JP4873614B2 - カリウムチャネル開口薬 - Google Patents

Description

本発明は、カリウムチャネル開口薬、特にＣａ^２＋依存性カリウムチャネルの開口薬として作用する化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物に関する。さらに、本発明は、当該化合物の製造方法、および当該化合物の製造に有用な合成中間体に関する。さらに本発明は、当該化合物を含む医薬組成物、および当該化合物のカリウムチャネル開口剤としての使用に関する。

平滑筋細胞に発現するＣａ^２＋依存性カリウムチャネル（ｌａｒｇｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ Ｃａ^２＋−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋ^＋ ｃｈａｎｎｅｌ；Ｍａｘｉ Ｋ^＋チャネルまたはＢＫチャネル）は平滑筋の弛緩に関わるイオンチャネルであり、脳梗塞をはじめ脳血管虚血や虚血性心疾患、過活動膀胱、頻尿・尿失禁疾患や気管支喘息など我々のクオリティーオブライフに直結する幅広い疾患に関与する。化合物によるＢＫチャネルの開口の調節は創薬のターゲットとして注目されている。

ＢＫチャネルは、細胞内Ｃａ^２＋濃度の上昇による生体膜の脱分極に反応し，速やかに開口して膜の過分極をおこし、Ｃａ^２＋の流入を減少させ細胞死を回避する一種の生体防衛機構としての役割を果たしている。ＢＫチャネルはαサブユニットとβサブユニットの各４分子から構成され，αサブユニットがチャネルの本体を形成し，βサブユニットはαサブユニットの機能を修飾する。ＢＫチャネルをはじめとするＫ^＋チャネルは４回回転対称性（ホモ・テトラマー）を有することが知られている（非特許文献１）。そのため、ＢＫチャネル開口薬の結合部位も回転対称に４カ所配置していると考えられている。

α，βサブユニットの結合の仕方や機能調節の分子レベルでのメカニズムは不明であるが、αサブユニットに結合し開***性を示す天然化合物が既に見いだされている。ピマル酸（式Ａ）にはＢＫチャネルのαサブユニットと相互作用し開口する活性があるが、ピマル酸と高度に構造が類似するアビエチン酸（式Ｂ）には開***性がないことが確認されている（非特許文献２）。一方でジクロロジヒドロアビエチン酸（式Ｃ）にはαサブユニットを介した開***性があることが確認されている（特許文献１、非特許文献３および３）。

国際公開ＷＯ２００２／０８７５５９号パンフレット Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．第９４巻（４）：第３３９〜３４７頁、２００４年； Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第６２巻、第８３６〜８４６頁、２００２年； Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、第１３巻、第３９７１〜３９７４頁、２００３年

ＢＫチャネル開***性を有する既存の化合物についてはいずれも十分な活性を有するとはいえず、活性のさらなる向上が求められている。また、ＢＫチャネル開口薬として上市され臨床で使用されている医薬品は存在せず、ＢＫチャネル開***性を有する新規な化合物の発見が求められている。

本発明者は、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、ベンゾアゼピン骨格を有する化合物群、およびその二量体がＢＫチャネル開***性を有することを発見して本発明を完成させた。

本発明の目的は、カリウムチャネル開***性、特にＢＫチャネル開***性を有し、医薬品として有用である新規な化合物を提供することである。さらに本発明の目的は、当該化合物の合成方法、当該化合物の合成に有用な中間体、および当該化合物を含む医薬組成物を提供することである。

すなわち、本発明の一つの側面によれば、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ^４は、−ＣＯＯＲ^１３、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５およびテトラゾール−５−イルから選択され；
Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_７−１４アラルキルオキシおよびＣ_１−６アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）およびＣ_７−１４アラルキル（当該アラルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１以上の置換基によりベンゼン環上を置換されていてもよい）から選択され；
Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択されまたは結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−１０アルキルから選択され；
Ｘは、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニルは、炭素原子上を１以上のＣ_１−１０アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、当該アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。

さらに本発明の別の側面によれば、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、既に定義したとおりであり；
Ｙは、式（ＩＩＩ）：
−Ｘ^１−Ｑ−Ｘ^２− （ＩＩＩ）
（式中、Ｑは、直接結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、Ｃ_２−１０アルキレン、Ｃ_２−１０アルケニレンおよびＣ_２−１０アルキニレンから選択され、ここでＸ^１およびＸ^２は、酸素原子または硫黄原子を介してＱに結合してもよく、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）
で表される２価の連結基であり；
式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。

さらに本発明の別の側面によれば、以下の工程ａ）〜ｄ）：
ａ）式（ＸＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（Ｉ）において定義したとおりであり、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
を、酸化することにより式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
を得る工程；
ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（ＸＩ）において定義したとおりであり、Ｒ^１０は水素原子、または−ＳＯ_２−Ｒ^１６（ここで、Ｒ^１６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、フェニルまたは４−トリルである）である］
に変換する工程；
ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
に変換する工程；および
ｄ）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）：
Ｌ−Ｘ （ＸＶ）
Ｌ−Ｙ−Ｌ （ＸＶＩ）
［式中、Ｘは請求項１に定義したとおりであり、Ｙは請求項２に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）から独立に選択され、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
と反応させ、保護基が存在する場合は脱保護を行い、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物を得る工程
を含む、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される化合物の製造方法もまた提供される。

さらに本発明の別の側面によれば、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（Ｉ）において定義したとおりであり；
Ｒ^７およびＲ^８は水素原子であり、または結合する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；
Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−１０アルキルカルボニルおよび−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）から選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
式中のオクタヒドロナフタレン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物が提供される。当該化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）を製造するための合成中間体として利用でき、上記の合成方法における工程ａ）の式（ＶＩ）で表される化合物、または工程ｂ）における式（ＶＩＩ）で表される化合物として使用することができる。さらに式（ＩＶ）の化合物はそれ自体カリウムチャネル開***性を有する点においても有用である。

本発明のある態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）に含まれるＲ^１およびＲ^３は、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され；Ｒ^４は−ＣＯＯＲ^１３であってもよい。また、当該式中において、Ｒ^２はＣ_１−１０アルキルであってもよい。

また、本発明に係る化合物には、以下の式（Ｉａ）、（ＩＩａ）および（ＩＶａ）で表される立体化学を有する化合物も含まれる：

本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供される。当該化合物は、特に限定はされないが、例えば、脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用することができる。

本発明のさらなる側面によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬、特に、ＢＫチャネルに作用するカリウムチャネル開口薬もまた提供される。

本明細書において「Ｃ_１−１０アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３−エチルブチル、および２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−３アルキルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_２−１０アルケニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルビニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれ、例えば、Ｃ_２−６アルケニルおよびＣ_２−４アルケニルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_２−１０アルキニル」とは、炭素数２〜１０の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルケニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−シクロプロピルエチニルなどが含まれ、例えば、Ｃ_２−６アルキニルおよびＣ_２−４アルキニルなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−１０アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１〜１０のアルキル基を有するアルキルオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、３−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、１−メチルペントキシ、３−エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_１−３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ_１−６アルコキシ」には、例えばＣ_１−３アルコキシなども含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−６ハロアルキル」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルキルを意味し、例えばＣ_１−３ハロアルキル、具体的にはトリフルオロメチルなどが含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−６アルコキシ」とは、１以上のハロゲン原子で置換されたＣ_１−６アルコキシを意味し、例えばＣ_１−３ハロアルコキシ、具体的にはトリフルオロメトキシなどが含まれる。

本明細書において「−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル」とは、Ｃ_１−１０アルキルチオ、Ｃ_１−１０アルキルスルフェニル、またはＣ_１−１０アルキルスルホニルを意味し、これらの基のアルキル部分は、既に定義したＣ_１−１０アルキル基である。−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキルには−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−６アルキルも含まれる。

本明細書において「Ｃ_１−１０アルキルカルボニル」とは、アルキル部分として既に定義したＣ_１−１０アルキル基を有するアルキルカルボニル基を意味し、例えばＣ_１−６アルキルカルボニルが含まれる。

本明細書において「Ｃ_７−１４アラルキル」とはアリール基を含む炭素数が７〜１４のアリールアルキル基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルなどが含まれる。

本明細書において「アリール」とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環を有するアリール基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどが含まれる。
本明細書においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などが挙げられる。

本明細書において「Ｃ_１−６ハロアルキル」とは、アルキル部分としてＣ_１−６アルキル基を有する、１以上のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチルなどが含まれる。好ましいＣ_１−６ハロアルキル基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状の炭素数１〜３のものが挙げられ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルなどが含まれる。

本明細書において「５〜６員ヘテロ環」には、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンなどが含まれる。
本明細書において「アリーレン」は、芳香族炭素環からなる２価の連結基を意味し、フェニレン（オルト、メタ、パラ置換を含む）およびナフチレンを含む。本発明において特に好ましいアリーレン基はｏ−フェニレンおよびｐ−フェニレンである。

本明細書において「ヘテロアリーレン」は、芳香族ヘテロ環からなる２価の連結基を意味し、例えば、ピリジニレン（２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３−５−置換を含む）、チオフェニレン（２，３−、２，４−、２，５−および３，４−置換を含む）等が含まれる。

上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物には、互変異性体、幾何異性体、光学異性体等の各種の立体異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
本明細書における「医薬的に許容な塩」とは、医薬品として使用されうる塩であれば特に限定されず、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物においては、例えば、Ｒ^４がカルボキシの場合のカルボン酸塩が含まれる。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩およびアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。

更に、本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。
本発明に係る式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、例えば、以下のスキームに示す工程により合成することができる。

上記のスキームにおいて、式（ＸＩ）〜（ＸＩＶ）は既に定義されたとおりである。
工程１−１は、適当な酸化剤（例えば、ＣｒＯ_３、ＳｅＯ_２、ＫＭｎＯ_４、Ｏ_２／ＣｕＣｌ_２（ＣｕＣｌ）、ＮａＩＯ_４、ＮａＢｒＯ_３、Ｈ_２Ｏ_２、ｔＢｕＯＯＨなど）を使用し、適当な溶媒（例えば、酢酸、アセトニトリルなど）中で行うことができ、系中に添加物（例えば無水酢酸など）を存在させることが好ましい。例えば、無水酢酸の存在下、酢酸中でＣｒＯ_３を使用して本工程における酸化を行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは４０〜６０℃の反応温度、および１〜１７時間、好ましくは５〜１０時間の反応時間で行うことができる。

工程１−２は、工程１−１で得たケトンとヒドロキシルアミン塩酸塩を適当な溶媒（例えば、エタノール、水、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、ＮａＨＣＯ_３、ＮａＯＨなど）の存在下反応させることにより行うことができる。当該工程は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃の反応温度、および３０分〜１７時間、好ましくは２時間〜５時間分の反応時間で行うことができる。得られたオキシムをそのまま次の反応に使用することもできるが、より収率よく工程１−３を行うために、Ｒ^１０を−ＳＯ_２−Ｒ^１６（例えば、メシル、トシル、ベンゼンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなど）に変換してもよい。当該変換は、適当な試薬（例えば、トシルクロリド、メシルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸など）を使用して、適当な溶媒（例えば、ピリジンなど）中で、塩基（例えばピリジン、３級アミン、水酸化ナトリウムなど）の存在下行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１０時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。

工程１−３は、工程１−２で得られたオキシムまたはその誘導体を酸性条件下で反応させることにより行うことができる。使用できる酸としては、例えば、Ｈ_３ＰＯ_４、ＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ、Ｐ_２Ｏ_５などが挙げられ、反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは１０〜３０℃の反応温度、および１０分〜１７時間、好ましくは３０分〜２時間の反応時間で行うことができる。

上記のスキームにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＸＩＶ）は既に定義されたとおりであり、Ｘ、ＹおよびＬも既に定義されたとおりである。
工程２−１および２−２は共に、適当な塩基（例えば、水酸化カリウムなど）の存在下、適当な溶媒（例えば、メタノール、エチレングリコールなど）中で行うことができ、さらに適当な添加物（例えば、クラウンエーテル（１８−クラウン−６−エーテルなど）など）を使用してもよい。反応条件は、特に限定はされないが、０〜２００℃、好ましくは５０〜８０℃の反応温度、および１時間〜３日、好ましくは１５時間〜２０時間の反応時間で行うことができる。本スキームにおいて、好ましいＬとしては、ハロゲン原子（例えばヨウ素原子および臭素原子）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メシルオキシなどが挙げられる。

［式中、ｍは１〜８から選択される整数であり、Ｒ^１〜Ｒ^６は式（ＸＩＶ）において既に定義されたとおりである］
工程３−１は、工程２−１と同じ条件で、ハロゲン化アルキン（例えば、５−ヨードペント−１−インなど）などを用いて行うことができる。

工程３−２は、適当なアリーレン化合物（例えば、ｏ−ジヨードベンゼン、ｍ−ジヨードベンゼン、ｐ−ジヨードベンゼン、２，７−ジヨードフルオレンなど）を用いて、適当な触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ_３），Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２／ＣｕＩなど）および添加物（例えば、トリエチルアミンなど）の存在下行うことができる。反応条件は、特に限定はされないが、０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の反応温度、および５時間〜３日、好ましくは１５時間〜２５時間の反応時間で行うことができる。

上記スキーム中において、保護が必要な官能基について保護基を導入してもよい。当該保護基の選択およびその導入方法は、当該技術分与における当業者によって容易に成し遂げることができると解される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）においてＲ^４がカルボキシである場合は、当該カルボキシを適当なエステル（例えば、Ｃ_１−１０アルキルエステル、Ｃ_７−１４アラルキルエステルなど）に変換して反応を行い、その後に適当な条件（酸もしくはアルカリ加水分解、または水素添加など）により脱保護することにより目的の化合物を得ることができる。

本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。

当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。

本発明の医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＶ）の化合物は、一般に０．１〜２００００ｍｇ／日／成人、例えば１０〜２００ｍｇ／日／成人、好ましくは３０〜１００ｍｇ／日／成人の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよく、例えば降圧薬（カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体拮抗薬）、気管支拡張薬（β２受容体作動薬）、尿失禁治療薬（ムスカリン受容体拮抗薬）などの作用性を有する他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

試薬およびデータ測定
試薬は特に言及がない限り購入したものをさらに精製することなく使用した。^１Ｈ−ＮＭＲは、Ｂｒｕｃｋｅｒアドバンススペクトロメーター（４００ＭＨｚ）を使用して測定した。ケミカルシフトはｐｐｍで表示し、測定溶媒として重クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）を使用した場合はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、重メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）を使用した場合はそれ自身のピークを内部標準とした。質量分析はＪＥＯＬ ＭＳｔａｔｉｏｎ ＪＭＳ−７００スペクトロメーターを使用し、元素分析はＹａｎａｃｏ ＣＨＮ ＣＯＲＤＥＲスペクトロメーターを使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーには、関東化学ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｎ（４０−５０μｍ）を使用した。融点はｈｏｔ−ｓｔａｇｅ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅを使用して測定し、補正は行わなかった。収率は精製後の単離収率を表示した。

実施例１：１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸メチルエステル

［工程１］１２−ブロモデヒドロアビエチン酸の調製

１２−（ナトリウムスルホ）デヒドロアビエチン酸（日本化学会誌、第８巻，第８７４〜８７６頁、１９９２年に基づいて調製可能；１０．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の水（２３０ｍＬ）溶液に、臭素（５．５ｇ，０．０３５ｍｏｌ，１．７ｅｑ．）およびＫＢｒ（９．２ｇ，０．０７７ｍｏｌ，３．８ｅｑ．）の水（２３０ｍＬ）溶液を１２０℃で１時間かけて加えた。１２０℃で３０分間攪拌後、反応混合物を周囲温度で１．５時間攪拌し、濾過した。濾液に酢酸エチル（６００ｍＬ）を加えて有機層を分取し，有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール／水で再結晶化し、表題の化合物を無色の粉末として得た（６．４ｇ，４．４９７ｍｍｏｌ，収率８２％）。

融点２００−２０３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５４−１．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７６−１．８６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，ＣＨ），２．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），３．２３−３．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），６．９２（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋），３８０（［Ｍ（^８１Ｂｒ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２０Ｈ_２７ＢｒＯ_２：Ｃ；６３．３３，Ｈ；７．１７． 測定値：Ｃ；６３．１２，Ｈ；７．０８．

［工程２］１２−ブロモデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１２−ブロモアビエチン酸（６．３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）およびＰｈＭｅ（２２ｍＬ）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（以下、ＴＭＳＣＨＮ_２とも称す）の２．０Ｍジエチルエーテル溶液（１０．８ｍＬ，０．０２２ｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を室温で加え、室温で２０分間攪拌した。過剰のＴＭＳＣＨＮ_２を酢酸でクエンチした後に、反応混合物を減圧下濃縮し、その後フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサンのみ→ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）により精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（６．０ｇ，０１５ｍｏｌ，収率９２％）。

無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン）；融点１３９−１４１℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４３−１．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６４−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８１−２．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．２４−３．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９３（［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋），３９５（［Ｍ（^８１Ｂｒ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２９ＢｒＯ_２・１／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６３．３９，Ｈ；７．４７． 測定値：Ｃ；６３．３４，Ｈ；７．３２．

［工程３］１２−ブロモ−１３−デイソプロピル−１３−ニトロデヒドロアビエチン酸 メチルエステルおよび１２−ブロモ−１３−デイソプロピル−１１，１３−ジニトロデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
発煙硝酸（８９％，１２ｍＬ）および濃硫酸（０．６ｍＬ）の混合液の中に、１２−ブロモアビエチン酸 メチルエステルの粉末（２．００ｇ，５．０８４ｍｍｏｌ）を−５℃で３０分間かけて加えた。その後、反応混合物を−５℃で３０分間攪拌した後に、氷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、炭酸カリウムでｐＨ８〜９まで中和し、ジエチルエーテルで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機層をあわせ、水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題のモノニトロ化体（１．０７ｇ，２．７０９ｍｍｏｌ，収率５３％）を黄色固体として、および複製生物としてジニトロ体（０．２３ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，収率１０％）を無色の固体として得た。

モノニトロ体：無色の粉末（ｎ−ヘキサン）；融点１３１−１３３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４４−１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７１−１．８８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，ＣＨ），２．８８−２．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．５５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．５８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９６（［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋），３９８（［Ｍ（^８１Ｂｒ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_１８Ｈ_２２ＢｒＯ_４・１／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ；５３．９４，Ｈ；５．６５，Ｎ；３．４９． 測定値：Ｃ；５３．７６，Ｈ；５．５７，Ｎ；３．７６．

副生成物：淡黄色柱状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点６４−６６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５３−１．５６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８２−２．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６９（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．７１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４４１（［Ｍ（^７９Ｂｒ）＋Ｈ］^＋），４４３（［Ｍ（^８１Ｂｒ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_１８Ｈ_２２ＢｒＯ_４：Ｃ；４８．９９，Ｈ；４．８０，Ｎ；６．３５． 測定値：Ｃ；４８．８７，Ｈ；４．８３，Ｎ；６．３６．

［工程４］１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１２−ブロモ−１３−デイソプロピル−１３−ニトロデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（１．０２ｇ，２．５６３ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３０７ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．）および１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）中の懸濁液を室温で風船による水素雰囲気下３時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、その後フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）で精製し、表題の化合物を淡黄色固体として得た（５０７ｍｇ，１．７６３ｍｍｏｌ，収率６９％）。

淡黄色針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１０５℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３４−１．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．６１−１．８２（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，ＣＨ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．４９（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_１８Ｈ_２５ＮＯ_２：Ｃ；７５．２２，Ｈ；８．７７，Ｎ；４．８７． 測定値：Ｃ；７４．９８，Ｈ；８．７２，Ｎ；４．８８

実施例２：１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸

［工程１］１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（１５０ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２１９ｍＬ，１．５６６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、アセチルクロリド（０．０４１ｍＬ，０．５７４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で６分間かけて加えた。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した後にＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）により精製し、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（１４０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ，収率８１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６０−１．８１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１４（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ_３），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．１０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．１７−７．２０（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

［工程２］１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸の調製
１３−アセチルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（４４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（７７ｍｇ，１．３６９ｍｍｏｌ，１０．３ｅｑ．）およびジシクロヘキサノ−１８−クラウンエーテル−６（１１８ｍｇ，０．３１７ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を８０℃で１４時間攪拌した。冷却後、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（１５ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、硫安ナトリウムで乾燥し、濾過した後に濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルファス状物質として得た（４２ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，収率１００％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４３−１．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１５（３Ｈ，ｓ，ＣＯＣＨ_３），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１５−７．１７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） 測定値：３１６．１８９５（［Ｍ＋Ｈ］^＋に対して−１．８ｍｍｕ）

以下の化合物は１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステルおよび適切な酸クロリドを出発物質とし、実施例２と同様の手法により調製した。

実施例３：１３−ブチリルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸

無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン）；融点４５−４９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ _３ ），１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７−１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７２−１．８６（７Ｈ，ｍ，ＣＨ×５およびＣＨ_２ＣＨ _２ ＣＨ_３），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＣＨ），２．２９−２．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ _２ ＣＨ_２ＣＨ_３），２．８７−２．９１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_２：Ｃ；８０．２１，Ｈ；９．６２． 測定値：Ｃ；８０．０７，Ｈ；９．８２

実施例４：１３−メタンスルホニルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸

黄色の油状物、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．７７−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，ＣＨ），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ），２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．００（３Ｈ，ｓ，ＳＯ_２ＣＨ_３），６．６０（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨＳＯ_２），６．８９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） 測定値：３５２．１５８７（［Ｍ＋Ｈ］^＋に対して＋０．４ｍｍｕ）

実施例５：１３−シクロプロピルカルボニルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸

橙色の油状物、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ０．８１−０．８２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．０７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４０−１．５３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×２およびＣＨＣＯ），１．７２−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．８７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１７−７．２７（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） ３４２．２０８６（［Ｍ＋Ｈ］^＋に対して＋１．７ｍｍｕ）

実施例６：１３−シクロヘキシルカルボニルアミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸

無色のアモルフォス状物質、^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３），１．２１−１．３０（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ_３），１．４７−１．５３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．６９−１．８３（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ×２），２．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ，ＣＨ×２），２．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２３（１Ｈ，ｓ，ＣＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） 測定値：３８４．２５６４（［Ｍ＋Ｈ］^＋に対して＋２．５ｍｍｕ）

実施例７：１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸

１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３８ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４４ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ，６．７ｅｑ．）のエチレングリコール（１ｍＬ）溶液を１７０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。分離した水層を重曹でｐＨ８に中和し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製し、表題の化合物を淡橙色のアモルフォス状物質として得た（２２ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，収率６９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４６−１．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６８−１．８５（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１４−２．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），５．７１（２Ｈ，ｂｓ，ＮＨ_２），６．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；測定値：２７４．１７５８（［Ｍ＋Ｈ］^＋に対して−４．９ｍｍｕ）．

実施例８：１３−アミノ−１３−デイソプロピル−１２，１４−ジクロロデヒドロアビエチン酸 メチルエステル

１３−アミノ−１３−デイソプロピルデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩酸（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＮＣＳ（３５ｍｇ，０．２６１ｍＬ，１．５ｅｑ．）を４５℃で２分間かけて加えた。反応混合物を４５℃で３０分間攪拌し、冷却後、飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えてｐＨ８まで中和し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：２）で精製し、表題の化合物を暗褐色のアモルフォス状物質として得た（２９ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，収率４６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４５−１．５０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６５−１．８１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，ＣＨ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，６．６Ｈｚ，ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），４．４６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ_２），７．２９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５６（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），３５８（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３６０（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）

実施例９：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］１２，１４−ジクロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製

ＣｒＯ_３（２８７ｍｇ，２．８６７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の無水酢酸（９ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）の溶液に、１２，１４−ジクロロデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（上記非特許文献２に開示された対応するカルボン酸をエステル化して調製した；９９９ｍｇ，２．６０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中の懸濁液を０℃で１０分間かけて滴下した。反応混合物を５０℃で９時間攪拌し、冷却後、氷水（４０ｍＬ）にそそぎ込み、その後クロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、水（３０ｍＬ×１）、飽和重曹水（３０ｍＬ×２）および食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を淡黄色のアモルフォス状物質として得た（８４７ｍｇ，２．１３０ｍｍｏｌ，収率８２％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．７５−１．７９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，５．２Ｈｚ，ＣＨ），２．６４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）

［工程２］１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
エタノール（２ｍＬ）中の１２，１４−ジクロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（１９８ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６ｍＬ）およびヒドロキシアミン塩酸塩（５４ｍｇ，０．７７２ｍｍｏｌ，１．６ｅｑ．）の混合物を１００℃で３．５時間攪拌し、冷却後、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）により精製し、表題の化合物を無色のアモルフォス状物質として得た（２０７ｍｇ，定量的）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．０６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ），１．７２−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ，ＣＨ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１３．０Ｈｚ，ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．６９（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．１５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．

［工程３］１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル
１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（２０７ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）溶液に室温でトシルクロリド（１４４ｍｇ，０．７５４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（２８２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ，収率９９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７４−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０６−２．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，５．０Ｈｚ，ＣＨ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．１２（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）

［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル
１２，１４−ジクロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（２８２ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を室温で１時間攪拌し、その後減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（１６６ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ，収率８１％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６７−１．７６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８１−１．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０−１．９３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，６．８Ｈｚ，ＣＨ），３．４７−３．５５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．２６（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．８５（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１２（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），４１４（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），４１６（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）

［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（８０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（１０９ｍｇ，３．０６８ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（１２８ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で７．５時間攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔのみ→ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（３５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，収率４５％）。

無色粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ）；融点１９２−１９７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ）δ１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，ＣＨ），３．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９０（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．２３（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３９８（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），４００（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），４０２（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２０Ｈ_２５Ｃｌ_２ＮＯ_３・３／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ；５８．３３，Ｈ；６．３０，Ｎ；３．４０． 測定値：Ｃ；５８．２９，Ｈ；６．３９，Ｎ；３．３９

実施例１０：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］１２−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１２−クロロデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，第６５巻，第１３５１〜１３５８頁、１９９２年に基づいて調製可能；６００ｍｇ，１．７２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程１と同様の手法により、表題の化合物を黄色の油状物として得た（３９４ｍｇ，１．０８６ｍｍｏｌ，収率６３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６６−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．３０−２．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．６８−２．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．３４−３．３７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．３３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６３（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３６５（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）．

［工程２］１２−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１２−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３００ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（２７２ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ，収率８７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．３７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６３−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ，ＣＨ），２．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，ＣＨ），２．６６（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．３３−３．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．２４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．

［工程３］１２−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル
１２−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（２７２ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程３と同様の手法により、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（３８７ｍｇ，定量的）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，ＣＨ），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６４−１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．３４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，６．８Ｈｚ，ＣＨ×２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＡｒＨ），２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＣＨ），３．２９−３．３３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．２１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６３（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）

［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル
１２−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３８７ｍｇ，０．７２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程４と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（１９８ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ，収率７２％）。

無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点６６−６９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３ＣＨ），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７８−１．９０（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２．２Ｈｚ，ＣＨ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２８−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），６．７４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３８０（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３・１／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６５．９５，Ｈ；７．５１，Ｎ；３．６６． 測定値：Ｃ；６６．１０，Ｈ；７．３０，Ｎ；３．７８

［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（８０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程５と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（６１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，収率７９％）。

無色の柱状結晶（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）；融点１９９−２０４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ）δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．４０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７１−１．９１（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ，ＣＨ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ，ＣＨ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ，ＣＨ），３．３２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），６．９６（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３８（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６４（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３６６（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２０Ｈ_２６ＣｌＮＯ_３・１／１２Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６５．７４，Ｈ；７．１７，Ｎ；３．８３． 測定値：Ｃ；６５．４５，Ｈ；６．９１，Ｎ；３．８６．

実施例１１：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］１４−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１４−クロロデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，第６５巻，第１３５１〜１３５８頁、１９９２年に基づいて調製可能；６００ｍｇ，１．７２０ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程１と同様の手法により、表題の化合物を黄色の油状物として得た（４３４ｍｇ，１．１９７ｍｍｏｌ，収率７０％）。

無色の雲母状固体（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点８５−８９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．３５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７６−１．７７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，ＣＨ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ，ＣＨ），２．５９−２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．５５−３．５８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６３（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３６５（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２７ＣｌＯ_３：Ｃ；６９．５０，Ｈ；７．５０． 測定値：Ｃ；６９．２９，Ｈ；７．５１

［工程２］１４−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
１４−クロロ−８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３００ｍｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程２と同様の手法により、表題の化合物を黄色のアモルフォスとして得た（３３７ｍｇ，定量的）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），２．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６４−１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０７−２．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＣＨ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１２．９Ｈｚ，ＣＨ），３．４３−３．４６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）

［工程３］１４−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル
１４−クロロ−８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３０３ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程３と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォス状物質として得た（１６６ｍｇ，３１３ｍｍｏｌ，収率３９％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．６５−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．２８−３．３２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），６．９１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．１７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）

［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル
１４−クロロ−８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３２１ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程４と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（１５４ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ，収率６８％）。

無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点５７−６０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６８−１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８２−１．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９６−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，６．９Ｈｚ，ＣＨ），３．４６−３．５５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨおよびＣＨ），３．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），６．７１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３８０（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３：Ｃ；６６．７４，Ｈ；７．４７，Ｎ；３．７１． 測定値：Ｃ；６６．５２，Ｈ；７．４９，Ｎ；３．８１

［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（８０ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程５と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（６１ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，収率７９％）。

無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１９８−２０３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２６（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７０−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８２−１．８４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，ＣＨ），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６４（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３６６（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２０Ｈ_２６ＣｌＮＯ_３：Ｃ；６６．０１，Ｈ；７．２０，Ｎ；３．８５． 測定値：Ｃ；６５．７７，Ｈ；７．１４，Ｎ；３．７２

実施例１２：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
デヒドロアビエチン酸 メチルエステル（上記非特許文献２に開示された対応するカルボン酸をエステル化することにより調製可能；２．３５ｇ，７．４５６ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程１と同様の手法により、表題の化合物を淡黄色の油状物として得た（５７０ｍｇ，１．７４６ｍｍｏｌ，収率２３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２４−１．２６（９Ｈ，ｍ，ＣＨ _３ ＣＨ×２およびＣＨ_３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６１−１．８０（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．７１−２．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．９１−２．９５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３２９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）． ｂｙ−ｐｒｏｄｕｃｔ：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７２−１．７９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ×５およびＣＨ _３ ＣＰｈ×２），２．１０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３ＣＯ），２．３２−２．３６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．７０−２．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＡｒＨ）

［工程２］８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステルの調製
８−オキソデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（５９８ｍｇ，１．６６７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（３９０ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ，収率６８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４２−１．７６（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２８−２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．６４−２．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８８−２．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．２１（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．７０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

［工程３］８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル
８−（Ｎ−ヒドロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（３９０ｍｇ，１．１３７ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程３と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（５４５ｍｇ，１．０９５ｍｍｏｌ，収率９６％）。

無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１５８−１６０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．２０−１．２８（６Ｈ，ｍ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６８−１．７４（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，ＣＨ_２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＰｈＣＨ _３ ），２．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ_２），２．８５−２．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４９８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２８Ｈ_３５ＮＯ_５Ｓ：Ｃ；６７．５８，Ｈ；７．０９，Ｎ；２．８１． 測定値：Ｃ；６９．３９，Ｈ；７．２１，Ｎ；２．９１

［工程４］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル
８−（Ｎ−トシロキシ）イミノデヒドロアビエチン酸 メチルエステル（５０５ｍｇ，１．０１５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程４と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（３９２ｍｇ，定量的）。

無色の針状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１４８−１４９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９−１．９３（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，ＣＨ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，８．２Ｈｚ，ＣＨ），２．７８−２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８５−２．８８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６５（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．６２（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２９ＮＯ_３：Ｃ；７３．４４，Ｈ；８．５１，Ｎ；４．０８． 測定値：Ｃ；７３．２１，Ｈ；８．２９，Ｎ；４．１０

［工程５］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ，−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例９の工程５と同様の手法により、表題の化合物を油状物の固体として得た（７５ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ，収率７８％）。

無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１３５−１４０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７４−１．８８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），１．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，３．４Ｈｚ，ＣＨ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ，ＣＨ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３．７Ｈｚ，ＣＨ），２．８３−２．８６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９９（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２０Ｈ_２７ＮＯ_３・１／６Ｈ_２Ｏ：Ｃ；７２．２６，Ｈ；８．２８，Ｎ；４．２１． 測定値：Ｃ；７２．２１，Ｈ，８．１５，Ｎ；４．１６

実施例１３：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステルの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散物をヘキサンで２度洗浄して使用；１０ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の懸濁液に、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（９１ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で２分間かけて滴下した。０℃で２分間攪拌後、ヨウ化メチル（０．０７ｍＬ，１．１０８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を０℃で加えた。反応混合物を室温で７時間攪拌した後に、減圧下濃縮し、１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（７３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ，収率７７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７２−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２），１．８２−１．９１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．１９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，ＣＨ），４．０９（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）

［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（７３ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９６ｍｇ，１．７０５ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（１１３ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）のメタノール（１ｍＬ）溶液を８０℃で１３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔのみ）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（６５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，収率９２％）。

無色の粉末（ｎ−ヘキサン）；融点１５５−１５９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３−１．８８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ），２．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．１９（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．７９−３．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），１０．０３（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ_２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１２（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），４１４（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），４１６（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２７Ｃｌ_２ＮＯ_２・１／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６０．５１，Ｈ；６．６４，Ｎ；３．３６． 測定値：Ｃ；６０．７２，Ｈ；６．８２，Ｎ：３．２６

実施例１４：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステルの調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（１０７ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程１と同じ手法により、表題の化合物を淡橙色の油状物として得た（１０６ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ，収率９６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７４−１．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０−２．０５（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．２５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．３５−３．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６１（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．０５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３１（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）．

［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（１０６ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（８８ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，収率８６％）。

無色の綿状物質（ＣＨＣｌ_３／ｎ−ヘキサン）；融点１９２−１９６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ）δ１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ），１．５６−１．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８５−１．９１（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．４０−２．５１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．１５（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．２５−３．３０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），７．１５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２７（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３７８（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３：Ｃ；６６．７４，Ｈ；７．４７，Ｎ：３．７１． 測定値：Ｃ；６６．４４，Ｈ：７．２３，Ｎ：３．６５

実施例１５：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステルの調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（６５ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程１と同じ手法により、表題の化合物を無色の油状物として得た（６６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，収率９７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．３８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７１−１．７３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７８−１．９９（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，ＣＨ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，ＣＨ），３．２１（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．６４（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）

［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−４−クロロ−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（６６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色の固体として得た（５７ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，収率８９％）。

鱗状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１８５−１８９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ），１．３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７３−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７８−１．９６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＣＨ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２０（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），９．６４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＯ_２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７８（［Ｍ（^３５Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），３７８（［Ｍ（^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２８ＣｌＮＯ_３・１／４Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６５．９６，Ｈ；７．５１，Ｎ；３．６６． 測定値：Ｃ；６６．１０，Ｈ；７．３０，Ｎ；３．７０

実施例１６：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ，−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

［工程１］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステルの調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（１００ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程１と同じ手法により、表題の化合物を淡橙色の油状物として得た（９０ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，収率８７％）。

無色の板状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１４９−１５０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６５−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，ＣＨ），１．８９−１．９８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８８−２．９２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．２７（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５８（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２２Ｈ_３１ＮＯ_３：Ｃ；７３．９１，Ｈ；８．７４，Ｎ；３．９２． 測定値：Ｃ；７３．７８，Ｈ；８．８９，Ｎ；３．９７．

［工程２］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸の調製
［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−５，８，１１ａ−トリメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］−アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（５０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１３の工程２と同様の手法により、表題の化合物を無色のアモルフォスとして得た（４２ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，収率８６％）。

無色の片状結晶（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１２３−１２７℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６７−１．７８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９８−２．０４（３Ｈ，ｍ，ＣＨ×３），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８６−２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．２８（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ_３），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４４（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２１Ｈ_２９ＮＯ_３：Ｃ；７３．４４，Ｈ；８．５１，Ｎ；４．０８． 測定値：Ｃ；７３．２８，Ｈ；８．３１，Ｎ；４．０３

実施例１７：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

［工程１］トルエン−４−スルホン酸 ペント−４−イニルエステル
４−ペンチン−１−オール（１．１０ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．８１ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の塩化メチレン（８ｍＬ）溶液に、トシルクロリド（２．４９ｇ，０．０１１３ｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で２０分間かけて加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。分離した水層をクロロホルム（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、水（３０ｍＬ×１）および食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を無色の液体として得た（２．３７ｇ，０．０１０ｍｏｌ，収率８４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．８５−１．８９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_２ＣＨ _２ ＣＨ_２），１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ＨＣＣ），２．２６（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，ＣＣＨ_２），２．４５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ）

［工程２］５−ヨードペント−１−インの調製
アセトン（８ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸 ペント−４−イニルエステル（８１７ｍｇ，３．４３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．２３４ｇ，８．２３２ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ．）の混合物を７０℃で１時間攪拌し、冷却し、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、飽和重曹水溶液（２０ｍＬ×１）および食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に、減圧下濃縮し、表題の化合物を黄色の液体として得た（６００ｍｇ，３．０９３ｍｍｏｌ，収率９０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ２．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＨＣＣ），２．０１（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６．７Ｈｚ，ＣＨ _２ ＣＨ_２Ｉ），２．３５（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２．６Ｈｚ，ＣＣＨ_２），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ_２Ｉ）

［工程３］［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステルの調製
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物をヘキサンで２度洗浄；６ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の懸濁液に、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（５２ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で２分間かけて加えた。０℃で３０分間攪拌した後に、５−ヨードペント−１−イン（１２２ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で１７時間攪拌し、減圧下濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（４４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，収率７４％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８３−１．９１（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，ＨＣＣ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＣＨ_２），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ），３．０５−３．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，８．９Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．１１−４．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２１（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７８（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），４８０（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），４８２（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）

実施例１８：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（９１ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）を使用して、実施例１７の工程３と同様の手法により、表題の化合物を無色の油状物として得た（７６ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ，収率７０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６６−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７５−１．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，ＨＣＣ），２．１０−２．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１９−２．３７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．５０−２．５９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．４８−３．５６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例１９：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（４−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（４４ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ｐ−ジヨードベンゼン（３４ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ．）のトリエチルアミン（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下３９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物とｐ−ジヨードベンゼンの混合物を淡黄色の油状物として（５５ｍｇ）、ならびに二量体（１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン）を淡黄色のアモルフォス物質として得た（１４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，収率２８％）。表題の化合物を含む混合物をさらにフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を淡橙色のアモルフォス物質として得た（３２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率５０％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８１−１．９７（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０２−２．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ_２），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ），３．０６−３．５０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５１（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．３３−４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８０（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），６８２（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），６８４（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）

二量体：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．４４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８３−１．９９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），２．０４−２．０９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ×４），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ×２），３．０９−３．１６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．５３（６Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３×２），３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９７（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．３５−４．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．２２（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３５（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１０３１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），１０３３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１０３５（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋）

実施例２０：１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

トリエチルアミン（２ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（１７ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（４−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（３２ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．１４ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で７２時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（３２ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，収率８４％）。

実施例２１：１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

メタノール（２ｍＬ）中の１，４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（４６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２５ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（５９ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１９時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（２９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率６５％）。

無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点２１１−２１４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ）δ１．３１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．４３−１．４９（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ _３ ＣＨ×２およびＣＨ_３×２），１．７６−２．１８（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ×１４），２．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５４−２．５５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，ＣＨ×２），３．６５−３．７２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），４．０２（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．３０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．３２（４Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．３５（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１００１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１００３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），１００５（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１００７（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋），１００９（［Ｍ（^３７Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） 測定値：１００１．３４３２（−１．７ ｍｍｕ ｆｏｒ ［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１００３．３４４４（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋に対して−１．３ｍｍｕ），１００５．３６３７（Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ）^＋に対して＋１．０ｍｍｕ），１００７．３６０４（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋に対して＋０．９ｍｍｕ），１００９．３６５１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋に対して＋１．７ｍｍｕ）；元素分析、計算値Ｃ_５６Ｈ_６４Ｃｌ_４Ｎ_２Ｏ_６・３／２Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６５．３０，Ｈ；６．５６，Ｎ；２．７２． 測定値：Ｃ；６５．３４，Ｈ；６．５９，Ｎ；２．６０．

実施例２２：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（３−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

トリエチルアミン（３ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（６２ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ），ｍ−ジヨードベンゼン（２１ｍｇ，００６４ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．），Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０４ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で４９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１）で精製し、表題の化合物を橙色の油状物として（３２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，収率３６％）、さらにその二量体（１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン）を橙色の油状物として得た（３１ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，収率４７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７０−１．７１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８２−１．９３（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０３−２．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_２），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．３２−４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８０（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），６８２（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），６８４（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）

二量体：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．４１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．４７（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．６９−１．７０（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８１−１．９３（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），２．０３−２．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ×４），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ×２），３．０７−３．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．５１（６Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３×２），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．７Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９６（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．３２−４．３９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．２０（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１０３１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），１０３３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１０３５（Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ）^＋）

実施例２３：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

トリエチルアミン（２ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（２２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（３−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（３２ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製して、表題の化合物を橙色の油状物として得た（３３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，収率７０％）。

実施例２４：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

メタノール（２ｍＬ）中の４−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（６９ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３８ｍｇ，０．６７２ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（８９ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（５０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，収率７５％）。

無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＣＨＣｌ_３）；融点２０７−２１３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２９（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．３２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．６１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．７５−１．８９（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），２．２１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．９２−３．００（２Ｈ，，ｍ，ＣＨ×２），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，ＣＨ×２），３．５０−３．５７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．９１（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．１３−４．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２４（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１００１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１００３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），１００５（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１００７（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋），１００９（［Ｍ（^３７Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） 測定値：１００１．４３８０（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋に対して＋７．８ｍｍｕ），１００３．４２８４（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋に対して＋７．１ｍｍｕ），１００５．３８５９（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋に対して＋３．７ｍｍｕ），１００７．３９２０（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋に対して＋４．１ｍｍｕ），１００９．３８５６（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋に対して＋３．７ｍｍｕ）；元素分析、計算値Ｃ_５６Ｈ_６４Ｃｌ_４Ｎ_２Ｏ_６・３／２Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６５．３０，Ｈ；６．５６，Ｎ；２．７２． 測定値：Ｃ；６５．０３，Ｈ；６．７８，Ｎ；２．６２

実施例２５：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（３−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（６６ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、ｍ−ジヨードベンゼン（５３ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）のトリエチルアミン（２ｍＬ）中の混合物をアルゴン雰囲気下１９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝４：１→２：１）で精製し、表題の化合物を黄色の油状物として（６３ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，収率６４％）、ならびに二量体（１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン：実施例２６）を黄色の油状物として得た（２６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率３６％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．５０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６８−１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７７−１．７９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＣＨ），１．９７−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２−２．２３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４６−２．６４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．８３−２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．５５−３．６１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６１２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２６：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

実施例２５で得られた二量体：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．１９（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．４８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．６７−１．６８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．７５−１．７７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ×２），２．０１−２．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．１７−２．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．４０−２．６２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ×２），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６１（６Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３×２），３．９２−４．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３６（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ８９３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

実施例２７：１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

メタノール（２ｍＬ）中の１，３−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（２６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ），水酸化カリウム（１６ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（３８ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルフォス状物質として得た（９ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，収率３６％）。

無色の固体（ｎ−ヘキサン／ＣＨＣｌ_３）；融点１５９−１６３℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ／ＴＭＳ）δ１．０４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．２２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．３３（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．５７−１．６８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），１．８４−１．８８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），２．２１−２．２７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．３８−２．４８（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），２．７３−２．７８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ×２），３．３０−３．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．８０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０１−７．０８（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２３−７．２５（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ８６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_５６Ｈ_６８Ｎ_２Ｏ_６・２Ｈ_２Ｏ：Ｃ；７４．６４，Ｈ；８．０５，Ｎ；３．１１． 測定値：Ｃ；７４．４５，Ｈ；８．３１，Ｎ；２．８３．

実施例２８：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，
１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（２−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

トリエチルアミン（２ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（７７ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ），ｏ−ジヨードベンゼン（０．０１０ｍＬ，０．０８０ｍｍｏｌ，０．５ｅｑ．），Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を橙色の油状物として（１７ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率１５％）、さらに原料のアルキンのホモ二量体（１，１０−ビス［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］デカン−４，６−ジイン）を橙色の油状物として得た（５２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，収率６７％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８５−１．９２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０２−２．０３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１２−２．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ_２），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．２０−３．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９８（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．３４−４．３８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２２（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６８０（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），６８２（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），６８４（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）．

実施例２８で得られたホモ二量体：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４０（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．４１（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．７１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．７９−１．９２（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ×１０），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ×２），２．３６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＣＨ×４），２．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ×２），２．９８−３．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．６７（６Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３×２），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９４（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．２６−４．３２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１０３１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），１０３３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１０３５（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋），１０３７（［Ｍ（^３７Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋）

実施例２９：１，２−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

トリエチルアミン（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（１５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−［５−（２−ヨードフェニル）ペント−４−イニル］−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（２２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で１９時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製して、表題の化合物を橙色の油状物として得た（１１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，収率３３％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４１（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．４２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×４），１．４６（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．６８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８１−１．９２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ×８），１．９５−２．００（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ×２），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ_２×２），２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，ＣＨ×２），３．１３−３．２０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．４７（６Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３×２），３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ×２），３．９６（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．３３−４．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１９−７．２０（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１０２９（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１０３１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋），１０３３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１０３５（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋）

実施例３０：１，２−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−カルボキシ−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン

メタノール（２ｍＬ）中の１，２−ビス［［［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−５−（２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−８−メトキシカルボニル−６−オキソ−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−５−イル）］ペント−１−イニル］ベンゼン（１１ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（６０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（１４ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、表題の化合物を無色の固体として得た（４ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ，収率４１％）。

淡黄色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１８１−１８４℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤ_３ＯＤ）δ１．２８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ_３×２），１．３４（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ _３ ＣＨ×２およびＣＨ_３×２），１．７３（１４Ｈ，ｍ，ＣＨ×１４），２．２１（６Ｈ，ｍ，ＣＨ×６），２．９８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），３．５４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），３．９１（２Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ×２），４．１５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），７．０６（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．２７（４Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１００１（［Ｍ（^３５Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋），１００３（［Ｍ（^３５Ｃｌ_３ ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），１００５（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２ ^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），１００７（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ_３）＋Ｈ］^＋），１００９（［Ｍ（^３７Ｃｌ_４）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_５６Ｈ_６４Ｃｌ_４Ｎ_２Ｏ_６・３／２Ｈ_２Ｏ：Ｃ；６５．３０，Ｈ；６．５６，Ｎ；２．７２． 測定値：Ｃ；６５．１７，Ｈ；６．７９，Ｎ；２．６９

実施例３１：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

メタノール（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（４１ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（４８ｍｇ，０．８６３ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（５７ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題の生成物を無色の固体として得た（２９ｍｇ，０．０６２４ｍｍｏｌ，収率７２％）。

無色のガラス状固体（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１２２−１２６℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＨＣＣ），１．８１−１．８９（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５０−２．５３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．９４−３．０１（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，ＣＨ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，９．０Ｈｚ，ＣＨ），３．９５（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１９（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４６４（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），４６６（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），４６８（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２５Ｈ_３１Ｃｌ_２ＮＯ_３：Ｃ；６４．６５，Ｈ；６．７３，Ｎ；３．０２． 測定値：Ｃ；６４．６３，Ｈ；６．８７，Ｎ；２．９４．

実施例３２：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル

トリエチルアミン（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−ペント−４−イニル−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．００８ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０８ｅｑ．）の混合物をアルゴン雰囲気下室温で１４時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製し、表題の化合物を淡黄色のアモルフォスとして得た（３７ｍｇ，定量的）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．４２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．８１−１．９８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），２．０６−２．１１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ_２），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．１０−３．１７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４８（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，８．５Ｈｚ，ＣＨ），３．９６（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．３２−４．３９（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．２０（１Ｈ，ｂｓ，ＡｒＨ），７．２７−７．２９（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ），ｍ／ｚ ５５４（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），５５６（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），５５８（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）

実施例３３：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

メタノール（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−２，４−ジクロロ−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸 メチルエステル（３７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３８ｍｇ，０．６６９ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（４４ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却し後に、減圧下濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：１）で精製し、表題の化合物を無色の油状物として得た（３１ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，収率８７％）。

無色の粉末（ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）；融点１２７−１３０℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．３７−１．４４（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ_３×４），１．７０（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７９−１．８８（５Ｈ，ｍ，ＣＨ×５），１．９０−２．０４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，ＣＨ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ_２），２．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，ＣＨ），３．０７−３．１４（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，８．６Ｈｚ，ＣＨ），３．９４（１Ｈ，ｂｓ，ＣＨ_３ＣＨ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１３−７．３６（６Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ５４０（［Ｍ（^３５Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋），５４２（［Ｍ（^３５Ｃｌ^３７Ｃｌ）＋Ｈ］^＋），５４４（［Ｍ（^３７Ｃｌ_２）＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_２２Ｈ_２９Ｃｌ_２ＮＯ_３：Ｃ；６８．８８，Ｈ；６．５３，Ｎ；２．５９． 測定値：Ｃ；６８．６２，Ｈ；６．６５，Ｎ；２．５８．

実施例３４：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル

トリエチルアミン（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−ペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（８８ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０２９ｍＬ，０．２５８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ．）およびＣｕＩ（１ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．０２ｅｑ．）をアルゴン雰囲気下室温で２１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮し、フラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１）で精製し、表題の化合物を橙色のアモルフォス状物質として得た（８１ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ．収率７８％）。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．３３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６６−１．６８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．７４−１．７７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ），１．９２−１．９８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．１６−２．２７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４１−２．６２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．７９−２．９０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．５６−３．６３（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．６０（３Ｈ，ｓ，ＣＯ_２ＣＨ_３），３．９５−４．０２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．７Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２４−７．２６（３Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，ＡｒＨ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）．

実施例３５：［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸

メタノール（１ｍＬ）中の［７ａＲ，８Ｒ，１１ａＳ］−３−イソプロピル−８，１１ａ−ジメチル−６−オキソ−５−（５−フェニルペント−４−イニル）−６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１１ａ−オクタヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（６７ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（９３ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）および１８−クラウンエーテル−６（９２ｍｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）の混合物を８０℃で１５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、減圧下濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸（２ｍＬ）で酸性化し、その後クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をあわせ、食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧下濃縮した。残渣をフラッシュＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製し、表題の化合物を無色のアモルフォス物質として得て（３２ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ，収率４９％）、同時に未反応の原料を無色のアモルフォス状物質として回収した（２４ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，回収率３５％）。

淡黄色粉末（ｎ−ヘキサン）；融点７６−７９℃；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ_３／ＴＭＳ）δ１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ _３ ＣＨ×２），１．２６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．４６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ_３），１．６５−１．７７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），１．８８−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ×２），１．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，ＣＨ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．４６−２．５７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ×４），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ_３ＣＨ），３．２３−３．３１（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，ＡｒＨ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＡｒＨ），７．２１−７．２５（２Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＡｒＨ）；ＬＲＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４７２（［Ｍ＋Ｈ］^＋）；元素分析、計算値Ｃ_３１Ｈ_３７Ｃｌ_２ＮＯ_３：Ｃ；７８．９５，Ｈ；７．９１，Ｎ；２．９７． 測定値：Ｃ；７８．６５，Ｈ；８．０７，Ｎ；２．８０

生物活性試験
１）電気生理学的試験
インサイドアウト・パッチクランプ法の手法を利用して、本発明化合物のＢＫチャネル開口剤としての効果を評価した。

発現ベクター、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）およびｐＴｒａｃｅｒ−ＣＭＶ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、ヒトＢＫ ｓｌｏ a遺伝子、およびβ_１遺伝子をそれぞれに組み込んだ。当該発現ベクターをＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）と共に使用して導入したＢＫ ｓｌｏ α遺伝子、およびβ_１遺伝子をヒト胚性腎臓ｔｓＡ２０１細胞に一時的に共発現させた。インサイドアウト・パッチクランプ（パッチ／ホールセルクランプ用増幅器ＣＥＺ−２４００、日本光電）を室温（２０〜２５℃）で使用し、トランスフェクション後２４〜４８時間におけるＨＥＫ細胞からのＫ^＋の流れを記録した。試験化合物を、最終的に１０μＭとなるように細胞内液（Ｋ−Ｍｅｓ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、米国）：１４０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｉｎｃ．、米国）：１０ｍＭ、ＨＥＤＴＡ（ナカライテスク株式会社、日本）：５ｍＭ、遊離Ｃａ^２＋１００ｎＭまたは１μＭ；ｐＨ＝７．４）で希釈し、パッチ膜の細胞内の側から添加した。ピペットに溶液を充填した時のピペットの抵抗は２〜５ＭΩであった。１０ｍＶのプラスの幅で刺激電位を−１００ｍＶから１９０ｍＶまで変化させた。各測定電位でのＢＫチャネル電流のテール電流値をプロットし、コンダクタンス−電位曲線を得た。ボルツマン解析に基づき当該曲線からＶ_１／２（最大活性化電位の半値）を算出し比較した。

［試験結果］
実施例３３で製造した化合物（以下、化合物１と称する）のインサイドアウト・パッチクランプ法による電位依存曲線を示す（図１）。この試験結果より、いずれのＣａ^２＋濃度（１００ｎＭおよび１μＭ）の場合においても、化合物１（１０μＭ）の添加により電位依存曲線は約−２４ｍＶほど低電位側にシフトすることが確認され、化合物１の添加により、小さな脱分極によってもＢＫチャネルの開口が促されることが示され、Ｖ_１／２値も低下した（図２）。これにより、本発明化合物がＢＫチャネル開口剤としての効果を有することが確認された。

さらに刺激電位を段階的に上昇させた後に１９０ｍＶから１００ｍＶに変化させた際のＢＫチャネル電流の変化を図３に示す。化合物１を添加した系においては、存在しない系と比較してテール電流の幅が広がっていることが確認され、化合物１の添加により、ＢＫチャネルの開口時間が延長されたことが示された。

さらに、膜電位が１００ｍＶの際の本発明化合物のヒトＢＫチャネルに対する開口作用（Ｇ／Ｇｍａｘ）を示す（図４および図５）。試験には化合物１、実施例１３で製造した化合物（以下、化合物２と称する）、実施例３１で製造した化合物（以下、化合物３と称する）、実施例３５で製造した化合物（以下、化合物４と称する）、実施例３０で製造した化合物（以下、化合物５と称する）、実施例２１で製造した化合物（以下、化合物６と称する）および実施例２７で製造した化合物（以下、化合物７と称する）を使用した。また、図中に表示したパーセンテージはコントロールの値を１００％とした場合の増加率を示す。また、図中のｗａｓｈは化合物をウォッシュアウトした後のＧ／Ｇｍａｘの値を示す。図４および５に示された結果より、本発明に係る化合物のヒトＢＫチャネル開口作用が可逆的作用であることが確認された。なお、当該ウォッシュアウトの操作は、薬物を含まない細胞内液に置換することにより行った。

２）単離した排尿平滑筋を使用する試験
過剰量のペントバルビタールを投与して麻酔した雄の日本シロウサギ（３〜４ｋｇ、月齢３〜４ヶ月）から膀胱を取り出し、すぐにＫｒｅｂｓ溶液（ＮａＣｌ：１１８ｍＭ、ＫＣｌ：４．７ｍＭ、ＭｇＳＯ_４：１．２ｍｇ、ＣａＣｌ_２：２．６ｍｇ、ＫＨ_２ＰＯ_４：１．２ｍＭ、ＮａＨＣＯ_３：２５ｍＭ、グルコース：１１ｍＭ）に浸漬した。膀胱の粘膜を除去し、膀胱平滑筋を縦に短冊状に切り出し（長さ５〜７ｍｍ、幅２〜３ｍｍ）膀胱平滑筋条片を調製した。この膀胱平滑筋条片をＫｒｅｂｓ溶液（１０ｍＬ）を含む組織浴槽に設置し、３７℃を保ち９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２ガスをバブリングした。条片の一端を支持棒に固定し、他端を力−変位トランスデューサー（ＴＢ−６１２Ｔ、日本光電、日本）に連結し、ひずみ圧力用増幅器（ＡＰ−６０１Ｇ、日本光電）を介して張力の変化を測定した。初期張力として約２ｇ重の負荷をかけた。この膀胱平滑筋条片を１時間平衡化した後に実験に使用した。組織浴槽の溶液の置換によりこの条片を高濃度Ｋ^＋（３０ｍＭまたは１２０ｍＭ）のｋｒｅｂｓ溶液により予め収縮させ、その後試験化合物を最終濃度が１０μＭとなるように加え、弛緩作用を測定することにより活性を評価した。条片を収縮させるために高濃度Ｋ^＋溶液を使用した際には、Ｋｒｅｂｓ溶液中の同じモル濃度のＮａ^＋をＫ^＋で置換して等張性を保持した。組織浴槽中（細胞外）のＫ^＋濃度を３０ｍＭとした場合には生理的なＫ^＋濃度５．４ｍＭの場合に比較して脱分極するために電位依存性Ｃａ^２＋チャネルの一部が開口しＣａ^２＋流入による膀胱平滑筋の収縮が観察されるが、試験化合物によりＢＫチャネルをはじめとするＫ^＋チャネルが開口すると、静止膜電位がＫ^＋の平衡電位である−４０ｍＶ付近まで過分極するために電位依存性Ｃａ^２＋チャネルが閉口し膀胱平滑筋の弛緩が観察される。これに対し、Ｋ^＋濃度を１２０ｍＭとした場合にはＢＫチャネルが開口しても平衡電位が０ｍＶ付近となるため電位依存性Ｃａ^２＋チャネルが開口したままで膀胱平滑筋の弛緩は観察されない。即ち、試験化合物がＫ^＋濃度３０ｍＭで弛緩反応を示しＫ^＋濃度１２０ｍＭではその作用が消失した場合にはその試験化合物にＫ^＋チャネルを開口させる作用があることを意味する。

［試験結果］
本発明の化合物についての試験結果を図７〜１１に示す。試験には、化合物１〜４、実施例２で製造した化合物（以下、化合物８と称する）、実施例４で製造した化合物（以下、化合物９と称する）、実施例６で製造した化合物（以下、化合物１０と称する）、実施例９で製造した化合物（以下、化合物１１と称する）、実施例１２で製造した化合物（以下、化合物１２と称する）、および実施例１４で製造した化合物（以下、化合物１３と称する）を使用した。また、比較例として下式：

で示される化合物（ジクロロジヒドロアビエチン酸）についての試験結果を図６に示す。各図において、膀胱平滑筋条片を１時間平衡化した後に測定した当該条片の張力を１００％とし、その後の処理による張力の減少量を比として示した。当該試験結果より、本発明に係る化合物がＫ^＋チャネル開口作用に起因する膀胱平滑筋弛緩作用を有することが確認された。

本発明の化合物のヒトＢＫチャネルに対する影響を調べるためのインサイドアウト・パッチクランプ法による試験結果の一例を示す図である。 本発明の化合物がヒトＢＫチャネルにおけるＶ_１／２に与える影響を示す図である。 本発明の化合物がヒトＢＫチャネルの閉口時のテール電流に与える影響を確認するための試験結果の一例を示す図である。 膜電位が１００ｍＶの時のヒトＢＫチャネルに対する開口作用（Ｇ／Ｇｍａｘ）に対して本発明の化合物が与える影響を確認するための試験結果の一例を示す図である。 膜電位が１００ｍＶの時のヒトＢＫチャネルに対する開口作用（Ｇ／Ｇｍａｘ）に対して本発明の化合物が与える影響を確認するための試験結果の一例を示す図である。 ジクロロジヒドロアビエチン酸のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。 本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。 本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。 本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。 本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。 本発明の化合物のウサギ排尿平滑筋の収縮／弛緩に対する影響を調べるための試験の結果の一例を示す図である。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルコキシ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_１−１０アルコキシは、炭素原子上を１以上のハロゲン原子またはヒドロキシにより置換されていてもよく；
   Ｒ^１１およびＲ^１２は、独立に、水素原子、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ^４は、−ＣＯＯＲ^１３、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５およびテトラゾール−５−イルから選択され；
   Ｒ^１３は、水素原子、Ｃ_１−６アルキル（当該アルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_７−１４アラルキルオキシおよびＣ_１−６アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）およびＣ_７−１４アラルキル（当該アラルキルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキルおよびＣ_１−６アルコキシから選択される１以上の置換基によりベンゼン環上を置換されていてもよい）から選択され；
   Ｒ^１４およびＲ^１５は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択され、または結合する窒素原子と一緒になって、５〜６員ヘテロ環を形成してもよく；
   Ｒ^５およびＲ^６は、独立に、水素原子、ヒドロキシおよびＣ_１−１０アルキルから選択され；
   Ｘは、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニルから選択され、ここで前記Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニルは、炭素原子上を１以上のＣ_１−１０アルコキシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アリールまたはヘテロシクリルにより置換されていてもよく、当該アリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
   さらに式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
   で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
2. 式（ＩＩ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項１に定義したとおりであり；
   Ｙは、式（ＩＩＩ）：
   −Ｘ^１−Ｑ−Ｘ^２− （ＩＩＩ）
   （式中、Ｑは、直接結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、
   Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、Ｃ_２−１０アルキレン、Ｃ_２−１０アルケニレンおよびＣ_２−１０アルキニレンから選択され、ここでＸ^１およびＸ^２は、酸素原子または硫黄原子を介してＱに結合してもよく、前記アリーレンおよびヘテロアリーレンは、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_１−６ハロアルコキシ、−ＮＲ^１１Ｒ^１２、−Ｓ（Ｏ）_ｎＣ_１−１０アルキル（ここでｎは０〜２から選択される整数である）およびＣ_１−１０アルキルカルボニルから選択される１以上の置換基により置換されていてもよい）
   で表される２価の連結基であり；
   Ｒ ^１１ およびＲ ^１２ は、請求項１に定義したとおりであり；
   式中のシクロヘキサン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよく、式中のアゼピン環に含まれる置換可能な炭素原子は、ヒドロキシおよびＣ_１−６アルキルから選択される置換基により独立に置換されていてもよい］
   で表される化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
3. ａ）式（ＸＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、請求項１に定義したとおりであり、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
   を、酸化することにより式（ＸＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
   を得る工程；
   ｂ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（ＸＩ）において定義したとおりであり、Ｒ^１０は水素原子、または−ＳＯ_２−Ｒ^１６（ここで、Ｒ^１６はＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアルキル、フェニルまたは４−トリルである）である］
   に変換する工程；
   ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、式（ＸＩ）において定義したとおりである］
   に変換する工程；および
   ｄ）式（ＸＩＶ）の化合物を、式（ＸＶ）または（ＸＶＩ）：
   Ｌ−Ｘ （ＸＶ）
   Ｌ−Ｙ−Ｌ （ＸＶＩ）
   ［式中、Ｘは請求項１に定義したとおりであり、Ｙは請求項２に定義したとおりであり、Ｌは脱離基（ハロゲン原子、メシル基、トシル基、トリフルオロメタンスルホニル基を含む）から独立に選択され、または保護が可能な各置換基は保護基により保護されていてもよい］
   と反応させ、保護基が存在する場合は脱保護を行い、請求項１または２に記載の化合物を得る工程
   を含む、請求項１または２に記載の化合物の製造方法。
4. Ｒ^１およびＲ^３が、独立に、水素原子およびハロゲン原子から選択され；
   Ｒ^４が−ＣＯＯＲ^１３である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
5. Ｒ^２がＣ_１−１０アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物。
6. 請求項１、２、４および５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物。
7. 脳梗塞、脳血管虚血、虚血性心疾患、頻尿、尿失禁疾患、過活動膀胱および気管支喘息から選択される疾患の治療または予防のために使用する、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 請求項１、２、４および５のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩、もしくはその溶媒和物を含むカリウムチャネル開口薬。
9. ＢＫチャネルに作用する、請求項８に記載のカリウムチャネル開口薬。

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