JP4881532B2 - ナフトアミジン系ウロキナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Description
(技術分野)
本発明は、ウロキナーゼを阻害するナフトアミジン系化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む医薬組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法を提供する。
【0002】
(背景技術)
ウロキナーゼは、プラスミノゲンにおける1個のペプチド結合に対して非常に特異的な蛋白分解酵素である。プラスミノゲン活性化(ウロキナーゼによるその結合の開裂)によって、強力な一般的プロテアーゼであるプラスミンが形成される。
【0003】
多くの細胞種が、細胞外基質(ECM)および基底膜(BM)などの細胞外支持構造のプラスミン介在蛋白分解的分解または修飾の主要な開始剤としてウロキナーゼを用いる。細胞は、ECMおよびBMによって提供される物理的枠組みの範囲内で、組織および臓器において、存在、移動および相互作用する。ECM内またはBM横断での細胞の運動には、前記構造の局所的蛋白分解的分解または修飾が必要であり、その運動によって細胞は、分解や修飾前には使用できなかった隣接領域に侵入することができる。
【0004】
ウロキナーゼによって開始される細胞侵襲性は、多様な正常および病的状態の生理プロセスにおいて中心的なものである(J. Cell Biol. 1987,104,801-804 and Adv. Cancer Res. 1985, 44, 139-266)。そのようなプロセスには、血管新生、骨再構築、子宮における胎芽着床、免疫細胞の炎症部位への浸潤、***、***形成、創傷修復および臓器分化時の組織再建、線維症、腫瘍浸潤、原発部位から二次部位への腫瘍細胞の転移拡散および関節炎における組織破壊などがある。例えば効力がごく小さい公知のウロキナーゼ阻害薬であるアミロリドが、in vivoで腫瘍転移(Anticancer Res. 1988,8,1373-1376)およびin vitroで血管新生(J. Cell Biol. 1991,115 [3 Pt 2], 402a)を阻害することが報告されている。
【0005】
従ってウロキナーゼの阻害薬は、機序に基づく抗血管新生薬、抗関節炎薬、抗炎症薬、抗網膜症薬(血管新生依存性網膜症の場合)、避妊薬および腫瘍静止薬の用途を有する。
【0006】
(発明の開示)
主要な実施形態において本発明は、下記式(I)の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【0007】
【化5】
式中、
R1は、水素または水酸基であり;
R2は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび−NRaRbからなる群から選択され;RaおよびRbは独立に、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は
【0008】
【化6】
であり;
R4およびR5は隣接する炭素原子上にあり、それらが結合している炭素原子と一体となって、ピリジンまたは含窒素複素環アルキルであり;
R3を定義する基は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび窒素保護基からなる群から独立に選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていても良い。
【0009】
別の実施形態において本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、式(I)の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【0010】
別の実施形態において本発明は、処置が必要と認められる哺乳動物でのウロキナーゼの阻害方法であって、製薬上許容される量の式(I)の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩をその哺乳動物に投与する段階を有する方法を提供する。
【0011】
別の実施形態において本発明は、式(I)の化合物の製造方法であって、
(a)下記式(Ia)の化合物:
【0012】
【化7】
[式中、Rfはシアノまたは−C(=NR1)NH2であり;R2およびR3は前記で定義の通りである)をジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンと、パラジウム触媒存在下に反応させる段階;
(b)場合により、段階(a)からの生成物を陰イオン性窒素源と反応させる段階
を有する方法を提供する。
【0013】
(発明を実施するための最良の形態)
本発明の化合物は、ウロキナーゼ介在疾患の治療において有用な6,8−ジ置換2−ナフトアミジンを含む。
【0014】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される場合に、下記の用語は以下に示す意味を有する。
【0015】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を表す。
【0016】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有する炭素原子1〜6個の1価の直鎖または分岐基を表す。本発明のアルケニル基は、アルコキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、水酸基、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシ置換基で置換されていても良く、その場合のアリールおよびヘテロアリール置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲンおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良い。
【0017】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を表す。
【0018】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を表す。
【0019】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を表す。
【0020】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭化水素基由来の炭素原子1〜6個の飽和した直鎖または分岐の1価基を表す。本発明のアルキル基は置換されていても良い。
【0021】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有する炭素原子1〜6個の1価の直鎖または分岐基を表す。本発明のアルキニル基は、アルコキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、水酸基、チオアルコキシ、チオアリールオキシまたはチオヘテロアリールオキシ置換基で置換されていても良く、その場合のアリールおよびヘテロアリール置換基はさらに、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲンおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていても良い。
【0022】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−NR10R11基であって、R10およびR11が独立に水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルおよび(シクロアルキル)アルキルからなる群から独立に選択されるものを表すか、あるいはR10およびR11が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルジオキシド、ピペリジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される環を形成している。
【0023】
本明細書で使用される「陰イオン性窒素源」という用語は、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドを表す。
【0024】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびインデニルを表す。ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルなどの芳香環に縮合した不飽和または部分飽和環を有するアリール基は、その基の飽和部分または不飽和部分を介して結合していることができる。本発明のアリール基は、アルカノイル、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、パーフルオロアルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、パーフルオロアルコキシおよび−NRcRd(RcおよびRdは独立に水素またはアルキルである)からなる群から独立に選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていても良い。
【0025】
本明細書で使用される「アリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリール基を表す。
【0026】
本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したアリール基を表す。
【0027】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和1価環状炭化水素を表す。
【0028】
本明細書で使用される「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したシクロアルキル基を表す。
【0029】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、F、Cl、BrおよびIを表す。
【0030】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、1個、2個、3個または4個のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を表す。
【0031】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の環原子が酸素、硫黄および窒素からなる群から選択され、残りの環原子が炭素である5個または6個の環原子を有する環状芳香族基を表す。5員環は2個の二重結合を有し、6員環は3個の二重結合を有する。本発明のヘテロアリール基には、環における炭素原子から水素原子が脱離することでフラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、1,2,3−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、チアゾール、1,3,4−チアジアゾール、チエン、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導されるものなどがある。「ヘテロアリール」という用語には、上記ヘテロアリール環のいずれかがフェニル環に縮合している二環式基も含まれる。二環式ヘテロアリールの例としては、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソキノリニルおよびキノリニルなどがある。本発明のヘテロアリール基は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、窒素保護基および−NRcRd(RcおよびRdは上記で定義の通りである)からなる群から独立に選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていても良い。
【0032】
本明細書で使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を表す。
【0033】
本明細書で使用される「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を表す。
【0034】
本明細書で使用される「複素環アルキル」という用語は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する非芳香族5員、6員または7員環を表す。5員環は0〜1個の二重結合を有し、6員環は0〜2個の二重結合を有し、7員環は0〜3個の二重結合を有する。本発明のヘテロシクロアルキル基には、環における炭素原子からの水素脱離によって1,2−ジヒドロピリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル、3,4−ジヒドロピリジニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジニルおよびおよびピペリジニルから誘導されるものなどがある。ヘテロシクロアルキル基はさらに、フェニル環と縮合して、二環式基のフェニル部分または複素環アルキル部分のいずれかで炭素原子を介して親分子部分に結合していることができる二環式基を提供することもできる。その縮合複素環アルキルの例には、1,2,3,4−テトラヒドロ−5−イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−8−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−5−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−8−イソキノリニルなどがある。本発明の複素環アルキル基は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、水酸基、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、窒素保護基および−NRcRd(RcおよびRdは前記で定義の通りである)からなる群から独立に選択される1個、2個、3個または4個の置換基で置換されていても良い。
【0035】
本明細書で使用される「水酸基」という用語は−OHを表す。
【0036】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基を介して親分子部分に結合した水酸基を表す。
【0037】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は−NO2を表す。
【0038】
本明細書で使用される「窒素保護基」という用語は、合成手順時における望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を表す。一般的な窒素保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、tert−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、オルト−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニルおよびパラ−トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−クロロベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)などがある。
【0039】
本明細書で使用される「パラジウム触媒」という用語は、反応速度を高めるパラジウム錯体を指す。触媒の例には、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)およびジベンジリデンアセトンパラジウム(II)などがある。これら各触媒は、存在しても良いトリフェニルホスフィン、トリフェニルアルシンまたはトリブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィンとともに使用することができる。
【0040】
本明細書で使用される「パーフルオロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合したパーフルオロアルキル基を表す。
【0041】
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」という用語は、アルキル基に結合した各水素基がフッ素基によって置き換わったアルキル基を表す。
【0042】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であって、妥当な利益/リスク比を有する塩を表す。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にin situで、あるいは遊離塩基基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性のアンモニウム塩、4級アンモニウム塩およびアミンカチオン塩などがある。
【0043】
本明細書で使用される「プロドラッグ」とう用語は、例えば血中での加水分解のように、in vivoで急速に変換を受けて親の式(I)の化合物を生じる化合物を表す。これら化合物のプロドラッグには、R1が水酸基である式(I)の化合物などがある。
【0044】
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアルキル基を表す。
【0045】
本明細書で使用される「チオアリールオキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したアリール基を表す。
【0046】
本明細書で使用される「チオヘテロアリールオキシ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を表す。
【0047】
本発明の治療方法および医薬組成物によれば、前記化合物は単独で投与することができるか、他の阻害薬との併用で投与することができる。その化合物を用いる場合、特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度;使用する特定化合物の活性;使用される具体的な組成;患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事;投与時刻;投与経路;使用される化合物の***速度;治療期間;ならびに使用される化合物と併用または同時投与される薬剤などの要素によって決まる。前記化合物は、担体、補助剤、希釈剤、媒体またはそれらの組み合わせを含む単位製剤で、経口投与、非経口投与、浸透投与(鼻噴霧剤)、直腸投与、経膣投与または局所投与することができる。「非経口」という用語には、注入ならびに皮下注射、静脈注射、筋肉注射および胸骨内注射が含まれる。
【0048】
前記化合物の非経口投与される水系または油系懸濁液は、分散剤、湿展剤または懸濁剤とともに製剤することができる。注射製剤は、希釈剤または溶媒中の注射溶液または注射懸濁液であることもできる。使用される許容される希釈剤または溶媒の中には、水、生理食塩水、リンゲル液、緩衝液、モノグリセリド類、ジグリセリド類、オレイン酸などの脂肪酸、ならびにモノグリセリド類またはジグリセリド類などの固定油がある。
【0049】
非経口投与される化合物の阻害効果は、それの吸収を遅らせることで長くすることができる。特定の化合物の吸収を遅らせる一つの方法は、前記化合物の結晶、非晶質その他の水不溶性形態の懸濁液を含む注射デポー製剤を投与するというものである。化合物の吸収速度は、それの溶解速度によってきまり、そしてその溶解速度はそれの物理的状態によって決まる。特定化合物の吸収を遅らせる別の方法は、前記化合物を油系の溶液または懸濁液として含む注射デポー製剤を投与するというものである。特定化合物の吸収を遅らせるさらに別の方法は、リポソーム、微細乳濁液あるいはポリラクチド−ポリグリコリド、ポリオルトエステルまたはポリ無水物などの生体分解性ポリマー内に捕捉された前記化合物のマイクロカプセル基材を含む注射デポー製剤を投与するというものである。薬剤のポリマーに対する比ならびにポリマーの組成に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。
【0050】
経皮貼付剤も、化合物の送達制御を行うことができる。吸収速度の遅延は、速度制御膜を用いることで、あるいはポリマー基材もしくはゲル内に化合物を捕捉することで行うことができる。逆に、吸収促進剤を用いることで、吸収量を増加させることができる。
【0051】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。これらの固体製剤では活性化合物には、ショ糖、乳糖、デンプン、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、打錠潤滑剤ならびにステアリン酸マグネシウムもしくは微結晶セルロースなどの打錠助剤などの希釈剤を含有させても良い。カプセル、錠剤および丸薬には緩衝剤を含有させることもでき、錠剤および丸薬は、腸溶コーティング剤その他の徐放コーティング剤を用いて製造することができる。粉剤および噴霧剤には、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末またはそれらの混合物などの賦形剤を含有させることもできる。噴霧剤は、クロロフルオロハイドロカーボン類またはそれらの代替剤などの通常の推進剤をさらに含有することができる。
【0052】
経口投与用の液体製剤には、水などの不活性希釈剤を含む乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。これらの組成物には、湿展剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【0053】
局所投与製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および経皮貼付剤などがある。前記化合物を、担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と無菌条件下で混合する。これらの製剤には、動物性および植物性脂肪類、オイル類、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカントガム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛あるいはそれらの混合物などの賦形剤を含有させることもできる。直腸投与または経膣投与用の坐剤は、それぞれ常温では固体であるが直腸または膣中では流体であるカカオバターまたはポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤と前記化合物を混合することで製造することができる。点眼剤、眼軟膏剤、粉剤および液剤などの眼科製剤も、本発明の範囲内であることが想到される。
【0054】
単回投与または分割投与で宿主に投与される前記化合物の総1日用量は、約0.1〜約200mg/kgまたは好ましくは約0.25〜約100mg/kgの量とすることができる。単一用量組成物には、1日用量を構成する量またはその整数分の1の量を含有させることができる。
【0055】
本発明の好ましい実施形態には、R3が置換されていても良いイソキノリニル、置換されていても良い3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル、置換されていても良い3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニルまたは置換されていても良い3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニルである式(I)および式(Ia)の化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【0056】
本発明の具体的化合物には、
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−メチル−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−ベンジル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−(3−ピリジニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−エチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アリル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1,2−ジイソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((1S,2S)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
−((1R,2R)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1,3−ブタニエニル(butanienyl))−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−シクロプロピル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(2−メトキシフェニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−ビニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミドおよび
8−アリル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【0057】
生理活性の測定
200μMの式ピロGlu−Arg−pNA−HClの基質S−2444(DiaPharma Group, Inc.;クロモジェニックス(Chromogenix)の販売業者)におけるウロキナーゼ酵素アボキナーゼ(Abbokinase)(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)の阻害を測定することで、ウロキナーゼ阻害薬としての本発明の化合物の効力を求めた。
【0058】
アッセイは、96ウェルのポリスチレン製平底プレートで、HCl緩衝液でpH7.4とした50mM Tris/0.15M NaCl+0.5%プルロニック(Pluronic)F−68(シグマ(Sigma)P−5556)にて行った。DMSO中10mMの本発明の化合物を、DMSOで8段階の1/2対数濃度まで希釈し、例えば1200μM、400μM、120μM、40μM、12μM、4μM、1μMおよび0.4μMとした。4濃度を選択し、各5μLを希釈して総アッセイ容量200μLとした。上記の例によれば、アッセイにおける最終化合物濃度はそれぞれ、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μMおよび0.01μMとなった。アッセイにおいて、基質S−2444は200μMで使用した。数本のバイアルを、バイアルについての指示に従って再生し、小分けサンプルとし、冷凍保存した。酵素をさらにアッセイ緩衝液で希釈し、10μLをアッセイに用いた。アッセイにおける酵素濃度は2〜3nMであった。アッセイは次のように行った。緩衝液175μLをピペットでポリエチレンプレートに入れ、本発明の化合物のDMSO溶液5μLを加えた。混合物を渦混合し、酵素の緩衝液溶液10μLで処理し、渦混合し、基質水溶液10μLで処理し、渦混合した。プレートをスペクトロマックス(Spectromax;登録商標)(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, Ca)プレート読取装置に置き、405nmで15分間にわたり反応手順を行った。スペクトロマックス(登録商標)が反応速度を計算し、それを用いて阻害薬非存在下での酵素の反応速度に対する本発明の化合物の阻害パーセントを計算した。阻害薬のKi値を、阻害パーセントおよびすでに確定しているKmから計算した。表1における代表例についてのデータが示すように、本発明の化合物はウロキナーゼを阻害する。
【0059】
【表1】
【0060】
特定の式(I)の化合物の薬物動態挙動を、スプレーグ−ドーリーラットおよびカニクイザルで評価した。一連の比較試験で、雄ラットの群(n=3/群)および雌カニクイザルの群(n=3/群)に、特定の式(I)の化合物を5mg/kgで単回静脈投与または経口投与した。経口投与および静脈投与の両方について化合物は、約5%のDMSOを含む水中の0.2%ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは水酸化ナトリウムもしくは塩酸(溶解性について必要に応じて)を含むエタノール:プロピレングリコール:D5W媒体のいずれかの溶液として調製した。投与前および試験全体を通じて、動物はいずれも絶食させた。飲料水は自由に摂取させた。投与後の複数の所定の時点で、各動物から順次採血を行った。血漿を4℃での遠心によって分離し、分析まで冷凍した。酸性条件下での酢酸エチルおよびヘキサン混合液による液−液抽出によって、親薬剤を血漿汚染物から選択的に取り出した。分析物のMS定量を同時に行う逆相HPLCを用いて、親薬剤を共抽出汚染物から分離した。代表的な式(I)の化合物の血漿濃度を、静脈投与および経口投与の両方について、血漿濃度(μg/mL)対時間(投与後時間数)としてプロットし、曲線下面積(AUC)を各投与方法について求めた。データを正規化し、経口投与でのAUCを静脈投与でのAUCで割ることにより、代表的な式(I)の化合物について、全身的に利用可能な薬剤の割合(F)を求めた。調べた代表的な式(I)の化合物は驚くほど高いF値を示し、良好な全身血中レベルを示した。
【0061】
上記薬物動態試験から確認された経口での良好な生物学的利用能および高いF値によって明らかなように、実施例に具体的に記載したものなど(それらに限定されるものではない)の本発明の化合物は、ウロキナーゼによって発生または増悪する疾患の治療に有用である。
【0062】
合成方法
下記の図式および実施例の記載において使用した略称は、THF=テトラヒドロフラン;MTBE=メチルtert−ブチルエーテル;LAH=水素化リチウムアルミニウム;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;NBS=N−ブロモコハク酸イミド;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;NMP=N−メチルピロリジノン;DME=1,2−ジメトキシエタン;LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド;LDA=リチウムジイソプロピルアミン;KHMDS=カリウムヘキサメチルジシラジド;NaHMDS=ナトリウムヘキサメチルジシラジド;OAc=アセテート;dba=ジベンジリデンアセトン;TFA=トリフルオロ酢酸;およびBF3・OEt2=三フッ化ホウ素・エーテラートである。
【0063】
本発明の化合物を製造することができる方法を示した下記の合成図式を参照することで、本発明の化合物および方法についての理解が深まるであろう。これら化合物は、各種合成経路で製造することができる。代表的手順を図式1〜7に示してある。基R1、R2、R3、R4およびR5は上記で定義の通りである。下記に示した合成において適切な反応物および薬剤を代えることで、これらの化合物を合成可能であることは、当業者には容易に理解されよう。
【0064】
【化8】
【0065】
図式1に示したように、塩基存在下に、式(1)の化合物を式(2)の化合物(XはOAcまたはClである)と縮合させて、式(3)の化合物を得ることができる。代表的な塩基には、トリエチルアミン、DMAP、ピリジンおよび2,6−ルチジンなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムなどがある。反応温度は約10℃〜約40℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には、約1時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(1)の化合物の塩化メチレン溶液を室温で、式(2)の化合物、トリエチルアミンおよびDMAPで処理し、3時間撹拌して、式(3)の化合物を得る。
【0066】
式(3)の化合物は、塩化第一鉄(III)存在下にオキサリルクロライドで処理し、得られた生成物を硫酸で処理することで、式(4)の化合物に変換することができる。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素およびクロロホルムなどがある。反応温度は約−78℃〜約70℃であり、反応時間は代表的には約1時間〜約48時間である。
【0067】
式(4)の化合物の式(5)の化合物への変換は、ホルミル化剤で処理することで行うことができる。代表的なホルミル化剤には、CO/触媒パラジウム、ブチルリチウム/N,N−ジメチルホルムアミド、ブチルリチウム/N−ホルミルモルホリンおよびブチルリチウム/N−ホルミルピペリジンなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、THF、ジオキサン、ジエチルエーテルおよびMTBEなどがある。反応温度は約−78℃〜約50℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(3)の化合物のTHF溶液を−78℃で、ブチルリチウムおよびN−ホルミルモルホリンによって処理し、昇温させて室温とし、15分間撹拌することで、式(5)の化合物を得る。
【0068】
【化9】
【0069】
図式2に示したように、式(6)の化合物は、塩基存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することで、式(7)の化合物に変換することができる。代表的塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび2,6−ルチジンなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素およびクロロホルムなどがある。反応温度は約−10℃〜約35℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には、約2時間〜約48時間である。好ましい実施形態では、式(6)の化合物の塩化メチレン溶液を0℃にて、トリエチルアミン存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理し、昇温させて室温とし、48時間撹拌して、式(7)の化合物を得る。
【0070】
式(7)の化合物の式(8)の化合物への変換は、触媒パラジウム、水および塩基の存在下に一酸化炭素で処理し、次に活性化剤および塩基の存在下にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理することで行うことができる。代表的なパラジウム触媒には、PdCl2(dppf)、PdCl2(PPh3)2およびPd(OAc)2などがあり、代表的塩基にはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび2,6−ルチジンなどがある。これらの反応で使用される活性化剤の例には、(O−(−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートなどがある。代表的な溶媒には、THF、MTBE、ジエチルエーテルおよび1,2−ジメトキシエタンなどがある。反応温度は約20℃〜約125℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約12時間〜約48時間である。好ましい実施形態では、式(7)の化合物のTHFおよび水溶液をトリエチルアミンおよびPdCl2(dppf)で処理し、115℃で加熱し、約2.78MPa(400psi)の一酸化炭素下に18時間撹拌し、冷却して室温とし、濾過し、ジイソプロピルエチルアミン、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩および(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理し、16時間撹拌して式(8)の化合物を得た。
【0071】
式(8)の化合物は、還元剤で処理することで式(9)の化合物に変換することができる。代表的な還元剤には、LAH、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム、水素化アルミニウムトリ−tert−ブトキシリチウムおよび水素化ジイソブチルアルミニウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、THF、1,2−ジメトキシエタン、MTBEおよびジエチルエーテルなどがある。反応温度は約−10℃〜約25℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(8)の化合物のTHF溶液を0℃で、LAHによって処理し、30分間撹拌して式(9)の化合物を得る。
【0072】
【化10】
【0073】
図式3に示したように、式(10)の化合物を塩基で処理することで、式(11)の化合物に変換することができる。代表的塩基には、水酸化カリウム、水酸化リチウムおよび水酸化ナトリウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、メタノール、エタノール、水、ジオキサンおよびそれらの混合物などがある。反応温度は約25℃〜約110℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(10)の化合物のジオキサン溶液を水酸化カリウムのメタノール溶液で処理し、加熱して70℃とし、30分間撹拌して、式(11)の化合物を得る。
【0074】
式(11)の化合物の式(12)の化合物への変換は、触媒塩基の存在下に塩素化剤で処理することで行うことができる。代表的な塩素化剤には、SOCl2、PCl5およびPPh3/CCl4などがある。これらの反応で使用される塩基の例には、DMAP、DBUおよび2,6−ルチジンなどがある。代表的な溶媒には、トルエン、ヘキサン、ベンゼンおよびメシチレンなどがある。反応温度は約25℃〜約100℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(11)の化合物のトルエン溶液を塩化チオニルおよびDMAPで処理し、1時間加熱還流し、冷却して85℃とし、0.5時間撹拌して、式(12)の化合物を得る。
【0075】
式(12)の化合物は、アンモニアで処理することで式(13)の化合物に変換することができる。この反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタンおよびクロロホルムなどがある。反応温度は約20℃〜約45℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約10分〜約1時間である。好ましい実施形態では、式(12)の化合物の塩化メチレン溶液を室温で、乾燥アンモニアガスによって15分間処理して、式(13)の化合物を得る。
【0076】
式(13)の化合物の式(14)の化合物への変換は、脱水剤で処理することで行うことができる。代表的な脱水剤には、トリホスゲン、ホスゲン、SOCl2およびP2O5などがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、トリメチルホスファイト、DMF、ピリジンおよびそれらの混合物などがある。反応温度は約25℃〜約100℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(13)の化合物のトリメチルホスファイト溶液を室温でトリホスゲンによって処理し、20分間撹拌し、加熱して80℃とし、1時間撹拌して、式(14)の化合物を得る。
【0077】
式(14)の化合物は、臭素化剤で処理することで式(15)の化合物に変換することができる。代表的な臭素化剤には、NBS、ジブロモジメチルヒダントイン/トリフルオロメタンスルホン酸、Br2およびHOBrなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルムおよび1,2−ジクロロエタンなどがある。反応温度は約25℃〜約50℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約1時間〜約36時間である。好ましい実施形態では、式(14)の化合物の塩化メチレン溶液を室温で、ジブロモジメチルヒダントインおよびトリフルオロメタンスルホン酸によって処理し、18時間撹拌し、式(15)の化合物を得る。
【0078】
【化11】
【0079】
図式4に示したように、式(15)の化合物を還元剤で処理することで、式(16)の化合物に変換することができる。代表的な還元剤には、ボラン/ピロリジン錯体、LAH、水素化ジイソブチルアルミニウム、CaBH4および水素化リチウムトリ−tert−ブトキシアルミニウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例にはTHF、ペンタン、MTBE、ジエチルエーテルおよびそれらの混合物などがある。反応温度は約−10℃〜約30℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(15)の化合物を0℃で、ボラン/ピロリジンのTHFおよびペンタン溶液で処理し、15分間撹拌し、昇温させて室温とし、5時間撹拌して、式(16)の化合物を得る。
【0080】
式(16)の化合物の式(17)の化合物への変換は、臭素化剤で処理することで行うことができる。代表的な臭素化剤には、NBS/PPh3、LiBr/PBr3、Br2/PPh3およびCBr4/PPh3などがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンおよびTHFなどがある。反応温度は約0℃〜約35℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約8時間〜約24時間である。好ましい実施形態では、式(16)の化合物をPPh3およびNBSで処理し、昇温させて室温とし、16時間撹拌して、式(17)の化合物を得る。
【0081】
式(17)の化合物は、トリアルキルホスファイトで処理することで、式(18)の化合物に変換することができる。代表的なトリアルキルホスファイトには、トリメチルホスファイトおよびトリエチルホスファイトなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、DMF、NMP、ジオキサンおよびDMEなどがある。反応温度は約80℃〜約160℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約1時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(17)の化合物のDMF溶液をトリエチルホスファイトで処理し、加熱して155℃とし、3時間撹拌して、式(18)の化合物を得る。
【0082】
【化12】
【0083】
図式5に示したように、式(18)の化合物は、塩基存在下に式(5)の化合物(図式1で合成)または式(9)の化合物(図式2で合成)と縮合させて、式(19)の化合物を得ることができる。代表的な塩基には、LiHMDS、LDA、KHMDSおよびブチルリチウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、THF、DME、ジエチルエーテルおよびMTBEなどがある。反応温度は約0℃〜約25℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(18)の化合物のTHF溶液を5℃で、LiHMDSによって処理し、30分間撹拌し、式(5)の化合物または式(9)の化合物で処理し、昇温させて室温とし、16時間撹拌して、式(19)の化合物を得る。
【0084】
式(20)の化合物は、触媒存在下での式(19)の化合物の適切に置換された有機金属試薬(R2−M)との交差カップリングによって製造することができる。代表的なカップリング相手には、有機ボラン類、有機マグネシウムハライド類および有機スタンナン類などがある。これらの反応で使用される触媒の例には、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2およびPd(OAc)2などがある。これらの反応で使用される溶媒には、THF、NMP、DMFおよびアセトニトリルなどがある。反応温度は約25℃〜約100℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約1時間〜約24時間である。
【0085】
式(20)の化合物は、パラジウム触媒存在下にジアゾメタンまたはトリメチルシリルジアゾメタンで処理することで、式(21)の化合物に変換することができる。代表的なパラジウム触媒には、Pd(OAc)2、PdCl2およびPd2(dba)3などがある。これらの反応で使用される溶媒の例にはTHF、ジエチルエーテルおよびMTBEなどがある。反応温度は約−10℃〜約25℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約30分〜約1時間である。好ましい実施形態では、式(20)の化合物のTHF溶液をジアゾメタンおよびPd(OAc)2で処理し、20分間撹拌して、式(21)の化合物を得る。
【0086】
【化13】
【0087】
図式6に示したように、式(22)の化合物は、還元剤で処理することで式(23)の化合物に変換することができる。代表的な還元剤には、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびn−プロパノールなどがある。反応温度は約20℃〜約40℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約6時間である。好ましい実施形態では、式(22)の化合物のメタノール溶液を室温で、水素化ホウ素ナトリウムによって処理し、30分間撹拌して、式(23)の化合物を得る。
【0088】
式(23)の化合物の式(24)の化合物への変換は、還元剤存在下に適切に置換されたアルデヒドで処理することで(R9がアルキルの場合)、または塩基存在下にアシル化剤で処理することで(R9がアシルの場合)行うことができる。代表的な還元剤には、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび水素化ホウ素シアノナトリウムなどがあり、代表的な塩基には炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、ジオキサン、クロロホルムおよびTHFなどがある。反応温度は約−10℃〜約35℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約2時間〜約36時間である。
【0089】
式(24)の化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムヘキサメチルジシラジドなどの陰イオン性窒素源で処理し、次に酸で処理することで、式(25)の化合物に変換することができる。代表的な酸には、HCl、H2SO4およびHNO3などがある。この反応で使用される溶媒の例には、THF、ヘキサン、MTBE、ジエチルエーテルおよびそれらの混合物などがある。反応温度は約−10℃〜約35℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約1時間〜約36時間である。好ましい実施形態では、式(24)の化合物のTHF溶液を0℃で、リチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液によって処理し、昇温させて室温とし、18時間撹拌し、10%HClで処理し、24時間撹拌して、式(25)の化合物を得る。
【0090】
式(24)の化合物は、ヒドロキシルアミンで処理することで、式(26)の化合物に変換することもできる。この反応で使用される溶媒の例には、エタノール、メタノールおよびイソプロパノールなどがある。反応温度は約25℃〜約100℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約1時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(24)の化合物のエタノール溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンで処理し、加熱して80℃とし、2.5時間撹拌して、式(26)の化合物を得る。
【0091】
【化14】
【0092】
図式7に示したように、式(28)の化合物を脱保護条件に曝露することで、式(29)の化合物を得ることができる。代表的な脱保護条件には、HCl、TFA、ヨウ化トリメチルシリルおよび三塩化アルミニウムなどがある。これらの反応で使用される溶媒の例には、塩化メチレン、クロロホルム、水、THFおよびこれらの混合物などがある。反応温度は約0℃〜約50℃であり、選択される方法によって決まる。反応時間は代表的には約0.5時間〜約12時間である。好ましい実施形態では、式(28)の化合物の塩化メチレン溶液を室温で、トリフルオロ酢酸で処理し、1時間撹拌して式(29)の化合物を得る。
【0093】
式(29)の化合物は、図式6に記載の手順に従って、式(30)の化合物および次に式(31)または(32)の化合物に変換することができる。
【0094】
以下、本発明の範囲を限定するものではない特定の好ましい実施形態との関連で、本発明について説明する。逆に本発明は、特許請求の範囲に含まれ得る全ての代替物、変更および均等物を網羅するものである。従って、好ましい実施形態を含む下記の実施例は、本発明の好ましい実務を説明するものであり、理解しておくべき点として、これら実施例はある一定の好ましい実施形態の説明を目的としたものであって、本発明の手順および概念的側面についての最も有用かつ容易に理解される説明であると考えられるものを提供するために示してある。
【0095】
実施例1
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1A
6−(メトキシカルボニル)−2−ナフトエ酸
2,6−ナフタレンジカルボン酸ジメチル(39.6g、162mmol)のジオキサン(1.2L)溶液を加熱して70〜80℃とし、KOH(9.1g、162mmol)のメタノール(162mL)溶液をゆっくり加え、加熱して70℃とし、30分間撹拌し、冷却して室温とし、濾過した。固体をジオキサンおよびジエチルエーテルの順で洗浄し、水に溶かし、1M HClでpH<7に調節し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
【0096】
MS(DCI/NH3)m/e231(M+H)+。
【0097】
実施例1B
6−(クロロカルボニル)−2−ナフトエ酸メチル
実施例1Aの化合物(15.0g、65.0mmol)のトルエン(190mL)懸濁液を塩化チオニル(20mL、276mmol)およびDMAP(15mg)で処理し、1時間加熱還流し、冷却して85℃とし、35分間撹拌した。混合物を蒸留して溶媒60mLを除去し、冷却して室温とし、ヘキサンで磨砕し、濾過して所望の生成物を得た。
【0098】
MS(DCI/NH3)m/e249(M+H)+。
【0099】
実施例1C
6−(アミノカルボニル)−2−ナフトエ酸メチル
実施例1B(15.0g、60.3mmol)の塩化メチレン(400mL)溶液を室温で、乾燥アンモニアガスで処理し、15分間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、水で洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
【0100】
MS(DCI/NH3)m/e230(M+H)+。
【0101】
実施例1D
6−シアノ−2−ナフトエ酸メチル
実施例1Cの化合物(31.0g、135mmol)のトリメチルホスファイト(450mL)懸濁液を室温で、トリホスゲン(27.0g、136mmol)で処理し、20分間撹拌し、加熱して80℃とし、1時間撹拌し、冷却して室温とした。得られたスラリーを水で処理し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
【0102】
MS(DCI/NH3)m/e212(M+H)+。
【0103】
実施例1E
4−ブロモ−6−シアノ−2−ナフトエ酸メチル
実施例1Dの化合物(5.50g、26.0mmol)の塩化メチレン(125mL)溶液を室温で、ジブロモジメチルヒダントイン(4.47g、15.6mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸(2.51mL、28.4mmol)で処理し、暗所で18時間撹拌し、飽和NaHSO3に投入した。混合物をNa2CO3でpH>7に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液をエタノール/酢酸エチルから再結晶して、所望の生成物を得た。
【0104】
MS(DCI/NH3)m/e307(M+NH4)+。
【0105】
実施例1F
8−ブロモ−6−(ヒドロキシメチル)−2−ナフトニトリル
ピロリジン(0.747g、10.5mmol)のTHF(20mL)溶液を5℃で、1M BH3のTHF溶液(10.5mL、10.5mmol)で処理し、1時間撹拌し、2M n−ブチルリチウムのペンタン溶液(5.25mmol、10.5mmol)で処理し、30分間撹拌し、30分間かけて昇温させて室温とした。溶液を冷却して0℃とし、実施例1Eの化合物(2.90g、10.0mmol)で処理し、15分間撹拌し、昇温させて室温とし、5時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、2M HCl(27mL)でゆっくり処理した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、それ以上精製せずにその後の使用に十分な純度の所望の生成物を得た。
【0106】
MS(DCI/NH3)m/e279(M+NH4)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.19(d、1H)、8.03(s、1H)、7.99(d、1H)、7.90(dd、1H)、5.58(t、1H)、4.72(d、2H)。
【0107】
実施例1G
8−ブロモ−6−(ブロモメチル)−2−ナフトニトリル
実施例1Fの化合物(2.13g、8.16mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.15g、8.13mmol)の塩化メチレン(40mL)懸濁液に0℃で、NBS(1.45g、8.13mmol)を少量ずつ加え、昇温させて室温とし、16時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を塩化メチレンに溶かし、シリカゲル層に通して所望の生成物を得た。
【0108】
MS(DCI/NH3)m/e341(M+NH4)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.58(s、1H)、8.21(d、1H)、8.20(s、1H)、8.13(d、1H)、7.95(dd、1H)、4.90(s、1H)。
【0109】
実施例1H
(4−ブロモ−6−シアノ−2−ナフチル)メチルホスホン酸ジエチル
実施例1Gの化合物(0.43g、1.31mmol)およびトリエチルホスファイト(0.34mL、2.0mmol)のDMF(2mL)懸濁液を加熱して155℃とし、3時間撹拌し、濃縮して、それ以上精製せずにその後の使用に十分な純度の所望の生成物を得た。
【0110】
MS(DCI/NH3)m/e399(M+NH4)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.55(s、1H)、8.17(d、1H)、8.00(s、1H)、7.99(s、1H)、7.91(dd、1H)、3.99(6重線、4H)、3.51(d、2H)、1.18(t、6H)。
【0111】
実施例1I
7−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン
文献(J. Org. Chem. 1991, 56, 6034)に記載の手順に従って、2−(4−ブロモフェニル)エチルアミンおよび2−メチルプロパノイルクロライドから所望の生成物を製造した。
【0112】
MS(ESI(+))m/e252(M+H)+。
【0113】
実施例1J
1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリンカルボアルデヒド
実施例1Iの化合物(4.7g、18.7mmol)のTHF(80mL)溶液に−78℃で、2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(9.0mL、22.4mmol)を滴下し、20分間撹拌し、DMF(2.2mL、28.0mmol)を滴下し、20分間撹拌し、飽和NH4Clで反応停止し、昇温させて室温とし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0114】
MS(DCI/NH3)m/e202(M+H)+。
【0115】
実施例1K
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例1Hの化合物(3.82g、10mmol)のTHF(20mL)溶液に5℃で1M LiHMDSのヘキサン溶液(11mL、11mmol)を滴下し、30分間撹拌し、実施例1Jの化合物で処理した。混合物を16時間かけて昇温させて室温とし、2M HCl(20mL)で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水および飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を塩化メチレンに溶かし、シリカゲル層で濾過し、濃縮し、酢酸エチルから再結晶して、所望の生成物を得た。
【0116】
実施例1L
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
文献(J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5478-5486)に記載の手順に従って、実施例1Kの化合物およびトリブチル(3−フリル)スタンナンから所望の生成物を製造した。
【0117】
MS(DCI/NH3)m/e417(M+H)+。
【0118】
実施例1M
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Lの化合物(0.4g、1.0mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃でジアゾメタン(10mL)を滴下し、Pd(OAc)2(15mg)で処理し、20分間撹拌し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0119】
MS(DCI/NH3)m/e431(M+H)+。
【0120】
実施例1N
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Mの化合物(0.4g、1.0mmol)のTHF(20mL)溶液を0℃にて、1.0M LiHMDSのヘキサン溶液(5.0mL、5.0mmol)で処理し、昇温させて室温とし、18時間撹拌し、10%HCl(20mL)で処理し、24時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を、10%から90%アセトニトリル/水/0.1%TFAを用いる分取逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
【0121】
MS(DCI/NH3)m/e448(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(brs、3H)、9.27(brs、2H)、8.53(s、1H)、8.26(s、1H)、8.11(d、1H)、7.99(s、1H)、7.92(t、1H)、7.86(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.64(dd、1H)、7.51〜7.46(m、2H)、7.08〜7.05(m、1H)、3.90(7重線、1H)、3.83(t、2H)、3.06(t、2H)、2.67〜2.54(m、2H)、1.85〜1.72(m、2H)、1.33(t、6H);
元素分析計算値C30H29N3O・2.5CF3CO2H:C、57.38;H、4.33;N、5.74;F、19.45;実測値:C、57.14;H、4.28;N、5.78;F、19.21。
【0122】
実施例2
6−(2−(1−イソプロピル−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例2A
6−(2−(1−イソプロピル−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例14Aの化合物(74.0mg、0.20mmol)および10%Pd/C(7.6mg)のデカリン(5mL)懸濁液を加熱して180℃とし、2時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を塩化メチレンと次に60%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0123】
実施例2B
6−(2−(1−イソプロピル−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例2Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0124】
MS(DCI/NH3)m/e380(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.05(brs、2H)、8.45(m、1H)、8.42(d、1H)、8.33(brs、1H)、8.07(s、2H)、8.05(s、2H)、7.94〜7.86(m、1H)、7.92(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.79〜7.74(m、1H)、7.57(dd、1H)、4.22〜4.12(m、1H)、2.78〜2.66(m、2H)、1.93〜1.81(m、2H)、1.40(t、6H)、9.41(brs、2H); 元素分析計算値C26H25N3・2.5CF3CO2H:C、56.03;H、4.17;N、6.32;実測値:C、56.04;H、4.12;N、6.40。
【0125】
実施例3
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例3A
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例32Aにおいて実施例31Fの化合物に代えて実施例1Mの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0126】
MS(DCI/NH3)m/e447(M+H)+。
【0127】
実施例3B
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例3Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0128】
MS(DCI/NH3)m/e464(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.39(brs、3H)、9.11(brs、2H)、8.52(s、1H)、8.26(m、1H)、8.10(dd、1H)、7.92(t、1H)、7.84(s、1H)、7.79(d、1H)、7.49(s、1H)、7.25〜7.18(m、2H)、7.08〜7.03(m、2H)、4.23〜4.16(m、1H)、3.75〜3.61(m、2H)、3.33〜3.21(m、1H)、3.04〜2.98(m、2H)、2.83(m、3H)、2.53〜2.32(m、1H)、2.20〜2.10(m、1H)、1.70〜1.50(m、2H)、1.10(t、3H)、0.84(t、3H);
元素分析計算値C31H33N3O・2.6CF3CO2H:C、57.20;H、4.72;N、5.53;実測値:C、57.26;H、4.91;N、5.33。
【0129】
実施例4
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例4A
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例1Kの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0130】
MS(DCI/NH3)m/e445(M+H)+。
【0131】
実施例4B
2−(3−メトキシ−1−プロペニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランジオキサボロラン
文献(Tetrahedron Lett. 1995, 36, 5665-5668)に記載の手順に従って、3−メトキシ−1−プロピンから所望の生成物を製造した。
【0132】
実施例4C
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフトニトリル
実施例4Aの化合物(0.4g、1.0mmol)および実施例4Bの化合物(0.2g、1.0mmol)のTHF溶液を、PdCl2(PPh3)2(35mg、0.05mmol)で処理し、加熱して57℃とし、1M LiOH(2mL、2.0mmol)で処理した。反応液を3時間撹拌し、冷却して室温とし、2M HCl(20mL)で処理し、30分間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0133】
MS(APCI(+))m/e435(M+H)+。
【0134】
実施例4D
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例4Cの化合物を実施例1Nに記載の方法に従って処理し、次に10%から90%メタノール/水/0.1%TFAを用いる逆相HPLCによって精製して、所望の生成物を得た。
【0135】
MS(APCI(+))m/e452(M+H)+;
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.65(s、1H)、8.05〜8.03(m、2H)、7.80〜7.74(m、3H)、7.63(brs、3H)、7.48(d、1H)、7.37〜7.27(m、4H)、6.47(dt、1H)、4.25(dd、1H)、3.66〜3.48(m、2H)、3.31〜3.29(m、6H)、2.78〜2.75(m、2H)、2.49〜2.45(m、2H)、1.74〜1.65(m、2H)、1.25(dd、6H)。
【0136】
実施例5
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例5A
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフトニトリル
実施例32Aにおいて実施例31Fの化合物に代えて実施例4Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0137】
MS(APCI(+))m/e451(M+H)+。
【0138】
実施例5B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例5Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0139】
MS(APCI(+))m/e468(M+H)+;
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.65(s、1H)、8.05〜8.03(m、2H)、7.80〜7.72(m、4H)、7.61(s、1H)、7.50(d、1H)、7.23(brs、4H)、7.06〜7.05(m、1H)、6.47(dt、1H)、4.25(dd、1H)、3.76〜3.68(m、1H)、3.31〜3.29(m、9H)、3.12〜3.08(m、2H)、2.88(brs、2H)、2.45〜2.40(m、2H)、2.22〜2.17(m、1H)、1.72〜1.57(m、2H)、1.20(dd、2H)、0.93(dd、2H)。
【0140】
実施例6
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例42Lにおいて実施例42Kの化合物に代えて実施例37Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0141】
MS(APCI(+))m/e482(M+H)+;
1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.51(s、1H)、8.02(d、1H)、7.68〜7.65(m、2H)、7.53(s、1H)、7.25〜7.06(m、4H)、6.39〜6.31(m、1H)、4.22(dd、1H)、3.83〜3.76(m、1H)、3.31〜3.29(m、3H)、3.13(dd、2H)、2.97〜2.93(m、3H)、2.68〜2.61(m、1H)、2.43〜2.36(m、2H)、2.21〜2.18(m、1H)、1.72〜1.55(m、2H)、1.27〜1.15(m、9H)、0.96(dd、3H)。
【0142】
実施例7
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例7A
8−(3−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)プロピル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例1Kの化合物(3.09g、10mmol)のN−メチルピロリジノン(10mL)溶液をPdCl2(120mg、1mmol)、シス−2−ブテン−1,4−ジオール(1.23mL、15mmol)およびNaHCO3(1.01g、12mmol)で処理し、加熱して130℃とし、1時間撹拌し、冷却して室温とし、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0143】
実施例7B
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフトニトリル
実施例7Aの化合物(140mg、0.52mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液を0℃で、トリエチルシラン(0.166mL、1.04mmol)およびBF3・OEt2(0.096mL、0.78mmol)で処理し、昇温させて室温とし、4時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0144】
MS(APCI(+))m/e421(M+H)+。
【0145】
実施例7C
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例7Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0146】
MS(APCI(+))m/e435(M+H)+。
【0147】
実施例7D
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例7Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0148】
MS(APCI(+))m/e452(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.51(s、2H)、9.15(s、2H)、8.70(s、1H)、8.05(d、1H)、7.97(s、1H)、7.85(dd、1H)、7.71(s、1H)、7.62(m、1H)、7.47(m、2H)、4.32(m、1H)、4.21(m、1H)、4.04(m、1H)、3.90(m、2H)、3.79(m、2H)、3.05(t、2H)、2.56(t、2H)、2.13(m、1H)、1.75(m、2H)、1.34(t、6H);
元素分析計算値C30H33N3O・1.4HCl:C、62.60;H、6.37;N、7.30;実測値:C、62.42;H、6.72;N、6.94。
【0149】
実施例8
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例8A
6−シアノ−4−ニトロ−2−ナフトエ酸メチル
実施例1Dの化合物(5.2g、0.025mol)の濃硫酸(75mL)溶液を0℃で、硝酸カリウム(0.025mol)で処理し、10分間撹拌し、氷(500g)に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水、1M NaOHおよびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮して容量200mLとした。混合物を固体が溶解するまで加熱し、エタノール(20mL)およびエーテル(20mL)で処理し、16時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、エタノールで洗浄して、所望の生成物を得た。濾液を濃縮し、塩化メチレン(250mL)およびシリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。酢酸エチル/エタノールからの結晶化によって、追加の所望生成物を得た。
【0150】
MS(DCI/NH3)m/e257(M+H)+。
【0151】
実施例8B
4−アミノ−6−シアノ−2−ナフトエ酸メチル
実施例8Aの化合物(1.0g、3.90mmol)および10%Pd/C(112mg)の酢酸エチル(80mL)溶液を、1気圧の水素下にて室温で9時間撹拌し、窒素で1時間パージし、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0152】
MS(DCI/NH3)m/e227(M+NH4)+。
【0153】
実施例8C
6−シアノ−4−ヨード−2−ナフトエ酸メチル
実施例8Bの化合物(2.0g、7.60mmol)の3M HCl(150mL)溶液に0℃で、40%亜硝酸ナトリウム(13mL)を滴下し、10分間撹拌し、KI(1.9g、14.9mmol)の水溶液(水2mL)で処理し、昇温させて室温とし、16時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム(2g)で処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を30%チオ硫酸ナトリウム、10%重炭酸ナトリウムおよび10%NaClの順で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を、25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0154】
MS(DCI/NH3)m/e338(M+H)+。
【0155】
実施例8D
(6−シアノ−4−ヨード−2−ナフチル)メチルホスホン酸ジエチル
実施例1F〜1Hにおいて実施例1Eの化合物に代えて実施例8Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0156】
MS(DCI/NH3)m/e446(M+H)+。
【0157】
実施例8E
8−ヨード−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例1Kにおいて実施例1Hの化合物に代えて実施例8Dの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0158】
MS(APCI(+))m/e477(M+H)+。
【0159】
実施例8F
8−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例8Eの化合物(250mg、0.52mmol)のTHF(5mL)溶液を−90℃で、2.5M n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(0.210mL、0.525mmol)で処理し、2分間撹拌し、イソバレロアルデヒド(0.056mL、0.63mmol)で処理し、30分間撹拌した。反応液を昇温させて室温とし、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0160】
MS(APCI(+))m/e437(M+H)+。
【0161】
実施例8G
8−(1−ヒドロキシ−3−メチルブチル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例8Fの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0162】
MS(APCI(+))m/e451(M+H)+。
【0163】
実施例8H
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフトニトリル
実施例8Gの化合物(120mg、0.27mmol)の1,2−ジエトキシエタン溶液をパラ−トルエンスルホン酸(253mg、1.3mmol)および3Åモレキュラーシーブス(500mg)で処理し、加熱して185℃とし、3時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO3で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0164】
MS(APCI(+))m/e433(M+H)+。
【0165】
実施例8I
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例8Hの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0166】
MS(APCI(+))m/e450(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.52(s、2H)、9.14(s、2H)、8.66(s、1H)、8.03(d、1H)、7.99(s、1H)、7.82(dd、1H)、7.75(s、1H)、7.61(m、2H)、7.47(d、1H)、7.28(d、1H)、6.47(dd、1H)、3.92(m、1H)、3.81(m、2H)、3.05(m、2H)、2.68〜2.54(m、3H)、1.77(m、2H)、1.34(t、6H)、1.17(d、6H);
元素分析計算値C31H35N3・1.7HCl:C、63.70;H、6.67;N、7.19;実測値;C、63.74;H、6.80;N、7.13。
【0167】
実施例9
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例9A
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例11A〜11Dにおいて、ブタノイルクロライドに代えてシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0168】
実施例9B
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例9Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0169】
MS(DCI/NH3)m/e422(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.45(brs、1.5H)、9.10(brs、1.5H)、8.45(s、1H)、8.04(d、1H)、8.02(d、1H)、7.85(s、1H)、7.80(d、1H)、7.53(d、1H)、7.44(s、1H)、7.18(s、2H)、3.51(m、4H)、3.02(m、1H)、2.51(m、2H)、1.75(m、6H)、1.30(m、6H);
元素分析計算値C29H31N3・HCl:C、76.40;H、7.04;N、9.17;実測値:C、72.75;H、7.06;N、8.34。
【0170】
実施例10
6−(2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例10A
6−(2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例11A〜11Dにおいてブタノイルクロライドに代えてベンゾイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0171】
実施例10B
6−(2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例10Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0172】
MS(DCI/NH3)m/e416(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.25(brs、3H)、8.42(s、1H)、8.01(d、1H)、7.97(d、1H)、7.82(s、1H)、7.78(d、1H)、7.53(m、2H)、7.44(m、4H)、7.33(d、1H)、7.29(d、1H)、7.05(s、1H)、3.73(m、2H)、2.73(m、2H)、2.39(m、2H)、1.63(m、1H)、1.51(m、1H);
元素分析計算値C29H25N3・HCl:C、77.06;H、5.80;N、9.30;実測値:C、72.78;H、5.70;N、8.33。
【0173】
実施例11
6−(2−(2−メチル−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例11A
7−ブロモ−1−プロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例1Iにおいて2−メチルプロパノイルクロライドに代えてブタノイルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0174】
MS(APCI(+))m/e252(M+H)+。
【0175】
実施例11B
1−プロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリンカルボアルデヒド
実施例1Jにおいて実施例1Iの化合物に代えて実施例11Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0176】
MS(ESI(+))m/e202(M+H)+。
【0177】
実施例11C
6−(2−(1−プロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例1Kにおいて、実施例1Jの化合物および実施例1Hの化合物それぞれに代えて、実施例11Bの化合物および実施例42Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0178】
MS(ESI(+))m/e351(M+H)+。
【0179】
実施例11D
6−(2−(1−プロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロ プロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例11Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0180】
MS(ESI(+))m/e365(M+H)+。
【0181】
実施例11E
6−(2−(2−メチル−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例32Aにおいて実施例31Fの化合物に代えて実施例11Dの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0182】
MS(APCI(+))m/e381(M+H)+。
【0183】
実施例11F
6−(2−(2−メチル−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例11Eの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0184】
MS(DCI/NH3)m/e398(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(brs、2H)、9.11(brs、2H)、8.45(s、1H)、8.04(m、2H)、7.86(s、1H)、7.79(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.18(m、2H)、7.06(d、1H)、4.37(m、1H)、3.52(m、1H)、3.36(m、1H)、3.06(m、2H)、2.85(m、3H)、2.44(m、2H)、1.96(m、1H)、1.80(m、1H)、1.68(m、1H)、1.58(m、1H)、1.44(m、2H)、0.94(m、3H);
元素分析計算値C27H31N3・2.55CF3CO2H:C、56.01;H、4.91;N、6.10;実測値:C、55.99;H、5.10;N、5.89。
【0185】
実施例12
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例11においてブタノイルクロライドに代えてシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0186】
MS(DCI/NH3)m/e438(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(brs、2H)、9.14(brs、2H)、8.45(s、1H)、8.04(m、2H)、7.86(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.51(d、1H)、7.24(m、1H)、7.16(m、1H)、7.02(d、1H)、4.17(m、1H)、3.66(m、1H)、3.25(m、1H)、3.00(m、2H)、2.80(m、3H)、2.45(m、2H)、2.35(m、1H)、1.94〜1.36(m、7H)、1.35〜0.80(m、5H);
元素分析計算値C30H35N3・2CF3CO2H・0.95H2O:C、59.81;H、5.74;N、6.15;実測値:C、59.87;H、5.90;N、5.76。
【0187】
実施例13
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例13A
6−ヒドロキシ−2−ナフトニトリル
6−ブロモ−2−ナフトール(25.0g、112mmol)およびシアン化銅(I)(11g、123mmol)のDMF(30mL)溶液を加熱して135℃とし、18時間撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%水酸化ナトリウムで磨砕し、珪藻土(セライト(登録商標))濾過した。濾液をpH2に調節し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、エタノール(150mL)に溶かし、水で磨砕し、濾過して所望の生成物を得た。
【0188】
MS(DCI/NH3)m/e170(M+H)+。
【0189】
実施例13B
トリフルオロメタンスルホン酸6−シアノ−2−ナフチル
実施例13Aの化合物(14.01g、82.8mmol)およびトリエチルアミン(9.2g、91.1mmol)の塩化メチレン(40mL)溶液に0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(28g、99.4mmol)を滴下し、昇温させて室温とし、48時間撹拌し、濃縮し、エタノール(50mL)に溶かし、水で磨砕し、濾過して所望の生成物を得た。
【0190】
MS(DCI/NH3)m/e319(M+NH4)+。
【0191】
実施例13C
6−((トリメチルシリル)エチニル)−2−ナフトニトリル
封管中の実施例13Bの化合物(350mg、1.16mmol)、トリメチルシリルアセチレン(148mg、1.51mmol)、Pd(OAc)2(26mg、0.12mmol)、トリフェニルホスフィン(61mg、0.23mmol)およびトリエチルアミン(2mL)のアセトニトリル(1mL)溶液を加熱して100℃とし、19時間撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、シリカゲル(4g)で処理し、濃縮した。濃縮液を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0192】
MS(DCI/NH3)m/e267(M+NH4)+。
【0193】
実施例13D
6−エチニル−2−ナフトニトリル
実施例13Cの化合物(0.4g、1.6mmol)およびK2CO3(0.4g、3.2mmol)のメタノール(16mL)中混合物を室温で18時間撹拌し、濃縮し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を0.5M HClおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0194】
MS(DCI/NH3)m/e195(M+NH4)+。
【0195】
実施例13E
6−(2−(トリブチルスタニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例13D(130mg、0.73mmol)、2,2′−アゾビスイソブチロニトリル(3.3mg、0.02mmol)のトルエン(3.5mL)懸濁液を水素化トリブチルスズ(0.32g、1.1mmol)で処理し、加熱して85℃とし、1時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮した。濃縮液を98:2:1/ヘキサン:酢酸エチル:トリエチルアミンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0196】
MS(APCI(+))m/e468(M+H)+。
【0197】
実施例13F
1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例1Iにおいて2−(4−ブロモフェニル)エチルアミンに代えて2−フェニルエチルアミンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0198】
MS(ESI(+))m/e174(M+H)+。
【0199】
実施例13G
1−イソプロピル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例13Fの化合物(0.73g、4.2mmol)の濃H2SO4(7.5mL)溶液を0℃で、KNO3(0.47g、4.6mmol)で処理し、30分間撹拌し、氷水で処理し、25%NaOHでpH>7に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液をH2Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0200】
MS(DCI/NH3)m/e219(M+H)+。
【0201】
実施例13H
1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリンアミン
実施例13Gの化合物(180mg、0.82mmol)およびラネーニッケル(0.12g)の酢酸エチル(30mL)溶液を室温で、4気圧のパール振盪機で48時間水素化し、珪藻土(セライト(登録商標))濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0202】
MS(DCI/NH3)m/e189(M+H)+。
【0203】
実施例13I
7−ヨード−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例13Hの化合物の2M HCl(5mL)溶液に0℃で、亜硝酸ナトリウム(200mg、2.9mmol)のH2O(4.9mL)溶液を滴下し、10分間撹拌し、KI(13.5g、81.3mmol)のH2O(9.8mL)溶液を滴下し、昇温させて室温とし、1.5時間撹拌し、昇温させて80℃とし、10分間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、28%NH4OHでpH>7に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を10%Na2S2O3水溶液、H2Oおよびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0204】
MS(DCI/NH3)m/e300(M+H)+。
【0205】
実施例13J
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例13Iの化合物(70mg、0.23mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(7.0mg、0.01mmol)およびLiCl(31mg、0.73mmol)のDMF(1.7mL)溶液に、実施例13Eの化合物(120mg、0.26mmol)のDMF(0.2mL)溶液を滴下した。混合物を加熱して80℃とし、1.75時間撹拌し、冷却して室温とし、酢酸エチルで希釈し、H2Oおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0206】
MS(DCI/NH3)m/e351(M+H)+。
【0207】
実施例13K
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例13Jの化合物(200mg、0.5mmol)のメタノール(5mL)溶液を室温で、水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2mmol)で処理し、30分間撹拌し、水(5mL)で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を10%NaClで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0208】
MS(DCI/NH3)m/e353(M+H)+。
【0209】
実施例13L
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例13Kの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0210】
MS(ESI(+))m/e370(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(brs、1H)、9.60(s、2H)、9.20(s、2H)、8.70(brs、1H)、8.50(s、1H)、8.15(d、2H)、8.05(d、2H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(s、2H)、7.35(d、1H)、4.45(m、1H)、3.85(t、2H)、3.05(t、2H)、2.50(m、2H)、1.25(d、3H)、0.95(m、3H);
元素分析計算値C25H27N3・2HCl・H2O:C、65.21;H、6.79;N、9.13;実測値:C、65.60;H、6.62;N、9.06。
【0211】
実施例14
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例14A
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例13Jの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0212】
実施例14B
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例14Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0213】
MS(ESI(+))m/e382(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.10(s、2H)、8.47(s、1H)、8.05(d、2H)、7.95(brs、1H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(d、2H)、7.45(d、1H)、3.85〜3.65(m、3H)、3.05(t、2H)、2.50(m、2H)、1.84(m、2H)、1.35(m、6H);
元素分析計算値C26H27N3・2CF3CO2H・H2O:C、57.42;H、4.98;N、6.70;実測値:C、57.62;H、4.81;N、6.50。
【0214】
実施例15
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例15A
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例42Kにおいて、実施例42Jの化合物およびクロルギ酸メチルそれぞれに代えて実施例13Kの化合物および塩化アセチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0215】
実施例15B
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例15Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0216】
実施例15C
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例15Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0217】
MS(ESI(+))m/e426(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.10(s、2H)、8.47(s、1H)、8.05(d、2H)、7.95(brs、1H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.5(d、2H)、7.45(d、1H)、3.85〜3.65(m、3H)、3.05(t、2H)、2.5(m、2H)、2.1(s、3H)、1.84(m、2H)、1.35(m、6H);
元素分析計算値C28H31N3O・CF3CO2H・H2O:C、64.62;H、6.15;N、7.54;実測値:C、64.39;H、5.99;N、7.29。
【0218】
実施例16
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例16A
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ −7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例32Aにおいて実施例31Fの化合物に代えて実施例13Jの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0219】
MS(ESI(+))m/e367(M+H)+。
【0220】
実施例16B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例16Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0221】
MS(ESI(+))m/e384(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(brs、1H)、9.60(s、2H)、9.20(s、2H)、8.70(brs、1H)、8.50(s、1H)、8.15(d、2H)、8.05(d、2H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(s、2H)、7.35(d、1H)、4.45(m、1H)、3.85(t、2H)、3.05(t、2H)、2.85(s、3H)、2.50(m、2H)、1.25(d、3H)、0.95(m、3H);
元素分析計算値C26H29N3・2.25CF3CO2H:C、57.23;H、4.92;N6.56;実測値:C、57.55;H、5.01;N、6.60。
【0222】
実施例17
7−(2−(6−(アミノ(イミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例17A
7−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)エテニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例15Aにおいて塩化アセチルに代えてクロルギ酸メチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0223】
実施例17B
7−(2−(6−(アミノ(イミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例17Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0224】
MS(ESI(+))m/e428(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.60(s、2H)、9.20(s、2H)、8.70(brs、1H)、8.50(s、1H)、8.15(d、2H)、8.05(d、2H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(s、2H)、7.35(d、1H)、4.45(m、1H)、3.85(t、2H)、3.61(s、3H)、3.05(t、2H)、2.50(m、2H)、1.25(d、3H)、0.95(m、3H);
元素分析計算値C27H29N3O2・CF3CO2H:C、64.32;H、5.58;N、7.76;実測値:C、64.01;H、5.61;N、7.31。
【0225】
実施例18
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例18A
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ −7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例16Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0226】
実施例18B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例18Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0227】
MS(ESI(+))m/e398(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.10(s、2H)、8.47(s、1H)、8.05(d、2H)、7.95(brs、1H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(d、2H)、7.45(d、1H)、3.85〜3.65(m、3H)、3.05(t、2H)、2.85(s、3H)、2.50(m、2H)、1.84(m、2H)、1.35(m、6H);
元素分析計算値C27H31N3・2CF3CO2H・H2O:C、57.85;H、5.48;N、6.53;実測値:C、57.86;H、5.38;N、6.32。
【0228】
実施例19
6−(2−(2−ベンジル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例49B〜49Dにおいて実施例49Aの化合物に代えて実施例13Kの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0229】
MS(ESI(+))m/e474(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.10(s、2H)、8.47(s、1H)、8.05(d、2H)、7.95(brs、1H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(d、2H)、7.45(d、1H)、7.30〜7.08(m、5H)、3.85〜3.65(m、3H)、3.05(t、2H)、2.50(m、2H)、2.20(s、2H)、1.84(m、2H)、1.35(m、6H);
元素分析計算値C33H35N3・2CF3CO2H・0.5H2O:C、62.53;H、5.39;N、5.91;実測値:C、62.30;H、5.33;N、5.49。
【0230】
実施例20
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例20A
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例13Kの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0231】
実施例20B
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例20Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0232】
MS(ESI(+))m/e384(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(brs、1H)、9.40(s、2H)、9.10(s、2H)、8.47(s、1H)、8.05、(d、2H)、7.95(brs、1H)、7.85(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(d、2H)、7.45(d、1H)、3.85〜3.65(m、3H)、3.05(t、2H)、2.50(m、2H)、1.84(m、2H)、1.35(m、6H);
元素分析計算値C26H29N3・2CF3CO2H・0.5H2O:C、58.06;H、5.20;N、6.77;実測値:C、58.08;H、4.96;N、6.42。
【0233】
実施例21
6−(2−(1−イソプロピル−2−(3−ピリジニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例19においてベンズアルデヒドに代えてニコチンアルデヒドを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0234】
MS(ESI(+))m/e475(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.10(s、2H)、8.47(s、1H)、8.24(m、1H)、8.12(d、1H)、8.05(d、2H)、7.95(brs、1H)、7.89(s、1H)、7.85(d、1H)、7.75(d、1H)、7.65(d、2H)、7.50(d、2H)、7.45(d、1H)、3.85〜3.65(m、3H)、3.05(t、2H)、2.50(m、2H)、2.31(s、2H)、1.84(m、2H)、1.35(m、6H);
元素分析計算値C32H34N3・2.6CF3CO2H:C、57.94;H、4.78;N、7.27;実測値:C、58.11;H、4.84;N、6.81。
【0235】
実施例22
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキ ノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例1Kの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0236】
MS(ESI(+))m/e446(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.58(s、2H)、9.27(s、2H)、8.55(s、1H)、8.44(s、1H)、8.36(s、1H)、8.23(d、1H)、8.21(s、1H)、8.08(d、1H)、7.91(dd、1H)、7.69(d、2H)、7.60(d、1H)、3.85(m、3H)、3.09(t、2H)、1.38(d、6H);
元素分析計算値C25H24BrN3・2CF3CO2H:C、51.65;H、3.89;N、6.23;実測値:C、51.66;H、4.11;N、5.99。
【0237】
実施例23
6−(2−(2−(シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例23A
6−(2−(2−(シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例20Aの化合物(0.25g、0.95mmol)、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(71mL、0.95mmol)および水素化ホウ素シアノナトリウム(119mg、1.86mmol)のメタノール(3.5mL)溶液を加熱して50℃とし、2時間撹拌し、冷却して室温とし、水で処理した。得られた沈殿を濾取し、乾燥し、30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0238】
MS(DCI/NH3)m/e421(M+H)+。
【0239】
実施例23B
6−(2−(2−(シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例23Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0240】
MS(ESI(+))438(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.30(s、2H)、8.46(s、1H)、8.03(m、2H)、7.80(m、1H)、7.50(m、1H)、7.46(s、1H)、7.26〜7.16(m、2H)、7.09(d、1H)、4.40(m、1H)、3.46(m、1H)、3.35(m、1H)、2.43(m、1H)、2.25(m、1H)、1.67(m、2H)、1.15(dd、3H)、0.80(dd、3H)、0.65(m、2H)、0.43(m、1H)、0.30(m、1H);
元素分析計算値C30H35N3・2CF3CO2H・1.5H2O:C、58.95;H、5.82;N、6.07;実測値:C、58.95;H、5.30;N、6.16。
【0241】
実施例24
6−(2−(2−エチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例24A
6−(2−(2−エチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例20Aの化合物(240mg、0.66mmol)、ヨウ化エチル(0.11mL、1.32mmol)およびトリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)のTHF溶液を45℃で4時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0242】
MS(DCI/NH3)m/e395(M+H)+。
【0243】
実施例24B
6−(2−(2−エチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例24Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0244】
MS(ESI(+))m/e412(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.53(s、2H)、9.45(s、2H)、8.48(s、1H)、8.03(m、2H)、7.86(s、1H)、7.83(d、1H)、7.52(d、1H)、7.25〜7.15(m、2H)、7.10(d、1H)、4.27(s、1H)、3.65(m、1H)、3.34(m、1H)、3.12(m、2H)、3.01(t、2H)、2.45(m、2H)、2.21(m、1H)、1.67(t、2H)、1.29(dd、3H)、1.14(t、3H)、0.81(t、3H);
元素分析計算値C28H33N3・2CF3CO2H・H2O:C、58.44;H、5.67;N、6.39;実測値:C、58.34;H、5.43;N、6.38。
【0245】
実施例25
6−(2−(2−アリル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドア ミド
実施例25A
6−(2−(2−アリル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例24Aにおいてヨウ化エチルに代えて臭化アリルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0246】
MS(DCI/NH3)m/e407(M+H)+。
【0247】
実施例25B
6−(2−(2−アリル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例25Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0248】
MS(ESI(+))m/e424(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.48(s、1H)、9.41(s、2H)、9.20(s、2H)、8.45(s、1H)、8.03(m、2H)、7.86(s、1H)、7.80(m、1H)、7.60(d、1H)、7.50(m、1H)、7.26〜7.16(m、2H)、6.06〜6.01(m、1H)、5.55〜5.49(m、2H)、4.21(s、1H)、3.75(s、2H)、3.63(s、2H)、3.00(m、2H)、2.49〜2.34(m、2H)、2.20(s、1H)、1.67(m、1H)、1.10(t、3H)、0.79(t、3H);
元素分析計算値C29H33N3・2CF3CO2H・H2O:C、59.19;H、5.57;N、6.27;実測値:C、59.51;H、5.39;N、5.88。
【0249】
実施例26
6−(2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例26A
6−(2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例24Aにおいてヨウ化エチルに代えて2−ブロモエタノールを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0250】
MS(DCI/NH3)m/e411(M+H)+。
【0251】
実施例26B
6−(2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例26Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0252】
MS(ESI(+))m/e428(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.18(s、2H)、9.04(s、1H)、8.45(s、1H)、8.04(m、2H)、7.86(s、1H)、7.80(m、1H)、7.50(d、1H)、7.25〜7.15(m、2H)、7.07(d、1H)、5.45(s、1H)、4.35(s、2H)、3.78〜3.67(m、4H)、3.18〜3.04(m、4H)、2.45〜2.35(m、2H)、2.20(m、1H)、1.67(t、2H)、1.15(t、3H)、0.80(t、3H);
元素分析計算値C28H33N3O・2CF3CO2H・H2O:C、57.05;H、5.54;N、6.24;実測値:C、57.29;
H、5.31;N、6.14。
【0253】
実施例27
6−(2−(1,2−ジイソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例27A
6−(2−(1,2−ジイソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例24Aにおいてヨウ化エチルに代えて2−ヨードプロパンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0254】
MS(DCI/NH3)m/e409(M+H)+。
【0255】
実施例27B
6−(2−(1,2−ジイソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例27Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0256】
MS(ESI(+))m/e426(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.38(s、2H)、9.00(s、2H)、8.67(s、1H)、8.44(s、1H)、8.06〜8.00(m、2H)、7.86(s、1H)、7.80〜7.76(m、1H)、7.52〜7.49(m、1H)、7.25〜7.21(m、2H)、7.18〜7.12(m、1H)、4.39(s、1H)、3.62(s、1H)、3.18(s、1H)、2.95(m、2H)、2.45〜2.32(m、2H)、2.15(m、1H)、1.69(m、2H)、1.34〜1.27(m、6H)、1.13(m、3H)、0.72(dd、2H);
元素分析計算値C29H35N3・2CF3CO2H・H2O:C、58.44;H、5.67;N、6.39;実測値:C、58.34;H、5.43;N、6.38。
【0257】
実施例28
6−((1S,2S)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例28Aおよび28B
6−((1S,2S)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリルおよび6−((1R,2R)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例14Bの化合物を、10%エタノール/ヘキサンを用いる分取キラルHPLCによって個々のエナンチオマーに分離して、所望の生成物を得た。
【0258】
実施例28C
6−((1S,2S)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例28Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0259】
(α)D−268°(c0.56、CH3OH);
MS(ESI(+))m/e382(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.11(s、2H)、8.45(d、1H)、8.04(dd、2H)、7.96(s、1H)、7.87(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.62(d、1H)、7.53(dd、1H)、7.47(d、1H)、3.86(m、1H)、3.80(t、2H)、3.04(t、2H)、2.56(m、1H)、1.76(t、2H)、1.31(t、6H);
元素分析計算値C26H27N3・2CF3CO2H・1.25H2O:C、57.01;H、5.02;N、6.65;実測値:C、56.91;H、4.61;N、6.40。
【0260】
実施例29
6−((1R,2R)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例28Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0261】
(α)D+211°(c0.56、CH3OH);
MS(ESI(+))m/e382(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.14(s、2H)、8.45(s、1H)、8.03(d、2H)、7.94(s、1H)、7.87(s、1H)、7.80(d、1H)、7.61(d、1H)、7.53(d、1H)、7.46(d、1H)、3.88(m、1H)、3.80(t、2H)、3.02(m、2H)、2.55(m、1H)、1.75(t、2H)、1.30(t、6H);
元素分析計算値C26H27N3・2.1CF3CO2H・H2O:C、57.01;H、5.02;N、6.65;実測値:C、57.18;H、4.85;N、6.09。
【0262】
実施例30
6−(2−(1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例30A
7−ブロモ−1−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例1Iにおいて2−メチルプロパノイルクロライドに代えて無水酢酸を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0263】
MS(DCI/NH3)m/e224(M+H)+。
【0264】
実施例30B
1−メチル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例30Aの化合物(1.25g、5.6mmol)、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(457mg、0.56mmol)およびトリエチルアミン(2mL)のメタノール(40mL)中混合物を、約3.45MPa(500psi)の一酸化炭素下にパール振盪機で115℃にて18時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮した。濃縮液を1%エタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0265】
MS(DCI/NH3)m/e204(M+H)+。
【0266】
実施例30C
1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例30Bの化合物(0.59g、2.9mmol)のエタノール(6mL)懸濁液を50℃で、10%Pd/C(300mg)で処理し、約0.41MPa(60psi)の水素下に15時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0267】
MS(DCI/NH3)m/e206(M+H)+。
【0268】
実施例30D
(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)メタノール
実施例30Cの化合物(0.51g、2.5mmol)のTHF(5mL)溶液を0℃で、LAH(190mg、5.0mmol)で処理し、加熱還流し、1.5時間撹拌し、冷却して0℃とし、20%NH4Clで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を10%NaClで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0269】
MS(DCI/NH3)m/e178(M+H)+。
【0270】
実施例30E
7−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
文献(Synthesis 1986, 48)に記載の手順に従って、実施例30Dの化合物から所望の生成物を製造した。
【0271】
MS(DCI/NH3)m/e278(M+H)+。
【0272】
実施例30F
7−ホルミル−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
文献(J. Org. Chem. 1974, 39, 3365)に記載の手順に従って、実施例30Eの化合物から所望の生成物を製造した。
【0273】
MS(DCI/NH3)m/e276(M+H)+。
【0274】
実施例30G
7−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)エテニル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例1Kにおいて、実施例1Jの化合物および実施例1Hの化合物それぞれに代えて実施例30Fの化合物および実施例42Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0275】
MS(DCI/NH3)m/e425(M+H)+。
【0276】
実施例30H
7−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)シクロプロピル)−1−メチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例30Gの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0277】
MS(DCI/NH3)m/e439(M+H)+。
【0278】
実施例30I
6−(2−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例30Hの化合物(170mg、0.39mmol)の4M HCl/ジオキサン(2.5mL)溶液を0℃で1.5時間撹拌し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0279】
MS(DCI/NH3)m/e339(M+H)+。
【0280】
実施例30J
6−(2−(1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例30Iの化合物(130mg、0.38mmol)のメタノール(3.5mL)溶液を0℃で、水素化ホウ素シアノナトリウム(65mg、1.03mmol)および37%ホルマリン(1.0mL)で処理し、昇温させて室温とし、1時間撹拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0281】
MS(DCI/NH3)m/e353(M+H)+。
【0282】
実施例30K
6−(2−(1,2−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例30Jの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0283】
MS(ESI(+))m/e370(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.23(s、2H)、8.45(s、1H)、8.05(d、1H)、8.02(d、1H)、7.85(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.51(dd、1H)、7.15(m、3H)、4.63〜4.47(m、1H)、3.72〜3.63(m、1H)、3.47(m、1H)、3.02(m、2H)、2.91(s、2H)、2.83(d、1H)、2.41(m、2H)、1.64(m、3H)、1.53(t、2H);
元素分析計算値C25H27N3・2CF3COOH・H2O:C、56.58;H、5.08;N、6.83;実測値:C、56.84;H、4.90;N、6.85。
【0284】
実施例31
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例31A
2−(3−ブロモフェニル)−2−エチルブタンニトリル
(3−ブロモフェニル)アセトニトリル(250mg、1.27mmol)およびヨウ化エチル(0.22mL、2.78mmol)の塩化メチレン(1.3mL)溶液を室温で、10%NaOH(1.3mL)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.47g、1.39mmol)で処理し、24時間撹拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、濃縮液をヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0285】
MS(DCI/NH3)m/e251(M+H)+。
【0286】
実施例31B
2−(3−ブロモフェニル)−2−エチル−1−ブタンアミン
実施例31Aの化合物(4.75g、18.9mmol)のTHF(80mL)溶液を1M BH3のTHF溶液(80mL)で処理し、加熱還流し、2.5時間撹拌し、冷却して0℃とし、メタノール(20mL)で処理した。混合物を濃縮し、メタノール性HCl(80mL)で処理し、加熱還流し、1.5時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮した。濃縮液をトルエンで処理し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0287】
MS(DCI/NH3)m/e256(M+H)+。
【0288】
実施例31C
6−ブロモ−4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例1Iにおいて2−(4−ブロモフェニル)エチルアミンに代えて実施例31Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0289】
MS(DCI/NH3)m/e308(M+H)+。
【0290】
実施例31D
4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリン カルボアルデヒド
実施例1Jにおいて実施例1Iの化合物に代えて実施例31Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0291】
MS(DCI/NH3)m/e258(M+H)+。
【0292】
実施例31E
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例1Kにおいて実施例1Jの化合物および実施例1Hの化合物それぞれに代えて実施例31Dの化合物および実施例42Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0293】
MS(DCI/NH3)m/e407(M+H)+。
【0294】
実施例31F
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例31Eの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0295】
MS(DCI/NH3)m/e421(M+H)+。
【0296】
実施例31G
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例3IFの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0297】
MS(ESI(+))m/e438(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.31(s、1H)、9.43(s、2H)、9.26(s、2H)、8.47(s、1H)、8.14(d、1H)、8.06(d、2H)、7.91(s、1H)、7.81(dd、1H)、7.54(dd、1H)、7.44(s、1H)、7.39(d、1H)、3.86(m、1H)、1.92〜1.82(m、2H)、1.80〜1.60(m、4H)、1.32(d、6H)、0.78(t、3H)、0.74(t、3H);
元素分析計算値C30H35N3・2CF3CO2H・H2O:C、59.73;H、5.75;N、6.15;実測値:C、59.70;H、5.32;N、6.01。
【0298】
実施例32
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例32A
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例31Fの化合物(200mg、0.48mmol)のメタノール(2.5mL)溶液を室温で、水素化ホウ素シアノナトリウム(61mg、0.95mmol)、37%ホルマリン(0.19mL)および氷酢酸(4滴)で処理した。混合物を2時間撹拌し、水で処理し、1M KOHでpH>7に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0299】
MS(DCI/NH3)m/e437(M+H)+。
【0300】
実施例32B
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例32Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0301】
MS(ESI(+))m/e454(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.17(s、2H)、8.45(s、1H)、8.05(dd、2H)、7.87(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.52(dd、1H)、7.25(d、1H)、7.18〜7.09(m、2H)、4.33(m、0.5H)、4.19(m、0.5H)、3.24〜3.17(m、1H)、3.01(s、3H)、2.47(m、2.5H)、2.27(m、0.5H)、1.91〜1.75(m、2H)、1.69(m、4H)、1.26〜1.15(m、3H)、0.90〜0.70(m、9H);
元素分析計算値C31H39N3・2CF3CO2H・0.5H2O:C、60.86;H、6.13;N、6.08;実測値:C、60.99;H、6.11;N、5.97。
【0302】
実施例33
6−(2−(1−イソプロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例33A
6−(2−(1−イソプロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
2,2,2−トリフルオロエタノール(0.88mL、12mmol)およびピリジン(0.9mL、12mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液に0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(2.0mL、12mmol)を滴下し、15分間撹拌し、昇温させて室温とし、18時間撹拌した。溶液(0.7mL、0.84mmol)を実施例20Aの化合物(150mg、0.41mmol)およびK2CO3(172mg、1.2mmol)のDMF(1.1mL)中混合物に滴下し、24時間撹拌し、水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を、10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0303】
MS(DCI/NH3)m/e449(M+H)+。
【0304】
実施例33B
6−(2−(1−イソプロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例33Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0305】
MS(ESI(+))m/e466(M+H)+:
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.08(s、2H)、8.44(s、1H)、8.05〜8.00(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80〜7.76(m、1H)、7.53〜7.48(m、1H)、7.06〜6.96(m、2H)、6.92(d、1H)、3.40(m、2H)、3.32〜3.19(m、3H)、3.07〜2.82(m、3H)、2.49(m、1H)、2.37〜2.30(m、1H)、1.87〜1.80(m、1H)、1.63(t、1H)、1.01(dd、3H)、0.87(dd、3H);
元素分析計算値C28H30F3N3・2CF3CO2H:C、62.17;H、5.39;N、7.25;実測値:C、62.10;H、5.52;N、6.89。
【0306】
実施例34
8−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例34A
2−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
実施例4Bにおいて3−メトキシ−1−プロピンに代えて3,3−ジメチル−1−ブチンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0307】
実施例34B
8−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例4Cにおいて実施例4Bの化合物に代えて実施例34Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0308】
MS(APCI(+))m/e447(M+H)+。
【0309】
実施例34C
8−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例34Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0310】
MS(APCI(+))m/e464(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.47(s、2H)、9.13(s、2H)、8.60(s、1H)、8.04(d、1H)、7.98(s、1H)、7.80(dd、1H)、7.74(s、1H)、7.63(d、1H)、7.58(s、1H)、7.48(d、1H)、7.17(d、1H)、6.53(d、1H)、3.84〜3.78(m、1H)、3.07〜3.05(m、2H)、2.58〜2.55(m、2H)、1.87〜1.70(m、2H)、1.38〜1.36(m、1H)、1.31(dd、6H)、1.26〜1.22(m、1H)、1.21(s、9H);
元素分析計算値C32H37N3・2.2CF3CO2H:C、59.70;H、5.74;N、6.11;実測値:C、60.16;H、5.67;N、5.62。
【0311】
実施例35
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例4Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0312】
MS(APCI(+))m/e460(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.55(s、2H)、9.18(s、2H)、8.53(s、1H)、8.12(d、1H)、7.99(s、1H)、7.94(s、1H)、7.92(s、1H)、7.87(dd、1H)、7.63(dd、1H)、7.48(d、1H)、3.92〜3.87(m、2H)、3.82(dd、2H)、3.06(dd、2H)、2.61〜2.55(m、1H)、1.82〜1.76(m、2H)、1.33(d、3H)、1.31(d、3H);
元素分析計算値C26H26BrN3・2.3CF3CO2H:C、48.90;H、4.10;N、6.05;実測値:C、49.11;H、3.79;N、5.53。
【0313】
実施例36
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例41Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0314】
MS(APCI(+))m/e476(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.27(brs、1H)、9.61(s、2H)、9.27(s、2H)、8.53(m、1H)、8.11(dd、1H)、7.92〜7.86(m、3H)、7.24〜7.14(m、2H)、7.05〜7.03(m、1H)、3.65〜3.55(m、1H)、3.25〜3.15(m、1H)、3.10〜3.05(m、1H)、3.05〜2.95(m、2H)、2.85〜2.35(m、1H)、2.84〜2.78(m、3H)、2.30〜2.15(m、1H)、1.73〜1.68(m、2H)、1.21〜1.18(m、1H)、1.16〜1.11(m、3H)、0.88〜0.82(m、3H);
元素分析計算値C27H30BrN3・2.1HCl:C、58.64;H、5.85;N、7.60;実測値:C、58.43;H、6.14;N、7.54。
【0315】
実施例37
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例37A
4,4,5,5−テトラメチル−2−((1E)−3−メチル−1−ブテニル )−1,3,2−ジオキサボロラン
実施例4Bにおいて3−メトキシ−1−プロピンに代えて3−メチル−1−ブチンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0316】
実施例37B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフトニトリル
実施例4Cにおいて、実施例4Aの化合物および実施例4Bの化合物それぞれに代えて実施例41Aの化合物および実施例37Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0317】
MS(APCI(+))m/e449(M+H)+。
【0318】
実施例37C
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例37Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0319】
MS(APCI(+))m/e466(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.51(s、2H)、9.13(s、2H)、8.66(s、1H)、8.02(dd、1H)、7.82(d、1H)、7.74(s、1H)、7.60〜7.59(m、1H)、7.30〜7.14(m、3H)、7.04(d、1H)、6.52〜6.43(m、1H)、3.65〜3.55(m、1H)、3.25〜3.15(m、1H)、3.02〜2.98(m、2H)、2.82〜2.78(m、3H)、2.62(dd、1H)、2.54〜2.46(m、1H)、2.40〜2.35(m、1H)、2.30〜2.15(m、1H)、1.74〜1.63(m、2H)、1.60〜1.52(m、1H)、1.22〜1.10(m、9H)、0.85(d、3H);
元素分析計算値C32H39N3・2CF3CO2H:C、60.98;H、6.17;N、6.27;実測値:C、60.69;H、5.83;N、6.10。
【0320】
実施例38
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1,3−ブタジエニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例38A
8−((1E)−3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例41Aの化合物(224mg、0.50mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液を、2−メチル−3−ブテン−2−オール(175mg、2.0mmol)、Pd(OAc)2(11mg、0.05mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(30mg、0.10mmol)およびトリエチルアミン(76mg、0.75mmol)で処理し、アルゴンを流し、管で封入し、100℃で24時間加熱した。混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、濾過し、濃縮した。濃縮液を10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0321】
MS(APCI(+))m/e465(M+H)+。
【0322】
実施例38B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1, 3−ブタジエニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例38Aの化合物を用い、次に得られた生成物を0.1%TFAを含むアセトニトリル:水の1:1混合液に溶かすことで、所望の生成物を製造した。混合物を濃縮し、実施例1Nのように精製して、所望の生成物を得た。
【0323】
MS(APCI(+))m/e464(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.45(brs、2H)、9.30(brs、1H)、9.05(brs、2H)、8.68(s、1H)、8.04(dd、1H)、7.82(s、1H)、7.80〜7.78(m、1H)、7.71〜7.70(m、1H)、7.44(m、1H)、7.26〜7.17(m、3H)、7.05(dd、1H)、4.26(m、2H)、3.10〜2.90(m、2H)、2.85〜2.81(m、3H)、2.51〜2.49(m、3H)、2.15〜2.10(m、1H)、2.10(s、3H)、1.79〜1.27(一連のm、4H)、1.10(dd、3H)、0.84(dd、3H)。
【0324】
実施例39
8−シクロプロピル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例39A
8−シクロプロピル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例41Bの化合物(250mg、0.61mmol)のTHF(50mL)溶液に0℃で、Pd(OAc)2(14mg)および0.68Mジアゾメタンのエーテル溶液(23mL)を少量ずつ加えた。混合物を1時間撹拌し、濾過し、濃縮した。濃縮物を10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0325】
MS(APCI(+))m/e421(M+H)+。
【0326】
実施例39B
8−シクロプロピル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例39Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0327】
MS(APCI(+))m/e438(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.45(brs、2H)、9.39(brs、1H)、9.14(brs、2H)、8.34(s、1H)、8.03(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.66(s、1H)、7.25〜7.14(m、3H)、7.03(dd、1H)、3.29〜3.27(m、1H)、3.00(m、1H)、2.85〜2.81(m、2H)、2.56〜2.52(m、1H)、2.50(s、3H)、2.45〜2.43(m、1H)、1.71〜1.66(m、2H)、1.53〜1.48(m、1H)、1.12〜1.08(m、5H)、0.86〜0.81(m、7H)。
【0328】
実施例40
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(2−メトキシフェニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例40A
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(2−メトキシフェニル)−2−ナフトニトリル
実施例4Cにおいて実施例4Aの化合物および実施例4Bの化合物それぞれに代えて実施例41Aの化合物および2−メトキシフェニルボロン酸を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0329】
MS(APCI(+))m/e487(M+H)+。
【0330】
実施例40B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(2−メトキシフェニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例40Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0331】
MS(APCI(+))m/e503(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.63(brs、1H)、9.30(brs、2H)、9.20(brs、2H)、8.08(dd、1H)、7.88(s、1H)、7.85(s、1H)、7.76(d、1H)、7.51(m、1H)、7.33(s、2H)、7.24〜7.11(m、4H)、7.05(d、1H)、3.66(s、3H)、3.28〜3.27(m、1H)、3.03〜2.99(m、2H)、2.83(s、3H)、2.50〜2.49(m、1H)、2.40〜2.39(m、1H)、2.19〜2.14(m、1H)、1.72〜1.64(m、2H)、1.53〜1.52(m、1H)、1.19〜1.15(m、1H)、1.10(dd、3H)、0.83(dd、3H);
元素分析計算値C34H37N3O・2.5CF3CO2H:C、57.78;H、5.25;N、5.54;実測値:C、57.73;H、4.97;N、5.12。
【0332】
実施例41
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−ビニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例41A
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例32Aにおいて実施例31Fの化合物に代えて実施例4Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0333】
MS(APCI(+))m/e459(M+H)+。
【0334】
実施例41B
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−ビニル−2−ナフトニトリル
実施例41Aの化合物(430mg、0.94mmol)のトルエン(10mL)溶液を、トリブチル(ビニル)スタンナン(298mg、0.94mmol)およびPd(PPh3)4(109mg、0.09mmol)で処理し、アルゴンを流し、管中で密封し、100℃で20時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル(10mL)で処理し、濾過し、濃縮した。濃縮液を10%メタノール/塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0335】
MS(APCI(+))m/e407(M+H)+。
【0336】
実施例41C
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−ビニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例41Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0337】
MS(APCI(+))m/e424(M+H)+。
【0338】
実施例42
6−(2−(6−(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例42A
6−(ヒドロキシメチル)−2−ナフトニトリル
実施例1Dの化合物(14.5g、68.6mmol)のTHF(350mL)溶液を室温で、塩化カルシウム(15.2g)のエタノール(350mL)溶液および水素化ホウ素ナトリウム(10.38g)で処理した。混合物を16時間撹拌し、水、10%KHSO3および1M HClの順で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物をエーテル/ヘキサンから再結晶して、所望の生成物を得た。
【0339】
MS(DCI/NH3)m/e184(M+H)+。
【0340】
実施例42B
6−(ブロモメチル)−2−ナフトニトリル
実施例42Aの化合物(2.7g、14.7mmol)のTHF(80mL)溶液を室温で、四臭化炭素(6.85g)およびトリフェニルホスフィン(4.83g)で処理し、16時間撹拌し、濃縮した。濃縮液を50%塩化メチレン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0341】
MS(DCI/NH3)m/e246(M+H)+。
【0342】
実施例42C
(6−シアノ−2−ナフチル)メチルホスホン酸ジエチル
実施例42Bの化合物(3.0g、12.2mmol)のトリエチルホスファイト(3.0mL)懸濁液を加熱して150℃とし、3時間撹拌し、冷却して室温とし、ジエチルエーテルおよびヘキサンで処理した。得られた沈殿を濾取し、乾燥して所望の生成物を得た。
【0343】
MS(DCI/NH3)m/e304(M+H)+。
【0344】
実施例42D
1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリノール
三臭化ホウ素(1.2mL、12.5mmol)の塩化メチレン(12.5mL)溶液を、6−メトキシテトラヒドロイソキノリン(1.0g、5.0mol、文献(Org. Synth 1988, 67, 60)に記載の方法に従って製造)の塩化メチレン(38mL)溶液を−78℃としたものに滴下した。混合物を1時間撹拌し、昇温させて0℃とし、1時間撹拌し、昇温させて室温とし、1時間撹拌した。混合物を冷却して−78℃とし、メタノール(20mL)を滴下し、昇温させて室温とし、1時間撹拌し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0345】
MS(DCI/NH3)m/e150(M+H)+。
【0346】
実施例42E
6−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Dの化合物(1.15g、5.0mmol)およびジ−tert−ブチルジカーボネートを、文献(Synthesis, 1986, 48)に記載の手順に従って処理した。得られた生成物の一部(2.1g)を、メタノール60mLおよび10%NaOH水溶液9mLとともに1.5時間還流撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、水で処理し、1M HClでpH<7に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0347】
MS(DCI/NH3)m/e267(M+NH4)+。
【0348】
実施例42F
6−((トリフルオロアセチル)オキシ)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Eの化合物(1.0g、4.0mmol)およびトリエチルアミン(0.5mL、4.0mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液に0℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸(1.12g、4.0mmol)を滴下し、昇温させて室温とし、48時間撹拌し、濃縮し、エタノール(10mL)に溶かし、水で磨砕し、濾過して所望の生成物を得た。
【0349】
MS(DCI/NH3)m/e382(M+H)+。
【0350】
実施例42G
6−((メトキシ(メチル)アミノ)カルボニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Fの化合物(1.4g、4.60mmol)のTHF(40mL)および水(5mL)溶液をトリエチルアミン(0.63g)およびPdCl2(dppf)(0.28g)で処理し、約2.78MPa(400psi)の一酸化炭素下に115℃で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、ジイソプロピルエチルアミン(2mL)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(750mg)および(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(1.5g)の順で処理し、16時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで処理し、3%HCl、水および1M NaOHの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0351】
MS(DCI/NH3)m/e293(M+H)+。
【0352】
実施例42H
6−ホルミル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Gの化合物(5.6g、19.1mmol)のTHF(95mL)溶液を0℃で、1M LAHのTHF溶液(18mL、18mmol)で処理し、30分間撹拌し、10%KHSO3で反応停止し、酢酸エチルで希釈し、1M HClでpH2に調節した。抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0353】
MS(DCI/NH3)m/e262(M+H)+。
【0354】
実施例42I
6−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Cの化合物(2.3g、7.60mmol)のTHF(100mL)溶液を0℃で、1M LiHMDSのヘキサン溶液(9.5mL、9.5mmol)で処理し、40分間撹拌し、実施例42Hの化合物(1.98g、26mmol)で処理し、50分かけて昇温させて室温とした。混合物を水で反応停止し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0355】
MS(ESI(+))m/e411(M+H)+。
【0356】
実施例42J
6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例42Iの化合物(2.28g、0.55mmol)の1:1塩化メチレン:TFA(10mL)溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮して所望の生成物を得た。
【0357】
MS(ESI(+))m/e311(M+H)+。
【0358】
実施例42K
6−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例42Jの化合物(650mg、1.53mmol)のジオキサン(30mL)溶液を室温で、10%K2CO3(10mL)およびクロルギ酸メチル(700mg)で処理し、16時間撹拌した。混合物を水で処理し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を、5%HCl、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0359】
MS(ESI(+))m/e369(M+H)+。
【0360】
実施例42L
6−(2−(6−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル
実施例42Kの化合物(150mg、0.4mmol)のエタノール(2mL)溶液を、トリエチルアミン(0.5mL)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(283mg)で処理し、管中に封入し、加熱して80℃とし、2.5時間撹拌し、冷却して室温とした。得られた沈殿を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
【0361】
MS(ESI(+))m/e402(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.80(s、1H)、8.18(s、1H)、8.00(s、1H)、7.91〜7.85(m、4H)、7.50〜7.39(m、3H)、7.24〜7.21(m、2H)、5.93(s、2H)、4.57(s、2H)、3.65(s、3H)、3.63(t、2H)、2.85(t、2H);
元素分析計算値C24H23N3O3・0.3H2O:C、70.85;H、5.85;N、10.33;実測値:C、70.85;H、5.66;N、10.27。
【0362】
実施例43
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例43A
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例42Kにおいてクロルギ酸メチルに代えて塩化アセチルを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0363】
MS(DCI/NH3)m/e353(M+H)+。
【0364】
実施例43B
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例42Lにおいて実施例42Kの化合物に代えて実施例43Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0365】
MS(ESI(+))m/e386(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.8(s、1H)、8.18(s、1H)、8.00(s、1H)、7.95〜7.85(m、4H)、7.52〜7.40(m、3H)、7.24〜7.21(m、2H)、5.93(s、2H)、4.66〜4.60(m、2H)、3.68(t、2H)、2.92〜2.78(m、2H)、2.10(s、3H);
元素分析計算値C24H23N3O2・0.2H2O:C、74.09;H、6.06;N、10.80;実測値:C、74.05;H、6.06;N、10.55。
【0366】
実施例44
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例43Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0367】
MS(ESI(+))m/e371(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.42(s、2H)、9.00(s、2H)、8.45(s、1H)、8.15〜8.02(m、4H)、7.83〜7.79(m、1H)、7.54〜7.48(m、4H)、7.25(d、1H)、4.67〜4.62(m、2H)、3.69(t、2H)、2.94〜2.80(m、2H)、2.10(s、3H);
元素分析計算値C24H23N3O・CF3CO2H:C、64.59;H、5.00;N、8.69;実測値:C、64.69;H、4.98;N、8.76。
【0368】
実施例45
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキ ノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例45A
6−(2−(6−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Lにおいて実施例42Kの化合物に代えて実施例42Iの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0369】
MS(DCI/NH3)m/e444(M+H)+。
【0370】
実施例45B
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例42Jにおいて実施例42Iの化合物に代えて実施例45Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0371】
MS(ESI(+))m/e344(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.9(brs、1H)、9.06(brs、3H)、8.30(s、1H)、8.10(s、1H)、8.05〜7.96(m、3H)、7.80〜7.76(m、1H)、7.59〜7.48(m、4H)、7.27(d、1H)、4.31(brs、2H)、3.60〜3.40(brs、4H)、3.05(t、2H);
元素分析計算値C22H21N3O・CF3CO2H:C、54.64;H、4.06;N、7.35;実測値:C、54.10;H、4.06;N、7.25。
【0372】
実施例46
6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例46A
6−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42Iの化合物(207mg、0.5mmol)およびPd(OAc)2(5mg)のTHF(100mL)溶液を0℃で、2M ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(20mL)を0℃としたもので処理し、10分間かけて昇温させて室温とし、Pd(OAc)2(5mg)および2M ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液(20mL)で処理し、10分間の間隔を設けてPd(OAc)2および2M ジアゾメタンでさらに2回処理した。最終添加後、混合物を1時間撹拌し、珪藻土(セライト(登録商標))濾過し、濃縮した。濃縮物を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0373】
MS(DCI/NH3)m/e425(M+H)+。
【0374】
実施例46B
6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例46Aの化合物を用い、得られた生成物を実施例42Jにおいて実施例42Iの化合物に代えて用いることで、所望の生成物を製造した。
【0375】
MS(ESI(+))m/e342(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.39(s、2H)、9.14(s、2H)、9.03(brs、2H)、8.45(s、1H)、8.04〜8.00(m、2H)、7.84(s、1H)、7.81〜7.77(m、1H)、7.52〜7.49(m、1H)、7.16〜7.09(m、2H)、4.25(brs、2H)、2.97(t、2H)、2.42〜2.35(m、2H)、1.68〜1.59(m、2H);
元素分析計算値C23H23N3・2.3CF3CO2H:C、54.91;H、4.22;N、6.96;実測値:C、54.98;H、4.17;N、6.78。
【0376】
実施例47
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例47A
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例46Aにおいて実施例42Iの化合物に代えて実施例43Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0377】
実施例47B
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例42Lにおいて実施例42Kの化合物に代えて実施例47Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0378】
MS(ESI(+))m/e400(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.72(s、1H)、8.14(s、1H)、7.84〜7.75(m、3H)、7.68(s、1H)、7.36〜7.33(m、1H)、7.11〜7.02(m、3H)、5.89(s、2H)、4.60〜4.54(m、2H)、3.63(t、2H)、2.85〜2.71(m、2H)、2.34〜2.24(m、2H)、2.07(s、3H)、1.60〜1.51(m、2H);
元素分析計算値C25H25N3O2・0.5H2O:C、73.51;H、6.42;N、10.29;実測値:C、73.68;H、6.33;N、10.12。
【0379】
実施例48
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例48A
4−エチル−6−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
2−(3−メトキシフェニル)−1−ブタンアミン(25g、131mmol、文献(J. Med. Chem. 1990, 33, 153-160)に記載の手順に従って製造)のギ酸(120mL)溶液を室温で、パラホルムアルデヒド(4.18g、131mmol)で処理し、16時間撹拌し、25%KOH(30mL)およびエタノール(100mL)で処理し、2.5時間還流した。混合物を冷却して室温とし、塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮物を、塩化メチレンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0380】
MS(DCI/NH3)m/e192(M+H)+。
【0381】
実施例48B
6−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)エテニル)−4−エチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例42D〜42Iにおいて6−メトキシテトラヒドロイソキノリンに代えて実施例48Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0382】
MS(DCI/NH3)m/e439(M+H)+。
【0383】
実施例48C
6−(2−(6−シアノ−2−ナフチル)シクロプロピル)−4−エチル−3 ,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸tert−ブチル
実施例46Aにおいて実施例42Iの化合物に代えて実施例48Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0384】
MS(DCI/NH3)m/e453(M+H)+。
【0385】
実施例48D
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例48Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0386】
MS(ESI(+))m/e370(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.41(s、2H)、9.19(s、2H)、9.05(s、2H)、8.45(s、1H)、8.05〜8.01(m、2H)、7.86(s、1H)、7.79(d、1H)、7.50(d、1H)、7.22(s、1H)、7.17〜7.09(m、2H)、4.23(s、2H)、3.48〜3.42(m、2H)、3.23〜3.16(m、2H)、2.46〜2.35(m、2H)、1.96〜1.86(m、1H)、1.70〜1.58(m、2H)、0.97〜0.90(m、3H);
元素分析計算値C29H27N3・2CF3CO2H・0.25H2O:C、57.85;H、4.94;N、6.98;実測値:C、57.64;H、4.68;N、6.90。
【0387】
実施例49
6−(2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例49A
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニ ル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例42Jにおいて実施例42Iの化合物に代えて実施例48Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0388】
実施例49B
6−(2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例49Aの化合物(600mg)の塩化メチレン(25mL)溶液を、ベンズアルデヒド(0.7mL)、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(1.3g)および酢酸(319mg)の順で処理し、24時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、1M NaOHおよびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液をジエチルエーテル/ヘキサンから結晶化させて、所望の生成物を得た。
【0389】
MS(DCI/NH3)m/e429(M+H)+。
【0390】
実施例49C
6−(2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例46Aにおいて実施例42Iの化合物に代えて実施例49Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0391】
MS(DCI/NH3)m/e443(M+H)+。
【0392】
実施例49D
6−(2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例49Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0393】
MS(ESI(+))m/e460(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.40(s、2H)、9.17(s、2H)、8.45(s、1H)、8.04〜8.00(m、2H)、7.85〜7.77(m、2H)、7.56〜7.49(m、6H)、7.28〜7.10(m、3H)、4.50〜4.22(m、4H)、3.58〜3.42(m、2H)、3.20〜3.10(m、2H)、2.45〜2.39(m、2H)、2.01〜1.94(m、1H)、1.67〜1.64(m、2H)、0.89〜0.83(m、3H);
元素分析計算値C32H33N3・2.1TFA・H2O:C、60.63;H、5.21;N、5.86;実測値:C、60.37;H、5.09;N、5.88。
【0394】
実施例50
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例49Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0395】
MS(ESI(+))m/e356(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.43(s、2H)、9.17(m、3H)、9.05(m、1H)、8.48〜8.46(m、2H)、8.16〜8.02(m、4H)、7.87〜7.81(m、1H)、7.68(s、1H)、7.60(d、1H)、7.53(s、1H)、7.29(d、1H)、4.30(s、2H)、3.27〜3.04(m、3H)、2.00〜1.75(m、2H)、0.98(t、3H);
元素分析計算値C24H25N3・2TFA・H2O:C、55.91;H、4.86;N、6.99;実測値:C、55.90;H、4.61;N、6.89。
【0396】
実施例51
6−(2−(4−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例51A
6−(2−(4−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例48Cの化合物(284mg)の1:1塩化メチレン:TFA溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮し、メタノールに溶かした。混合物を37%ホルムアルデヒド水溶液(1.1mL)および水素化ホウ素シアノナトリウム(70.0mg)で処理し、加熱して50℃とし、16時間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0397】
MS(ESI(+))m/e367(M+H)+。
【0398】
実施例51B
6−(2−(4−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例51Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0399】
MS(ESI(+))m/e384(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ10.00〜9.80(m、1H)、9.41(s、2H)、9.18(s、2H)、8.45(s、1H)、8.04〜8.01(m、2H)、7.86(s、1H)、7.80(d、1H)、7.51(d、1H)、7.29〜7.22(m、1H)、7.12(s、2H)、4.50〜4.20(m、2H)、3.73〜3.60(m、2H)、3.28〜3.06(m、2H)、2.96(s、3H)、2.45〜2.40(m、2H)、1.76〜1.59(m、3H)、1.02〜0.83(m、3H);
元素分析計算値C26H29N3・2.2CF3CO2H・H2O:C、55.97;H、5.13;N、6.44;実測値:C、56.22;H、4.95;N、6.44。
【0400】
実施例52
6−(2−(2−アセチル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例52A
6−(2−(2−アセチル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例48Cの化合物の1:1塩化メチレン:TFA溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮した。得られた生成物および塩化アセチルを、実施例42Kにおいて実施例42Jの化合物およびクロルギ酸メチルそれぞれに代えて用いて、所望の生成物を得た。
【0401】
MS(DCI/NH3)m/e395(M+H)+。
【0402】
実施例52B
6−(2−(2−アセチル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例52Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0403】
MS(ESI(+))m/e412(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.39(s、2H)、9.04(s、2H)、8.44(s、1H)、8.05〜8.00(m、2H)、7.85(s、1H)、7.80〜7.76(m、1H);7.52〜7.50(m、1H)、7.13〜6.98(m、3H)、4.81〜4.25(m、3H)、3.05〜3.01(m、1H)、2.74〜2.65(m、1H)、2.44〜2.35(m、2H)、2.10〜2.08(m、3H)、1.65〜1.51(m、4H)、1.01〜0.91(m、3H);
元素分析計算値C27H29N3O・1.5CF3CO2H・0.25H2O:C、61.38;H、5.32;N、7.16;実測値:C、61.29;H、5.21;N、7.07。
【0404】
実施例53
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例53A
N−(2−(3−ブロモフェニル)エチル)−2−メチルプロパンアミド
2−(3−ブロモフェニル)エチルアミン(3.0g)の塩化メチレン(180mL)溶液を室温で、トリエチルアミン(7.0mL)、DMAP(10mg)および2−メチルプロパノイルクロライド(1.52mL)の塩化メチレン(30mL)溶液の順で処理した。混合物を3時間撹拌し、N1,N2−ジメチル−1,2−エタンジアミンで反応停止し、0.5M HCl、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0405】
MS(DCI/NH3)m/e270(M+H)+。
【0406】
実施例53B
6−ブロモ−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロイソキノリン
実施例53Aの塩化メチレン(80mL)溶液を0℃で、オキサリルクロライド(1.62g)で処理し、15分間撹拌し、昇温させて室温とし、2.5時間撹拌し、冷却して−78℃とし、塩化第一鉄(III)(2.34g)で処理し、昇温させて室温とし、16時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、2M HCl(55mL)を滴下し、昇温させて室温とし、5時間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液をメタノール(50mL)に懸濁させ、濃H2SO4(6.0mL)でゆっくり処理し、加熱還流し、16時間撹拌し、冷却して室温とし、濃縮した。濃縮物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を冷却して0℃とし、50%NaOHで徐々にpH>7に調節し、塩化メチレンで抽出した。合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。
【0407】
MS(DCI/NH3)m/e252(M+H)+。
【0408】
実施例53C
1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリンカルボアルデヒド
実施例53Bの化合物(1.4g)のTHF(30mL)溶液を−78℃で、1Mブチルリチウムのヘキサン溶液(4.16mL)で処理し、10分間撹拌し、N−ホルミルモルホリン(250mg)で処理し、昇温させて室温とし、15分間撹拌した。混合物を水で反応停止し、濃縮した。濃縮液を15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0409】
MS(DCI/NH3)m/e202(M+H)+。
【0410】
実施例53D
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例42Iにおいて実施例42Hの化合物に代えて実施例53Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0411】
実施例53E
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例53Dの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0412】
MS(DCI/NH3)m/e365(M+H)+。
【0413】
実施例53F
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例53Eの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0414】
MS(ESI(+))m/e382(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.22(brs、1H)、9.41(s、2H)、9.21(s、2H)、8.46(s、1H)、8.05(m、3H)、7.89(s、1H)、7.80(d、1H)、7.53(d、1H)、7.42(d、1H)、7.39(s、1H)、3.84〜3.79(m、2H)、3.09〜3.04(m、2H)、2.66〜2.50(m、3H)、1.89〜1.80(m、2H)、1.31(d、6H);
元素分析計算値C26H27N3・2.3CF3CO2H・0.5H2O:C、56.30;H、4.68;N、6.44;実測値:C、56.05;H、4.66;N、6.13。
【0415】
実施例54
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例53において2−(3−ブロモフェニル)エチルアミンに代えて実施例55Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0416】
MS(ESI(+))m/e410(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.22(brs、1H)、9.43(s、2H)、9.26(s、2H)、8.47(s、1H)、8.11〜8.03(m、3H)、7.90(s、1H)、7.81(d、1H)、7.55〜7.41(m、2H)、7.54(d、1H)、3.91〜3.81(m、3H)、3.03〜3.01(m、1H)、2.70〜2.57(m、2H)、1.91〜1.79(m、2H)、1.54〜1.47(m、2H)、1.38(d、3H)、1.26(d、3H)、0.94〜0.86(m、3H);
元素分析計算値C28H31N3・2.4CF3CO2H・0.5H2O:C、56.91;H、5.01;N、5.86;実測値:C、56.97;H、4.93;N、5.93。
【0417】
実施例55
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例55A
2−(3−ブロモフェニル)ブタンニトリル
3−ブロモフェニルアセトニトリル(8.12g)の塩化メチレン(150mL)溶液を室温で、重硫酸テトラブチルアンモニウム(14.1g)、ヨウ化エチル(10mL)および15%NaOH(35mL)の順で処理し、4時間撹拌し、分液した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた抽出液を水およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。濃縮液を50%塩化メチレン/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。
【0418】
MS(DCI/NH3)m/e224(M+H)+。
【0419】
実施例55B
2−(3−ブロモフェニル)−1−ブタンアミン
実施例55Aの化合物(8g)のTHF(250mL)溶液を室温で、1M BH3のTHF溶液(100mL)で処理し、16時間撹拌し、エタノール(20mL)および4M HCl/ジオキサン(80mL)で処理し、濃縮した。濃縮物をメタノール(150mL)に懸濁させ、HClガスで処理し、3時間沸騰させ、冷却して室温とし、ジエチルエーテルで処理した。得られた沈殿を濾取し、ジエチルエーテルおよびヘキサンで洗浄し、乾燥して所望の生成物を得た。
【0420】
MS(DCI/NH3)m/e228(M+H)+。
【0421】
実施例55C
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例53A〜53Dにおいて2−(3−ブロモフェニル)エチルアミンに代えて実施例55Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0422】
MS(DCI/NH3)m/e379(M+H)+。
【0423】
実施例55D
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例55Cの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0424】
MS(ESI(+))m/e396(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.45(s、2H)、9.15(s、2H)、8.48(s、1H)、8.26〜8.08(m、5H)、7.88〜7.82(m、4H)、7.80〜7.65(m、1H)、3.90〜3.85(m、3H)、3.03〜3.01(m、1H)、1.62〜1.52(m、2H)、1.39(d、3H)、1.29(d、3H)、0.94(d、3H);
元素分析計算値C27H29N3・2.5CF3CO2H・H2O:C、55.02;H、4.83;N、6.01;実測値:C、55.23;H、4.75;N、6.00。
【0425】
実施例56
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例56A
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフトニトリル
実施例1I〜1Kにおいて2−メチルプロパノイルクロライドに代えてシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0426】
実施例56B
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1M〜1Nにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例56Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0427】
MS(APCI(+))m/e500(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.55(s、2H)、9.21(s、2H)、8.53(s、1H)、8.13(d、1H)、8.05(s、1H)、7.95(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(dd、1H)、7.59(d、1H)、7.49(d、1H)、3.80(t、2H)、3.05(t、2H)、2.64〜2.55(m、3H)、1.90〜1.73(m、7H)、1.55〜1.45(m、4H)、1.30〜1.18(m、1H);
元素分析計算値C29H30BrN3・2.5CF3CO2H:C、50.08;H、4.34;N、5.56;実測値:C、50.26;H、3.92;N、5.26。
【0428】
実施例57
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例11D〜11Fにおいて実施例11Cの化合物に代えて実施例56Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0429】
MS(APCI(+))m/e516(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.54(brs、2H)、9.43(brs、1H)、9.20(brs、2H)、8.52(s、1H)、8.11(dd、1H)、7.92(s、1H)、7.91(s、1H)、7.86(dd、1H)、7.23(d、1H)、7.13(dd、1H)、7.05(s、1H)、4.17〜4.15(m、2H)、3.30〜3.15(m、2H)、3.02〜2.98(m、1H)、2.80(d、3H)、2.39〜2.36(m、1H)、1.95〜1.85(m、1H)、1.80〜1.55(m、7H)、1.44〜1.43(m、1H)、1.28〜1.11(m、4H)、0.95〜0.80(m、1H);
元素分析計算値C30H34BrN3・2.6CF3CO2H:C、50.09;H、4.72;N、5.38;実測値:C、50.46;H、4.55;N、5.04。
【0430】
実施例58
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタ レンカルボキシイミドアミド
実施例58A
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例1Mにおいて実施例1Lの化合物に代えて実施例56Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0431】
実施例58B
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフトニトリル
実施例4Cにおいて、実施例4Bの化合物および実施例4Aの化合物それぞれに代えて実施例37Aの化合物および実施例58Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0432】
実施例58C
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例1Nにおいて実施例1Mの化合物に代えて実施例58Bの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0433】
MS(APCI(+))m/e490(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ12.35(brs、1H)、9.45(s、2H)、9.18(s、2H)、8.65(s、1H)、8.05(s、1H)、8.04(d、1H)、7.81(dd、1H)、7.75(s、1H)、7.61(s、1H)、7.60(dd、1H)、7.49(d、1H)、7.26(d、1H)、6.49(dd、1H)、3.83〜3.73(m、2H)、3.05(t、2H)、2.67〜2.49(m、6H)、1.91〜1.71(m、6H)、1.55〜1.49(m、3H)、1.23〜1.19(m、1H)、1.17(dd、6H);
元素分析計算値C34H39BrN3・2.6CF3CO2H:C、58.23;H、5.55;N、5.57;実測値:C、58.37;H、5.20;N、5.17。
【0434】
実施例59
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例59A
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフトニトリル
実施例32Aにおいて実施例31Fの化合物に代えて実施例58Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0435】
実施例59B
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例58Bおよび58Cにおいて実施例58Aの化合物に代えて実施例59Aの化合物を用いることで、所望の生成物を製造した。
【0436】
MS(APCI(+))m/e506(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.43(brs、3H)、9.16(s、2H)、8.63(s、1H)、8.02(d、1H)、7.82(s、1H)、7.74(s、1H)、7.58(s、1H)、7.27〜7.13(m、3H)、7.02(s、1H)、6.52〜6.45(m、1H)、4.19〜4.10(m、1H)、3.32〜3.18(m、1H)、3.05〜3.00(m、2H)、2.81〜2.79(m、2H)、2.66〜2.49(m、6H)、2.38〜2.36(m、1H)、1.90〜1.44(m、8H)、1.25〜1.11(m、2H)、1.17(d、6H)、0.95〜0.80(m、1H);
元素分析計算値C35H43N3・2.5CF3CO2H:C、59.20;H、6.03;N、5.52;実測値:C、59.23;H、5.88;N、5.35。
【0437】
実施例60
8−アリル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
実施例37において3−メチル−1−ブチンに代えて1−プロピンを用いることで、所望の生成物を製造した。
【0438】
MS(APCI(+))m/e438(M+H)+;
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.42(s、3H)、9.13(s、2H)、8.55(s、1H)、8.04(dd、1H)、7.81(d、1H)、7.71(s、1H)、7.36(s、1H)、7.25〜7.17(m、1H)、7.03(d、1H)、6.20〜6.11(m、1H)、5.18〜5.10(m、2H)、3.92(d、1H)、3.70〜3.20(m、4H)、3.10〜3.00(m、2H)、2.85〜2.81(m、2H)、2.51〜2.10(m、2H)、1.68〜1.65(m、1H)、1.12〜1.08(m、4H)、0.86〜0.81(m、4H);
元素分析計算値C30H35N3・2.5CF3CO2H:C、56.36;H、5.46;N、6.07;実測値:C、56.52;H、5.01;N、5.90。
【0439】
本発明 が上記の説明のための実施例に限定されるものではなく、本発明の本質的属性を逸脱しない限りにおいて他の具体的形態を取り得ることは、当業者には明らかであろう。従って、前記実施例はあらゆる面において説明のためのものであって、限定的ではないと見なされることが望ましく、基準とすべきものは、前記実施例ではなく添付の特許請求の範囲であり、そしてその特許請求の範囲の均等性の意味および範囲に含まれることから本発明に包含されるべき全ての変更である。
Claims (14)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、水素または水酸基であり;
R2は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび−NRaRbからなる群から選択され;RaおよびRbは独立に、水素、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され;
R3は1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル、6−イソキノリニルまたは7−イソキノリニルであり;
R3を定義する基は、アルキル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アルケニル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル並びに窒素保護基であって、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、tert−ブチルアセチル、2−クロロアセチル、2−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、オルト−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾイル、ベンゼンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−クロロベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル(Boc)およびベンジルオキシカルボニル(Cbz)からなる群から選択される基からなる群から独立に選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で置換されていても良い。] - R3が、置換されていても良いイソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- 6−(2−(1−イソプロピル−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミドである、請求項2に記載の化合物。
- R3が、置換されていても良い3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- 6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミドおよび
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。 - R3が、置換されていても良い3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- 8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((1S,2S)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((1R,2R)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、および
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。 - R3が、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- 6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、および
6−(2−(4−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。 - R3が、置換されていても良い1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニルである、請求項1に記載の化合物。
- 8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−メチル−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−ベンジル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−(3−ピリジニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−エチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アリル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1,2−ジイソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1,3−ブタジエニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−シクロプロピル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(2−メトキシフェニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−ビニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、および
8−アリル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
7−(2−(6−(アミノ(イミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(6−(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、および
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される化合物。 - 製薬上許容される担体と組み合わせて、請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩を含む医薬組成物。
- 8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−(3−フリル)−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−8−((1E)−3−メトキシ−1−プロペニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−テトラヒドロ−3−フラニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−フェニル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−メチル−1−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
7−(2−(6−(アミノ(イミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−ベンジル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−(3−ピリジニルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−シクロプロピルメチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−エチル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アリル−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−(2−ヒドロキシエチル)−1−イソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1,2−ジイソプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((1S,2S)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((1R,2R)−2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4,4−ジエチル−1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−((1E)−3,3−ジメチル−1−ブテニル)−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1,3−ブタジエニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−シクロプロピル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−(2−メトキシフェニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−ビニル−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(6−(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)−2−ナフチル)エテニル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボン酸メチル、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
N′−ヒドロキシ−6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(2−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−N′−ヒドロキシ−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−((2−(2−ベンジル−4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(4−エチル−1−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−6−イソキノリニル)エテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
8−ブロモ−6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、
6−(2−(1−シクロヘキシル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−8−((1E)−3−メチル−1−ブテニル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド、および
8−アリル−6−(2−(1−イソプロピル−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−7−イソキノリニル)シクロプロピル)−2−ナフタレンカルボキシイミドアミド
からなる群から選択される化合物。
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