JP4876690B2 - Method for producing quinazolin-4-one derivative - Google Patents
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Description
本発明は、キナゾリン−4−オン誘導体の新規な製造方法に関する。すなわち、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体にホルムアミドを反応させて、一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体を製造する方法に関する。一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体は医薬中間体原料等として重要な化合物である。
従来、アントラニル酸誘導体からキナゾリン−4−オン誘導体を製造する方法としては、以下の方法が知られている。
すなわち、1)5−ヨードアントラニル酸と酢酸ホルムアミジンを氷酢酸中で、還流下、反応させて6−ヨードキナゾリン−4−オンを製造する方法(例えば、特許文献1参照)、2)ギ酸アンモニウムとホルムアミドの存在下、アントラニル酸メチルを反応させて、キナゾリン−4−オンを製造する方法(例えば、非特許文献1参照)、3)アンモニア存在下、アントラニル酸誘導体とオルトギ酸エステルとを反応させてキナゾリン−4−オン誘導体を製造する方法(例えば、特許文献2参照)、4)酢酸アンモニウム存在下、アントラニル酸誘導体とオルトギ酸エステルとを反応させてキナゾリン−4−オン誘導体を製造する方法(例えば、特許文献3参照)、5)アントラニル酸誘導体のアンモニウム塩とオルトギ酸エステルとの反応によりキナゾリン−4−オン誘導体を製造する方法(例えば、特許文献4参照)がある。
Conventionally, the following methods are known as a method for producing a quinazolin-4-one derivative from an anthranilic acid derivative.
That is, 1) a process for producing 6-iodoquinazolin-4-one by reacting 5-iodoanthranilic acid and formamidine acetate in glacial acetic acid under reflux (for example, see Patent Document 1), 2) ammonium formate A method for producing quinazolin-4-one by reacting methyl anthranilate in the presence of formamide (see, for example, Non-Patent Document 1), 3) reacting an anthranilic acid derivative with an orthoformate in the presence of ammonia. (4) A method for producing a quinazolin-4-one derivative by reacting an anthranilic acid derivative with an orthoformate ester in the presence of ammonium acetate ( For example, see Patent Document 3) 5) Reaction of ammonium salt of anthranilic acid derivative with orthoformate Method of making a more quinazolin-4-one derivatives (e.g., see Patent Document 4) it has.
しかし、1)特許文献1の方法は、キナゾリン骨格の窒素源、炭素源として高価な酢酸ホルムアミジンを過剰に使用しなければならない問題がある。
2)非特許文献1の方法は、175℃で4時間と高温かつ長時間にわたる反応を必要とするが、得られるキナゾリ−4−オンの収率はたかだか70%に過ぎない。
3)特許文献2の方法は、窒素源としてアンモニアを使用し、炭素源としてオルトギ酸エステルを使用する方法であるが、高価なオルトギ酸エステルを過剰に使用しなければならない問題がある。
4)特許文献3の方法は、窒素源としてカルボン酸アンモニウムを使用し、炭素源としてオルトギ酸エステルを使用する方法であるが、やはり高価なオルトギ酸エステルを過剰に使用しなければならない問題がある。
5)特許文献4の方法も、やはり高価なオルトギ酸エステルを過剰に使用しなければならない問題がある。
2) Although the method of Non-Patent Document 1 requires a reaction at 175 ° C. for 4 hours at a high temperature for a long time, the yield of quinazolin-4-one obtained is only 70%.
3) Although the method of patent document 2 uses ammonia as a nitrogen source and uses orthoformate as a carbon source, there is a problem that an expensive orthoformate must be used excessively.
4) The method of Patent Document 3 is a method in which ammonium carboxylate is used as a nitrogen source and orthoformate is used as a carbon source. However, there is still a problem that an expensive orthoformate must be excessively used. .
5) The method of Patent Document 4 also has a problem that an expensive orthoformate must be used in excess.
本発明の目的は、従来技術における上記の課題を解決して、簡便な方法によって、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体と原料として安価なホルムアミドから、医薬中間体原料等として重要な一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体を工業的に有利に製造する新規な方法を提供することにある。 The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems in the prior art, and from an N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1) and an inexpensive formamide as a raw material, as a pharmaceutical intermediate raw material, etc., by a simple method. It is an object of the present invention to provide a novel method for industrially advantageously producing a quinazolin-4-one derivative represented by the general formula (2).
本発明者らは上記課題の解決に取り組み、アントラニル酸誘導体から一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体を簡便な方法で、収率良く、しかも工業的に有利に製造できる新規な方法を鋭意検討した結果、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体とホルムアミドを用いて、特定の触媒条件下に反応を行えば、穏和な条件で短時間に高い収率で一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体を製造し得ることを見出し、本発明に到達した。
即ち、本発明は、下記1〜5に示す、触媒としてアンモニアと共に、酢酸、酢酸アンモニウムの何れか一種以上を用いることを特徴とする、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体とホルムアミドから、一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体を製造する方法に関するものである。
1.一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体とホルムアミドを、アンモニアと共に、酢酸、酢酸アンモニウムの何れか一種以上を触媒に用いて反応させることを特徴とする、一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法。
2.触媒として用いるアンモニアの量が、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体に対して0.1〜5倍モルの範囲である、1に記載の一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法。
3.触媒として用いる酢酸、酢酸アンモニウムの何れか一種以上の中に含まれる酢酸根の量が、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体に対して0.1〜5倍モルの範囲である、1に記載の一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法。
4.触媒として用いる酢酸、酢酸アンモニウムの何れか一種以上の中に含まれる酢酸根の量が、アンモニアに対して0.02〜1倍モルの範囲である、1に記載の一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法。
5.反応温度が100〜170℃の範囲である、1〜4の何れかに記載の一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造方法。
The inventors of the present invention have worked on solving the above-mentioned problems, and are able to produce a quinazolin-4-one derivative represented by the general formula (2) from an anthranilic acid derivative by a simple method in a high yield and industrially advantageously. As a result of intensive studies, the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1) and formamide are used to react under specific catalytic conditions. The inventors have found that a quinazolin-4-one derivative represented by the formula (2) can be produced, and reached the present invention.
That is, the present invention relates to an N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1), characterized by using any one or more of acetic acid and ammonium acetate together with ammonia as a catalyst shown in the following 1 to 5. The present invention relates to a method for producing a quinazolin-4-one derivative represented by general formula (2) from formamide.
1. The N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1) and formamide are reacted together with ammonia using at least one of acetic acid and ammonium acetate as a catalyst. Method for producing a quinazolin-4-one derivative.
2. The amount of ammonia used as a catalyst is in the range of 0.1 to 5 moles relative to the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1), and the quinazoline represented by the general formula (2) according to 1. A method for producing a -4-one derivative.
3. The amount of acetic acid radicals contained in any one or more of acetic acid and ammonium acetate used as a catalyst is in a range of 0.1 to 5 times mol with respect to the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1). A method for producing a quinazolin-4-one derivative represented by the general formula (2) described in 1.
4). The amount of acetic acid radical contained in any one or more of acetic acid and ammonium acetate used as a catalyst is in the range of 0.02 to 1 times mol with respect to ammonia. Method for producing a quinazolin-4-one derivative.
5. The manufacturing method of the quinazolin-4-one derivative shown by General formula (2) in any one of 1-4 whose reaction temperature is the range of 100-170 degreeC.
本発明によれば、簡便な方法によってアントラニル酸誘導体である一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体とホルムアミドから、一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体を収率良く、しかも経済的に製造できる。 According to the present invention, the yield of the quinazolin-4-one derivative represented by the general formula (2) is obtained from the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1) and formamide, which are anthranilic acid derivatives, by a simple method. Good and economical to manufacture.
以下、本発明の一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の製造法について詳細に説明する。
本発明で用いる原料のN−ホルミルアントラニル酸誘導体は、前記の一般式(1)で示される。その一般式において、R1、R2、R3およびR4は、相互に独立して水素原子、ハロゲン基、ニトロ基、C1〜C6のアルキル基またはアルコキシ基を示す。C1〜C6のアルキル基は炭素数1〜6のアルキル基で、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基を示す。なお、これらの基は、各種異性体を含む。C1〜C6のアルコキシ基は炭素数1〜6のアルコキシ基で、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシル基、ヘキシルオキシ基を示す。なお、これらの基も、各種異性体を含む。ハロゲン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示し、R1、R2、R3およびR4がともに同じ種類のハロゲン原子であっても、また異なる種類のハロゲン原子であってもよい。
Hereinafter, the manufacturing method of the quinazolin-4-one derivative shown by General formula (2) of this invention is demonstrated in detail.
The starting N-formylanthranilic acid derivative used in the present invention is represented by the general formula (1). In the general formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen group, a nitro group, a C1-C6 alkyl group or an alkoxy group. A C1-C6 alkyl group is a C1-C6 alkyl group, and shows a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. These groups include various isomers. A C1-C6 alkoxy group is a C1-C6 alkoxy group, and shows a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentoxyl group, and a hexyloxy group. These groups also include various isomers. The halogen group represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and R 1 , R 2 , R 3, and R 4 may be the same type of halogen atom or different types of halogen atoms. May be.
この一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体は、一般式(3)で示されるアントラニル酸誘導体をホルミル化することによって合成できる。即ち、一般式(3)で示されるアントラニル酸誘導体を過剰量のホルミル化剤、例えば、ホルムアミドと接触させ、100℃以下の温度で1〜5時間反応させることによって容易に得ることができる。なお、この一般式(1)で示されるアントラニル酸誘導体は、例えば対応するニトロ安息香酸の接触水添によっても入手することができる。かかるニトロ安息香酸は例えば国際公開第03/064399号パンフレット(特許文献3)またはこれと同様の方法で製造できる。
本発明のN−ホルミルアントラニル酸誘導体からキナゾリン−4−オン誘導体の製造する際に使用されるホルムアミドは市販されているものが使用できる。ホルムアミドの使用量としては、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して0.8〜30倍モルのホルムアミドが好ましく、更に好ましくは0.8〜20倍モルである。ホルムアミド濃度が0.8倍モルを下回る場合は基質濃度が薄く、反応速度が低下するという不都合が生じる。一方、上限は特にないが、30倍モル以上では反応後に多量のホルムアミドを回収する必要があり不経済となる。 A commercially available formamide can be used for producing a quinazolin-4-one derivative from the N-formylanthranilic acid derivative of the present invention. The amount of formamide used is preferably 0.8 to 30 times mol, more preferably 0.8 to 20 times mol of 1 mol of N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1). . When the formamide concentration is less than 0.8-fold mol, the substrate concentration is low, resulting in a disadvantage that the reaction rate decreases. On the other hand, there is no particular upper limit, but if it is 30 moles or more, a large amount of formamide must be recovered after the reaction, which is uneconomical.
本発明に使用される溶媒は本反応に不活性であればよく、反応混合物が常に撹拌され得るに充分な量があればよい。使用し得る溶媒としては例えば次のものがある。すなわちメタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、ブチロラクトン等のラクトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、N−メチルピロリドン等のラクタム類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン等のケトン類が挙げられるが、反応系の複雑化を避ける意味で反応原料の一つであるホルムアミド自体を溶媒として用いるのが最も好ましい。 The solvent used in the present invention may be inert to the present reaction, and may be in an amount sufficient for the reaction mixture to be constantly stirred. Examples of the solvent that can be used include the following. That is, alcohols such as methanol and ethanol, esters such as methyl acetate and ethyl acetate, organic acids such as formic acid and acetic acid, lactones such as butyrolactone, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide And lactams such as N-methylpyrrolidone, and ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone, and cyclohexanone, but formamide, which is one of the reaction raw materials, is used as a solvent in order to avoid complication of the reaction system. Most preferred.
本発明のN−ホルミルアントラニル酸誘導体とホルムアミドを反応させてキナゾリン−4−オン誘導体となす反応は、触媒としてアンモニアと共に、酢酸、酢酸アンモニウムの何れか一種以上を用いる。 In the reaction of reacting the N-formylanthranilic acid derivative and formamide of the present invention to form a quinazolin-4-one derivative, one or more of acetic acid and ammonium acetate is used together with ammonia as a catalyst.
例えば、アンモニアと酢酸を用いた場合、アンモニアの使用量は、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して0.1〜5倍モルが好ましく、0.2〜3倍モルがより好ましい。アンモニアがなく酢酸だけの場合は反応が進まず、アンモニア使用量が0.1倍モルを下回る場合は原料のN−ホルミルアントラニル酸誘導体の転化はほとんど起こらない。アンモニアがN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して5倍モルを上回っても格別の効果はない。
アンモニアと併用する酢酸の使用量は、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して0.1〜5倍モルが好ましく、0.2〜3倍モルがより好ましい。0.1倍モルを下回る場合はN−ホルミルアントラニル酸誘導体の転化率が低下し、5倍モルを上回る場合は液体クロマトグラフィーで検出される未同定の副生物が増え、キナゾリン−4−オン誘導体の選択率が低下する不都合を伴う。
For example, when ammonia and acetic acid are used, the amount of ammonia used is preferably 0.1 to 5 moles per mole of the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1), 0.2 to 3 Double moles are more preferred. When there is no ammonia and only acetic acid, the reaction does not proceed, and when the amount of ammonia used is less than 0.1-fold mol, little conversion of the starting N-formylanthranilic acid derivative occurs. There is no particular effect even if the amount of ammonia exceeds 5 times moles per mole of N-formylanthranilic acid derivative.
The amount of acetic acid used in combination with ammonia is preferably 0.1 to 5 times mol, more preferably 0.2 to 3 times mol based on 1 mol of the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1). When the amount is less than 0.1 times mol, the conversion rate of the N-formylanthranilic acid derivative decreases, and when the amount is more than 5 times mol, the number of unidentified by-products detected by liquid chromatography increases, and the quinazolin-4-one derivative This is accompanied by a disadvantage that the selectivity of is reduced.
アンモニアと酢酸アンモニウムを使用する場合のアンモニアの使用量も、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して0.1〜5倍モルが好ましく、0.2〜3倍モルがより好ましい。アンモニアがなく酢酸アンモニウムだけの場合は反応が進まず、アンモニア使用量が0.1倍モルを下回る場合は原料のN−ホルミルアントラニル酸誘導体の転化はほとんど起こらない。アンモニアがN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して5倍モルを上回っても格別の効果はない。
アンモニアと併用する酢酸アンモニウムの使用量は一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体1モルに対して0.1〜5倍モルが好ましく、0.2〜3倍モルがより好ましい。0.1倍モルを下回る場合はN−ホルミルアントラニル酸誘導体の転化率が低下し、5倍モルを上回っても格別の効果はない。
When ammonia and ammonium acetate are used, the amount of ammonia used is preferably 0.1 to 5 times, preferably 0.2 to 3 times the amount of 1 mol of the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1). Mole is more preferred. The reaction does not proceed when only ammonia acetate is used without ammonia, and when the amount of ammonia used is less than 0.1 times mole, the conversion of the raw material N-formylanthranilic acid derivative hardly occurs. There is no particular effect even if the amount of ammonia exceeds 5 times moles per mole of N-formylanthranilic acid derivative.
The amount of ammonium acetate used in combination with ammonia is preferably 0.1 to 5 moles, more preferably 0.2 to 3 moles per mole of the N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1). When the amount is less than 0.1 times mol, the conversion rate of the N-formylanthranilic acid derivative is reduced, and even when the amount exceeds 5 times mol, there is no particular effect.
アンモニアに対する酢酸または酢酸アンモニウムの好ましい使用比率は、触媒として使用する酢酸、酢酸アンモニウムの何れか一種以上の中に含まれる酢酸根の量が、アンモニアに対して0.02〜1倍モルとなる範囲が好ましく、0.1〜1倍モルなる範囲がよりより好ましい。 The preferable use ratio of acetic acid or ammonium acetate to ammonia is a range in which the amount of acetic acid radicals contained in any one or more of acetic acid and ammonium acetate used as a catalyst is 0.02 to 1 times mol with respect to ammonia. Is preferable, and a range of 0.1 to 1 mole is more preferable.
本発明の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、一般式(1)で示されるN−ホルミルアントラニル酸誘導体およびホルムアミドを混合して、必要に応じて溶媒、触媒を加えて撹拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は100〜170℃、好ましくは110〜160℃であり、反応は0.5〜10時間、好ましくは1〜5時間継続する。反応圧力は自生圧力以上をかけて液相で反応を行う。100℃以下ではN−ホルミルアントラニル酸誘導体の転化率が低下し、170℃以上では液体クロマトグラフィーで検出される未同定の副生物が増え、キナゾリン−4−オン誘導体選択率が低下する In the reaction of the present invention, for example, an N-formylanthranilic acid derivative represented by the general formula (1) and formamide are mixed in an inert gas atmosphere, and a solvent and a catalyst are added and stirred as necessary. Done by the method. The reaction temperature in that case is 100-170 degreeC, Preferably it is 110-160 degreeC, and reaction continues for 0.5 to 10 hours, Preferably it is 1 to 5 hours. The reaction pressure is higher than the self-generated pressure and the reaction is carried out in the liquid phase. Below 100 ° C, the conversion rate of the N-formylanthranilic acid derivative decreases, and above 170 ° C, the number of unidentified by-products detected by liquid chromatography increases, and the quinazolin-4-one derivative selectivity decreases.
反応終了後、反応混合液を、例えば室温まで冷却し晶析する。生成した沈殿物を濾過し、さらに、例えば反応に用いたものと同一組成の溶媒で濾過ケーキを洗浄し、次ぎにこのものを真空乾燥することによって、目的とする一般式(2)で示されるキナゾリン−4−オン誘導体の白色結晶を得ることができる。なお、使用目的によってさらに精製する場合には、再結晶、分留、クロマト分画等の一般的な方法によって精製することができる。 After completion of the reaction, the reaction mixture is cooled to room temperature, for example, and crystallized. The produced precipitate is filtered, and further, for example, the filter cake is washed with a solvent having the same composition as that used in the reaction, and then this is vacuum-dried, whereby the desired general formula (2) is obtained. White crystals of a quinazolin-4-one derivative can be obtained. In the case of further purification depending on the purpose of use, it can be purified by a general method such as recrystallization, fractional distillation, or chromatographic fractionation.
以下、実施例をもって本発明をより具体的に説明する。但し、本発明はこれらの例によって制限されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited by these examples.
参考例1
N−ホルミル−5−ヨードアントラニル酸の合成
撹拌装置および温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に窒素雰囲気下、5−ヨードアントラニル酸1.05g(4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)を加え、100℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液をチューブオーブンに入れ、1Torrで昇温して,100℃で3時間保持し、未反応のホルムアミドを除去した。乾固した結晶重量は1.16gであった。得られた結晶を5−ヨード−2−メチル安息香酸を内部標準物質とした高速液体クロマトグラフィーにより分析したところN−ホルミル−5−ヨードアントラニル酸の純度は97.1wt%、6−ヨードキナゾリン−4−オンが2.4wt%含まれていた(N−ホルミル−5−ヨードアントラニル酸収率:96.7mol%)。なお、N−ホルミル−5−ヨードアントラニル酸の物性値は以下の通りであった。
LC-MS:M/Z=291.9、IR:1685cm-1(C=O)、1500cm-1(フェニル基)、1H-NMR(CD3OD、δ(ppm)):3.3(s,1H,NH)、7.8(d,1H,4-H)、8.3(s,1H,6-H)、8.4(d,1H,3-H)、8.5(s,1H,CHO)、11.2(brd,1H,OH)
Reference example 1
Synthesis of N-formyl-5- iodoanthranilic acid 1.05 g (4 mmol) of 5-iodoanthranilic acid, 3.60 g (80 mmol) of formamide in a 50 ml glass container equipped with a stirrer and a thermometer in a nitrogen atmosphere And reacted at 100 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was placed in a tube oven, heated at 1 Torr, and kept at 100 ° C. for 3 hours to remove unreacted formamide. The dried crystal weight was 1.16 g. The obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography using 5-iodo-2-methylbenzoic acid as an internal standard substance. As a result, the purity of N-formyl-5-iodoanthranilic acid was 97.1 wt% and 6-iodoquinazoline- The 4-one content was 2.4 wt% (N-formyl-5-iodoanthranilic acid yield: 96.7 mol%). The physical properties of N-formyl-5-iodoanthranilic acid were as follows.
LC-MS: M / Z = 291.9, IR: 1685 cm-1 (C = O), 1500 cm-1 (phenyl group), 1 H-NMR (CD3OD, δ (ppm)): 3.3 (s, 1H, NH) , 7.8 (d, 1H, 4-H), 8.3 (s, 1H, 6-H), 8.4 (d, 1H, 3-H), 8.5 (s, 1H, CHO), 11.2 (brd, 1H, OH) )
実施例1
6−ヨードキナゾリン−4−オンの合成
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積25mlのsus316製のオートクレーブに窒素雰囲気下、参考例1と同様な方法で合成したN−ホルミル−5−ヨードアントラニル酸の粗結晶1.19g(N−ホルミル−5−ヨードアントラニル酸:4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)、酢酸アンモニウム0.28g(3.6mmol)および2mmol/Lアンモニアメタノール溶液4.8gを加え、150℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、酢酸で結晶を洗浄して70℃で2時間真空乾燥した。得られた結晶及び母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ6−ヨードキナゾリン−4−オンの収率は98.0mol%であった。
Example 1
Synthesis of 6-iodoquinazolin-4-one N-formyl-5 synthesized in the same manner as in Reference Example 1 under a nitrogen atmosphere in an autoclave made of sus316 having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer and pressure gauge 1.19 g crude crystals of iodoanthranilic acid (N-formyl-5-iodoanthranilic acid: 4 mmol), 3.60 g (80 mmol) formamide, 0.28 g (3.6 mmol) ammonium acetate and 2 mmol / L ammonia in methanol solution. 8 g was added and reacted at 150 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, washed with acetic acid, and dried in vacuo at 70 ° C. for 2 hours. When the obtained crystals and mother liquor were analyzed by high performance liquid chromatography, the yield of 6-iodoquinazolin-4-one was 98.0 mol%.
参考例2
N−ホルミルアントラニル酸の合成
撹拌装置および温度計を備えた内容積50mLのガラス製容器に窒素雰囲気下、アントラニル酸0.55g(4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)を加え、100℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液をチューブオーブンに入れ、1Torrで昇温して,100℃で3時間保持し、未反応のホルムアミドを除去した。乾固した結晶重量は0.66gであった。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、N−ホルミルアントラニル酸の収率は97.4mol%、N−ホルミルアントラニル酸の純度は97.5wt%、キナゾリン−4−オンが2.0wt%含まれていた。なお、N−ホルミルアントラニル酸の物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CD3OD、δ(ppm)):3.3(s,1H,NH)、7.2(brd,1H,5-H)、7.5(brd,1H,4-H)、8.1(brd,1H,3-H)、8.4(s,1H,CHO)、8.6(brd,1H,6-H)、11.5(brd,1H,OH)
Reference example 2
In a nitrogen atmosphere, 0.55 g (4 mmol) of anthranilic acid and 3.60 g (80 mmol) of formamide were added to a glass container having an internal volume of 50 mL equipped with a N-formylanthranilic acid synthesis stirrer and a thermometer. Reacted for hours. After completion of the reaction, the reaction solution was placed in a tube oven, heated at 1 Torr, and kept at 100 ° C. for 3 hours to remove unreacted formamide. The dry crystal weight was 0.66 g. When the obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography, the yield of N-formylanthranilic acid was 97.4 mol%, the purity of N-formylanthranilic acid was 97.5 wt%, and quinazolin-4-one was 2.0 wt%. % Was included. The physical property values of N-formylanthranilic acid were as follows.
1 H-NMR (CD3OD, δ (ppm)): 3.3 (s, 1H, NH), 7.2 (brd, 1H, 5-H), 7.5 (brd, 1H, 4-H), 8.1 (brd, 1H, 3-H), 8.4 (s, 1H, CHO), 8.6 (brd, 1H, 6-H), 11.5 (brd, 1H, OH)
実施例2
キナゾリン−4−オンの合成
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積25mlのsus316製のオートクレーブに窒素雰囲気下、参考例2と同様な方法で合成したN−ホルムアミド安息香酸の粗結晶0.68g(N−ホルミルアントラニル酸4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)、酢酸0.22g(3.6mmol)および2mol/Lアンモニアメタノール溶液1.4gを加え、150℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、酢酸で結晶を洗浄して70℃で2時間真空乾燥した。得られた結晶及び母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところキナゾリン−4−オン収率は98.0mol%であった。
Example 2
Synthesis of quinazolin-4-one A crude crystal of N-formamidobenzoic acid synthesized in the same manner as in Reference Example 2 in an autoclave made of sus316 having an internal volume of 25 ml equipped with a stirrer, thermometer and pressure gauge in a nitrogen atmosphere. .68 g (N-formylanthranilic acid 4 mmol), formamide 3.60 g (80 mmol), acetic acid 0.22 g (3.6 mmol) and 2 mol / L ammonia methanol solution 1.4 g were added and reacted at 150 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, washed with acetic acid, and dried in vacuo at 70 ° C. for 2 hours. When the obtained crystals and mother liquor were analyzed by high performance liquid chromatography, the yield of quinazolin-4-one was 98.0 mol%.
参考例3
N−ホルミル−5−クロロアントラニル酸の合成
撹拌装置および温度計を備えた内容積50mLのガラス製容器に窒素雰囲気下、5−クロロアントラニル酸0.69g(4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)を加え、100℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液をチューブオーブンに入れ、1Torrで昇温して,100℃で3時間保持し、未反応のホルムアミドを除去した。乾固した結晶重量は0.80gであった。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、N−ホルミル−5−クロロアントラニル酸の収率は96.2mol%、純度は96.0wt%、6−クロロキナゾリン−4−オンが2.2wt%含まれていた。なお、N−ホルミル−5−クロロアントラニル酸の物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CD3OD、δ(ppm)):3.3(s,1H,NH)、7.5(d,1H,4-H)、8.0(s,1H,6-H)、8.4(s,1H,CHO)、8.6(d,1H,3-H)、11.4(brd,1H,OH)
Reference example 3
Synthesis of N-formyl-5- chloroanthranilic acid 0.69 g (4 mmol) of 5-chloroanthranilic acid and 3.60 g (80 mmol) of formamide in a 50 mL glass container equipped with a stirrer and a thermometer in a nitrogen atmosphere And reacted at 100 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was placed in a tube oven, heated at 1 Torr, and kept at 100 ° C. for 3 hours to remove unreacted formamide. The dry crystal weight was 0.80 g. When the obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography, the yield of N-formyl-5-chloroanthranilic acid was 96.2 mol%, the purity was 96.0 wt%, and 6-chloroquinazolin-4-one was 2. 2 wt% was contained. The physical properties of N-formyl-5-chloroanthranilic acid were as follows.
1 H-NMR (CD3OD, δ (ppm)): 3.3 (s, 1H, NH), 7.5 (d, 1H, 4-H), 8.0 (s, 1H, 6-H), 8.4 (s, 1H, CHO), 8.6 (d, 1H, 3-H), 11.4 (brd, 1H, OH)
実施例3
6−クロロキナゾリン−4−オンの合成
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積25mLのsus316製のオートクレーブに窒素雰囲気下、参考例3と同様な方法で合成したN−ホルミル−5−クロロアントラニル酸の粗結晶0.83g(N−ホルミル−5−クロロアントラニル酸:4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)、酢酸0.22g(3.6mmol)及び2mol/Lアンモニアメタノール溶液1.8gを加え、150℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶をろ過し、酢酸で結晶を洗浄して70℃で2時間真空乾燥した。得られた結晶及び母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ6−クロロキナゾリン−4−オンの収率は96.0mol%であった。
Example 3
Synthesis of 6-chloroquinazolin-4-one N-formyl-5 synthesized in the same manner as in Reference Example 3 under a nitrogen atmosphere in a 25 mL sus316 autoclave equipped with a stirrer, thermometer and pressure gauge 0.83 g of crude crystals of chloroanthranilic acid (N-formyl-5-chloroanthranilic acid: 4 mmol), 3.60 g (80 mmol) of formamide, 0.22 g (3.6 mmol) of acetic acid and 1.8 g of 2 mol / L ammonia methanol solution And reacted at 150 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, washed with acetic acid, and dried in vacuo at 70 ° C. for 2 hours. When the obtained crystal and mother liquor were analyzed by high performance liquid chromatography, the yield of 6-chloroquinazolin-4-one was 96.0 mol%.
参考例4
N−ホルミル−4−クロロアントラニル酸の合成
撹拌装置および温度計を備えた内容積50mlのガラス製容器に窒素雰囲気下、4−クロロアントラニル酸0.69g(4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)を加え、100℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液をチューブオーブンに入れ、1Torrで昇温して,100℃で3時間保持し、未反応のホルムアミドを除去した。乾固した結晶重量は0.80gであった。得られた結晶を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところN−ホルミル−4−クロロアントラニル酸の純度は84.5wt%、7−クロロキナゾリン−4−オンが3.3wt%含まれていた(N−ホルミル−4−クロロアントラニル酸収率:84.5mol%)。なお、N−ホルミル−4−クロロアントラニル酸の物性値は以下の通りであった。
1H-NMR(CD3OD、δ(ppm)):3.3(s,1H,NH)、7.2(d,1H,5-H)、8.1(d,1H,6-H)、8.5(s,1H,3-H)、8.7(s,1H,CHO)、11.4(brd,1H,OH)
Reference example 4
Synthesis of N-formyl-4- chloroanthranilic acid 0.69 g (4 mmol) of 4-chloroanthranilic acid and 3.60 g (80 mmol) of formamide in a glass container having an internal volume of 50 ml equipped with a stirrer and a thermometer And reacted at 100 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was placed in a tube oven, heated at 1 Torr, and kept at 100 ° C. for 3 hours to remove unreacted formamide. The dry crystal weight was 0.80 g. When the obtained crystals were analyzed by high performance liquid chromatography, the purity of N-formyl-4-chloroanthranilic acid was 84.5 wt%, and 7-chloroquinazolin-4-one was contained in 3.3 wt% (N— Formyl-4-chloroanthranilic acid yield: 84.5 mol%). The physical properties of N-formyl-4-chloroanthranilic acid were as follows.
1 H-NMR (CD3OD, δ (ppm)): 3.3 (s, 1H, NH), 7.2 (d, 1H, 5-H), 8.1 (d, 1H, 6-H), 8.5 (s, 1H, 3-H), 8.7 (s, 1H, CHO), 11.4 (brd, 1H, OH)
実施例4
7−クロロキナゾリン−4−オンの合成の合成
撹拌装置、温度計および圧力計を備えた内容積25mlのsus316製のオートクレーブに窒素雰囲気下、参考例4と同様な方法で合成したN−ホルミル−4−クロロアントラニル酸の粗結晶0.95g(N−ホルミル−4−クロロアントラニル酸:4mmol)、ホルムアミド3.60g(80mmol)、酢酸0.22g(3.6mmol)及び2mol/Lアンモニアメタノール溶液2.6gを加え、150℃で2時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却して、析出した結晶を濾過し、酢酸で結晶を洗浄して70℃で2時間真空乾燥した。得られた結晶及び母液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ7−クロロキナゾリン−4−オンの収率は97.0mol%であった。
Example 4
Synthesis of 7- chloroquinazolin-4-one N-formyl synthesized in the same manner as in Reference Example 4 under a nitrogen atmosphere in a 25 ml sus316 autoclave equipped with a stirrer, thermometer and pressure gauge 0.95 g of crude crystals of 4-chloroanthranilic acid (N-formyl-4-chloroanthranilic acid: 4 mmol), 3.60 g (80 mmol) of formamide, 0.22 g (3.6 mmol) of acetic acid and 2 mol / L ammonia methanol solution 2 .6 g was added and reacted at 150 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, the precipitated crystals were filtered, washed with acetic acid, and dried in vacuo at 70 ° C. for 2 hours. When the obtained crystal and mother liquor were analyzed by high performance liquid chromatography, the yield of 7-chloroquinazolin-4-one was 97.0 mol%.
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