JP4901649B2 - 試料チップを挿入するスロットを備えた傾斜磁場チップを有するｎｍｒプローブ構成部材及びｎｍｒ分光計 - Google Patents

Description

本発明は、小試料用のＮＭＲプローブ構成部材に関する。このようなＮＭＲプローブ構成部材は米国特許第５４１６４１４号明細書で知られている。

核磁気共鳴画像化は、試料の体積を画像化する非破壊法である。マイクロコイル（microcoil）磁気共鳴画像化（例えば、D．A．Seeber他、「Rev．Sci．instrum」、２０００年、第７１巻、第１１号、ｐ４２６３〜４２７２参照）は、空間寸法が約１００μｍである小さな試料、例えば生体組織試料を調べるために使用される。

ＮＭＲ画像化では、強い静磁場の中に試料が置かれ、この試料に高周波（ＲＦ）パルスが当てられる。次いで、励起されたその試料によって生成されたＲＦ信号が記録される。空間コード化を可能にするため、この静磁場に傾斜磁場が重ね合わされる。良好な空間分解能を達成するためには、試料位置において大きな磁場勾配が必要である。

Bruker Biospin AG社の小冊子「Surface microcoils for MR imaging」（スイス、Fallanden、２００６年）では、ＲＦマイクロコイルと共にガラスチップ上に試料ウェルを提供することが知られている。このガラスチップは、ＮＭＲプローブの交換可能な挿入部に取り付けられる。

米国特許第５４１６４１４号明細書では、一体型のＲＦコイルを有するスライドの２枚のカバーガラス間に試料を置くことが知られている。このスライドは、ＮＭＲプローブの一部分であり、傾斜磁場コイルシステムを含むＮＭＲ装置の中に置かれるプラスチックホルダに収容される。
米国特許第５４１６４１４号明細書 D．A．Seeber他、「Rev．Sci．instrum」、２０００年、第７１巻、第１１号、ｐ４２６３−４２７２ 「Surface microcoils for MR imaging」、Bruker Biospin AG、（スイス、Fallanden）、２００６年

この後者のＮＭＲプローブ構成部材の概念は、画像化において達成可能な空間分解能が幾つかの試料タイプに対して不十分であるという点で不利である。また、ＲＦコイルと傾斜磁場との位置合せが精確でない可能性がある。

本発明の目的は、ＮＭＲプローブ構成部材、特に小試料のＮＭＲ画像化用のＮＭＲプローブ構成部材であって、改良された空間分解能での画像化を実行することができ、ＲＦコイルと傾斜磁場システムとの良好な位置合せを可能にするＮＭＲプローブ構成部材を提供することにある。

この目的は、本発明に従い、
−２つの外面の夫々に３つのマイクロ機械加工された（micromachined）平らな部分傾斜磁場コイルを担持する、基板厚さｄｇｃが３ｍｍ以下のマイクロ製造された（microfabricated）平らな傾斜磁場チップであって、該傾斜磁場チップの部分傾斜磁場コイルが３次元傾斜磁場システムを形成する傾斜磁場チップと、
−マイクロ製造された平らなＲＦコイルを有し、ＮＭＲ試料を試料位置に担持するための試料チップとを備え、
傾斜磁場チップは、２つの外面間に中央ガイド／位置決めスロットを有し、
試料チップの側部は、測定位置において試料位置が傾斜磁場システムの中心と一致するように、中央ガイド／位置決めスロットの上記側部と夫々対向する２つのガイド溝によって、上記スロット中に密接したまま導かれることにより、正確に嵌まる核磁気共鳴（ＮＭＲ）プローブ構成部材によって達成される。

本発明の基本的な着想は、その中に試料チップを容易に、かつ高い精度で挿入することができる傾斜磁場チップを提供することである。この傾斜磁場チップは傾斜磁場コイルシステムを担持する。傾斜磁場チップの中に試料チップが配置されたとき、傾斜磁場システムは常に、試料チップ上に位置するＲＦコイルとよく整列する。さらに、傾斜磁場システムは非常にコンパクトで、試料チップ上の試料位置に近く、このことは、試料位置における非常に高い勾配強度（一般に＞１０Ｔ／ｍ）を可能にし、したがって優れた空間分解能を可能にする。一般的な試料チップの厚さｄ_ｓｃは１ｍｍ以下である。試料は、試料位置に試料を担持した試料チップを交換することによって非常に簡単に取り替えることができる。これらの傾斜磁場チップ及び試料チップは、精密なフォトリソグラフィプロセスによって製造することができる。

本発明のＮＭＲプローブ構成部材の好ましい一実施形態では、傾斜磁場チップが少なくとも部分的に、熱伝導率が７５Ｗ／（ｍ・Ｋ）以上の材料からなり、特に、傾斜磁場チップが少なくとも部分的にシリコンから成る。また、傾斜磁場チップの少なくとも半分が、熱伝導率が７５Ｗ／（ｍ・Ｋ）以上の材料からなることが好ましい。このことは、傾斜磁場コイル導体内での抵抗損失によって生成された熱を吸収することによって、試料及び傾斜磁場ホルダの加熱を最小限に抑える。

傾斜磁場チップが、２つの外基板、特にシリコンの２つの外基板と、中間基板、特にガラスの中間基板とを含む実施形態がさらに好ましい。この設計は、傾斜磁場チップの製造、特に中央ガイド／位置決めスロットの製造を単純にする。中間基板と外基板の間の接合を容易にするために、中間基板は、外基板の材料とは異なる材料からなることが好ましい。しかし、同一の材料の基板間（シリコンとシリコンなど）の十分な接合が実現可能な場合には、傾斜磁場チップを２つの外基板だけから製作することも可能である。

好ましい一実施形態では、スロットが、試料チップがスロットの中にある場合に３つの側面で試料チップに接する２つの対向するガイド溝を有し、スロットがさらに、試料チップがスロットの中にある場合に試料チップの試料位置に面し、試料チップを取り囲む試料溝を有する。この単純な設計は、良好な位置決め精度及び容易な取扱いを保証する。

この実施形態の有利な他の発展形態では、試料チップの挿入方向に垂直な断面において、スロットが実質的にＴ字形である。このＴ字形スロットの側部を使用して、試料チップを導くことができ、Ｔ字形スロットの中心部は、試料位置又は試料、例えば試料ウェルを収容するのによく適している。このＴ字形の形状は製作が特に単純である。

特に好ましい一実施形態では、傾斜磁場システムが、１０Ｔ／ｍ以上、特に５０Ｔ／ｍ以上の磁場勾配を生み出すように適合されている。部分傾斜磁場コイルを担持した傾斜磁場チップの２つの外面間の約３ｍｍ以下である小さな距離のため、このような高い勾配強度が簡単に使用可能である。高い勾配強度は、試料のＮＭＲ画像化の際に優れた空間分解能を可能にする。一般にこの実施形態ではさらに、傾斜磁場システムが、１０Ａ以上又は５０Ａ以上の高い傾斜磁場電流でさえも伝えるように適合されることに留意されたい。

試料チップが、プローブに誘導又は容量結合するための結合手段を有する実施形態がさらに好ましい。ワイヤなどの電気コンタクトが不要となり、このことは試料チップの交換を単純にする。

この実施形態の他の発展形態では、結合手段が、ＲＦコイルから分離されたマイクロ機械加工された平らな結合コイルを有する。これは、実証された結合の単純な実現である。一般に、結合コイル領域はＲＦコイル領域よりも大きい（すなわち結合コイルはＲＦコイルよりも大きい）。

本発明のＮＭＲプローブ構成部材の他の好ましい実施形態は、傾斜磁場チップの外面が、傾斜磁場コイルの一部分を受け入れるエッチングされた溝を有し、エッチングされた溝の中に、傾斜磁場コイルの導電部が付着されていることを特徴とする。この方法によって、傾斜磁場コイルワイヤ内での抵抗損失によって生成された熱が非常に効率的に除去される。

他の有利な実施形態では、試料チップが試料ウェルを有する。この試料ウェルは、液体試料を収容するのによく適している。

ＮＭＲ分光計のプローブヘッドに試料チップを供給する自動試料チップ取扱システムを備え、上述の本発明のＮＭＲプローブ構成部材を備えるＮＭＲ分光計も本発明の範囲に含まれる。スロットを有する傾斜磁場チップは、特に試料チップを自動的に配置するときに、試料チップの精密な位置決めを可能にする。そのため、本発明によって、特により良好な空間分解能を得るために、自動試料調査を改良することができる。

本発明のＮＭＲ分光計の好ましい一実施形態では、試料チップ取扱いシステムが、加圧された気体、特に空気又はＮ２又は希ガスに基づいて試料チップを移動させる気体輸送手段を有する。これは、試料チップを輸送する穏やかな方法である。加圧された気体を用いて試料チップを取り扱うときには、傾斜磁場チップ内に気体流路を提供することができることに留意すべきである。

非常に好ましい他の実施形態では、このＮＭＲ分光計が、１ｍｍ以下の試料の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）に対して適合されている。さらに、本発明によって達成可能な精度及び高い空間分解能は特に有用である。

この説明及び添付図面から追加の利点を引き出すことができる。上記及び下記の特徴は、本発明に従って、個別に又は任意の組合せで集合的に用いることができる。記載された実施形態は、網羅的な列挙として理解すべきではなく、むしろ、本発明の説明の例示としての性格を持つものと理解すべきである。

図１は、拡散によるＮＭＲ信号の減衰を示す図である。図中に示される減衰率Ａは、純水試料と周波数コード化法とに対して計算され、夫々勾配強度２Ｔ／ｍ（商業的に使用可能な強度）及び４０Ｔ／ｍについて、空間分解能Δｒの関数としてプロットされたものである。商業的に使用可能な勾配強度２Ｔ／ｍでは、５μｍ未満の分解能に関して、信号は強く減衰することに留意すべきである。３μｍ程度の空間分解能を達成するためには、少なくとも１０Ｔ／ｍの勾配強度が必要であると結論付けることができる。

図２は、ｚ方向に沿った直線磁場勾配を生み出すための一般的なコイル配置を示す。この配置は現状技術で知られているが、本発明で使用するのにも適している。大きな勾配強度を生み出すためには、部分コイル間の距離ｇが小さくなければならない（図３参照）。

図３には、部分傾斜磁場コイルの距離（又はギャップ（gap））の逆数１／ｇ（図２参照）の関数としてのｚ勾配強度Ｇ_ｚが示されている。

図２の傾斜磁場コイル配置内の最大電流を約６０Ａと仮定すると、１０Ｔ／ｍよりも大きな勾配強度を達成するためには、部分コイル間の距離又はギャップｇが３ｍｍ以下でなければならないことが分かる。

図４は、ギャップが１．５ｍｍの図２のコイル配置について、ｚ勾配強度∂_ｚＢ_ｚをｚ方向の位置関数として示す。この配置は、中心から＋／−０．２ｍｍの距離に亘って比較的一定な０，７１Ｔ／ｍ／Ａの勾配強度を生み出す。最大電流を約６０Ａと仮定すると、勾配強度は４２Ｔ／Ａという高いものになる。

図５は、一般的な傾斜磁場パルスのために傾斜磁場コイルワイヤを流れる電流によって引き起こされた爆発的発熱後の異なる基板材料、すなわちシリコン及びガラスの温度上昇を示す。基板ごとに、２つの時点が示されている（加熱後１０μ秒及び１００μ秒）。ガラスよりもはるかに良好な熱伝導率を有するシリコンでは、熱は、ガラスよりもはるかに速く吸収され、そのため最高温度は大幅に低減される（対数目盛であることに留意すべきである）。

図６は、本発明のＮＭＲプローブ構成部材の概略断面図を示す。この断面図は、傾斜磁場チップ１の中へ試料チップ２を挿入する方向で記載されており、試料チップ２は測定位置にある。

マイクロ製造された平らな傾斜磁場チップ１は、シリコン製の上外基板１２と、同じくシリコン製の下外基板１３と、Ｐｙｒｅｘガラス製の中間基板１４とを含む。各基板１２，１３，１４の厚さｔ１，ｔ２，ｔ３は約０．５ｍｍであり、したがってｘ方向の傾斜磁場チップの厚さｄ_ｇｃは約１．５ｍｍである。上外基板１２の外面１２ａは、３つのマイクロ機械加工された平らな部分傾斜磁場コイル１０ａ，１０ｂ，１０ｃのセットを担持する。図６の断面図では、そのうちの対称な数本のワイヤしか見えていないことに留意すべきある。さらに、下外基板１３の外面１３ａは、３つのマイクロ機械加工された平らな部分傾斜磁場コイル１０ｄ，１０ｅ，１０ｆのセットを担持する。全ての部分傾斜磁場コイル１０ａ〜１０ｆは一体として、３次元直交傾斜磁場システムを形成する（方向ｘ、ｙは図６に示されており、ｚ方向は、図６の平面に対して垂直である）。

傾斜磁場チップ１の中には、中央ガイド／位置決めスロット１５がある。このスロット１５の中に試料チップ２が置かれている。試料チップ２はＰｙｒｅｘガラス製の基板を有する。試料チップ２の側部は、対向する２つのガイド溝１６ａ，１６ｂによって、スロット１５の中に断面の３つの側（上、横、下）から密接したまま導かれ、これにより試料チップ２が堅固で精密に固定される。より詳細には、試料チップ２の基板の領域における試料チップ２のｙ方向の幅は、ガイド溝１６ａ，１６ｂの領域におけるスロット１５のｙ方向の幅に一致する。試料チップ２の基板の領域における試料チップ２のｘ方向の高さは、ガイド溝１６ａ，１６ｂの領域におけるスロット１５のｘ方向の高さに一致する。

スロット１５はさらに、試料のための空間を以下のように与える試料溝１７を有する。すなわち、試料チップ２の上面には、カバーガラス２２ａによって覆われた試料ウェル２２がある。試料ウェル２２の内部が試料位置を画定し、試料ウェル２２の中には液体試料がある（図６では見えない）。このように、試料溝１７は試料ウェル２２、したがって試料を取り囲み、挿入時の試料の損傷を防ぐために、試料ウェル２２とスロット１５の壁との間に若干の空間を残す。

試料ウェル２２の中には、試料チップ２の表面に位置して、マイクロ製造された平らなＲＦコイル２１がある。ＲＦコイル２１、したがってＮＭＲ画像化中に情報が集められる位置は、傾斜磁場コイル１０ａ〜１０ｆによって形成された傾斜磁場システムの中心にある。

図７は、傾斜磁場チップ１と方向７１に挿入する前の試料チップ２とを含む本発明の他のＮＭＲプローブ構成部材を概略的に示す。

傾斜磁場チップ１は、上外基板１２、下外基板１３及び中間基板１４を有する。これらの基板１２，１３，１４は１つに接着されている。傾斜磁場チップ１は、断面が略Ｔ字形のスロット１５を有し、図７ではそのＴ字が下向きである。

「Ｔ」字の側部は試料チップ２のガイド溝１６ａ，１６ｂを形成し、試料チップ２は、ガイド溝１６ａ，１６ｂの中にぴったりとはまる。「Ｔ」字の中心部分は、試料チップ２上に位置する試料ウェル２２を挿入時に収容するのに十分な大きさの試料溝１７を形成する。挿入方向については矢印７１を参照されたい。

試料ウェル２２の中にはＲＦコイル２１がある。ＲＦコイル２１は、同じく試料チップ２上にマイクロ機械加工された結合コイル７２に接続されている。ＲＦコイル２１の共鳴周波数を関心のＮＭＲ周波数に調整するためのコンデンサ７３が試料チップ２上に取り付けられている。この同調コンデンサ７３は、試料チップ２上に直接的にマイクロ機械加工することも可能であることに留意されたい。傾斜磁場チップ１の上面及び下面には傾斜磁場コイルシステムがあるが、簡単にするため、図７には、１つの部分傾斜磁場コイル１０ａしか示されていない。

ｘ方向の傾斜磁場チップ１の一般的な厚さｄ_ｇｃは約１．５〜３．０ｍｍである。基板領域における試料チップ２の一般的な厚さｄ_ｓｃは約０．５〜１．０ｍｍである。ｘ方向の試料ウェル２２の一般的な高さは約０．３〜０．５ｍｍであり、その直径は一般に約３〜５ｍｍである。

図８は、本発明のＮＭＲプローブ構成部材の傾斜磁場チップ１の上基板１２のカットアウト（cut‐out）図を示す。傾斜磁場チップ１の外面１２ａには、傾斜磁場コイル１０ａ〜１０ｃの一部分を受け入れるエッチングされた溝を有する。一例として、このエッチングされた溝の中に付着させた傾斜磁場コイル１０ａの導電部が示されている。導電部は、例えば２０μｍから１００μｍまでの高さｈ１及び例えば５０μｍから２００μｍまでの幅ｗ１を有することが可能であり、銅からなることが好ましい。

図９は、本発明のＮＭＲプローブ構成部材を含むプローブヘッド９１に試料チップ２を供給する自動試料チップ取扱いシステム９４を含む本発明のＮＭＲ分光計９２を概略的に示す。自動試料チップ取扱システム９４によって、測定対象の数枚の試料チップ２がチップホルダ９５の中に格納され、超伝導磁石９３の内穴の中へ輸送され、次いで傾斜磁場チップ１に挿入される。ここでは自動試料チップ取扱システム９４が、ガイドレール上をモータ操作／電子制御方式でｙ及びｚ方向に移動することができる把持部９６を有する。

２段階の勾配強度について、拡散によるＮＭＲ信号の減衰を空間分解能の関数として示す図である。 距離ｇの２つの部分コイルを有する、ｚ勾配を生み出す傾斜磁場コイル配置の概略斜視図である。 図２に示されたコイル配置の部分ｚ傾斜磁場コイルの距離の逆数１／ｇの関数として勾配強度を示す図である。 ギャップｇが１．５ｍｍの図２に示されたコイル配置のｚ傾斜磁場のプロファイルを示す図である。 局所加熱にさらされた基板の加熱後のさまざまな時点における温度分布を、加熱位置からの距離の関数として示す図である。 試料チップが測定位置に挿入された、本発明のＮＭＲプローブ構成部材の概略断面図である。 挿入準備ができた試料チップが傾斜磁場チップの前に位置する、本発明の他のＮＭＲプローブ構成部材の概略斜視図である。 本発明のＮＭＲプローブ構成部材の傾斜磁場チップの上基板の概略カットアウト図であり、エッチングされた溝の中に傾斜磁場コイルワイヤが付着されている。 本発明のＮＭＲプローブ構成部材を含むプローブヘッドに試料チップを供給する自動試料チップ取扱システムを備えたＮＭＲ分光計を概略的に示す図である。

符号の説明

１ 傾斜磁場チップ
２ 試料チップ
１０ａ 部分傾斜磁場コイル
１０ｂ 部分傾斜磁場コイル
１０ｃ 部分傾斜磁場コイル
１０ｄ 部分傾斜磁場コイル
１０ｅ 部分傾斜磁場コイル
１０ｆ 部分傾斜磁場コイル
１２ 上外基板
１２ａ 上外基板の外面
１３ 下外基板
１３ａ 下外基板の外面
１４ 中間基板
１５ 中央ガイド／位置決めスロット
１６ａ ガイド溝
１６ｂ ガイド溝
１７ 試料溝
２１ ＲＦコイル
２２ 試料ウェル
２２ａ カバーガラス
７２ 結合コイル
７３ 同調コンデンサ
９１ プローブヘッド
９２ ＮＭＲ分光計
９３ 超伝導磁石
９４ 自動試料チップ取扱システム
９５ チップホルダ
９６ 把持部

Claims (18)

1. ２つの外面（１２ａ，１３ａ）の夫々に３つのマイクロ機械加工された平らな部分傾斜磁場コイル（１０ａ〜１０ｆ）を担持する、基板厚さｄｇｃが３ｍｍ以下のマイクロ製造された平らな傾斜磁場チップ（１）であって、該傾斜磁場チップ（１）の前記部分傾斜磁場コイル（１０ａ〜１０ｆ）が３次元傾斜磁場システムを形成する傾斜磁場チップ（１）と、
   マイクロ製造された平らなＲＦコイル（２１）を有し、ＮＭＲ試料を試料位置に担持するための試料チップ（２）とを備え、
   前記傾斜磁場チップ（１）は、前記２つの外面（１２ａ，１３ａ）間に中央ガイド／位置決めスロット（１５）を有し、
   前記試料チップ（２）の側部は、測定位置において前記試料位置が前記傾斜磁場システムの中心と一致するように、前記中央案内／位置決めスロット（１５）の前記側部と夫々対向する２つのガイド溝（１６ａ，１６ｂ）によって、前記スロット（１５）中に密接したまま導かれることにより、正確に嵌まることを特徴とする核磁気共鳴（ＮＭＲ）プローブ構成部材。
2. 前記傾斜磁場チップ（１）は、少なくとも部分的に、熱伝導率が７５Ｗ／（ｍ・Ｋ）以上である材料から成ることを特徴とする請求項１記載のＮＭＲプローブ構成部材。
3. 前記傾斜磁場チップ（１）の材料が少なくとも部分的にシリコンから成ることを特徴とする請求項２記載のＮＭＲプローブ構成部材。
4. 前記傾斜磁場チップ（１）は、２つの外基板（１２，１３）と、中間基板（１４）とを有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
5. ２つの外基板（１２，１３）は、シリコンからなることを特徴とする請求項４記載のＮＭＲプローブ構成部材。
6. 前記中間基板（１４）は、ガラスからなることを特徴とする請求項４又は５記載のＮＭＲプローブ構成部材。
7. 前記スロット（１５）は、前記試料チップ（１）が前記スロット（１５）の中にある場合に３つの側面で前記試料チップ（２）のガイド溝（１６ａ，１６ｂ）に接し、前記スロット（１５）がさらに、前記試料チップ（２）が前記スロット（１５）の中にある場合に前記試料チップ（２）の前記試料位置に面し、前記試料チップ（２）を取り囲む試料溝（１７）を有することを特徴とする、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
8. 前記スロット（１５）は、前記試料チップ（２）の挿入方向（７１）に垂直な断面において実質的にＴ字形であることを特徴とする請求項１乃至７のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
9. 前記傾斜磁場システムは、１０Ｔ／ｍ以上の磁場勾配を生み出すように適合されることを特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
10. 前記磁場勾配は、５０Ｔ／ｍ以上であることを特徴とする請求項９に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
11. 前記試料チップ（２）は、プローブに誘導又は容量結合するための結合手段を有することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
12. 前記結合手段は、前記ＲＦコイル（２１）から分離されたマイクロ機械加工された平らな結合コイル（７２）を有することを特徴とする請求項１１記載のＮＭＲプローブ構成部材。
13. 前記傾斜磁場チップ（１）の前記外面（１２ａ，１３ａ）は、前記傾斜磁場コイル（１０ａ〜１０ｆ）の一部分を受け入れるエッチングされた溝を有し、前記エッチングされた溝の中に、前記傾斜磁場コイル（１０ａ〜１０ｆ）の導電部が付着されることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
14. 前記試料チップ（２）が試料ウェル（２２）を有することを特徴とする請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材。
15. ＮＭＲ分光計（９２）のプローブヘッド（９１）に試料チップ（２）を供給する自動試料チップ取扱システム（９４）を備え、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のＮＭＲプローブ構成部材を備えることを特徴とするＮＭＲ分光計（９２）。
16. 前記試料チップ取扱システム（９４）は、加圧された気体に基づいて前記試料チップ（２）を移動させる気体輸送手段を有することを特徴とする請求項１５記載のＮＭＲ分光計（９２）。
17. 前記加圧された気体は、空気、Ｎ _２ 、希ガスのいずれか１つであることを特徴とする請求項１６記載のＮＭＲ分光計（９２）。
18. １ｍｍ以下の試料の磁気共鳴画像化（ＭＲＩ）に対して適合されることを特徴とする請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載のＮＭＲ分光計（９２）。

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