JP4916452B2 - Ｇｐｃｒ作動薬としてのピリジン、ピリミジン、およびピラジンの誘導体 - Google Patents

Description

本発明は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）作動薬に関する。特に、本発明は、肥満症の処置のため（例えば、満腹の制御因子として）、および糖尿病の処置のために有用なＧＰＲ１１６の作動薬に関する。

肥満症は、身体サイズと比べて過剰量の脂肪組織の量を特徴とする。臨床的には、体脂肪量は、肥満度指数（ＢＭＩ：体重（ｋｇ）／身長（ｍ）^２）またはウエスト周径によって見積もられる。ＢＭＩが３０以上であり、そして過体重であるとの確立された医学的な結果が存在する場合に、個体は肥満であると見なされる。体重の増加（特に、異常な体脂肪の結果として）が糖尿病、高血圧症、心臓疾患、および多数の他の健康合併症(health complication)（例えば、関節炎、発作、胆嚢疾患、筋肉および呼吸器の問題、背痛、特定の癌さえも）の危険率の増大と関係することは、長い間、承認された医学的な見方である。

肥満症の処置に対する薬理学的な方法は、エネルギーの摂取と消費との間のバランスを変えることによって、脂肪量を減少させることに主に関係する。多数の研究が、エネルギーホメオスタシスの制御に関与する、体脂肪蓄積(adiposity)と脳の回路網(brain circuitry)との関連を明確に確証している。直接的なおよび間接的な証拠は、多数の神経ペプチド経路（例えば、神経ペプチドＹ、およびメラノコルチン）に加えて、セロトニン作動性、ドーパミン作動性、アドレナリン作動性、コリン作動性、内在性カンナビノイド、オピオイド、およびヒスタミン作動性の経路が、エネルギーの摂取および消費の中心的なコントロールに関与する、ことを示唆している。視床下部中心はまた、体重および体脂肪蓄積の大きさの維持に関与する末梢系ホルモン(peripheral hormone)（例えば、インスリンおよびレプチン、並びに脂肪組織由来のペプチド）を感じることが可能である。

インスリン依存性Ｉ型糖尿病および非インスリン依存性ＩＩ型糖尿病に関係する病態生理学を目的とする薬物は、多数の潜在的な副作用を有し、そして高い割合の患者において異脂肪血症および高血糖に立ち向かうには適当ではない。処置は、個々の患者がダイエット、運動、低血糖症薬、およびインスリンを使用する必要性に焦点を当てることが多いが、しかし、新規な抗糖尿病薬（特に、より少ない副作用を有し、より耐性であり得るもの）に対する絶え間ない要求が存在する。

同様に、高血圧症およびその関連病態（例えば、アテローム硬化症、脂血症、高脂血症、および高コレステロール血症を含む）を特徴とする代謝症候群（シンドロームＸ）はインスリン感受性の低下と関係し、これは、感作時での異常な血中糖レベルを生じ得る。心筋虚血および微小血管疾患は、未処置または制御に乏しい代謝症候群に関係する確立された罹患である。

新規な抗肥満症薬および抗糖尿病薬（特に、より副作用が少なく、十分に耐性であるもの）に対する絶え間ない要求が存在する。

ＧＰＲ１１６は、WO00/50562（ヒトおよびラットの受容体の両方を開示する）中でＳＮＯＲＦ２５として同定されたＧＰＣＲであり、米国特許第6,468,756号はまた、マウス受容体（寄託番号：AAN95194（ヒト）、AAN9519（ラット）、およびANN95196（マウス））をも開示する。

ヒトにおいて、ＧＰＲ１１６は、膵臓、小腸、直腸および脂肪組織中で発現する。ヒトＧＰＲ１１６受容体の発現プロファイルは、肥満症および糖尿病の処置のための標的として潜在的な有用性を示す。

国際特許公開番号WO 2005/061489（本出願の優先日後に公開）は、ＧＰＲ１１６受容体作動薬としてのヘテロ環誘導体を開示する。

国際特許公開番号WO03/06823は、５ＨＴ−１受容体調節剤の製造のための中間体としての化合物：４−(３−ピリジン−４−イルベンジル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、および４−(３−ピリジン−４−イルベンジル)ピペリジンを開示するが、これらの化合物についての医薬的な有用性は全く示唆されていない。

本発明は、肥満症の処置のために（例えば、満腹の末梢的な制御因子として）、および糖尿病の処置のために有用な、ＧＰＲ１１６の作動薬に関する。

（発明の概要）
式（Ｉ）：

で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１６の作動薬であり、そして肥満症の予防学的なまたは治療学的な処置、および糖尿病の処置において、有用である。

（詳細な記載）
本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｖは、フェニル、または３個までのＮ原子を含有する６−員ヘテロアリール環であり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ_２)_ｎであり、該ＣＨ_２基の１つはＯ、ＮＲ^５、Ｓ(Ｏ)_ｍ、Ｃ(Ｏ)、またはＣ(Ｏ)ＮＲ^１２によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ^１は、３−もしくは４−ピリジル、４−もしくは５−ピリミジニル、または２−ピラジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により１個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^６、ＣＯＮ(Ｒ^６)_２、Ｎ(Ｒ^６)_２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^６、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^６)_２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ^２は、Ｒ^３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ(Ｏ)Ｒ^３またはＳ(Ｏ)_２Ｒ^３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ^４、Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^４もしくはＰ(Ｏ)(ＯＲ^１１)_２によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリル；あるいは、５−または６−員の窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜８アルキル、Ｃ_３〜８アルケニル、もしくはＣ_３〜８アルキニル（それらのうちのいずれかは、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルアリール、Ｃ_１〜４アルキルヘテロサイクリル、もしくはＣ_１〜４アルキルヘテロアリール（それらのうちのいずれかは、場合によりハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^４は、Ｃ_２〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、もしくはＣ_２〜８アルキニル（それらのうちのいずれかは、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルアリール、Ｃ_１〜４アルキルヘテロサイクリル、もしくはＣ_１〜４アルキルヘテロアリール（それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^５は、水素、Ｃ(Ｏ)Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^８、Ｃ_３〜７シクロアルキル、または場合によりＯＲ^６、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、もしくはヘテロアリールによって置換されたＣ_１〜４アルキルであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得て；
Ｒ^６は独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^９、ＣＮ、ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｎ(Ｒ^１０)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ^１０)_２基は、場合によりＯまたはＮＲ^１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、ＯＲ^６、Ｎ(Ｒ^６)_２、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^８は、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜２アルキル、またはＣ_１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^１１は、フェニルであり；そして、
Ｒ^１２は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであり；
但し、該化合物は、
ａ）４−(３−ピリジン−４−イル−ベンジル)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；または、
ｂ）４−(３−ピリジン−４−イルベンジル)ピペリジン
ではない］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、に関する。

Ｖ基の例は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを含む。

式（Ｉ）の化合物において、Ｖは、例えば式：

［式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの１または２つはＮであり、そしてそれ以外はＣＨである］
である、６−員ヘテロアリール環であり得る。

ＡおよびＢのｎ基は共に０でない、ことが好ましい。

Ａにおけるｎは０、１または２であることが好ましく、０がより好ましい。

Ｂにおけるｎは２または３であることが好ましく、２がより好ましい。

ＢにおけるＣＨ_２基の１つが置換される場合には、それは、Ｏ、ＮＲ^５、Ｓ(Ｏ)_ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換されることが好ましく、ＯまたはＮＲ^５によって置換されることがより好ましい。

Ｒ^１は、場合により１もしくは２個のハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^６、ＣＯＮ(Ｒ^６)_２、Ｎ(Ｒ^６)_２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^６、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^６)_２、４−〜７−員ヘテロサイクリル、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基によって置換された４−ピリジルであることが好ましく；場合によりハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはＣＮによって置換された４−ピリジルであることがより好ましく；場合によりハロ、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣＮによって置換された４−ピリジルであることがより一層好ましく；場合によりＣＮによって置換された４−ピリジルであることが特に好ましい。

Ｒ^２が１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルである場合には、そのものは置換されていることが好ましく、該置換は該窒素原子上であることが好ましい。

Ｒ^２は、Ｒ^３またはＣ(Ｏ)ＯＲ^３（特に、Ｒ^３）によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４によって置換された、１個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリル；６−員の窒素含有ヘテロアリール基であることが好ましく；Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４によって置換された、１個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルがより好ましい。

Ｒ^２は、Ｒ^３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；または、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４によって置換された、１個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルであることがより好ましい。

特に好ましいＲ^２基はピペリジニルであり、特に窒素原子上でＣ(Ｏ)ＯＲ^４によって置換された４−ピペリジニルである。

Ｒ^３は、Ｏによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得るＣ_３〜８アルキル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであることが好ましく、Ｒ^３はＣ_３〜８アルキルであることがより好ましい。

Ｒ^４は、Ｃ_２〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、もしくはＣ_２〜８アルキニル（それらのうちのいずれかは、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、１もしくは２個の窒素原子を含有する５−〜６−員ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、もしくはＣ_１〜４アルキルアリール（それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、またはＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキルから選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であることが好ましい。

Ｒ^４は、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子（例えば、３個のフッ素原子または塩素原子）で置換されそしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得るＣ_３〜６アルキル；または、Ｃ_３〜７シクロアルキルであることがより好ましい。

Ｒ^５は水素またはＣ_１〜４アルキルであることが好ましく、Ｃ_１〜４アルキルであることがより好ましい。

Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_３〜７シクロアルキルであることが好ましく、Ｃ_１〜４アルキルであることがより好ましい。

Ｒ^７は、水素またはＣ_１〜４アルキルであることが好ましい。

Ｒ^８は、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_１〜４フルオロアルキルであることが好ましい。

記載し得る具体的な本発明の化合物は、式（Ｉａ）：

［式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの１または２つはＮであり、そしてそれ以外はＣＨであり；
Ａは、(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂは、(ＣＨ_２)_ｎであり、ここで、該ＣＨ_２基の１つはＯ、ＮＲ^６、Ｓ(Ｏ)_ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換され得て；
ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ^１は、３−もしくは４−ピリジル、または４−ピリミジニルであり、それらのうちのいずれかは場合により１個以上の置換基によって置換され得て、ここで、該置換基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、ＯＲ^５、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ(Ｒ^６)_２、ＣＯＮ(Ｒ^６)_２、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｒ^２は、Ｒ^３、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^３、Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、またはＳ(Ｏ)_２Ｒ^３によって置換された４−〜７−員シクロアルキル；あるいは、無置換であるかまたはＣ(Ｏ)ＯＲ^４、Ｃ(Ｏ)Ｒ^３もしくはＳ(Ｏ)_２Ｒ^３によって置換された、１または２個の窒素原子を含有する４−〜７−員ヘテロサイクリルであり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜７アルキル、Ｃ_３〜７アルケニル、もしくはＣ_３〜７アルキニル（それらのうちのいずれかは、Ｏによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、もしくはＣ_１〜４アルキルアリール（該アリール基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^５、ＣＮ、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^４は、Ｃ_２〜７アルキル、Ｃ_２〜７アルケニル、もしくはＣ_２〜７アルキニル（それらのうちのいずれかは、Ｏによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、もしくはＣ_１〜４アルキルアリール（該アリール基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^５は独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４フルオロアルキルであり；そして、
Ｒ^６は独立して、水素、またはＣ_１〜４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。

本発明の好ましい群の化合物は、式（Ｉｂ）：

［式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの１または２つはＮであり、そしてそれ以外はＣＨであり；
Ａは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ_２)_ｎであり；
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−または(ＣＨ_２)_ｎであり、ここで、該ＣＨ_２基のうちの１つは、Ｏ、ＮＲ^５、Ｓ(Ｏ)_ｍ、またはＣ(Ｏ)によって置換され得て；
両方のｎが０でないという条件で、ｎは独立して、０、１、２または３であり；
ｍは独立して、０、１または２であり；
Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは独立して、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^６、ＣＯＮ(Ｒ^６)_２、Ｎ(Ｒ^６)_２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^６、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^６)_２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基から選ばれ；
Ｚは、Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、Ｃ(Ｏ)Ｒ^３、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^３、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ^４、または５−もしくは６−員窒素含有ヘテロアリール基であり；
Ｒ^３は、Ｃ_３〜８アルキル、Ｃ_３〜８アルケニル、もしくはＣ_３〜８アルキニル（それらのうちのいずれかは、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルアリール、Ｃ_１〜４アルキルヘテロサイクリル、もしくはＣ_１〜４アルキルヘテロアリール（それらのうちのいずれかは、場合によりハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^４は、Ｃ_２〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、もしくはＣ_２〜８アルキニル（それらのうちのいずれかは、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルアリール、Ｃ_１〜４アルキルヘテロサイクリル、もしくはＣ_１〜４アルキルヘテロアリール（それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^６は独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^９、ＣＮ、ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｎ(Ｒ^１０)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ^１０)_２基は、場合によりＯまたはＮＲ^１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜２アルキル、またはＣ_１〜２フルオロアルキルであり；そして、
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜４アルキルである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。

本発明の更に好ましい群の化合物は、式（Ｉｂ）：

［式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは式（Ｉｂ）について定義する通りである］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。

本発明の更に好ましい群の化合物は、式（Ｉｄ）：

［式中、
Ｗ、ＸおよびＹのうちの１または２つはＮであり、そしてそれ以外はＣＨであり；
Ｑは、Ｏ、ＮＲ^５、またはＣＨ_２であり；
Ｒは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ＯＲ^６、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｓ(Ｏ)_ｍＲ^６、ＣＯＮ(Ｒ^６)_２、Ｎ(Ｒ^６)_２、ＮＲ^１０ＣＯＲ^６、ＮＲ^１０ＳＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２Ｎ(Ｒ^６)_２、４−〜７−員ヘテロサイクリル基、または５−もしくは６−員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_２〜８アルキル、Ｃ_２〜８アルケニル、もしくはＣ_２〜８アルキニル（それらのうちのいずれかは、場合により５個までのフッ素原子または塩素原子で置換され得て、そしてＯによって置き換え得るＣＨ_２基を含み得る）、またはＣ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、Ｃ_１〜４アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_１〜４アルキルアリール、Ｃ_１〜４アルキルヘテロサイクリル、もしくはＣ_１〜４アルキルヘテロアリール（それらのうちのいずれかは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^６、ＣＮ、ＣＯ_２Ｃ_１〜４アルキル、Ｎ(Ｒ^６)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得る）であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^６は独立して、水素、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、またはヘテロアリールであり、ここで、該環状基は、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４フルオロアルキル、ＯＲ^９、ＣＮ、ＳＯ_２ＣＨ_３、Ｎ(Ｒ^１０)_２、またはＮＯ_２から選ばれる１個以上の置換基で置換され得るか；あるいは、Ｎ(Ｒ^１０)_２基は、場合によりＯまたはＮＲ^１０から選ばれる更なるヘテロ原子を含有する４−〜７−員へテロ環を形成し得て；
Ｒ^９は、水素、Ｃ_１〜２アルキル、またはＣ_１〜２フルオロアルキルであり；
Ｒ^１０は、水素またはＣ_１〜４アルキルであり；そして、
ｐは、０または１である］
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩である。

式（Ｉｄ）の化合物において、Ｒは、水素、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルコキシ、またはＣＮであることが好ましい。

各変量についての好ましい基は通常、各変量について別個に上で例示するが、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の変量が各変量についての好ましい、より好ましい、または特に好ましい例示する基から選ばれる、ものを含む。従って、本発明は、好ましい、より好ましい、および特に好ましい例示する基の全ての組み合わせを含む、と意図する。上で例示する好ましいものはまた、適用可能な場合には、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）の化合物に適用する。

記載し得る本発明の具体的な化合物は、実施例中に包含される化合物、およびその医薬的に許容し得る塩が挙げられる。

特に断らない限り、本明細書中で使用する用語「アルキル」、並びに接頭語「アルカ(alk)」を有する他の基（例えば、アルケニル、アルキニルなど）は、直鎖もしくは分枝、またはそれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどを含む。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他の用語は、少なくとも１個の不飽和の炭素−炭素結合を有する炭素鎖を含む。

用語「フルオロアルキル」とは、１個以上のフッ素原子によって置換されたアルキル基（例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、およびＣＦ_３）を含む。

用語「シクロアルキル」とは、ヘテロ原子を全く含有しない炭素環を意味し、そしてこれは単環式および二環式の飽和および部分的に飽和の炭素環を含む。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを含む。部分的に飽和のシクロアルキル基の例としては、シクロヘキセンおよびインダンを含む。シクロアルキル基は典型的に、総数で３〜１０個（例えば、３〜６個、または８〜１０個）の環内炭素原子を含む。

用語「ハロ」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を含む。

用語「アリール」とは、フェニルおよびナフチル（特に、フェニル）を含む。

特に断らない限り、用語「ヘテロサイクリル」および「ヘテロ環」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する、４−〜１０−員の単環式および二環式の飽和環（例えば、４−〜７−員の単環式の飽和環）を含む。ヘテロ環の例としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン(oxepane)、オキソカン(oxocane)、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン(azocane)、[１,３]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどを含む。ヘテロ環の他の例は、硫黄含有環の酸化形を含む。従って、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１,１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン１−オキシド、およびテトラヒドロピラン１,１−ジオキシドもまたヘテロ環と考える。

特に断らない限り、用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる４個までのヘテロ原子を含有する、単環式および二環式の５−〜１０−員（例えば、単環式の５−または６−員）のヘテロアリール環を含む。該ヘテロアリール環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、およびトリアジニルを含む。二環式ヘテロアリール基は、５−または６−員のヘテロアリール環がフェニルまたは別のへテロ芳香族基と縮合した、二環式のヘテロ芳香族基を含む。該二環式へテロ芳香環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、およびプリンが挙げられる。

本明細書中に記載する化合物は、１個以上の不斉中心を含み得て、従って、ジアステレオマーおよび光学異性体を与え得る。本発明は、全ての可能なジアステレオマー、並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な位置異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。上記の式（Ｉ）は、特定の位置に決定的な立体化学を有しないで示す。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩を含む。更に、立体異性体の混合物、並びに単離された具体的な立体異性体をも含む。該化合物を製造するのに使用する合成方法の間、または当該分野の当業者にとって知られるラセミ化またはエピマー化の方法を使用する際に、該方法の生成物は立体異性体の混合物であり得る。

式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合には、本発明は、特に断らない限り、いずれかの可能な互変異性体、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、並びにそれらの混合物を含む。

式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容し得る塩が溶媒和物または多形の形態で存在する場合には、本発明は、いずれかの可能な溶媒和物および多形の形態を含む。溶媒和物を形成する溶媒の種類は、溶媒が薬理学的に許容し得る限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどを使用し得る。

用語「医薬的に許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る非毒性の塩基または酸から製造する塩を意味する。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の塩基（例えば、無機塩基および有機塩基を含む）から容易に製造し得る。該無機塩基由来の塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第２銅、第１銅）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基由来の塩は、第１級、第２級、および第３級のアミン、並びに環状アミン、および置換アミン（例えば、天然および合成の置換アミン）の塩を含む。該塩を生成することができる他の医薬的に許容し得る有機の非毒性塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ',Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミンエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。

本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、医薬的に許容し得る非毒性の酸（例えば、無機酸および有機酸を含む）から容易に製造し得る。該酸としては例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。

式（Ｉ）の化合物は医薬的な使用を意図するので、それらは実質的に純粋な形態で供することが好ましく、例えば少なくとも６０％純度であり、少なくとも７５％純度がより好ましく、少なくとも９８％純度が特に好ましい（％は、重量基準での重量に基づく）。

式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する通り製造し得る。ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ａ、Ｂ、およびＶは上で定義する通りである。

式（Ｉ）（ここで、Ｂは−ＣＨ_２−ＮＲ^５−Ｂ^’−である）は、反応式１中に示す通り、当該分野の当業者にとって知られる還元的アミノ化条件下（例えば、溶媒としてジクロロメタン、および還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用する）、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることによって製造することができる。

式（ＩＩ）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中、高温で、式（ＩＶ）の化合物を例えば二酸化セレンを用いて酸化することによって製造することができる。

式（ＩＩＩ）のアミンは、商業的に入手可能であるか、あるいは当該分野の当業者にとって知られる技術によって製造することができる。

式（ＩＶ）（式中、Ｖはピリミジンである）の化合物は、反応式２中に示す通り、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、高温で、式（Ｖ）の化合物を例えばアセチルアセトアルデヒドジメチルアセテートおよび塩基（例えば、ＤＢＵ）と反応させることによって製造することができる。

式（Ｉ）（式中、Ｖは、基−Ｂ−Ｒ_２の結合位置に近接するＮ原子を有する窒素含有ヘテロ環である）の化合物は、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、式（ＶＩ）（式、Ｘはハロ（例えば、ブロモ）である）の化合物を式（ＩＩＩ）のアミンと反応させることによって製造することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、反応式３中に示す通り、適当な溶媒（例えば、トルエン）中、塩基（例えば、炭酸ナトリウム）の存在下で、式（ＶＩＩ）のボロン酸エステルと式（ＶＩＩＩ）の化合物（式中、Ｘはハロ（例えば、ブロモ）である）を適当な触媒を用いて反応させることによって製造することができる。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、カルバメート基またはスルホンアミド基のいずれかを含む）の化合物は、反応式４中に記載する通り製造し得る。式（ＩＸ）（式中、Ｐは適当な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）の化合物は、上記の通り製造し得る。該保護基は、第１に適当な条件下で除去して、式（Ｘ）の化合物を得る。Ｂｏｃ基の場合には、このものは、式（ＩＸ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２）中で、適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸）を用いて処理することによって達成し得る。式（Ｘ）の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式（ＸＩ）のクロロホルメート（これは、通常商業的に入手可能であるか、あるいは容易に製造し得る）を用いて処理することにより、式（Ｘ）の化合物を得る。同様に、式（Ｘ）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２）中、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、式（ＸＩＩ）のスルホニルクロリド（これは、通常商業的に入手可能であるか、あるいは容易に製造し得る）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はウレア部分を含む）の化合物は、式（Ｘ）の化合物を式Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ^４のイソシアネートと反応させることによって製造し得る。更に、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、ヘテロアリール基で置換された４−〜７−員ヘテロサイクリルである）の化合物は、アミン（Ｘ）を、Ｐｄ(０)触媒下、適当なリガンドおよび塩基の存在下で、適当なヘテロアリールクロリドまたはブロミドと反応させることによって製造し得る（Urgaonkar, S.; Hu, J.-H.; Verkade, J. G.による, J. Org. Chem. 2003, 68, 8416-8423）。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はアミド基を含む）の化合物は、アミド結合生成反応において、式（Ｘ）の化合物と適当な酸（Ｒ^３ＣＯＯＨ）またはその活性化誘導体とから製造し得る。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^２はエステル基を含む）の化合物は、反応式５中に例示する通り製造し得る。式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒはアルキル基（例えば、メチル基）である）の化合物は、上記の方法を用いて製造し得る。該アルキル基は第１に適当な条件下で除去して、式（ＸＩＶ）の化合物を得る。例えば、ＲがＭｅである場合には、式（ＸＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒（例えば、水−メタノール）中、適当な塩基（例えば、ＬｉＯＨ）の存在下で生成し得る。次いで、式（ＸＩＶ）の酸は、式（ＸＶ）のアルコール（これは、商業的に入手可能であるか、あるいは公知の技術を用いて製造し得る）と縮合する。該縮合は、例えば式（ＸＩＶ）の化合物を、塩化チオニルの存在下で式（ＸＶ）のアルコールと一緒に加熱することによって達成して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^３はエーテル基である）の化合物はまた、反応式６中に例示する通り、式（ＸＩＩＩ）の化合物から製造し得る。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、適当な溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２）中、適当な還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）の作用によって、対応するアルコール（ＸＶＩ）に変換することができ、次いで、第１に適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、適当な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて処理して、続いて適当なアルキル化剤（例えば、式（ＸＶＩＩ）のアルキルハライド）を用いて処理して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

式（Ｉ）（式中、ＢはＮＲ^５基を含み、ここで、Ｒ^５は水素である）の化合物は更に、アシル化、スルホニル化、および還元的アミノ化のそれぞれについて当該分野の当業者にとって知られる標準的な技術を用いて、式（Ｉ）（式中、Ｒ^５はＣ(Ｏ)Ｒ^７、Ｓ(Ｏ)_２Ｒ^８、または場合により置換されたＣ_１〜４アルキル基である）の化合物に変換し得る。

式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、場合によりＣＮで置換されたピリジルである）の化合物は、ライサート(Reissert)反応によって、対応する無置換ピリジンから製造し得る（Fife, W. K.による, J. Org. Chem. 1983, 48, 1375-1377）。同様な反応を用いて、Ｒ^１が場合によりハロゲンで置換されたピリジルである化合物を製造し得る（Walters, M. A.; Shay, J. J.による, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7575-7578）。Ｒ^１が場合によりハロゲンで置換されたピリジルである化合物は、遷移金属触媒のクロス−カップリング反応によって、対応する化合物（ここで、Ｒ^１は、場合によりＣ_１〜４アルキルで置換されたピリジルである）に変換し得る（Furstner, A.らによる, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13856-13863）。

式（Ｉ）の他の化合物は、上記の方法と同様な方法、またはそれ自体知られる方法によって製造し得る。

式（Ｉ）の化合物の製造に関する更なる詳細は、実施例中に記載する。

式（Ｉ）の化合物は、単独で、または式（Ｉ）の少なくとも２（例えば、５〜１,０００（１０〜１００がより好ましい））の化合物を含有する化合物ライブラリとして製造し得る。化合物ライブラリは、当該分野の当業者にとって知られる方法を用いて、コンビナトリアルな「スプリット・アンド・ミックス(split and mix)」方法、またはマルチプル・パラレル合成法（液相または固相の化学のいずれかを使用する）によって、製造し得る。

式（Ｉ）の化合物の製造の間、中間体の化合物における不安定な官能基（例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、およびアミノ基）は保護され得る。該保護基は、式（Ｉ）の化合物の製造におけるいずれかの段階で除去し得て、あるいは式（Ｉ）の最終化合物中に存在し得る。様々な不安定な官能基を保護し得る方法、および得られた保護された誘導体を切断する方法の包括的な記載は、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene、およびP. G. M. Wutsによる, (1991) Wiley-Interscience, New York, 2版中に示されている。

上で定義するいずれかの新規な中間体はまた、本発明の範囲内に含まれる。

上記する通り、式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ１１６作動薬として（例えば、肥満症および糖尿病の治療および／または予防のため）有用である。該使用において、式（Ｉ）の化合物は通常、医薬組成物の形態で投与する。

本発明はまた、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩をも提供する。

本発明はまた、医薬的に許容し得る担体と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）を含有する医薬組成物をも提供する。

該組成物は、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を含む、ことが好ましい。

その上、本発明はまた、医薬的に許容し得る担体、および非毒性の治療学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を含有する、ＧＰＲ１１６を調節することによる疾患の処置（結果として、肥満症の予防学的なまたは治療学的な処置（例えば、満腹を制御することによる））のための、または糖尿病の処置のための、医薬組成物を提供する。

該医薬組成物は、場合により他の治療学的な活性成分またはアジュバントを含み得る。いずれかのある場合において最も適当な経路は、宿主、並びに活性成分を投与する病気の性質および激しさに依存するが、該組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（例えば、皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適当な組成物を含む。該医薬組成物は、１回投与形態で容易に供し、そして製薬の分野においてよく知られるいずれかの方法によって製造することができる。

実際に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩は、通常の医薬的な配合技術に従って、医薬的な担体と密に混合して、活性成分として組み合わせることができる。該担体は、投与（例えば、経口または非経口（静脈内を含む））のために所望される製剤の形態に依存して広範囲な形態をとり得る。

従って、該医薬組成物は、経口投与に適当な別個の単位（例えば、カプセル剤、サッシェ、または錠剤）（各々は、予め決めた量の活性成分を含有する）として供することができる。更に、該組成物は、散剤、顆粒剤、液剤、水性液体中の懸濁剤、非水性液体、水中油滴型乳剤、油中水滴型乳剤として、供し得る。上記の通常の投与形態に加えて、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩はまた、徐放性の方法および／または運搬デバイスによって投与し得る。該組成物は、いずれかの製薬の方法によって製造し得る。通常、該方法は、活性成分を、１個以上の必要な成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。通常、該組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微細化した固体の担体、またはその両方と均一におよび密に混合することによって製造する。次いで、該生成物は容易に成型して、所望する提供物とし得る。

式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩はまた、１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含有し得る。

使用する医薬的な担体は例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体の担体の例としては、ラクトース、テラアルバ(terra alba)、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例としては、糖シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、および水を挙げられる。気体の担体の例としては、二酸化炭素および窒素を含む。

経口投与形態のための組成物を製造する際に、いずれかの便利な医薬的な媒質を使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤などを使用して、経口液体製剤（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤）を得ることができる；一方、担体（例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造顆剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤など）を使用して、経口固体製剤（例えば、散剤、カプセル剤、および錠剤）を得ることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が好ましい経口投与単位（固体の医薬的な担体を使用する）である。場合により、錠剤は、標準的な水性または非水性の技術によってコーティングし得る。

本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１個以上の補助的な成分またはアジュバントと一緒に、圧縮または成型することによって製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、流動性形態（例えば、粉末または顆粒）の活性成分を圧縮し、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合することによって製造し得る。成型錠剤は、適当な機械中で不活性な液体希釈剤を用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を成型することによって製造し得る。各錠剤は、活性成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含むことが好ましく、そして各サッシェまたはカプセル剤は、活性成分の約０．０５ｍｇ〜約５ｇを含有することが好ましい。

例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、活性薬物の約０．５ｍｇ〜約５ｇを含み得て、これは、適当なおよび便利な量（組成物の全体の約５〜約９５％まで変え得る）の担体物質と一緒に配合する。１回投与形態は通常、活性成分を約１ｍｇ〜約２ｇの間（典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇ）で含む。

非経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の液剤または懸濁剤として製造し得る。適当な界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）をも含み得る。分散剤はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で製造し得る。更に、保存剤を、微生物の有害な増殖を防止するために含み得る。

注射使用に適当な本発明の医薬組成物は、滅菌の水性液剤または分散剤を含む。その上、該組成物は、該滅菌注射可能な液剤または分散剤の即時の調製のための滅菌散剤の形態であり得る。全ての場合に、最終的な注射可能な形態は滅菌でなければならず、そして容易なシリンジ可能性(syringability)のために有効に流動的でなければいけない。該医薬組成物は、製造および保存の条件下で安定でなければならず；従って、このものは、微生物（例えば、細菌および真菌）の混入作用から保存されることが好ましい。該担体は、溶媒、または分散媒質（例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびそれらの適当な混合物を含む）であり得る。

本発明の医薬組成物は、局所使用に適当な形態（例えば、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、ダスティング用散剤(dusting powder)など）であり得る。更に、該組成物は、経皮デバイスでの使用に適当な形態であり得る。これらの製剤は、通常の加工処理方法によって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を用いて、製造し得る。例えば、クリーム剤または軟膏は、親水性物質および水を、約５重量％〜約１０重量％の化合物と一緒に混合することによって、所望する稠度(consistency)を有するクリーム剤または軟膏を得る。

本発明の医薬組成物は、直腸投与に適当な形態（担体は固体である）であり得る。該混合物は１回投与坐剤を形成することが好ましい。適当な担体は、ココアバターおよび当該分野において通常使用される他の物質を含む。該坐剤は、第１に該組成物を軟化または融解した担体と一緒に混合し、続いて冷蔵しおよび型に成型することによって、容易に得ることができる。

上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、適宜、１個以上の別の担体成分（例えば、希釈剤、緩衝剤、芳香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（例えば、抗酸化剤を含む）など）を含み得る。その上、他のアジュバントは、該製剤が目的のレシピエントの血液と等張となるように含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を含有する組成物はまた、粉末または液体濃縮の形態で製造し得る。

通常、１日当たり体重の０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの次数の用量レベルが上記の疾患の処置において有用であり、あるいは、１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜約７ｇである。例えば、肥満症は、１日当たり体重のキログラム当たり化合物の約０．０１〜５０ｍｇ、あるいは１日当たり患者当たり、約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの投与によって有効に処置し得る。

しかしながら、いずれかの患者にとっての具体的な用量レベルは、様々な因子（例えば、年齢、体重、通常の健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、***の割合、薬物の組み合わせ、および治療を受ける疾患の激しさを含む）に依存する、と理解される。

式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）およびその医薬的に許容し得る塩は、ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気の処置において使用し得る。

従って、本発明はまた、ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

ＧＰＲ１１６が役割を果たしている疾患または病気は、肥満症および糖尿病を含む。本出願と関連して、肥満症の処置は、疾患もしくは病気、例えば肥満症、および過剰な食物摂取に関係する他の摂食障害（例えば、食欲および体重の減少、体重の減少の維持、およびリバウンドの予防による）、糖尿病（１型および２型の糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性、糖尿病合併症（例えば、神経障害、腎障害、網膜症、白内障、循環器系合併症、および異脂肪血症を含む）の処置を包含することを意図する。経口摂取した脂肪に対して異常な感受性を有する患者の処置は、機能的な消化不良を引き起こす。本発明の化合物はまた、代謝性疾患（例えば、代謝症候群（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、または高血圧症）を処置するのに使用することができる。

本発明はまた満腹の制御方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

本発明はまた肥満症の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

本発明はまた、糖尿病（例えば、１型および２型の糖尿病（特に、２型の糖尿病）を含む）の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

本発明はまた、代謝症候群（シンドロームＸ）、耐糖能障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、または高血圧症の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な被験者に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を投与する工程を含む。

本発明はまた、上記の疾患の処置において使用するための、式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩を提供する。

本発明はまた、上記の病気の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。

本発明の方法において、用語「処置」とは、治療学的な処置および予防学的な処置の両方を含む。

式（Ｉ）の化合物（但し書きａ）およびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩は、単独で、または１個以上の他の治療学的に活性な化合物と組み合わせて投与し得る。他の治療学的に活性な化合物は、式（Ｉ）の化合物の場合と同じ疾患もしくは病気、または異なる疾患もしくは病気の処置のためのものであり得る。該治療学的に活性な化合物は、同時に、連続的に、または別個に投与し得る。

式（Ｉ）の化合物は、肥満症および／または糖尿病の処置のための他の活性化合物、例えば、インスリンおよびインスリンアナログ、胃リパーゼインヒビター、膵臓リパーゼインヒビター、スルホニルウレアおよびアナログ、ビグアナイド、α２作動薬、グリタゾン(glitazon)、ＰＰＡＲ−γ作動薬、混合型ＰＰＡＲ−α／γ作動薬、ＰＸＲ作動薬、脂肪酸酸化インヒビター、α−グルコシダーゼ、β−作動薬、ホスホジエステラーゼインヒビター、脂質低下薬、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、抗肥満症薬（例えば、膵臓リパーゼインヒビター、ＭＣＨ−１拮抗薬、およびＣＢ−１拮抗薬（または、逆作動薬））、アミリン拮抗薬、リポキシゲナーゼインヒビター、ソモスタチン(somostatin)アナログ、グルコキナーゼ活性化薬、グルカゴン拮抗薬、インスリンシグナル伝達作動薬、ＰＴＰ１Ｂインヒビター、糖新生インヒビター、抗脂肪分解(antilypolitic)薬、ＧＳＫインヒビター、ガラニン受容体作動薬、食欲低下薬、ＣＣＫ受容体作動薬、レプチン、セロトニン作動性／ドーパミン作動性の抗肥満症薬、再取り込みインヒビター（例えば、シブトラミン）、ＣＲＦ拮抗薬、ＣＲＦ結合タンパク質、甲状腺類似化合物、アルドース還元酵素インヒビター、グルココルチコイド受容体拮抗薬、ＮＨＥ−１インヒビター、またはソルビトールデヒドロゲナーゼインヒビター、と一緒に投与し得る。

式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および少なくとも１つの他の抗肥満症薬の投与を含む併用療法は、本発明の更なる態様である。

本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における肥満症の処置方法をも提供し、該方法は、処置が必要な哺乳動物に、有効な量の式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩および別の抗肥満症薬を投与することを含む。

本発明はまた、肥満症の処置のための、式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満症薬の使用をも提供する。

本発明はまた、肥満症の処置のための、別の抗肥満症薬と組み合わせて使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩の使用をも提供する。

式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩、および他の抗肥満症薬は、同時投与するか、あるいは連続してまたは別々に投与することができる。

同時投与は、式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩、および他の抗肥満症薬の両方を含む製剤の投与、または各薬物の異なる製剤の同時または別個の投与を含む。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、および他の肥満症薬の薬理学的なプロファイルが許容される場合には、該２個の薬物の同時投与が好ましい。

本発明はまた、肥満症の処置のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満症薬の使用をも提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物（但し書きａおよびｂ）の化合物を含む）またはその医薬的に許容し得る塩、および別の抗肥満症薬、並びに医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物をも提供する。本発明はまた、上記の方法における該組成物の使用をも包含する。

ＧＰＲ１１６作動薬は、中心的に作用する抗肥満症薬と組み合わせて使用する。

本発明の態様に記載する併用療法において使用するための他の抗肥満症薬は、ＣＢ−１モジュレーター（例えば、ＣＢ−１拮抗薬または逆作動薬）であることが好ましい。ＣＢ−１モジュレーターの例としては、ＳＲ１４１７１６（リモナバント(rimonabant)）およびＳＬＶ−３１９（(４Ｓ)−(−)−３−(４−クロロフェニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(４−クロロフェニル)スルホニル]−４−フェニル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド）；並びに、EP576357、EP656354、WO 03/018060、WO 03/020217、WO 03/020314、WO 03/026647、WO 03/026648、WO 03/027076、WO 03/040105、WO 03/051850、WO 03/051851、WO 03/053431、WO 03/063781、WO 03/075660、WO 03/077847、WO 03/078413、WO 03/082190、WO 03/082191、WO 03/082833、WO 03/084930、WO 03/084943、WO 03/086288、WO 03/087037、WO 03/088968、WO 04/012671、WO 04/013120、WO 04/026301、WO 04/029204、WO 04/034968、WO 04/035566、WO 04/037823、WO 04/052864、WO 04/058145、WO 04/058255、WO 04/060870、WO 04/060888、WO 04/069837、WO 04/069837、WO 04/072076、WO 04/072077、WO 04/078261、およびWO 04/108728、並びにそれらの中に開示されている引用文献、中に開示する化合物を含む。

ＧＰＲ１１６が役割を果たしていると示唆されている他の疾患または病気は、WO 00/50562および米国特許第6,468,756号中に記載するものを含み、例えば、循環器疾患、高血圧症、呼吸器疾患、妊娠異常症、消化器系疾患、免疫疾患、筋骨格障害、うつ病、恐怖症、不安症、気分障害、およびアルツハイマー疾患を含む。

全ての刊行物（これは、本明細書中に引用する特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、各個々の刊行物が引用によって完全に記載されたものとして本明細書中に包含されると具体的に且つ個別に示すように、引用によって本明細書中に包含する。

本発明は、以下の実施例を引用することによって記載するが、該実施例は例示の目的のためのものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するものではない。

物質および方法：
カラムクロマトグラフィー精製は、特に断わらない限り、ＳｉＯ_２（４０〜６３メッシュ）を用いて行なった。ＬＣＭＳデータは、以下の通りに得た；Atlantis ３μＣ_１８カラム（３．０×２０．０ｍｍ、流速＝０．８５ｍＬ／分）（０．１％ ＨＣＯ_２Ｈを含有するＨ_２Ｏ−ＣＨ_３ＣＮ溶液を用いて６分間かけて溶出する；ＵＶ検出は２２０ｎｍとする）。勾配情報：０．０〜０．３分、１００％ Ｈ_２Ｏ；０．３〜４．２５分、１０％ Ｈ_２Ｏ−９０％ ＣＨ_３ＣＮまで勾配をなす；４．２５分〜４．４分、１００％ ＣＨ_３ＣＮまで勾配をなす；４．４〜４．９分、１００％ＣＨ_３ＣＮで保持する；４．９〜６．０分、１００％ Ｈ_２Ｏまで勾配をなす。該マススペクトルは、正（ＥＳ^＋）または負（ＥＳ⁻）イオンモードのいずれかでのエレクトロスプレーイオン化源を用いて得た。

^１Ｈ ｎｍｒスペクトルは、Varian Mercury 400分光計（４００ＭＨｚ）を用いて記録した。

略語および頭字語：
Ａｃはアセチルであり；ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ−７−エンであり；ＤＣＥは１,２−ジクロロエタンであり；ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；Ｅｔはエチルであり；Ｍｅはメチルであり；ＲＴは保持時間であり；ｒｔは室温であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。

以下の化合物の合成は以前に報告されている。４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：Hiscock, S. D.らによる, WO 03/049737；２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−オール：Medwid, J. B.らによる, J. Med. Chem. 1990, 33, 1230-1241。

製造例１：４−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン

２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）中に懸濁し、次いでＰＯＢｒ_３（４９７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。該反応混合物を９５℃（浴）まで１８時間加熱し、次いで２０℃まで冷却した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を加え、次いで二層混合物を激しく３０分間撹拌した。層分離し、そして該水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせて乾固するまで蒸発させて、標題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）＝２３６、２３８（１：１）［Ｍ＋Ｈ］^＋。

製造例２：２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド

イソニコチンアミジン塩酸塩（５．００ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒドジメチルアセタール（８．４４ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を合わせて、そしてこれらをＤＢＵ（１４．２０ｍＬ、９５．２ｍｍｏｌ）の存在下、無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中、１１０℃まで３時間加熱した。該反応混合物を２０℃まで冷却し、次いで１６時間撹拌し、その後に真空下で濃縮した。該残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の間で分配した。該水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。該残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃを使用）により、４−メチル−２−ピリジン−４−イル−ピリミジンを得た。δ_H ((CD₃)₂SO): 2.57 (3H, s), 7.45 (1H, d), 8.21-8.26 (2H, m), 8.72-8.77 (2H, m), 8.82 (1H, d)。無水ジオキサン（２０ｍＬ）中のこの化合物（１．０６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｅＯ_２（２．０５ｇ、１８．５１ｍｏｌ）を加え、次いで該混合物を９０時間加熱還流した。該反応混合物を２０℃まで冷却し、次いでろ過し、ＥｔＯＡｃを用いて洗浄した。該ろ液を乾固するまで蒸発させて、次いで該残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に懸濁した。該懸濁液をろ過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて洗浄し、次いで該ろ液を乾固するまで蒸発させて、標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 7.80 (1H, d), 8.38 (2H, d), 8.83 (2H, d), 9.13 (1H, d), 10.15 (1H, s)。

製造例３：(６−ブロモピリジン−２−イルメチル)メチルアミン

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（１．００ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（４．０４ｍＬ、２Ｍ／ＴＨＦ、８．０８ｍｍｏｌ）を加え、次いで該撹拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３７ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１８時間撹拌後に、該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）の間で分配した。層分離し、次いで該水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）により、目的の化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 2.49 (3H, s), 3.86 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.53 (1H, t)。

製造例４：[(６−ブロモピリジン−２−イルメチル)メチルアミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の(６−ブロモ−ピリジン−２−イルメチル)メチルアミン（製造例３、１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物をｒｔで１６時間撹拌し、次いでこれを飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）の間で分配した。層分離し、そして該水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）により、目的の化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 0.95-1.08 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54-1.69 (1H, m), 1.75 (2H, d), 2.21-2.26 (5H, m), 2.67 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.98-4.15 (2H, m), 7.33 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.51 (1H, t)。

実施例１：４−{[メチル−(２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル)−アミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−メチルアミノメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモ−２−ピリジン−４−イル−ピリミジン（製造例１、４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた溶液を８６℃（浴）まで６時間加熱した。該反応混合物を２０℃まで冷却し、次いでこれにＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。層分離し、次いで該水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機物を合わせてブライン（３０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃを使用）により、標題化合物を得た：ＲＴ＝２．８７分；ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）＝３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２：４−{[メチル−(２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イルメチル)アミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の４−メチルアミノメチルピペリジン−１−カルボンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピリジン−４−イル−ピリミジン−４−カルバルデヒド（製造例２、３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ(ＯＡｃ)_３（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物をｒｔで２４時間激しく撹拌し、その後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）の間で分配した。該水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を用いて抽出し、次いで該有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃを使用）により、標題化合物を得た。ＲＴ＝２．３６分：ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３：４−[[２,４^’]ビピリジニル−６−イルメチルメチルアミノ)メチル]ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

トルエン（５ｍＬ、無水）中の４−{[(６−ブロモピリジン−２−イルメチル)メチルアミノ]メチル}ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（製造例４、８８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン)（１３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（水（１．５ｍＬ）中の５３ｍｇ、脱酸素した）を加えた。激しく撹拌した二層混合物に、４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン（５７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして該反応混合物を８６℃（浴）まで３日間加熱した。該反応混合物をｒｔまで冷却し、次いで該アンモニア水（２Ｍ、１５ｍＬ）を激しく撹拌しながら加えた。１０分後に、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、そして層分離した。該水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出し、そして該有機物を合わせてブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用）による精製により、標題化合物を得た。δ_H (CDCl₃): 0.96-1.12 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.63-1.73 (1H, m), 1.78 (2H, d), 2.26-2.32 (5H, m), 2.69 (2H, t), 3.72 (2H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.77 (1H, t), 7.88 (2H, d), 8.69 (2H, d)。ＲＴ＝２．３８分：ｍ／ｚ（ＥＳ^＋）＝３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

本発明の化合物の生物学的な活性は、以下のアッセイシステムにおいて試験し得る。

（酵母菌レポーターアッセイ）
酵母菌細胞−ベースのレポーターアッセイは、これまでに文献中に記載されている（例えば、Miret J. J.らによる, 2002, J. Biol. Chem., 277: 6881-6887; Campbell R. M.らによる, 1999, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9: 2413-2418; King K.らによる, 1990, Science, 250: 121-123); WO 99/14344; WO 00/12704; および米国特許第6,100,042号を参照）。要するに、酵母菌細胞を工学的に処理して、その結果、内在性酵母菌Ｇ−アルファ（ＧＰＡ１）を欠失させ、そして多数の技術を用いて構築されたＧ−タンパク質キメラで置き代えた。加えて、該内在性酵母菌アルファ−細胞ＧＰＣＲ、Ｓｔｅ３を欠失させて、選択する哺乳動物ＧＰＣＲの均一な発現を可能とした。酵母菌の場合には、真核生物中で保存される、フェロモンシグナル伝達経路（例えば、マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ経路）の要素は、Ｆｕｓ１の発現を促進した。Ｆｕｓ１プロモーター（Ｆｕｓ１ｐ）のコントロール下にβ−ガラクトシダーゼ（ＬａｃＺ）を置くことによって、システムを発展させ、その結果、受容体活性化は酵素によるリードアウト(read-out)を生じた。

酵母菌細胞は、Agatepら（Agatep, R.らによる, 1998, Tansformation of Saccharomyces cerevisiae by the lithium acetate/single-stranded carrier DNA/polyethylene glycol (LiAc/ss-DNA/PEG) protocol. Technical Tips Online, Trends Journals, Elsevier）によって記載された酢酸リチウム方法を適合させることによって、形質転換した。要するに、酵母菌細胞は、酵母菌トリプトン(yeast tryptone)（ＹＴ）プレート上で終夜増殖させた。酵母菌発現ベクター（複製起源の２μｇ）および酢酸リチウム／ポリエチレングリコール／ＴＥ緩衝液中の、キャリヤー一本鎖ＤＮＡ（１０μｇ）、２個のＦｕｓ１ｐ−ＬａｃＺレポータープラスミド（一方はＵＲＡ選択マーカー、および他方はＴＲＰである）の各々（２μｇ）、ＧＰＲ１１６（ヒトまたはマウスの受容体）（２μｇ）を、エッペンドルフチューブ中にピペットした。該受容体および／または非受容体コントロールを含有する酵母菌発現プラスミドは、ＬＥＵマーカーを有する。酵母菌細胞をこの混合物中に播種させ、そして該反応を３０℃で６０分間進行させた。次いで、該酵母菌細胞を４２℃で１５分間、熱ショックした。次いで、該細胞を洗浄し、そして選択プレート上で伝播させた。該選択プレートは、規定の酵母菌培地からＬＥＵ、ＵＲＡおよびＴＲＰを引いたもの（ＳＤ−ＬＵＴ）とした。次いで、３０℃で２〜３日間インキュベートした後に、該選択プレート上で増殖するコロニーを、ＬａｃＺアッセイにおいて試験した。

β−ガラクトシダーゼについての蛍光定量的な酵素アッセイを行なうために、ヒトまたはマウスのＧＰＲ１１６受容体を有する酵母菌細胞を液体ＳＤ−ＬＵＴ培地中で、不飽和濃度まで終夜増殖した（すなわち、細胞は未だ***中であって、そして定常期に未だ達ししていない）。それらを最適なアッセイ濃度まで新しい培地中で希釈し、そして酵母菌細胞（９０μＬ）を、９６−ウェルブラックポリスチレンプレート（Costar）に加えた。化合物（これは、ＤＭＳＯ中に溶解し、そして１０倍濃度まで１０％ＤＭＳＯ溶液中で希釈する）を該プレートに加え、そして該プレートを３０℃で４時間置いた。４時間後に、β−ガラクトシダーゼに対する基質を各ウェルに加えた。これらの実験において、フルオレセイン ジ(β−Ｄ−ガラクトピラノシド）（ＦＤＧ）（これは、フルオレセインを放出する酵素に対する基質である）を使用し、これにより、蛍光定量的なリードアウトを可能とした。５００μＭ ＦＤＧ／２．５％トリトンＸ１００のウェル当たり２０μＬを加えた（細胞を浸透性とするのに、洗浄剤を必要とした）。該細胞を該基質と一緒に６０分間、インキュベートした後に、１Ｍ炭酸ナトリウムのウェル当たり２０μＬを加えて、該反応を停止させ、そして蛍光シグナルを増大した。次いで、該プレートを、４８５／５３５ｎｍで蛍光光度計中で読み取った。

本発明の化合物は、バックグラウンドシグナル（すなわち、化合物なしの１％ＤＭＳＯの存在下で得られるシグナル）の少なくとも〜１．５倍の蛍光シグナルの増大を示した。

（ｃＡＭＰアッセイ）
組み換えヒトＧＰＲ１１６を発現する安定なセルラインを確立し、そしてこのセルラインを用いて、本発明の化合物が環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）の細胞内レベルに及ぼす影響を研究した。該細胞単層をリン酸緩衝生理食塩水を用いて洗浄し、そしてこのものを、刺激用緩衝液＋１％ＤＭＳＯ中での様々な濃度の化合物を用いて３７℃で３０分間刺激した。次いで、細胞を溶解し、そしてｃＡＭＰ含有量をパーキンエルマー・アルファスクリーン(Perkin Elmer AlphaScreen)^{（登録商標）}（増幅ルミネッセンス近接ホモジニアスアッセイ法）ｃＡＭＰキットを用いて測定した。緩衝液およびアッセイ条件は、製造主のプロトコール中に記載する通りとした。

本発明の化合物は、細胞内ｃＡＭＰレベルの濃度依存性の増大を示した。

（インビボ摂食研究）
本発明の化合物が体重、並びに食物および水の摂取に及ぼす影響は、逆位相照明(reverse-phase lighting)を維持する、自由に摂食させる雄性スプレーグドーリーラットにおいて調べた。被験化合物および基準化合物を適当な投与経路によって投与し（例えば、腹腔内、または経口）、そして続く２４時間、測定を行なった。ラットを、金属格子フロアを有するポリプロピレンゲージ中、温度を２１±４℃、および５５±２０％の湿度で、個別に収容した。ゲージパッドを有するポリプロピレントレイを各ゲージの真下に置いて、いずれの食物のこぼれた量(spillage)を検出した。動物を逆位相の明−暗サイクル（照明は、09.30〜17.30時までの８時間で消す）に保持し、その間、部屋は赤色光によって照射した。動物は、２週間の順化期間中、標準的な粉末状のラット食餌および水道水に自由に接近させた。該食餌は、アルミニウムふたが付いたガラス製の食餌用広口瓶中に入れた。各ふたは３〜４ｃｍの穴を有して、食物に接近可能とした。動物、食餌用広口瓶、および水ボトルを、暗期間の開始時に秤量した（最も近い０．１ｇまで）。食餌用広口瓶および水ボトルを、動物に本発明の化合物を投与した１、２、４、６および２４時間後に連続して測定して、そしてベースラインでの処置群の間のいずれかの有意な差違をビヒクル−処置のコントロールと比較した。

膵臓ベータ細胞（ＨＩＴ−Ｔ１５）のインビトロモデルにおける、本発明の化合物の抗糖尿病効果
（細胞培養）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（６０継代）をＡＴＣＣから入手し得て、そしてこれを１０％ウシ胎児血清および３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウムを用いて補足したＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。全ての実験は、７０継代未満の細胞を用いて、文献（これは、８１を超える継代数のこのセルラインの性質の変化を記載する）に従って、実施するべきである（Zhang HJ, Walseth TF, Robertson RPによる, Insulin secretion and cAMP metabolism in HIT cells. Reciprocal and serial passage-dependent relationships. Diabetes. 1989 Jan; 38(1): 44-8）。

（ｃＡＭＰアッセイ）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、９６ウェルプレート中の標準的な培地中に、１００,０００細胞／０．１ｍＬ／ウェルでプレートし、そしてこれを２４時間培養し、次いで該培地を廃棄した。細胞を、刺激緩衝液（ハンクス(Hanks)緩衝塩溶液、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．５ｍＭ ＩＢＭＸ、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）を用いて、室温で１５分間インキュベートした。このものを廃棄し、そして０．５％ＤＭＳＯの存在下、刺激緩衝液中の０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭの範囲にわたる化合物の希釈物で置き代えた。細胞を室温で３０分間インキュベートした。次いで、７５μＬの溶解緩衝液（５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％トゥイーン−２０、０．１％ ＢＳＡ、ｐＨ ７．４）をウェル毎に加え、そして該プレートを９００ｒｐｍで２０分間振り混ぜた。粒子状物質を５分間遠心分離（３０００ｒｐｍ）することによって除去し、次いで該試料を３８４ウェルプレートに２組で移し、そしてこれをパーキンエルマーアルファスクリーンｃＡＭＰアッセイキットの説明書に従って処理した。要するに、８μＬの試料、５μＬのアクセプターベッドミックス、および１２μＬの検出ミックスを含有する２５μＬの反応液をセットし、その結果、最終的な反応成分の濃度は該キットの説明書中に記載するのと同じとした。反応液を室温で１５０分間インキュベートし、そして該プレートをパッカードフュージョンインスツルメント(Packard Fusion instrument)を用いて読み取った。ｃＡＭＰについての測定値を、公知のｃＡＭＰ量（０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００、３００、１０００ｎＭ）の標準曲線と比較して、該読み取り値を絶対的なｃＡＭＰ量に変換した。データをＸＬフィット(XLfit)３ソフトウェアを用いて分析した。

（インスリン分泌アッセイ）
ＨＩＴ−Ｔ１５細胞を、１２ウェルプレート中の標準的な培地中に１０^６細胞／１ｍＬ／ウェルでプレートし、そしてこれを３日間培養し、次いで該培地を廃棄した。細胞を、クレブス−リンガー(Krebs-Ringer)緩衝液（ＫＲＢ）（１１９ｍＭ ＮａＣｌ、４．７４ｍＭ ＫＣｌ、２．５４ｍＭ ＣａＣｌ_２、１．１９ｍＭ ＭｇＳＯ_４、１．１９ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、２５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ７．４）、および０．１％ウシ血清アルブミンを含有する）を用いて補足して、２回洗浄した。細胞をＫＲＢ（１ｍＬ）と一緒に３７℃で３０分間インキュベートし、次いで廃棄した。これに続いて、ＫＲＢと一緒での第２のインキュベーションを３０分間行ない、これを集め、そしてこれを用いて各ウェルの基礎インスリン分泌レベルを測定した。次いで、化合物の希釈物（０、０．１、０．３、１、３、１０μＭ）を、ＫＲＢ（１ｍＬ）中の２組のウェル（５．６ｍＭグルコースを用いて補足する）に加えた。３７℃で３０分間インキュベート後に、試料をインスリンレベルの測定のために取り出した。インスリンの測定は、メルコディア・ラットインスリン・エライザキット(Mercodia Rat insulin ELISA kit)を用いて、製造主の説明書に従って、公知のインスリン濃度の標準曲線を用いて、行なった。各ウェルについて、インスリンレベルは、グルコースなしでの前インキュベート値から基礎分泌レベルを引いた。データはＸＬフィット３ソフトウェアを用いて分析した。

Claims (2)

1. 式（Ｉｄ）：
   

   

   ［式中、
   Ｗ、ＸおよびＹのうちの１または２つはＮであり、そしてそれ以外はＣＨであり；
   Ｑは、ＮＲ^５であり；
   Ｒは、水素であり；
   Ｒ^４は、Ｃ_２〜８アルキルであり；
   Ｒ^５は、Ｃ_１〜４アルキルであり；そして、
   ｐは、０または１である］
   で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。
2. ４−｛［メチル−（２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イル）−アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   ４−｛［メチル−（２−ピリジン−４−イルピリミジン−４−イルメチル）アミノ］メチル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；もしくは
   ４−［（［２，４^’］ビピリジニル−６−イルメチルメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
   から選択される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩。