。反応混合物を室温にし、酢酸エチルにより抽出し(200mLで3回)、有機抽出液を一緒にし、10%HCl(200mL)、ブライン(200mL)により洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、5%から40%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(4.64g、収率:74%)。MS、計算値(C15H16O2S+H):261、実測値:261。
工程a)からの生成物(4.64g、0.018mol)を実施例34の工程b)に概略される方法によって処理したが、粗表題化合物(ジアステレオマーの混合物)を、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C25H29NO2S+H):408、実測値:408。
工程b)からの生成物(2.0g、0.0077mol)を20mLのジクロロメタンに溶解し、10mLのTFAにより処理し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下でエバポレーションして、粗表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C21H21NO2S+H):352、実測値:352。
工程c)からの生成物(1.6g、0.0047mol)を実施例34の工程d)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C21H20ClNOS+H):370、実測値:370。
工程d)からの生成物(1.7g、0.0047mol)を実施例34の工程e)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C21H21NOS+H):334、実測値:334。
工程e)からの生成物(475mg、1.43mmol)を実施例34の工程f)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C22H21NS+H):332、実測値:332。
工程f)からの生成物(474mg、1.43mmol)を実施例34の工程g)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C22H23NS+H):334、実測値:334。
工程g)からの生成物(217mg、0.65mmol)を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H15NS+H):230、実測値:230。
工程h)からの生成物(112mg、0.42mmol)を実施例38の工程i)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C17H19NO2S+H):302、実測値:302および304。
工程i)からの生成物(30mg、0.10mmol)を実施例38の工程k)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H15NS+H):230、実測値:230。1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ、1.54(d、3H)、3.37(m、2H)、3.45(d、1H)、3.58(m、1H)、4.11(m、1H)、3.69(m、2H)、7.38(m、2H)、7.82(m、2H)ppm。
4−ベンゾ[b]−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン
実施例44の工程e)からの生成物(345mg、1.04mmol)を実施例38の工程f)に概略される方法によって処理して、表題化合物(269mg、77%)を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C21H21NOS+H):336、実測値:336。
工程a)からの生成物(269mg、0.80mmol)を実施例38の工程g)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C21H21NS+H):320、実測値:320。
工程b)からの生成物(357mg、0.80mmol)を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を調製用LC/MSによって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C13H13NS+H):216、実測値:216。
工程c)からの生成物(40mg、0.19mmol)を実施例38の工程i)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C16H17NO2S+H):288、実測値:288。
工程d)からの生成物(10mg、0.035mmol)を実施例38の工程k)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C13H13NS+H):216、実測値:216。
7−ブロモ−8−メチル−2,3,3a,4,5,8b−ヘキサヒドロ−1H−6−チア−2−アザ−as−インダセン
ベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン(29.6g、0.12mol)をシクロヘキサ−2−エノン(10g、0.104mol)の500mLのジクロロメタンにおける溶液に0℃で加え、続いて、2mLのジクロロメタンに溶解した10mol%のTFAを滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、50mLの飽和NaHCO3により反応停止させた。有機層を500mLのブラインにより洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、2%から45%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(13.8g、60%)。MS、計算値(C15H19NO+H):230、実測値:230。
工程a)の生成物(13.8g、0.060mol)を実施例34の工程h)の方法によって処理して、表題化合物をこのHCl塩として得た。MS、計算値(C8H13NO+H):140、実測値:140。
工程b)からの生成物(8.3g、0.060mol)を実施例35の工程a)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(11.7g、収率:98%)。MS、計算値(C13H21NO3+H):240、実測値:240。
シアノ酢酸エチル(6.67g、0.059mmol)およびイオウ(1.89g、0.059mol)を、100mLのDMFに溶解された工程c)の生成物(11.7g、0.059mol)に加えた。ピペリジン(5.02g、0.059mol)を加え、反応混合物を60℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、40mLのブラインにより希釈し、酢酸エチルにより抽出した(100mLで3回)。酢酸エチル抽出液を一緒にし、MgSO4で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレーションして、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C18H26N2O4S+H):367、実測値:367。
tert−ブチルニトリル(7.09g、0.069mol)を、200mLのエタノールに溶解された工程d)からの生成物(16.8g、0.046mol)に加え、続いて、酢酸第二銅(12.5g、0.069mol)を加えた。反応混合物を60℃で1時間加熱し、室温に冷却し、200mLの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した(200mLで3回)。有機抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、5%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(5.8g、36%)。MS、計算値(C18H25NO4S+H):352、実測値:352。
塩化リチウム(2.77g、0.066mol)を200mLのTHFにおける工程e)の生成物(5.8g、0.016mol)に加え、続いて、2.0Mのホウ水素化リチウム(58mL、0.115mmol)を加えた。反応液を60℃で一晩撹拌し、この後、室温に冷却した。反応混合物をセライトでろ過し、100mLの水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した(150mLで3回)。酢酸エチル抽出液を一緒にして乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく使用した。MS、計算値(C16H23NO3S+H):310、実測値:310。
工程f)からの生成物を実施例37の工程f)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C11H15NS+H):194、実測値:194。
工程g)からの生成物(1.7g、0.0055mol)を実施例38の工程i)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、5%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た。MS、計算値(C14H19NO2S+H):266、実測値:266。
工程h)からの生成物(40mg、0.15mmol)を実施例35の工程j)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を調製用TLC(SiO2(20:80%の酢酸エチル−ヘキサン)によって精製して、表題化合物を得た(42mg、81mmol)。MS、計算値(C14H18BrNO2S+H):344、実測値:344および346。
工程i)からの生成物を実施例38の工程k)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C11H14BrNS+H):272、実測値:272および274。
3−ブロモ−5,5a,6,7,8,8b−ヘキサヒドロ−4H−1−チア−7−アザ−as−インダセン
実施例37の工程a)からの生成物(40.4g、0.164mol)およびベンジル−メトキシメチル−トリメチルシラニルメチル−アミン(41.2g、0.164mol)を実施例34の工程bに概略される方法によって処理したが、粗生成物を、5%から50%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(43g、収率:68%)。MS、計算値(C17H18BrNO2S+H):380、実測値:380および382。
工程a)の生成物(16.7g、0.042mol)を150mLのTHFに溶解して、150mLのTHFに溶解された1Mの水素化アルミニウムリチウム(42mL、0.042mol)に0℃で滴下して加えた。反応液を0℃で5分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、3mLの水、5mLの2N NaOHおよび50mLの水により反応停止させた。有機層を分離し、セライトでろ過し、溶媒を真空下でエバポレーションした。粗生成物を、10%から70%の酢酸エチル−ジクロロメタンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(9.1g、収率:61%)。MS、計算値(C16H18BrNOS+H):352、実測値:352および354。
ジイソプロピルエチルアミン(20.2g、0.156mol)、ジメチルアミノピリジン(320mg、2.6mmol)およびTsCl(9.88g、0.052mol)を、150mLのジクロロメタンにおける工程b)の生成物(9.1g、0.026mol)に0℃でそれぞれ加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、この後、75mLの1M HClにより反応停止させ、ジクロロメタンにより抽出した(100mLで3回)。有機抽出液を一緒にし、ブライン(100mL)により洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、0%から50%のメタノール−ジクロロメタンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(6.7g、収率:51%)。MS、計算値(C23H24BrNO3S2+H):506、実測値:506および508。
18−クラウン−6(5.3g、0.020mol)およびシアン化カリウム(1.3g、0.020mol)を工程c)からの生成物(6.7g、0.013mol)の50mLのDMSOにおける溶液にそれぞれ加えた。反応混合物を80℃で一晩加熱し、室温に冷却し、水(150mL)により希釈し、酢酸エチルにより抽出した(150mLで3回)。有機抽出液を一緒にしてブライン(200mL)により洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下でエバポレーションして、粗生成物を得て、これを、1%から100%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(2.1g、収率:44%)。MS、計算値(C17H17BrN2S+H):361、実測値:361および363。
工程d)からの生成物(2.1g、5.8mmol)を実施例34の工程c)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C17H18BrNO2S+H):380、実測値:380および382。
工程e)からの生成物(2.7g、0.0071mol)を実施例34の工程d)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得て、これを、さらに精製することなく次工程で使用した。MS、計算値(C17H17BrClNOS+H):398、実測値:398および400。
工程f)からの生成物(3.6g、9.1mmol)を実施例34の工程e)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、8%から70%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(2.2g、収率:67%)。MS、計算値(C17H16BrNOS+H):362、実測値:362および364。
工程g)からの生成物(392mg、1.1mmol)を実施例37の工程f)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(360mg、収率:95%)。MS、計算値(C17H18BrNS+H):348、実測値:348および350。
工程h)からの生成物(360mg、1.0mmol)を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C10H12BrNS+H):258、実測値:258および260。1H−NMR(CDCl3、300MHz)δ、1.76(m、2H)、1.94(m、1H)、2.13(m、1H)、2.54(m、2H)、2.94(m、2H)、3.45(m、3H)、7.05(s、1H)ppm。
2−ブロモ−3−メチル−5,5a,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−1−チア−7−アザ−as−インダセン
実施例47の工程g)からの生成物(1399mg、3.88mmol)を実施例40の工程a)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、5%から100%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(612mg、収率:53%)。MS、計算値(C18H19NOS+H):298、実測値:298。
工程a)からの生成物(612mg、2.1mmol)を実施例37の工程f)に概略される方法によって処理したが、粗生成物を、5%から70%の酢酸エチル−ヘキサンのグラジエントを使用するカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製して、表題化合物を得た(385mg、収率:66%)。MS、計算値(C18H21NS+H):284、実測値:284。
工程b)からの生成物(385mg、1.36mmol)を実施例35の工程j)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た(338mg、収率:69%)。MS、計算値(C18H20BrNS+H):362、実測値:362および364。
工程c)からの生成物(338mg、0.94mmol)を実施例34の工程h)に概略される方法によって処理して、表題化合物を得た。MS、計算値(C11H14BrNS+H):272、実測値:272および274。
ヒト5HT2c受容体(VNVイソ型)(Burnsら、NATURE、387:30308、1997;Fitzgeraldら、NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY、21:825−905、1999)を発現するHEK293 EBNAを、5%CO2の大気において37℃で、10%の透析処理FBS、9μg/mlのブラスチシジンを含有するDMEMにおいて成長させた。
ヒト5HT2c受容体を発現するHEK293 EBNA細胞(2x104個/ウエル)を黒色の384ウエルのコラーゲン被覆プレートに接種し、5%CO2/95%大気において37℃で一晩インキュベーションした。培地を除いた後、細胞を、製造者の説明書に従って、カルシウム3色素(Molecular Device、CA)、2.5mMのプロベネシドおよび0.08%のプルロニック(pluronic)酸を含有するHBSS緩衝液(137mM NaCl、5.4mM KCl、5.5mMグルコース、20mM Hepes(pH7.5)、2.1mM MgCl2、0.3mM CaCl2、0.02mM MgSO4、3.0mM NaHCO3および0.64mM KH2PO4)により60分間処理した。化合物をCsClリンゲル緩衝液(58.3mM CsCl、5.4mM KCl、5.5mMグルコース、20mM Hepes(pH7.5)、2.1mM MgCl2、1.2mM CaCl2)に希釈した。5HTを陽性コントロールとして利用した。リガンド誘導のカルシウム放出およびこの結果としての蛍光をFluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR、Molecular Device、CA)で測定した。
すべてのデータを、Prism4.0ソフトウエアを使用して非線形最小二乗曲線近似によって分析した。FLIPRでのカルシウム誘導された蛍光のアゴニスト刺激を、下記の式を使用してS字曲線型の用量応答に近似した:Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10((LogEC50−X)))、式中、Xは化合物の濃度の対数であり、Yは蛍光応答である。
Claims (5)
- 下記の式
XはSであり;
mは1または2であり;
nは1または2であり;
m+nは2以上であり;
YはCR3R3aでありおよびZは共有結合もしくはCR4R4aであり、
Yは共有結合でありおよびZはCH2CH2もしくはCR4R4aであり、または
YはCH2CH2でありおよびZは共有結合であり;
R1およびR2は独立して、H、ハロゲン、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、CN、OR5、SR5、N(R5)2、COOR5、COR6、CON(R5)2、NR5COR6、NR5CO2R6、NR5SO2R6、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;
R1およびR2は一緒になって場合により置換される5員または6員のアリール環またはヘテロアリール環を形成し得;
R3は、H又はC 1−10 アルキルであり;
R3aは、Hであり;
R4は、H又はC 1−10 アルキルであり;
R4aは、Hであり;
R5は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−O−アリール、C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;
R6は、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、ペルハロアルキル、C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−O−アリール、C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得;および
R7は、H、C1−10アルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C1−10アルキル−O−C1−10アルキル、COOR5、COR6、CON(R5)2、アリール、ヘテロアリール、C1−10アルキル−O−アリール、C1−10アルキル−O−ヘテロアリール、C1−10アルキルアリールおよびC1−10アルキルヘテロアリールからなる群より選択され、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により置換され得る。]
を有する化合物およびこの医薬的に許容され得る塩。 - XがSであり、Yが結合またはCR3R3aであり、ZがCR4R4aまたは結合であり、R1およびR2が、ハロゲン、C1−10アルキル、O−C1−10アルキルまたはCF3であり、R3がC1−10アルキルであり、R3aがHであり、R4がC1−10アルキルであり、R4aがHであり、および、R7がHである、請求項1に記載の化合物。
- 5−クロロ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボニトリル、5−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン−6−カルボニトリル、6−クロロ−5−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、6−ブロモ−5−メチル−3,3a,7,7a−テトラヒドロ−1H−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、5−クロロ−6−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、5−ブロモ−6−メチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、2−ブロモ−3b,4,5,6,6a,7−ヘキサヒドロ−1−チア−5−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、5−クロロ−6,7−ジメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、6−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、5−ブロモ−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、6−ブロモ−5−トリフルオロメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、6−メチル−5−トリフルオロメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレン、6−メトキシ−5−トリフルオロメチル−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]ペンタレンおよび4−ベンゾ[b]−1,2,3,3a,7,7a−ヘキサヒドロ−4−チア−2−アザ−シクロペンタ[α]−ペンタレンからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 肥満、うつ病、統合失調症、不安、強迫性障害、依存症、パニック障害、睡眠障害、片頭痛、II型糖尿病、てんかん、恐怖症および精神医学的症候群からなる群より選択される疾患を処置するための請求項4に記載の医薬組成物。
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