JP4931306B2 - Pharmaceutical complex that safely promotes bone formation - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する分野】
本発明は、骨量を安全に増加させるかまたは骨損失、骨疾患を安全に治療するための医薬複合剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
骨量は破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成のバランスが保たれることにより維持される。様々な基礎研究や臨床研究から、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが生じると、骨量の減少が起こることが明らかとなっている。このような骨疾患として、骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、または炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、外科的手術に起因する骨欠損などが該当する。
【０００３】
中でも骨粗鬆症は「低骨量と骨組織微細構造の劣化の結果、骨の脆弱性が亢進し、骨折を起こしやすい全身性の疾患」と定義されるが、その発症要因によって多数の亜型に分離され、例えば基礎疾患の存在しない原発性骨粗鬆症と、種々の内分泌疾患や血液疾患などの他の疾患に伴う続発性骨粗鬆症とに分類される。
原発性骨粗鬆症はさらに、退行期骨粗鬆症、すなわちＩ型骨粗鬆症とよばれる閉経後の骨粗鬆症、あるいはＩＩ型骨粗鬆症と分類される老人性の骨粗鬆症を含む。
【０００４】
一方、続発性骨粗鬆症はさらに、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症や、コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症、内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、また原発性副甲状腺機能亢進症や続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症、多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症、リウマチ様関節炎が原因である骨粗鬆症、また骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが含まれる。
【０００５】
急激な人口の高齢化に伴い、骨粗鬆症の患者数は増加の一途をたどり、２０００年には日本で１００９万人、全世界では７５００万人の存在が推計されている（Ｎｅｗ Ｃｕｒｒｅｎｔ ＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）が、他の疾患に比較して骨粗鬆症が特に深刻な社会問題として注目されているのは、骨粗鬆症に起因する骨折、特に大腿骨頸部骨折により患者が寝たきりとなり、患者個人のＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅの低下、医療費の増加、社会介護の不足など、幾多の問題が付随して発生することに拠る。
【０００６】
大腿骨頸部骨折を併発した骨粗鬆症患者は世界中で１７０万人（１９９０年）と推定され、２０５０年には６３０万人まで増加すると予測されている（ＮｅｗＣｕｒｒｅｎｔ ＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）。また、大腿骨頸部骨折が原因で寝たきりとなる患者数は、脳卒中に次いで第２位に位置し、全ての寝たきり患者数の１１．５％に上る（Ｎｅｗ Ｃｕｒｒｅｎｔ ＣＯＮＴＥＮＴＳ，２００１．１．１０）。
【０００７】
現在、このような骨疾患の治療剤として、カルシウム剤、エストロジェン製剤、蛋白同化ステロイド製剤、活性型ビタミンＤ３製剤、カルシトニン製剤、ビスフォスフォネート製剤、ビタミンＫ２製剤、イプリフラボン製剤などが臨床的に使用されている。
しかしながらこれらの治療剤は、低下した体内のカルシウム量を改善する作用、または減少した体内のエストロジェン濃度を補充する作用、または骨吸収を抑制する作用などに基づく治療剤であって、減少、または失われた骨を積極的に増加させ、骨を罹患前までのレベルに再生させる効果は必ずしも充分ではない。
【０００８】
これに対して、副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone、以下ＰＴＨと略）またはＰＴＨ誘導体は骨芽細胞の機能を著明に亢進させて骨形成を促進する作用を持つことから、新しいタイプの骨粗鬆症治療薬として現在、注目を集めており（最新骨粗鬆症、折茂肇、１９９９年、ライフサイエンス出版）、骨粗鬆症治療における副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の有用性は、例えば以下の参考文献で示唆、または開示されている：Ｈｏｒｉら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＰＴＨ（１−３４）） ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ ｏｆ ｒａｔｓｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙ．”Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．３．１９３−１９９．１９８８．；Ｗｒｏｎｓｋｉら“Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｈｏｒｍｏｎｅ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｈａｎ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｏｒ ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ ｆｏｒ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｓｔ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ ｉｎ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒａｔｓ．”Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３２．８２３−８３１．１９９３．；Ｕｚａｗａら“Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｒａｔ ｂｏｎｅ．”Ｂｏｎｅ １６．４７７−４８４．１９９５．；Ｆｕｊｉｔａら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ．”Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．９．２９６−３０６．１９９９．；Ｎｅｅｒら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４．１４３４−１４４１．２００１．；１９９６年３月１９日付で公開された藤田らの特開平８−７３３７６；１９８７年１０月６日付で発行されたＮｅｅｒらの米国特許第４，６９８，３２８号。
【０００９】
さらに副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は、骨粗鬆症だけでなく骨折治療、軟骨組織の再生、歯科インプラント移植術、歯科矯正術においても有用であることが以下の参考文献で報告されている。：Ｊａｈｎｇら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ ｏｎ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｈｅａｌｉｎｇ ｉｎ ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ ｒａｔｓ．”Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ ２３．１０８９−１０９４．２０００．；Ｓｋｒｉｐｉｔｚら“Ｓｔｒｏｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈＰＴＨ（１−３４） ｏｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｂｏｎｅ： ａ ｔｉｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｓｔｕｄｙ ｉｎｒａｔｓ．”Ａｃｔａ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｓｃａｎｄ．７１．６１９−６２４．２０００．；Ｔａｋａｎｏら“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４） ｏｎ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ｌｅｖｅｌ，ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ａｎｄ ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ ｆｒｏｍ ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｃｏｎｄｙｌａｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ，ｎａｓａｌ ｓｅｐｔａｌ ｃａｒｔｉｌａｇｅ，ａｎｄ ｓｐｈｅｎｏ−ｏｃｃｉｐｉｔａｌ ｓｙｎｃｈｏｎｄｒｏｓｉｓ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅ．”Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．６６．８４−８７．１９８７．；Ｉｎａｎｏｔｔｉら“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ ｐｌａｔｅ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅ．”Ｊ．Ｏｒｔｈｏ．Ｒｅｓ．８．１３６−１４５．１９９０．；Ｓｋｒｉｐｉｔｚら“Ｉｍｐｌａｎｔ ｆｉｘａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ．”Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．８３．４３７−４４０．２００１．；Ｓｏｍａら“Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ＰＴＨ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｏｏｔｈ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１４．５４６−５５４．１９９９．；Ｓｏｍａら“Ｌｏｃａｌ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＴＨ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｔｏｏｔｈ ｍｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ．”Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．７９．１７１７−１７２４．２０００．
【００１０】
このように副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は他剤に比較して優れた骨形成促進作用を持つ骨疾患治療剤であるが、一方で被投与患者のある一定の割合に、嘔吐、悪心、嘔気、胃もたれ、胃部不快感、胸焼けなどの消化器症状が一過的に観察されることがあり、投与の継続を中断または中止するケースが発生することがある。
【００１１】
例えばＮｅｅｒらは、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）の臨床試験で、副甲状腺ホルモン４０μｇ投与患者の１８％で嘔気が認められ、擬似薬投与群の嘔気発現率８％に比較して有意に高かったことを報告している（Ｎｅｅｒら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎｆｒａｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ．”Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４．１４３４−１４４１．２００１．）。
【００１２】
またＦｕｊｉｔａらは、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）の臨床試験で、副甲状腺ホルモン５０単位（約１５μｇ相当）投与患者７３例のうち、軽度の嘔気；３件、中程度の嘔気；１件、軽度の嘔吐；０件、中程度の嘔吐；０件、副甲状腺ホルモン１００単位（約３０μｇ相当）投与患者７５例のうち、軽度の嘔気；５件、中程度の嘔気；２件、軽度の嘔吐；１件、中程度の嘔吐；０件、副甲状腺ホルモン２００単位（約６１μｇ相当）投与患者７２例のうち、軽度の嘔気；９件、中程度の嘔気；６件、軽度の嘔吐；２件、中程度の嘔吐；２件の発現をそれぞれ認め報告している（Ｆｕｊｉｔａら“Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｅ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４） ｏｎ ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｍａｓｋｅｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｒｅｅ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ．”Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎｔ．９．２９６−３０６．１９９９．）。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体治療時に発現することがある嘔気、悪心、嘔吐、胃部不快感、胃もたれ、胸焼けなどの消化器症状を軽減あるいは消失させ、副甲状腺ホルモンによる骨疾患の治療あるいは予防を安全に継続させることを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、制吐剤としての薬効が認められている医薬品が全て、副甲状腺ホルモン治療時の消化器症状に対して有効なのではなく、意外にも一部の限定された制吐剤または胃腸障害改善剤で特異的な改善効果が観察されることを発見した。そしてこの特定の制吐剤または胃腸障害改善剤により、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体投与に起因した消化器症状が軽減、または解消され、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体による骨疾患の治療を中断することなく、長期にわたって継続できることを発見した。
【００１５】
すなわち、本発明は、下記（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療するための医薬複合剤、
（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
に関する。この特化された組み合わせによって、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の単独投与時に発現することがある嘔気、嘔吐、胃部不快感などの消化器症状は軽減あるいは消失し、より安全に、より長期間、骨損失の防止効果または積極的な骨量増加効果が得られる。
【００１６】
さらに本発明は、少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療するための医療用キット。
（ａ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含む第一の容器。
（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を含む第二の容器。
に関する。
【００１７】
さらに本発明は、下記（イ）、（ロ）のうちそれぞれ少なくとも一種を併用することにより、骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療することができることを記載した文書及び当該文書を含むパッケージ、
（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
に関する。
【００１８】
さらに本発明は、上記（イ）の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）がヒトＰＴＨ（１−８４）である場合の上記文書あるいは当該文書を含むパッケージに関する。
さらに本発明は、上記（イ）のＰＴＨ誘導体がヒトＰＴＨ（１−３４）である場合の上記文書あるいは当該文書を含むパッケージに関する。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明における副甲状腺ホルモン（parathyroid hormone、以下ＰＴＨと略）とは、生体内で血清カルシウム濃度上昇効果、リン濃度低下効果を示すホルモンの総称で、天然型のＰＴＨ、遺伝子工学的手法で製造されたＰＴＨ、化学的に合成されたＰＴＨを包含し、好ましくは８４アミノ酸から成るヒトＰＴＨ（ヒトＰＴＨ（１−８４））を示す。また,、生理学上活性なＰＴＨフラグメントとは、前記のＰＴＨの部分ペプチドや、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、ＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、およびＰＴＨそのものあるいはその部分ペプチドに１種以上のアミノ酸を付加したペプチドなどで同様の活性を有するペプチドを意味する。
【００２０】
副甲状腺ホルモンフラグメントとしては、例えばヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−６４）、ヒトＰＴＨ（３５−８４）、ヒトＰＴＨ（１−１４）、ウシＰＴＨ（１−３４）などが挙げられる。ＰＴＨ（１−３４）とは副甲状腺ホルモンのＮ末端から３４アミノ酸までの３４個のアミノ酸から成る副甲状腺ホルモンフラグメントを示し、天然型ＰＴＨの生物活性は、このＰＴＨ（１−３４）によって再現されることが知られている（生化学辞典、東京化学同人、１９８４）。本発明においてはこれらのＰＴＨ誘導体もその目的に包含される。
【００２１】
さらにアミノ酸置換の好ましい例としては、８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、１８位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、３４位における構成アミノ酸のチロシンへの置換などが挙げられる。さらに副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨ ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＰＴＨｒＰ））のような副甲状腺ホルモンの特徴を保持しながらも、アミノ酸配列がわずかに変化した類似体も挙げられる。
【００２２】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体は化学合成や遺伝子組み替えの方法によって当業者らにより容易に製造できる。製造方法については例えば、１９７８年に発行されたＣｏｌｅｓｃｏｔｔらの米国特許第４，１０５，６０２号；１９８７年に発行されたＮｅｅｒらの米国特許第４，６９８，３２８号、さらに米国特許第４，８３３，１２５号；１９８４年に公開されたＨｅｓｃｈのＤＥ第３２４３，３５８号、１９９１年に公開されたＦｏｒｓｓｍａｎｎらのＤＥ第３９３５，７３８号明細書などが挙げられる。
【００２３】
本発明で骨疾患の治療剤として用いられる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体としては、前記のとおり、生体内で血清カルシウム濃度上昇効果、リン濃度低下効果を示すペプチドホルモンであれば全て本発明の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体として包含される。また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体であって、本発明の目的に使用されるものはこれらの例示以外にも本発明に包含される。
【００２４】
例えば好ましい例としては、ヒトＰＴＨ（１−８４）、ヒトＰＴＨ（１−３４）、ヒトＰＴＨ（１−３７）、ヒトＰＴＨ（１−３８）、ヒトＰＴＨ（１−３４）−ＮＨ２などが挙げられ、さらに好ましくはヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３４）が挙げられる。
【００２５】
本発明におけるテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンなる制吐剤または胃腸障害改善剤は、以下の論文や特許に詳述されている確立された方法によって製造することができる：テプレノン（Ｒｕｚｉｃｋａら．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２８．５９０．１９４５、Ｓａｔｏら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５．５６５．１９８２）、塩酸ピレンゼピン（Ｅｂｅｒｌｅｉｎら．Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ．２７．３５６．１９７７）、塩酸セトラキサート（１９７２年に発行されたＹａｍａｍｕｒａらの米国特許第３，６９９，１４９号、Ａｔｓｕｊｉら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１５．２４７．１９７２）、ドンペリドン（１９７８年に発行されたＶａｎｄｅｎｂｅｒｋらの米国特許第４，０６６，７７２号）、ファモチジン（１９８１年に発行されたＹａｓｕｆｕｍｉらの米国特許第４，２８３，４０８号）。
【００２６】
本明細書中における「患者」という語は、骨疾患に罹患し、副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメントによる治療あるいは予防の対象となる、生きた脊椎動物、例えばヒトを含む哺乳類や鳥類などを意味している。
また、本明細書で使用する「骨疾患」という語は、骨再構築（リモデリング）において骨吸収と骨形成のアンカップリングが様々な原因で生じた病態を意味し、このような疾患名として、原発性骨粗鬆症、続発性骨粗鬆症、骨軟化症、無形成骨、副甲状腺機能亢進症による線維性骨炎、透析性骨症、多発性骨髄腫などの癌、ステロイドなどの薬剤投与による骨量減少などのような全身性の骨疾患、または炎症に起因する関節炎、歯周病、外科的損傷による骨折、再骨折、変形性関節症、外科的手術に起因する骨欠損などが含まれる。
【００２７】
原発性骨粗鬆症はさらに、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症を含む。
続発性骨粗鬆症はさらに、長期臥床や無重力刺激による不動性骨粗鬆症；コルチコステロイドなどの長期服用による薬物性骨粗鬆症；内因性ステロイドの過剰分泌を主因とするクッシング症候群やその他の性腺機能不全症、原発性副甲状腺機能亢進症、続発性副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能低下症、腎性骨異栄養症、糖尿病などの内分泌疾患が原因である骨粗鬆症；多発性骨髄腫や悪性リンパ腫などの血液疾患が原因である骨粗鬆症；リウマチ様関節炎が原因である骨粗鬆症；骨形成不全症、ホモシスチン尿症、マルファン症候群など遺伝的疾患が原因である骨粗鬆症などが含まれる。
また、関節置換術や脊椎固定術など、外科手術後に骨形成を促進させたい場合も本語の定義に包含される。
【００２８】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体と、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤は同時に、あるいは一つの組成物として同時に、あるいは逐次的に患者に投与することができる。
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体と、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を逐次投与する場合には、両者の投与間隔は各薬剤の投与剤型や患者の訴える症状によって適宜選択されて良く、例えば副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を投与と同時あるいは、投与直後〜１時間後などにテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を投与しても良い。
【００２９】
また、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を投与するに先だって、予防的にテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を投与することも考えられる。
【００３０】
本明細書中における「医薬複合剤」という語は、典型的な組成物のように、複数成分の完全な混合物のみならず、各成分を配した容器から別々に投与する非混合的組み合わせの意味も含んでいる。
【００３１】
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体、およびテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤は、製薬上許容される補助成分を添加した製剤として投与しても良い。ただし、通常の使用状況下で副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメント、またはテプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群よりひとつまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤の薬学的効力を実質上、低下させるような相互作用がないように、補助成分の選択と、活性成分との混合を適合化させる必要がある。また、製薬上許容される補助成分を添加する場合、充分に高い純度と充分に低い毒性とを兼ね備えていなければならない。
【００３２】
補助成分の一部の例としては、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖類；コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン；セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカント；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油、テオブロマ油などの植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコールなどのポリオール類；寒天；アルギン酸；等張液；リン酸緩衝液などの緩衝剤；ラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤および滑沢剤；着色剤；香味剤；保存剤；安定剤；酸化防止剤；防腐剤；抗微生物剤などが挙げられる。
【００３３】
活性成分と併用される補助成分の選択は、その活性成分が投与される方法により決定される。活性成分が注射されるならば、好ましい補助成分は無菌水、生理食塩水、緩衝液またはそれらの混合液が挙げられる。このような非経口組成物のｐＨは約７．４に調整されることが好ましい。局所投与として製薬上許容される補助成分には、クリーム、ゲル、テープ、パッチおよびこれに相当する局所デリバリー用の補助成分を適宜、選択して用いればよい。
【００３４】
本発明において、テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を患者に投与する方法は、例えば単位剤形による経口剤または坐剤もしくは注射剤があり、好ましくは経口剤である。経口剤の単位剤形としては、例えば安全有効量の活性成分を含んだ錠剤、カプセル剤、懸濁液及び溶液がある。投与期間は臨床的に嘔気、悪心、嘔吐、胃部不快感、胃もたれ、胸焼けなどの消化器症状が発現していると判断される期間に適宜投与する。また、臨床医の判断で予防的に投与する方法も考えられる。
【００３５】
投与頻度は、月１回から連日投与が例示され、症状の重さ、経過により適宜選択可能である。本発明における制吐剤または胃腸障害改善剤の経口単位剤形は、好ましくは１〜１０００ｍｇ／ヒト／日の有効成分を含むが、患者の症状の程度や身体的健康度などにより、１日の投与量を複数回に分割あるいは増減するなど、安全投与量の範囲内で適宜変更してよい。
【００３６】
本発明における副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の投与方法は、全身投与でも局所投与でも行い得るが、好ましい例として、皮下投与、静脈内投与、鼻腔内投与、経肺投与、経皮投与、経直腸投与、舌下投与、経口投与などがある。また、皮膚に電位差をかけて電気化学的にＰＴＨを体内に投与する方法も用いることも可能である。投与期間としては臨床的に骨疾患に罹患していると判断される期間が例示され、病態に応じて臨床医の判断により回復後も投与を続ける場合も考えられる。投与頻度は、月１回から連日投与が可能であり、好ましくは１回／２週から５回／週もしくは連日投与である。
【００３７】
また、局部的に骨形成を促進させるために、ポリ乳酸やコラーゲンマトリックス、ヒドロキシアパタイトなどの適当な担体と副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメントを組み合わせて、目標局部に注射や外科的に埋め込むことも可能である。また、歯科治療用として用いる場合には、例えば歯科インプラントに副甲状腺ホルモンまたは生理学上活性なフラグメントをコーティングして骨部に挿入することもできる。
【００３８】
副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモンの生理学上活性なフラグメントの投与量は、年齢、体格、性別、患者の健康度、治療すべき疾患の性格や重症度などによって異なるが、全身的治療のために皮下投与で用いられるＰＴＨの有効投与量は、０．０６μｇ／ｋｇ／日〜６００ｍｇ／ヒト／日であり、さらに好ましくは１５〜１００ｍｇ／ヒト／日である。これは投与剤形や患者の状態によって適宜変更されうる。
【００３９】
また本発明は、本発明の方法を便利且つ有効に実施するためのキットやパッケージ、文書も提供する。すなわち、少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させる及び／または骨損失を安全に治療するための医療用キット。
（ａ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体を含む第一の容器。
（ｂ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジンからなる群より一つまたは複数個、選択される制吐剤または胃腸障害改善剤を含む第二の容器、である。このようなキットにより、本発明の方法の理解と実施が容易となり、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
【００４０】
また、本発明の方法を理解し実施することを容易にする別の手段として、説明文書や説明文書を含むパッケージがある。すなわち、下記（イ）、（ロ）のうちそれぞれ少なくとも一種を併用することにより、骨量を安全に増加させる及び／または骨疾患を安全に治療することができることを記載した文書及び当該文書を含むパッケージ。
（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
である。
これらの記載文書、当該文書を含むパッケージ、例えば添付文書が同封された、ＰＴＨ製剤は、本発明の方法の理解と実施を容易とし、また治療者が正確な投与量で、適切な活性成分を正確に患者に投与することを容易とする。
【００４１】
【実施例】
以下に本発明の実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００４２】
[投与例１]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中４回にわたり、ＰＴＨ投与後被投与患者が胃部不快感を訴えたため、それぞれ胃部不快感を訴えたときから１週間、テプレノン １５０ｍｇ／日を経口投与した。その結果、テプレノン投与後、胃部不快感は軽減していき、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤ（骨塩密度。二重エネルギーＸ線吸収測定装置で測定。）では７％の増加が見られた。
【００４３】
[投与例２]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中６回にわたり被投与患者が嘔気を訴えたため、それぞれ、ＰＴＨ投与とほぼ同時に、塩酸ピレンゼピン ５０ｍｇ／日を経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは５％の増加が見られた。
【００４４】
[投与例３]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中３回にわたり、ＰＴＨ投与後、被投与患者が胃部不快感を訴えたため、それぞれ胃部不快感を訴えてから２週間、塩酸セトラキサート ２００ｍｇ×３回／日を経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２中手骨ΣＧＳ／Ｄにおいては１６％の増加が見られた。
【００４５】
[投与例４]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中１８回にわたり被投与患者が嘔気を訴えたため、１回目、エカベトナトリウム １．５ｇ／日をＰＴＨ投与とほぼ同時に処方した。しかし改善しなかったため、以降はドンペリドン ２０ｍｇ／日をＰＴＨ投与日のみ、ＰＴＨ投与とほぼ同時に処方した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を４８週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは１２％の増加が見られた。
【００４６】
[投与例５]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）２００単位を週１回、２４週間皮下投与した。投与期間中２１回にわたり被投与患者が胃部不快感を訴えたため、ファモチジン １０ｍｇ／日をＰＴＨ投与日にＰＴＨ投与とほぼ同時に経口投与した。その結果、ヒトＰＴＨ（１−３４）投与を２４週間、中断することなく継続することができ、第２〜第４腰椎ＢＭＤでは４％の増加が見られた。
【００４７】
[投与例６]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）１００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中被投与患者が嘔気を訴えたため、メトクロプラミド５ｍｇ／日を１日、ＰＴＨとほぼ同時に経口投与したが、その後も嘔気が持続したため、それ以降のＰＴＨ投与を中止せざるを得なかった。
【００４８】
[投与例７]
骨粗鬆症患者
ヒトＰＴＨ（１−３４）（旭化成株式会社製造）２００単位を週１回、４８週間皮下投与した。投与期間中１回、被投与患者が嘔気を訴えたため、ＰＴＨ投与終了後、維持液（ソリタＴ３）の２００ｍｌ点滴を処方したが、嘔気が軽減しないため、それ以降のＰＴＨ投与を中止せざるを得なかった。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の、医薬複合剤、すなわち
下記（イ）、（ロ）のうち、それぞれ少なくとも一種を含むことを特徴とする骨量を安全に増加させるかまたは骨損失を安全に治療するための医薬複合剤。
（イ）副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体。
（ロ）テプレノン、塩酸ピレンゼピン、塩酸セトラキサート、ドンペリドン、ファモチジン。
は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨ誘導体の単独投与時に発現し得る嘔気、嘔吐、胃部不快感などの消化器症状を軽減または解消し、より安全に、より長期間にわたって、骨量を増加または骨損失を治療することに有用である。[0001]
[Field of the Invention]
The present invention relates to a pharmaceutical complex for safely increasing bone mass or safely treating bone loss and bone disease.
[0002]
[Prior art]
Bone mass is maintained by maintaining a balance between bone resorption by osteoclasts and bone formation by osteoblasts. Various basic and clinical studies have shown that bone loss occurs when bone resorption and bone formation uncoupling occur during bone remodeling. Such bone diseases include osteoporosis, osteomalacia, aplastic bone, fibro-osteitis due to hyperparathyroidism, cancer such as dialysis osteopathy, multiple myeloma, and bone loss due to administration of drugs such as steroids. For example, systemic bone diseases such as arthritis, periodontal disease, fractures caused by surgical damage, re-fractures, osteoarthritis, bone defects caused by surgical operations, and the like.
[0003]
Among them, osteoporosis is defined as “a systemic disease that is likely to cause fractures due to increased bone vulnerability as a result of low bone mass and deterioration of bone tissue microstructure”. For example, it is classified into primary osteoporosis in which no underlying disease exists and secondary osteoporosis associated with other diseases such as various endocrine diseases and blood diseases.
Primary osteoporosis further includes degenerative osteoporosis, ie postmenopausal osteoporosis called type I osteoporosis, or senile osteoporosis classified as type II osteoporosis.
[0004]
On the other hand, secondary osteoporosis is further related to immobility osteoporosis due to long-term bedridden or weightless stimulation, drug-induced osteoporosis due to long-term use of corticosteroids, Cushing syndrome and other gonadal dysfunctions mainly due to excessive secretion of endogenous steroids Also, osteoporosis and multiple bone marrow caused by endocrine diseases such as primary hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism, hyperthyroidism, hypoparathyroidism, renal osteodystrophy, diabetes Osteoporosis caused by blood diseases such as tumors and malignant lymphoma, osteoporosis caused by rheumatoid arthritis, and osteoporosis caused by genetic diseases such as osteogenesis imperfecta, homocystinuria, and Marfan syndrome.
[0005]
With the rapid aging of the population, the number of osteoporosis patients continues to increase. In 2000, it was estimated that there were 1.09 million people in Japan and 75 million people worldwide (New Current CONTENTS, 2001. 1.10), however, osteoporosis is attracting attention as a particularly serious social problem compared to other diseases. The fracture caused by osteoporosis, particularly the femoral neck fracture, caused the patient to fall asleep, and the patient's individual quality This is due to the fact that a number of problems such as a decrease in life, an increase in medical expenses, and a shortage of social care occur.
[0006]
The number of osteoporosis patients with femoral neck fractures is estimated to be 1.7 million (1990) worldwide, and is expected to increase to 6.30 million in 2050 (NewCurrent CONTENTS, 2001.1.10). In addition, the number of patients who are bedridden due to femoral neck fractures is the second highest after stroke and is 11.5% of all bedridden patients (New Current CONTENTS, 2001.10). .
[0007]
Currently, calcium agents, estrogen preparations, anabolic steroid preparations, active vitamin D3 preparations, calcitonin preparations, bisphosphonate preparations, vitamin K2 preparations, ipriflavone preparations and the like are clinically used as therapeutic agents for such bone diseases. Has been.
However, these therapeutic agents are therapeutic agents based on the action of improving the decreased amount of calcium in the body, the action of supplementing the reduced body estrogen concentration, or the action of suppressing bone resorption, and the like. The effect of actively increasing broken bone and regenerating the bone to the level before illness is not necessarily sufficient.
[0008]
On the other hand, parathyroid hormone (hereinafter abbreviated as PTH) or a PTH derivative has a function of promoting osteogenesis by significantly enhancing the function of osteoblasts. Is currently attracting attention (latest osteoporosis, Orimori, 1999, Life Sciences publication), and the usefulness of parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives in the treatment of osteoporosis is suggested or disclosed in the following references, for example: Hori et al., “Effect of human parathyroid hormone (PTH (1-34)) on experimental osteopenic of by violative.” Bone Miner. 3. 193-199.1988. Wronski et al., “Parathyroid hormones is more effective tan estrogen or bisphosphonates for restoration of lost bon mas in in aniZonized rats. Uzawa et al., “Comparison of the effects of interference and continuous administration of human parathyroid harmonie (1-34) on rat bone.” Bone 16.477. Fujita et al. “Effect of an influential weekly dose of human parathyroid homone (1-34) on osteoporative inspired prophet. 9.296-306.1999. Neer et al. “Effect of parathyrido homone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal pain osteoposis.” N .; Engl. J. et al. Med. 344.1434-1441.002. Japanese Patent Laid-Open No. 8-73376 published by Fujita et al. On Mar. 19, 1996; Neer et al. US Pat. No. 4,698,328 issued Oct. 6, 1987;
[0009]
Furthermore, it is reported in the following references that parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative is useful not only in osteoporosis but also in fracture treatment, cartilage tissue regeneration, dental implant transplantation, and orthodontics. Jahn et al., “Effect of interference administration of parathyroid fluid on fracturing healing in innovative rats.” Orthopedics 23. 1089-1094.2000. Skripitz et al. “Strong effect of hPTH (1-34) on regenerative bone: a time sequence study inlats.” Acta. Orthop. Scan. 71.619-624.2000. ; Takano et al ". The effect of parathyroid hormone (1-34) on cyclic AMP level, ornithine decarboxylase, and glycosaminoglycan synthesis of chondrocytes from mandibular condylar cartilage, nasal septal cartilage, and spheno-occipital synchondrosis in culture" J. Dent. Res. 66.84-87.1987. Inanotti et al., “Mechanism of action of parathyrido hormone-induced proteoglycan synthesis the growth plate chemistry.” J .; Ortho. Res. 8.136-145.1990. Scripitz et al., “Implant Fixation Enhanced by Intermittent Treatment with Parathyrido harmonie.” J .; Bone Joint Surg. Br. 83.437-440.2001. Soma et al., “Effects of continuous information of PTH on experimental to movement in rats.” J .; Bone Miner. Res. 14.546-554.1999. Soma et al., “Local and chronic application of PTH acceleratestooth movement in rats.” J .; Dent. Res. 79.1717-1724.2000.
[0010]
Thus, parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative is a bone disease treatment agent that has an excellent osteogenesis promoting effect compared to other agents, but on the other hand, vomiting and nausea occur in a certain proportion of patients receiving administration. Gastrointestinal symptoms such as nausea, stomach upset, stomach discomfort, and heartburn may be transiently observed, and cases of discontinuing or discontinuing administration may occur.
[0011]
For example, Neer et al. Showed that in clinical trials of human parathyroid hormone (1-34), nausea was observed in 18% of patients who received 40 μg of parathyroid hormone, which was significantly higher than the 8% incidence of nausea in the placebo group. (Neer et al. “Effect of parathyrido homone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal with painopathology.” N. Enig. .
[0012]
Fujita et al., In a clinical trial of human parathyroid hormone (1-34), of 73 patients who received 50 units of parathyroid hormone (equivalent to about 15 μg), mild nausea; 3 cases, moderate nausea; 1 case Mild nausea; 0 cases, moderate vomiting; 0 cases, 75 cases treated with 100 units of parathyroid hormone (equivalent to about 30 μg); mild nausea; 5 cases, moderate nausea; 2 cases, mild Vomiting; 1 case, moderate vomiting; 0 cases, of 72 patients treated with 200 units of parathyroid hormone (equivalent to about 61 μg); mild nausea; 9 cases, moderate nausea; 6 cases, mild vomiting; 2 , Moderate vomiting; two cases have been observed and reported (Fujita et al. “Effect of an interim weekly dose of human parathyrido homone (1-3 4) on osteopoesis: a randomized double-masked prospective study using three dose levels. “Osteoporosis Int. 9.296-306.1999.).
[0013]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention reduces or eliminates gastrointestinal symptoms such as nausea, nausea, vomiting, stomach discomfort, stomach sag, heartburn, etc. that may occur during treatment with parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives. The aim is to continue the treatment or prevention of bone diseases safely.
[0014]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies, the present inventors have found that not all drugs that have been approved as antiemetics are effective against gastrointestinal symptoms during parathyroid hormone treatment. It was discovered that a specific ameliorating effect was observed with the antiemetics or gastrointestinal disorder ameliorating agents. And this specific antiemetic or gastrointestinal disorder ameliorating agent alleviates or eliminates gastrointestinal symptoms caused by administration of parathyroid hormone (PTH) or PTH derivative, and treats bone disease with parathyroid hormone (PTH) or PTH derivative. Discovered that it can continue for a long time without interruption.
[0015]
That is, the present invention provides a pharmaceutical composite for safely increasing bone mass and / or safely treating bone diseases, characterized by comprising at least one of the following (a) and (b):
(A) Parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
(B) Teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine.
About. This specialized combination reduces or eliminates gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, and stomach discomfort that may occur when parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative is administered alone. It can prevent bone loss or actively increase bone mass for a long time.
[0016]
Furthermore, the present invention is a medical kit for safely increasing bone mass and / or safely treating bone diseases, characterized by comprising at least (a) and (b).
(A) A first container containing parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
(B) A second container containing an antiemetic or gastrointestinal ameliorating agent selected from the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone and famotidine.
About.
[0017]
Furthermore, the present invention provides a document that states that bone mass can be increased safely and / or bone diseases can be safely treated by using at least one of the following (A) and (B) together: Package containing documents,
(A) Parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
(B) Teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine.
About.
[0018]
Furthermore, the present invention relates to the above document or a package containing the document when the parathyroid hormone (PTH) of (a) is human PTH (1-84).
Furthermore, the present invention relates to the above document or a package containing the document when the PTH derivative of (a) is human PTH (1-34).
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Parathyroid hormone (hereinafter abbreviated as PTH) in the present invention is a general term for hormones that exhibit an effect of increasing serum calcium concentration and an effect of decreasing phosphorus concentration in vivo, and is produced by natural PTH and genetic engineering techniques. PTH, which is chemically synthesized, is preferably human PTH consisting of 84 amino acids (human PTH (1-84)). In addition, the physiologically active PTH fragment refers to the partial peptide of PTH described above, PTH itself or a partial amino acid of the partial peptide substituted with another amino acid, PTH itself or a constituent amino acid of the partial peptide. It means a peptide having a similar activity, such as a peptide partially deleted and a peptide obtained by adding one or more amino acids to PTH itself or a partial peptide thereof.
[0020]
Examples of parathyroid hormone fragments include human PTH (1-34), human PTH (1-64), human PTH (35-84), human PTH (1-14), bovine PTH (1-34), and the like. It is done. PTH (1-34) is a parathyroid hormone fragment consisting of 34 amino acids from the N-terminal to 34 amino acids of parathyroid hormone. The biological activity of natural PTH is reproduced by this PTH (1-34). (Biochemical Dictionary, Tokyo Chemical Doujin, 1984). In the present invention, these PTH derivatives are also included in the object.
[0021]
Further, preferred examples of amino acid substitution include substitution of the constituent amino acid at position 8 with leucine or norleucine, substitution of the constituent amino acid at position 18 with leucine or norleucine, substitution of the constituent amino acid at position 34 with tyrosine, and the like. Furthermore, an analog having a slight change in amino acid sequence while retaining the characteristics of parathyroid hormone such as a parathyroid hormone-related peptide (PTH related peptide (PTHrP)) is also included.
[0022]
Parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives can be easily produced by those skilled in the art by chemical synthesis or gene recombination methods. For example, US Pat. No. 4,105,602 issued to Colescott et al. Issued in 1978; US Pat. No. 4,698,328 issued to Neer et al. Issued in 1987; 833, 125; Hesch DE 3243,358 published in 1984, Forssmann et al. DE 3935,738 published in 1991, and the like.
[0023]
As described above, any parathyroid hormone (PTH) or PTH derivative used as a therapeutic agent for bone disease in the present invention can be any peptide hormone that exhibits an effect of increasing serum calcium concentration and an effect of decreasing phosphorus concentration in vivo. Of parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives. Further, parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative which is used for the purpose of the present invention is included in the present invention in addition to these examples.
[0024]
For example, preferable examples include human PTH (1-84), human PTH (1-34), human PTH (1-37), human PTH (1-38), human PTH (1-34) -NH2, and the like. More preferred is human PTH (1-84) or human PTH (1-34).
[0025]
An antiemetic or gastrointestinal ameliorating agent such as teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine in the present invention can be produced by an established method detailed in the following papers and patents: Teprenone (Ruzica) Helv.Chim.Acta 28.590.1945, Sato et al. J. Org.Chem. U.S. Pat. No. 3,699,149 issued to Yamamura et al., Atsuji et al. J. Med. Chem. 15.247.1972), Domperidone (Vandenberk et al. Issued in 1978) No. 4,066,772), famotidine (Yasufuumi et al., US Pat. No. 4,283,408 issued in 1981).
[0026]
As used herein, the term “patient” refers to living vertebrates, such as mammals and birds, including humans, who are affected by bone disease and are subject to treatment or prevention by parathyroid hormone or physiologically active fragments. I mean.
As used herein, the term “bone disease” refers to a pathological condition caused by various causes of bone resorption and bone formation uncoupling in bone remodeling (remodeling). As primary osteoporosis, secondary osteoporosis, osteomalacia, aplastic bone, fibro-osteitis due to hyperparathyroidism, dialysis osteopathy, multiple myeloma, etc., bone mass by administration of drugs such as steroids Systemic bone diseases such as reduction, or arthritis due to inflammation, periodontal disease, fractures due to surgical injury, re-fractures, osteoarthritis, bone defects resulting from surgical operations, etc. are included.
[0027]
Primary osteoporosis further includes postmenopausal osteoporosis and senile osteoporosis.
Secondary osteoporosis is further affected by immobility osteoporosis due to long-term bedridden or weightless stimulation; drug-induced osteoporosis due to long-term use of corticosteroids; Cushing syndrome and other gonadal dysfunctions mainly due to excessive secretion of endogenous steroids, primary Osteoporosis caused by endocrine diseases such as hyperparathyroidism, secondary hyperparathyroidism, hyperthyroidism, hypoparathyroidism, renal osteodystrophy, diabetes; multiple myeloma and malignant lymphoma Osteoporosis caused by blood diseases such as: osteoporosis caused by rheumatoid arthritis; osteoporosis caused by genetic diseases such as osteogenesis imperfecta, homocystinuria, and Marfan syndrome.
In addition, this term also includes cases where bone formation is promoted after surgery, such as joint replacement and spinal fusion.
[0028]
Parathyroid hormone (PTH) or PTH derivative and one or more selected from the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine, and an antiemetic or gastrointestinal ameliorating agent selected at the same time or one composition It can be administered to a patient as a product simultaneously or sequentially.
In the case of sequentially administering parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative and one or more selected from the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine, and an antiemetic or gastrointestinal ameliorating agent selected The administration interval between the two may be appropriately selected depending on the dosage form of each drug and the symptoms complained by the patient. For example, teprenone at the same time as administration of parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, or immediately after administration to 1 hour later, One or more antiemetics selected from the group consisting of pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, and famotidine may be administered.
[0029]
In addition, prior to administration of parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative, one or more prophylactic agents or gastrointestinal disorders selected from the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, and famotidine are prophylactically administered. It is also conceivable to administer an improving agent.
[0030]
In the present specification, the term “pharmaceutical complex” means not only a complete mixture of a plurality of components as in a typical composition but also an unmixed combination administered separately from a container in which each component is placed. Also included.
[0031]
An antiemetic or gastrointestinal ameliorating agent selected from the group consisting of parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative and teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine is pharmaceutically acceptable You may administer as a formulation which added the auxiliary component. However, parathyroid hormone or physiologically active fragment under normal use conditions, or one or more selected from the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine, or an antiemetic or gastrointestinal disorder improving agent It is necessary to adapt the selection of the auxiliary ingredients and the mixing with the active ingredient so that there is no interaction which substantially reduces the pharmaceutical efficacy of the active ingredient. In addition, when a pharmaceutically acceptable auxiliary ingredient is added, it must have a sufficiently high purity and a sufficiently low toxicity.
[0032]
Some examples of auxiliary ingredients include: sugars such as lactose, glucose and sucrose; starches such as corn starch and potato starch; cellulose derivatives such as cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; powdered tragacanth; gelatin; talc; stearin Acid; Magnesium stearate; Vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil, theobroma oil; polyols such as propylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol; agar; alginic acid; isotonic solution; phosphorus Buffering agents such as acid buffers; wetting agents and lubricants such as sodium lauryl sulfate; coloring agents; flavoring agents; preservatives; stabilizers; antioxidants; preservatives;
[0033]
The choice of auxiliary ingredients to be used in combination with the active ingredient is determined by the method by which the active ingredient is administered. If the active ingredient is to be injected, preferred auxiliary ingredients include sterile water, saline, buffered solutions or mixtures thereof. The pH of such parenteral compositions is preferably adjusted to about 7.4. As auxiliary components that are pharmaceutically acceptable for topical administration, creams, gels, tapes, patches, and corresponding auxiliary components for local delivery may be appropriately selected and used.
[0034]
In the present invention, a method for administering to a patient one or more antiemetics or gastrointestinal ameliorating agents selected from the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, and famotidine is, for example, an oral dosage unit form. Or suppositories or injections, preferably oral. Examples of unit dosage forms of oral preparations include tablets, capsules, suspensions and solutions containing a safe effective amount of the active ingredient. The administration period is appropriately administered during a period during which it is clinically determined that gastrointestinal symptoms such as nausea, nausea, vomiting, stomach discomfort, stomach sag, and heartburn are occurring. In addition, a method of prophylactic administration at the judgment of the clinician is also conceivable.
[0035]
The administration frequency is exemplified by daily administration from once a month, and can be appropriately selected depending on the severity and progress of symptoms. The oral unit dosage form of the antiemetic or gastrointestinal disorder ameliorating agent in the present invention preferably contains 1 to 1000 mg / human / day of the active ingredient, but it is administered daily depending on the degree of symptoms and physical health of the patient. The amount may be appropriately changed within the range of the safe dosage, such as dividing or increasing / decreasing the amount into plural times.
[0036]
The method of administration of parathyroid hormone (PTH) or PTH derivative in the present invention can be performed systemically or locally. Preferred examples include subcutaneous administration, intravenous administration, intranasal administration, transpulmonary administration, transdermal administration, Examples include rectal administration, sublingual administration, and oral administration. It is also possible to use a method of electrochemically administering PTH into the body by applying a potential difference to the skin. Examples of the administration period include a period in which it is clinically determined that the patient is suffering from a bone disease, and the administration may be continued even after recovery according to the judgment of the clinician depending on the disease state. As for the administration frequency, administration can be performed from once a month to every day, and preferably once every 2 weeks to 5 times per week or every day.
[0037]
In addition, in order to promote bone formation locally, a suitable carrier such as polylactic acid, collagen matrix, hydroxyapatite and parathyroid hormone or physiologically active fragment are combined and injected into the target local area or surgically. Is also possible. When used for dental treatment, for example, a dental implant can be coated with parathyroid hormone or a physiologically active fragment and inserted into the bone.
[0038]
The dose of parathyroid hormone or physiologically active fragment of parathyroid hormone varies depending on age, physique, sex, patient health, the nature and severity of the disease to be treated, but subcutaneous for systemic treatment. The effective dose of PTH used for administration is 0.06 μg / kg / day to 600 mg / human / day, more preferably 15 to 100 mg / human / day. This can be appropriately changed depending on the dosage form and the patient's condition.
[0039]
The present invention also provides kits, packages, and documents for conveniently and effectively carrying out the method of the present invention. That is, a medical kit for safely increasing bone mass and / or safely treating bone loss, comprising at least (a) and (b).
(A) A first container containing parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
(B) A second container containing an antiemetic or gastrointestinal ameliorating agent selected from one or more of the group consisting of teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, and famotidine. Such a kit facilitates understanding and implementation of the method of the present invention and facilitates the therapist accurately administering the appropriate active ingredient to the patient at the correct dosage.
[0040]
Another means for facilitating understanding and implementation of the method of the present invention is an explanatory document and a package containing the explanatory document. That is, it includes a document describing that bone mass can be safely increased and / or bone disease can be safely treated by using at least one of the following (a) and (b) together, and the document: package.
(A) Parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
(B) Teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine.
It is.
These written documents, packages containing such documents, for example, package inserts, PTH formulations facilitate understanding and implementation of the method of the present invention, and allow the therapist to administer the appropriate active ingredient at the correct dose. Facilitates accurate dosing to patients.
[0041]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0042]
[Administration Example 1]
Osteoporosis patients
100 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) was subcutaneously administered once a week for 48 weeks. The administration patient complained of stomach discomfort after administration of PTH for 4 times during the administration period. Therefore, teprenone 150 mg / day was orally administered for 1 week after complaining of stomach discomfort. As a result, gastric discomfort decreased after administration of teprenone, and administration of human PTH (1-34) could be continued for 48 weeks without interruption, and the second to fourth lumbar vertebra BMD (bone mineral density) (Measured with a dual energy X-ray absorption measuring device)) showed a 7% increase.
[0043]
[Administration Example 2]
Osteoporosis patient
100 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) was subcutaneously administered once a week for 48 weeks. Since the administered patient complained of nausea six times during the administration period, pirenzepine hydrochloride 50 mg / day was orally administered almost simultaneously with PTH administration. As a result, human PTH (1-34) administration could be continued for 48 weeks without interruption, and a 5% increase was observed in the second to fourth lumbar vertebra BMD.
[0044]
[Administration Example 3]
Osteoporosis patient
100 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) was subcutaneously administered once a week for 48 weeks. Three times during the administration period, after administration of PTH, the administered patient complained of stomach discomfort, so cetraxate hydrochloride 200 mg × 3 times / day was orally administered for 2 weeks after complaining of stomach discomfort. As a result, human PTH (1-34) administration could be continued for 48 weeks without interruption, and a 16% increase was observed in the second metacarpal ΣGS / D.
[0045]
[Administration Example 4]
Osteoporosis patient
100 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) was subcutaneously administered once a week for 48 weeks. Since the patient complained of nausea 18 times during the administration period, 1.5 g / day ecabet sodium was prescribed at the same time as the PTH administration. However, since it did not improve, domperidone 20 mg / day was prescribed almost simultaneously with PTH administration only on the day of PTH administration. As a result, human PTH (1-34) administration could be continued for 48 weeks without interruption, and a 12% increase was observed in the second to fourth lumbar vertebrae BMD.
[0046]
[Administration Example 5]
Osteoporosis patients
200 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) were subcutaneously administered once a week for 24 weeks. Since the administered patient complained of stomach discomfort 21 times during the administration period, famotidine 10 mg / day was orally administered almost simultaneously with PTH administration on the day of PTH administration. As a result, human PTH (1-34) administration could be continued for 24 weeks without interruption, and a 4% increase was observed in the second to fourth lumbar vertebrae BMD.
[0047]
[Administration Example 6]
Osteoporosis patients
100 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) was subcutaneously administered once a week for 48 weeks. Since the patient who complained of nausea during the administration period, metoclopramide 5 mg / day was orally administered almost simultaneously with PTH for 1 day. However, since the nausea persisted thereafter, the subsequent administration of PTH had to be stopped.
[0048]
[Administration Example 7]
Osteoporosis patients
200 units of human PTH (1-34) (manufactured by Asahi Kasei Corporation) were subcutaneously administered once a week for 48 weeks. Once in the administration period, the administered patient complained of nausea. After the completion of PTH administration, 200 ml of the maintenance solution (Solita T3) was prescribed. However, since nausea is not reduced, the subsequent administration of PTH must be stopped I didn't get it.
[0049]
【Effect of the invention】
The pharmaceutical combination of the present invention, ie
A pharmaceutical combination for safely increasing bone mass or safely treating bone loss, characterized by comprising at least one of the following (a) and (b):
(A) Parathyroid hormone (PTH) or a PTH derivative.
(B) Teprenone, pirenzepine hydrochloride, cetraxate hydrochloride, domperidone, famotidine.
Reduces or eliminates gastrointestinal symptoms such as nausea, vomiting, and stomach discomfort that can occur when parathyroid hormone (PTH) or PTH derivatives are administered alone, increasing bone mass more safely and over a longer period of time Or useful for treating bone loss.

Claims (2)

下記（イ）および（ロ）を含むことを特徴とする医薬複合剤であって：
（イ）ヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３４）；
（ロ）ドンペリドン；
但し、上記（イ）におけるヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３４）はいずれも皮下投与される、前記医薬複合剤。A pharmaceutical combination comprising the following (a) and (b):
(A) human PTH (1-84) or human PTH (1-34) ;
(B) Domperidone;
However, the pharmaceutical combination agent wherein either human PTH (1-84) or human PTH (1-34) in (a) is administered subcutaneously. 少なくとも（ａ）および（ｂ）を含むことを特徴とする医療用キットであって：
（ａ）ヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３４）を含む第一の容器；
（ｂ）ドンペリドンを含む第二の容器；
但し、上記（ａ）におけるヒトＰＴＨ（１−８４）またはヒトＰＴＨ（１−３４）はいずれも皮下投与される、前記医療用キット。A medical kit comprising at least (a) and (b) comprising:
(A) a first container containing human PTH (1-84) or human PTH (1-34) ;
(B) a second container containing domperidone;
However, the medical kit, wherein either human PTH (1-84) or human PTH (1-34) in (a) is administered subcutaneously.