JP4898152B2

JP4898152B2 - High yield production of 18F [F2] fluorine from 18O [O2] oxygen

Info

Publication number: JP4898152B2
Application number: JP2005176118A
Authority: JP
Inventors: ヘレン・ビヨーク
Original assignee: General Electric Co
Current assignee: General Electric Co
Priority date: 2004-06-18
Filing date: 2005-06-16
Publication date: 2012-03-14
Anticipated expiration: 2025-06-16
Also published as: DE102005026253A1; JP2006003363A; FR2871926B1; FR2871926A1

Description

本発明は、概ね、放射性核種の製造に関し、詳しくは、［^１８Ｏ］酸素から［^１８Ｆ］フッ素の高収量製造の技術に関する。 The present invention relates generally to the production of radionuclides, particularly ^{to [18} O] oxygen ^[18 F] high-yield production of fluorine technology.

（関連技術の説明）
ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、生存被験者の組織内のポジトロン放出放射性医薬品の濃度を測定するための医療用撮像技術である。サイクロトロンで生成したフッ素−１８の放射性核種から調製される放射性医薬品、即ちトレーサ、は、脳、心臓、の研究及び臨床研究のための種々のＰＥＴ生物学的プローブの中で、及びガンの診断で広い用途を見出してきた。典型的ＰＥＴ処置の中では、放射性医薬品が被験者の血流に投与され、次いで生体内で放射性医薬品から放出されるポジトロン放射能の分布が、時間の関数として放出断層撮影法により測定される。被験者の組織が放射性医薬品と相互に作用するとき、コンピュータによる再構成手法が行なわれて、組織の断層撮影画像が得られる。 (Description of related technology)
Positron emission tomography (PET) is a medical imaging technique for measuring the concentration of positron emitting radiopharmaceuticals in the tissues of living subjects. Radiopharmaceuticals, or tracers, prepared from cyclotron-generated fluoro-18 radionuclides are among the various PET biological probes for brain, heart, and clinical research and in cancer diagnosis. Wide application has been found. In a typical PET procedure, a radiopharmaceutical is administered into a subject's bloodstream, and then the distribution of positron radioactivity released from the radiopharmaceutical in vivo is measured by emission tomography as a function of time. When the subject's tissue interacts with the radiopharmaceutical, a computer reconstruction technique is performed to obtain a tomographic image of the tissue.

［^１８Ｆ］フッ素ガスの形態のフッ素−１８の合成は、ＰＥＴ研究では最も重要な段階の１つである。フッ素−１８の半減期は約１０９．８分なので、ＰＥＴ操作者は、輸送中に、生成同位体の大部分を失わないように、現場でのフッ素−１８生成サイクロトロンを有するのが好ましい。更に、経済的検討によっても、操作者は、高価な、同位体的に濃縮された［^１８Ｏ］酸素ガスを効率的に使用し、そして保存せざるを得なくなり、その酸素ガスから［^１８Ｆ］フッ素ガスが合成される。 Synthesis of fluorine-18 in the form of [ ¹⁸ F] fluorine gas is one of the most important steps in PET studies. Since the half-life of fluorine-18 is about 109.8 minutes, the PET operator preferably has an in-situ fluorine-18 producing cyclotron so that most of the produced isotope is not lost during transport. Furthermore, even by economic consideration, the operator, expensive, enriched isotopically ^{[18 O]} oxygen gas efficiently used by, and forced to save, ^[18 F from the oxygen gas Fluorine gas is synthesized.

［^１８Ｆ］フッ素ガスの従来の製造は、一般に、サイクロトロンで発生した陽子ビーム及び^１８Ｏ_２含有標的を使う“ツー・ショット”法を利用する。例えば、アール・ジェイ・ニッケルス（Ｒ．Ｊ．Ｎｉｃｋｌｅｓ）等、“アン・^１８Ｏ_２ターゲット・フォア・ザ・プロダクション・オブ・［^１８Ｆ］Ｆ_２（Ａｎ ^１８Ｏ_２ＴａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ［^１８Ｆ］Ｆ_２）”、インターナショナル・ジャーナル・オブ・アプライド・ラジエーション・アンド・アイソトープス（Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．）、１９８４年、第３５巻、第２号、ｐ．１１７−１２２；エイ・ビショップ（Ａ．Ｂｉｓｈｏｐ）等、“プロトン・イラジエーション・オブ・［^１８Ｏ］Ｏ_２：プロダクション・オブ・［^１８Ｆ］Ｆ_２アンド［^１８Ｆ］Ｆ_２＋［^１８Ｆ］ＯＦ_２（ＰｒｏｔｏｎＩｒｒａｄｉａｔｉｏｎｏｆ［^１８Ｏ］Ｏ_２：Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ［^１８Ｆ］Ｆ_２ａｎｄ［^１８Ｆ］Ｆ_２＋［^１８Ｆ］ＯＦ_２）”、“ニュークレア・メディシン・アンド・バイオロジー（ＮｕｃｌｅａｒＭｅｄｉｃｉｎｅ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１９９６年、第２３巻、ｐ．１８９−１９９；及びエイ・ディ・ロバーツ（Ａ．Ｄ．Ｒｏｂｅｒｔｓ）等、“デベロプメント・オブ・アン・インプルブド・ターゲット・フォア［^１８Ｆ］Ｆ_２プロダクション（ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＡｎＩｍｐｒｏｖｅｄＴａｒｇｅｔｆｏｒ［^１８Ｆ］Ｆ_２Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）”、アプライド・ラジエーション・アンド・アイソトープス（Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．）、１９９５年、第４６巻、第２号、ｐ．８７−９１を参照されたい。これらの開示内容は、引用文献によって本明細書に完全に組み入れられている。“ツー・ショット”法の製造プロセスでは、同位体^１８Ｏ_２で濃縮された酸素ガス標的は、約４５分間、サイクロトロンで生成した４０μＡの１６．５ＭｅＶの陽子ビームで先ず衝撃（ショット）される。この第１ショットの過程で、サイクロトロンからの陽子は、［^１８Ｏ］Ｏ_２ガス分子と衝突し、それによって、負に荷電した^１８Ｆイオンを生成する^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応が起こる。〜１．５ＭｅＶがサイクロトロンと標的との間のハーバー（Ｈａｖａｒ）の箔窓で失われるので、１６．５ＭｅＶの陽子エネルギーが標的に当たると、およそ１５ＭｅＶに低下する。これらの^１８Ｆ^（−）イオンは、標的の壁に付着して、陽子の第２衝撃（ショット）が放射性フッ素を“ウォッシュ・アウト（ｗａｓｈｏｕｔ）”するのに必要である。この第２ショットでは、標的容積中の［^１８Ｏ］の濃縮酸素ガスは、極低温冷却によって取り除かれて、０．１〜２％Ｆ_２（コールド（ｃｏｌｄ）、即ち、非放射性、Ｆ_２）とアルゴン（Ａｒ）との混合物で置き換えられ、この混合物は、その後、２０分間、サイクロトロンで更に生成した３５μＡの１６．５ＭｅＶの陽子ビームで照射される。ＡｒとコールドＦ_２の第２衝撃によって、気相で有用なレベルの［^１８Ｆ］Ｆ_２を生成するフッ素交換の推進に成功する。発表されたデータによると、この従来の“ウォッシュ・アウト”プロセスの転化率は、通常、２０−３０％である。［^１８Ｆ］フッ素ガスの製造のための更に高収量を開発することは大いにメリットがある。
米国特許公開第２００１／００４３６６３号 Conventional production of [ ¹⁸ F] fluorine gas generally utilizes a “two-shot” method using a proton beam generated in a cyclotron and a target containing ¹⁸ O ₂ . For example, Earl Jay Nikkerusu (R.J.Nickles), etc., "Anne ^· 18 _{O 2} target FOUR-the-production-of ^{_{^{_{· [18 F] F 2 (}}}} An 18 O 2 Target for the Production of [18 _F] F 2) ", International journal of Applied radiation sources-and-isotope scan (Int.J.Appl.Radiat.Isot.), 1984 years, Vol. 35, No. 2, p. 117-122; A. Bishop et al., “Proton Irradiation of [ ¹⁸ O] O ₂ : Production of [ ¹⁸ F] F ₂ and [ ¹⁸ F] F ₂ + [ ¹⁸ F ] OF ₂ (Proton Irradiation of [ ¹⁸ O] O ₂ : Production of [ ¹⁸ F] F ₂ and [ ¹⁸ F] F ₂ + [ ¹⁸ F] OF ₂ ) ”,“ New Claire Medicine and Biology ( Nuclear Medicine & Biology), 1996, Vol. 23, p.189-199; and AD Roberts et al., “Development of an Implied Target Fore [ ¹⁸ F] F ₂ Production of A ^{_{Improved Target for [18 F] F}} 2 Production) ", Applied radiation sources-and-isotope scan (Appl.Radiat.Isot.), 1995 years, Vol. 46, No. 2, see p.87-91 These disclosures are fully incorporated herein by reference: In the “two-shot” process, the oxygen gas target enriched with the isotope ¹⁸ O ₂ is about 45 minutes, First, it is bombarded (shot) with a 16.5 MeV proton beam generated in a cyclotron, and in the course of this first shot, protons from the cyclotron collide with [ ¹⁸ O] O ₂ gas molecules, thereby generating a ¹⁸ F negatively charged ions ^{^{18 O (p, n) 18}} F nuclear reaction occurs .～ Since .5MeV is lost in the foil window Harbor (Havar) between the cyclotron and target, the proton energy of 16.5MeV hits the target, decreases to approximately 15MeV these ¹⁸ F. ^(-) ions, the target A second bombardment (shot) of protons is required to “wash out” the radioactive fluorine, in which the [ ¹⁸ O] in the target volume is The concentrated oxygen gas is removed by cryogenic cooling and replaced with a mixture of 0.1 to ₂ % F ₂ (cold, ie non-radioactive, F ₂ ) and argon (Ar), Then, irradiation with a 16.5 MeV proton beam of 35 μA further generated by a cyclotron is performed for 20 minutes. The second bombardment of Ar and cold F ₂ succeeds in promoting fluorine exchange to produce useful levels of [ ¹⁸ F] F ₂ in the gas phase. According to published data, the conversion rate of this conventional “wash-out” process is typically 20-30%. It is highly advantageous to develop higher yields for the production of [ ¹⁸ F] fluorine gas.
US Patent Publication No. 2001/0043663

本発明は、例えば５０〜６０％の転化率を得ることができる効率の良い［^１８Ｆ］フッ素ガス製造技術を提供することにより先行技術のこれら及びその他の欠点を解決する。詳しくは、［^１８Ｏ］Ｏ_２ガスからの［^１８Ｆ］Ｆ_２の製造過程で第２ショットのウォッシュ・アウト混合物にヘリウム（Ｈｅ）を導入する、これによって、既に発表された方法より大幅な高収量及び高い比放射能を発現する。 The present invention solves these and other shortcomings of the prior art by providing an efficient [ ¹⁸ F] fluorine gas production technique that can achieve, for example, 50-60% conversion. Specifically, helium (He) is introduced into the wash-out mixture of the second shot during the production of [ ¹⁸ F] F ₂ from [ ¹⁸ O] O ₂ gas, which is significantly greater than previously published methods. High yield and high specific activity are expressed.

本発明の少なくとも１つの実施態様では、標的容積からの放射性核種の回収方法は次の諸段階を含む：放射性核種を有する標的容積を、ヘリウムを包含するウォッシュ・アウトガス混合物で充填する段階、標的容積を陽子ビームで照射する段階、及び標的容積から前記放射性核種を回収する段階。回収された放射性核種は、［^１８Ｆ］Ｆ_２ガスの形態をしている１８−フッ素同位体である。アルゴン、クリプトン、又はネオンのような第２の貴ガスは、ウォッシュ・アウトガス混合物の中に包含される。好ましい実施態様では、ウォッシュ・アウトガス混合物は、ヘリウム及びフッ素ガスとアルゴンガスとの混合物である。ウォッシュ・アウトガス混合物ガスの中のヘリウムの量は、３．１〜３１原子パーセントである。 In at least one embodiment of the present invention, a method for recovering a radionuclide from a target volume comprises the following steps: filling the target volume with the radionuclide with a wash-out gas mixture comprising helium, target volume Irradiating with a proton beam and recovering the radionuclide from the target volume. The recovered radionuclide is an 18-fluorine isotope in the form of [ ¹⁸ F] F ₂ gas. A second noble gas such as argon, krypton, or neon is included in the wash out gas mixture. In a preferred embodiment, the wash out gas mixture is helium and a mixture of fluorine gas and argon gas. The amount of helium in the wash out gas mixture gas is 3.1-31 atomic percent.

本発明の少なくとも１つの実施態様では、［^１８Ｏ］酸素ガスからの［^１８Ｆ］フッ素ガスの製造方法は、次の諸段階を含む：標的容積を［^１８Ｏ］酸素ガスで充填する段階、［^１８Ｏ］酸素を包含する標的容積を陽子ビームで照射する段階、その次に、標的容積から［^１８Ｏ］酸素ガスを取り除く段階、ヘリウムを包含するウォッシュ・アウトガス混合物で標的容積を充填する段階、及び次いで、ウォッシュ・アウトガス混合物を包含する標的容積を陽子ビームで照射する段階。ウォッシュ・アウトガス混合物は、アルゴンが追加されたヘリウムとフッ素との混合物を含むのが好ましく、この場合、ウォッシュ・アウトガス混合物の中のヘリウムの量は３．１〜３１原子パーセントである。 In at least one embodiment of the present invention, a method for producing [ ¹⁸ F] fluorine gas from [ ¹⁸ O] oxygen gas comprises the following steps: filling a target volume with [ ¹⁸ O] oxygen gas; Irradiating a target volume containing [ ¹⁸ O] oxygen with a proton beam, then removing [ ¹⁸ O] oxygen gas from the target volume, filling the target volume with a wash-out gas mixture containing helium , And then irradiating the target volume containing the wash-out gas mixture with a proton beam. The wash outgas mixture preferably comprises a mixture of helium and fluorine supplemented with argon, where the amount of helium in the wash outgas mixture is 3.1 to 31 atomic percent.

本発明の１つの長所は、本発明によって［^１８Ｆ］フッ素ガスの製造のための高収量技術が可能であることである。［^１８Ｆ］Ｆ_２の収量及び比放射能、即ち放射性フッ素対非放射性フッ素の比、は従来の技術を使用して従前に得られたより大幅に高い。本発明の例示の実施態様のもう１つの長所は、高度の比放射能を必要とする、新規の［^１８Ｆ］フッ素医薬品の使用が可能であり、そうしなければ従来の製造方法では入手できなかったであろう。製造される［^１８Ｆ］フッ素ガスの放射能レベルが高くなると、製造工場から遠隔地に居る受給者への［^１８Ｆ］フッ素トレーサの配送が可能になる。 One advantage of the present invention is that it enables a high yield technique for the production of [ ¹⁸ F] fluorine gas. The yield and specific activity of [ ¹⁸ F] F ₂ , ie the ratio of radioactive fluorine to non-radioactive fluorine, is significantly higher than previously obtained using conventional techniques. Another advantage of the exemplary embodiment of the present invention is that it allows the use of novel [ ¹⁸ F] fluoropharmaceuticals that require a high specific radioactivity, or otherwise available through conventional manufacturing methods. There would have been no. When the radioactivity level of [ ¹⁸ F] fluorine gas produced increases, it becomes possible to deliver the [ ¹⁸ F] fluorine tracer to a recipient at a remote location from the manufacturing plant.

本発明の前記及びその他の特徴及び長所は、本発明の好ましい実施態様の次の、更に具体的説明、付図及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。 The above and other features and advantages of the present invention will become apparent from the following more specific description of the preferred embodiment of the invention, the accompanying drawings, and the appended claims.

本発明を更に完全に理解するために、本発明の目的及びその長所を、付図を参照しながら、今から次の説明を行なう。 For a more complete understanding of the present invention, the objects and advantages thereof will now be described with reference to the accompanying drawings.

本発明の好ましい実施態様及びそれらの長所は、図１−３を参照することにより理解され得る。本発明は、^１８Ｏ同位体濃縮酸素ガスを使う、改良されたツー・ショット［^１８Ｆ］フッ素ガス製造技術を提示する。 The preferred embodiments of the present invention and their advantages can be understood by referring to FIGS. 1-3. The present invention presents an improved two-shot [ ¹⁸ F] fluorine gas production technique using ¹⁸ O isotope enriched oxygen gas.

図１を見ると、本発明の少なくとも１つの実施態様に従ってツー・ショット法［^１８Ｆ］Ｆ_２標的システム１００が図示されている。本システム１００は、サイクロトロン１１０、標的容積１２０、［^１８Ｏ］酸素貯蔵容器１３０、アルゴン貯蔵容器１４０、Ｈｅ／Ｆ_２貯蔵容器１５０、ポンプ１６０、及び弁Ａ−Ｈを包含する。ツー・ショット法の操作では、標的容積１２０は、先ずポンプ１６０によって排気され、次いで閉弁Ｅを閉じることによってポンプ１６０から分離される。次いで、貯蔵容器１３０からの［^１８Ｏ］酸素は標的容積１２０の中で所望の圧力までブレンドされて弁Ｂは閉じられる。普通の当業者には実施が明白であるサイクロトロン１１０によって、１６．５ＭｅＶの陽子ビームが発生（例えば、４０μＡで約４５分間）したのち、そのビームは標的容積１２０内の［^１８Ｏ］酸素へ向い、^１８Ｆ^（−）イオンが生成する^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応を行ない、そしてこのイオンは標的容積１２０の壁に付着する。４５分後に、陽子の生成が停止し、標的容積１２０の中に残留する不使用の［^１８Ｏ］酸素は、液体窒素浴の中で冷却されて弁Ｂを開放することにより低温ポンプによって酸素貯蔵容器１３０の中に戻される。標的容積１２０は、貯蔵容器１４０からのアルゴンと貯蔵容器１５０からのＦ_２／Ｈｅとの適当な混合物で補充される。適当な混合物は下記で説明している。次いで、サイクロトロン１１０は、再び１６．５ＭｅＶ、３５μＡの陽子ビームで２０分間、標的容積１２０を照射するが、これによって気相で、有用なレベルの［^１８Ｆ］Ｆ_２を生成するフッ素交換が行なわれ、この［^１８Ｆ］Ｆ_２は、弁Ｂ及び弁Ｃを通して標的容積１２０から放出される。 Turning to FIG. 1, a two-shot [ ¹⁸ F] F ₂ target system 100 is illustrated in accordance with at least one embodiment of the present invention. The system 100 includes, cyclotron 110, the target volume ^{120, [18} O] oxygen storage vessel 130, an argon storage vessel 140, the He / _{F 2} reservoir 150, pump 160, and valve A-H. In a two-shot operation, the target volume 120 is first evacuated by pump 160 and then separated from pump 160 by closing valve E. [ ¹⁸ O] oxygen from storage vessel 130 is then blended to the desired pressure in target volume 120 and valve B is closed. The cyclotron 110, which would be apparent to those of ordinary skill in the art, generates a 16.5 MeV proton beam (eg, about 45 minutes at 40 μA) and then the beam is directed to [ ¹⁸ O] oxygen in the target volume 120. , ¹⁸ F ⁽⁻⁾ ions are generated, and the ¹⁸ O (p, n) ¹⁸ F nuclear reaction takes place, and these ions attach to the walls of the target volume 120. After 45 minutes, proton generation ceases and unused [ ¹⁸ O] oxygen remaining in the target volume 120 is stored in an oxygen storage by a cryogenic pump by opening valve B by cooling in a liquid nitrogen bath. Returned into the container 130. Target volume 120 is replenished with a suitable mixture of argon from storage vessel 140 and F ₂ / He from storage vessel 150. Suitable mixtures are described below. The cyclotron 110 then irradiates the target volume 120 again with a 16.5 MeV, 35 μA proton beam for 20 minutes, which causes a fluorine exchange in the gas phase to produce useful levels of [ ¹⁸ F] F _2. This [ ¹⁸ F] F ₂ is released from the target volume 120 through valve B and valve C.

フッ素同位体を製造するための標的容積１２０の設計に妥当なパラメータは、ビーム攻撃容積、形状、及び材料である。本発明の主眼ではないけれども、標的容積１２０として別の標的容積を使用できること、及び標的容積１２０の設計値を変更すると、システム１００の中で回収される総合［^１８Ｆ］Ｆ_２の量に必ず影響を及ぼすことがあることに注目することは価値がある。^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ反応用の典型的慣用の標的容積は、ビーム入口直径１０−１５ｍｍ、ビーム出口直径１０−２３ｍｍ、及び容積７．９−１４．６ｃｃの円錐形孔又は直線形孔を使って実施できる。標的容積１２０は、限定はされないが、アルミニウム、銀、銅、ニッケル、又は金メッキ銅のような材料で構成できる。 Relevant parameters for designing the target volume 120 for producing fluorine isotopes are the beam attack volume, shape, and material. Although not the focus of the present invention, the ability to use a different target volume as the target volume 120, and changing the design value of the target volume 120 will necessarily result in a total [ ¹⁸ F] F ₂ amount being recovered in the system 100. It is worth noting that it can have an impact. A typical conventional target volume for the ¹⁸ O (p, n) ¹⁸ F reaction is a conical hole or linear shape with a beam inlet diameter of 10-15 mm, a beam outlet diameter of 10-23 mm, and a volume of 7.9-14.6 cc. Can be implemented using holes. The target volume 120 can be composed of a material such as, but not limited to, aluminum, silver, copper, nickel, or gold plated copper.

サイクロトロンで発生した陽子ビームのエネルギー、電流及び時間のパラメータは、例示に過ぎない。普通の当業者は、前記のパラメータを変更できることを理解している。例えば、標的容積は典型的には３０〜７０μＡの電流で最大１２０分間、照射してもよい（これより一層低い電流を使用してもよいが、その時は収量は極めて低くなる）。電流を高くし照射時間を長くすると、一般に［^１８Ｆ］Ｆ_２の放射能が増大するが、標的／サイクロトロンの構成要素が比較的急速に摩耗し、操作者は、より多くの放射線を被曝する可能性がある（核反応からの中性子によっても、発生した放射能によっても）。 The energy, current and time parameters of the proton beam generated by the cyclotron are exemplary only. One of ordinary skill in the art understands that the above parameters can be varied. For example, the target volume may typically be irradiated at a current of 30-70 μA for up to 120 minutes (lower currents may be used, but the yield is then very low). Increasing the current and increasing the irradiation time generally increases the activity of [ ¹⁸ F] F ₂ , but the target / cyclotron components wear away relatively quickly and the operator is exposed to more radiation. There is a possibility (either by neutrons from nuclear reactions or by the generated radioactivity).

［^１８Ｏ］酸素貯蔵容器１３０は、この貯蔵容器を濃縮［^１８Ｏ］酸素の外部供給源に連結するための入口（示されていない）を有する交換可能な濃縮［^１８Ｏ］酸素タンク又は補充可能な貯蔵容器としてとして使用できる。更に、酸素貯蔵容器１３０は、陽子の第１ショットの後の不使用の［^１８Ｏ］酸素の回収の過程で、液体窒素を使って酸素貯蔵容器１３０を、例えばマイナス１９６℃（即ち、７７°Ｋ）に冷却するためにジュワー瓶（示されていない）又は同等の機構に連結されるのが好ましい。更に、酸素貯蔵容器１３０は、確実に、外部供給源からの［^１８Ｏ］酸素の所望の容積及び圧力が酸素貯蔵容器１３０に繰り返し充填され得るように予め定められ最適化された供給容積（示されていない）を包含できる。後者の特徴は、“［^１８Ｆ］フッ素の製造のための［^１８Ｏ］酸素補充技術（［^１８Ｏ］ｏｘｙｇｅｎＲｅｆｉｌｌｉｎｇＴｅｃｈｎｉｑｕｅＦｏｒＴｈｅＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆ［^１８Ｆ］ｆｌｕｏｒｉｎｅ）”の発明の名称で本出願書と同日に出願された、ヘレン・ブジェルク（ＨｅｌｅｎＢｊｏｒｋ）による関連の米国特許出願公開第１０／８６９，９１１号明細書の主題である。 ^{[18 O]} oxygen storage vessel 130, the reservoir concentrated ^{[18 O]} oxygen inlet for connection to an external source (not shown) exchangeable concentrate having a ^{[18 O]} oxygen tank or replenisher Can be used as a possible storage container. In addition, the oxygen storage vessel 130 may be used to recover the unused [ ¹⁸ O] oxygen after the first shot of protons using liquid nitrogen, for example minus 196 ° C. (ie 77 ° K) is preferably connected to a dewar (not shown) or equivalent mechanism for cooling. Further, the oxygen storage vessel 130 ensures that the oxygen storage vessel 130 can be repeatedly filled with a desired volume and pressure of [ ¹⁸ O] oxygen from an external source, as shown in FIG. Not included). The latter feature, ^"[18 F] for fluorine production ^[18 O] oxygen replenishment technique ^{([18 O] oxygen Refilling Technique} For The Production of [18 F] fluorine)" present application in entitled to The subject matter of the related US patent application Ser. No. 10 / 869,911, filed on the same day as Helen Bjork.

アルゴン貯蔵容器１４０は、貯蔵容器を外部のアルゴン供給源に連結するための入力端子（示されていない）を有する交換可能なアルゴンガスタンク又は補充可能な貯蔵容器として使用できる。アルゴンが好ましいけれども、クリプトン（Ｋｒ）、キセノン（Ｘｅ）、又はネオン（Ｎｅ）のような他の貴ガスを使用できる。アルゴンは酸素と同じような阻止能を有し、１０バールの圧力のＡｒは、陽子が標的容積の背面壁にヒットする前にビームの中の陽子を阻止できるのに充分な阻止能である。ネオンは、アルゴンより阻止能が小さく、クリプトン及びキセノンは、各々、使用に適さないフッ素化合物、ＫｒＦ_ｘ及びＸｅＦ_ｘ、を生成しやすい。 The argon storage container 140 can be used as a replaceable argon gas tank or a refillable storage container having an input terminal (not shown) for connecting the storage container to an external argon source. Although argon is preferred, other noble gases such as krypton (Kr), xenon (Xe), or neon (Ne) can be used. Argon has a stopping power similar to that of oxygen, and Ar at a pressure of 10 bar is enough to stop the protons in the beam before they hit the back wall of the target volume. Neon has a smaller stopping power than argon, and krypton and xenon tend to produce fluorine compounds, KrF _x and XeF _x , respectively, which are not suitable for use.

Ｈｅ／Ｆ_２貯蔵容器１５０は、貯蔵容器をＨｅ／Ｆ_２ガスの外部供給源に連結するための入口端子（示されていない）を有する交換可能なガスタンク又は補充可能な貯蔵容器として使用できる。Ｈｅ／Ｆ_２貯蔵容器１５０は、随意に、活性化ナトリウム−フッ素（ＮａＦ）トラップ１５５に連結され、考えられる僅かのフッ化水素汚染物もＨｅ／Ｆ_２ガス貯蔵容器１５０から取り除くことができる。陽子の第２ショットの過程で、従来のＡｒ／Ｆ_２混合物（これも、Ａｒが追加される）を使用する代わりに、Ｈｅ／Ｆ_２混合物を使用して、その混合物を貯蔵容器１４０からのアルゴンを追加すると、予想外に［^１８Ｆ］Ｆ_２収量が向上する。システム１００の例示運転では、１０バールの圧力で、Ａｒの中にＨｅ３−４％及びＦ_２０．１％（即ち、Ｆ_２３％とＨｅ９７％の０．３３バールとＡｒ９．６６バールとから成る混合物）によって、Ｈｅを使用しない実験と比較して［^１８Ｆ］Ｆ_２の収量が〜５０％上昇した。例えば、Ｈｅ／Ｆ_２混合物を使って〜５０％を超える収量を得る順調な結果を得た：その他の全てのパラメータも同じのままで、Ｈｅを使用しない場合の９５７±７４ｍＣｉ（ミリキュリー）（３回の実験）と比較してＨｅを使用すると１５７９±５４ｍＣｉ（５回の実験）であった。後記するように、ガス混合物でＨｅの量を増加して最大３１％のＨｅで試験すると、［^１８Ｆ］Ｆ_２収量は直線状に改善した。Ｈｅの量を更に増加した試験は行なってはいないけれども、［^１８Ｆ］Ｆ_２収量はＨｅの量が１００％に近付くにつれて、ビークに達した後に低下すると思われる。Ｈｅは、その小さい原子寸法及び低い阻止能、即ちサイクロトロンビームの中の陽子を阻止する能力がない理由から有用ではないと当業界では以前には考えられていたので、Ｈｅによる［^１８Ｆ］Ｆ_２収量の増加は予想外である。 The He / F ₂ storage container 150 can be used as a replaceable gas tank or a refillable storage container with an inlet terminal (not shown) for connecting the storage container to an external source of He / F ₂ gas. The He / F ₂ storage container 150 is optionally coupled to an activated sodium-fluorine (NaF) trap 155 so that any possible hydrogen fluoride contaminants can be removed from the He / F ₂ gas storage container 150. Instead of using a conventional Ar / F ₂ mixture (also added with Ar) in the course of the second shot of protons, a He / F ₂ mixture is used to remove the mixture from the storage vessel 140. The addition of argon unexpectedly improves the [ ¹⁸ F] F ₂ yield. From the exemplary operation of system 100, at a pressure of 10 bar, He3-4% in Ar and _F 2 0.1% _(i.e., a _F 2 3% and He97% 0.33 bar and Ar9.66 bar ) Increased the yield of [ ¹⁸ F] F ₂ by ˜50% compared to the experiment without He. For example, good results were obtained with a He / F ₂ mixture with yields of more than ˜50%: all other parameters remained the same, 957 ± 74 mCi (Millicury) without He Using He compared to 3 experiments) was 1579 ± 54 mCi (5 experiments). As will be described later, when the amount of He was increased in the gas mixture and tested with up to 31% He, the [ ¹⁸ F] F ₂ yield improved linearly. Although no further increase in the amount of He has been tested, the [ ¹⁸ F] F ₂ yield appears to decrease after reaching the beak as the amount of He approaches 100%. He is its low atomic dimensions and low stopping power, that is, not useful because there is no ability to block protons in the cyclotron beam in the art had considered previously by He ^{[18 F]} F _2. The increase in yield is unexpected.

ポンプ１６０は、慣用のいかなるタイプの真空ポンプでもよく、そのポンプの識別及び作業は普通の当業者には明白である。随意のソーダ石灰トラップ１６５をポンプ１６０に連結し、Ｆ_２のような有害物質が真空ポンプオイルを汚染しないように、及び真空ポンプ排気口に達しないようにすることができる。 Pump 160 may be any conventional type of vacuum pump, and its identification and operation will be apparent to those of ordinary skill in the art. The optional soda lime trap 165 connected to the pump 160, may be hazardous substances, such as F ₂ is prevented reach to prevent contamination of vacuum pump oil, and the vacuum pump exhaust.

弁Ａ−Ｈは、遠隔制御ソレノイド及び／又は手動弁を包含できる。これらの弁Ａ−Ｈは、いろいろな時間に開閉し、本明細書に記載の適当なガスが、システム１００の中の種々の構成要素の方へ、及びその構成要素から流れるようにすることができる。システム１００の中の構成要素（サイクロトロン１１０を除く）は、適当な導管、例えばパイプ及び／又はチューブ、によって互いに連結され、これらの導管の認識及び作業は種々の流体を輸送するために、普通の当業者には明白である。普通の当業者は、圧力監視装置のようなその他の構成要素が、必要と思われる場合にはシステム１００に連結できることを認識している。 Valves A-H can include remote control solenoids and / or manual valves. These valves A-H open and close at various times to allow the appropriate gases described herein to flow to and from the various components in the system 100. it can. The components in system 100 (except for cyclotron 110) are connected to each other by suitable conduits, such as pipes and / or tubes, and the recognition and operation of these conduits is common for transporting various fluids. It will be obvious to those skilled in the art. One of ordinary skill in the art will recognize that other components, such as pressure monitoring devices, can be coupled to the system 100 if deemed necessary.

図２は、本発明の少なくとも１つの実施態様に従った高収量［^１８Ｆ］フッ素の製造プロセス２００を図示している。詳しくは、ツー・ショットの［^１８Ｆ］Ｆ_２標的システムの標的容積は、^１８Ｏ_２濃縮酸素ガスで充填（段階２１０）され、次に、この酸素ガスは陽子ビームで照射（段階２２０）されると、^１８Ｏ（ｐ、ｎ）^１８Ｆ核反応を引起す。この反応は、標的容積の壁に付着する^１８Ｆ^（−）イオンを発生する。不使用の^１８Ｏ_２濃縮酸素は、標的容積から排気（段階２３０）されたのち、Ｈｅ／Ｆ_２とアルゴンのような貴ガスとのウォッシュ・アウト混合物で置換（段階２４０）される。このウォッシュ・アウト混合物は、第２陽子ビームで照射（段階２５０）されると、有用なレベルの［^１８Ｆ］Ｆ_２を生成する。次いで、［^１８Ｆ］Ｆ_２は、放射性医薬品の中で使用するために収集（段階２６０）される。 FIG. 2 illustrates a high yield [ ¹⁸ F] fluorine production process 200 in accordance with at least one embodiment of the present invention. Specifically, the target volume of a two-shot [ ¹⁸ F] F ₂ target system is filled with ¹⁸ O ₂ enriched oxygen gas (stage 210), which is then irradiated with a proton beam (stage 220). Then, the ¹⁸ O (p, n) ¹⁸ F nuclear reaction is caused. This reaction generates ¹⁸ F ⁽⁻⁾ ions that attach to the walls of the target volume. Unused ¹⁸ O ₂ enriched oxygen is evacuated from the target volume (stage 230) and then replaced with a wash-out mixture of He / F ₂ and a noble gas such as argon (stage 240). This wash-out mixture produces a useful level of [ ¹⁸ F] F ₂ when irradiated (step 250) with a second proton beam. [ ¹⁸ F] F ₂ is then collected (step 260) for use in the radiopharmaceutical.

ウォッシュ・アウトガス混合物の中にヘリウムを使用すると、［^１８Ｏ］Ｏ_２からの［^１８Ｆ］Ｆ_２の収量が大幅に上昇し、比放射能が上昇する。即ちヘリウムを使用しない従来のツー・ショット技術で従前に得ていたよりも放射性フッ素対非放射性フッ素の比が高くなる。 The use of helium in the wash-out gas mixture greatly increases the yield of [ ¹⁸ F] F ₂ from [ ¹⁸ O] O ₂ and increases the specific activity. That is, the ratio of radioactive fluorine to non-radioactive fluorine is higher than previously obtained with conventional two-shot techniques that do not use helium.

生成した［^１８Ｆ］フッ素ガスの放射能レベルが高くなると、［^１８Ｆ］Ｆ_２製造工場から遠隔地に居る受給者への^１８Ｆ_２トレーサの配送が可能になる。例えば、患者へのトレーサの注射線量は、通常、約５ｍＣｉを必要とする。サイクロトロンは高価であり取り扱いが難しいので、サイクロトロンを利用できる病院は殆どない（経験を積んだ担当者を必要とする）。病院がＰＥＴカメラを利用できるのは多いけれども、病院は、放射性［^１８Ｆ］Ｆ_２を製造できる工場からトレーサを買う必要がある。従来のシステムでは、［^１８Ｆ］フッ素ガスが病院のＰＥＴに届くまでに放射性崩壊によって［^１８Ｆ］フッ素ガス及び／又はそれから誘導されるトレーサは使用に適さなくなるように、［^１８Ｆ］Ｆ_２を配送するのに適した方法が無いほど［^１８Ｆ］Ｆ_２の収量は一般に極めて低い（３００−４００ｍＣｉ）。本発明によって達成できる更に高度の収量と放射能によって、［^１８Ｆ］Ｆ_２トレーサの放射能は注射の準備ができるまでには充分である。
（実験結果）
次は、前述の［^１８Ｆ］Ｆ_２のツー・ショット法の中で、Ｆ_２／Ｈｅウォッシュ・アウト混合物を使用した場合の実験及びその結果の説明である。 When the radioactivity level of the generated [ ¹⁸ F] fluorine gas becomes high, it becomes possible to deliver the ¹⁸ F ₂ tracer from the [ ¹⁸ F] F ₂ manufacturing plant to a remote recipient. For example, the dose of tracer injection into a patient typically requires about 5 mCi. Because cyclotrons are expensive and difficult to handle, few hospitals have access to cyclotrons (requires experienced personnel). Although hospitals often have access to PET cameras, hospitals need to buy tracers from factories that can produce radioactive [ ¹⁸ F] F ₂ . In conventional systems, [ ¹⁸ F] F _{2 is} such that [ ¹⁸ F] fluorine gas and / or tracers derived therefrom are not suitable for use by radioactive decay before the [ ¹⁸ F] fluorine gas reaches the hospital PET. The yield of [ ¹⁸ F] F ₂ is generally very low (300-400 mCi), so that there is no suitable method for delivering. With the higher yield and radioactivity that can be achieved with the present invention, the radioactivity of [ ¹⁸ F] F ₂ tracer is sufficient to be ready for injection.
(Experimental result)
The following is a description of the experiment and results of using the F ₂ / He wash out mixture in the above-mentioned [ ¹⁸ F] F ₂ two-shot method.

第１ショットでは、７８ｍｌのアルミニウム標的容積を、９５％濃縮［^１８Ｏ］酸素で充填し、４０μｍＡの電流で４５分間ＰＥＴトレースの１６．５ＭｅＶの陽子ビームによって照射した。次に、濃縮酸素を極低温で回収した。第２ショットは、１０バールまでＡｒで追加した５％Ｆ_２／Ｈｅ混合物で標的容積を０．３−３．３３バールまで充填したのち、３５μＡで２０分間照射することによって実施した。 In the first shot, a 78 ml aluminum target volume was filled with 95% enriched [ ¹⁸ O] oxygen and irradiated with a 16.5 MeV proton beam in a PET trace for 45 minutes at a current of 40 μA. The concentrated oxygen was then recovered at a very low temperature. The second shot was performed by filling the target volume to 0.3-3.33 bar with 5% F ₂ / He mixture supplemented with Ar to 10 bar and then irradiating at 35 μA for 20 minutes.

図３は、標的容積の中のコールド（ｃｏｌｄ）Ｆ_２の量の関数として得られた［^１８Ｆ］Ｆ_２の収量を示していて、これは比放射能と関連する（コールドＦ_２の存在が少なければ少ないほど比放射能はそれだけ高くなる、即ちコールドＦ_２（ミリモル（ｍｍｏｌ））の量当たりの収量（ミリキュリー（ｍＣｉ））は比放射能に等しい。４５分で、４０μＡの陽子ビームは〜１８００ｍＣｉＥＯＢ（照射終了時）に等しいと見なす３．３バールのＦ_２／Ｈｅ混合物を使うと最大の使用に適した収量が得られ（第１ショット終了時まで逆算する、例えば［^１８Ｆ］Ｆ_２が本システムから実際に得られる前の約４０分間収量は減衰する）、１４００ｍＣｉの使用に適した収量、即ち第２ショット後に線量キャリブレータで測定された量、に相当する。 FIG. 3 shows the yield of [ ¹⁸ F] F ₂ obtained as a function of the amount of cold F _{2 in} the target volume, which is related to the specific activity (presence of cold F ₂ The smaller the is, the higher the specific activity is, ie the yield per millicol of cold F ₂ (mmol) (millicury (mCi)) is equal to the specific activity: at 45 min, a 40 μA proton beam Yield suitable for maximum use is obtained with a 3.3 bar F ₂ / He mixture which is considered equal to ˜1800 mCiEOB (at the end of irradiation) (count back to the end of the first shot, eg [ ¹⁸ F] F ₂ is about 40 minutes yield before actually obtained from the system is attenuated), yield suitable for use 1400MCi, i.e. the amount measured in a dose calibrator after the second shot, the This is.

標的の中のＨｅの対応する量は、３．１から３１原子パーセントまで変動する。更に高レベルのＨｅでの試験は行なわなかった。ビームの大部分はガスに何等当ることなく、標的の背面壁にヒットするほど標的ガスの密度は極めて低い（高レベルのヘリウムのため）ので、多分、収量の“回復”はほぼ水平になる。 The corresponding amount of He in the target varies from 3.1 to 31 atomic percent. In addition, tests at higher levels of He were not performed. Most of the beam does not hit the gas at all, and the density of the target gas is so low that it hits the back wall of the target (because of the high level of helium), so the yield “recovery” is probably nearly horizontal.

本発明を、本発明の幾つかの好ましい実施態様を参照しながら、具体的に示し、説明してきたけれども、添付の特許請求の範囲で定義されるように、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、本明細書の中の形態及び詳細の種々の変更が可能であることは当業者によって理解されるであろう。また、図面の符号に対応する特許請求の範囲中の符号は、単に本願発明の理解をより容易にするために用いられているものであり、本願発明の範囲を狭める意図で用いられたものではない。そして、本願の特許請求の範囲に記載した事項は、明細書に組み込まれ、明細書の記載事項の一部となる。 While the invention has been particularly shown and described with reference to certain preferred embodiments thereof, it departs from the spirit and scope of the invention as defined in the appended claims. It will be understood by those skilled in the art that various changes in form and detail herein can be made. Further, the reference numerals in the claims corresponding to the reference numerals in the drawings are merely used for easier understanding of the present invention, and are not intended to narrow the scope of the present invention. Absent. The matters described in the claims of the present application are incorporated into the specification and become a part of the description items of the specification.

本発明の少なくとも１つの実施態様によるツー・ショット法［^１８Ｆ］Ｆ_２標的システムを示す図である。FIG. ₂ illustrates a two-shot [ ¹⁸ F] F ₂ target system according to at least one embodiment of the invention. 本発明の少なくとも１つの実施態様による高収量［^１８Ｆ］フッ素の製造プロセスを示す図である。FIG. 4 illustrates a process for producing high yield [ ¹⁸ F] fluorine according to at least one embodiment of the invention. 本発明の少なくとも１つの実施態様によるＨｅ／Ｆ_２とＡｒとのウォッシュ・アウトガス混合物の中に包含されるコールドＦ_２の量の関数とする［^１８Ｆ］Ｆ_２の収量の実験結果を示す図である。FIG. 4 shows experimental results of [ ¹⁸ F] F ₂ yield as a function of the amount of cold F ₂ included in a wash outgas mixture of He / F ₂ and Ar according to at least one embodiment of the invention. It is.

符号の説明Explanation of symbols

１１０サイクロトロン
１２０標的容積
１３０酸素貯蔵容器
１４０アルゴン貯蔵容器
１５０Ｆ_２／Ｈｅ貯蔵容器
１６０ポンプ 110 cyclotron 120 target volume 130 oxygen storage container 140 argon reservoir 150 F ₂ / He reservoir 160 pump

Claims

所定の容積を持つ標的（１２０）から放射性核種を回収する方法において、前記方法が：
放射性核種を有する標的（１２０）を、ヘリウムを包含するウォッシュ・アウト（ｗａｓｈｏｕｔ）ガス混合物（１５０）で充填する段階、
前記標的（１２０）を陽子ビームで照射する段階、及び
前記放射性核種を前記標的（１２０）から回収する段階
の各段階を含むことを特徴とする前記方法。 In a method of recovering a radionuclide from a target (120) having a predetermined volume , the method includes:
Filling the target with radionuclide (120) with a wash out gas mixture (150) containing helium;
The method comprising the steps of: irradiating the target (120) with a proton beam; and recovering the radionuclide from the target (120).

前記放射性核種が１８−フッ素同位体であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法。 The method according to claim 1, wherein the radionuclide is an 18-fluorine isotope.

前記１８−フッ素同位体が［¹⁸Ｆ］Ｆ₂ガスの形態であることを特徴とする特許請求の範囲第２項に記載の方法。 The method according to claim _2, wherein the 18-fluorine isotope is in the form of [ ¹⁸ F] F ₂ gas.

［¹⁸Ｏ］酸素ガスから［¹⁸Ｆ］フッ素ガスを製造する方法において、前記方法が：
所定の容積を持つ標的（１２０）を［¹⁸Ｏ］酸素ガスで充填する段階、
前記［¹⁸Ｏ］酸素を包含する前記標的（１２０）を陽子ビームで照射する段階、
前記照射段階の後に、
前記標的（１２０）から前記［¹⁸Ｏ］酸素ガスを取り除く段階、
ヘリウムを包含するウォッシュ・アウトガス混合物（１５０）で前記標的（１２０）を充填する段階、及びその後、
前記ウォッシュ・アウトガス混合物を包含する前記標的（１２０）を陽子ビームで照射する段階、
の各段階を含むことを特徴とする前記方法。 In a method for producing [ ¹⁸ F] fluorine gas from [ ¹⁸ O] oxygen gas, the method comprises:
Filling a target (120) having a predetermined volume with [ ¹⁸ O] oxygen gas;
The ^[18 O] step of irradiating said target including oxygen (120) in the proton beam,
After the irradiation step,
Removing the [ ¹⁸ O] oxygen gas from the target (120);
Filling the target (120) with a wash-out gas mixture (150) comprising helium, and thereafter
Irradiating the target (120) containing the wash-out gas mixture with a proton beam;
The method comprising the steps of:

前記ウォッシュ・アウトガス混合物を包含する前記標的（１２０）を陽子ビームで照射する前記段階が、［¹⁸Ｆ］フッ素ガスを製造することを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載の方法。 The method of claim 4, wherein the step of irradiating the target (120) containing the wash-out gas mixture with a proton beam produces [ ¹⁸ F] fluorine gas.

前記ウォッシュ・アウトガス混合物が、ヘリウム、並びにクリプトン、キセノン、ネオン、アルゴン及びそれらの組み合わせ物から成る群から選ばれる第２貴ガスを含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第４項に記載の方法。 The claim 1 or claim 4, wherein the wash out gas mixture comprises helium and a second noble gas selected from the group consisting of krypton, xenon, neon, argon and combinations thereof. The method described in 1.

前記ウォッシュ・アウトガス混合物が第２ガスと混合された第１ガスを含み、前記第１ガスがヘリウムとフッ素との混合物であり、及び前記第２ガスがアルゴンであることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第４項に記載の方法。 The wash-out gas mixture includes a first gas mixed with a second gas, the first gas is a mixture of helium and fluorine, and the second gas is argon. The method according to the first or fourth item.

前記第１ガスの中のフッ素の量が、５原子パーセント以下であることを特徴とする特許請求の範囲第７項に記載の方法。 The method of claim 7, wherein the amount of fluorine in the first gas is 5 atomic percent or less.

前記ウォッシュ・アウトガス混合物の中のヘリウムの量が、３．１〜３１原子パーセントであることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第４項に記載の方法。 5. A method according to claim 1 or claim 4 wherein the amount of helium in the wash out gas mixture is 3.1 to 31 atomic percent.

前記ウォッシュ・アウトガス混合物が、ヘリウム及びアルゴンを含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第４項に記載の方法。

5. A method according to claim 1 or claim 4, wherein the wash out gas mixture comprises helium and argon.