JP4921646B2 - 1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体およびその使用方法 - Google Patents
1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体およびその使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4921646B2 JP4921646B2 JP2001065686A JP2001065686A JP4921646B2 JP 4921646 B2 JP4921646 B2 JP 4921646B2 JP 2001065686 A JP2001065686 A JP 2001065686A JP 2001065686 A JP2001065686 A JP 2001065686A JP 4921646 B2 JP4921646 B2 JP 4921646B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzyloxypropyl
- ethyl acetate
- solvent
- indoline
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬品の製造中間体として有用な、一般式
【0002】
【化13】
【0003】
(式中のRはカルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基または、式
【0004】
【化14】
【0005】
で表される基を示し、*1が付された炭素原子はR配置の炭素原子またはRS配置の炭素原子を示し、但し*1が付された炭素原子がRS配置の場合、Rはカルボキシ基を示す)で表される1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体に関するものである。
【0006】
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、排尿困難症治療剤として有用な、式
【0007】
【化15】
【0008】
で表されるインドリン誘導体(化学名:(R)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボキサミド)の製造中間体として有用な前記一般式(I)で表される1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体、およびその使用方法に関するものである。
【0009】
【従来の技術】
前記式(A)で表されるインドリン誘導体およびその薬理学的に許容される塩は、選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対する影響の少ない排尿困難症治療剤として有用な光学活性な化合物であることが報告されている(特開平6−220015号公報)。
【0010】
前記式(A)で表される化合物の製造方法としては、上記特開平6−220015号公報に、式
【0011】
【化16】
【0012】
で表される5−(2−アミノプロピル)インドリン誘導体を製造中間体として用いる方法が記載されている。すなわち、1)前記式(B)で表される化合物をメタンスルホン酸2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルと反応させることにより、式
【0013】
【化17】
【0014】
で表されるインドリン誘導体を製し、2)これを(+)−マンデル酸を用いて光学分割を行い、式
【0015】
【化18】
【0016】
で表される光学活性な5−(2−アミノプロピル)インドリン誘導体を得た後、3)アミノ基への保護基の導入、4)脱アセチル化、5)シアノ基のカルバモイル基への変換、6)インドリン環への3−(tert−ブチルジメチルシロキシ)プロピル基の導入、7)tert−ブチルジメチルシリル基の除去、8)そしてアミノ基の保護基の除去という反応工程を経る方法が報告されている。
【0017】
上記特開平6−220015号公報記載の方法は多数の工程を要するものであり、しかも前記式(C)から(+)−マンデル酸を用いる光学分割方法は、得られるR配置の光学活性体である前記式(D)で表されるインドリン誘導体の収率が約11%と低いものであり、工業的規模での製造において効率上満足できるものではない。更に、前記式(C)で表されるインドリン誘導体の光学分割において他方の光学活性体の再利用ができないために、製造した前記式(C)で表されるインドリン誘導体の大半が無駄になるなど極めて不経済な方法であった。
【0018】
以上のように、これまで報告されている、前記式(B)で表されるインドリン誘導体を製造中間体とする製造方法は多くの課題を有しており、工業的規模での製造および環境問題上必ずしも満足できる製造方法ではない。そのため、より効果的かつ効率的に前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体を製造する方法が求められていた。
【0019】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体を製造するために好適な新規な製造中間体およびその使用方法を提供することである。
【0020】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体の工業的規模での製造に好適な方法を見出すべく鋭意研究した結果、式
【0021】
【化19】
【0022】
で表される光学活性なインドリン誘導体を製造中間体として経由することにより、前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体を効果的かつ効率的に製造でき、工業的規模での製造にも好適であることを見出した。
【0023】
すなわち、1)この光学活性なインドリン誘導体(Ie)を、式
【0024】
【化20】
(式中のXは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基である)で表されるN−アルキル化剤と、塩基存在下反応させ、式
【0025】
【化21】
で表される1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体を得、2)次いで化合物(F)のシアノ基をカルバモイル基に変換し、式
【0026】
【化22】
【0027】
で表される1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体とした後、3)化合物(G)を脱ベンジル化することにより、容易に効果的かつ効率的に高純度の前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【0028】
前記式(Ie)で表される光学活性なインドリン誘導体は以下のようにして製造することができる。すなわち、
【0029】
【化23】
【0030】
(式中の*2が付された炭素原子はRS配置の炭素原子を示す)で表されるインドリン誘導体に、シス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールを光学分割剤として用いて処理して、式
【0031】
【化24】
【0032】
で表されるジアステレオマー塩を得、次いで得られたジアステレオマー塩(Ib)を、脱塩処理して、式
【0033】
【化25】
【0034】
で表される化合物とし、さらに化合物(Ic)とアンモニアとを反応させ、式
【0035】
【化26】
【0036】
で表される化合物へ導いた後、化合物(Id)を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより、前記式(Ie)で表される光学活性なインドリン誘導体を得る。本発明は、これら一連の知見に基づきなされたものである。
【0037】
本発明において、RS配置とはラセミ化合物に限るのではなく、R配置とS配置の混合物の意味である。
【0038】
本発明の前記式(Ia)で表される化合物は以下のようにして製造する事ができる。
【0039】
【化27】
【0040】
1H−インドール(II)に対して3−ベンジルオキシプロピルブロマイドを用いてN−アルキル化を行い、得られた1−アルキルインドリン誘導体に対し、N,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてホルミル化を行うことによりホルミル誘導体(III)を得ることができる。このホルミル誘導体(III)に対して2−ホスホノプロピオン酸トリエチル(IV)およびn−ブチルリチウムを用いてホーナー・エモンズ反応を行いメタクリル酸誘導体へと導いた後、メタクリル酸部分の二重結合を水素雰囲気下で接触還元することにより2−プロピオン酸エステル誘導体(V)を得ることができる。この2−プロピオン酸エステル誘導体(V)にN,N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンを用いてホルミル基を導入した後、導入したホルミル基にヒドロキシアミンを反応させてオキシム基へと変換し、さらにオキシム基に対して無水酢酸を用いて脱水反応を行いシアノ基とすることによりニトリル誘導体(VI)へ導くことができる。このニトリル誘導体(VI)のエステル基を水酸化ナトリウムで加水分解することにより、本発明のインドリン誘導体(Ia)を製造することができる。
【0041】
また本発明の前記式(Ib)〜(Ie)で表される化合物の製造方法は以下の通りである。
【0042】
【化28】
【0043】
工程1
インドリン誘導体(Ia)に対して、有機溶媒中0.5から3当量のシス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールを反応させることによりジアステレオマー塩(Ib)を得る。
【0044】
有機溶媒としては、ヘキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合溶媒を用いることができ、ヘキサンと酢酸エチルの比が1:1の混合溶媒が好適である。有機溶媒量は溶媒の種類にもより異なるが、ヘキサンと酢酸エチルの混合比が1:1の混合溶媒の場合、化合物(Ia)1gに対して概ね5〜20mL用いるのが好適である。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行われる。得られたジアステレオマー塩(Ib)は必要に応じ酢酸エチル、ヘキサンまたはそれら混合溶媒を用いて再結晶することにより精製することができ、なかでも酢酸エチルとヘキサンの比が1:1の混合溶媒が好適である。
【0045】
工程2
ジアステレオマー塩(Ib)を、酸処理もしくはアルカリ処理することにより脱塩し、光学活性なインドリン誘導体(Ic)を得る。
【0046】
酸処理は、酢酸、クエン酸等の有機酸や、塩化水素等の無起算を含む水溶液を用いて行うことができ、アルカリ処理は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等塩基を含む水溶液を用いて行うことができる。
【0047】
光学活性なインドリン誘導体(Ic)を単離する場合、酸処理により脱塩した後、有機溶媒で抽出するか、もしくは、アルカリ処理により脱塩した後、水層を有機溶媒により洗浄し、次いで水層を酸処理し、有機溶媒で抽出することにより行うことができる。抽出の際用いることができる有機溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることができ、酢酸エチルが好適である。
【0048】
また、脱離したシス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノールは、ジアステレオマー塩(Ib)を酸処理後、化合物(Ic)を有機溶媒にて抽出後の水層をアルカリ性にして有機溶媒で抽出するか、あるいは、ジアステレオマー塩(Ib)をアルカリ処理後に水層を有機溶媒を用いて抽出することにより回収し、光学分割剤として再度利用することができる。抽出の際用いることのできる有機溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、ジエチルエーテル等を挙げることができる。
【0049】
工程3
得られた光学活性なインドリン誘導体(Ic)をアンモニアと反応させアミド化することにより化合物(Id)を得る。
【0050】
アミド化反応は、カルボジイミダゾール等の縮合剤を1〜3当量用いて、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、N,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、1当量もしくは過剰のアンモニアを反応させることによりアミド誘導体(Id)へ導くことができる。反応温度は概ね0℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね1〜24時間である。
【0051】
工程4
化合物(Id)を次亜塩素酸ナトリウムで処理することにより化合物(Ie)を得る。
【0052】
この反応は化合物(Id)をイソプロパノール等のアルコール系の溶媒中、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、1当量もしくは過剰の次亜塩素酸ナトリウム水溶液で処理することにより、得ることができる。反応温度は概ね0℃から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね30分間から12時間である。
【0053】
また、スキーム2の工程2においてジアステレオマー塩(Ib)を分離した際の回収母液を濃縮乾固した残留物を塩酸で処理した後、有機溶媒による抽出物を濃縮乾固し、その残留物をN,N−ジメチルホルムアミド中にて炭酸カリウム存在下エチルブロマイドを反応させ、反応混合物を水で希釈後、有機溶媒を用いて抽出し、その抽出物をエタノール中にてナトリウムエトキシドで処理し、次いで水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、前記光学活性体の出発原料である式(Ia)で表されるインドリン誘導体を再生できる。
【0054】
このようにして得られたインドリン誘導体(Ia)は、スキーム2の工程1の原料として再利用することができ、くり返し前記光学分割を施すことにより効率的にジアステレオマー塩を製造することができる。
【0055】
本発明の新規化合物(Ia)〜(Ie)は、医薬品の製造中間体として極めて有用であり、例えば以下の方法により、排尿困難症治療薬として有用な前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体を製造することができる。
【0056】
【化29】
【0057】
工程1
光学活性なインドリン誘導体(Ie)に、有機溶媒中、塩基の存在下、一般式(E)で表されるアルキル化剤を用いてN−アルキル化を行い化合物(F)を得る。
【0058】
用いる有機溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、sec−ブタノール、tert−ブタノール等が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。アルキル化剤(E)および塩基は、インドール誘導体(Ie)に対して、1〜5当量の範囲から適宜選択して用いることが出来、アルキル化剤(E)および塩基は、等モル使用するか、いずれかを過剰に用いても良い。反応温度は概ね室温から溶媒の還流温度で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね1〜48時間である。
【0059】
工程2
インドール誘導体(F)をジメチルスルホキシド中、塩基存在下、過酸化水素水で処理することによりシアノ基をカルバモイル基に変換し、インドール誘導体(G)を得る。
【0060】
用いる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水溶液が挙げられ、水酸化ナトリウムの水溶液が好適である。反応温度は概ね0〜100℃で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね30分間から12時間である。
【0061】
工程3
インドール誘導体(G)をアルコール系溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下、水素圧1〜10気圧で脱ベンジル化することにより、排尿困難症治療薬として有用な化合物(A)を得る。
【0062】
用いるアルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等が挙げられる。反応温度は概ね室温〜80℃で行われ、反応時間は溶媒の種類や反応温度により異なるが、概ね1〜12時間である。
【0063】
【実施例】
本発明の内容を以下の参考例および実施例にてさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。尚、実施例における光学純度は、(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸もしくは(S)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸の光学純度を示し、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)を用いて以下の条件にて測定した。
【0064】
使用カラム:Chiralpak OJ 4.6×250 mm
(Daicel Chemical Inc., LTD)
移動相:ヘキサン/エタノール/酢酸=750/250/2
流速:1.0mL/分
カラム温度:室温
検出波長:254nm
【0065】
参考例1
1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−ホルミルインドリン
インドリン18.20gと3−ベンジルオキシプロピルブロミド35.00gのN,N−ジメチルホルムアミド 60mL溶液に、炭酸水素ナトリウム15.40gを加えて50℃にて一晩、80℃にて2時間加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン43.29gを得た。N,N−ジメチルホルムアミド 100mLに氷冷下オキシ塩化リン28.7mLを滴下し室温にて30分間撹拌した。この溶液に氷冷下1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン42.79gのN,N−ジメチルホルムアミド20mL溶液を滴下し室温にて2時間撹拌した。反応混合物を水に少しずつ注ぎ室温にて30分間撹拌した後、炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−ホルミルインドリン47.15gを得た。
【0066】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.85-1.95 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (4H, m), 4.50 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.25-7.40 (5H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 9.65 (1H, s)
【0067】
参考例2
3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル
2−ホスホノプロピオン酸トリエチル36.40gの乾燥テトラヒドロフラン150mL溶液に、−60〜−15℃の範囲でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.53mol/L)100mLを加え−60℃にて1時間撹拌した。この溶液に、−60〜−15℃の範囲で1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−ホルミルインドリン47.15gの乾燥テトラヒドロフラン150mL溶液を滴下した後、徐々に室温に戻しながら一晩撹拌した。反応混合物に1mol/L塩酸500mLを加え、室温にて30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、0.5mol/L塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−5−イル〕−2−メチルアクリル酸エチル58.52gを得た。3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−5−イル〕−2−メチルアクリル酸エチル58.52gのエタノール300mL溶液に、5%パラジウム炭素12.00gを加え室温にて水素雰囲気下2時間撹拌した。不溶物をろ去した後、減圧下溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え、再び減圧下に溶媒を留去し、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル55.33gを得た。
【0068】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.12 (3H, d, J=6.9 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.70 (1H, m), 2.85-2.95 (3H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.52 (2H, s), 6.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.87 (1H, s), 7.20-7.40(5H, m)
【0069】
参考例3
3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル
N,N−ジメチルホルムアミド100mLに氷冷下オキシ塩化リン27.2mLを滴下した後、室温にて30分間撹拌した。この溶液に室温下3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル54.8gのN,N−ジメチルホルムアミド30mL溶液を滴下し、50℃にて2時間加熱撹拌した。反応混合物に水を少しずつ注ぎ、室温にて30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−ホルミルインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル53.73gを得た。3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−ホルミルインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル53.73gのトルエン200mL溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩11.3gとピリジン43.5mLを加え70℃にて3時間加熱撹拌した。次いで反応混合物に無水酢酸25.1mLを加え70℃にて一晩加熱撹拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ2mol/Lの塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル57.42gを得た。
【0070】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.13 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.90-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.10 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.51 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【0071】
実施例1
3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸
3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸エチル57.42gのエタノール300mL溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液100mLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に食塩水を加え、トルエンと酢酸エチルの混合液で洗浄した後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加えて再び減圧下に溶媒を留去し、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸43.80gを得た。3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸33.80gにジイソプロピルエーテル100mLを加え、30分間加熱し、不溶物をろ去した後,室温で一晩さらに氷冷下1.5時間撹拌した。析出した結晶をろ取し,冷ジイソプロピルエーテルで洗浄後,減圧下50℃で3時間乾燥し、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸22.10gを得た。
【0072】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【0073】
実施例2
(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸のシス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩
3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸20.00gとシス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール11.6gを酢酸エチル100mLに加熱溶解し、活性炭1.00gを加え、30分間室温で撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液にヘキサン100mLを少しずつ加えて、別途調整したジアステレオマー塩を接種し室温にて一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル=2/1の混合溶媒で洗浄後、減圧下50℃にて3時間乾燥してジアステレオマー塩13.47gを得た。得られたジアステレオマー塩13.47gを酢酸エチル80mLに溶解し、ヘキサン80mLを少しずつ加えた後、室温にて一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル=2/1の混合溶媒で洗浄し、減圧下50℃にて3時間乾燥してジアステレオマー塩9.34g (光学純度70.4%ee)を得た。この操作をさらに2回繰り返して、(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸のシス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩5.99g(光学純度92.8%ee)を得た。
【0074】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.10 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.30-1.50 (4H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.60-3.75 (5H, m), 3.90-4.05 (4H, m), 4.51 (2H, s), 6.94 (1H, s), 6.96 (1H, s), 7.25-7.40 (10H, m)
【0075】
実施例3
(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸
(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸のシス−(1S,2R)−(−)−2−ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール塩5.00g(光学純度92.8%ee)を1mol/L塩酸50mLと酢酸エチル50mLの混合液に加え、室温にて1時間撹拌した。酢酸エチル層を分取し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸3.20gを得た(光学純度91.8%ee)。
【0076】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【0077】
実施例4
(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸アミド
(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸3.00gのアセトニトリル50mL溶液に、1,1’−カルボニルジイミダゾール2.57gを加え、室温にて一晩撹拌した。この溶液に飽和アンモニアアセトニトリル溶液20mLを加えた後密封し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=6/4→8/2→10/0)にて精製することにより(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸アミド2.83gを得た。
【0078】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.17 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.35-2.45 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.75-2.85 (1H, m),2.85-2.95 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.51 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 5.25 (1H, bs), 6.93 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【0079】
実施例5
(R)−5−(2−アミノプロピル)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−7−カルボニトリル
(R)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸アミド1.00gのイソプロパノール15mL溶液に、室温下5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液14mLを加えた。次に水冷下2mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液7mLを加え、30分間撹拌した後、45℃にて1時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、(R)−5−(2−アミノプロピル)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−7−カルボニトリル0.915gを得た。
【0080】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.08 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.34 (1H, dd, J=13.6, 7.9 Hz), 2.52 (1H, dd, J=13.6, 5.4 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.00-3.10 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.52 (2H, s), 6.93 (1H, bs), 6.94 (1H, bs), 7.25-7.40 (5H, m)
【0081】
実施例6
3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸
実施例2においてジアステレオマー塩を晶析させた時の回収母液の溶媒を減圧下留去、得られた残留物17.35gに1mol/L塩酸150mLと酢酸エチル150mLを加え室温にて30分間撹拌した。酢酸エチル層を分取した後、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、(S)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸17.35gを得た(光学純度39.0%ee)。この(S)−3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸12.20gをN,N−ジメチルホルムアミド50mLに溶解し、炭酸カリウム6.00gとエチルブロマイド4.0mLを加え、室温にて一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、酢酸エチル層を合わせ炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にトルエンを加え再び減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物11.90gをエタノール100mLに溶解し、ナトリウムエトキシド2.00gを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液29mLを加え、さらに2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮乾固し、残留物に水を加え酢酸エチルで洗浄した後、水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテル40mLから結晶化して、3−〔1−(3−ベンジルオキシプロピル)−7−シアノインドリン−5−イル〕−2−メチルプロピオン酸8.12gを得た。
【0082】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.16 (3H, d, J=7.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.85-3.00 (3H, m), 3.50-3.70 (6H, m), 4.51 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.25-7.40 (5H, m)
【0083】
実施例7
(R)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボキサミド
(R)−5−(2−アミノプロピル)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)インドリン−7−カルボニトリル0.80gのtert−ブタノール8mL溶液に、炭酸ナトリウム0.291gとメタンスルホン酸2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチル0.863gを加え、一晩加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アミノプロピル修飾シリカゲル:45g、溶出溶媒:酢酸エチル)にて精製することにより(R)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボニトリル0.564gを得た。
【0084】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.05 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J=13.6, 6.9 Hz), 2.60 (1H, dd, J=13.6, 6.3 Hz), 2.80-2.95 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.85-7.10 (6H, m), 7.25-7.40 (5H, m)
【0085】
(R)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボニトリル0.50gのジメチルスルホキシド5mL溶液に、30%過酸化水素水0.135mLと5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.054mLを加え、室温にて一晩撹拌した。さらに30%過酸化水素水0.100mLと5mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.100mLを加え、室温にて5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をアミノプロピル修飾シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/1→7/3)にて精製することにより(R)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボキサミド0.391gを得た。
【0086】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.06 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 2.51 (1H, dd, J=13.5, 7.0 Hz), 2.72 (1H, dd, J=13.5, 6.3 Hz), 2.90-3.20 (7H, m), 3.44 (2H, t, J=8.2Hz), 3.51 (2H, t, J=6.3Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=8.4Hz), 4.48 (2H, m),5.42 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m), 7.15-7.40 (7H, m)
【0087】
(R)−1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボキサミド0.35gのエタノール3mL溶液に、氷冷下1mol/L塩酸1.44mLと10%パラジウム炭素0.060gを加え、水素雰囲気下室温にて3時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液に水を加えた後、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル3mlで結晶化し、析出した結晶をろ取した。得られた結晶を酢酸エチル/ヘキサン=1/1の混合溶媒2mLで洗浄後、減圧下50℃にて一晩乾燥して(R)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−5−〔2−〔2−〔2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−7−カルボキサミド0.207gを得た。
【0088】
NMR(CDCl3) δ ppm:
1.08 (3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.53 (1H, dd, J=13.6, 6.7Hz), 2.68 (1H, dd, J=13.6, 6.6Hz), 2.90-3.10 (5H, m), 3.19 (2H, t, J=6.7Hz), 3.41 (2H, t, J=8.5Hz), 3.75 (2H, t, J=5.6Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=8.4Hz), 5.79 (1H, bs), 6.65 (1H, bs), 6.85-7.05 (5H, m),7.16 (1H, s)
【0089】
【発明の効果】
本発明は医薬品、例えば排尿困難症治療剤として有用な前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体の新規製造中間体およびその中間体を用いる化合物(A)の製造方法を提供するものである。本発明の製造中間体を経由することにより、効果的かつ効率的に前記式(A)で表される光学活性なインドリン誘導体等の医薬品を製造することができ、工業的規模での製造および環境問題上好適である。
Claims (5)
- 一般式
- 式
- 式
- 式
- 式
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001065686A JP4921646B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | 1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体およびその使用方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001065686A JP4921646B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | 1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体およびその使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002265444A JP2002265444A (ja) | 2002-09-18 |
JP4921646B2 true JP4921646B2 (ja) | 2012-04-25 |
Family
ID=18924293
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001065686A Expired - Fee Related JP4921646B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | 1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体およびその使用方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4921646B2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10421719B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-09-24 | Urquima S.A. | Maleic acid salt of a silodosin intermediate |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA78854C2 (en) * | 2002-09-06 | 2007-04-25 | Kissei Pharmaceutical | Crystal for an oral solid drug and oral solid drug for dysuria treatment containing the same |
ZA200703996B (en) * | 2004-10-27 | 2008-09-25 | Kissei Pharmaceutical | Indoline compound and process for producing the same |
CN101993407B (zh) * | 2009-08-27 | 2014-01-29 | 浙江华海药业股份有限公司 | 用于制备西洛多辛的吲哚啉化合物及其制备方法 |
JP5661773B2 (ja) * | 2009-09-12 | 2015-01-28 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | インドリン誘導体の調製方法およびこれらの中間体 |
WO2011124704A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Ratiopharm Gmbh | Process for preparing an intermediate for silodosin |
WO2012014186A1 (en) | 2010-07-30 | 2012-02-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of silodosin and its novel intermediates |
CZ2010837A3 (cs) * | 2010-11-12 | 2012-03-14 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
WO2012062229A1 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Zentiva, K.S. | A method of manufacturing (-)-l-(3-hydroxypropyl)-5-[(2r)-2-({2,2,2-trifluoroethoxy)- phenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-lh-indole-7-carboxamide |
CN102643221B (zh) | 2011-02-22 | 2015-02-11 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 西洛多辛中间体及其制备方法 |
WO2012131710A2 (en) | 2011-03-30 | 2012-10-04 | Panacea Biotec Ltd | Novel process for the synthesis of indoline derivatives |
WO2012147107A2 (en) * | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Msn Laboratories Limited | Novel & improved processes for the preparation of indoline derivatives and its pharmaceutical composition |
CN102382029B (zh) * | 2011-07-26 | 2016-06-29 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西洛多辛中间体成盐制备方法 |
WO2013072935A2 (en) * | 2011-10-10 | 2013-05-23 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of silodosin |
US20150038727A1 (en) | 2011-10-21 | 2015-02-05 | Sandoz Ag | Method for preparing silodosin |
CN102675182B (zh) * | 2012-05-24 | 2014-03-26 | 临海天宇药业有限公司 | 1-(3-苯甲酰氧基丙基)-5-(2-羰基丙基)-7-腈基吲哚啉的制备方法 |
EP2984070B1 (en) | 2013-04-09 | 2018-01-17 | Mankind Pharma Ltd. | N-haloalkylindoline intermediates, their process and use in preparation of silodosin and its derivatives |
CN103554003B (zh) * | 2013-11-18 | 2016-06-22 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种西洛多辛的合成方法 |
CN104974072B (zh) * | 2014-04-10 | 2017-11-03 | 江苏和成新材料有限公司 | 一种制备西洛多辛中间体的方法 |
KR101725393B1 (ko) * | 2014-07-24 | 2017-04-27 | 주식회사 경보제약 | 실로도신의 제조 방법 및 신규 중간체 |
WO2016139773A1 (ja) * | 2015-03-04 | 2016-09-09 | 株式会社三洋化学研究所 | シロドシン合成中間体の新規合成方法 |
KR20180055851A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-25 | 바이오콘 리미티드 | 포사코나졸 중간체의 결정질 형태들 및 비정질 포사코나졸의 제조방법 |
CN115838349B (zh) * | 2023-02-20 | 2023-07-14 | 南京桦冠生物技术有限公司 | 一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0600675B1 (en) * | 1992-12-02 | 1998-07-08 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoline compounds for the treatment of dysuria |
ES2220043T3 (es) * | 1998-02-27 | 2004-12-01 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivados del indol y composiciones medicinales que los contienen. |
JP4324266B2 (ja) * | 1999-02-26 | 2009-09-02 | キッセイ薬品工業株式会社 | α1Aアドレナリン受容体の変異体、当該変異体を用いた測定方法及び前立腺肥大に伴う排尿困難症治療剤 |
-
2001
- 2001-03-08 JP JP2001065686A patent/JP4921646B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10421719B2 (en) | 2015-09-30 | 2019-09-24 | Urquima S.A. | Maleic acid salt of a silodosin intermediate |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2002265444A (ja) | 2002-09-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4921646B2 (ja) | 1−(3−ベンジルオキシプロピル)−5−(2−置換プロピル)インドリン誘導体およびその使用方法 | |
RU2388753C2 (ru) | Способ получения промежуточного продукта, участвующего в синтезе ирбесартана | |
WO2006046499A1 (ja) | インドリン化合物およびその製造方法 | |
CN111770917B (zh) | 两种化合物的制备方法 | |
JP6108112B2 (ja) | 改良されたルフィナミド調製プロセス | |
JP5254836B2 (ja) | ベナゼプリル及びその類似体の生産に有用な中間体の速度論的分離 | |
JP2005247828A (ja) | 光学的に活性であるセリン誘導体の製造方法 | |
JPS59130863A (ja) | 5―ビニル―2―ピロリジノンの製法 | |
KR101309605B1 (ko) | (―)―할로페네이트 및 이의 중간체의 입체 선택적제조를 위한 방법 | |
JP5899204B2 (ja) | キラルなβ−アミノカルボキサミド誘導体の製造方法 | |
CN108430968B (zh) | 制备(5s,10s)-10-苄基-16-甲基-11,14,18-三氧代-15,17,19-三氧杂-2,7,8-三硫杂-12-氮杂二十一烷-5-铵(e)-3-羧基丙烯酸盐的工业工艺 | |
JP2001048864A (ja) | β−アドレナリン受容体アゴニストの製造用化合物と方法 | |
JP4922152B2 (ja) | フッ素化プロリン誘導体の製造方法 | |
JP4584464B2 (ja) | S−(−)−クロロコハク酸またはその誘導体からr−(−)−カルニチンを調製するための方法 | |
WO2003051852A1 (fr) | Produit intermediaire et procede permettant de produire un compose a activite optique a partir de ce produit intermediaire | |
JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
US6258956B1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
JP4000113B2 (ja) | (3s)−3−メトキシカルボニル−4−フェニル酪酸金属塩およびその使用方法 | |
WO2007035003A1 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
JP2008115179A (ja) | 光学活性2−[(n−ベンジルプロリル)アミノ]ベンゾフェノン化合物の製造方法 | |
JP2752593B2 (ja) | (−)−3(s)−メチルピリドベンズオキサジンカルボン酸誘導体の製造法及びその中間体 | |
FI68830B (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
JP5510040B2 (ja) | 光学活性(r)−1−(4−フルオロフェニル)エチルアミンを得る光学分割 | |
JP4193437B2 (ja) | 光学活性カルボン酸類 | |
JP2005298337A (ja) | β−ヒドロキシアミノ酸誘導体の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080229 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110621 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110811 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120131 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120203 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4921646 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150210 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |