JP4843988B2 - Polysulfone hollow fiber membrane blood purifier - Google Patents
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Description
本発明は、除水を行なう血液浄化治療において選択透過性に優れ、かつ性能の経時変化が少なく、さらに保存安定性の高い血液浄化器に関する。 The present invention relates to a blood purifier that is excellent in selective permeability in blood purification treatment for removing water, has little change in performance over time, and has high storage stability.
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などの血液浄化器が広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いた血液浄化器は体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらに血液浄化器生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。 In blood purification therapy for the treatment of renal failure, natural materials such as cellulose, cellulose diacetate, cellulose triacetate, synthetic polymers such as polysulfone, Blood purifiers such as hemodialyzers, hemofilters or hemodialyzers using a dialysis membrane using a polymer such as methyl methacrylate or polyacrylonitrile or an ultrafiltration membrane as a separating material are widely used. In particular, blood purifiers that use hollow fiber membranes as separation materials are used in the dialyzer field because of their advantages such as reducing the volume of extracorporeal circulating blood, increasing the efficiency of removing substances in the blood, and increasing productivity when producing blood purifiers. Is highly important.
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。 Among the above-mentioned membrane materials, polysulfone-based resins having high water permeability are attracting attention as the best match with the progress of dialysis technology. However, when a semi-permeable membrane is made of a single polysulfone, the polysulfone resin is hydrophobic, so it has poor affinity with blood and causes an airlock phenomenon. Can not.
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献１、２参照）。
また、ポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３、４参照）。
上記課題解決の方策として、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた方法が安全性や経済性の点より注目されている。しかしながら、ポリビニルピロリドンを配合することによる親水化技術に於いては、透析時にポリビニルピロリドンが溶出し浄化された血液に混入するという課題が発生する。該親水性高分子の溶出が多くなると人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。そこで、該ポリビニルピロリドン等の溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準においては、ＵＶ吸光度で定量されている。該透析型人工腎臓装置製造承認基準で溶出量制御の効果を判定した技術が開示されている。（例えば、特許文献５〜７参照）。また、特許文献８には、親水性高分子の半透膜中からの溶出量が１０ｐｐｍ以下である血液処理用半透膜が開示されている。該文献は、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術について開示しているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。
本発明者等は該ポリビニルピロリドンの溶出挙動について詳細に検討した結果、上記の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法で抽出された抽出液中には、従来公知のＵＶ吸光度では測定できない過酸化水素が含まれていることを見出した。過酸化水素が血液浄化器内および選択透過性分離膜内に存在すると、例えばポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進し、中空糸膜束を保存した時に該ポリビニルピロリドンの溶出量が増加するという保存安定性が悪化する事を見出した。しかしながら、上記特許文献においては、血液処理用半透膜からの親水性高分子の溶出を抑える技術については開示されているが、中空糸膜の保存にまで及ぶ経時的な親水性高分子の劣化・分解に関わる過酸化水素の影響については全く言及されていない。 As a result of detailed studies on the elution behavior of the polyvinyl pyrrolidone, the present inventors have found that in the extract extracted by the test method defined by the above dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standards, It was found that hydrogen peroxide that cannot be measured was included. When hydrogen peroxide is present in the blood purifier and in the selectively permeable separation membrane, for example, it promotes oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone, and the storage stability that the elution amount of the polyvinylpyrrolidone increases when the hollow fiber membrane bundle is stored. I found out that it gets worse. However, in the above-mentioned patent document, a technique for suppressing elution of hydrophilic polymer from the blood treatment semipermeable membrane is disclosed, but deterioration of the hydrophilic polymer over time extends to storage of the hollow fiber membrane. -No mention is made of the influence of hydrogen peroxide on decomposition.
さらに、上記した特許文献５〜８に開示されている従来技術においては、いずれもが中空糸膜束の特定部位について評価されたものである。現実には、血液浄化器組み立て等において中空糸膜束を乾燥する等の処理を行うと乾燥条件の変動等の影響により、中空糸膜束内で上記した溶出量が大きく変動することが判明し、上記特定部位のみの評価では高度な安全性の要求には答えられない。特に、本発明者らが明らかにした過酸化水素が、中空糸膜束の特定部位に存在した場合、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。
Furthermore, in the prior art disclosed in
一方、血液浄化器においては、該血液浄化器に充填されている選択透過性中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋や滅菌処理を目的として放射線照射処理がなされることがある。しかしながら、放射線照射を行った場合、架橋反応や滅菌作用以外に親水性高分子の一部に変性が引き起こされることがある。すなわち、処理雰囲気中の水や酸素と反応して、酸化状態にある不安定な官能基や部分構造が生成したり、加水分解によって新たな官能基が生成したりする。膜全体における親水性高分子の含有率はたとえ少なくても、その殆どは、相分離によってポリスルホン凝集粒子表面に濃縮されて存在するため、血液に対するこれらの影響は無視できるものではない。その結果、これらの変性部分の物理化学的変化により、膜の抗血栓性が低下することがあった。また、照射後の長期保管中にも変性が続いて、実使用時までに抗血栓性が低下するおそれもあった。 On the other hand, in a blood purifier, radiation irradiation treatment may be performed for the purpose of crosslinking or sterilizing polyvinyl pyrrolidone in the selectively permeable hollow fiber membrane filled in the blood purifier. However, when irradiated, modification may be caused to a part of the hydrophilic polymer in addition to the crosslinking reaction and sterilization effect. That is, it reacts with water or oxygen in the treatment atmosphere to generate an unstable functional group or partial structure in an oxidized state, or a new functional group is generated by hydrolysis. Even if the content of the hydrophilic polymer in the entire membrane is small, most of it is concentrated on the surface of the polysulfone-aggregated particles by phase separation, so these effects on blood are not negligible. As a result, the anti-thrombogenicity of the membrane may be reduced due to physicochemical changes in these modified parts. In addition, the denaturation continued during long-term storage after irradiation, and the antithrombogenicity could be lowered before actual use.
例えば、上記課題を解決する方法として、放射線照射された膜において、膜中のカルボキシル基含有量と過酸化物含有量とを一定の範囲に制御すると、抗血栓性に優れ、しかも、長期保管しても抗血栓状態を保持できる技術が開示されている（特許文献９参照）。
しかしながら、上記特許文献において開示されている技術の血液浄化器は、水充填の状態で放射線照射された、いわゆるウエットタイプの血液浄化器に適用される方法である。該ウエットタイプの血液浄化器は、水充填のため重量は当然大きくなり、輸送や取り扱いが不便であるとか、寒冷地では厳寒期に血液浄化器に充填された水が凍結し中空糸膜の破裂や損傷を与える等の問題を有する。さらに、多量の滅菌水の準備など高コスト化の要因を有している。しかも、中空糸膜をわざわざバクテリアが繁殖しやすい湿潤状態にするため、包装後、滅菌するまでの僅かな時間の間にもバクテリアが繁殖することが考えられる。その結果、このようにして製造された血液浄化器は、完全な滅菌状態を得るまでに長時間を有し、更に高コスト化あるいは安全性の問題に繋がるので好ましくない。該技術は、ラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射されており、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が必要であるという課題を有する。そこで、乾燥状態の選択透過性中空糸膜が装填された、いわゆるドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても前記課題が回避できる方法の確立が強く嘱望されている。 However, the blood purifier of the technique disclosed in the above-mentioned patent document is a method applied to a so-called wet type blood purifier irradiated with water in a state of water filling. The wet type blood purifier is naturally heavy due to water filling, and is inconvenient to transport and handle. In cold regions, the water filled in the blood purifier freezes in the severe cold season and the hollow fiber membrane ruptures. And problems such as damage. In addition, there are high cost factors such as preparation of a large amount of sterilized water. Moreover, in order to make the hollow fiber membrane both moist and easy for bacteria to propagate, it is conceivable that the bacteria will proliferate during a short period after packaging until sterilization. As a result, the blood purifier manufactured in this manner is not preferable because it takes a long time to obtain a completely sterilized state, which leads to higher cost or safety. This technique is irradiated with radiation in the presence of a radical scavenger, and has a problem that an operation for washing and removing the radical scavenger in advance is necessary when used for blood purification. Therefore, the establishment of a so-called dry-type blood purifier loaded with a dry permeable hollow fiber membrane and capable of avoiding the above-described problems even when irradiated with radiation in the absence of a radical scavenger is strongly desired. Has been.
また、血液浄化器は人工腎臓用透析器として使用する場合は、使用前に完全な滅菌処理を施す必要がある。該滅菌処理には、ホルマリン、エチレンオキサイドガス、高圧蒸気滅菌あるいはγ線等の放射線あるいは電子線照射滅菌法等が用いられており、それぞれ特有の効果を発揮している。このうち、放射線や電子線照射による滅菌法は被処理物を包装状態のまま処理できるとともに、滅菌効果が優れていることもあり、好ましい滅菌方法として採用されている。 In addition, when the blood purifier is used as a dialyzer for an artificial kidney, it is necessary to perform a complete sterilization process before use. For the sterilization treatment, formalin, ethylene oxide gas, high-pressure steam sterilization, γ-ray radiation or electron beam irradiation sterilization methods, and the like are used, each exhibiting a unique effect. Among these, the sterilization method by radiation or electron beam irradiation is adopted as a preferable sterilization method because it can process the object to be processed in a packaged state and has an excellent sterilization effect.
しかしながら、血液浄化器に使用されている中空糸膜や該中空糸膜の固定に使用されている接着剤等は、放射線照射により劣化することが知られており、劣化を防止しつつ滅菌する方法が提案されている。例えば、中空糸膜を飽和含水率以上の湿潤状態とすることにより、γ線照射により中空糸膜の劣化を抑える方法が開示されている。（例えば、特許文献１０参照）。しかしながら、該方法は上記特許文献９と同様の課題を有する。
上記の湿潤状態を回避し、かつ放射線照射による劣化を抑制する方法として、中空糸膜にグリセリン、ポリエチレングリコール等の滅菌保護剤を含有させ、乾燥状態でγ線照射する方法が開示されている。（例えば、特許文献１１参照）。しかしながら、該方法は中空糸膜に保護剤を含有しているために、中空糸膜の含水率を低く抑えることが難しく、また保護剤のγ線照射による劣化の問題や保護剤を使用直前に洗浄、除去するために手間が掛かる等の問題があった。
上記の課題を解決する方法として、半透膜を収容した透析器において、半透膜の自重に対して１００％以上の水を抱液させ、該透析器内を不活性ガス雰囲気とした後、γ線照射を行う透析器の製造方法が開示されている。（例えば、特許文献１２参照）。しかしながら、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射による中空糸膜のプライミング性に対する影響に関しては言及されていない。
また、上記の課題を解決する方法として、中空糸膜の含水率が５％以下、かつ中空糸膜周辺付近の相対湿度が４０％以下の状態で放射線を照射して滅菌する方法が開示されている。（例えば、特許文献１３参照）。該方法は上記した課題は解決されており、かつ透析型人工腎臓装置製造承認基準の透析膜の溶出物試験に従って測定された波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度は基準値の０．１以下を満足している。しかしながら、該特許文献１３においては滅菌処理時の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の経時的な溶出物の溶出量変化等については何ら言及されていない。
また、γ線照射により滅菌を行う方法において、中空糸膜の含水率が１０ｗｔ％以下の状態でγ線照射を行うことで膜素材の不溶化成分が１０ｗｔ％以下を達成する方法が開示されている。（例えば、特許文献１４参照）。該特許文献には、４０％エタノール水溶液で抽出される膜の被処理液接触側面積１ｍ2あたりの親水性高分子の量が２．０ｍｇ／ｍ2以下が達成できることが開示されている。しかし、該特許文献においても、γ線照射を実施する場合の中空糸膜の周りの酸素濃度の影響や滅菌処理後の溶出物の経時的な溶出量変化あるいは滅菌処理によるプライミング性に及ぼす影響等については何ら言及されていない。
また、酸素による医療用具の基材の劣化を回避する方法として酸素不透過性の材料よりなる包装材料で医療用具を脱酸素剤と共に密封し放射線照射をする方法が知られており、血液浄化器についても開示されている。（例えば、特許文献１５〜１７参照）。
上記した脱酸素剤を用いた放射線照射における劣化としては、特許文献１５では臭気の発生が、特許文献１６では基材の強度や透析性能の低下が、特許文献１７では基材の強度低下やアルデヒド類の発生が記述されているが、前記した抽出物量の増大に関しては言及されていない。また、放射線照射時の包装袋内の酸素濃度に関しては記述されているが、中空糸膜中の水分の重要性に関しては何ら言及されていない。
As the deterioration due to the radiation irradiation using the oxygen scavenger described above,
さらに、上記の脱酸素剤を用いた系で放射線滅菌する方法に用いられる包装袋の素材としては、ガス、特に酸素の不透過性の重要性は記述されているが、湿度の透過性に関しては言及されていない。 Furthermore, as the material of the packaging bag used in the method of radiation sterilization in the above-mentioned system using an oxygen scavenger, the importance of gas, especially oxygen impermeability is described, but with respect to humidity permeability, Not mentioned.
また、内部に膜保護剤がウエット状または半ウエット状で充填されてなる液体処理器を不活性ガス雰囲気下で放射線滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献１８参照）。本特許文献において、不活性ガス雰囲気を作り出す達成手段として脱酸素剤を用いる方法が開示されている。また、膜保護剤として水が列挙されている。一方、半ウエット状態における含水率の下限量に関しては言及されていないが、発明が解決しようとする課題において、「グリセリン、生理食塩水あるいは水が滲み出てきて液体処理器の外壁および包装袋内部に付着し、液体処理器の操作時に手に付着する問題があった」と記述されており、飽和含水率以上であることが示唆されている。従って、特許文献１０と同様の課題を有した技術であると見なせる。
滅菌効果の長期維持を図る目的で、ドライタイプの中空糸膜型血液浄化器を真空包装してγ線を照射して滅菌する方法が開示されている（例えば、特許文献１９参照）。しかしながら、γ線照射や保存における中空糸膜の劣化については全く配慮がなされていない。また、中空糸膜の含水率に関しても何ら言及がされていない。
また、乾燥された中空糸膜にγ線を照射することにより、湿潤状態での照射に比べて中空糸膜中の過酸化物量が増大することが開示されているが、乾燥状態でのγ線照射における過酸化物の生成を抑制する方法に関しては、全く言及されていない（例えば、特許文献２０参照）。
さらに、上述のごとく血液浄化治療に用いられる選択透過性中空糸膜の製造においてポリビニルピロリドンの溶出を抑制したり、滅菌のためにγ線等の放射線を照射する方法において、該照射時の中空糸膜の含水率や照射雰囲気条件に関しては開示されているものもあるが、該放射線を照射する前の中空糸膜の具備すべき特性や放射線照射による中空糸膜のプライミング性に対する影響に関しては言及されていない。 Furthermore, in the method of suppressing the elution of polyvinylpyrrolidone in the production of the selectively permeable hollow fiber membrane used for blood purification treatment as described above, or the method of irradiating radiation such as γ rays for sterilization, the hollow fiber at the time of irradiation Although some have been disclosed regarding the moisture content of the membrane and the irradiation atmosphere conditions, mention is made of the properties that the hollow fiber membrane should have before irradiation and the influence of the irradiation on the priming property of the hollow fiber membrane. Not.
また、各種工業用の水処理等に用いられる液体分離膜を空気透過性が抑制された特定組成のフィルムで包装された液体分離膜の包装体および保存方法が開示されている（例えば、特許文献２１参照）。該方法は包装体内に特定溶存酸素濃度の脱酸素水が充填された湿式状態での包装体および保存方法に関するものである。
また、中空糸膜束の乾燥において、マイクロ波を照射して乾燥する方法が開示されているが、該特許文献では、乾燥時の過酸化水素の生成や乾燥された中空糸膜束の保存安定性に関しては配慮がなされていない（例えば、特許文献２２〜２５参照）。
一方、近年、体外循環による血中老廃物の除去を目的とした血液浄化器においても、血液浄化器の小型化や高性能化が求められている。例えば、日本人工臓器学会で定める人工腎臓性能評価基準に準じて、血液側流量２００ｍｌ／ｍｉｎ、血液側の溶液としてヘパリン化牛血（ヘマトクリット３０％、総タンパク濃度６．５ｇ／ｄｌ）を用い、除水量１０ｍｌ／ｍｉｎ、膜面積１．５ｍ2の条件で測定したin vitro系におけるβ２-マイクログロブリンのクリアランスが７３．２ｍｌ／ｍｉｎから９３．０ｍｌ／ｍｉｎである中空糸膜型血液浄化器が開示されている（特許文献２６参照）。
上記特許文献２６において開示されている血液浄化器は、β２-マイクログロブリンのクリアランスが高く、上記の高性能化の要求に答えるものである。しかしながら、特許文献２６において開示されている血液浄化器は、透析液の上流側では透析液側の圧力を血液側の圧力より高くし、かつ透析液の下流側では透析液側の圧力を血液側の圧力よりも低くするという、透析液の流れ方向の前、後半で透析液側と血液側との間の圧力差を大きくする、いわゆる内部濾過法により、上記高性能化が達成されている。そのために、透析液の流入時の圧力が高くなり、流量制御能力を高くする必要がある。このため血液浄化用システムにおける流量コントロール機構（例えばポンプ、回路、バルブ、センサーなど）の信頼性を含めた能力が高度になり、システム全体が高価になるという課題を有する。また、上記の透析液の流れ方向の前、後半で透析液側と血液側との間の圧力差を大きくする方法は、血液浄化器に充填されている中空糸膜束の長さ方向の中央部に夾窄部を設けることにより達成されており、狭窄部の流路抵抗を発生させるための膜と狭窄材との集合状態を高度に制御する必要があり、工業的な生産安定性や使用時の状態（例えば透析液の塩濃度など）により血液浄化器間や治療の施行間の性能変動が発生することがあるという課題を有する。 The blood purifier disclosed in Patent Document 26 has a high clearance of β2-microglobulin and responds to the above demand for higher performance. However, in the blood purifier disclosed in Patent Document 26, the pressure on the dialysate side is higher than the blood side pressure on the upstream side of the dialysate, and the dialysate side pressure is set on the blood side on the downstream side of the dialysate. The above-described high performance is achieved by a so-called internal filtration method in which the pressure difference between the dialysate side and the blood side is increased before and after the dialysate flow direction, which is lower than the pressure of the dial. Therefore, it is necessary to increase the pressure at the inflow of dialysate and increase the flow control ability. For this reason, the capability including the reliability of the flow control mechanism (for example, a pump, a circuit, a valve, a sensor, etc.) in the blood purification system becomes high, and there is a problem that the entire system becomes expensive. In addition, the method for increasing the pressure difference between the dialysate side and the blood side before and after the flow direction of the dialysate is the center in the length direction of the hollow fiber membrane bundle filled in the blood purifier. It is achieved by providing a constriction part in the part, and it is necessary to highly control the assembly state of the membrane and the constriction material for generating the flow resistance of the constriction part. There is a problem that performance fluctuations may occur between blood purifiers or between treatments depending on the state of time (for example, the salt concentration of dialysate).
上記課題を解決する方法として、例えば、中空糸膜の血液と接触する面である内表面に一万倍の電子顕微鏡観察によっても孔の認められない緻密なスキン層を形成することにより、膜内表面の平滑化を向上させ、膜内表面へのタンパク吸着を抑制し、高濾過流速時におけるβ２-マイクログロブリンの除去性の低下を抑制する技術が開示されている（特許文献２７参照）。しかし、該特許文献に記載の中空糸型選択分離膜は、膜構造がいわゆる緻密な均一構造であるために、膜が除去しうるβ２-マイクログロブリン量には吸着飽和量という限界値が存在する。また、β２-マイクログロブリンは除去できたとしても、β２-マイクログロブリン以外の分子量数千〜数万の有害物質（尿毒素症物質）の除去性能は不明であり、かかる有害物質が十分に除去されているとはいえない。
上記課題を解決する方法として、血液透析濾過等の従来よりも流体圧力を高める治療法が注目されている。しかしながら、該方法においては、血液中の血球成分や蛋白質により、膜に目詰まりが生じたり、膜表面に蛋白質の吸着や蛋白ゲル層が形成され、さらに血液側境膜での分極蛋白層、いわゆる２次層が形成される。このように血液透析濾過等に使用する際には目詰まりを生じることにより溶質の除去性能が経時的に低下したり、２次層が形成されるため濾過流量が低下してしまう課題がある。 As a method for solving the above-described problems, a therapeutic method for increasing fluid pressure, such as hemodiafiltration, has attracted attention. However, in this method, clogging occurs in the membrane due to blood cell components and proteins in the blood, protein adsorption and protein gel layers are formed on the membrane surface, and a polarized protein layer on the blood side boundary membrane, so-called A secondary layer is formed. Thus, when used for hemodiafiltration and the like, there is a problem that clogging causes solute removal performance to deteriorate over time, and a secondary layer is formed to reduce the filtration flow rate.
上記の課題を解決する方策として、中空糸型選択分離膜を充填したモジュールにヘマトクリット２５〜３０％、蛋白質濃度６〜７ｇ／ｄｌの牛血液を流速２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過流速１０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行ったときのβ２-マイクログロブリンの篩い係数に対する、濾過流速５０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過を行ったときのβ２-マイクログロブリンの篩い係数の比が６０％以上である中空糸型選択分離膜が開示されている（特許文献２８参照）。
上記特許文献２８で開示されている中空糸型選択分離膜は、日本透析医学会より指針として提示されているＨＤＦIII−ａ型（血液透析濾過器少量液置換型：濾過流量４５ｍｌ／ｍｉｎ）に適合する中空糸型選択分離膜であるが、該指針には、さらなる高性能化を目的としたＨＤＦIII−ｂ型（血液透析濾過器少量液置換型：濾過流量９０ｍｌ／ｍｉｎ）が提示されている（例えば、非特許文献１参照）。
上記特許文献２８の実施例４において、濾過流速９０ｍｌ／ｍｉｎに耐える耐圧性を有する中空糸膜が示されてはいるが、該濾過流速９０ｍｌ／ｍｉｎにおける分離特性に関しては言及されていない。本発明者等の検討によると、濾過流速が高くなるに従って、上記の血液中の血球成分や蛋白質により、膜に目詰まりが生じたり、膜表面に蛋白質の吸着や蛋白ゲル層が形成され、血液側境膜での分極蛋白層、いわゆる２次層が形成されることによる課題がより増大するために、上記特許文献２８で開示されている中空糸膜では、上記のＨＤＦIII−ｂ型に適用することは困難であった。 In Example 4 of Patent Document 28, a hollow fiber membrane having a pressure resistance capable of withstanding a filtration flow rate of 90 ml / min is shown, but no mention is made regarding the separation characteristics at the filtration flow rate of 90 ml / min. According to the study by the present inventors, as the filtration flow rate increases, the blood cell components and proteins in the blood cause clogging of the membrane, or protein adsorption and protein gel layers are formed on the membrane surface, The hollow fiber membrane disclosed in Patent Document 28 is applied to the above HDFIII-b type in order to further increase the problems caused by the formation of a polarized protein layer at the side boundary membrane, that is, a so-called secondary layer. It was difficult.
本発明は、上記従来の技術における問題点のない、すなわち、日本透析医学会より指針として提示されているＨＤＦIII−ｂ型血液浄化器（以下、ＨＤＦIII−ｂ型血液浄化器と称する）として適合し、かつドライタイプの血液浄化器において、ラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による滅菌処理を行っても、該放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制され、高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少なく、さらに長期保存安定性に優れた血液浄化器を提供することにある。 The present invention is suitable as an HDFIII-b type blood purifier (hereinafter referred to as HDFIII-b type blood purifier) which is free from the above-mentioned problems in the prior art, that is, presented as a guideline by the Japanese Dialysis Medical Association. In a dry type blood purifier, even when sterilization treatment is performed by radiation irradiation in the absence of a radical scavenger, deterioration of the selectively permeable hollow fiber membrane due to the radiation irradiation is suppressed, and high water permeability is achieved. An object of the present invention is to provide a blood purifier that is excellent in selective separation, has little change in performance over time, and has excellent long-term storage stability.
本発明は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血液を３００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度９０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始後１５分および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であり、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、得られた抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であるポリスルホン系中空糸膜型血液浄化器である。
この場合において、中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出量が１０ｐｐｍ以下であることが好ましい。
また、この場合において、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜が血液接触面に緻密層を有し、該緻密層が直径２０〜２００ｎｍの凝集粒子の集合体からなることが好ましい。
また、この場合において、前記の緻密層を形成する凝集粒子の粒度分布の標準偏差値が平均値の０．５倍未満であることが好ましい。
また、この場合において、中空糸膜の血液接触面の表面の最大突起高さ（ＰＶ値）が０．５μm以下であることが好ましい。
また、この場合において、中空糸膜のメチレンブルーの吸着率が４０％以上８０％以下であることが好ましい。
また、この場合において、膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）の血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２.０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血を３００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度９０ｍｌ／minで血液濾過開始後１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数が０．1以下であることが好ましい。
また、この場合において、滅菌後の血液浄化器を室温で１年以上保存した後に、該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時、中空糸膜束の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度が全ての部位で０．１０以下であることが好ましい。
The present invention relates to a blood purifier filled with a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle containing polyvinylpyrrolidone so as to have a membrane area of 1.5 m 2 (hollow fiber membrane inner diameter standard), and hematocrit (Ht) 40 ±. When bovine blood adjusted to 2.0% and total protein concentration 6.5 ± 0.5 g / dl was flowed at 300 ml / min and filtration rate 90 ml / min, β2- When the screening coefficient of microglobulin is SCβ2MG (15 minutes) and SCβ2MG (120 minutes), respectively, SCβ2MG (120 minutes) / SCβ2MG (15 minutes) ≧ 0.6, and the hollow fiber membrane bundle is arranged in the longitudinal direction. Divided into 10 parts, and when the test defined by the dialysis artificial kidney device manufacturing approval criteria was conducted for each part, the hydrogen peroxide elution amount of the obtained extract was all parts In a polysulfone-based hollow fiber membrane type blood purifier is 5ppm or less.
In this case, the amount of polyvinylpyrrolidone eluted from the hollow fiber membrane bundle is preferably 10 ppm or less.
In this case, the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane preferably has a dense layer on the blood contact surface, and the dense layer is preferably composed of an aggregate of aggregated particles having a diameter of 20 to 200 nm.
In this case, the standard deviation value of the particle size distribution of the aggregated particles forming the dense layer is preferably less than 0.5 times the average value.
In this case, the maximum protrusion height (PV value) on the blood contact surface of the hollow fiber membrane is preferably 0.5 μm or less.
In this case, the methylene blue adsorption rate of the hollow fiber membrane is preferably 40% or more and 80% or less.
In this case, a hematocrit (Ht) of 40 ± 2.0% and a total protein concentration of 6.5 ± 0.5 g / dl are adjusted to a blood purifier having a membrane area of 1.5 m 2 (based on the hollow fiber membrane inner diameter) It is preferable that the sieving coefficient of
Also, in this case, after storing the sterilized blood purifier at room temperature for 1 year or longer, the hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standards for each part When a predetermined test is performed, it is preferable that the UV (220 to 350 nm) absorbance in the extract of the hollow fiber membrane bundle is 0.10 or less at all sites.
本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、大量の除水を行なう血液浄化治療において高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少ないという利点があり、ＨＤＦIII−ｂ型血液浄化器として適合できるという特徴を有している。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。 Since the blood purifier of the present invention is of a dry type, it has advantages such as being light, not freezing, and difficult to propagate various germs. In addition, the blood purifier of the present invention has the advantages of having high water permeability in blood purification treatment for removing a large amount of water, excellent selective separation, and little change with time in the performance, HDFIII-b type It has the feature that it can be adapted as a blood purifier. In addition, since the radical scavenger is not included, there is an advantage that when it is used for blood purification, an operation for washing and removing the radical scavenger in advance is unnecessary. Furthermore, in the present invention, even in the dry state and in the absence of a radical scavenger, even if irradiated with radiation, the effect of the conventional technique that the deterioration of the selectively permeable hollow fiber membrane due to irradiation is suppressed is not achieved Therefore, the production of hydrogen peroxide due to the deterioration reaction is small, and the blood purifier of the present invention has the advantage of excellent long-term storage stability. For example, the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane loaded in the blood purifier suppresses the generation of hydrogen peroxide even when irradiated with radiation, such as polyvinylpyrrolidone caused by the hydrogen peroxide. Therefore, even if the blood purifier is stored for a long period of time, the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance, which is the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard, can be maintained at 0.10 or less. There is an advantage that safety can be secured when the purifier is stored for a long period of time.
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に用いる中空糸膜束は、ポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系樹脂で構成されているところに特徴を有する。本発明におけるポリスルホン系樹脂とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
The hollow fiber membrane bundle used in the present invention is characterized in that it is composed of a polysulfone resin containing polyvinylpyrrolidone. The polysulfone resin in the present invention is a general term for resins having a sulfone bond and is not particularly limited.
本発明に用いられるポリビニルピロリドンは、Ｎ−ビニルピロリドンをビニル重合させた水溶性の高分子化合物であり、ＢＡＳＦ社より「コリドン」、ＩＳＰ社より「プラスドン」、第一工業製薬社より「ピッツコール」の商品名で市販されており、それぞれ各種の分子量の製品がある。一般には、親水性の付与効率では低分子量のものが、一方、溶出量を低くする点では高分子量のものを用いるのが好適であるが、最終製品の中空糸膜束の要求特性に合わせて適宜選択される。単一の分子量のものを用いても良いし、分子量の異なる製品を２種以上混合して用いても良い。また、市販の製品を精製し、例えば分子量分布をシャープにしたものを用いても良い。 Polyvinyl pyrrolidone used in the present invention is a water-soluble polymer compound obtained by vinyl polymerization of N-vinyl pyrrolidone, “Kollidon” from BASF, “Prasdon” from ISP, and “Pittscall” from Daiichi Kogyo Seiyaku. Are commercially available under the trade name “,” and there are products of various molecular weights. In general, it is preferable to use a low molecular weight in terms of imparting hydrophilicity, while a high molecular weight is preferable in terms of reducing the amount of elution, but in accordance with the required characteristics of the hollow fiber membrane bundle of the final product. It is selected appropriately. Those having a single molecular weight may be used, or two or more products having different molecular weights may be mixed and used. Moreover, you may use what refine | purified a commercial product and sharpened molecular weight distribution, for example.
本発明においては、過酸化水素含有量が３００ｐｐｍ以下のポリビニルピロリドンを用いて選択透過性中空糸膜束を製造するのが好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の該過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にすることで、製膜後の中空糸膜束中の過酸化水素溶出量を容易に５ｐｐｍ以下に抑えることができ、本発明の中空糸膜束の品質安定化が達成できるので好ましい。原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素含有量は２５０ｐｐｍ以下がより好ましく、２００ｐｐｍ以下がさらに好ましく、１５０ｐｐｍ以下がよりさらに好ましい。 In the present invention, it is preferable to produce a selectively permeable hollow fiber membrane bundle using polyvinylpyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 300 ppm or less. By setting the hydrogen peroxide content in the polyvinylpyrrolidone used as a raw material to 300 ppm or less, the hydrogen peroxide elution amount in the hollow fiber membrane bundle after film formation can be easily suppressed to 5 ppm or less. This is preferable because the quality of the hollow fiber membrane bundle can be stabilized. The hydrogen peroxide content in the polyvinylpyrrolidone used as a raw material is more preferably 250 ppm or less, further preferably 200 ppm or less, and further preferably 150 ppm or less.
上記した原料として用いるポリビニルピロリドン中に過酸化水素が存在すると、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の引き金となっているものと考えられ、酸化劣化の進行に伴い爆発的に増加し、さらにポリビニルピロリドンの酸化劣化を促進するものと考えられる。従って、過酸化水素含有量を３００ｐｐｍ以下にするということは、選択透過性中空糸膜の製造工程でポリビニルピロリドンの酸化劣化を抑える第一の手段である。また、原料段階でのポリビニルピロリドンの搬送や保存時の劣化を抑える手段を取る事も有効であり推奨される。例えば、アルミ箔ラミネート袋を用いて遮光し、かつ窒素ガス等の不活性ガスで封入するとか、脱酸素剤を併せて封入し保存することが好ましい実施態様である。また、該包装体を開封し小分けする場合の計量や仕込みは、不活性ガス置換をして行い、かつその保存についても上記の対策を取るのが好ましい。また、中空糸膜束の製造工程においても、原料供給タンク内を不活性ガスに置換する等の手段をとることも好ましい実施態様として推奨される。また、再結晶法や抽出法で過酸化水素量を低下させたポリビニルピロリドンを用いることも排除されない。 The presence of hydrogen peroxide in the polyvinyl pyrrolidone used as a raw material is considered to trigger the oxidative degradation of polyvinyl pyrrolidone, which increases explosively with the progress of oxidative degradation, and further oxidative degradation of polyvinyl pyrrolidone. It is thought that it promotes. Therefore, setting the hydrogen peroxide content to 300 ppm or less is the first means for suppressing the oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone in the process of producing a selectively permeable hollow fiber membrane. It is also effective and recommended to take measures to suppress deterioration during transportation and storage of polyvinylpyrrolidone at the raw material stage. For example, it is preferable to use an aluminum foil laminated bag to shield the light and enclose with an inert gas such as nitrogen gas, or enclose and store an oxygen scavenger together. In addition, it is preferable that the measurement and preparation when the package is opened and subdivided be performed after inert gas replacement, and the above-mentioned measures are taken for the storage. Also, in the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle, it is recommended as a preferred embodiment to take a measure such as replacing the inside of the raw material supply tank with an inert gas. Moreover, it is not excluded to use polyvinylpyrrolidone in which the amount of hydrogen peroxide is reduced by a recrystallization method or an extraction method.
本発明の選択透過性中空糸膜の製造方法は何ら限定されるものではないが、例えば特開２０００−３００６６３号公報で知られるような方法で製造できる中空糸膜タイプのものが好ましい。例えば、該特許文献に開示されているポリエーテルスルホン（４８００Ｐ、住友化学社製）１６質量部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）５質量部、ジメチルアセトアミド７４質量部、水５質量部を混合溶解し、脱泡したものを製膜溶液として、５０％ジメチルアセトアミド水溶液を中空形成剤として使用し、これを２重管オリフィスの外側、内側より同時に吐出し、５０ｃｍの空走部を経て、７５℃、水からなる凝固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、６０℃で乾燥する方法が例示できる。 The method for producing the selectively permeable hollow fiber membrane of the present invention is not limited in any way, but for example, a hollow fiber membrane type that can be produced by a method known in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-300663 is preferable. For example, 16 parts by mass of polyethersulfone (4800P, manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.) and 5 parts by mass of polyvinyl pyrrolidone (K-90, manufactured by BASF) disclosed in the patent document, 74 parts by mass of dimethylacetamide, 5 parts by mass of water Was mixed and dissolved, and the defoamed solution was used as a film-forming solution, and a 50% dimethylacetamide aqueous solution was used as a hollow forming agent. This was simultaneously discharged from the outside and inside of the double tube orifice, and passed through a 50 cm free running portion. An example is a method in which a hollow fiber membrane is formed in a coagulation bath composed of water at 75 ° C., formed by rinsing after water washing, and drying at 60 ° C.
本発明におけるポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの膜中の含有量は、中空糸膜に十分な親水性を付与できる範囲であれば良く、ポリスルホン系樹脂が９９〜８０質量％、ポリビニルピロリドンが１〜２０質量％である事が好ましい。ポリスルホン系樹脂に対してポリビニルピロリドンの含有量が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該含有量は、１．５質量％以上がより好ましく、２．０質量％以上がさらに好ましく、２．５質量％以上がよりさらに好ましい。一方、該含有量が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつポリビニルピロリドンおよび／または酸化劣化物の膜からの溶出量が増大し、後述するポリビニルピロリドンの膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１３質量％以下、特に好ましくは１０質量％以下である。 The content of polyvinyl pyrrolidone in the membrane relative to the polysulfone resin in the present invention may be within a range that can impart sufficient hydrophilicity to the hollow fiber membrane, with 99 to 80% by mass of the polysulfone resin and 1 to 20 polyvinyl pyrrolidone. It is preferable that it is mass%. When the content of polyvinyl pyrrolidone is too small with respect to the polysulfone-based resin, the hydrophilicity imparting effect of the film may be insufficient. Therefore, the content is more preferably 1.5% by mass or more, and 2.0% by mass. % Or more is more preferable, and 2.5 mass% or more is further more preferable. On the other hand, if the content is too large, the effect of imparting hydrophilicity is saturated and the amount of polyvinylpyrrolidone and / or oxidatively deteriorated material eluted from the membrane increases, and the amount of polyvinylpyrrolidone eluted from the membrane described later becomes 10 ppm. May exceed. Therefore, it is more preferably 18% by mass or less, further preferably 15% by mass or less, still more preferably 13% by mass or less, and particularly preferably 10% by mass or less.
また、本発明においては、上記のポリスルホン系選択透過性中空糸膜束からのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下で、かつ該中空糸膜束を長手方向に１０個に分割して、各部位について透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施したとき、得られた抽出液の過酸化水素溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい。 Further, in the present invention, the elution of polyvinylpyrrolidone from the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is 10 ppm or less, and the hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and each part is dialyzed. When the test defined by the type artificial kidney device manufacturing approval standard is carried out, it is preferable that the hydrogen peroxide elution amount of the obtained extract is 5 ppm or less at all sites.
選択透過性中空糸膜からの過酸化水素の溶出量が５ｐｐｍを超えた場合は、先述したように該過酸化水素によるポリビニルピロリドンの酸化劣化のために保存安定性が悪化し、例えば、長期保存した場合にポリビニルピロリドンの溶出量が増大することがある。保存安定性としては、該ポリビニルピロリドンの溶出量の増加が最も顕著な現象であるが、その他、ポリスルホン系樹脂の劣化が引き起こされて中空糸膜が脆くなるとか、血液浄化器組み立てに用いるポリウレタン系接着剤の劣化を促進しウレタンオリゴマー等の劣化物の溶出量が増加し、安全性の低下に繋がる可能性がある。長期保存における過酸化水素の酸化作用により引き起こされる劣化起因の溶出物量の増加は透析型人工腎臓装置製造承認基準により設定されているＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の測定により評価できる。 When the elution amount of hydrogen peroxide from the selectively permeable hollow fiber membrane exceeds 5 ppm, the storage stability deteriorates due to the oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone by the hydrogen peroxide as described above. In this case, the amount of polyvinylpyrrolidone eluted may increase. In terms of storage stability, the increase in the elution amount of the polyvinyl pyrrolidone is the most prominent phenomenon. In addition, the deterioration of the polysulfone resin is caused and the hollow fiber membrane becomes brittle, or the polyurethane system used for assembling the blood purifier There is a possibility that the deterioration of the adhesive is promoted and the amount of elution of deteriorated substances such as urethane oligomers is increased, leading to a decrease in safety. The increase in the amount of eluate caused by deterioration caused by the oxidizing action of hydrogen peroxide during long-term storage can be evaluated by measuring UV (220-350 nm) absorbance set by the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard.
過酸化水素の溶出量も透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量したものである。 The elution amount of hydrogen peroxide was also quantified using an extract extracted by a method according to the dissolution test method of the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard.
先述したように、過酸化水素は中空糸膜束の特定部位に存在しても、その個所より中空糸膜束素材の劣化反応が開始され中空糸膜束の全体に伝播していくため、血液浄化器と用いられる中空糸膜束の長さ方向の存在量が全領域に渡り、一定量以下を確保する必要がある。すなわち、特定部位に存在する過酸化水素によりポリビニルピロリドンの酸化劣化が起こると、この劣化反応が連鎖的に中空糸膜束の全体に広がって行き、劣化により過酸化水素量がさらに増大すると共に、劣化したポリビニルピロリドンは分子量が低下するために、中空糸膜束より溶出し易くなる。この劣化反応は連鎖的に進行する。従って、該中空糸膜束は長期保存すると、過酸化水素やポリビニルピロリドンの溶出量が増大し血液浄化器用として使用する場合の安全性の低下に繋がることがある。そのために、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の長手方向に１０個に分割し、各々について測定した時の過酸化水素の溶出量が全ての部位で５ｐｐｍ以下であることが好ましい。４ｐｐｍ以下がより好ましく、３ｐｐｍ以下がさらに好ましい。 As described above, even when hydrogen peroxide is present in a specific part of the hollow fiber membrane bundle, the deterioration reaction of the hollow fiber membrane bundle material starts from that point and propagates throughout the hollow fiber membrane bundle. It is necessary to ensure that the amount of the hollow fiber membrane bundle used in the purifier is in a certain length or less over the entire region. That is, when oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone occurs due to hydrogen peroxide present at a specific site, this degradation reaction spreads throughout the entire hollow fiber membrane bundle, and the amount of hydrogen peroxide further increases due to the degradation. Degraded polyvinyl pyrrolidone has a lower molecular weight, and is thus more easily eluted from the hollow fiber membrane bundle. This deterioration reaction proceeds in a chain. Therefore, when the hollow fiber membrane bundle is stored for a long period of time, the elution amount of hydrogen peroxide and polyvinylpyrrolidone increases, which may lead to a decrease in safety when used as a blood purifier. Therefore, it is preferable that the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is divided into 10 pieces in the longitudinal direction and the amount of hydrogen peroxide eluted when measured for each bundle is 5 ppm or less at all sites. 4 ppm or less is more preferable, and 3 ppm or less is more preferable.
過酸化水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、例えば、前記したごとく原料として用いるポリビニルピロリドン中の過酸化水素量を３００ｐｐｍ以下にすることが有効な方法であるが、該過酸化水素は上記した中空糸膜束の製造過程でも生成するので、該中空糸膜束の製造条件を厳密に制御する必要がある。特に、該中空糸膜束を製造する際の紡糸溶液の溶解工程および乾燥工程での生成の寄与が大きいので、乾燥条件の最適化が重要である。特に、この乾燥条件の最適化は、中空糸膜束の長手方向の溶出量変動を小さくすることに関して有効な手段となる。 As a method of controlling the elution amount of hydrogen peroxide to the above regulated range, for example, as described above, it is effective to make the amount of hydrogen peroxide in polyvinylpyrrolidone used as a raw material 300 ppm or less, Since the hydrogen peroxide is also generated during the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle, it is necessary to strictly control the manufacturing conditions of the hollow fiber membrane bundle. In particular, optimization of the drying conditions is important because the production of the spinning solution during the production of the hollow fiber membrane bundle greatly contributes to the production in the drying step. In particular, this optimization of the drying conditions is an effective means for reducing the fluctuation in the elution amount in the longitudinal direction of the hollow fiber membrane bundle.
製膜溶液の溶解工程に関しては、例えば、ポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドン、溶媒からなる紡糸溶液を撹拌、溶解する際、ポリビニルピロリドン中に過酸化水素が含まれていると、溶解タンク内に存在する酸素の影響および溶解時の加熱の影響により、過酸化水素が爆発的に増加することがわかった。したがって、溶解タンクに原料を投入する際には、予め不活性ガスにて置換された溶解タンク内に原料を投入するのが好ましい。不活性ガスとしては、窒素、アルゴンなどが好適に用いられる。また、溶媒、場合によっては非溶媒を添加することもあるが、これら溶媒、非溶媒中に溶存している酸素を不活性ガスで置換して用いるのも好適な実施態様である。 Regarding the dissolution process of the film-forming solution, for example, when stirring and dissolving a spinning solution composed of a polysulfone resin, polyvinylpyrrolidone, and a solvent, if hydrogen peroxide is contained in the polyvinylpyrrolidone, it exists in the dissolution tank. It was found that hydrogen peroxide increased explosively due to the effects of oxygen and heating during dissolution. Therefore, when charging the raw material into the dissolution tank, it is preferable to input the raw material into the dissolution tank that has been previously replaced with an inert gas. As the inert gas, nitrogen, argon or the like is preferably used. Moreover, although a solvent, and a non-solvent may be added depending on the case, it is also a preferable embodiment that oxygen dissolved in these solvent and non-solvent is replaced with an inert gas.
また、過酸化水素の発生を抑制する他の方法として、製膜溶液を溶解する際、短時間に溶解することも重要な要件である。そのためには、通常、溶解温度を高くすることおよび／または撹拌速度を上げればよい。しかしながら、そうすると温度および撹拌線速度、剪断力の影響によりポリビニルピロリドンの劣化・分解が進行してしまう。事実、発明者らの検討によれば、製膜溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は溶解温度の上昇に従い、分子量のピークトップが分解方向に移動（低分子側にシフト）したり、または低分子側に分解物と思われるショルダーが現れる現象が認められた。以上より、原料の溶解速度を向上させる目的で温度を上昇させることは、ポリビニルピロリドンの劣化分解を促進し、ひいては選択透過性中空糸膜中にポリビニルピロリドンの分解物をブレンドしてしまうことになる。例えば、得られた中空糸膜を血液浄化に使用する場合、血液中に分解物が溶出するなど、製品の品質安全上、優れたものとはならなかった。そこで、ポリビニルピロリドンの分解を抑制する目的で低温で原料を混合することを試みた。低温溶解とはいっても氷点下となるような極端な条件にするとランニングコストもかかるため、通常５℃以上７０℃以下が好ましい。６０℃以下がより好ましい。しかし、単純に溶解温度を下げると溶解時間の長時間化によるポリビニルピロリドン劣化分解、操業性の低下や設備の大型化を招くことになり工業的に実施する上では問題がある。特に、ポリビニルピロリドンは低温溶解をしようとするとポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要するという課題を有する。 In addition, as another method for suppressing the generation of hydrogen peroxide, it is an important requirement to dissolve the film forming solution in a short time. For this purpose, it is usually sufficient to increase the dissolution temperature and / or increase the stirring speed. However, when it does so, degradation and decomposition of polyvinyl pyrrolidone will proceed due to the influence of temperature, stirring linear velocity and shearing force. In fact, according to the study by the inventors, the molecular weight of polyvinylpyrrolidone in the film-forming solution moves in the direction of decomposition (shifts to the low molecular side) as the dissolution temperature increases, or the low molecular side. The appearance of a shoulder that appears to be a decomposition product was observed. From the above, raising the temperature for the purpose of improving the dissolution rate of the raw material accelerates the degradation and degradation of polyvinylpyrrolidone, and consequently blends the degradation product of polyvinylpyrrolidone into the selectively permeable hollow fiber membrane. . For example, when the obtained hollow fiber membrane is used for blood purification, a degradation product is eluted in the blood, and it has not been excellent in terms of product quality safety. Then, it tried to mix a raw material at low temperature in order to suppress decomposition | disassembly of polyvinylpyrrolidone. Even if it is low-temperature dissolution, it is usually preferable to have a temperature of 5 ° C. or higher and 70 ° C. or lower because it requires a running cost under extreme conditions that are below freezing. 60 degrees C or less is more preferable. However, simply lowering the melting temperature causes degradation of polyvinylpyrrolidone due to the longer melting time, lowering the operability and increasing the size of the equipment, which causes problems in industrial implementation. In particular, when polyvinyl pyrrolidone is dissolved at a low temperature, the polyvinyl pyrrolidone becomes a powdered powder, which makes it difficult to dissolve further, or has a problem that it takes a long time for uniform dissolution.
低温で時間をかけずに溶解するための溶解条件について検討を行った結果、溶解に先立ち紡糸溶液を構成する成分を混練した後に溶解させることが好ましいことを見出し本発明に到達した。該混練はポリスルホン系樹脂、ポリビニルピロリドンおよび溶媒等の構成成分を一括して混練しても良いし、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂とを別個に混練しても良い。前述のごとくポリビニルピロリドンは酸素との接触により劣化が促進され過酸化水素の発生につながるので、該混練時においても不活性ガスで置換した雰囲気で行う等、酸素との接触を抑制する配慮が必要であり別ラインで行うのが好ましい。混練はポリビニルピロリドンと溶媒のみとしてポリスルホン系樹脂は予備混練をせずに直接溶解タンクに供給する方法も本発明の範疇に含まれる。 As a result of examining the dissolution conditions for dissolving at low temperature without taking time, it was found that it is preferable to knead the components constituting the spinning solution prior to dissolution, and the present invention was reached. The kneading may be performed by kneading together the components such as polysulfone resin, polyvinyl pyrrolidone and solvent, or polyvinyl pyrrolidone and polysulfone resin may be kneaded separately. As mentioned above, polyvinylpyrrolidone is accelerated by contact with oxygen and leads to the generation of hydrogen peroxide. Therefore, consideration must be given to suppressing contact with oxygen, such as in an atmosphere substituted with an inert gas, even during kneading. It is preferable to carry out in a separate line. A method of supplying only the polyvinyl pyrrolidone and the solvent and supplying the polysulfone resin directly to the dissolution tank without pre-kneading is also included in the scope of the present invention.
該混練は溶解タンクと別に混練ラインを設けて実施し混練したものを溶解タンクに供給してもよいし、混練機能を有する溶解タンクで混練と溶解の両方を実施しても良い。前者の別個の装置で実施する場合の、混練装置の種類や形式は問わない。回分式、連続式のいずれであっても構わない。スタティックミキサー等のスタティックな方法であっても良いし、ニーダーや攪拌式混練機等のダイナミックな方法であっても良い。混練の効率を考慮すると後者が好ましい。後者の場合の混練方法も限定なく、ピンタイプ、スクリュータイプ、攪拌器タイプ等いずれの形式でもよい。スクリュータイプが好ましい。スクリューの形状や回転数も混練効率と発熱とのバランスより適宜選択すれば良い。一方、混練機能を有する溶解タンクを用いる場合の溶解タンクの形式も限定されないが、例えば、２本の枠型ブレードが自転、公転する、いわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機が推奨される。例えば、井上製作所社製のプラネタリュームミキサーやトリミックス等が本方式に該当する。 The kneading may be performed by providing a kneading line separately from the dissolving tank, and the kneaded product may be supplied to the dissolving tank, or both the kneading and dissolving may be performed in a dissolving tank having a kneading function. The type and form of the kneading apparatus in the former separate apparatus are not limited. Either a batch system or a continuous system may be used. A static method such as a static mixer may be used, or a dynamic method such as a kneader or a stirring kneader may be used. The latter is preferable in consideration of kneading efficiency. The kneading method in the latter case is not limited, and any type such as a pin type, a screw type, and a stirrer type may be used. Screw type is preferred. What is necessary is just to select suitably the shape and rotation speed of a screw from the balance of kneading | mixing efficiency and heat_generation | fever. On the other hand, the type of the dissolution tank when using a dissolution tank having a kneading function is not limited. For example, a kneading and dissolving machine having a kneading effect by a so-called planetary motion in which two frame-type blades rotate and revolve. Is recommended. For example, a planetary mixer or a trimix manufactured by Inoue Seisakusho Co., Ltd. corresponds to this method.
混練時のポリビニルピロリドンやポリスルホン系樹脂等の樹脂成分と溶媒との比率も限定されない。樹脂／溶媒の質量比で０．１〜３が好ましい。０．５〜２がより好ましい。 The ratio of the resin component such as polyvinyl pyrrolidone or polysulfone resin and the solvent during kneading is not limited. A resin / solvent mass ratio of 0.1 to 3 is preferred. 0.5-2 are more preferable.
前述のごとくポリビニルピロリドンの劣化を抑制し、かつ効率的な溶解を行うことが本発明の技術ポイントである。従って、少なくともポリビニルピロリドンが存在する系は窒素雰囲気下、７０℃以下の低温で混練および溶解することが好ましい。ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂を別ラインで混練する場合にポリスルホン系樹脂の混練ラインに本要件を適用してもよい。混練や溶解の効率と発熱とは二律背反現象である。該二律背反をできるだけ回避した装置や条件の選択が本発明の重要な要素となる。そういう意味で混練機構における冷却方法が重要であり配慮が必要である。 As described above, the technical point of the present invention is to suppress the degradation of polyvinyl pyrrolidone and perform efficient dissolution. Therefore, it is preferable that the system containing at least polyvinylpyrrolidone is kneaded and dissolved at a low temperature of 70 ° C. or lower in a nitrogen atmosphere. When the polyvinyl pyrrolidone and the polysulfone resin are kneaded in separate lines, this requirement may be applied to the polysulfone resin kneading line. The efficiency of kneading and dissolution and heat generation are two contradictory phenomena. Selection of an apparatus and conditions that avoid the trade-off as much as possible is an important element of the present invention. In this sense, the cooling method in the kneading mechanism is important and needs attention.
引き続き前記方法で混練されたものの溶解を行う。該溶解方法も限定されないが、例えば、攪拌式の溶解装置による溶解方法が適用できる。低温・短時間（１０時間以内）で溶解するためには、フルード数（Ｆｒ＝ｎ2ｄ／ｇ）が０．７以上１．３以下、攪拌レイノルズ数（Ｒｅ＝ｎｄ2ρ／μ）が５０以上２５０以下であることが好ましい。ここでｎは翼の回転数（ｒｐｓ）、ρは密度（Ｋｇ／ｍ3）、μは粘度（Ｐａ・ｓ）、ｇは重力加速度（＝９．８ｍ／ｓ2）、ｄは撹拌翼径（ｍ）である。フルード数が大きすぎると、慣性力が強くなるためタンク内で飛散した原料が壁や天井に付着し、所期の製膜溶液組成が得られないことがある。したがって、フルード数は１．２５以下がより好ましく、１．２以下がさらに好ましく、１．１５以下がよりさらに好ましい。また、フルード数が小さすぎると、慣性力が弱まるために原料の分散性が低下し、特にポリビニルピロリドンが継粉になり、それ以上溶解することが困難となったり、均一溶解に長時間を要することがある。したがって、フルード数は０．７５以上がより好ましく、０．８以上がさらに好ましい。 Subsequently, the material kneaded by the above method is dissolved. Although the dissolution method is not limited, for example, a dissolution method using a stirring type dissolution apparatus can be applied. In order to dissolve at a low temperature for a short time (within 10 hours), the Froude number (Fr = n 2 d / g) is 0.7 to 1.3 and the stirring Reynolds number (Re = nd 2 ρ / μ) is It is preferable that they are 50 or more and 250 or less. Where n is the blade rotation speed (rps), ρ is the density (Kg / m 3 ), μ is the viscosity (Pa · s), g is the gravitational acceleration (= 9.8 m / s 2 ), and d is the stirring blade diameter. (M). If the Froude number is too large, the inertial force becomes strong, so that the raw material scattered in the tank adheres to the walls and ceiling, and the desired film-forming solution composition may not be obtained. Therefore, the fluid number is more preferably 1.25 or less, further preferably 1.2 or less, and further preferably 1.15 or less. On the other hand, if the fluid number is too small, the inertial force is weakened, so that the dispersibility of the raw material is lowered, and in particular, polyvinylpyrrolidone becomes a spatter, which makes it difficult to dissolve further or requires a long time for uniform dissolution. Sometimes. Therefore, the fluid number is more preferably 0.75 or more, and further preferably 0.8 or more.
本願発明における製膜溶液は所謂低粘性流体であるため、撹拌レイノルズ数が大きすぎると、撹拌時、製膜溶液中への気泡のかみこみによる脱泡時間の長時間化や脱泡不足が起こるなどの問題が生ずることがある。そのため、撹拌レイノルズ数はより好ましくは２４０以下、さらに好ましくは２３０以下、よりさらに好ましくは２２０以下である。また、撹拌レイノルズ数が小さすぎると、撹拌力が小さくなるため溶解の不均一化が起こりやすくなることがある。したがって、撹拌レイノルズ数は、３５以上がより好ましく、４０以上がさらに好ましく、５５以上がよりさらに好ましく、６０以上が特に好ましい。さらに、このような製膜溶液で中空糸膜を製膜すると気泡による曳糸性の低下による操業性の低下や品質面でも中空糸膜への気泡の噛み込みによりその部位が欠陥となり、膜の気密性やバースト圧の低下などを引き起こして問題となることがわかった。製膜溶液の脱泡は効果的な対処策だが、製膜溶液の粘度コントロールや溶剤の蒸発による製膜溶液の組成変化を伴うこともありうるので、行う場合には慎重な対応が必要となる。 Since the film-forming solution in the present invention is a so-called low-viscosity fluid, if the stirring Reynolds number is too large, a long defoaming time or insufficient defoaming occurs due to entrapment of bubbles in the film-forming solution during stirring. Problems may occur. Therefore, the stirring Reynolds number is more preferably 240 or less, further preferably 230 or less, and still more preferably 220 or less. On the other hand, when the stirring Reynolds number is too small, the stirring force becomes small, so that dissolution may be easily made nonuniform. Therefore, the stirring Reynolds number is more preferably 35 or more, further preferably 40 or more, still more preferably 55 or more, and particularly preferably 60 or more. Furthermore, when a hollow fiber membrane is formed with such a membrane-forming solution, the operability is deteriorated due to a drop in spinnability due to bubbles, and the quality of the material also becomes a defect due to the inclusion of bubbles in the hollow fiber membrane. It turned out to be a problem by causing a decrease in airtightness and burst pressure. Defoaming the film-forming solution is an effective countermeasure, but it may be accompanied by a change in the composition of the film-forming solution due to viscosity control of the film-forming solution or evaporation of the solvent. .
さらに、ポリビニルピロリドンは空気中の酸素の影響により酸化分解を起こす傾向にあることから、製膜溶液の溶解は不活性気体封入下で行うのが好ましい。不活性気体としては、窒素、アルゴンなどが上げられるが、窒素を用いるのが好ましい。このとき、溶解タンク内の残存酸素濃度は３％以下であることが好ましい。窒素封入圧力を高めてやれば溶解時間短縮が望めるが、高圧にするには設備費用が嵩む点と、作業安全性の面から大気圧以上２ｋｇｆ／ｃｍ2以下が好ましい。 Furthermore, since polyvinyl pyrrolidone tends to undergo oxidative degradation due to the influence of oxygen in the air, it is preferable to dissolve the film forming solution in an inert gas enclosure. Nitrogen, argon, etc. are raised as the inert gas, but nitrogen is preferably used. At this time, the residual oxygen concentration in the dissolution tank is preferably 3% or less. If the nitrogen filling pressure is increased, the melting time can be shortened. However, in order to increase the pressure, the equipment cost is increased, and from the viewpoint of work safety, atmospheric pressure and 2 kgf / cm 2 or less are preferable.
その他、本願発明に用いるような低粘性製膜溶液の溶解に用いられる撹拌翼形状としては、ディスクタービン型、パドル型、湾曲羽根ファンタービン型、矢羽根タービン型などの放射流型翼、プロペラ型、傾斜パドル型、ファウドラー型などの軸流型翼が挙げられるが、これらに限定されるものではない。 In addition, as the shape of the stirring blade used for dissolving the low-viscosity film forming solution used in the present invention, a radial turbine blade such as a disk turbine type, a paddle type, a curved blade fan turbine type, an arrow blade turbine type, or a propeller type An axial-flow type wing such as an inclined paddle type or a fiddler type is included, but is not limited thereto.
以上のような低温溶解方法を用いることにより、ポリビニルピロリドンの劣化分解が抑制された安全性の高い中空糸膜を得ることが可能となる。さらに付言すれば、製膜には原料溶解後の滞留時間が２４時間以内の製膜溶液を使用することが好ましい。なぜなら、製膜溶液が保温されている間に熱エネルギーを蓄積し、原料劣化を起こす傾向が認められたためである。 By using the low-temperature dissolution method as described above, it is possible to obtain a highly safe hollow fiber membrane in which the degradation degradation of polyvinylpyrrolidone is suppressed. In addition, it is preferable to use a film-forming solution having a residence time after dissolution of the raw materials within 24 hours for film-forming. This is because thermal energy was accumulated while the film forming solution was kept warm, and a tendency to cause deterioration of the raw material was recognized.
過酸化水素の溶出量を上記の規制された範囲に制御する方法としては、乾燥工程においても酸素との接触を低減することが重要である。例えば、不活性ガスで置換した雰囲気で乾燥することが挙げられるが、経済性の点で不利である。経済性のある乾燥方法として、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥する方法が有効であり推奨される。被乾燥物から液体を除去して所謂乾燥を行うことにおいて、減圧およびマイクロ波を照射することはそれぞれ単独では公知である。しかし、減圧することとマイクロ波を照射することを同時に行うことは、マイクロ波の特性を勘案すると通常併用しがたい組合せである。本願発明者らは、ポリビニルピロリドンの酸化劣化の防止と中空糸膜からの溶出物量の低減による安全性の向上、生産性の向上を達成するべく、この困難性を伴う組み合わせを採用し、乾燥条件の最適化により経済的にも有利である方法により課題解決可能であることを見出した。 As a method for controlling the elution amount of hydrogen peroxide within the above regulated range, it is important to reduce contact with oxygen even in the drying step. For example, drying in an atmosphere substituted with an inert gas can be mentioned, but it is disadvantageous in terms of economy. As an economical drying method, a method of drying by irradiating microwaves under reduced pressure is effective and recommended. In performing so-called drying by removing a liquid from an object to be dried, it is well known that each of them is irradiated with reduced pressure and microwave. However, performing decompression and irradiating microwaves at the same time is a combination that is generally difficult to use in combination with microwave characteristics. The inventors of the present application adopt a combination with this difficulty in order to achieve improvement in safety and productivity by preventing oxidative degradation of polyvinylpyrrolidone and reducing the amount of eluate from the hollow fiber membrane, and drying conditions. It was found that the problem can be solved by a method that is economically advantageous by optimizing the above.
該乾燥方法の乾燥条件としては、２０ｋＰａ以下の減圧下で出力０．１〜１００ｋＷのマイクロ波を照射することが好ましい。また、該マイクロ波の周波数は１，０００〜５，０００ＭＨｚであり、乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度が９０℃以下であることが好ましい。減圧という手段を併設すれば、それだけで水分の乾燥が促進されるので、マイクロ波の照射出力を低く抑え、照射時間も短縮できる利点もあるが、温度の上昇も比較的低くすることができるので、全体的には中空糸膜束の性能低下に与える影響が少ない。さらに、減圧という手段を伴う乾燥は、乾燥温度を比較的下げることができるという利点があり、特にポリビニルピロリドンの劣化分解を著しく抑えることができるという有意な点がある。適正な乾燥温度は２０〜８０℃で十分足りるということになる。より好ましくは２０〜６０℃、さらに好ましくは２０〜５０℃、よりさらに好ましくは３０〜４５℃である。 As drying conditions of the drying method, it is preferable to irradiate microwaves with an output of 0.1 to 100 kW under a reduced pressure of 20 kPa or less. Moreover, it is preferable that the frequency of this microwave is 1,000-5,000 MHz, and the highest ultimate temperature of the hollow fiber membrane bundle during a drying process is 90 degrees C or less. If a means of decompression is also provided, drying of moisture will be promoted by itself, so there is an advantage that the microwave irradiation output can be reduced and the irradiation time can be shortened, but the temperature rise can also be made relatively low. Overall, there is little influence on the performance degradation of the hollow fiber membrane bundle. Furthermore, drying accompanied by means of reduced pressure has the advantage that the drying temperature can be relatively lowered, and in particular, there is a significant point that degradation degradation of polyvinylpyrrolidone can be remarkably suppressed. An appropriate drying temperature is sufficient from 20 to 80 ° C. More preferably, it is 20-60 degreeC, More preferably, it is 20-50 degreeC, More preferably, it is 30-45 degreeC.
減圧を伴うということは、中空糸膜束の中心部および外周部に均等に減圧が作用することになり、水分の蒸発が均一に促進されることになり、中空糸膜の乾燥が均一になされるために、乾燥の不均一に起因する中空糸膜束の障害を是正することになる。それに、マイクロ波による加熱も、中空糸膜束の中心および外周全体にほぼ等しく作用することになるから、均一な加熱において、相乗的に機能することになり、中空糸膜束の乾燥において、特有の意義があることになる。減圧度についてはマイクロ波の出力、中空糸膜束の有する総水分含量および中空糸膜束の本数により適宜設定すれば良いが、乾燥中の中空糸膜束の温度上昇を防ぐため、減圧度は２０ｋＰａ以下、より好ましくは１５ｋＰａ以下、さらに好ましくは１０ｋＰａ以下で行う。２０ｋＰａ超では水分蒸発効率が低下するばかりでなく、中空糸膜束を構成するポリマーの温度が上昇してしまい劣化してしまう可能性がある。また、減圧度は高い方が温度上昇抑制と乾燥効率を高める意味で好ましいが、装置の密閉度を維持するためにかかるコストが高くなるので０．１ｋＰａ以上が好ましい。より好ましくは０．２５ｋＰａ以上、さらに好ましくは０．４ｋＰａ以上である。 The accompanying decompression means that the decompression is uniformly applied to the center part and the outer peripheral part of the hollow fiber membrane bundle, the evaporation of moisture is promoted uniformly, and the hollow fiber membrane is uniformly dried. Therefore, the failure of the hollow fiber membrane bundle due to non-uniform drying is corrected. In addition, heating by microwaves also acts almost equally on the entire center and outer periphery of the hollow fiber membrane bundle, so it functions synergistically in uniform heating, and is unique in drying the hollow fiber membrane bundle. It will be of significance. The degree of vacuum may be set as appropriate depending on the output of the microwave, the total moisture content of the hollow fiber membrane bundle and the number of hollow fiber membrane bundles, but in order to prevent temperature rise of the hollow fiber membrane bundle during drying, the degree of vacuum is It is performed at 20 kPa or less, more preferably 15 kPa or less, and further preferably 10 kPa or less. If it exceeds 20 kPa, not only will the water evaporation efficiency decrease, but the temperature of the polymer constituting the hollow fiber membrane bundle may rise and deteriorate. Moreover, although the one where a pressure reduction degree is higher is preferable in the meaning which raises temperature rise suppression and drying efficiency, since the cost concerning maintaining the sealing degree of an apparatus becomes high, 0.1 kPa or more is preferable. More preferably, it is 0.25 kPa or more, and further preferably 0.4 kPa or more.
乾燥時間短縮を考慮すると、マイクロ波の出力は高い方が好ましいが、例えばポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では過乾燥や過加熱によるポリビニルピロリドンの劣化・分解が起こったり、使用時の濡れ性低下が起こるなどの問題があるため、出力はあまり上げないのが好ましい。また０．１ｋＷ未満の出力でも中空糸膜束を乾燥することは可能であるが、乾燥時間が伸びることによる処理量低下の問題が起こる可能性がある。減圧度とマイクロ波出力の組合せの最適値は、中空糸膜束の保有水分量および中空糸膜束の処理本数により異なるものであって、試行錯誤のうえ適宜設定値を求めるのが好ましい。
例えば、本発明の乾燥条件を実施する一応の目安として、中空糸膜束１本当たり５０ｇの水分を有する中空糸膜束を２０本乾燥した場合、総水分含量は５０ｇ×２０本＝１，０００ｇとなり、この時のマイクロ波の出力は１．５ｋＷ、減圧度は５ｋＰａが適当である。
In consideration of shortening the drying time, a higher microwave output is preferable.For example, in hollow fiber membrane bundles containing polyvinylpyrrolidone, degradation or decomposition of polyvinylpyrrolidone occurs due to overdrying or overheating, or wettability during use. It is preferable not to increase the output much because there is a problem such as a decrease. Further, the hollow fiber membrane bundle can be dried even with an output of less than 0.1 kW, but there is a possibility that a problem of reduction in throughput due to an increase in drying time may occur. The optimum value of the combination of the degree of decompression and the microwave output varies depending on the water content of the hollow fiber membrane bundle and the number of processed hollow fiber membrane bundles, and it is preferable to obtain a set value as appropriate through trial and error.
For example, as a temporary guide for carrying out the drying conditions of the present invention, when 20 hollow fiber membrane bundles having a moisture content of 50 g per hollow fiber membrane bundle are dried, the total moisture content is 50 g × 20 fibers = 1,000 g. At this time, it is appropriate that the microwave output is 1.5 kW and the decompression degree is 5 kPa.
より好ましいマイクロ波出力は０．１〜８０ｋＷ、さらに好ましいマイクロ波出力は０．１〜６０ｋＷである。マイクロ波の出力は、例えば、中空糸膜束の総数と総含水量により決まるが、いきなり高出力のマイクロ波を照射すると、短時間で乾燥が終了するが、中空糸膜が部分的に変性することがあり、縮れのような変形を起こすことがある。マイクロ波を使用して乾燥するという場合に、例えば、中空糸膜に保水剤のようなものを用いた場合に、高出力やマイクロ波を用いて過激に乾燥することは保水剤の飛散による消失の原因にもなる。それに特に減圧の条件を伴うと、中空糸膜への影響を考えれば、従来においては減圧下でマイクロ波を照射することは意図していなかった。本発明の減圧下でマイクロ波を照射するということは、水性液体の蒸発が比較的温度が低い状態において活発になるため、高出力マイクロ波および高温によるポリビニルピロリドンの劣化や中空糸膜の変形等の中空糸膜の損傷を防ぐという二重の効果を奏することになる。 A more preferable microwave output is 0.1 to 80 kW, and a more preferable microwave output is 0.1 to 60 kW. The output of the microwave is determined by, for example, the total number of hollow fiber membrane bundles and the total water content, but when the microwave is suddenly irradiated, drying is completed in a short time, but the hollow fiber membrane is partially denatured. May cause deformation such as curling. When drying using microwaves, for example, when using something like a water retention agent in the hollow fiber membrane, high power and extreme drying using microwaves will disappear due to scattering of the water retention agent It becomes the cause of. In particular, when accompanied by conditions of reduced pressure, considering the influence on the hollow fiber membrane, conventionally, it was not intended to irradiate microwaves under reduced pressure. Irradiation of microwaves under reduced pressure of the present invention means that the evaporation of aqueous liquid becomes active in a relatively low temperature state, so that degradation of polyvinylpyrrolidone due to high output microwave and high temperature, deformation of hollow fiber membrane, etc. This has a double effect of preventing damage to the hollow fiber membrane.
本発明は、減圧下におけるマイクロ波により乾燥をするという、マイクロ波の出力を一定にした一段乾燥を可能としているが、別の実施態様として、乾燥の進行に応じて、マイクロ波の出力を順次段階的に下げる、いわゆる多段乾燥を好ましい態様として包含している。そこで、多段乾燥の意義を説明すると次のようになる。減圧下で、しかも３０〜９０℃程度の比較的低い温度で、マイクロ波で乾燥する場合に、中空糸膜束の乾燥の進み具合に合わせて、マイクロ波の出力を順次下げていくという多段乾燥方法が優れている。乾燥する中空糸膜の総量、工業的に許容できる適正な乾燥時間などを考慮して、減圧の程度、温度、マイクロ波の出力および照射時間を決めればよい。多段乾燥は、例えば、２〜６段という任意に何段も可能であるが、生産性を考慮して工業的に適正と許容できるのは、２〜３段乾燥にするのが適当である。中空糸膜束に含まれる水分の総量にもよるが、比較的多い場合に、多段乾燥は、例えば、９０℃以下の温度における、５〜２０ｋＰａ程度の減圧下で、一段目は３０〜１００ｋＷの範囲で、二段目は１０〜３０ｋＷの範囲で、三段目は０．１〜１０ｋＷというように、マイクロ波照射時間を加味して決めることができる。マイクロ波の出力を、例えば、高い段で９０ｋＷ、低い段で０．１ｋＷのように、出力の較差が大きい場合には、その出力を下げる段数を例えば４〜８段と多くすればよい。本発明の場合に、減圧というマイクロ波照射に技術的な配慮をしているから、比較的マイクロ波の出力を下げた状態でもできるという有利な点がある。例えば、一段目は１０〜２０ｋＷのマイクロ波により１０〜１００分程度、二段目は３〜１０ｋＷ程度で５〜８０分程度、三段目は０．１〜３ｋＷ程度で１〜６０分程度という段階で乾燥する。各段のマイクロ波の出力および照射時間は、中空糸膜に含まれる水分の総量の減り具合に連動して下げていくことが好ましい。この乾燥方法は、中空糸膜束に非常に温和な乾燥方法であり、先行技術においては期待できないことから、本発明の作用効果を有意にしている。 Although the present invention enables one-stage drying in which the microwave output is constant, i.e., drying by microwaves under reduced pressure, as another embodiment, the microwave output is sequentially changed according to the progress of drying. So-called multi-stage drying, which lowers in stages, is included as a preferred embodiment. Therefore, the significance of multi-stage drying will be described as follows. When drying with microwaves at a relatively low temperature of about 30 to 90 ° C. under reduced pressure, multi-stage drying in which the output of the microwaves is sequentially reduced in accordance with the progress of drying of the hollow fiber membrane bundle. The method is excellent. The degree of pressure reduction, temperature, microwave output, and irradiation time may be determined in consideration of the total amount of hollow fiber membranes to be dried, appropriate industrially acceptable drying time, and the like. Multistage drying can be performed in any number of stages, for example, 2 to 6 stages, but it is appropriate to use 2 to 3 stages of drying that is industrially appropriate in consideration of productivity. Depending on the total amount of water contained in the hollow fiber membrane bundle, when relatively large, multistage drying is performed at a temperature of 90 ° C. or lower, for example, at a reduced pressure of about 5 to 20 kPa, and the first stage is 30 to 100 kW. The range can be determined in consideration of the microwave irradiation time such that the second stage is in the range of 10 to 30 kW and the third stage is in the range of 0.1 to 10 kW. When the output difference of the microwave is large, for example, 90 kW at the high stage and 0.1 kW at the low stage, the number of stages to reduce the output may be increased to 4 to 8 stages, for example. In the case of the present invention, since technical consideration is given to the microwave irradiation called decompression, there is an advantage that the microwave output can be relatively lowered. For example, the first stage is about 10 to 100 minutes by 10 to 20 kW microwave, the second stage is about 3 to 10 kW and about 5 to 80 minutes, and the third stage is about 0.1 to 3 kW and about 1 to 60 minutes. Dry in stages. It is preferable that the microwave output and irradiation time of each stage are lowered in conjunction with the reduction in the total amount of moisture contained in the hollow fiber membrane. This drying method is a very gentle drying method for hollow fiber membrane bundles, and cannot be expected in the prior art, thus making the effects of the present invention significant.
別の態様を説明すると、中空糸膜束の含水率が４００質量％以下の場合には、１２ｋＷ以下の低出力マイクロ波による照射が優れている場合がある。例えば、中空糸膜束総量の水分量が１〜７ｋｇ程度と比較的少量の場合には、８０℃以下、好ましくは６０℃以下の温度における、３〜１０ｋＰａ程度の減圧下において、１２ｋＷ以下の出力の、例えば１〜５ｋＷ程度のマイクロ波で１０〜２４０分、０．５〜１ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度、より好ましくは３〜２４０分程度、０．１〜０．５ｋＷ未満のマイクロ波で１〜２４０分程度照射するという、乾燥の程度に応じてマイク口波の照射出力および照射時間を調整すれば乾燥が均一に行われる。減圧度は各段において、一応０．１〜２０ｋＰａという条件を設定しているが、中空糸膜の水分含量の比較的多い一段目を例えば０．１〜５ｋＰａと減圧を高め、マイクロ波の出力を１０〜３０ｋＷと高める、ニ段目、三段目を５〜２０ｋＰａの減圧下で０．１〜５ｋＷによる一段よりやや高い圧力下でマイクロ波を照射するという、いわゆる各段の減圧度を状況に応じて適正に調整して変えることなどは、中空糸膜束の水分総量および含水率の低下の推移を考慮して任意に設定することが可能である。各段において、減圧度を変える操作は、本発明の減圧下でマイクロ波を照射するという意義をさらに大きくする。勿論、マイクロ波照射装置内におけるマイクロ波の均一な照射および排気には常時配慮する必要がある。 To explain another aspect, when the moisture content of the hollow fiber membrane bundle is 400% by mass or less, irradiation with a low-power microwave of 12 kW or less may be excellent. For example, when the amount of water in the total amount of the hollow fiber membrane bundle is about 1 to 7 kg, the output is 12 kW or less under a reduced pressure of about 3 to 10 kPa at a temperature of 80 ° C. or less, preferably 60 ° C. or less. For example, about 1 to 5 kW of microwave for 10 to 240 minutes, less than 0.5 to 1 kW of microwave for about 1 to 240 minutes, more preferably about 3 to 240 minutes, less than 0.1 to 0.5 kW Drying is performed uniformly by adjusting the irradiation power and irradiation time of the microphone mouth wave according to the degree of drying. The degree of vacuum is set to 0.1 to 20 kPa for each stage, but the first stage having a relatively high moisture content of the hollow fiber membrane is increased to 0.1 to 5 kPa, for example, and the microwave output is increased. The degree of pressure reduction at each stage, in which the microwave is irradiated at a pressure slightly higher than the first stage of 0.1 to 5 kW under a reduced pressure of 5 to 20 kPa in the second stage and the third stage. It is possible to arbitrarily set the appropriate adjustment in accordance with the change in consideration of the transition of the total moisture content and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle. In each stage, the operation of changing the degree of reduced pressure further increases the significance of irradiating microwaves under reduced pressure according to the present invention. Of course, it is necessary to always consider the uniform irradiation and exhaust of the microwave in the microwave irradiation apparatus.
中空糸膜束の乾燥を、減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することと、通風向きを交互に逆転する乾燥方法を併用することも乾燥において工程が煩雑にはなるが、有効な乾燥方法である。マイクロ波照射方法および通風交互逆転方法も、一長一短があり、高度の品質が求められる場合に、これらを併用することができる。最初の段階で、通風交互逆転方法を採用して、平均含水率が２０〜６０質量％程度に進行したら、次の段階で減圧下でマイクロ波を照射して乾燥することができる。この場合に、マイクロ波を照射して乾燥してから、次に通風向きを交互に逆転する通風乾燥方法を併用することもできる。これらは、乾燥により製造される中空糸膜の品質、特に中空糸膜における長さ方向において部分固着がないポリスルホン系選択透過性中空糸膜束の品質を考慮して決めることができる。これらの乾燥方法を同時に行うこともできるが、装置の煩雑さ、複雑さ、価格の高騰などの不利な点があるため実用的ではない。しかし、遠赤外線等の有効な加熱方法を併用することは本発明の乾燥方法の範囲からは排除しない。 The drying of the hollow fiber membrane bundle is performed by irradiating with microwaves under reduced pressure, and using a drying method that alternately reverses the direction of ventilation also makes the process complicated in drying, but an effective drying method It is. The microwave irradiation method and the alternating ventilation reverse method also have merits and demerits, and these can be used in combination when high quality is required. In the first stage, when the ventilation alternating reversal method is adopted and the average moisture content proceeds to about 20 to 60% by mass, it can be dried by irradiating microwaves under reduced pressure in the next stage. In this case, after drying by irradiating microwaves, a ventilation drying method in which the ventilation direction is alternately reversed can be used in combination. These can be determined in consideration of the quality of the hollow fiber membrane produced by drying, in particular, the quality of the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle having no partial fixation in the length direction of the hollow fiber membrane. These drying methods can be performed simultaneously, but are not practical because of disadvantages such as the complexity and complexity of the apparatus and the price increase. However, the combined use of an effective heating method such as far infrared rays is not excluded from the scope of the drying method of the present invention.
乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は、不可逆性のサーモラベルを中空糸膜束を保護するフィルム側面に貼り付けて乾燥を行い、乾燥後に取り出し表示を確認することで測定することができる。この時、乾燥中の中空糸膜束の最高到達温度は９０℃以下が好ましく、より好ましくは８０℃以下に抑える。さらに好ましくは７０℃以下である。最高到達温度が９０℃を超えると、膜構造が変化しやすくなり性能低下や酸化劣化を起こしてしまう場合がある。特にポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜束では、熱によるポリビニルピロリドンの分解等が起こりやすいので温度上昇をできるだけ防ぐ必要がある。減圧度とマイクロ波出力の最適化と断続的に照射することで温度上昇を防ぐことができる。また、乾燥温度は低い方が好ましいが、減圧度の維持コスト、乾燥時間短縮の面より３０℃以上が好ましい。 The maximum temperature reached by the hollow fiber membrane bundle during drying can be measured by applying an irreversible thermolabel to the side of the film that protects the hollow fiber membrane bundle, drying, and checking the display after taking out the drying. . At this time, the maximum reached temperature of the hollow fiber membrane bundle during drying is preferably 90 ° C. or lower, more preferably 80 ° C. or lower. More preferably, it is 70 degrees C or less. If the maximum temperature reached exceeds 90 ° C., the film structure is likely to change, which may cause performance degradation or oxidative degradation. In particular, in a hollow fiber membrane bundle containing polyvinylpyrrolidone, it is necessary to prevent the temperature rise as much as possible because polyvinylpyrrolidone is easily decomposed by heat. Temperature rise can be prevented by optimizing the degree of decompression and microwave output and irradiating intermittently. Moreover, although the one where a drying temperature is lower is preferable, 30 degreeC or more is preferable from the surface of the maintenance cost of pressure reduction degree, and the shortening of drying time.
マイクロ波の照射周波数は、中空糸膜束への照射斑の抑制や、細孔内の水を細孔より押出す効果などを考慮すると１，０００〜５，０００ＭＨｚが好ましい。より好ましくは１，５００〜４，０００ＭＨｚ、さらに好ましくは２，０００〜３，０００ＭＨｚである。
該マイクロ波照射による乾燥は中空糸膜束を均一に加熱し乾燥することが重要である。上記したマイクロ波乾燥においては、マイクロ波の発生時に付随発生する反射波による不均一加熱が発生するので、該反射波による不均一加熱を低減する手段を取る事が重要である。該方策は限定されず任意であるが、例えば、特開２０００−３４０３５６号公報において開示されているオーブン中に反射板を設けて反射波を反射させ加熱の均一化を行う方法が好ましい実施態様の一つである。
The microwave irradiation frequency is preferably 1,000 to 5,000 MHz in consideration of the suppression of irradiation spots on the hollow fiber membrane bundle and the effect of extruding water in the pores from the pores. More preferably, it is 1,500-4,000 MHz, More preferably, it is 2,000-3,000 MHz.
In drying by microwave irradiation, it is important to uniformly heat and dry the hollow fiber membrane bundle. In the above-described microwave drying, nonuniform heating due to the reflected wave that occurs accompanying the generation of the microwave occurs, so it is important to take measures to reduce the nonuniform heating due to the reflected wave. The method is not limited and is arbitrary. For example, a method of providing a reflector in an oven disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-340356 to reflect reflected waves and uniformize heating is a preferred embodiment. One.
中空糸膜束の含水率が１０〜２０質量％まで低下した後は、遠赤外線照射により中空糸膜束を乾燥するのが好ましい。マイクロ波を照射したり、加熱（通風）乾燥を行う方が被乾燥物を速く乾燥するという意味では好ましいが、ポリビニルピロリドンを含む分離膜の場合、ポリビニルピロリドンが乾燥の進行、すなわち中空糸膜中の含水率の低下に伴い、熱による劣化分解を受けやすくなる問題がある。したがって、乾燥の最終段階（低含水率）においては、より低いエネルギーでマイルドに乾燥するのが好ましい実施態様である。また、遠赤外線は、電磁波の一種であり、マイクロ波と同様に被乾燥物の内部まで浸透するため、低エネルギーでも被乾燥物を均一に斑なく乾燥できるという特徴を有するため好ましい。 After the water content of the hollow fiber membrane bundle is reduced to 10 to 20% by mass, the hollow fiber membrane bundle is preferably dried by irradiation with far infrared rays. Although it is preferable to irradiate microwaves or to perform drying by heating (ventilation) in the sense that the material to be dried is dried more quickly, in the case of a separation membrane containing polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone progresses in drying, that is, in the hollow fiber membrane. As the moisture content decreases, there is a problem that it is susceptible to degradation and degradation by heat. Therefore, in the final stage of drying (low water content), it is a preferred embodiment to dry mildly with lower energy. Further, far-infrared rays are a kind of electromagnetic wave and are preferable because they penetrate into the material to be dried as in the case of microwaves.
遠赤外線の照射波長は１〜３０μｍであることが好ましい。水や有機物は波長３〜１２μｍの遠赤外線の吸収率が高いため、遠赤外線の波長が短すぎても長すぎても、被乾燥物の温度が上がり難くなるため、乾燥時間が延びるなど乾燥にかかるコストが増大することがある。したがって、照射する遠赤外線の波長は１．５〜２６μmがより好ましく、２〜２２μmがさらに好ましく、２．５〜１８μmがよりさらに好ましい。 The irradiation wavelength of far infrared rays is preferably 1 to 30 μm. Since water and organic matter have a high absorption rate of far infrared rays having a wavelength of 3 to 12 μm, it is difficult to raise the temperature of the object to be dried even if the wavelength of the far infrared rays is too short or too long. Such costs may increase. Therefore, the wavelength of the far infrared ray to be irradiated is more preferably 1.5 to 26 μm, further preferably 2 to 22 μm, and further preferably 2.5 to 18 μm.
遠赤外線を照射するための放射媒体としては、表面に酸化金属の被膜を有するステンレス媒体を使用するのが好ましい実施態様である。例えば、オーステナイト系ステンレス鋼粉体にＡｌ2Ｏ3、Ｆｅ2Ｏ3、ＴｉＯ2、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｋ2Ｏ、Ｎａ2Ｏ等の酸化金属をコーティングした遠赤外線放射体を用いるのが、安価で効率的に遠赤外線を取り出すことができるため、より好ましい実施態様である。 As a radiation medium for irradiating far infrared rays, a stainless steel medium having a metal oxide film on its surface is preferably used. For example, it is inexpensive to use a far-infrared radiator in which austenitic stainless steel powder is coated with an oxide metal such as Al 2 O 3 , Fe 2 O 3 , TiO 2 , CaO, MgO, K 2 O, and Na 2 O. This is a more preferable embodiment because far infrared rays can be extracted efficiently.
一方、マイクロ波乾燥終了後に行う遠赤外線照射による乾燥の場合は、マイクロ波乾燥の場合と異なり、減圧下で照射しても放電現象は発生しないので、マイクロ波乾燥の場合より減圧度を高めて行うことができる。乾燥効率の点より５ｋＰａ以下が好ましく、４ｋＰａ以下がより好ましく、３ｋＰａ以下がさらに好ましく、２ｋＰａ以下がよりさらに好ましい。遠赤外線照射の照射エネルギーは、オーブンの中心部に設けた熱電対で検出される温度で８０℃以下になるように制御するのが好ましい。７０℃以下で制御するのがより好ましい。この遠赤外線照射による輻射線は、水に吸収されエネルギーに変換される割合が高く、熱効率に優れたものであり、かつ乾燥の推移に従った温度制御も適性にできるという、安全性を備えた利点を有する。この遠赤外線照射による乾燥方法、中空糸膜束の色彩、表面粗さ、屈曲、亀裂、平滑および柔軟な感触などを含む表面効果を保つために乾燥仕上げという点で有意義である。 On the other hand, in the case of drying by far-infrared irradiation performed after the completion of microwave drying, unlike the case of microwave drying, the discharge phenomenon does not occur even if irradiation is performed under reduced pressure. It can be carried out. From the point of drying efficiency, 5 kPa or less is preferable, 4 kPa or less is more preferable, 3 kPa or less is more preferable, and 2 kPa or less is more preferable. The irradiation energy of the far-infrared irradiation is preferably controlled so as to be 80 ° C. or lower at a temperature detected by a thermocouple provided at the center of the oven. It is more preferable to control at 70 ° C. or lower. This far-infrared radiation is highly absorbed by water and converted to energy, has excellent thermal efficiency, and has the safety that temperature control according to the transition of drying can be made appropriate. Have advantages. This is significant in terms of dry finishing in order to maintain the surface effects including the drying method by far-infrared irradiation, the color of the hollow fiber membrane bundle, the surface roughness, bending, cracking, smoothness and soft feeling.
本発明における好ましい乾燥方法の具体的な態様は、中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程、および（３）遠赤外線照射をする乾燥工程という複数の乾燥工程の態様を包含する。本発明の適正な乾燥方法は、まず（Ａ）中空糸膜束に（１）マイクロ波照射と遠赤外線照射を同時にする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法が一般的である。別の乾燥方法の態様は、（Ｂ）中空糸膜束に、（２）マイクロ波照射をする乾燥工程を採用し、中空糸膜束の含水率が一定値に下がった状態で、（３）遠赤外線照射をする乾燥工程を採用する乾燥方法である。勿論この各乾燥工程には適正な温度制御、および減圧下で行う場合の圧力制御、および通風排気を必要な場合にそれを採用することは必須の要件である。
理論的には、（１）乾燥工程と（２）乾燥工程を併用すること、（３）乾燥工程と（１）乾燥工程を併用すること、（２）乾燥工程に（３）乾燥工程を併用することなど、本件発明の乾燥方法を実施する乾燥装置の現場の操作上のことであり、実施可能ではあるが、（Ａ）、（Ｂ）の乾燥方法に比べて、その実用上の成果は十分に吟味していない。
A specific embodiment of a preferable drying method in the present invention includes: (1) a drying step of simultaneously irradiating the hollow fiber membrane bundle with microwave irradiation and far-infrared irradiation; (2) a drying step of performing microwave irradiation; It includes embodiments of a plurality of drying processes called drying processes that perform infrared irradiation. The proper drying method of the present invention employs a drying process in which (A) a hollow fiber membrane bundle is simultaneously subjected to (1) microwave irradiation and far-infrared irradiation, and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle is lowered to a constant value. In general, a drying method that employs a drying step of (3) far-infrared irradiation is common. Another aspect of the drying method is that (B) a hollow fiber membrane bundle adopts (2) a drying step in which microwave irradiation is performed, and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle is lowered to a constant value, (3) It is a drying method that employs a drying process that performs far-infrared irradiation. Of course, it is an essential requirement for each drying step to adopt appropriate temperature control, pressure control when performing under reduced pressure, and ventilation exhaust when necessary.
Theoretically, (1) Drying step and (2) Drying step are used together, (3) Drying step and (1) Drying step are used together, (2) Drying step and (3) Drying step are used together Although it is on-site operation of the drying apparatus for carrying out the drying method of the present invention, and the like, it is feasible, but compared to the drying methods of (A) and (B), the practical result is I have not examined it enough.
このように、遠赤外線照射はマイクロ波照射終了後に照射を開始してもよいし、マイクロ波照射時にも照射し、マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施してもよい。マイクロ波と遠赤外線照射を同時に行うことにより、マイクロ波照射により励起され中空糸膜表面に移動してきた水の蒸発が遠赤外線照射により加速されるため乾燥効率向上に繋がる。また、この表面水分の効率的な蒸発により、表面水分により誘導されるポリビニルピロリドンの中空糸膜表面の濃度変動が抑制され、部分固着発生抑制に繋げられるので好ましい。上述のごとくマイクロ波乾燥についても減圧下で実施するのが好ましいので、減圧下でマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥とを同時進行で実施して、前記の含水率になった時点でマイクロ波照射を中止し、減圧状態を維持したまま遠赤外線照射を続行し、さらなる乾燥を続ける方法が好ましい。この折に、マイクロ波の照射終了後に系の減圧度を下げて、コンディショニングを行った後に、再度減圧度を上げて遠赤外線照射を開始してもよい。従って、本発明においては、加熱オーブン内に遠赤外線ヒーターが取り付けられており、かつ加熱オーブン内を減圧（真空）にできる排気系が取り付けられたマイクロ波乾燥機を用いて乾燥することが好ましい実施態様である。 As described above, the far-infrared irradiation may be started after the microwave irradiation is completed, or may be performed at the time of the microwave irradiation, and the microwave drying and the far-infrared drying may be performed simultaneously. By performing microwave and far-infrared irradiation simultaneously, evaporation of water that has been excited by microwave irradiation and moved to the surface of the hollow fiber membrane is accelerated by irradiation with far-infrared radiation, leading to improved drying efficiency. Further, this efficient evaporation of surface moisture suppresses the concentration fluctuation of the surface of the hollow fiber membrane of polyvinylpyrrolidone induced by the surface moisture, which is preferable because it leads to suppression of partial sticking. As described above, microwave drying is preferably performed under reduced pressure. Therefore, microwave drying and far-infrared drying are simultaneously performed under reduced pressure, and microwave irradiation is performed when the moisture content is reached. A method of stopping, continuing the far-infrared irradiation while maintaining the reduced pressure state, and continuing further drying is preferable. At this time, after the microwave irradiation is completed, the degree of decompression of the system may be lowered and conditioning may be performed, and then the degree of decompression may be increased again to start far-infrared irradiation. Therefore, in the present invention, it is preferable to perform drying using a microwave dryer in which a far-infrared heater is attached in the heating oven and an exhaust system capable of reducing the pressure in the heating oven is attached. It is an aspect.
マイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥による、減圧下、および温度という条件を加えて乾燥する場合に、一般には、例えば減圧高温下で高出力のマイクロ波を短時間に加えると、含水率の低下が促進されるが、水分の偏在、ポリビニルピロリドンの偏在が、マイクロ波の加熱にも関係するので、突沸のような現象を誘発し、これが中空糸膜束の材質や多孔構造を傷めることになり、バースト圧に対処できる構造を保証することが出来なくなるおそれがある。本発明は、マイクロ波と遠赤外線の出力を適性に調整して、温度、圧力の環境も調整することにより、特にマイクロ波による中空糸膜束の内、外の全体的な乾燥を促進する一方で、遠赤外線による、特に中空糸膜束の表面を含む全体の乾燥を促進することになり、このマイクロ波乾燥と遠赤外線乾燥は相乗的な乾燥効果を上げることになる。 When drying under conditions of reduced pressure and temperature by microwave drying and far-infrared drying, generally, for example, when high-power microwaves are applied in a short time under reduced pressure and high temperature, the moisture content decreases. However, since the uneven distribution of moisture and polyvinyl pyrrolidone are also related to microwave heating, it induces a phenomenon such as bumping, which damages the material and porous structure of the hollow fiber membrane bundle, and bursts. There is a risk that a structure that can cope with pressure cannot be guaranteed. The present invention appropriately adjusts the output of microwaves and far-infrared rays, and also adjusts the environment of temperature and pressure, thereby promoting the overall drying of the inside and outside of the hollow fiber membrane bundle by microwaves in particular. Thus, the drying of the whole including the surface of the hollow fiber membrane bundle by the far infrared ray is promoted, and the microwave drying and the far infrared drying increase the synergistic drying effect.
本発明においては、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す折に窒素ガス等の不活性ガスを用いることが好ましい実施態様である。乾燥終了直後は、中空糸膜束の温度が高いため、乾燥庫内を常圧に戻す際、空気等の酸素を含む気体を送入すると、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜の場合、ポリビニルピロリドンが酸素と熱の影響により酸化劣化を受けることがある。したがって、乾燥終了後に乾燥庫内を常圧に戻す際に、不活性ガスを送入することにより中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの酸化劣化が抑制される。 In the present invention, it is a preferred embodiment to use an inert gas such as nitrogen gas when the inside of the drying chamber is returned to normal pressure after the drying is completed. Immediately after the drying, the temperature of the hollow fiber membrane bundle is high, so when returning the inside of the drying chamber to atmospheric pressure, when a gas containing oxygen such as air is fed, in the case of a hollow fiber membrane containing polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone May undergo oxidative degradation due to the effects of oxygen and heat. Therefore, when the inside of the drying chamber is returned to normal pressure after the drying is completed, the oxidative deterioration of the polyvinyl pyrrolidone in the hollow fiber membrane bundle is suppressed by feeding the inert gas.
中空糸膜束の乾燥は、マイクロ波、遠赤外線を使用して、時間的に無制限に乾燥に供することが品質に良い影響を与えることにはならない。中空糸膜束を構成するポリスルホン系樹脂の、又はポリビニルピロリドン材料の熱劣化や、酸素、水、蒸気などの環境劣化の影響も考えられるからである。したがって、工業的な生産ということからすれば、乾燥時間にも自ずと許容される適正な時間を考慮する必要がある。本発明者等は、マイクロ波、遠赤外線という比較的過酷な乾燥条件に供する中空糸膜の品質を保護するという観点から、さらに工業的生産性という観点から考えれば、乾燥開始から終了するまでの乾燥時間は３時間以内が好ましい。より好ましくは２．５時間以内、さらに好ましくは２時間以内である。 For the drying of the hollow fiber membrane bundle, the use of microwaves and far-infrared rays for an unlimited time does not affect the quality. This is because the influence of thermal deterioration of the polysulfone resin constituting the hollow fiber membrane bundle or of the polyvinylpyrrolidone material and environmental deterioration such as oxygen, water, and steam can be considered. Therefore, in view of industrial production, it is necessary to consider an appropriate time that is naturally allowed for the drying time. From the viewpoint of protecting the quality of the hollow fiber membrane subjected to relatively harsh drying conditions such as microwaves and far infrared rays, from the viewpoint of industrial productivity, the inventors of the present invention are from the start to the end of drying. The drying time is preferably within 3 hours. More preferably within 2.5 hours, still more preferably within 2 hours.
さらに、中空糸膜は絶乾しないのが好ましい。絶乾してしまうと、詳細な理由はわからないが、ポリビニルピロリドンの劣化が増大し、過酸化水素の生成が大幅に増大することがある。また、使用時の再湿潤化において濡れ性が低下したり、ポリビニルピロリドンが吸水しにくくなるため中空糸膜から溶出しやすくなる可能性がある。乾燥後の中空糸膜の含水率は１質量％以上飽和含水率未満が好ましい。１．５質量％以上がより好ましい。中空糸膜の含水率が高すぎると、保存時、菌が増殖しやすくなったり、中空糸膜の自重により糸潰れが発生したり、血液浄化器組み立て時に接着剤の接着障害が発生する可能性があるため、中空糸膜の含水率は１０質量％以下が好ましく、より好ましくは７質量％以下である。なお、本発明でいう含水率とは、中空糸膜束の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率は決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
Furthermore, it is preferable that the hollow fiber membrane does not dry out. When it is completely dried, the detailed reason is unknown, but the deterioration of polyvinyl pyrrolidone increases, and the production of hydrogen peroxide may be greatly increased. In addition, wettability may be reduced during re-wetting during use, and polyvinyl pyrrolidone may be difficult to absorb water, and thus may be easily eluted from the hollow fiber membrane. The moisture content of the hollow fiber membrane after drying is preferably 1% by mass or more and less than the saturated moisture content. 1.5 mass% or more is more preferable. If the water content of the hollow fiber membrane is too high, bacteria may proliferate during storage, the hollow fiber membrane may crush due to its own weight, or adhesive failure may occur during assembly of the blood purifier. Therefore, the moisture content of the hollow fiber membrane is preferably 10% by mass or less, more preferably 7% by mass or less. In addition, the moisture content as used in the field of this invention measures the mass (g) of a hollow fiber membrane bundle, and after that, vacuum-drying is performed for 12 hours under reduced pressure (-750 mmHg or less), and the mass (g) after drying is measured. To do. The difference between before and after drying is determined as a weight loss (g) in% based on the mass (g) after drying. The water content is determined by the following formula.
(Weight loss / mass after drying) × 100 = moisture content (mass%)
また、上記のごとく原料ポリビニルピロリドンより混入したり、中空糸膜束の製造工程において生成した過酸化水素を、洗浄により除去する方法も前記した特性値を規制された範囲に制御する方法として有効である。 In addition, as described above, a method of removing hydrogen peroxide mixed from the raw material polyvinylpyrrolidone or generated in the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle by washing is also effective as a method for controlling the above-described characteristic values within a regulated range. is there.
本発明においては、後述するポリビニルピロリドンの溶出量と内毒素であるエンドトキシンの血液側への浸入を阻止したり、中空糸膜束を乾燥する際の中空糸膜束同士の固着を阻止する等の特性をバランスするために中空糸膜束の外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にすることが好ましい。該要求に答える方法として、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量を前記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜束を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固液の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄工程の導入が有効である。 In the present invention, the amount of polyvinylpyrrolidone to be described later and endotoxin, which is an endotoxin, are prevented from entering the blood side, and the hollow fiber membrane bundles are prevented from sticking together when the hollow fiber membrane bundles are dried. In order to balance the properties, the content of polyvinyl pyrrolidone in the outermost surface layer of the hollow fiber membrane bundle is preferably in a specific range. As a method for satisfying this requirement, it can be achieved, for example, by setting the content of polyvinylpyrrolidone with respect to the polysulfone resin to the above-mentioned range, or optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane bundle. It is also an effective method to wash the formed hollow fiber membrane bundle. As film forming conditions, it is effective to adjust the humidity of the air gap part at the nozzle outlet, stretching conditions, the temperature of the coagulation liquid, the composition ratio of the solvent and non-solvent in the coagulation liquid, and the introduction of a cleaning process is effective. It is.
本発明においては、上述のごとく、過酸化水素の溶出量を低減したり、中空糸膜束の外表面におけるポリビニルピロリドンの含有量を特定範囲にするための手段として中空糸膜束の製造過程において、前記の乾燥工程の前に洗浄工程を導入することが重要である。例えば、水洗浴を通過した中空糸膜束は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、ポリビニルピロリドンを除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０ｖｏｌ％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（１）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰のＲＯ水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作をＲＯ水を更新しながら数回繰り返して洗浄処理を行う。
（２）加圧容器内の過剰のＲＯ水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（３）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（１）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（４）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながら３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎるとポリビニルピロリドンの分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となるとともに、過酸化水素溶出量の低減にも繋がる。
In the present invention, as described above, in the process of producing a hollow fiber membrane bundle, as a means for reducing the elution amount of hydrogen peroxide or bringing the content of polyvinylpyrrolidone on the outer surface of the hollow fiber membrane bundle into a specific range. It is important to introduce a washing step before the drying step. For example, the hollow fiber membrane bundle that has passed through the water-washing bath is wound into a basket in a wet state to form a bundle of 3,000 to 20,000. Next, the obtained hollow fiber membrane bundle is washed to remove excess solvent, polyvinylpyrrolidone. As a method for washing the hollow fiber membrane bundle, in the present invention, it is preferable to treat the hollow fiber membrane bundle by immersing it in hot water at 70 to 130 ° C. or room temperature to 50 ° C. and 10 to 40 vol% ethanol or isopropanol aqueous solution. .
(1) In the case of hot water washing, the hollow fiber membrane bundle is immersed in excess RO water and treated at 70 to 90 ° C. for 15 to 60 minutes, and then the hollow fiber membrane bundle is taken out and subjected to centrifugal dehydration. This operation is repeated several times while updating the RO water to perform the cleaning process.
(2) A method of treating a hollow fiber membrane bundle immersed in excess RO water in a pressurized container at 121 ° C. for about 2 hours may be employed.
(3) When using an ethanol or isopropanol aqueous solution, it is preferable to repeat the same operation as in (1).
(4) It is also a preferable washing method that the hollow fiber membrane bundle is radially arranged in the centrifugal washer, and centrifugal washing is performed for 30 minutes to 5 hours while spraying washing water at 40 ° C. to 90 ° C. from the rotation center in a shower shape. .
Two or more cleaning methods may be combined. In any method, when the processing temperature is too low, it is necessary to increase the number of times of cleaning, which may lead to an increase in cost. On the other hand, if the treatment temperature is too high, the decomposition of polyvinylpyrrolidone is accelerated, and conversely, the cleaning efficiency may be reduced. By performing the above-described cleaning, it is possible to optimize the content of polyvinyl pyrrolidone on the outermost surface layer, to suppress sticking and to reduce the amount of eluate, and also to reduce the hydrogen peroxide elution amount.
上記方法で得られたポリスルホン系選択透過性中空糸膜束は乾燥状態で３ヶ月以上保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．１０以下であるのが好ましい。該評価は乾燥状態のサンプルを、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）に室温で３ヶ月間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度を測定した。中空糸膜束の製造工程、輸送および在庫の保管等で乾燥状態の中空糸膜束を保管することを考慮すると上記特性の付与が好ましい。 The polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle obtained by the above method is stored for 3 months or more in a dry state, and then subjected to the test defined by the dialysis artificial kidney device manufacturing approval criteria and the hollow fiber membrane extract. It is preferable that the maximum value of UV (220 to 350 nm) absorbance at 0.10 is 0.10 or less. In the evaluation, the dried sample was stored in a dry box (atmosphere: air) conditioned at a humidity of 50% RH for 3 months at room temperature, and then UV (220-350 nm) absorbance was measured by the method described above. . In consideration of storing the hollow fiber membrane bundle in a dry state in the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle, transportation, stock storage, and the like, it is preferable to impart the above characteristics.
本発明においては、上記特性を有したポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）になるように充填された血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血液を３００ｍｌ／ｍｉｎ、濾過速度９０ｍｌ／ｍｉｎで流した時、血液濾過開始後１５分および１２０分後のβ２−マイクログロブリンの篩い係数を、それぞれＳＣβ２ＭＧ（１５分）およびＳＣβ２ＭＧ（１２０分）としたとき、ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）≧０．６であることが好ましい。０．６５以上がより好ましく、０．７以上がさらに好ましい。ＳＣβ２ＭＧ（１２０分）／ＳＣβ２ＭＧ（１５分）が０．６より小さい場合には、膜の目詰まりが大きくなりβ２ミクログロブリンの除去量が不足してしまい治療効果が十分に得られない可能性がある。 In the present invention, a hematocrit (Ht) 40 is placed in a blood purifier filled with a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle having the above properties so as to have a membrane area of 1.5 m 2 (hollow fiber membrane inner diameter standard). When bovine blood adjusted to ± 2.0% and total protein concentration 6.5 ± 0.5 g / dl was flowed at 300 ml / min at a filtration rate of 90 ml / min, β2 at 15 minutes and 120 minutes after the start of blood filtration. -It is preferable that SCβ2MG (120 minutes) / SCβ2MG (15 minutes) ≧ 0.6 when the screening coefficient of microglobulin is SCβ2MG (15 minutes) and SCβ2MG (120 minutes), respectively. 0.65 or more is more preferable, and 0.7 or more is more preferable. If SCβ2MG (120 minutes) / SCβ2MG (15 minutes) is less than 0.6, the membrane may become clogged and the removal amount of β2 microglobulin may be insufficient, and the therapeutic effect may not be sufficiently obtained. is there.
また、本願発明の効果を有効に発揮するため、β２-マイクログロブリンの除去能自体が高い方が好ましい。特に本願発明においては、濾過開始１２０分後においても十分な性能を保持していることが好ましく、従ってＳＣβ２ＭＧ（１２０分）≧０．５が好ましい。より好ましくは０．６以上である。 In order to effectively demonstrate the effects of the present invention, it is preferable that the β2-microglobulin removal ability itself is high. In particular, in the present invention, it is preferable that sufficient performance is maintained even 120 minutes after the start of filtration. Therefore, SCβ2MG (120 minutes) ≧ 0.5 is preferable. More preferably, it is 0.6 or more.
また、β２-マイクログロブリンの除去性能の向上は望ましいが、有用タンパク質であるアルブミンの漏出が多くなると血液浄化治療での有効性は薄れることになる。従って、アルブミンの漏出を十分に抑えた膜とする必要がある。該アルブミンの篩い係数は、０．１以下であることが好ましい。一般的に、アルブミンの漏出量は経時的に低下するため、この篩い係数は濾過操作の初期である１５分後の値とする。すなわち、膜面積１．５ｍ2（中空糸膜内径基準）の血液浄化器に、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２.０％、総タンパク濃度６．５±０．５g／ｄｌに調整した牛血を３００ｍｌ／ｍｉｎで流し、濾過速度９０ｍｌ／minで血液濾過開始１５分後の牛血清アルブミンの篩い係数（ＳＣａｌｂ（１５分））が０．1以下であることを、前記特性と同時に満足するのが好ましい。ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０７であることがより好ましく、ＳＣａｌｂ（１５分）≦０．０５がさらに好ましい。
Further, although it is desirable to improve the removal performance of β2-microglobulin, the effectiveness in blood purification treatment is diminished if leakage of albumin, which is a useful protein, increases. Therefore, it is necessary to use a membrane that sufficiently suppresses leakage of albumin. The sieving coefficient of the albumin is preferably 0.1 or less. Generally, since the leakage amount of albumin decreases with time, the sieving coefficient is set to a value after 15 minutes, which is the initial stage of the filtering operation. That is, to a blood purifier with a membrane area of 1.5 m 2 (inside of hollow fiber membrane inner diameter), bovine blood adjusted to hematocrit (Ht) 40 ± 2.0% and total protein concentration 6.5 ± 0.5 g / dl. In addition to the above characteristics, it is satisfied that the sieving coefficient (SCalb (15 minutes)) of
上記特性を満たすことにより、有用蛋白質と不要蛋白質の選択分離性およびその経時安定性を付与することができる。また、上記特性を付与することによりＨＤＦIII−ｂ型血液浄化器としての適合性が得られる。 By satisfying the above characteristics, it is possible to impart selective separability between useful proteins and unnecessary proteins and stability over time. Moreover, the compatibility as a HDFIII-b type blood purifier is acquired by providing the said characteristic.
上記特性を付与する方法は限定されないが、以下の方法が好ましい実施態様として挙げられる。 Although the method to provide the said characteristic is not limited, The following method is mentioned as a preferable embodiment.
本発明の選択透過性中空糸膜は、血液接触面側である中空糸膜の内面に緻密層を有し、該緻密層は凝集粒子の集合体から成ることが好ましい。該構造の膜においては、緻密層を構成する凝集粒子の大きさが透過させるべき溶質あるいは透過させない溶質を分画する選択透過性に大きく関わる。例えば、血液浄化に使用する場合、透過させるべき低分子蛋白質のストークス直径はほぼ５ｎｍ以下であることから、膜の持つ孔の大きさは数ｎｍのサイズが相応しい。具体的には、除去対象であるβ２-マイクログロブリンのストークス直径は３ｎｍ程度であり、保持対象であるアルブミンは８ｎｍ程度である。血液浄化では、この両タンパク間での分画が必要であり、上記の緻密層における粒子間隙が形成する孔径もこれを分画する大きさを有することが好ましい。本願発明における好ましい凝集粒子の平均粒子径である２０〜２００ｎｍの粒子により形成される間隙は、数ｎｍ付近の大きさとなり、低分子タンパク質の領域の分画に最適な孔径を形成するものである。凝集粒子の平均粒子径は、より好ましくは４０〜１５０ｎｍであり、さらに好ましくは６０〜１２０ｎｍである。また、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差が大きいと、粒子から形成される空隙が非常に不均一なものとなる。大き過ぎる空隙は、濾過開始初期にアルブミンの透過を起こしてしまうため好ましくない。また、濾過が進行するに従い、空隙に入り込んでくるアルブミンのために膜（細孔）が目詰まりを起こし、性能の経時変化（低下）が大きくなる。この際には、β２-マイクログロブリン等の本来は十分に透過し得る物質の透過性能に対しても経時的な影響を及ぼす。逆に、空隙が小さ過ぎると透過させるべき溶質を透過させることが出来ない。 The permselective hollow fiber membrane of the present invention preferably has a dense layer on the inner surface of the hollow fiber membrane on the blood contact surface side, and the dense layer is preferably composed of an aggregate of aggregated particles. In the membrane having such a structure, the size of the aggregated particles constituting the dense layer is largely related to the selective permeability for fractionating the solute to be permeated or the solute not to be permeated. For example, when used for blood purification, the Stokes diameter of a low molecular protein to be permeated is approximately 5 nm or less, and therefore the pore size of the membrane is suitably several nm. Specifically, the Stokes diameter of β2-microglobulin to be removed is about 3 nm, and albumin to be retained is about 8 nm. In blood purification, fractionation between these two proteins is necessary, and the pore diameter formed by the particle gaps in the dense layer preferably has a size for fractionation. The gap formed by the 20-200 nm particles, which is the average particle size of the preferred aggregated particles in the present invention, has a size of around several nm and forms an optimum pore size for fractionation of the low molecular protein region. . The average particle diameter of the aggregated particles is more preferably 40 to 150 nm, and still more preferably 60 to 120 nm. Further, when the standard deviation of the particle size distribution of the aggregated particles is large, voids formed from the particles become very nonuniform. An excessively large void is not preferable because albumin permeation occurs at the beginning of filtration. Further, as the filtration proceeds, the membrane (pores) is clogged due to albumin entering the voids, and the change with time (decrease) in performance increases. In this case, the passage of time also affects the permeation performance of substances that can permeate sufficiently, such as β2-microglobulin. Conversely, if the gap is too small, the solute to be transmitted cannot be transmitted.
これらの要因から、凝集粒子の粒子径分布は、その標準偏差として平均値の０．５倍以下が好ましい。より好ましくは０．３倍以下、さらに好ましくは０．２倍以下である。特に、本願発明の目的とする、濾過量の大きい血液浄化治療においては、これらの課題に対しての改良効果がより発揮されるものである。標準偏差が平均値の０．５倍を超えると、緻密層を構成する粒子の中心間距離が、粒子径の２倍以上離れた粒子が多数存在する状態となる。このような構造の場合、大きな粒子が構成する空隙部に、小さな粒子群が入り込んでしまう形態の充填構造体がランダムに出来易くなり、最適な均一孔径分布の形成ができない。このような分布状態では、高い圧力をかけて、大きな濾過流量を得る濾過操作を行ったときに、大孔径部に液の流れが集中し、経時的な蛋白ゲル層形成とゲル層の圧密化が加速され、本来低分子タンパク質などの透過を担っている大孔径部の閉塞が起こりやすくなる。ハーゲンポアゼイユ則によれば、孔径が２倍となると、そこに流れる流量は１６倍になる。すなわち、１６倍の血漿タンパク質の負荷が、その細孔に課せられることになるのである。このような特定の、かつ効率的に低分子タンパク質透過を担う細孔の機能が損なわれることを緩和する効果を有するのが、本願発明に記載の凝集粒子の粒子径分布が、標準偏差として平均値の０．５倍以下、より好ましくは０．３倍以下、さらに好ましくは０．２倍以下の特徴に示すものである。 From these factors, the particle size distribution of the aggregated particles is preferably 0.5 times or less of the average value as the standard deviation. More preferably, it is 0.3 times or less, More preferably, it is 0.2 times or less. In particular, in the blood purification treatment with a large amount of filtration, which is an object of the present invention, an improvement effect for these problems is more exhibited. When the standard deviation exceeds 0.5 times the average value, a large number of particles having a distance between the centers of the particles constituting the dense layer that are at least twice the particle diameter are present. In the case of such a structure, it becomes easy to randomly form a packed structure in which small particle groups enter the voids formed by large particles, and an optimal uniform pore size distribution cannot be formed. In such a distribution state, when a high pressure is applied and a filtration operation to obtain a large filtration flow rate is performed, the liquid flow concentrates on the large pore diameter portion, and the formation of the protein gel layer and consolidation of the gel layer over time. Is accelerated, and blockage of the large pore diameter portion, which is originally responsible for the permeation of low molecular weight proteins, is likely to occur. According to the Hagen-Poiseuille rule, when the hole diameter is doubled, the flow rate flowing there is 16 times. That is, a plasma protein load of 16 times is imposed on the pores. The particle size distribution of the agglomerated particles described in the present invention has an effect as a standard deviation having an effect of relaxing the function of the pores responsible for the specific and efficient low molecular protein permeation. The characteristic is 0.5 times or less of the value, more preferably 0.3 times or less, and further preferably 0.2 times or less.
緻密層における凝集粒子の形成は以下の過程により行われると考えられる。紡糸原液は、凝固液や中空形成剤などとの接触により、溶媒濃度の低下と非溶媒濃度の上昇が製膜溶液と凝固液の界面で急速に起こる。この時に、均一に溶解していたポリマーは、ポリマー同志の相互作用が高まることにより、多数のポリマーリッチ相が界面近傍で形成され、これが粒子の核となる。この後、この核を中心にポリマーが急速に析出し粒子が成長する。成長した粒子は、各々が互いに接するようになり粒子の凝集構造が形成される。該凝集構造が形成される過程においては、主として（１）粒子の核の形成（粒子の数に影響）、（２）粒子の成長（粒子の大きさに影響）、（３）粒子の凝集（個々粒子としての境界面の形成、すなわち粒子の間隙に影響）の過程に分けることができる。上記の凝集粒子の粒子径やその粒子径の均一性を高める方法は限定されないが、（２）の段階である、粒子の大きさやその均一性に対して大きく影響する過程を制御するのが好ましい。 The formation of aggregated particles in the dense layer is considered to be performed by the following process. When the spinning solution is brought into contact with a coagulation liquid or a hollow forming agent, a decrease in the solvent concentration and an increase in the non-solvent concentration occur rapidly at the interface between the film forming solution and the coagulation liquid. At this time, the polymer that has been uniformly dissolved increases the interaction between the polymers, so that a large number of polymer-rich phases are formed in the vicinity of the interface, which becomes the core of the particle. Thereafter, the polymer rapidly precipitates around the nucleus to grow particles. The grown particles come into contact with each other, and an aggregated structure of particles is formed. In the process of forming the agglomerated structure, mainly, (1) formation of particle nuclei (influence on the number of particles), (2) particle growth (influence on particle size), (3) aggregation of particles ( It can be divided into the process of forming boundary surfaces as individual particles, that is, affecting the gap between particles. The method for increasing the particle size of the aggregated particles and the uniformity of the particle size is not limited, but it is preferable to control the step (2), which greatly affects the size of the particles and the uniformity thereof. .
例えば、以下のような方法が例示できる。まず、製膜溶液中のポリマー濃度が高い場合（約４０質量％以上）、粒子の形成がポリマーリッチな系で行なわれるため粒子の境界面形成が十分でなく、明確な粒子構造にならず密な構造になる場合がある。逆に、濃度が薄い場合（約１２質量％以下）は、初期でのポリマー間の絡み合いの度合いが低いため、核形成、粒子の成長は著しく低下してしまい、実質的に緻密層の形成を起こさないか、緻密層が粒子凝集した構造でなく網目構造の膜となる。従って、ポリマー濃度の最適化が重要である。すなわち、製膜溶液中のポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンの合計としてポリマー濃度は１５〜３５質量％が好ましい。より好ましくは１７〜３０質量％である。さらに、凝集粒子の粒子径分布の標準偏差を小さくするには、下記要件の組合せによる最適化が好ましい。緻密層では核形成から成長の過程において、ポリマーリッチ部とポリマープア部の形成が急激に進行する。ここではポリマーの拡散が、支配的な過程となる。拡散性に影響を及ぼす製膜の因子として、製膜溶液の粘度と温度が関係し、具体的には温度が高い（粘度が低い）ほどポリマーの拡散性が大きく、粒子成長が進行し、粒子間隙が大きくなる傾向にある。この場合の溶液温度とは紡糸口金（ノズル）より製膜溶液を吐出する時の温度（ノズル温度）である。しかしながら、ノズル温度を上昇させていくと、粒子の分布の標準偏差が大きくなる傾向がみられるので最適化が必要である。製膜溶液を吐出する時の温度（ノズル温度）は３０〜８０℃が好ましく、４０〜６０℃がより好ましい。また、中空糸膜の中空形成剤の溶剤濃度を上昇させることも、粒子径を大きくし、かつ粒子径分布の標準偏差を小さくすることへの寄与が大きい。製膜溶液と中空形成剤との間でのポリマー粒子の凝固が緩慢となる（相分離を促進する）ため、粒子の成長が増大しやすくなるためと推定する。 For example, the following methods can be exemplified. First, when the polymer concentration in the film-forming solution is high (about 40% by mass or more), the formation of particles is performed in a polymer-rich system, so the formation of the boundary surface of the particles is not sufficient, and the particle structure is not a clear particle structure. May be a complicated structure. On the other hand, when the concentration is low (about 12% by mass or less), the degree of entanglement between the polymers in the initial stage is low, so that nucleation and particle growth are significantly reduced, and the formation of a dense layer is substantially reduced. It does not occur, or the dense layer is not a structure in which particles are aggregated but a network structure. Therefore, optimization of the polymer concentration is important. That is, the polymer concentration is preferably 15 to 35% by mass as the total of the polysulfone resin and polyvinylpyrrolidone in the film forming solution. More preferably, it is 17-30 mass%. Furthermore, in order to reduce the standard deviation of the particle size distribution of the aggregated particles, optimization by a combination of the following requirements is preferable. In the dense layer, the formation of the polymer rich portion and the polymer poor portion proceeds rapidly in the process of nucleation to growth. Here, polymer diffusion is the dominant process. Factors for film formation that affect diffusivity are related to the viscosity and temperature of the film formation solution. Specifically, the higher the temperature (lower the viscosity), the greater the diffusibility of the polymer, and the particle growth proceeds. The gap tends to increase. The solution temperature in this case is the temperature (nozzle temperature) when the film forming solution is discharged from the spinneret (nozzle). However, as the nozzle temperature is raised, the standard deviation of the particle distribution tends to increase, so optimization is necessary. 30-80 degreeC is preferable and, as for the temperature (nozzle temperature) at the time of discharging a film forming solution, 40-60 degreeC is more preferable. In addition, increasing the solvent concentration of the hollow forming agent of the hollow fiber membrane also greatly contributes to increasing the particle size and reducing the standard deviation of the particle size distribution. It is presumed that the solidification of the polymer particles between the film-forming solution and the hollow forming agent becomes slow (accelerates phase separation), so that the particle growth tends to increase.
さらに、本願発明者らが鋭意検討した結果、口金（２重管オリフィス型）において、中空形成剤を吐出する口金中心孔の断面積と製膜する中空糸膜の中空部の断面積を特定の領域にするのが好ましいことを見出した。中空糸膜を、真円内径２００μｍを目標に作製した場合、口金の中心孔径を１００μｍ前後とし、ドラフト比を２以下とすることで所望の中空糸膜を得ることができる。各種の中心孔を有する口金の検討から、中空糸膜の内径に対して、中空形成剤の中心孔径が０．７以下となるような比率であることが好ましい。この機構は明らかではないが、目標の中空糸膜内径を得るために必要な吐出量の中空形成剤を吐出した場合は、中空形成剤側が、陽圧になり吐出された製膜溶液を膨らます働きが起こる。この際に中空形成剤が、内表面に形成される緻密層内に速やかに浸透していき、緻密層の温度や凝固液の濃度勾配の均一化を起こし、凝集粒子の粒子径分布の均一化に寄与すると推察される。中空糸膜内径に対する口金の中心孔径の比は、小さい方が好ましいが、口金の加工精度や口金の洗浄性の問題から、あまり小さいものは好ましく無い。中心孔径の大きさとして６０μｍ以上のものが好ましい。従って、中空糸内径に対する口金の中心孔径の比は、０．３〜０．７が好ましい。 Furthermore, as a result of intensive studies by the inventors of the present application, in the die (double tube orifice type), the cross-sectional area of the central hole for discharging the hollow forming agent and the cross-sectional area of the hollow portion of the hollow fiber membrane to be formed are specified. We have found that it is preferable to make it a region. When the hollow fiber membrane is produced with the aim of having a perfect circular inner diameter of 200 μm, the desired hollow fiber membrane can be obtained by setting the center hole diameter of the die to around 100 μm and the draft ratio to 2 or less. From the examination of the die having various center holes, the ratio is preferably such that the center hole diameter of the hollow forming agent is 0.7 or less with respect to the inner diameter of the hollow fiber membrane. Although this mechanism is not clear, when the amount of hollow forming agent required to obtain the target hollow fiber membrane inner diameter is discharged, the hollow forming agent side becomes positive pressure and expands the discharged membrane forming solution. Happens. At this time, the hollow forming agent quickly penetrates into the dense layer formed on the inner surface, causing the temperature of the dense layer and the concentration gradient of the coagulating liquid to be uniform, and uniforming the particle size distribution of the aggregated particles. It is assumed that it contributes to The ratio of the center hole diameter of the die to the inner diameter of the hollow fiber membrane is preferably small, but a very small one is not preferred from the viewpoint of the processing accuracy of the die and the washability of the die. The center hole diameter is preferably 60 μm or more. Therefore, the ratio of the center hole diameter of the die to the inner diameter of the hollow fiber is preferably 0.3 to 0.7.
本発明において解決すべきもう一つの課題ある。血液浄化治療中の膜の目詰まりによる低分子タンパク質の除去性能変化を抑制することに関しても、上記の膜透過の分離活性層となる緻密層を形成する凝集粒子の大きさやその粒子径分布を制御することによって改善できるが、血液透析による経時による低下を抑制するには、中空糸膜の血液接触面である内表面の表面粗さを平滑にすることが好ましい。 There is another problem to be solved in the present invention. Controlling the size and particle size distribution of aggregated particles that form a dense layer that acts as a separation active layer for membrane permeation as described above, even when suppressing changes in the removal performance of low molecular weight proteins due to clogging of the membrane during blood purification treatment However, in order to suppress a decrease over time due to hemodialysis, it is preferable to smooth the surface roughness of the inner surface, which is the blood contact surface of the hollow fiber membrane.
すなわち、中空糸膜の内表面側の表面の最大突起高さ（ＰＶ値）が０．５μｍ以下であることが好ましい。０．４μｍ以下がより好ましく、０．３μｍ以下がさらに好ましい。下限は限定されないが、工業的生産において平滑度を確保するには限界があり０．０１μｍ程度が好ましい。最大突起高さ（ＰＶ値）が０．５μｍを超えると該突起により血液中の血球成分や蛋白質が刺激を受け、膜表面に蛋白質の吸着や蛋白ゲル層が形成され、血液側境膜での分極蛋白層、いわゆる２次層が形成され、血液透析濾過において目詰まりを生じることにより溶質の除去性能が経時的に低下したり、２次層が形成されるため濾過流量が低下してしまうことがある。 That is, the maximum protrusion height (PV value) on the inner surface side of the hollow fiber membrane is preferably 0.5 μm or less. 0.4 μm or less is more preferable, and 0.3 μm or less is more preferable. The lower limit is not limited, but in order to ensure smoothness in industrial production, there is a limit, and about 0.01 μm is preferable. When the maximum protrusion height (PV value) exceeds 0.5 μm, blood protrusions and proteins in the blood are stimulated by the protrusions, and protein adsorption and protein gel layers are formed on the membrane surface. A polarized protein layer, a so-called secondary layer is formed, and clogging occurs in hemodiafiltration, so that the solute removal performance decreases with time, and the secondary layer is formed, resulting in a decrease in filtration flow rate. There is.
なお、ＰＶ値とは、膜表面の凹凸を測定した際の、基準点に対する全測定点の凹凸の最大値と最小値の差を表わす。また、これら膜表面の平滑性は、走査型白色干渉法を用いた３次元表面構造解析顕微鏡のような解析装置により得られ、測定値から算出することができる。測定装置は公知の装置が利用でき、例えば、試験片に対し、走査型白色干渉顕微鏡によって干渉対物レンズを光軸方向に走査しながら干渉像を収集し、デジタル化された干渉強度の情報をワークステーションで処理し、目的のＰＶ値を得ることができる。 The PV value represents the difference between the maximum value and the minimum value of the unevenness of all measurement points with respect to the reference point when the unevenness of the film surface is measured. Also, the smoothness of these film surfaces can be obtained from an analysis device such as a three-dimensional surface structure analysis microscope using a scanning white interference method, and can be calculated from measured values. A known device can be used as the measurement device. For example, an interference image is collected on a test piece while scanning the interference objective lens in the optical axis direction by a scanning white interference microscope, and the information on the digitized interference intensity is used as a work piece. The target PV value can be obtained by processing at the station.
上記の中空糸膜の内表面側の表面の平滑性を上記範囲にするには、中空糸膜形成過程における内表面のポリビニルピロリドンの含有量や凝固速度の影響を受ける。他の特性をも満足するためには後述の条件で製膜することが好ましい。 The smoothness of the surface on the inner surface side of the hollow fiber membrane described above is affected by the content of the polyvinyl pyrrolidone on the inner surface and the coagulation rate in the hollow fiber membrane formation process. In order to satisfy other characteristics, it is preferable to form a film under the conditions described later.
上記の血液透析による経時安定性を満たすには、上記表面の平滑性を満足することに加えて、中空糸膜の内表面の陰性荷電の最適化を同時に行うことが好ましい。該中空糸膜の内表面の陰性荷電の状態はメチレンブルーの吸着率で評価が可能である。 In order to satisfy the stability over time due to hemodialysis, it is preferable to simultaneously optimize the negative charge on the inner surface of the hollow fiber membrane in addition to satisfying the smoothness of the surface. The negatively charged state of the inner surface of the hollow fiber membrane can be evaluated by the adsorption rate of methylene blue.
該中空糸膜のメチレンブルーの吸着率は、４０％以上８０％以下が好ましい。メチレンブルーはカチオン性の化合物であり、アニオン性の物質と接触すると結合する性質を持つ。またメチレンブルーが膜表面に物理的に吸着することも考えられる。よって、ここでいうメチレンブルー吸着率とは膜内表面の荷電状態、親水性−疎水性バランス、非特異的な吸着能の指標として考えることができる。メチレンブルーの吸着率が４０％以上８０％以下の範囲であるとき、適度な荷電状態となり膜表面状態が最適化され、血液適合性に優れた性質となると考えられる。メチレンブルーの吸着率が４０％未満の場合は、陰性荷電が少なくなりすぎ、表面が陰性に荷電している血小板との静電的な相互作用が強くなり血小板が粘着しやすく血液適合性が低下することがある。したがって、メチレンブルー吸着率は４２％以上がより好ましく、４５％以上がさらに好ましい。また８０％以上の吸着率の場合は、陰性荷電が強くなりすぎ、疎水性相互作用、非特異な吸着が増し、血液成分が吸着しやすくなり、血液浄化機能の耐久性に劣ることがある。さらに、陰性荷電が強いと血液中のキニン産生を誘発するため血液適合性に劣ることがある。したがって、メチレンブルー吸着率は７８％以下がより好ましく、７５％以下がさらに好ましい。 The methylene blue adsorption rate of the hollow fiber membrane is preferably 40% or more and 80% or less. Methylene blue is a cationic compound and has the property of binding when contacted with an anionic substance. It is also conceivable that methylene blue is physically adsorbed on the film surface. Therefore, the methylene blue adsorption rate referred to here can be considered as an indicator of the charge state of the inner surface of the membrane, the hydrophilic-hydrophobic balance, and the nonspecific adsorption ability. When the adsorption rate of methylene blue is in the range of 40% or more and 80% or less, it is considered that an appropriate charge state is obtained, the membrane surface state is optimized, and the blood compatibility is excellent. When the adsorption rate of methylene blue is less than 40%, the negative charge becomes too small, the electrostatic interaction with the negatively charged platelets becomes strong, and the platelets tend to adhere and blood compatibility is lowered. Sometimes. Accordingly, the methylene blue adsorption rate is more preferably 42% or more, and further preferably 45% or more. When the adsorption rate is 80% or more, the negative charge becomes too strong, the hydrophobic interaction and non-specific adsorption increase, blood components are easily adsorbed, and the durability of the blood purification function may be inferior. Furthermore, if the negative charge is strong, kinin production in the blood is induced, which may result in poor blood compatibility. Therefore, the methylene blue adsorption rate is more preferably 78% or less, and further preferably 75% or less.
本発明におけるメチレンブルーの吸着率とは、次の方法によってメチレンブルー溶液灌流前後の溶液中のメチレンブルー濃度から算出した値を示す。
（１）メチレンブルーを０．５ｐｐｍの濃度になるよう水に溶解してメチレンブルー溶液を調製する。
（２）膜と接触する前のメチレンブルー溶液をサンプリングしておく。
（３）メチレンブルー溶液１０００ｍＬを測り採り、膜面積１．５ｍ2の血液浄化器の血液側、透析液側を満たす。
（４）血液浄化器充填後、余ったメチレンブルー溶液をプールし、血液浄化器の血液側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液は血液浄化器の血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
（５）５分の灌流を行った後、血液浄化器に充填されたメチレンブルー溶液と、プールされたメチレンブルー溶液を併せ、サンプリングを行う。
（６）メチレンブルー水溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長４９０ｎｍの吸光度から、検量線を作成し、膜接触前後のメチレンブルー溶液の濃度を測定する。
（７）次の式からメチレンブルー吸着率を算出する。
（メチレンブルー吸着率）［％］＝１００×（灌流後の溶液のメチレンブルー濃度）／（灌流前の溶液のメチレンブルー濃度）
The methylene blue adsorption rate in the present invention is a value calculated from the methylene blue concentration in the solution before and after perfusion of the methylene blue solution by the following method.
(1) A methylene blue solution is prepared by dissolving methylene blue in water to a concentration of 0.5 ppm.
(2) Sampling the methylene blue solution before contact with the membrane.
(3) Measure 1000 mL of methylene blue solution and fill the blood side and dialysate side of the blood purifier with a membrane area of 1.5 m 2 .
(4) After filling the blood purifier, pool the excess methylene blue solution and perfuse the blood side of the blood purifier at a flow rate of 200 mL / min. At this time, a circuit is constructed so that the solution flowing out of the solution pool passes through the blood side of the blood purifier and returns to the pool.
(5) After perfusion for 5 minutes, the methylene blue solution filled in the blood purifier and the pooled methylene blue solution are combined and sampled.
(6) A calibration curve is created from the absorbance at the maximum absorption wavelength of 490 nm in the ultraviolet absorption spectrum of the methylene blue aqueous solution, and the concentration of the methylene blue solution before and after contact with the membrane is measured.
(7) The methylene blue adsorption rate is calculated from the following equation.
(Methylene blue adsorption rate) [%] = 100 × (methylene blue concentration of solution after perfusion) / (methylene blue concentration of solution before perfusion)
本発明において、内表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量は２０〜４５質量％であるのが好ましい。２５〜４０質量％がより好ましく、２８〜３７質量％がさらに好ましい。内表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が２０質量％未満では膜全体のポリビニルピロリドンの含有量が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合プライミング性が悪化することがある。逆に、４５質量％を超えると膜からのポリビニルピロリドンの溶出を抑えきれないことがあり、そのような膜を血液浄化療法に使用した場合、生体異物反応（凝血など）を引き起こす原因につながる可能性がある。また、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がる可能性がある。 In the present invention, the content of polyvinyl pyrrolidone on the innermost outermost layer is preferably 20 to 45% by mass. 25-40 mass% is more preferable, and 28-37 mass% is further more preferable. If the content of polyvinyl pyrrolidone on the innermost surface layer is less than 20% by mass, the content of polyvinyl pyrrolidone in the entire membrane becomes too low, and blood compatibility and permeation performance may be deteriorated. In the case of a dry film, the priming property may be deteriorated. Conversely, if it exceeds 45 mass%, elution of polyvinylpyrrolidone from the membrane may not be suppressed, and if such a membrane is used for blood purification therapy, it may lead to a cause of xenobiotic reactions (such as blood clots). There is sex. In addition, endotoxin (endotoxin) contained in the dialysate is more likely to enter the blood side, which may lead to side effects such as fever.
本発明において、血液適合性をはじめとする上記の特性を持たせるための手段としては、中空糸膜の血液接触面である内表面について、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂のバランスをコントロールすること、適度な陰性荷電を持たせること、表面を平滑にすることである。 In the present invention, as a means for imparting the above-mentioned characteristics including blood compatibility, the balance of polyvinylpyrrolidone and polysulfone resin is controlled on the inner surface which is the blood contact surface of the hollow fiber membrane. To have a negative charge and to smooth the surface.
親水性と疎水性のバランスは、紡糸原液中のポリビニルピロリドンとポリスルホン系樹脂の割合、紡糸原液の溶解時の熱履歴や放射線照射時のポリビニルピロリドンの架橋状態、また、紡糸工程でのエアーギャップ長、そして凝固条件（組成、濃度、温度）、乾燥条件でコントロールするのが好ましい。適度な陰性荷電を持たせるには、紡糸工程において、製膜溶液を二重紡糸口金の外側から、中空形成剤を二重紡糸口金の内側から吐出する際の、中空形成剤と製膜溶液間の摩擦があること、また、紡糸工程中の中空糸膜の走行工程や巻き取り工程において静電気が適度に抑制されていることが好ましい。 The balance between hydrophilicity and hydrophobicity depends on the ratio of polyvinylpyrrolidone and polysulfone resin in the spinning dope, the heat history during dissolution of the spinning dope, the crosslinked state of polyvinylpyrrolidone during irradiation, and the air gap length in the spinning process. Further, it is preferable to control by solidification conditions (composition, concentration, temperature) and drying conditions. In order to have an appropriate negative charge, in the spinning process, when the membrane forming solution is discharged from the outside of the double spinneret and the hollow forming agent is discharged from the inside of the double spinneret, there is a gap between the hollow forming agent and the film forming solution. In addition, it is preferable that static electricity is moderately suppressed in the running process and winding process of the hollow fiber membrane during the spinning process.
また、メチレンブルーの吸着率は、中空糸膜内表面の最表層に存在するポリビニルピロリドンの劣化反応も重要な要因である。該表面ポリビニルピロリドンの劣化反応は中空糸膜の乾燥工程において、過乾燥状態になると加速的に進行する。例えば、表面ポリビニルピロリドン含有量が高い状態で中空糸膜を過乾燥するとポリビニルピロリドンの劣化反応が進行する。表面ポリビニルピロリドンが高い場合は、本来は親水性が高くメチレンブルーの吸着は抑制され、血液適合性は良好であるはずであるが、該表面ポリビニルピロリドンが劣化すると、メチレンブルーの吸着率が高くなり、血液適合性が低下することを経験的に見出している。その理由は明確ではないが、ポリビニルピロリドン中のピロリドン環が開環しカルボキシル基が生成し、内表面の陰性荷電バランスが変化することによりメチレンブルーの吸着率が増大するものと推察している。 The methylene blue adsorption rate is also an important factor due to the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone present in the outermost layer on the inner surface of the hollow fiber membrane. The deterioration reaction of the surface polyvinyl pyrrolidone proceeds at an accelerated rate when it is overdried in the drying process of the hollow fiber membrane. For example, when the hollow fiber membrane is overdried in a state where the surface polyvinylpyrrolidone content is high, the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone proceeds. When the surface polyvinylpyrrolidone is high, the hydrophilicity should be high and the adsorption of methylene blue should be suppressed, and the blood compatibility should be good. However, when the surface polyvinylpyrrolidone deteriorates, the adsorption rate of methylene blue increases, We have empirically found that the compatibility is reduced. The reason is not clear, but it is presumed that the adsorption rate of methylene blue is increased by opening the pyrrolidone ring in polyvinylpyrrolidone to form a carboxyl group and changing the negative charge balance on the inner surface.
血液浄化器用の中空糸膜は、上記の内表面側の特性と共に、外表面側の特性も重要である。 In the hollow fiber membrane for a blood purifier, the characteristics on the outer surface side as well as the characteristics on the inner surface side are important.
本発明においては、上記したポリビニルピロリドンの中空糸膜の外表面最表層における含有量が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面のポリビニルピロリドンの含有量が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンからなる中空糸膜であって乾燥膜血液浄化器の場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量は２７質量％以上がより好ましく、２９質量％以上がさらに好ましく、３１質量％以上がよりさらに好ましい。また、外表面最表層のポリビニルピロリドンの含有量が５０質量％を超えると透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在するポリビニルピロリドンが介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、血液浄化器組み立ての作業性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、４７質量％以下がより好ましく、４３質量％以下がさらに好ましく、４１質量％以下がよりさらに好ましい。 In this invention, it is preferable that content in the outermost surface layer of the hollow fiber membrane of the above-mentioned polyvinyl pyrrolidone is 25-50 mass%. If the content of polyvinyl pyrrolidone on the outermost surface layer is less than 25% by mass, the content of polyvinyl pyrrolidone on the entire membrane, particularly on the inner surface of the membrane becomes too low, and blood compatibility and permeation performance may be deteriorated. In the case of a dry film, the priming property may be lowered. When the hemodialyzer is used for blood purification therapy, it is necessary to perform wetting and defoaming by allowing physiological saline or the like to flow inside and outside the hollow fiber membrane of the hemodialyzer. In this priming operation, the roundness of the hollow fiber membrane, edge crushing, deformation, hydrophilicity of the membrane material, etc. are thought to affect the priming properties, but the hollow fiber membrane comprising a polysulfone resin and polyvinylpyrrolidone In the case of a dry membrane blood purifier, the hydrophilic / hydrophobic balance of the hollow fiber membrane greatly affects the priming property. Therefore, the content of polyvinylpyrrolidone in the outermost outermost layer is more preferably 27% by mass or more, further preferably 29% by mass or more, and further more preferably 31% by mass or more. In addition, if the content of polyvinyl pyrrolidone on the outermost surface layer exceeds 50% by mass, the endotoxin (endotoxin) contained in the dialysate is likely to enter the blood side, leading to side effects such as fever. When the membrane is dried, polyvinyl pyrrolidone present on the outer surface of the membrane intervenes and the hollow fiber membranes stick to each other (adhere), which may cause problems such as deterioration in workability of the blood purifier assembly. Therefore, 47 mass% or less is more preferable, 43 mass% or less is further more preferable, and 41 mass% or less is further more preferable.
上述した中空糸膜の内表面最表層および外表面最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量および細孔径を上記した範囲にする方法として、例えば、製膜溶液中のポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの構成割合を６５：３５〜９０：１０にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。 As a method for bringing the content and pore diameter of polyvinylpyrrolidone in the innermost surface layer and outermost surface layer of the hollow fiber membrane described above into the above-mentioned ranges, for example, the composition ratio of polyvinylpyrrolidone to the polysulfone resin in the membrane-forming solution is 65:35 to 90:10, or by optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane. It is also an effective method to wash the formed hollow fiber membrane. As film forming conditions, humidity adjustment of the air gap part at the nozzle outlet, stretching conditions, temperature of the coagulation bath, optimization of the composition ratio of the solvent and the non-solvent in the coagulation liquid, etc. Washing, alcohol washing, centrifugal washing and the like are effective. Among these methods, as the film forming conditions, optimization of the humidity of the air gap and the composition ratio of the solvent and the non-solvent in the external coagulating liquid is particularly effective as the cleaning method.
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／ＲＯ水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、５０〜１０００ｍｍのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は０．０１〜０．３ｋｇ／ｋｇ乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面ポリビニルピロリドン含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。 The air gap portion is preferably surrounded by a member for blocking outside air, and the humidity inside the air gap is preferably adjusted by the composition of the spinning dope, the nozzle temperature, the air gap length, the temperature of the external coagulation bath, and the composition. For example, a spinning stock solution composed of polyethersulfone / polyvinylpyrrolidone / dimethylacetamide / RO water = 10-25 / 0.5 to 12.5 / 52.5 to 89.5 / 0 to 10.0 at 30 to 60 ° C. When discharging from a nozzle, passing through an air gap of 50 to 1000 mm, and leading to an external coagulation bath having a concentration of 0 to 70 mass% and a temperature of 50 to 80 ° C., the absolute humidity of the air gap portion is 0.01 to 0.3 kg / kg dry air. By adjusting the humidity of the air gap portion to such a range, it is possible to control the outer surface open area ratio, the outer surface average pore area, and the outer surface polyvinylpyrrolidone content to an appropriate range.
エアーギャップ長は１００〜９００ｍｍがより好ましく、２００〜８００ｍｍがさらに好ましい。エアギャップ長が長すぎると、糸切れ、糸揺れによる融着が発生しやすくなり紡糸安定性が低下することがある。また、エアギャップ長が短すぎると、相分離の進行が不十分になるため均一な細孔径が得られなくなることがある。 The air gap length is more preferably 100 to 900 mm, further preferably 200 to 800 mm. If the air gap length is too long, fusion due to yarn breakage and yarn swinging tends to occur, and spinning stability may be lowered. On the other hand, if the air gap length is too short, the progress of phase separation becomes insufficient, and a uniform pore diameter may not be obtained.
中空糸膜を紡糸する際には、製膜溶液を中空形成剤とともに二重管型のノズルから吐出し、空走部分を経て凝固浴に導き凝固させる。ノズルから吐出された直後の中空形成剤吐出線速度と製膜溶液吐出線速度が、中空形成剤吐出線速度＞製膜溶液吐出線速度の関係にあると中空糸膜内表面と中空形成剤の界面にてずり応力が働き、摩擦が生じ、適度な荷電が付与されるので好ましい。中空形成剤吐出線速度は製膜溶液吐出線速度の３．０倍〜１０．０倍の大きさであることがより好ましい。３．０倍未満であると中空糸膜内表面と中空形成剤の界面での応力が小さく適度に荷電をコントロールできない可能性がある。したがって、３．５倍以上がより好ましく、４．０倍以上がさらに好ましい。逆に、１０．０倍を超えると紡糸口金の圧損が大きくなり吐出むらが発生し膜の形状が不均一になることがある。したがって、９．５倍以下がより好ましく、９．０倍以下がさらに好ましい。
また、製膜溶液吐出速度は６０００ｃｍ／ｍｉｎ以下であることが好ましい。製膜溶液吐出線速度が大きすぎると、紡糸口金での圧損が大きくなり吐出むらが発生し紡糸が不安定になったり、内表面の表面平滑度が低下する可能性がある。
吐出線速度と線速度比は次の式で算出できる。
（吐出直後の吐出線速度）（ｃｍ／ｍｉｎ）＝（吐出量）（ｍｌ／ｍｉｎ）／（吐出孔面積）（ｃｍ2）
（線速度比）＝（中空形成剤の線速度）／（製膜溶液の線速度）
When spinning the hollow fiber membrane, the membrane-forming solution is discharged from the double tube type nozzle together with the hollow forming agent, and is guided to the coagulation bath through the idle portion to be solidified. When the hollow forming agent discharge linear velocity immediately after being discharged from the nozzle and the film forming solution discharge linear velocity are in the relationship of hollow forming agent discharge linear velocity> film forming solution discharge linear velocity, the inner surface of the hollow fiber membrane and the hollow forming agent It is preferable because shear stress works at the interface, friction is generated, and appropriate charge is imparted. The hollow forming agent discharge linear velocity is more preferably 3.0 to 10.0 times the film forming solution discharge linear velocity. If it is less than 3.0 times, the stress at the interface between the inner surface of the hollow fiber membrane and the hollow forming agent is small, and there is a possibility that the charge cannot be controlled appropriately. Therefore, 3.5 times or more is more preferable, and 4.0 times or more is more preferable. On the other hand, if it exceeds 10.0 times, the pressure loss of the spinneret becomes large and uneven discharge may occur, resulting in non-uniform film shape. Therefore, 9.5 times or less is more preferable, and 9.0 times or less is further more preferable.
The film forming solution discharge speed is preferably 6000 cm / min or less. If the film-forming solution discharge linear velocity is too high, pressure loss at the spinneret becomes large, and discharge unevenness occurs, spinning may become unstable, and the surface smoothness of the inner surface may decrease.
The discharge linear velocity and the linear velocity ratio can be calculated by the following equation.
(Discharge linear velocity immediately after discharge) (cm / min) = (Discharge amount) (ml / min) / (Discharge hole area) (cm 2 )
(Linear velocity ratio) = (Linear velocity of hollow forming agent) / (Linear velocity of film forming solution)
中空形成剤としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）水溶液が好ましい。より好ましくは、２０〜７０質量％、さらに好ましくは２５〜６０質量％、よりさらに好ましくは３５〜５０質量％である。中空形成剤濃度をこの範囲で制御することにより、前述のごとく、緻密層を形成する凝集粒子の粒子径や該粒子径分布を好ましい範囲にすることが可能となる。また、詳細な理由はわからないが、ジメチルアセトアミドと水との混合溶液を用いることにより、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンのモビリティに変化が生じ、製膜後の中空糸膜の血液接触側表面の親疎水比が適度にバランスするものと考えられる。中空形成剤濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。また中空形成剤濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすくポリビニルピロリドンや膜中に含まれるエンドトキシン（フラグメント）が血液側に溶出しやすくなり、生体（血液）適合性が低下することがある。 As a hollow formation agent, 0-80 mass% dimethylacetamide (DMAc) aqueous solution is preferable. More preferably, it is 20-70 mass%, More preferably, it is 25-60 mass%, More preferably, it is 35-50 mass%. By controlling the hollow forming agent concentration within this range, as described above, the particle diameter of the aggregated particles forming the dense layer and the particle diameter distribution can be within a preferable range. Moreover, although the detailed reason is not known, the use of a mixed solution of dimethylacetamide and water causes a change in the mobility of the polysulfone resin and polyvinylpyrrolidone, and the hydrophilicity / hydrophobicity of the blood contact side surface of the hollow fiber membrane after film formation The ratio is thought to be reasonably balanced. If the hollow forming agent concentration is too low, the dense layer on the blood contact surface becomes thick, which may reduce the solute permeability. If the hollow forming agent concentration is too high, the formation of a dense layer is likely to be incomplete, and polyvinylpyrrolidone and endotoxin (fragment) contained in the membrane are likely to elute to the blood side, resulting in decreased biocompatibility (blood) compatibility. Sometimes.
外部凝固液は、１０〜８０℃、０〜４０質量％のＮＭＰまたはＤＭＡｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液の温度、濃度が高すぎる場合は、透析液側表面（外表面）開孔率および透析液側表面（外表面）平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシン（フラグメント）の血液側への逆流入が増大する可能性がある。また、外部凝固液の温度、濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液の温度、濃度はより好ましくは２０〜８０℃、０〜３５質量％、さらに好ましくは３０〜８０℃、０〜３０質量％、よりさらに好ましくは４０〜８０℃、５〜３０質量％、特に好ましくは５０〜８０℃、１０〜３０質量％である。 As the external coagulation liquid, it is preferable to use an NMP or DMAc aqueous solution of 10 to 80 ° C. and 0 to 40% by mass. If the temperature and concentration of the external coagulation solution are too high, the dialysis solution side surface (outer surface) pore ratio and the dialysis solution side surface (outer surface) average pore area will be too large, and blood of endotoxin (fragment) when using dialysis The reverse inflow to the side may increase. If the temperature and concentration of the external coagulation liquid are too low, it is necessary to use a large amount of water to dilute the solvent brought in from the spinning stock solution, and the cost for waste liquid treatment increases. Therefore, the temperature and concentration of the external coagulation liquid are more preferably 20 to 80 ° C. and 0 to 35% by mass, further preferably 30 to 80 ° C. and 0 to 30% by mass, and still more preferably 40 to 80 ° C. and 5 to 30%. It is 50 mass%, Most preferably, it is 50-80 degreeC and 10-30 mass%.
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定された後に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、外部凝固液から引き出した中空糸膜をその後の工程において走行する中空糸膜に弛みが生じない程度の張力のみを与えて走らせ、最終的に綛に巻き取ることを意味する。完全に膜構造が固定された中空糸膜に延伸をかけると、孔の変形や、潰れ、裂け、配向が起こり、ポリビニルピロリドンの溶出が増加したり、エンドトキシンが血液側に浸出しやすくなることがある。製膜工程中の接触部材との摩擦や液抵抗により、走行中の中空糸膜には伸びが発生するため全てのローラー速度を等速にして製膜することは困難である。弛みが生じない程度の張力とは、具体的にはノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。ここで言う延伸比とはローラー間の速度比である。ローラー間の延伸比の好ましい範囲は、０．０１〜１．５％である。より好ましい範囲は、０．０５〜１％、さらに好ましい範囲は０．１〜０．７％である。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．９５〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．９５未満では、中空糸膜内表面の平滑性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．９８以上がより好ましく、１．０以上がさらに好ましい。ドラフト比が１．８を超える場合には、中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。 In the production of the hollow fiber membrane of the present invention, it is preferable that stretching is not substantially applied after the hollow fiber membrane structure is completely fixed. “Substantially no stretching” means that the hollow fiber membrane drawn from the external coagulation liquid is run with only a tension that does not cause slack in the hollow fiber membrane that runs in the subsequent process, and is finally wound on a bag. Means that. If a hollow fiber membrane with a completely fixed membrane structure is stretched, pore deformation, crushing, tearing, and orientation may occur, increasing the elution of polyvinylpyrrolidone and making it easier for endotoxin to leach into the blood side. is there. Due to friction with the contact member and liquid resistance during the film forming process, elongation occurs in the hollow fiber film during travel, and it is difficult to form a film with all the roller speeds being constant. The tension that does not cause slackness specifically means that the roller speed during the spinning process is controlled so that slack or excessive tension does not occur in the spinning dope discharged from the nozzle. The drawing ratio here is the speed ratio between the rollers. A preferable range of the stretch ratio between the rollers is 0.01 to 1.5%. A more preferable range is 0.05 to 1%, and a further preferable range is 0.1 to 0.7%. The discharge linear velocity / coagulation bath first roller velocity ratio (draft ratio) is preferably in the range of 0.95 to 1.8. When the ratio is less than 0.95, the smoothness of the inner surface of the hollow fiber membrane may be lowered. Therefore, the draft ratio is more preferably 0.98 or more, and further preferably 1.0 or more. When the draft ratio exceeds 1.8, the membrane structure may be destroyed, for example, the dense layer of the hollow fiber membrane is torn. Therefore, the draft ratio is more preferably 1.7 or less, still more preferably 1.6 or less, still more preferably 1.5 or less, and particularly preferably 1.4 or less. By adjusting the draft ratio to this range, deformation and destruction of the pores can be prevented, clogging of blood protein into the membrane pores can be prevented, and performance stability over time and sharp fractionation characteristics can be expressed. Is possible.
また、紡糸工程で親水性、疎水性バランスをある程度整えた後、洗浄工程で中空糸膜の親水性、疎水性バランスを最適化するのが好ましい。さらに、乾燥条件を適正化することにより中空糸膜中のポリビニルピロリドンを固定化することが好ましい。洗浄工程では、凝固工程で固定化しきれなかった過剰のポリビニルピロリドンを洗い落とすとともに、膜表面に存在するポリビニルピロリドンの表面への局在化と膨潤を促す。一方、乾燥工程では、ポリスルホン系樹脂とポリビニルピロリドンの物理的な相互作用、すなわちポリスルホン系樹脂鎖とポリビニルピロリドン鎖の絡み合いの程度を強くし、親疎水バランスを整えることができる。洗浄方法としては、凝固浴から引き上げた中空糸膜を、ＲＯ水からなる水洗槽に導き３０℃以上で６０秒以上かけて通過させるのが好ましい。使用するＲＯ水は、水道水をＲＯ装置により純水化したもので、比抵抗が０．３〜２ＭΩｃｍのものが好ましく、０．４〜１．９ＭΩｃｍのものがより好ましい。０．５〜１．７ＭΩｃｍがさらに好ましく、０．７〜１．５ＭΩｃｍがよりさらに好ましい。温度が低すぎると、過剰のポリビニルピロリドンを洗浄しきれず、水洗槽を長くしたり、紡糸速度を遅くしたりする必要があるなどコストアップに繋がることがある。また、温度が高すぎると水が沸騰してしまい中空糸膜が安定して走行しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンが熱により劣化することがある。したがって、水洗槽の温度は９０℃以下が好ましい。より好ましい温度は３５〜８０℃、さらに好ましくは３５〜７５℃、よりさらに好ましくは３５〜６０℃である。 Further, it is preferable to optimize the hydrophilicity / hydrophobicity balance of the hollow fiber membrane in the washing step after adjusting the hydrophilicity / hydrophobicity balance to some extent in the spinning step. Furthermore, it is preferable to fix the polyvinylpyrrolidone in the hollow fiber membrane by optimizing the drying conditions. In the washing step, excess polyvinyl pyrrolidone that could not be fixed in the coagulation step is washed away, and localization of the polyvinyl pyrrolidone existing on the film surface and swelling are promoted. On the other hand, in the drying step, the physical interaction between the polysulfone resin and polyvinyl pyrrolidone, that is, the degree of entanglement between the polysulfone resin chain and the polyvinyl pyrrolidone chain can be strengthened, and the hydrophilicity / hydrophobicity balance can be adjusted. As a washing method, it is preferable that the hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath is guided to a water washing tank made of RO water and passed at 30 ° C. or more over 60 seconds or more. The RO water to be used is one obtained by purifying tap water with an RO device, preferably having a specific resistance of 0.3 to 2 MΩcm, more preferably 0.4 to 1.9 MΩcm. 0.5 to 1.7 MΩcm is more preferable, and 0.7 to 1.5 MΩcm is even more preferable. If the temperature is too low, excess polyvinylpyrrolidone cannot be washed out, which may lead to an increase in cost, for example, it is necessary to lengthen the washing tank or slow down the spinning speed. If the temperature is too high, water may boil and the hollow fiber membrane may not run stably, and polyvinylpyrrolidone may be deteriorated by heat. Therefore, the temperature of the washing tank is preferably 90 ° C. or lower. A more preferable temperature is 35 to 80 ° C, more preferably 35 to 75 ° C, and still more preferably 35 to 60 ° C.
適度な陰性荷電を持たせるためには、膜表面の静電気を少なくすることが好ましい。膜表面の静電気は主に乾燥や摩擦により発生する。中空糸膜の乾燥を防ぐ方法として、乾燥工程で絶乾しないことやグリセリン処理をすることが挙げられる。グリセリン処理に用いるグリセリン水溶液の濃度は１０〜７０質量％が好ましく、１５〜６５質量％がより好ましい。また、別の手段として、乾燥時のエアを除電することが有効である。除電処理はプラスとマイナスを発生する除電機器を用いて、膜の帯電量に応じた中空糸膜の耐電極性とは反対極性のイオンを与えることによって膜の静電気を中和することによって行われる。帯電量に応じた反対極性のイオンを供給する方法としては、Ｉｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ方式を取り入れた除電機器を用いた方法を用いて中空糸膜を直接除電することができる。Ｉｏｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｏｌ方式とは、帯電物と除電機器のアース電極との電位差によって生じるイオン電流をセンシングすることで、帯電物の帯電状況を把握し、その帯電量に応じた反対極性のイオンを供給するように、プラス、マイナスそれぞれの電極針に高電圧をかける時間（パルス幅）を制御するものである。静電気を起こす摩擦を防ぐ方法として、紡糸機のローラーやガイドの素材を適正化することも効果的である。ローラーやガイドの素材としては、テフロン（登録商標）、ベークライト、ステンレス、プラスチックなどがあるが、中空糸膜との摩擦を最小限にするステンレスが適している。またそれらの形状は中空糸膜との摩擦を最小限にするために、接触部が滑らかな曲線になっていることが好ましい。また、アースをつけることも好ましい。このように静電気や摩擦が起こらないような工程管理をすることにより、ポリスルホン系樹脂が本来もっている陰性荷電を適度にコントロールすることができる。 In order to have an appropriate negative charge, it is preferable to reduce static electricity on the film surface. Static electricity on the film surface is generated mainly by drying and friction. Examples of the method for preventing the hollow fiber membrane from drying include not drying completely in the drying step and glycerin treatment. 10-70 mass% is preferable and, as for the density | concentration of the glycerol aqueous solution used for glycerol treatment, 15-65 mass% is more preferable. As another means, it is effective to neutralize the air during drying. The neutralization treatment is performed by neutralizing the static electricity of the membrane by using a static elimination device that generates plus and minus and giving ions of the opposite polarity to the electrode resistance of the hollow fiber membrane according to the charge amount of the membrane. . As a method of supplying ions of opposite polarity according to the amount of charge, the hollow fiber membrane can be directly neutralized using a method using a static eliminator incorporating the Ion Current Control method. The Ion Current Control method senses the charged state of a charged object by sensing the ionic current caused by the potential difference between the charged object and the ground electrode of the static eliminator, and supplies ions of the opposite polarity according to the amount of charge. Thus, the time (pulse width) for applying a high voltage to the positive and negative electrode needles is controlled. As a method of preventing friction that causes static electricity, it is also effective to optimize the materials of the rollers and guides of the spinning machine. Examples of materials for the rollers and guides include Teflon (registered trademark), bakelite, stainless steel, and plastic. Stainless steel that minimizes friction with the hollow fiber membrane is suitable. Moreover, in order to minimize friction with the hollow fiber membrane, it is preferable that the contact portion has a smooth curve. It is also preferable to attach a ground. By controlling the process so that static electricity and friction do not occur in this way, the negative charge inherent in the polysulfone resin can be appropriately controlled.
本発明における血液浄化器の形状は限定されないが、選択透過性中空糸膜束を血液浄化器用容器に装填し、その両端を樹脂で固定化した形状のものが好ましい。血液浄化器の一例を図１に示す。 The shape of the blood purifier in the present invention is not limited, but a shape in which a selectively permeable hollow fiber membrane bundle is loaded in a blood purifier container and both ends thereof are fixed with a resin is preferable. An example of a blood purifier is shown in FIG.
血液浄化器１は、筒状のハウジング２内に選択透過性中空糸膜束３を装填し、該中空糸膜束３の両端部をハウジング２の両端部に接着剤等により固定４し、ハウジング２の両端部をキャップ５ａ，５ｂにより被覆してなる。そして、ハウジング２の側部で一方の端部近傍には、ハウジング２内に透析液を導入する透析液導入口６ａを、他方の端部近傍には、透析液を排出する透析液排出口６ｂをそれぞれ突出形成してある。また、一方のキャップ５ａにはハウジング２内に血液を導入する血液導入口７ａを、他方のキャップ５ｂには血液を排出する血液排出口７ｂをそれぞれ突出形成してある。
The
そして、血液は矢印Ａに示すように、血液導入口７ａからキャップ５ａと選択透過性中空糸膜束３の一方の端面とにより形成される空間内に入り、選択透過性中空糸膜束３の中空糸の中を通り、選択透過性中空糸束３の他方の端面とキャップ５ｂとにより形成される空間内に入り、血液排出口７ｂから矢印Ｂに示すように排出される。一方、透析液は、矢印Ｃに示すように、透析液導入口６ａからハウジング２内に入り、選択透過性中空糸膜束３の中空糸の外側を流れ、矢印Ｄに示すように、透析液排出口６ｂから排出される。このとき、透析される血液の流れと透析液の流れとは逆方向の所謂対向流とする。この間に、選択透過性中空糸膜内を流れる血液中の老廃物が中空糸膜を通して外側の透析液中に透析される。
Then, as shown by an arrow A, blood enters the space formed by the cap 5a and one end face of the selectively permeable hollow
前記ハウジングやキャップの素材としては、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリプロピレン等が挙げられる。また、両端部固定に用いられる接着剤の材料としてはポリウレタン樹脂、エポキシ樹脂およびシリコーン樹脂等が挙げられる。 Examples of the material for the housing and the cap include polycarbonate, polyester, and polypropylene. Examples of the adhesive material used for fixing both ends include polyurethane resin, epoxy resin, and silicone resin.
両端部固定に用いられる接着剤の固定部への注入方法は限定されないが、注入すべき血液浄化器を回転させることにより発生する遠心力を利用して注入する遠心接着法が推奨される。該遠心接着法の方法も限定されない。たとえば、乾燥された選択透過性中空糸膜束が装填されたハウジングの両端に目止め治具を取り付け、遠心接着機にセットする。遠心接着機を所定の回転数で回転させながら、室温付近の温度で透析液導入口６ａおよび６ｂより所定量の未硬化の接着剤樹脂を注入した後、遠心接着機の温度を注入接着剤樹脂の硬化温度に上昇させ、硬化を終了させるか、あるいは少なくとも樹脂の流動性がなくなるまでプレ硬化させて遠心接着機を停止する。後者の場合は静置状態で加温をしてポスト硬化を行い硬化を終了させる。この遠心接着法は選択透過性中空糸膜膜束の接着部の内側を可撓性樹脂層で覆って接着界面の選択透過性中空糸膜を補強した２層遠心接着法であってもよい。 The method of injecting the adhesive used for fixing both ends into the fixing portion is not limited, but a centrifugal bonding method in which the injection is performed using the centrifugal force generated by rotating the blood purifier to be injected is recommended. The method of the centrifugal bonding method is not limited. For example, sealing jigs are attached to both ends of the housing loaded with the dried selectively permeable hollow fiber membrane bundle and set in a centrifugal bonding machine. A predetermined amount of uncured adhesive resin is injected from the dialysate inlets 6a and 6b at a temperature near room temperature while rotating the centrifugal adhesive machine at a predetermined rotational speed, and then the temperature of the centrifugal adhesive machine is injected. The curing temperature is raised and the curing is terminated, or at least the resin is precured until the fluidity of the resin is lost, and the centrifugal bonding machine is stopped. In the latter case, heating is performed in a stationary state, post-curing is performed, and curing is terminated. This centrifugal bonding method may be a two-layer centrifugal bonding method in which the selectively permeable hollow fiber membrane at the bonding interface is reinforced by covering the inside of the bonded portion of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle with a flexible resin layer.
上記遠心接着法の場合、選択透過性中空糸膜束内の空間全体に接着剤が均一に注入されることが重要である。この注入が不均一になり接着剤の注入量が不充分な箇所が生ずると接着不良に繋がる。特に、選択透過性中空糸膜同士が固着した部分があると接着剤の浸透が阻害される。従って、この固着部分の解きほぐしをするために、例えば、選択透過性中空糸膜束端面にノズルより空気を吹き付ける、いわゆる整糸処理等が実施されている。確かに、本整糸処理は固着中空糸膜の解きほぐしには効果があるが、この処理により端面部の選択透過性中空糸膜束の変形が起こり傾き中空糸膜の発生に繋がるので好ましくない。
本発明の選択透過性中空糸膜束は乾燥時の部分固着が抑制されているので整糸処理をしなくても接着剤の注入の均一性が確保されるという特徴を有する。従って、整糸処理は不要である。ただし、接着剤の注入の均一性確保は重要であるので、下記対応等を実施することが好ましい。例えば、接着剤として低粘度の銘柄を選択することが好ましい。二液混合２分後の粘度が２０００ｍＰａ・ｓ以下が好ましい。１６００ｍＰａ・ｓ以下がより好ましい。また、血液浄化器組み立てに用いるハウジングに乾燥選択透過性中空糸膜束を挿入する時の中空状の包装体で拘束される選択透過性中空糸膜束の充填密度を低くすることが好ましい。
In the case of the centrifugal bonding method, it is important that the adhesive is uniformly injected into the entire space in the selectively permeable hollow fiber membrane bundle. If this injection becomes non-uniform and a part where the injection amount of the adhesive is insufficient is produced, it leads to poor adhesion. In particular, if there is a portion where the selectively permeable hollow fiber membranes are fixed, penetration of the adhesive is inhibited. Therefore, in order to unravel the adhering portion, for example, so-called yarn setting treatment is performed in which air is blown from the nozzle to the end face of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle. Certainly, the present warping treatment is effective in unraveling the fixed hollow fiber membrane, but this treatment is not preferable because it causes deformation of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle at the end face portion, leading to the generation of an inclined hollow fiber membrane.
The selectively permeable hollow fiber membrane bundle of the present invention is characterized in that uniformity of the injection of the adhesive is ensured without performing the yarn setting treatment because partial fixation during drying is suppressed. Therefore, the yarn setting process is unnecessary. However, since it is important to ensure the uniformity of the injection of the adhesive, it is preferable to implement the following measures. For example, it is preferable to select a low viscosity brand as the adhesive. The viscosity after 2 minutes of mixing the two liquids is preferably 2000 mPa · s or less. 1600 mPa · s or less is more preferable. Moreover, it is preferable to lower the filling density of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle restrained by the hollow package when the dry selectively permeable hollow fiber membrane bundle is inserted into the housing used for assembling the blood purifier.
充填する中空糸膜束の中空糸膜本数、長さは、市場要求や中空糸膜束特性により適宜設定される。ハウジングの長さや径は該充填する選択透過性中空糸膜束の大きさに見合うように設定される。 The number of hollow fiber membranes and the length of the hollow fiber membrane bundle to be filled are appropriately set according to market requirements and hollow fiber membrane bundle characteristics. The length and diameter of the housing are set so as to match the size of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle to be filled.
血液浄化器用の選択透過性中空糸膜は、滅菌処理が不可欠である。滅菌処理方法としては、その信頼性や簡便性よりγ線や電子線を照射する放射線滅菌法が好ましい。しかし、放射線照射によりポリビニルピロリドンが劣化し、過酸化水素が発生すると共に放射線照射時に存在する過酸化水素によりその生成が促進される。従って、該放射線照射をした後においても、前記した特性を有することが好ましい。放射線照射処理後においても該特性を付与するためには、放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。 The selectively permeable hollow fiber membrane for blood purifiers must be sterilized. As a sterilization method, a radiation sterilization method of irradiating γ rays or electron beams is preferable because of its reliability and simplicity. However, polyvinyl pyrrolidone is deteriorated by irradiation, hydrogen peroxide is generated, and generation thereof is accelerated by hydrogen peroxide present at the time of irradiation. Therefore, it is preferable to have the above-described characteristics even after the irradiation. In order to impart the characteristics even after the radiation irradiation treatment, it is important to use a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane having the above characteristics before irradiation, but it is only one of the necessary requirements. . After satisfying this requirement, it is necessary to take measures to suppress the deterioration reaction caused by irradiation.
これらの特性を満たすために、従来は、ウエット状態で、かつラジカル捕捉剤の存在下で放射線照射することにより達成されていたが、前記した課題を有しておりその改善が望まれていた。本発明は、該課題を解決し、ドライタイプの血液浄化器で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射しても放射線によるポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できる方法を提供することを目的としている。 Conventionally, in order to satisfy these characteristics, it has been achieved by irradiation with radiation in a wet state and in the presence of a radical scavenger, but it has the above-mentioned problems and has been desired to be improved. An object of the present invention is to solve the above problems and provide a dry type blood purifier and a method capable of suppressing the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone due to radiation even when irradiated with radiation in the absence of a radical scavenger. Yes.
従って、本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜束中の含水率が６００質量％以下であることが好ましい。また、放射線照射時、血液浄化器内にラジカル捕捉剤を含まないことが好ましい。 Accordingly, in the present invention, the water content in the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle is preferably 600% by mass or less. Moreover, it is preferable that a radical scavenger is not included in the blood purifier during radiation irradiation.
含水率が６００質量％を超える場合は、血液浄化器の重量が増大するため取り扱い性が低下し、かつ運搬コストが増大するとか、バクテリアが発生し易い、寒冷地で凍結する等の課題が発生することがある。また、ポリビニルピロリドンが架橋しすぎるために血液浄化に用いた際に血液の凝固反応が活性化される可能性がある。一方、含水率が０．８質量％未満では、放射線照射によるポリビニルピロリドンの劣化が促進され、過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、長期保存安定性や血液適合性およびその安定性等の低下等を引き起こすことがある。従って、１．０〜３００質量％がより好ましく、１．５〜２００質量％がさらに好ましい。 When the water content exceeds 600% by mass, the weight of the blood purifier increases, so that handling is reduced, transportation costs increase, bacteria are easily generated, freezing in a cold region, and other problems occur. There are things to do. Moreover, since polyvinylpyrrolidone is too cross-linked, the blood coagulation reaction may be activated when used for blood purification. On the other hand, when the water content is less than 0.8% by mass, deterioration of polyvinyl pyrrolidone by irradiation is promoted, and it is determined by increased production of hydrogen peroxide, carboxyl groups, peroxides, etc. May cause an increase in UV (220 to 350 nm) absorbance in a hollow fiber membrane extract, a decrease in long-term storage stability, blood compatibility and stability, and the like. Therefore, 1.0-300 mass% is more preferable, and 1.5-200 mass% is further more preferable.
上記ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射し前記特性を付与するためには、前述のごとく放射線照射前のポリスルホン系選択透過性中空糸膜として前記特性を有したものを用いることが重要であるが必要要件の一つに過ぎない。該要件を満たした上で、放射線照射による劣化反応の抑制措置が必要である。 In order to impart the above characteristics by irradiation with radiation in the dry state and in the absence of a radical scavenger, the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane before irradiation is used as described above, as described above. It is important but only one of the requirements. After satisfying this requirement, it is necessary to take measures to suppress the deterioration reaction caused by irradiation.
本発明の目的であるドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で放射線照射による劣化反応を抑制することは難しく、従来は、やむを得ずウェット法で、かつラジカル捕捉剤の存在下で実施されていた。本発明者等は、該課題解決について鋭意検討した結果、上記劣化反応は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された酸素ガスにより促進され、かつ、ポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された水により抑制されるという推定機構に基づきポリビニルピロリドンの劣化反応を抑制する方法を見出して本発明を完成した。上記劣化反応が酸素の影響を受けることは広く知られている現象であるが、該劣化反応がポリビニルピロリドンの局在部分に吸着された微量水分で抑制されることは本発明者等が初めて見つけた現象である。以下に好ましい実施態様について述べる。 It is difficult to suppress the deterioration reaction due to irradiation in the dry state and in the absence of a radical scavenger, which is the object of the present invention, and conventionally, this is unavoidably performed by a wet method and in the presence of a radical scavenger. It was. As a result of intensive studies on solving the problem, the present inventors have promoted the deterioration reaction by oxygen gas adsorbed on the localized portion of the polyvinyl pyrrolidone of the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane, and The present invention was completed by finding a method for suppressing the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone based on the presumed mechanism of being suppressed by water adsorbed on the localized portion. Although it is a well-known phenomenon that the deterioration reaction is affected by oxygen, the present inventors have found for the first time that the deterioration reaction is suppressed by a trace amount of water adsorbed on the localized portion of polyvinylpyrrolidone. Phenomenon. Preferred embodiments are described below.
本発明者等は、前記した特性を有した選択透過性中空糸膜を用いてドライ状態で放射線照射する際、脱気した水を用いて中空糸膜の含水率を５質量％以上に調整した血液浄化器は、ラジカル捕捉剤の非存在下でもポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制できることを見出した。 The present inventors adjusted the moisture content of the hollow fiber membrane to 5% by mass or more using degassed water when irradiating the selectively permeable hollow fiber membrane having the above-described properties in a dry state. It has been found that the blood purifier can suppress the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone even in the absence of a radical scavenger.
すなわち、脱気水を用いて含水率が５〜６００質量％に調整されたポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束が充填された血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてを密栓した状態で外気および水蒸気を遮断する包装袋で密封して放射線を照射することが好ましい。 That is, all the blood and dialysate entrances and exits of a blood purifier filled with a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle containing polyvinylpyrrolidone adjusted to a moisture content of 5 to 600% by mass using deaerated water It is preferable to irradiate with radiation by sealing with a packaging bag that blocks outside air and water vapor in a sealed state.
本発明においては、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜中およびその周りに存在する脱気水は脱酸素水であることが好ましい。また不活性ガス飽和水であることがより好ましい。 In the present invention, the deaerated water present in and around the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane is preferably deoxygenated water. Further, it is more preferably inert gas saturated water.
上記脱酸素水とは、溶存酸素量が０．５ｐｐｍ以下の水である。溶存酸素量が０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。 The deoxygenated water is water having a dissolved oxygen content of 0.5 ppm or less. The dissolved oxygen content is more preferably 0.2 ppm or less, and further preferably 0.1 ppm or less.
通常、水の中には１ｍ3あたり２０ｌ程度の空気が溶け込んでおり、通常の水道水には８ｍｇ／ｌ水の酸素ガスが溶け込んでいる。該脱酸素水は、上記溶存酸素量を満たせばその調製方法は限定されない。一般に知られている脱気法で調製されたものが適用できる。例えば、加熱脱気法、真空脱気法、窒素ガスバブリング法、膜脱気法、還元剤添加法および還元法等が挙げられる。膜脱気法は溶存酸素量をｐｐｂレベルに低減することも可能であるので特に好ましい。該膜脱気法は非多孔質膜法および多孔質膜法のいずれで調製してもよい。 Usually, about 20 l of air per 1 m 3 is dissolved in water, and oxygen gas of 8 mg / l water is dissolved in normal tap water. The method for preparing the deoxygenated water is not limited as long as the amount of dissolved oxygen is satisfied. Those prepared by a generally known degassing method can be applied. Examples thereof include a heat degassing method, a vacuum degassing method, a nitrogen gas bubbling method, a membrane degassing method, a reducing agent addition method, and a reducing method. The membrane deaeration method is particularly preferable because the amount of dissolved oxygen can be reduced to the ppb level. The membrane degassing method may be prepared by either a non-porous membrane method or a porous membrane method.
上記脱酸素水は、逆浸透処理（ＲＯ処理）されたものを用いるのが好ましい。 It is preferable to use the deoxygenated water that has been subjected to reverse osmosis treatment (RO treatment).
なお、上記溶存酸素濃度は溶存酸素濃度計で測定されたものである。水中の溶存酸素濃度は、例えば、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定することができる。 The dissolved oxygen concentration is measured with a dissolved oxygen concentration meter. The dissolved oxygen concentration in water can be measured using, for example, a dissolved oxygen meter OM-51-L1 manufactured by HORIBA Ltd.
上記の脱酸素水にしたのみでは、周囲の空気中に含まれる酸素が再度溶解してしまい、再溶解した酸素ガスがポリビニルピロリドンの局在部分に吸着されることになり、上記のような好ましくない劣化反応を完全に抑制するのは困難となる。窒素等の不活性ガス飽和水を使用することによってこの問題の解決が可能となる。すなわち、不活性ガスを飽和状態で含有することにより、周囲に酸素が含まれる環境で放射線照射を行っても、酸素ガスの水への溶解が抑制され、水に含まれる酸素濃度が低い状態が保たれることになる。 If only deoxygenated water is used, oxygen contained in the surrounding air is dissolved again, and the re-dissolved oxygen gas is adsorbed on the localized portion of polyvinylpyrrolidone, which is preferable as described above. It is difficult to completely suppress the deterioration reaction. This problem can be solved by using an inert gas saturated water such as nitrogen. That is, by containing an inert gas in a saturated state, even when irradiation is performed in an environment where oxygen is included in the surroundings, dissolution of oxygen gas in water is suppressed, and there is a state where the concentration of oxygen contained in water is low. Will be kept.
該不活性ガス飽和水の調製方法は特に限定されず、窒素などの不活性ガスをバブリングする方法が好適に用いられ得る。水の溶存酸素を除去する方法として不活性ガスのバブリング法が知られているように、不活性ガスの導入によって溶存酸素は結果的に除去されるが、積極的に酸素を除去した上で不活性ガスを溶存させることも好ましい。具体的には、加熱脱気法、真空脱気法、膜脱気法、還元剤添加法などによってあらかじめ酸素を除去した水に不活性ガスをバブリングすることで酸素の除去、不活性ガスの溶解が効率的に行われる。ここで、不活性ガス飽和水の溶存酸素量は、０．５ｐｐｍ以下であることが好ましく、０．２ｐｐｍ以下がより好ましく、０．１ｐｐｍ以下がさらに好ましい。なお、ここで使用される水はＲＯ処理されたものを用いるのが好ましい。 The method for preparing the inert gas saturated water is not particularly limited, and a method of bubbling an inert gas such as nitrogen can be suitably used. As known in the art, the inert gas bubbling method is known as a method for removing dissolved oxygen from water, but dissolved oxygen is eventually removed by introduction of inert gas. It is also preferable to dissolve the active gas. Specifically, oxygen is removed by bubbling an inert gas in water from which oxygen has been removed in advance by a heat degassing method, a vacuum degassing method, a membrane degassing method, a reducing agent addition method, or the like, and the inert gas is dissolved. Is done efficiently. Here, the dissolved oxygen amount of the inert gas saturated water is preferably 0.5 ppm or less, more preferably 0.2 ppm or less, and further preferably 0.1 ppm or less. The water used here is preferably RO-treated water.
上記脱気水の使用により、非脱気水を使用した場合より放射線照射による中空糸膜の劣化、特にポリビニルピロリドンの劣化反応がより効率的に抑制され、前述のような過酸化水素、カルボキシル基および過酸化物等の生成の増大や透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の増大、抗血栓性、長期保存安定性およびプライミング処理時の性能発現性の低下等を引き起こす好ましくない劣化反応の抑制効果が増長される。 By using the degassed water, the degradation of the hollow fiber membrane due to radiation irradiation, particularly the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone, is more efficiently suppressed than when non-degassed water is used. Increase in UV (220-350 nm) absorbance in the extract of hollow fiber membranes when the test specified by the approval standard for dialysis-type artificial kidney device manufacturing is increased, anti-thrombogenicity, long-term The effect of suppressing undesirable deterioration reactions that cause a decrease in storage stability and performance development during priming is increased.
本発明においては、上記血液浄化器内の酸素濃度が３．０容量％以下であることが好ましい。１．０容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。酸素濃度が３．０容量％を超えた場合は、前記した要件を満たしても、放射線や電子線を照射した時の中空糸膜、特にポリビニルピロリドンの劣化が引き起こされる場合がある。上記酸素濃度にすることで本発明の効果の発現性がより安定化される。 In the present invention, the oxygen concentration in the blood purifier is preferably 3.0% by volume or less. 1.0% by volume or less is more preferable, and 0.1% by volume or less is more preferable. When the oxygen concentration exceeds 3.0% by volume, the hollow fiber membrane, particularly polyvinyl pyrrolidone, may be deteriorated when irradiated with radiation or an electron beam even if the above requirements are satisfied. The expression of the effect of the present invention is further stabilized by adjusting the oxygen concentration.
上記方法において、放射線照射時のポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制される機構は以下のごとく推察している。中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜に均一に分散せずに局在化して存在しており、かつ中空糸膜内部および表面に存在する水は親水性の高いポリビニルピロリドンの周りに選択的に吸着されることにより局在するものと推察される。このポリビニルピロリドンの周りに水が存在することにより、放射線照射により活性化された酸素のポリビニルピロリドンに対する攻撃がブロックされ、劣化反応が抑制されているものと推察している。従って、脱気水化によりその効果がより効果的に発現されると推察される。その上に、本発明においては、酸素と同様に放射線により活性化されて劣化反応を引き起こす過酸化水素量が抑制された中空糸膜が用いられているので、該劣化反応も抑制されるという２重の効奏により本発明の効果が発現されるものと推察している。 In the above method, the mechanism by which the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone during irradiation is suppressed is presumed as follows. The polyvinyl pyrrolidone in the hollow fiber membrane is localized in the hollow fiber membrane without being uniformly dispersed, and the water present inside and on the surface of the hollow fiber membrane is selectively around the highly hydrophilic polyvinyl pyrrolidone. It is presumed that it is localized by being adsorbed on the surface. It is presumed that the presence of water around the polyvinyl pyrrolidone blocks the attack of oxygen activated by radiation irradiation on the polyvinyl pyrrolidone and suppresses the degradation reaction. Therefore, it is guessed that the effect is expressed more effectively by deaeration water conversion. In addition, in the present invention, a hollow fiber membrane is used in which the amount of hydrogen peroxide that is activated by radiation and causes a deterioration reaction is suppressed in the same manner as oxygen, so that the deterioration reaction is also suppressed. It is presumed that the effect of the present invention is manifested by heavy effects.
上記血液浄化器内の酸素濃度を低下させる方法は限定されないが、血液浄化器内に不活性ガスを充填して行うのが好ましい。前述のごとく前記した方法で乾燥された中空糸膜束を用いて血液浄化器を組立て、該血液浄化器に脱酸素水を注入、充填し、血液浄化器中に存在していた空気を追い出すと共に、中空糸膜中の水分および中空糸膜周りを脱酸素水で満たした後に、不活性ガスをモジュール内に注入、充填することにより脱酸素水化と酸素濃度低下を同時に行う方法が好ましい。不活性ガスとしては経済性の点より窒素ガスの使用が好ましい。 The method for reducing the oxygen concentration in the blood purifier is not limited, but it is preferable to fill the blood purifier with an inert gas. As described above, the blood purifier is assembled using the hollow fiber membrane bundle dried by the above-described method, deoxygenated water is injected and filled into the blood purifier, and the air present in the blood purifier is expelled. A method of simultaneously performing deoxygenation and oxygen concentration reduction by injecting and filling an inert gas into the module after filling the moisture in the hollow fiber membrane and the periphery of the hollow fiber membrane with deoxygenated water is preferable. The inert gas is preferably nitrogen gas from the viewpoint of economy.
上記方法において、血液浄化器内の含水率および酸素濃度を調整した後に血液浄化器の血液および透析液の出入り口すべてに密栓するのが好ましい。該方法により血液浄化器に充填されている中空糸膜からの水分の揮散が抑制されると共に、血液浄化器内への外気中に含まれる酸素ガスの浸入が抑制されることにより本発明の効果が効果的に発現される。また、血液浄化器内への雑菌の浸入が阻止できる。また、長期に中空糸膜からの水分の揮散が抑制されるために、中空糸膜の経時による中空糸膜の乾燥による収縮や膜特性の低下が抑制される。そのために、血液浄化器を長期保存した場合の欠陥の発生や膜特性の低下等が抑制されるという効果が発現する。例えば、中空糸膜の収縮が起こると中空糸膜の接着剤による血液浄化器への固定部分の中空糸膜と接着剤界面の剥離が起こり、該部分での液漏れ発生に繋がる。また、中空糸膜にクリンプを付与して透析液の偏流を抑制する方式の場合は、該中空糸膜の乾燥によりクリンプの緩和が起こり透析液の偏流の増大が起こることがある。 In the above method, it is preferable to seal all the blood and dialysate inlet / outlet of the blood purifier after adjusting the water content and oxygen concentration in the blood purifier. By this method, the volatilization of moisture from the hollow fiber membrane filled in the blood purifier is suppressed, and the invasion of oxygen gas contained in the outside air into the blood purifier is suppressed, so that the effect of the present invention is achieved. Is effectively expressed. In addition, invasion of various germs into the blood purifier can be prevented. Moreover, since the volatilization of moisture from the hollow fiber membrane is suppressed for a long period of time, shrinkage due to the hollow fiber membrane being dried over time and deterioration of the membrane characteristics are suppressed. Therefore, the effect that the generation | occurrence | production of a defect, the fall of a film | membrane characteristic, etc. at the time of storing a blood purifier for a long term is suppressed appears. For example, when the shrinkage of the hollow fiber membrane occurs, peeling of the interface between the hollow fiber membrane and the adhesive at the fixing portion to the blood purifier due to the adhesive of the hollow fiber membrane occurs, leading to the occurrence of liquid leakage at the portion. Further, in the case of a method in which crimping is applied to the hollow fiber membrane to suppress the dialysis fluid drift, the crimping of the dialysis fluid may increase due to the relaxation of the crimp due to the drying of the hollow fiber membrane.
本発明においては、上記方法で密栓された血液浄化器を、前記した包装袋で密封して放射線を照射するのが好ましい。該包装袋により密封することにより、血液浄化器外面の汚染や雑菌の付着等が阻止される。該方法において、包装袋内の雰囲気ガスは特に限定されない。空気であっても構わないが窒素ガス等の不活性ガス雰囲気にするのが滅菌後に混入する雑菌（好気性菌）の成長を抑制したり、前記の密栓の効果が補完されることより好ましい。さらに、本発明においては、後述のごとく密栓してから経時させて放射線や電子線を照射するのが好ましいことより、この間における外気からの血液浄化器内への酸素ガスの浸入を抑制できる利点もある。不活性ガス雰囲気にする方法としては、上記血液浄化器と共に脱酸素剤を密封して行うのが好ましい。 In the present invention, it is preferable that the blood purifier hermetically sealed by the above method is sealed with the aforementioned packaging bag and irradiated with radiation. By sealing with the packaging bag, contamination of the outer surface of the blood purifier, adhesion of germs and the like are prevented. In the method, the atmospheric gas in the packaging bag is not particularly limited. Air may be used, but an inert gas atmosphere such as nitrogen gas is more preferable because it suppresses the growth of various bacteria (aerobic bacteria) mixed after sterilization and the effect of the above-mentioned sealing plug is complemented. Furthermore, in the present invention, it is preferable to irradiate with radiation and electron beams after sealing tightly as will be described later. Therefore, there is an advantage that oxygen gas can be prevented from entering the blood purifier from outside air during this period. is there. As an inert gas atmosphere, it is preferable to seal the oxygen scavenger together with the blood purifier.
脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤があげられ、適宜選択できる。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えても良い。また、脱臭、消臭剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良く、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であっても良い。 The oxygen scavenger is not limited as long as it has a oxygen scavenging function. For example, sulfite, bisulfite, dithionite, hydroquinone, catechol, resorcin, pyrogallol, gallic acid, longalit, ascorbic acid and / or its salts, sorbose, glucose, lignin, dibutylhydroxytoluene, dibutylhydroxyanisole, Examples of the oxygen scavenger include a ferrous salt, metal powder such as iron powder, and the like, which can be selected as appropriate. In addition, oxygen scavengers for metal powders are used as an oxidation catalyst, if necessary, such as sodium chloride, potassium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, aluminum chloride, ferrous chloride, ferric chloride, sodium bromide, odor. One or two kinds of metal halides such as potassium iodide, magnesium bromide, calcium bromide, iron bromide, nickel bromide, sodium iodide, potassium iodide, magnesium iodide, calcium iodide, iron iodide, etc. The above may be added. Moreover, adding a deodorant, a deodorant, and another functional filler is not restrict | limited at all. Further, the shape of the oxygen scavenger is not particularly limited, and may be any of powder, granule, lump, sheet, etc., or a sheet in which various oxygen absorbent compositions are dispersed in a thermoplastic resin or A film-like oxygen scavenger may be used.
上記した方法は選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％以上の場合に、より簡便かつ低コストに滅菌を行う方法として採用することができる。含水率が５質量％未満の場合には、前記した特性を有した選択透過性中空糸膜を用いて、かつ放射線照射処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度や湿度を最適化する方法が挙げられる。もちろん、中空糸膜の含水率が５質量％以上の場合にも前記方法を付加して用いても何ら問題はない。該方法における第１の要件は、滅菌処理時に選択透過性中空糸膜を取り巻く雰囲気の酸素濃度に関する要件である。該酸素濃度が３．０容量％以下の状態で放射線照射することが好ましい。１．０容量％以下がより好ましく、０．１容量％以下がさらに好ましい。３．０容量％を越えた場合は、ポリビニルピロリドンの劣化による過酸化水素生成が増大して前記特性が満たされなくなることがある。 The above-described method can be adopted as a method for performing sterilization more easily and at low cost when the moisture content in the selectively permeable hollow fiber membrane is 5% by mass or more. When the moisture content is less than 5% by mass, use the selectively permeable hollow fiber membrane having the above-mentioned characteristics and optimize the oxygen concentration and humidity of the atmosphere surrounding the selectively permeable hollow fiber membrane during the radiation irradiation treatment. The method of doing is mentioned. Of course, even when the moisture content of the hollow fiber membrane is 5% by mass or more, there is no problem even if the method is additionally used. The first requirement in the method is a requirement relating to the oxygen concentration of the atmosphere surrounding the selectively permeable hollow fiber membrane during sterilization. It is preferable to perform radiation irradiation in a state where the oxygen concentration is 3.0% by volume or less. 1.0% by volume or less is more preferable, and 0.1% by volume or less is more preferable. If it exceeds 3.0% by volume, hydrogen peroxide production due to deterioration of polyvinyl pyrrolidone may increase and the above characteristics may not be satisfied.
上記方法における第２の要件は、ポリスルホン系選択透過性中空糸膜のポリビニルピロリドンの局在部分に吸着される水分量に関する要件である。上記方法で実施する場合は、中空糸膜中の含水率や、包装袋内の湿度を最適化するのが好ましい。含水率は０．８質量％以上が好ましい。また、包装袋内の湿度は、２５℃における相対湿度として４０％ＲＨ超にするのが好ましい。包装袋内空間の相対湿度は、５０〜９０％ＲＨ（２５℃）がより好ましく、６０〜８０％ＲＨ（２５℃）がさらに好ましい。
包装袋内空間の相対湿度が４０％ＲＨ（２５℃）以下になるとγ線照射等の放射線照射をした場合に、脱酸素された状態においても、極微量に存在する酸素ガスにより中空糸膜成分、特に、ポリビニルピロリドンの酸化劣化が起こり、過酸化水素が発生し前述のような好ましくない劣化反応の発生に繋がる。逆に、相対湿度が９０％ＲＨ（２５℃）を超えた場合は、包装袋内で結露が生じ、血液浄化器の品位が低下することがある。
The 2nd requirement in the said method is a requirement regarding the moisture content adsorb | sucked to the localized part of the polyvinyl pyrrolidone of a polysulfone type permselective hollow fiber membrane. When implemented by the above method, it is preferable to optimize the moisture content in the hollow fiber membrane and the humidity in the packaging bag. The water content is preferably 0.8% by mass or more. Moreover, it is preferable that the humidity in a packaging bag shall be over 40% RH as a relative humidity in 25 degreeC. The relative humidity of the space in the packaging bag is more preferably 50 to 90% RH (25 ° C.), and further preferably 60 to 80% RH (25 ° C.).
When the relative humidity of the space inside the packaging bag is 40% RH (25 ° C.) or lower, the hollow fiber membrane component is formed by a very small amount of oxygen gas even in the deoxygenated state when irradiated with radiation such as γ-ray irradiation. In particular, oxidative degradation of polyvinyl pyrrolidone occurs, and hydrogen peroxide is generated, leading to the above-described undesirable degradation reaction. Conversely, if the relative humidity exceeds 90% RH (25 ° C.), condensation may occur in the packaging bag, and the quality of the blood purifier may be reduced.
本発明でいう相対湿度とは、２５℃における水蒸気分圧（ｐ）と２５℃における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて相対湿度（％ＲＨ）＝ｐ／Ｐ×１００の式で表される。測定は温湿度測定器（おんどとりＲＨ型、Ｔ＆Ｄ社製）のセンサーを包装袋内に挿入シールして行った。 The relative humidity referred to in the present invention is represented by the formula of relative humidity (% RH) = p / P × 100 using a water vapor partial pressure (p) at 25 ° C. and a saturated water vapor pressure (P) at 25 ° C. The measurement was performed by inserting and sealing a sensor of a temperature / humidity measuring device (Ondotori RH type, manufactured by T & D) into the packaging bag.
包装袋内空間の相対湿度を４０％ＲＨ（２５℃）超にすることにより、ポリビニルピロリドンの劣化が抑制される機構は、以下のごとく推察している。ポリビニルピロリドンの劣化は酸素の存在により促進される。本発明においては、包装袋内は酸化を抑制する状態、すなわち、実質的な無酸素状態に保たれているが、完全な無酸素状態は困難であり、極微量の酸素ガスが存在している。従って、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンが包装袋内空間に存在するこの微量酸素ガスとの接触により劣化反応が促進される。そのために、ポリビニルピロリドンの劣化反応は中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンで反応が開始される。理由は不明であるが、中空糸膜中の含水率を高めることにより、上記劣化反応が抑制されることを経験的に認知している。中空糸膜中に存在するポリビニルピロリドンは、局在化して存在している。そのために、包装袋内の相対湿度が高くなると、この包装袋内に存在する水蒸気が中空糸膜表面のポリビニルピロリドンの局在部分に選択的に吸着され、この吸着された水によりポリビニルピロリドンの劣化反応が抑制されるものと考えられる。従って、湿度アップにより、大きな抑制効果が発現するものと推察される。一方、ポリビニルピロリドンを含有する中空糸膜は調湿機能、すなわち、吸、放湿特性を有することが知られている（例えば、特開２００４−９７９１８号公報）。従って、包装袋内の相対湿度が低い場合は、中空糸膜表面に存在するポリビニルピロリドンに吸着されている水分は包装袋内空間に放出され、特に、上記劣化を受ける極表面に存在するポリビニルピロリドンの吸着水分量が低い状態になり劣化が促進されるものと推察される。これらの現象の相乗効果により、包装袋内の相対湿度がポリビニルピロリドンの劣化反応の抑制に大きく影響するものと推察している。 The mechanism by which the deterioration of polyvinylpyrrolidone is suppressed by making the relative humidity of the space inside the packaging bag over 40% RH (25 ° C.) is presumed as follows. Degradation of polyvinyl pyrrolidone is accelerated by the presence of oxygen. In the present invention, the inside of the packaging bag is in a state in which oxidation is suppressed, that is, maintained in a substantially oxygen-free state, but a complete oxygen-free state is difficult, and a trace amount of oxygen gas is present. . Accordingly, the degradation reaction is promoted by the contact of polyvinyl pyrrolidone present on the surface of the hollow fiber membrane with this trace amount of oxygen gas present in the space inside the packaging bag. Therefore, the degradation reaction of polyvinyl pyrrolidone starts with polyvinyl pyrrolidone present on the surface of the hollow fiber membrane. Although the reason is unknown, it has been empirically recognized that the above degradation reaction is suppressed by increasing the water content in the hollow fiber membrane. The polyvinyl pyrrolidone present in the hollow fiber membrane is localized. Therefore, when the relative humidity in the packaging bag becomes high, water vapor existing in the packaging bag is selectively adsorbed on the localized portion of the polyvinyl pyrrolidone on the surface of the hollow fiber membrane, and the absorbed water deteriorates the polyvinyl pyrrolidone. It is considered that the reaction is suppressed. Therefore, it is presumed that a great suppression effect is expressed by increasing the humidity. On the other hand, it is known that a hollow fiber membrane containing polyvinylpyrrolidone has a humidity control function, that is, an absorption and desorption property (for example, JP-A-2004-97918). Therefore, when the relative humidity in the packaging bag is low, the moisture adsorbed on the polyvinylpyrrolidone present on the surface of the hollow fiber membrane is released to the space inside the packaging bag, and in particular, the polyvinylpyrrolidone present on the extreme surface subjected to the above-mentioned deterioration. It is presumed that the amount of adsorbed water becomes low and deterioration is promoted. It is presumed that the relative humidity in the packaging bag greatly affects the suppression of the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone due to the synergistic effect of these phenomena.
上記２要件を満たす方法としては、例えば、含水率が０．８〜６００質量％であるポリビニルピロリドンを含有するポリスルホン系選択透過性中空糸膜束を充填した血液浄化器を脱酸素剤と共に酸素透過度が１０ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下で、水蒸気透過度が５０ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下である包装袋で密封し、包装袋内雰囲気の２５℃における相対湿度が４０％ＲＨ超の状態で放射線照射する方法が挙げられる。 As a method of satisfying the above two requirements, for example, a blood purifier filled with a polysulfone-based permselective hollow fiber membrane bundle containing polyvinylpyrrolidone having a water content of 0.8 to 600% by mass is combined with an oxygen scavenger along with oxygen permeation. degree is 10cm 3 / m 2 / 24h / MPa (20 ℃, 90% RH) or less, the water vapor permeability of 50g / m 2 / 24h / MPa (40 ℃, 90% RH) and sealed with packaging bag or less And a method of irradiating with radiation in a state where the relative humidity at 25 ° C. of the atmosphere in the packaging bag exceeds 40% RH.
上記方法で実施する場合の脱酸素剤は、包装袋内の酸素を吸収し実質的な脱酸素状態を形成するために用いるものである。従って、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、前述したようなものが好適である。 The oxygen scavenger used in the above method is used to absorb oxygen in the packaging bag and form a substantially deoxygenated state. Therefore, it is not limited as long as it has a deoxygenating function. For example, those described above are suitable.
本発明において用いられる包装袋は、上記脱酸素剤で脱酸素される空間を形成すると共に、該脱酸素された状態を長期に渡り維持する機能が必要である。従って、酸素ガスの透過度の低い材料で構成されることが必要である。酸素透過度が１０ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。８ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、６ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、４ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。
酸素透過度が１０ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、外部より包装袋を通じて酸素ガスが通過し、包装袋内の酸素濃度が増大し実質的な脱酸素状態を維持することができなくなるので好ましくない。
The packaging bag used in the present invention needs to have a function of forming a space that is deoxygenated by the oxygen scavenger and maintaining the deoxygenated state for a long period of time. Therefore, it is necessary to be made of a material having a low oxygen gas permeability. Oxygen permeability 10cm 3 / m 2 / 24h / MPa (20 ℃, 90% RH) preferably less. 8cm 3 / m 2 / 24h / MPa (20 ℃, 90% RH) more preferably less, 6cm 3 / m 2 / 24h / MPa (20 ℃, 90% RH) more preferably less, 4cm 3 / m 2 / 24 h / MPa (20 ° C., 90% RH) or less is more preferable.
Oxygen permeability 10cm 3 / m 2 / 24h / MPa (20 ℃, 90% RH) If you exceed, even if sealed in the packaging bag, the oxygen gas is passed through from the packaging bag outside the packaging bag This is not preferable because the oxygen concentration increases and the substantial deoxygenation state cannot be maintained.
また、前述のごとく、本発明においては、血液浄化器に充填されている中空糸膜は特定の含水率を保持する必要がある。従って、本発明における包装袋は水蒸気透過度の低い材料で構成することが好ましい。５０ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下が好ましい。４０ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がより好ましく、３０ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がさらに好ましく、２０ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下がよりさらに好ましい。５０ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）を超えた場合は、包装袋で密封していても、包装袋を通じて水蒸気が通過するために、中空糸膜の乾燥が進行し上記前記の好ましい含水率が維持できなくなるので好ましくない。 As described above, in the present invention, the hollow fiber membrane filled in the blood purifier needs to maintain a specific moisture content. Therefore, the packaging bag in the present invention is preferably made of a material having a low water vapor permeability. 50g / m 2 / 24h / MPa (40 ℃, 90% RH) preferably less. 40g / m 2 / 24h / MPa (40 ℃, 90% RH) more preferably less, 30g / m 2 / 24h / MPa (40 ℃, 90% RH) more preferably less, 20g / m 2 / 24h / MPa (40 ° C., 90% RH) or less is more preferable. 50g / m 2 / 24h / MPa (40 ℃, RH 90%) If you exceed, even if sealed in the packaging bag, in order to pass steam through the packing bag, drying of the hollow fiber membrane progresses the This is not preferable because the preferable water content cannot be maintained.
本発明において用いられる上記した包装袋の素材や構成は、上記した特性を有すれば限定なく任意である。アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等の酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、該包装袋における密封方法も何ら制限はなく任意であり、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、該シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。 The material and configuration of the packaging bag used in the present invention are arbitrary without limitation as long as they have the characteristics described above. In a preferred embodiment, the material is made of an impermeable material for both oxygen gas and water vapor such as aluminum foil, aluminum vapor deposited film, inorganic oxide vapor deposited film such as silica and / or alumina, and vinylidene chloride polymer composite film. is there. Further, the sealing method in the packaging bag is not limited and is arbitrary, and examples thereof include a heat sealing method, an impulse sealing method, a fusing sealing method, a frame sealing method, an ultrasonic sealing method, and a high frequency sealing method. A composite material composed of a composite of the film material and the above-described impermeable material is preferable. In particular, both the impervious and heat-sealable functions, in which the outer layer is made of polyester film, the intermediate layer is made of aluminum foil, and the inner layer is made of polyethylene film, are made of aluminum foil that can substantially block oxygen gas and water vapor. It is preferable to apply a laminated sheet having the same.
包装袋内の湿度を上記範囲にする方法は限定されない。例えば、（１）血液浄化器を包装袋で密封する折に湿度を制御した気体を包装袋内に注入あるいは、調湿した環境で密封する、（２）選択透過性中空糸膜の含水率により調整する、（３）水分を放出する脱酸素剤を使用する、（４）脱酸素剤と共に調湿剤を同時に密封する等の方法が挙げられる。 The method for setting the humidity in the packaging bag within the above range is not limited. For example, (1) When the blood purifier is sealed with a packaging bag, a humidity-controlled gas is injected into the packaging bag or sealed in a conditioned environment. (2) Depending on the moisture content of the selectively permeable hollow fiber membrane Examples include a method of adjusting, (3) using a deoxidizing agent that releases moisture, and (4) simultaneously sealing a humidity control agent together with the deoxidizing agent.
上記調湿剤は、吸、放湿機能により包装袋内空間の相対湿度を上記範囲にする特性を有していれば制限されない。調湿剤としては、Ｂ型シリカゲルが広く使用されているが限定はされない。例えば、Ｂ型シリカゲルと類似の調湿剤としては、シリカゲルの細孔分布をシャープにしたり、あるいはさらにアルカリ金属化合物やアルカリ土類金属化合物よりなる調湿剤補助剤を複合することにより吸、放湿特性を改善した改良型のＢ型シリカゲル、メソポーラスシリカアルミナゲル、メソポーラス中空繊維状アルミニウムシリケート、ゼオライト等の多孔質無機粒子が挙げられる。また、アクリル酸ナトリウム架橋ポリマーやポリエチレングリコール鎖、ポリビニルピロリドン鎖等を共重合、ブレンドあるいはアロイ化した吸水性高分子よりなる粒子、該吸水性高分子を無機マイクロカプセルと複合した複合粒子等であってもよい。該調湿剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良い。粉状、粒状のものは、透湿性の包装材で包装して用いるのが好ましい。また、フィルム、シート、紙、不織布、織布等と複合した複合体として用いてもよい。この場合、複合基材は親水性材料よりなることが好ましい。また、調湿剤粒子を親水性のバインダーと複合し、ポリエステルやポリオレフィン等の汎用素材よりなる基材と複合してもよい。吸水性高分子よりなる調湿剤の場合は、該高分子を直接フィルムやシートとして用いてもよい。また、繊維として、紙、不織布、織布等の形状にして用いてもよい。また、発泡剤を用いて発泡シートやホームの形状として用いてもよい。例えば、塩化アンモニウム等の無機塩調湿剤を吸水性シート（紙、不織布、織布）に含浸した調湿シート、水および界面活性剤等をポリアクリル酸ナトリウムをメタ珪酸アルミン酸マグネシュウム等の無機架橋剤で架橋した網目構造吸水性高分子で固定化したシート状含水ゲル等が好適に使用できる。 The said humidity control agent will not be restrict | limited, if it has the characteristic which makes the relative humidity of the space in a packaging bag the said range by an absorption and moisture release function. As the humidity control agent, B-type silica gel is widely used, but is not limited. For example, as a humidity control agent similar to B-type silica gel, absorption and release can be achieved by sharpening the pore distribution of silica gel or by combining a humidity control agent composed of an alkali metal compound or an alkaline earth metal compound. Examples thereof include porous inorganic particles such as improved B-type silica gel, mesoporous silica alumina gel, mesoporous hollow aluminum silicate, zeolite and the like having improved wet characteristics. Also, particles composed of a water-absorbing polymer copolymerized, blended or alloyed with sodium acrylate cross-linked polymer, polyethylene glycol chain, polyvinyl pyrrolidone chain, etc., composite particles composed of the water-absorbing polymer combined with inorganic microcapsules, etc. May be. The shape of the humidity control agent is not particularly limited, and may be any of powder, granule, lump, sheet, and the like. It is preferable to use powdery and granular products by packaging them with a moisture-permeable packaging material. Moreover, you may use as a composite_body | complex combined with a film, a sheet | seat, paper, a nonwoven fabric, a woven fabric, etc. In this case, the composite substrate is preferably made of a hydrophilic material. Further, the humidity control agent particles may be combined with a hydrophilic binder and combined with a base material made of a general-purpose material such as polyester or polyolefin. In the case of a humidity control agent comprising a water-absorbing polymer, the polymer may be used directly as a film or sheet. Moreover, you may use in shapes, such as paper, a nonwoven fabric, and a woven fabric, as a fiber. Moreover, you may use it as a shape of a foam sheet or a home using a foaming agent. For example, humidity control sheets impregnated with water-absorbing sheets (paper, non-woven fabrics, woven fabrics) with inorganic salt humidity control agents such as ammonium chloride, water and surfactants, etc., sodium polyacrylate, inorganic materials such as magnesium metasilicate aluminate, etc. A sheet-like hydrogel fixed with a network-structured water-absorbing polymer crosslinked with a crosslinking agent can be suitably used.
上記調湿剤は、事前に２５℃における相対湿度８０〜９０％ＲＨの環境でシーズニングしてから使用するのが好ましい。 It is preferable to use the humectant after seasoning in an environment of 80 to 90% RH at 25 ° C. in advance.
上記方法で実施する場合は、血液浄化器に充填されている中空糸膜周辺の雰囲気が実質的な脱酸素状態に保たれる必要がある。従って、血液浄化器の開口部は開口状態である必要がある。 When implemented by the above method, the atmosphere around the hollow fiber membrane filled in the blood purifier needs to be maintained in a substantially deoxygenated state. Therefore, the opening of the blood purifier needs to be in an open state.
上述の脱気水を用いる方法を脱気水法と、脱酸素剤を用いる方法を脱酸素剤法と称する。 The above-described method using deaerated water is referred to as a deaerated water method, and the method using an oxygen scavenger is referred to as an oxygen scavenger method.
本発明においては、脱酸素剤法においては、包装袋を密封してから、また、脱気水法で実施する場合は密栓をしてから少なくとも４８時間経過させてから放射線を照射するのが好ましい。７２時間以上がより好ましい。ただし、密封あるいは密栓後放射線照射までの時間が長すぎると、雑菌が増殖することがあるので、密封あるいは密栓後１０日以内に該照射を行うのが好ましい。より好ましくは７日以内、さらに好ましくは５日以内である。密栓をしてから放射線を照射するまでの経過時の温度は限定はなく、例えば、室温で行えばよい。４８時間未満の状態で該照射処理を行うとプライミング時の透水性能の発現性が低下することがある。 In the present invention, in the oxygen scavenger method, it is preferable to irradiate the radiation after sealing the packaging bag, and in the case of the degassing water method, after at least 48 hours have passed after sealing. . More preferably 72 hours or more. However, if the time until irradiation with radiation after sealing or sealing is too long, miscellaneous bacteria may grow. Therefore, it is preferable to perform the irradiation within 10 days after sealing or sealing. More preferably, it is within 7 days, and more preferably within 5 days. There is no limitation on the temperature at the time from sealing to irradiation with radiation, and it may be performed at room temperature, for example. If the irradiation treatment is performed in a state of less than 48 hours, the expression of water permeability performance during priming may be reduced.
照射処理をするまでの経過時間によりプライミング時の透水性能の発現性が変化する理由は不明であるが、脱酸素剤法においては、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素が脱酸素剤による脱酸素効果により脱離されることにより、また、脱気水法の場合は、中空糸膜表面に吸着されている極微量の酸素の周りに局在している脱気水に移行することで、放射線照射により引き起こされる膜表面と水との親和性を阻害する劣化反応が抑制されるために引き起こされているものと推察している。 The reason why the expression of water permeability during priming changes depending on the elapsed time until irradiation treatment is unknown, but in the oxygen scavenger method, the trace amount of oxygen adsorbed on the hollow fiber membrane surface is deoxygenated. Desorption due to the deoxygenation effect of the agent, and in the case of the degassing water method, transfer to degassing water localized around the trace amount of oxygen adsorbed on the surface of the hollow fiber membrane. Thus, it is presumed that the deterioration is caused by suppressing the deterioration reaction that inhibits the affinity between the film surface and water caused by irradiation.
本発明で用いる放射線としては、α線、β線、γ線、中性子線、Ｘ線、電子線、紫外線、イオンビームが用いられるが、滅菌効率および取り扱い易さ等から、γ線又は電子線が好適に用いられる。放射線の照射線量は殺菌および架橋が可能な線量であれば特に限定はないが、一般には１０〜３０ｋＧｙが好適である。 As the radiation used in the present invention, α rays, β rays, γ rays, neutron rays, X rays, electron rays, ultraviolet rays, and ion beams are used. From the viewpoint of sterilization efficiency and ease of handling, γ rays or electron rays are used. Preferably used. The irradiation dose of radiation is not particularly limited as long as it can be sterilized and crosslinked, but generally 10 to 30 kGy is preferable.
上述の脱酸素剤法と脱気水法は、それぞれ以下の特徴を有する。 The oxygen scavenger method and the degassed water method described above have the following characteristics, respectively.
脱酸素剤法は選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％未満の低水分率の中空糸膜が充填された血液浄化器にも適用でき、軽量化対応には好適である。しかし、脱酸素剤が必要であり、かつ包装袋にも酸素や水蒸気バリアー性の高い素材の使用が必要であり、経済性では不利である。これに対して、脱気水法は脱酸素剤の使用が必須でなく、包装袋の材質も汎用素材が使用できるため経済性では有利である。しかし、選択透過性中空糸膜中の含水率が５質量％以上が必要であり軽量化の点では不利である。それぞれ相反した特徴を有しており、市場要求等により適宜選択して用いることができる。例えば、極寒冷地向け商品の場合は、脱酸素剤法が好適である。 The oxygen scavenger method can also be applied to a blood purifier filled with a low moisture content hollow fiber membrane having a moisture content of less than 5% by mass in the selectively permeable hollow fiber membrane, and is suitable for lightening. However, an oxygen scavenger is necessary, and the packaging bag needs to use a material having high oxygen and water vapor barrier properties, which is disadvantageous in terms of economy. On the other hand, the degassing water method is advantageous in terms of economy because it is not essential to use an oxygen scavenger and a general-purpose material can be used as the packaging bag. However, the moisture content in the selectively permeable hollow fiber membrane is required to be 5% by mass or more, which is disadvantageous in terms of weight reduction. Each has contradictory characteristics, and can be selected and used as appropriate according to market requirements. For example, in the case of products for extremely cold regions, the oxygen scavenger method is suitable.
本発明においては、前述したごとく、中空糸膜束よりのポリビニルピロリドンの溶出が１０ｐｐｍ以下であることが好ましい。 In the present invention, as described above, the elution of polyvinyl pyrrolidone from the hollow fiber membrane bundle is preferably 10 ppm or less.
ポリビニルピロリドンの溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出するポリビニルピロリドンによる長期透析時の副作用や合併症が起こる可能性がある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量を上記した範囲にしたり、中空糸膜束の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましいポリビニルピロリドンの溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。該ポリビニルピロリドンの溶出量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準の溶出試験法に準じた方法で抽出された抽出液を用いて定量し求めたものである。すなわち、乾燥状態の中空糸膜束から任意に中空糸膜を取り出し１．０ｇをはかりとる。これに１００ｍｌのＲＯ水を加え、７０℃で１時間抽出を行うことにより得られた抽出液について定量する。 When the elution amount of polyvinylpyrrolidone exceeds 10 ppm, side effects and complications during long-term dialysis may occur due to the eluted polyvinylpyrrolidone. A method for satisfying the characteristics is not limited and can be achieved, for example, by setting the content of polyvinyl pyrrolidone to the polysulfone-based resin in the above range or optimizing the film forming conditions of the hollow fiber membrane bundle. More preferably, the elution amount of polyvinylpyrrolidone is 8 ppm or less, more preferably 6 ppm or less, and still more preferably 4 ppm or less. The elution amount of the polyvinyl pyrrolidone is determined by quantification using an extract extracted by a method according to the elution test method of the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard. That is, the hollow fiber membrane is arbitrarily taken out from the dried hollow fiber membrane bundle and weighed 1.0 g. The extract obtained by adding 100 ml of RO water to this and performing extraction at 70 ° C. for 1 hour is quantified.
該ポリビニルピロリドンの溶出量を減ずる方策は、限定無く任意であるが、前述した過酸化水素溶出量やポリビニルピロリドンの表面濃度を同時に満足するように、ポリスルホン系樹脂に対するポリビニルピロリドンの含有量や中空糸膜の製膜条件や洗浄方法を最適化することが好ましい。また、放射線照射により架橋することも有効である。 A measure for reducing the elution amount of the polyvinyl pyrrolidone is optional without limitation, but the content of polyvinyl pyrrolidone relative to the polysulfone resin and the hollow fiber so that the hydrogen peroxide elution amount and the surface concentration of polyvinyl pyrrolidone described above are satisfied at the same time. It is preferable to optimize the film forming conditions and the cleaning method of the film. It is also effective to crosslink by irradiation.
本発明の血液浄化器は、該血液浄化器を放射線照射後室温で１年以上保存した後に、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、ほぼ等分に１０分割してそれぞれについて透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験を実施した時の中空糸膜の抽出液におけるＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が全ての部位で０．１０以下であるのが好ましい。２年以上経過しても該特性が維持されるのがより好ましい。血液浄化器の保障期間は３年に設定されているので少なくとも３年間該特性が維持されるのが特に好ましい。１年経過でＵＶ（２２０〜３５０ｎｍ）吸光度の最大値が０．０６以下が維持されれば３年間の維持が可能であることを経験的に確認している。 In the blood purifier of the present invention, after the blood purifier is stored at room temperature for 1 year or more after irradiation, the hollow fiber membrane is taken out from the blood purifier and divided into approximately equal 10 parts for each of them. It is preferable that the maximum value of UV (220 to 350 nm) absorbance in the hollow fiber membrane extract when the test defined by the manufacturing approval standard is performed is 0.10 or less at all sites. More preferably, the characteristics are maintained even after two years or more. Since the warranty period of the blood purifier is set to 3 years, it is particularly preferable that the characteristics are maintained for at least 3 years. It has been empirically confirmed that if the maximum value of UV (220 to 350 nm) absorbance is maintained at 0.06 or less after 1 year, it can be maintained for 3 years.
該血液浄化器用として用いる場合は、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜束よりなることおよび該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる可能性がある。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する可能性がある。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。従って、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものであることが好ましい。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは２５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、よりさらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。 When used for the blood purifier, it is preferable that the burst pressure is made of a hollow fiber membrane bundle having a pressure of 0.5 MPa or more and that the water permeability of the blood purifier is 150 ml / m 2 / hr / mmHg or more. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, there is a possibility that it is impossible to detect a potential defect that leads to a blood leak as described later. Moreover, if the water permeability is less than 150 ml / m 2 / hr / mmHg, the dialysis efficiency may decrease. In order to increase the dialysis efficiency, the pore diameter is increased or the number of pores is increased. However, this tends to cause a problem that the membrane strength is reduced or defects are formed. Therefore, it is preferable that the porosity of the support layer portion is optimized by optimizing the pore diameter of the outer surface, and the solute permeation resistance and membrane strength are balanced. A more preferable range of water permeability is 200 ml / m 2 / hr / mmHg or more, more preferably 250 ml / m 2 / hr / mmHg or more, and still more preferably 300 ml / m 2 / hr / mmHg or more. In addition, when the water permeability is too high, it becomes difficult to control water removal during hemodialysis, and therefore, 2000 ml / m 2 / hr / mmHg or less is preferable. More preferably 1800ml / m 2 / hr / mmHg or less, more preferably 1500ml / m 2 / hr / mmHg or less, still more preferably not more than 1300ml / m 2 / hr / mmHg .
通常、血液浄化に用いる血液浄化器は、製品となる最終段階で、中空糸膜や血液浄化器の欠陥を確認するため、中空糸膜内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、血液浄化器は不良品として、廃棄あるいは、欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常５００ｍｍＨｇ（０．０６７ＭＰａ））の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸膜の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸膜の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークするトラブルの元になるので改善が必要である。該トラブルはバースト圧を前記特性にすることで回避ができる。
また中空糸膜束の偏肉度が、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効である。
Usually, a blood purifier used for blood purification is subjected to a leak test in which the inside or outside of the hollow fiber membrane is pressurized with air in order to confirm defects in the hollow fiber membrane or the blood purifier at the final stage of production. When a leak is detected by the pressurized air, the blood purifier is discarded as a defective product, or an operation for repairing the defect is performed. The air pressure in this leak test is often several times the guaranteed pressure resistance of the hemodialyzer (usually 500 mmHg (0.067 MPa)). However, in the case of a hollow fiber type blood purification membrane having a particularly high water permeability, minute scratches, crushing, and tearing of the hollow fiber membrane that cannot be detected by a normal pressure leak test are caused by manufacturing processes (mainly sterilization) after the leak test. And packaging), transportation process, or handling in clinical settings (unpacking, priming, etc.), which leads to the cutting of hollow fiber membranes and pinholes, which in turn causes troubles of blood leaking during treatment. is required. The trouble can be avoided by setting the burst pressure to the above characteristic.
Further, the uneven thickness of the hollow fiber membrane bundle is effective for suppressing the occurrence of the above-described potential defects.
本発明におけるバースト圧とは、中空糸膜を血液浄化器にしてからの中空糸膜束の耐圧性能の指標で、中空糸膜束内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸膜が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜束の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０ＭＰａ未満が好ましい。より好ましくは、１．７ＭＰａ未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。 The burst pressure in the present invention is an index of pressure resistance of the hollow fiber membrane bundle after the hollow fiber membrane is made into a blood purifier. The inside of the hollow fiber membrane bundle is pressurized with gas, and the pressure is gradually increased. The pressure when the hollow fiber membrane burst without being able to withstand the internal pressure. The higher the burst pressure, the less the cutting of the hollow fiber membrane bundle and the generation of pinholes during use, so 0.5 MPa or more is preferable, 0.55 MPa or more is more preferable, and 0.6 MPa or more is even more preferable. If the burst pressure is less than 0.5 MPa, there may be a potential defect. The higher the burst pressure, the better. However, if the focus is on increasing the burst pressure and the film thickness is increased or the porosity is decreased too much, the desired film performance may not be obtained. Therefore, when finished as a hemodialysis membrane, the burst pressure is preferably less than 2.0 MPa. More preferably, it is less than 1.7 MPa, more preferably less than 1.5 MPa, still more preferably less than 1.3 MPa, and particularly preferably less than 1.0 MPa.
本発明における偏肉度とは、中空糸膜束血液浄化器中の１００本の中空糸膜束断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。１００本の中空糸膜の最小の偏肉度は０．６以上であることが好ましい。１００本の中空糸膜に１本でも偏肉度０．６未満の中空糸膜が含まれると、その中空糸膜が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、該偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高い方が、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。 The uneven thickness in the present invention is a thickness deviation when observing 100 cross sections of hollow fiber membrane bundles in the hollow fiber membrane bundle blood purifier, and is represented by a ratio between a maximum value and a minimum value. The minimum thickness deviation of 100 hollow fiber membranes is preferably 0.6 or more. If even one hollow fiber membrane with a thickness deviation of less than 0.6 is included in 100 hollow fiber membranes, the hollow fiber membrane may cause a leak during clinical use. It represents not the value but 100 minimum values. Higher unevenness increases the uniformity of the film, suppresses the appearance of latent defects and improves the burst pressure, more preferably 0.7 or more, more preferably 0.8 or more, still more preferably 0.85 or more. If the uneven thickness is too low, latent defects are likely to be manifested, the burst pressure is lowered, and blood leakage is liable to occur.
該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜束の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸溶液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸溶液を吐出する外側環状部の幅をさす。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜束の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化するのが好ましい実施態様である。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸溶液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また１００℃を超えると紡糸溶液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、ポリビニルピロリドンの熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。 As an achievement means for making the unevenness degree 0.6 or more, for example, it is preferable to make the slit width of the nozzle that is the discharge port of the film forming solution strictly uniform. The spinning nozzle of the hollow fiber membrane bundle is generally a tube-in-orifice type nozzle having an annular part for discharging the spinning solution and a core liquid discharge hole serving as a hollow forming agent inside thereof. The width of the outer annular portion that discharges the spinning solution. By reducing the variation in the slit width, the uneven thickness of the spun hollow fiber membrane bundle can be reduced. Specifically, the ratio between the maximum value and the minimum value of the slit width is 1.00 or more and 1.11 or less, and the difference between the maximum value and the minimum value is preferably 10 μm or less, more preferably 7 μm or less, More preferably, it is 5 micrometers or less, More preferably, it is 3 micrometers or less. It is also a preferred embodiment to optimize the nozzle temperature. The nozzle temperature is preferably 20 to 100 ° C. If it is less than 20 ° C., it is easily affected by the room temperature, the nozzle temperature is not stable, and the discharge spots of the spinning solution may occur. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 30 ° C. or higher, further preferably 35 ° C. or higher, and further preferably 40 ° C. or higher. On the other hand, when the temperature exceeds 100 ° C., the viscosity of the spinning solution may be too low and ejection may become unstable, and thermal degradation / decomposition of polyvinylpyrrolidone may progress. Therefore, the nozzle temperature is more preferably 90 ° C. or less, further preferably 80 ° C. or less, and still more preferably 70 ° C. or less.
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜束表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜束の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、血液浄化器の組み立て時に中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する時に容器と中空糸膜束との接触あるいは中空糸膜束同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜束がスリップして中空糸膜束表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。また、ガイドは中空糸膜束との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。中空糸膜束を血液浄化器用容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接血液浄化器用容器に挿入するのではなく、中空糸膜束との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものを血液浄化器用容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみ血液浄化器容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。 Furthermore, as a measure for increasing the burst pressure, it is also an effective method to reduce potential defects by reducing flaws on the surface of the hollow fiber membrane bundle, foreign matters and bubbles. As a method of reducing the occurrence of scratches, the material and surface roughness of rollers and guides in the manufacturing process of the hollow fiber membrane bundle are optimized, and when the hollow fiber membrane bundle is inserted into the blood purifier container when the blood purifier is assembled. It is effective to devise such that contact between the container and the hollow fiber membrane bundle or rubbing between the hollow fiber membrane bundles is reduced. In the present invention, it is preferable to use a roller having a mirror-finished surface in order to prevent the hollow fiber membrane bundle from slipping and scratching the surface of the hollow fiber membrane bundle. In addition, it is preferable to use a guide whose surface is textured or knurled in order to avoid contact resistance with the hollow fiber membrane bundle as much as possible. When the hollow fiber membrane bundle is inserted into the blood purifier container, the hollow fiber membrane bundle is not directly inserted into the blood purifier container, but the contact surface with the hollow fiber membrane bundle is hollowed, for example, with a satin finish. It is preferable to use a method in which a wound film bundle is inserted into a blood purifier container, and after insertion, only the film is removed from the blood purifier container.
中空糸膜束への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸溶液を濾過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜束の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸溶液を濾過してからノズルより吐出するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸溶液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。濾過処理は少なくとも１回行えば良いが、濾過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのが濾過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μｍがより好ましく、１０〜４０μｍがさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸溶液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。この場合、溶解タンク内を−１００〜−７５０ｍｍＨｇに減圧した後、タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の影響によりポリビニルピロリドンが分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。 As a method for suppressing the mixing of foreign matter into the hollow fiber membrane bundle, a method using a raw material with little foreign matter, filtering a spinning solution for film formation, and reducing foreign matter is effective. In the present invention, it is preferable to filter the spinning solution using a filter having a pore size smaller than the film thickness of the hollow fiber membrane bundle and then discharge from the nozzle. Specifically, the uniformly dissolved spinning solution is discharged from the dissolution tank to the nozzle. It passes through a sintered filter having a pore diameter of 10 to 50 μm provided during the introduction. The filtration process may be performed at least once. However, in the case where the filtration process is performed in several stages, it is preferable to reduce the pore diameter of the filter as it becomes the latter stage in order to extend the filtration efficiency and the filter life. The pore size of the filter is more preferably 10 to 45 μm, further preferably 10 to 40 μm. If the filter pore size is too small, the back pressure may increase and the quantitativeness may decrease. Further, as a method for suppressing the mixing of bubbles, it is effective to defoam a polymer solution for film formation. Depending on the viscosity of the spinning solution, static defoaming or vacuum defoaming can be used. In this case, after the inside of the dissolution tank is depressurized to −100 to −750 mmHg, the inside of the tank is sealed and allowed to stand for 5 to 30 minutes. This operation is repeated several times to perform defoaming treatment. If the degree of vacuum is too low, the treatment may take a long time because it is necessary to increase the number of defoaming times. On the other hand, when the degree of vacuum is too high, the cost for increasing the degree of sealing of the system may increase. The total treatment time is preferably 5 minutes to 5 hours. If the treatment time is too long, polyvinylpyrrolidone may be decomposed and deteriorated due to the effect of reduced pressure. If the treatment time is too short, the defoaming effect may be insufficient.
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。 Hereinafter, the effectiveness of the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In addition, the evaluation method of the physical property in the following examples is as follows.
１、透水率の測定
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止し、全濾過とする。３７℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、３７℃恒温槽で保温した透析器へ純水を送り、透析液側から流出した濾液量をメスシリンダーで測定する。膜間圧力差（ＴＭＰ）は
ＴＭＰ＝（Ｐｉ＋Ｐｏ）／２
とする。ここでＰｉは透析器入り口側圧力、Ｐｏは透析器出口側圧力である。ＴＭＰを４点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）を算出する。このときＴＭＰと濾過流量の相関係数は０．９９９以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、ＴＭＰは１００ｍｍＨｇ以下の範囲で測定する。中空糸膜束の透水率は膜面積と透析器の透水率から算出する。
ＵＦＲ（Ｈ）＝ＵＦＲ（Ｄ）／Ａ
ここでＵＦＲ（Ｈ）は中空糸膜束の透水率（ｍＬ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、ＵＦＲ（Ｄ）は透析器の透水率（ｍＬ／ｈｒ／ｍｍＨｇ）、Ａは透析器の膜面積（ｍ2）である。
1. Measurement of water permeability The blood outlet circuit of the dialyzer (the outlet side from the pressure measurement point) is sealed with forceps and is subjected to total filtration. Purified water kept at 37 ° C is put into a pressurized tank, and the pressure is controlled by a regulator. The pure water is sent to a dialyzer kept warm in a 37 ° C constant temperature bath, and the amount of filtrate flowing out from the dialysate side is measured with a graduated cylinder. To do. The transmembrane pressure difference (TMP) is TMP = (Pi + Po) / 2
And Here, Pi is the dialyzer inlet side pressure, and Po is the dialyzer outlet side pressure. The TMP is changed at four points, the filtration flow rate is measured, and the water permeability (mL / hr / mmHg) is calculated from the slope of the relationship. At this time, the correlation coefficient between TMP and the filtration flow rate must be 0.999 or more. In order to reduce the pressure loss error due to the circuit, TMP is measured in the range of 100 mmHg or less. The water permeability of the hollow fiber membrane bundle is calculated from the membrane area and the water permeability of the dialyzer.
UFR (H) = UFR (D) / A
Here, UFR (H) is the water permeability of the hollow fiber membrane bundle (mL / m 2 / hr / mmHg), UFR (D) is the water permeability of the dialyzer (mL / hr / mmHg), and A is the membrane area of the dialyzer. (M 2 ).
２、膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸膜の内径基準として求める。
Ａ＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸膜本数、πは円周率、ｄは中空糸膜の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸膜の有効長（ｍ）である。
2. Calculation of membrane area The membrane area of the dialyzer is obtained as a reference for the inner diameter of the hollow fiber membrane.
A = n × π × d × L
Here, n is the number of hollow fiber membranes in the dialyzer, π is the circumference, d is the inner diameter (m) of the hollow fiber membrane, and L is the effective length (m) of the hollow fiber membrane in the dialyzer.
３、バースト圧
約１０，０００本の中空糸膜束よりなる血液浄化器の透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み１分間に０．５ＭＰａの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜束が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時点の空気圧をバースト圧とする。
3. Burst pressure Fill the dialysis solution side of a blood purifier consisting of about 10,000 hollow fiber membrane bundles with water and plug it. Dry air or nitrogen is fed from the blood side at room temperature and pressurized at a rate of 0.5 MPa per minute. The pressure is increased, and the air pressure when the hollow fiber membrane bundle bursts (bursts) with pressurized air and bubbles are generated in the liquid filled on the dialysate side is defined as the burst pressure.
４、偏肉度
中空糸膜１００本の断面を２００倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚みを測定する。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
4. Unevenness of thickness The cross section of 100 hollow fiber membranes is observed with a 200 times projector. In one field of view, the thickness of the thickest part and the thinnest part is measured with respect to one yarn cross section having the largest film thickness difference.
Thickness unevenness = thinnest part / thickest part thickening degree = 1, and the film thickness is perfectly uniform.
５、ポリビニルピロリドンの溶出量
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
乾燥中空糸膜血液浄化器の場合には、中空糸膜束１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出する。得られた抽出液２．５ｍｌ、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌをよく混合し、室温で１０分間放置した、後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い測定する事により求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、血液浄化器の透析液側流路に生理食塩水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間通液し、ついで血液側流路に２００ｍＬ／ｍｉｎで通液した。その後血液側から透析液側に２００ｍＬ／ｍｉｎで濾過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
5. Elution amount of polyvinyl pyrrolidone Extracted by the method defined in the dialysis artificial kidney device production standard, and polyvinyl pyrrolidone in the extract was quantified by a colorimetric method.
In the case of a dry hollow fiber membrane blood purifier, 100 ml of pure water is added to 1 g of a hollow fiber membrane bundle and extracted at 70 ° C. for 1 hour. The obtained extract (2.5 ml), 0.2 molar aqueous citric acid solution (1.25 ml) and 0.006 normal iodine aqueous solution (0.5 ml) were mixed well and allowed to stand at room temperature for 10 minutes, and the absorbance at 470 nm was measured. Quantification was performed with a calibration curve obtained by measuring according to the above method using a standard polyvinylpyrrolidone.
In the case of the wet hollow fiber membrane blood purifier, physiological saline was passed through the dialysate side flow path of the blood purifier at 500 mL / min for 5 minutes, and then passed through the blood side flow path at 200 mL / min. Thereafter, the solution was passed from the blood side to the dialysate side while filtering at 200 mL / min for 3 minutes, and then freeze-dried to obtain a dry membrane, and the above-described quantification was performed using the dry membrane.
６、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液を分光光度計（日立製作所製、Ｕ−３０００）を用いて波長範囲２００〜３５０ｎｍの吸光度を測定し、この波長範囲での最大の吸光度を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。
6. UV (220-350 nm) Absorbance Absorbance in the wavelength range of 200 to 350 nm using a spectrophotometer (manufactured by Hitachi, U-3000) of the extract extracted by the method defined in the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard And the maximum absorbance in this wavelength range was determined.
In this measurement, the hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and 1 g of the hollow fiber membrane bundle in a dry state was weighed from each part and measured for all samples.
In the case of a wet hollow fiber membrane blood purifier, measurement was performed using a dry membrane obtained by processing in the same manner as the measurement of the amount of polyvinylpyrrolidone eluted.
７、過酸化水素の定量
透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法で抽出した抽出液２．６ｍｌに塩化アンモニウム緩衝液（ＰＨ８．６）０．２ｍｌとモル比で当量混合したＴｉＣｌ4の塩化水素溶液と４−（２−ピリジルアゾ）レゾルシノールのＮａ塩水溶液との混合液を加え、さらに０．４ｍＭに調製した発色試薬０．２ｍｌを加え、５０℃で５分間加温後、室温に冷却し５０８ｎｍの吸光度を測定した。標品を用いて同様に測定して求めた検量線を利用して定量値を求めた。
該測定は、中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり全サンプルについて測定した。
湿潤中空糸膜血液浄化器の場合は、ポリビニルピロリドン溶出量の測定と同様に処理することにより得た乾燥膜を用いて測定した。また、湿潤状態の中空糸膜束について定量する場合は、フリーズドライ法で乾燥して得た乾燥膜について測定した。
7. Quantitative determination of hydrogen peroxide TiCl 4 mixed in an equimolar ratio with an ammonium chloride buffer solution (PH 8.6) 0.2 ml in 2.6 ml of the extract extracted by the method defined in the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard A mixture of a hydrogen chloride solution of 4- (2-pyridylazo) resorcinol with an aqueous Na salt solution was added, 0.2 ml of a coloring reagent prepared to 0.4 mM was further added, and the mixture was heated at 50 ° C. for 5 minutes, and then brought to room temperature. After cooling, the absorbance at 508 nm was measured. A quantitative value was obtained using a calibration curve obtained by measuring in the same manner using a sample.
In this measurement, the hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and 1 g of the hollow fiber membrane bundle in a dry state was weighed from each part and measured for all samples.
In the case of a wet hollow fiber membrane blood purifier, measurement was performed using a dry membrane obtained by processing in the same manner as the measurement of the amount of polyvinylpyrrolidone eluted. Moreover, when quantifying about the hollow fiber membrane bundle in a wet state, it measured about the dry membrane obtained by drying by the freeze-dry method.
８、血液リークテスト
クエン酸を添加し、凝固を抑制した３７℃の牛血液を、血液浄化器に３００ｍＬ／ｍｉｎで送液し、９０ｍＬ／ｍｉｎの割合で血液を濾過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分間後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに各３０本の血液浄化器を用い、血液リークした血液浄化器本数を調べた。
8. Blood Leak Test A 37 ° C. bovine blood to which citric acid is added and coagulation is suppressed is fed to a blood purifier at 300 mL / min, and the blood is filtered at a rate of 90 mL / min. At this time, the filtrate is returned to blood to be a circulatory system. After 60 minutes, the filtrate from the blood purifier is collected, and the red color resulting from red blood cell leakage is visually observed. In this blood leak test, 30 blood purifiers were used in each Example and Comparative Example, and the number of blood purifiers that had leaked blood was examined.
９、中空糸膜内表面の最大突起高さ(ＰＶ値)
複数本の中空糸膜からなる束から、任意の中空糸膜を１０本選び、それぞれの中空糸膜について、任意の１箇所について０．１ｍｍずつ測定し、その平均の凹凸度を求めた。測定はＺＹＧＯ社製走査型白色干渉顕微鏡（ＮｅｗＶｉｅｗ１００）を用い、２０倍の対物レンズを用いてシステム倍率２倍の条件で測定しその平均値で表示した。測定はフイルターを用いずに行った。
9. Maximum protrusion height on the inner surface of the hollow fiber membrane (PV value)
Ten arbitrary hollow fiber membranes were selected from a bundle consisting of a plurality of hollow fiber membranes, and each hollow fiber membrane was measured at an arbitrary one place by 0.1 mm, and the average degree of unevenness was determined. The measurement was performed using a scanning white interference microscope (NewView 100) manufactured by ZYGO, using a 20 × objective lens under the conditions of a system magnification of 2 times, and the average value was displayed. The measurement was performed without using a filter.
１０、中空糸膜束の保存安定性
各実施例および比較例で得られた乾燥状態の中空糸膜束を、湿度５０％ＲＨに調湿されたドライボックス中（雰囲気は空気）で３ヶ月間保存した後に、透析型人工腎臓装置製造承認基準に定められた方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
10. Storage stability of hollow fiber membrane bundles The dried hollow fiber membrane bundles obtained in each of the examples and comparative examples were kept in a dry box (atmosphere was air) adjusted to a humidity of 50% RH for 3 months. After storage, UV (220-350 nm) absorbance was measured by a method defined in the dialysis artificial kidney device manufacturing approval standard. Stability was determined by the degree of increase in UV (220-350 nm) absorbance due to the storage. The degree of increase was obtained by equally dividing the hollow fiber membrane bundle into 10 pieces in the longitudinal direction, measuring each sample, and determining the maximum value. Those whose maximum value did not exceed 0.10 were considered acceptable.
１１、包装袋内および水中の酸素濃度の測定
包装袋内の酸素濃度の測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（GLサイエンス製 モレキュラーシーヴ １３Ｘ−Ｓ メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
水中の酸素濃度は、ＨＯＲＩＢＡ製作所社製溶存酸素計ＯＭ−５１−Ｌ１を用いて測定を行った。
11. Measurement of oxygen concentration in packaging bag and water Measurement of oxygen concentration in the packaging bag was performed by gas chromatography. A column packed with molecular sieve (Molecular sieve 13X-S mesh 60/80 manufactured by GL Science) was used, the carrier gas was analyzed using argon gas, the detector was analyzed using a heat conduction method, and the column temperature was 60 ° C. The gas in the packaging bag was collected by piercing the syringe needle directly into the unopened packaging bag.
The oxygen concentration in water was measured using a dissolved oxygen meter OM-51-L1 manufactured by HORIBA.
１２、中空糸膜の内径、膜厚の測定
中空糸型膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率２００倍で顕微鏡で観察する。内径値と外径値をそれぞれｎ＝５で測定し、平均値を算出する。
膜厚［μｍ］＝｛（外径）−（内径）｝／２
12. Measurement of inner diameter and film thickness of hollow fiber membrane The hollow fiber membrane is cut with a sharp razor perpendicular to the length direction, and the cross section is observed with a microscope at a magnification of 200 times. The inner diameter value and the outer diameter value are measured at n = 5, and the average value is calculated.
Film thickness [μm] = {(outer diameter) − (inner diameter)} / 2
１３、メチレンブルーの吸着率
中空糸膜のメチレンブルーの吸着率は、次の方法によってメチレンブルー溶液灌流前後の溶液中のメチレンブルー濃度から算出した。
（１）メチレンブルーを０．５ｐｐｍの濃度になるよう水に溶解してメチレンブルー溶液を調製する。
（２）膜と接触する前のメチレンブルー溶液をサンプリングしておく。
（３）メチレンブルー溶液１０００mＬを測り採り、膜面積１．５m2の中空糸膜血液浄化器の血液側、透析液側を満たす。
（４）血液浄化器充填後、余ったメチレンブルー溶液をプールし、血液浄化器の血液側に２００ｍＬ／ｍｉｎの流量で灌流する。この際、溶液プールから流れ出た溶液は血液浄化器の血液側を通過し、プールに戻るように回路を組む。
（５）５分の灌流を行った後、血液浄化器に充填されたメチレンブルー溶液と、プールされたメチレンブルー溶液を併せ、サンプリングを行う。
（６）メチレンブルー水溶液の紫外吸収スペクトルの最大吸収波長４９０ｎｍの吸光度から、検量線を作成し、膜接触前後のメチレンブルー溶液の濃度を測定する。
（７）次の式からメチレンブルー吸着率を算出する。
（メチレンブルー吸着率）［％］＝１００×（灌流後の溶液のメチレンブルー濃度）／（灌流前の溶液のメチレンブルー濃度）
13. Adsorption rate of methylene blue The adsorption rate of methylene blue on the hollow fiber membrane was calculated from the concentration of methylene blue in the solution before and after perfusion of the methylene blue solution by the following method.
(1) A methylene blue solution is prepared by dissolving methylene blue in water to a concentration of 0.5 ppm.
(2) Sampling the methylene blue solution before contact with the membrane.
(3) Measure 1000 ml of methylene blue solution and fill the blood side and dialysate side of the hollow fiber membrane blood purifier with a membrane area of 1.5 m 2 .
(4) After filling the blood purifier, pool the excess methylene blue solution and perfuse the blood side of the blood purifier at a flow rate of 200 mL / min. At this time, a circuit is constructed so that the solution flowing out of the solution pool passes through the blood side of the blood purifier and returns to the pool.
(5) After perfusion for 5 minutes, the methylene blue solution filled in the blood purifier and the pooled methylene blue solution are combined and sampled.
(6) A calibration curve is created from the absorbance at the maximum absorption wavelength of 490 nm in the ultraviolet absorption spectrum of the methylene blue aqueous solution, and the concentration of the methylene blue solution before and after contact with the membrane is measured.
(7) The methylene blue adsorption rate is calculated from the following equation.
(Methylene blue adsorption rate) [%] = 100 × (methylene blue concentration of solution after perfusion) / (methylene blue concentration of solution before perfusion)
１４、比抵抗の測定
水の比抵抗は電気伝導率計（東亜電波工業株式会社製CM-40V）にて測定した電気伝導率より算出する。
（比抵抗）［ＭΩｃｍ］＝１／（電気伝導率）
14. Measurement of specific resistance The specific resistance of water is calculated from the electric conductivity measured with an electric conductivity meter (CM-40V, manufactured by Toa Radio Industry Co., Ltd.).
(Resistivity) [MΩcm] = 1 / (Electric conductivity)
１５、血液浄化器の保存安定性
放射線照射後の血液浄化器を室温で一年間保存した後、前記した方法でＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度を測定した。該保存によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の増加度で安定性を判定した。該増加度は中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、それぞれのサンプルについて測定し、その最大値で判定した。最大値が０．１０を超えないものを合格とした。
15. Storage stability of blood purifier After storing the blood purifier after irradiation for one year at room temperature, UV (220-350 nm) absorbance was measured by the method described above. Stability was determined by the degree of increase in UV (220-350 nm) absorbance due to the storage. The degree of increase was obtained by equally dividing the hollow fiber membrane bundle into 10 pieces in the longitudinal direction, measuring each sample, and determining the maximum value. Those whose maximum value did not exceed 0.10 were considered acceptable.
１６、中空糸膜の含水率
中空糸膜の含水率は、乾燥前の中空糸膜の質量（ｇ）を測定し、その後減圧下（−７５０ｍｍＨｇ以下）で真空乾燥を１２時間実施し、乾燥後の中空糸膜の質量（ｇ）を測定する。乾燥前後の質量差を減量（ｇ）として乾燥後質量（ｇ）を基準にして％で求める。以下の式で含水率を決定する。
（減量／乾燥後質量）×１００＝含水率（質量％）
ここで、中空糸膜の質量は１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上質量変化がない状態）にすることができる。
16. Moisture content of hollow fiber membrane The moisture content of the hollow fiber membrane was measured by measuring the mass (g) of the hollow fiber membrane before drying, and then performing vacuum drying under reduced pressure (-750 mmHg or less) for 12 hours, after drying The mass (g) of the hollow fiber membrane is measured. The mass difference between before and after drying is determined as a weight loss (g) in% based on the mass after drying (g). The moisture content is determined by the following formula.
(Weight loss / mass after drying) × 100 = moisture content (mass%)
Here, by setting the mass of the hollow fiber membrane within the range of 1 to 2 g, it can be in an absolutely dry state (a state in which there is no further mass change) after 2 hours.
１７、中空糸膜内外表面の最表層におけるポリビニルピロリドンの含有量
ポリビニルピロリドンの含有量は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。
中空糸膜１本を内表面の一部が露出するようにカミソリで斜めに切断し、内外表面が測定できるように試料台にはりつけてＥＳＣＡで測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイ ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０-7Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのポリビニルピロリドン含有量を算出した。
＜ポリビニルピロリドン添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ポリビニルピロリドン含有量（Ｈポリビニルピロリドン）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ポリビニルピロリドン添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ポリビニルピロリドン含有量（Ｈポリビニルピロリドン）［質量％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
17. Content of polyvinyl pyrrolidone in the outermost layer on the inner and outer surfaces of the hollow fiber membrane The content of polyvinyl pyrrolidone was determined by X-ray photoelectron spectroscopy (ESCA method).
One hollow fiber membrane was cut obliquely with a razor so that a part of the inner surface was exposed, and was attached to a sample stage so that the inner and outer surfaces could be measured, and measurement was performed by ESCA. The measurement conditions are as follows.
Measuring device: ULVAC-Phi ESCA5800
Excitation X-ray: MgKα ray X-ray output: 14 kV, 25 mA
Photoelectron escape angle: 45 °
Analysis diameter: 400μmφ
Pass energy: 29.35 eV
Resolution: 0.125 eV / step
Degree of vacuum: about 10 −7 Pa or less From the measured value (N) of nitrogen and the measured value (S) of sulfur, the polyvinylpyrrolidone content on the surface was calculated by the following formula.
<Polyvinylpyrrolidone-added PES (polyethersulfone) membrane>
Polyvinylpyrrolidone content (H polyvinylpyrrolidone) [mass%]
= 100 × (N × 111) / (N × 111 + S × 232)
<Polyvinylpyrrolidone-added PSf (polysulfone) membrane>
Polyvinylpyrrolidone content (H polyvinylpyrrolidone) [mass%]
= 100 × (N × 111) / (N × 111 + S × 442)
１８、中空糸膜全体でのポリビニルピロリドン含有量
中空糸膜を、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からポリビニルピロリドンの含有量を下記式で計算し求めた。
ポリビニルピロリドンの含有量（質量％）＝窒素含有量（質量％）×１１１／１４
18. Polyvinylpyrrolidone content in the entire hollow fiber membrane The hollow fiber membrane was dried at 80 ° C. for 48 hours using a vacuum dryer, and 10 mg of the membrane was obtained using a CHN coder (manufactured by Yanaco Analytical Industries, Model MT-6). Analysis was performed, and the content of polyvinylpyrrolidone was calculated from the nitrogen content by the following formula.
Polyvinylpyrrolidone content (mass%) = nitrogen content (mass%) × 111/14
１９、凝集粒子の直径、標準偏差
中空糸膜を液体窒素中で凍結後に切断することで得られた断面をオスミウムプラズマコート後、電界放射型走査電子顕微鏡にて凍結割断面の写真（倍率；４〜７万倍）を撮影し、緻密層の凝集粒子を１００個測定し、平均直径、標準偏差を算出した。粒子径は、各粒子の長径と短径の平均値とした。また最内表面から膜外面方向に向かって凝集粒子の大きさからみて１０個程度の内部までを計測対象とした。（例えば、粒子直径が５０ｎｍの場合は、膜表面から５００ｎｍ相当の内部の緻密層を計測領域とする。）
19. Diameter of aggregated particles, standard deviation A cross-section obtained by freezing a hollow fiber membrane after freezing in liquid nitrogen is coated with an osmium plasma, and then a frozen section photograph (magnification: 4) using a field emission scanning electron microscope. 100 to 70,000 times), 100 aggregated particles in the dense layer were measured, and the average diameter and standard deviation were calculated. The particle diameter was the average value of the major axis and minor axis of each particle. In addition, from the innermost surface toward the outer surface of the membrane, about 10 particles were measured from the size of the aggregated particles. (For example, when the particle diameter is 50 nm, an internal dense layer corresponding to 500 nm from the film surface is used as the measurement region.)
２０、β２-マイクログロブリン篩い係数
１．５ｍ2の中空糸膜モジュールに３７℃、ヘマトクリット（Ｈｔ）４０±２．０％、総タンパク濃度６．５±０．５ｇ／ｄｌに調整した牛血を３００ｍｌ／ｍｉｎで血液側に流し、濾過速度９０ｍｌ／ｍｉｎで血液濾過開始後１５分および１２０分時点のモジュールの入口と出口の血液及び濾過液をサンプリングして、酵素免疫測定法（例えば、グラザイムβ２−Ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎ−ＥＩＡ Ｔｅｓｔ 和光純薬工業）によりβ２-マイクログロブリン（以下、β２−ＭＧと略記する。）の濃度を測定する。なお、当該測定でモジュールに流す牛血液には適量のヒト由来β２−ＭＧを添加して行い、サンプリングした血液は必要に応じて遠心分離してβ２−ＭＧの測定に供する。これらのβ２−ＭＧの濃度の値から下記式に従ってβ２−ＭＧの篩い係数（以下、ＳＣと称する）を求める。
ＳＣ＝Ｃｆｉｌ ／（（ＣＩ ＋ＣＯ ）／２）
Ｃｆｉｌ ：濾過液のβ２−ＭＧ濃度
ＣＩ ：モジュール血液側入口の血液のβ２−ＭＧ濃度
ＣＯ ：モジュール血液側出口の血液のβ２−ＭＧ濃度
20, Bovine blood adjusted to 37 ° C., hematocrit (Ht) 40 ± 2.0%, total protein concentration 6.5 ± 0.5 g / dl on a hollow fiber membrane module with a β2-microglobulin sieve coefficient of 1.5 m 2. The blood was flowed to the blood side at 300 ml / min, and the blood and filtrate at the inlet and outlet of the module at the time of 15 minutes and 120 minutes after the start of blood filtration at a filtration rate of 90 ml / min were sampled, and an enzyme immunoassay (for example, Grazyme β2 -The concentration of β2-microglobulin (hereinafter abbreviated as β2-MG) is measured by Microglobulin-EIA Test Wako Pure Chemical Industries. It should be noted that an appropriate amount of human-derived β2-MG is added to the bovine blood flowing through the module in this measurement, and the sampled blood is centrifuged as necessary to be used for β2-MG measurement. From these β2-MG concentration values, a β2-MG sieving coefficient (hereinafter referred to as SC) is obtained according to the following formula.
SC = Cfil / ((CI + CO) / 2)
Cfil: β2-MG concentration of filtrate CI: β2-MG concentration of blood at the module blood side inlet CO: β2-MG concentration of blood at the module blood side outlet
２１、アルブミンの篩い係数（ＳＣ）
上記に示すβ２ミクログロブリンの測定と同様の実験を行ない、濾過開始から１５分後にモジュールの入口と出口で血液及び濾過液をサンプリングして、ブロモクレゾールグリーン法により、各液のアルブミン濃度を測定した。これらの濃度の値から、上記算出式中のサンプル濃度をアルブミン濃度とし、ＳＣを求める。
21, Screening coefficient of albumin (SC)
The same experiment as the measurement of β2 microglobulin shown above was performed, and after 15 minutes from the start of filtration, blood and filtrate were sampled at the inlet and outlet of the module, and the albumin concentration of each liquid was measured by the bromocresol green method. . From these concentration values, the sample concentration in the above formula is defined as the albumin concentration, and SC is determined.
２２、プライミング時の性能発現性
血液浄化器の血液側入口ポートより生理食塩水を流し、１０分後および２４時間後の透水率を上記評価法により評価し、２４時間後の透水率に対する１０分後の透水率の割合を求め、以下の基準で判定した。なお、１０分後の透水率を測定した後、２４時間までは血液浄化器内に水を充填した状態で、室温で保持した。
９０％以上：○
９０％未満：×
22. Performance expression during priming Saline was flowed from the blood side inlet port of the blood purifier, and the water permeability after 10 minutes and 24 hours was evaluated by the above evaluation method, and 10 minutes with respect to the water permeability after 24 hours. The ratio of the water permeability after was calculated | required, and the following references | standards determined. After measuring the water permeability after 10 minutes, the blood purifier was filled with water and kept at room temperature for up to 24 hours.
90% or more: ○
Less than 90%: ×
（実施例１）
２本の枠型ブレードが自転、公転するいわゆるプラネタリー運動により混練効果を発現する形式の混練溶解機に、ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ９０）０．１７５質量部およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）１質量部を仕込み、２時間攪拌し混練をおこなった。引き続き３．０２質量部のＤＭＡｃとＲＯ水０．１６質量部の混合液を１時間を要して添加した。攪拌機の回転数を上げてさらに１時間攪拌を続行し均一に溶解した。このとき、混練および溶解は窒素雰囲気下で行なった。混練および溶解時の温度は４０℃を超えないように冷却した。最終溶解時の攪拌のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１００であった。ついで製膜溶液の脱泡を行った。脱泡が完了した後、系内は再度窒素置換を行い弱加圧状態で維持した。なお、上記ポリビニルピロリドンは、過酸化水素含有量１３０ｐｐｍのものを用いた。製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段の焼結フィルターに順に通した後、５０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として脱気処理した６０質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された４００ｍｍの乾式部を通過後、７５℃の２０質量％ＤＭＡｃ水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、製膜溶液のドラフト比は１．０４、乾式部の絶対湿度は０．１１ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ１７９１０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は３．７であった。紡糸工程で用いた水は全てＲＯ水を用いた。比抵抗は１．１ＭΩｃｍであった。紡糸工程中、中空糸膜束が接触するローラーは全て表面が鏡面加工されたもの、ガイドは全て表面が梨地加工されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（登録商標）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中の中空糸膜束にミスト状の水を噴霧した。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、２７ｃｍの長さに切断し（以下バンドルと称する）、１２１℃の水中で３０分間×３回洗浄し、過剰のポリビニルピロリドンと溶媒、膜中に含まれるエンドトキシン（フラグメント）を除去した。
Example 1
In a kneading and dissolving machine that expresses a kneading effect by so-called planetary motion in which two frame-type blades rotate and revolve, 1 part by mass of polyethersulfone (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel (registered trademark) 4800P), 0.175 parts by mass of polyvinylpyrrolidone (BASF Koridone (registered trademark) K90) and 1 part by mass of dimethylacetamide (DMAc) were charged, and the mixture was stirred for 2 hours and kneaded. Subsequently, a mixed solution of 3.02 parts by mass of DMAc and 0.16 parts by mass of RO water was added over 1 hour. Stirring was continued for an additional hour by increasing the number of revolutions of the stirrer and dissolved uniformly. At this time, kneading and dissolution were performed in a nitrogen atmosphere. The temperature during kneading and dissolution was cooled so as not to exceed 40 ° C. The stirring fluid number and stirring Reynolds number at the final dissolution were 1.0 and 100, respectively. Subsequently, the film forming solution was defoamed. After the defoaming was completed, the inside of the system was again purged with nitrogen and maintained in a weakly pressurized state. The polyvinyl pyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 130 ppm was used. The membrane-forming solution was passed through a two-stage sintered filter of 15 μm and 15 μm in order, and then simultaneously discharged together with a 60 mass% DMAc aqueous solution degassed as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 50 ° C. After passing through a 400 mm dry section cut off from the outside air by a tube, it was coagulated in a 20 mass% DMAc aqueous solution at 75 ° C., and was rolled up in a wet state. The tube-in-orifice nozzle used had a center hole diameter of 100 μm, a film forming solution draft ratio of 1.04, and an absolute humidity of the dry part of 0.11 kg / kg dry air. The linear velocities immediately after discharge were 17910 cm / min and 4840 cm / min, respectively, for the hollow forming agent and the film forming solution. The linear velocity ratio was 3.7. All the water used in the spinning process was RO water. The specific resistance was 1.1 MΩcm. During the spinning process, all the rollers with which the hollow fiber membrane bundle contacts were mirror-finished on the surface, and the guides were all finished with a satin finish. These guides and rollers were surface-treated with Teflon (registered trademark). Moreover, mist-like water was sprayed on the hollow fiber membrane bundle under running just before winding. A polyethylene film is wound around a bundle of about 10,000 hollow fiber membranes, then cut to a length of 27 cm (hereinafter referred to as a bundle), and washed in water at 121 ° C. for 30 minutes × 3 times. Excess polyvinylpyrrolidone, solvent, and endotoxin (fragment) contained in the membrane were removed.
得られた湿潤中空糸膜束を遠赤外線ヒーターおよびオーブンを減圧にするための排気系を有したマイクロ波乾燥機に導入し、以下の条件で乾燥した。７ｋＰａの減圧下、１．５ｋＷの出力で３０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波照射を停止すると同時に減圧度１．５ｋＰａにし３分間維持した。（１段目）。つづいて減圧度を７ｋＰａに戻し、かつマイクロ波を照射し０．５ｋＷの出力で１０分間中空糸膜束を加熱した後、マイクロ波を切断し減圧度０．７ｋＰａを３分間維持した。（２段目）。さらに減圧度を７ｋＰａに戻し、０．２ｋＷの出力で８分間マイクロ波の照射を行い中空糸膜束を加熱した。（３段目）。マイクロ波切断後、減圧度を０．５ｋＰａにし遠赤外線のみを１０分間照射し中空糸膜束の乾燥を終了した。
乾燥期間中の中空糸膜束表面の最高到達温度は６５℃であった。乾燥前の中空糸膜束の含水率は３５０質量％、１段目終了後の中空糸膜束の含水率は３５質量％、２段目終了後の中空糸膜束の含水率は１２質量％、３段目終了後の中空糸膜束の含水率は３．２質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．３μｍ、膜厚は２９．０μｍ、含水率は２．４質量％、ポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの含有量は３．２質量％であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
The obtained wet hollow fiber membrane bundle was introduced into a microwave dryer having an exhaust system for reducing the pressure of the far infrared heater and the oven, and dried under the following conditions. After heating the hollow fiber membrane bundle for 30 minutes under a reduced pressure of 7 kPa with an output of 1.5 kW, the microwave irradiation was stopped and at the same time, the reduced pressure was 1.5 kPa and maintained for 3 minutes. (First stage). Subsequently, the degree of vacuum was returned to 7 kPa, the microwave was irradiated and the hollow fiber membrane bundle was heated at an output of 0.5 kW for 10 minutes, then the microwave was cut and the degree of vacuum of 0.7 kPa was maintained for 3 minutes. (Second stage). Furthermore, the degree of vacuum was returned to 7 kPa, and microwave irradiation was performed for 8 minutes at an output of 0.2 kW to heat the hollow fiber membrane bundle. (3rd stage). After the microwave cutting, the degree of vacuum was set to 0.5 kPa, and only the far infrared rays were irradiated for 10 minutes to complete the drying of the hollow fiber membrane bundle.
The maximum temperature reached on the surface of the hollow fiber membrane bundle during the drying period was 65 ° C. The moisture content of the hollow fiber membrane bundle before drying is 350% by mass, the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the first stage is 35% by mass, and the moisture content of the hollow fiber membrane bundle after the second stage is 12% by mass. The water content of the hollow fiber membrane bundle after the third stage was 3.2% by mass. The obtained hollow fiber membrane had an inner diameter of 200.3 μm, a film thickness of 29.0 μm, a moisture content of 2.4% by mass, and a content of polyvinyl pyrrolidone with respect to polyethersulfone was 3.2% by mass. Some of these manufacturing conditions are shown in Table 1.
本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は１０８ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は３２ｎｍ（平均粒径の０．３倍）であった。 The hollow fiber membrane obtained in this example has a dense layer on the inner surface, and the dense layer comprises an aggregate of aggregated particles, the average particle diameter of the aggregated particles is 108 nm, and the particle diameter of the aggregated particles The standard deviation of the distribution was 32 nm (0.3 times the average particle size).
得られた中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり、過酸化水素溶出量を測定した。過酸化水素は全部位において低レベルで安定していた。得られた中空糸膜束を乾燥状態で保存した。３ヶ月保存後においても中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０４であり、基準値の０．１０以下が維持されており保存安定性は良好であった。該定量値を表３および４に示した。 The obtained hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and 1 g of the hollow fiber membrane bundle in a dry state was weighed from each portion, and the amount of hydrogen peroxide eluted was measured. Hydrogen peroxide was stable at low levels at all sites. The obtained hollow fiber membrane bundle was stored in a dry state. Even after storage for 3 months, the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance, which is the standard for approval of dialysis-type artificial kidney device manufacture for hollow fiber membrane bundles, is 0.04, and the standard value of 0.10 or less is maintained. The storage stability was good. The quantitative values are shown in Tables 3 and 4.
得られた中空糸膜束を充填率６０容量％で血液浄化器容器に装填し、端部をウレタン樹脂で接着し、樹脂を切り出して中空糸膜端部を開口させて血液浄化器を組み立てた。この装填作業に際しては、挿入するバンドルは事前に除電ブロワー（キーエンス社製 除電ブロワーＳＪ−Ｆ０２０）により除電処理を行った。また、該バンドルの装填やフィルムの抜き取り作業は、同様の除電環境下で実施した。得られた血液浄化器のリークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器を汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式会社製タモツ（登録商標））２個および細孔容積１．０５ｃｃ／ｇ、表面積３２０ｍ2／ｇ、粒径８メッシュのシリカゲルに塩化カルシウムを１０質量％担持した改良シリカゲルＢを紙パックに封入した調湿剤とともに外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ１ｃｍ3／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（２０℃，９０％ＲＨ）以下および５ｇ／ｍ2／２４ｈ／ＭＰａ（４０℃，９０％ＲＨ）以下のアルミラミネートシートよりなる包装袋にて熱シール法でシールし密封した。調湿剤は、事前に相対湿度８５％ＲＨの環境で２４時間シーズニングしたものを用いた。包装体を室温で７２時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射し滅菌を行った。滅菌処理品と同時に密封した包装体の包装袋内の酸素濃度を測定した。０．１容量％以下で実質的な無酸素状態になっていた。また、相対湿度は７５％ＲＨであった。 The obtained hollow fiber membrane bundle was loaded into a blood purifier container at a filling rate of 60% by volume, the ends were bonded with urethane resin, the resin was cut out, and the hollow fiber membrane end was opened to assemble the blood purifier. . At the time of this loading operation, the bundle to be inserted was previously subjected to a charge removal process using a charge removal blower (charge removal blower SJ-F020 manufactured by Keyence Corporation). In addition, the loading of the bundle and the film removal operation were performed in the same static elimination environment. As a result of conducting a leak test of the obtained blood purifier, no adhesion failure caused by the sticking of the hollow fiber membranes was observed. The blood purifier is composed of two general-purpose oxygen scavengers (Tamotsu (registered trademark) manufactured by Oji Tac Co., Ltd.), a pore volume of 1.05 cc / g, a surface area of 320 m 2 / g, and a silica gel having a particle size of 8 mesh and calcium chloride. An oxygen transmission rate and a water vapor transmission rate of 1 cm 3 / m 2 each consisting of a modified silica gel B loaded with 10% by mass of a silica gel B in a paper pack and an outer layer made of polyester film, an intermediate layer made of aluminum foil, and an inner layer made of polyethylene film. / 24h / MPa (20 ℃, 90% RH) or less, and 5g / m 2 / 24h / MPa (40 ℃, 90% RH) was sealed and sealed by heat sealing method under the following aluminum laminated sheet consisting of the packaging bag. The humidity conditioner used was seasoned in advance in an environment with a relative humidity of 85% RH for 24 hours. The package was stored at room temperature for 72 hours and then sterilized by irradiation with 25 kGy of γ rays. The oxygen concentration in the packaging bag of the package sealed simultaneously with the sterilized product was measured. It was substantially oxygen-free at 0.1% by volume or less. The relative humidity was 75% RH.
血液浄化器は複数個作製した。完成した血液浄化器より、中空糸膜を取り出し中空糸膜の内表面の表面粗さを測定した。最大突起高さ(ＰＶ値)は０．１０μｍであり、内表面の平滑性は良好であった。また、取り出した中空糸膜１０本を束ねマイクロ血液浄化器を作成し、血液適合試験およびメチレンブルー吸着率を測定した。メチレンブルー吸着率は適度な値を有しており、陰性荷電制御が適性であり、かつ前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差および表面の平滑性が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。また、γ線照射をしてもＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）は悪化せず、透析型人工腎臓装置製造承認基準試験の基準値である０．１未満が維持されていた。また、中空糸膜中の過酸化水素溶出量の増大もみられなかった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器に充填されている中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０５であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。 A plurality of blood purifiers were produced. The hollow fiber membrane was taken out from the completed blood purifier, and the surface roughness of the inner surface of the hollow fiber membrane was measured. The maximum protrusion height (PV value) was 0.10 μm, and the smoothness of the inner surface was good. In addition, a micro blood purifier was made by bundling 10 extracted hollow fiber membranes, and a blood compatibility test and a methylene blue adsorption rate were measured. The methylene blue adsorption rate has an appropriate value, negative charge control is appropriate, and as described above, the particle size of the aggregated particles of the inner dense layer, the standard deviation of the particle size distribution, and the smoothness of the surface are appropriate. The selective separability and its stability over time were good. In addition, the UV absorbance (220-350 nm) did not deteriorate even after γ-ray irradiation, and the standard value of 0.1 for the dialysis artificial kidney device production approval reference test was maintained. Moreover, the increase in the hydrogen peroxide elution amount in the hollow fiber membrane was not observed. Therefore, the storage stability of the blood purifier obtained in this example is good, and UV, which is a manufacturing approval standard for a dialysis artificial kidney device for a bundle of hollow fiber membranes filled in the blood purifier after storage for one year. The maximum value of (220-350 nm) absorbance was 0.05, and the standard value of 0.10 or less was maintained.
血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量３００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度９０ｍＬ／ｍｉｎ／ｍ2で血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、血液浄化器は、プライミング時の透水性発現性も良好であり血液浄化器として実用性の高いものであった。 When the hollow fiber membrane was taken out from the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, no defects such as scratches were observed. In addition, citrated fresh cow blood was flowed to the blood purifier at a blood flow rate of 300 mL / min and a filtration rate of 90 mL / min / m 2 , but no blood cell leak was observed. In addition, the blood purifier has good water permeability at the time of priming, and is highly practical as a blood purifier.
これらの評価結果を表４に示す。 These evaluation results are shown in Table 4.
（比較例１および２）
実施例１において、下記のごとく変更する以外は、実施例１と同様の方法で比較例１および２の中空糸膜束および血液浄化器を得た。
（１）ノズル温度を６５℃に、（２）ノズルの中心孔径を１８０μｍに、（３）中空形成剤吐出線速度をそれぞれ１１６２０および５５６６０ｃｍ／ｍｉｎに変え、線速度比をそれぞれ２．４および１１．５とする、（４）乾式部長さを６００ｍｍに、（５）中空形成剤中のＤＭＡｃ濃度を３５質量％に、（６）ドラフト比を２．４５に、（７）紡糸工程で用いる全ての水を水道水に、（８）血液浄化器容器への中空糸膜束の装填作業時の除電処理を省略するように変更した。これらの製造条件の一部を表２に示す。また、中空糸膜および血液浄化器の評価結果をそれぞれ表３、５に示す。
両比較例で得られた血液浄化器は選択分離性の経時安定性が劣っていた。これらの比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなく、さらに、比較例１で得られた中空糸膜束は、吐出直後の線速度の比が２．５倍と低く、製膜溶液と中空形成剤界面での摩擦が十分でなく、適度な陰性荷電にコントロールすることが出来なかったことの寄与が大きかったと考えられる。一方、比較例２で得られた中空糸膜束は、前記課題に加え、吐出直後の線速度の比が１１．５倍と高く、製膜溶液と中空形成剤界面での摩擦が過剰であり、適度な陰性荷電にコントロールすることが出来なかったたうえに、安定した紡糸ができなかったため、均一な中空糸膜が得られず、内表面の表面平滑性が悪くなったことの寄与が大きかったと考えられる。
(Comparative Examples 1 and 2)
In Example 1, the hollow fiber membrane bundle and blood purifier of Comparative Examples 1 and 2 were obtained in the same manner as in Example 1 except that the following changes were made.
(1) The nozzle temperature was changed to 65 ° C., (2) the central hole diameter of the nozzle was changed to 180 μm, (3) the hollow forming agent discharge linear velocity was changed to 11620 and 55660 cm / min, respectively, and the linear velocity ratio was changed to 2.4 and 11 respectively. (4) Dry part length to 600 mm, (5) DMAc concentration in the hollow forming agent to 35% by mass, (6) Draft ratio to 2.45, (7) All used in spinning process The tap water was changed to tap water, and (8) the charge removal process at the time of loading the hollow fiber membrane bundle into the blood purifier container was omitted. Some of these manufacturing conditions are shown in Table 2. Tables 3 and 5 show the evaluation results of the hollow fiber membrane and the blood purifier, respectively.
The blood purifiers obtained in both comparative examples were poor in separability over time in selective separation. The hollow fiber membranes filled in the blood purifiers obtained in these comparative examples are not suitable for the film-forming conditions, and the particle diameter of the aggregated particles of the dense layer on the inner surface of the hollow fiber membrane and the standard of the particle size distribution thereof The deviation is not appropriate, and the hollow fiber membrane bundle obtained in Comparative Example 1 has a low linear velocity ratio of 2.5 times immediately after discharge, and the friction at the interface between the membrane forming solution and the hollow forming agent is sufficient. It is thought that the contribution of not being able to control to an appropriate negative charge was great. On the other hand, in the hollow fiber membrane bundle obtained in Comparative Example 2, the ratio of the linear velocity immediately after discharge is as high as 11.5 times in addition to the above problems, and the friction at the interface between the membrane forming solution and the hollow forming agent is excessive. In addition, it was impossible to control the negative charge appropriately, and stable spinning could not be performed, so a uniform hollow fiber membrane could not be obtained, and the contribution of the deterioration of the surface smoothness of the inner surface was significant. It is thought.
（比較例３）
比較例１において、過酸化水素含有量が５００ｐｐｍのポリビニルピロリドンを原料とし、混練および溶解温度を８５℃とし、原料供給系や溶解槽の窒素ガス置換を取り止め、中空糸膜束の洗浄回数を１回とし、かつ該湿潤状態の選択透過性中空糸膜束の乾燥を常圧下でマイクロ波を照射し含水率が０．５質量％になるまで乾燥するように変更する以外は、比較例１と同様にして選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束は過酸化水素溶出量が多く、該選択透過性中空糸膜束保存安定性が劣っていた。また、ＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度はレベルが高く、かつサンプリング個所による変動が大きく、軽度ではあるが部分固着が発生し、血液浄化器組み立ての作業性が良くなかった。また、本比較例で得られた血液浄化器は、比較例１で得られた血液浄化器の課題に加えて、γ線照射を受けた後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜は過酸化水素溶出量が高く、血液浄化器の保存安定性も劣っていた。
(Comparative Example 3)
In Comparative Example 1, polyvinyl pyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 500 ppm was used as a raw material, the kneading and dissolution temperature was 85 ° C., nitrogen gas replacement in the raw material supply system and dissolution tank was stopped, and the number of washings of the hollow fiber membrane bundle was 1 Comparative Example 1 except that the wet and selectively permeable hollow fiber membrane bundle was changed to dry under a normal pressure by irradiating with microwaves until the water content became 0.5% by mass. Similarly, a selectively permeable hollow fiber membrane bundle and a blood purifier were obtained. Tables 3 and 5 show the characteristics of the obtained selectively permeable hollow fiber membrane bundle and blood purifier. The permselective hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example had a large amount of hydrogen peroxide elution, and the permselective hollow fiber membrane bundle storage stability was inferior. Further, the UV (220-350 nm) absorbance was high and varied greatly depending on the sampling location, and although it was mild, partial sticking occurred and the workability of the blood purifier assembly was not good. In addition to the problem of the blood purifier obtained in Comparative Example 1, the blood purifier obtained in this comparative example is a permselective hollow fiber membrane in the blood purifier after γ-irradiation. The elution amount of hydrogen peroxide was high, and the storage stability of the blood purifier was poor.
（比較例４）
比較例１において、選択透過性中空糸膜束の洗浄を取り止め、かつ該湿潤状態の中空糸膜束を比較例３と同様の方法で乾燥するように変更する以外は、比較例１と同様にして選択透過性中空糸膜束および血液浄化器を得た。得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。ＰＶＰ溶出量は１８ｐｐｍであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。
(Comparative Example 4)
In Comparative Example 1, the same procedure as in Comparative Example 1 was followed, except that washing of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle was stopped and the wet hollow fiber membrane bundle was changed to dry in the same manner as in Comparative Example 3. Thus, a selectively permeable hollow fiber membrane bundle and a blood purifier were obtained. Tables 3 and 5 show the characteristics of the obtained selectively permeable hollow fiber membrane bundle and blood purifier. The amount of PVP elution was 18 ppm. The poor cleaning of the hollow fiber membrane was considered.
また、本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束および血液浄化器は比較例３のものよりさらに低品質であった。 In addition, the selectively permeable hollow fiber membrane bundle and blood purifier obtained in this Comparative Example were of lower quality than those of Comparative Example 3.
（比較例５）
比較例１において、滅菌処理時に調湿剤の併用を止め、血液浄化器と脱酸素剤を包装袋に密封する以外は、比較例１と同様にして中空糸膜束、血液浄化器および血液浄化器包装体を得た。包装袋内の相対湿度は３５％ＲＨであった。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例５で得られた血液浄化器は、比較例１で得られた血液浄化器の課題に加えて、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大した。そのため、血液浄化器の保存安定性も劣っており、保存経時によりＵＶ吸光度（２２０−３５０ｎｍ）も大幅に悪化した。γ線照射時の中空糸膜束周辺の雰囲気の湿度が低いためにγ線照射により中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの劣化が起こることにより引き起こされたものと考えられる。
(Comparative Example 5)
In Comparative Example 1, the hollow fiber membrane bundle, the blood purifier, and the blood purification were the same as in Comparative Example 1 except that the combined use of the humectant was stopped during sterilization, and the blood purifier and the oxygen scavenger were sealed in the packaging bag. A container package was obtained. The relative humidity in the packaging bag was 35% RH. The characteristics of the obtained hollow fiber membrane bundle and blood purifier are shown in Tables 3 and 5. In the blood purifier obtained in Comparative Example 5, in addition to the problem of the blood purifier obtained in Comparative Example 1, the elution amount of hydrogen peroxide was increased by γ irradiation. Therefore, the storage stability of the blood purifier was also inferior, and the UV absorbance (220-350 nm) was also greatly deteriorated with the storage time. This is considered to be caused by the deterioration of the polyvinyl pyrrolidone in the hollow fiber membrane bundle due to the irradiation of γ rays because the humidity in the atmosphere around the hollow fiber membrane bundle at the time of γ ray irradiation is low.
（比較例６）
比較例１において、包装袋内への脱酸素剤の封入を取り止める以外は、比較例１と同様にして中空糸膜束、血液浄化器および血液浄化器包装体を得た。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表３、５に示す。本比較例６で得られた血液浄化器は比較例５で得られた血液浄化器と同様に低品質であった。本比較例においては、脱酸素剤が封入されていないため、γ線照射時の中空糸膜束周辺の雰囲気の酸素濃度が高く酸化を抑制する状態になっていなかったのでγ線照射により中空糸膜束中のポリビニルピロリドンの劣化が起こることにより引き起こされたものと考えられる。
(Comparative Example 6)
In Comparative Example 1, a hollow fiber membrane bundle, a blood purifier, and a blood purifier package were obtained in the same manner as in Comparative Example 1, except that the sealing of the oxygen scavenger in the packaging bag was stopped. The characteristics of the obtained hollow fiber membrane bundle and blood purifier are shown in Tables 3 and 5. The blood purifier obtained in Comparative Example 6 was of low quality, similar to the blood purifier obtained in Comparative Example 5. In this comparative example, since the oxygen scavenger was not enclosed, the oxygen concentration in the atmosphere around the hollow fiber membrane bundle at the time of γ-ray irradiation was not high and the oxidation was not suppressed. This is considered to be caused by the deterioration of polyvinylpyrrolidone in the membrane bundle.
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製スミカエクセル（登録商標）４８００Ｐ）１質量部、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）０．１０質量部、ＤＭＡｃ１．５質量部を２軸のスクリュータイプの混練機で混練した。得られた混練物をＤＭＡｃ２．５７質量部および水０．２８質量部を仕込んだ攪拌式の溶解タンク内に投入し、３時間攪拌し溶解した。混練および溶解は内温が３０℃以上に上がらないように冷却した。ついで製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換した。また、溶解時のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．１および１２０であった。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、５５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として脱気処理した５５質量％ＤＭＡｃ水溶液とともに同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、６０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は９０μｍ、製膜溶液のドラフト比は１．０６、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ２８５６０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は５．９であった。紡糸工程で用いた水は全てＲＯ水を用いた。比抵抗は１．０ＭΩｃｍであった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（登録商標）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中の中空糸膜束にミスト状の水を噴霧した。該中空糸膜約１０，０００本の束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、３０℃の４０ｖｏｌ％イソプロパノール水溶液で３０分×２回浸漬洗浄した。
(Example 2)
Polyethersulfone (Suika Chemtex Co., Ltd. Sumika Excel (registered trademark) 4800P) 1 part by mass, Polyvinylpyrrolidone (BASF Koridone (registered trademark) K-90) 0.10 parts by mass, DMAc 1.5 parts by mass are biaxial Kneading with a screw type kneader. The obtained kneaded material was put into a stirring type dissolution tank charged with 2.57 parts by mass of DMAc and 0.28 parts by mass of water, and stirred for 3 hours to dissolve. The kneading and dissolution were cooled so that the internal temperature did not rise above 30 ° C. Subsequently, the film forming solution was defoamed. The polyvinyl pyrrolidone having a hydrogen peroxide content of 100 ppm was used, and the supply tank in the raw material supply system and the dissolution tank were replaced with nitrogen gas. Further, the Froude number and the stirring Reynolds number at the time of dissolution were 1.1 and 120, respectively. The obtained film-forming solution was passed through a two-stage filter of 15 μm and 15 μm, and simultaneously discharged together with a 55 mass% DMAc aqueous solution degassed as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 55 ° C. After passing through a 300 mm dry section cut off from outside air by a tube, it was solidified in water at 60 ° C. The tube-in-orifice nozzle used had a central hole diameter of 90 μm, the draft ratio of the film forming solution was 1.06, and the absolute humidity of the dry part was 0.12 kg / kg dry air. The linear velocities immediately after discharge were 28560 cm / min and 4840 cm / min, respectively, for the hollow forming agent and the film forming solution. The linear velocity ratio was 5.9. All the water used in the spinning process was RO water. The specific resistance was 1.0 MΩcm. The hollow fiber membrane bundle pulled up from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess polyvinylpyrrolidone, and then wound up. The roller for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixing guide was a satin-finished surface. These guides and rollers were surface-treated with Teflon (registered trademark). Moreover, mist-like water was sprayed on the hollow fiber membrane bundle under running just before winding. A polyethylene film similar to that of Example 1 was wrapped around a bundle of about 10,000 hollow fiber membranes, and then washed by immersing twice in a 40 vol% isopropanol aqueous solution at 30 ° C. for 30 minutes.
得られた湿潤選択透過性中空糸膜束を実施例１と同様の方法で乾燥した。乾燥選択透過性中空糸膜の含水率は２．８質量％であった。得られた中空糸膜の内径は２００．０μｍ、膜厚は２８．５μｍ、ポリエーテルスルホンに対するポリビニルピロリドンの含有量は３．３質量％であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。 The obtained wet selective permeable hollow fiber membrane bundle was dried in the same manner as in Example 1. The moisture content of the dry selectively permeable hollow fiber membrane was 2.8% by mass. The obtained hollow fiber membrane had an inner diameter of 200.0 μm, a film thickness of 28.5 μm, and a content of polyvinyl pyrrolidone with respect to polyethersulfone was 3.3% by mass. Some of these manufacturing conditions are shown in Table 1.
本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は８７ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は、２０ｎｍ（平均粒径の０．２３倍）であり、該内表面の最大突起高さ（ＲＶ）は０．１２μｍであった。 The hollow fiber membrane obtained in this example has a dense layer on the inner surface, and the dense layer comprises an aggregate of aggregated particles, the average particle diameter of the aggregated particles is 87 nm, and the particle diameter of the aggregated particles The standard deviation of the distribution was 20 nm (0.23 times the average particle diameter), and the maximum protrusion height (RV) of the inner surface was 0.12 μm.
得られた乾燥選択透過性中空糸膜束を長手方向に１０個に等分し、各々の部位から乾燥状態の中空糸膜束１ｇをはかりとり、過酸化水素溶出量を定量した。該過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定しており、選択透過性中空糸膜束の保存安定性に優れていた。 The obtained dry permselective hollow fiber membrane bundle was equally divided into 10 pieces in the longitudinal direction, and 1 g of the dry hollow fiber membrane bundle was weighed from each part, and the hydrogen peroxide elution amount was quantified. The hydrogen peroxide elution amount was stable at a low level in all parts, and the storage stability of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle was excellent.
このようにして得られた中空糸膜束を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器を脱酸素剤として水分放出型である（三菱ガス化学社製 エージレスＺ−２００ＰＴ（商標登録））に切換え、かつ調湿剤の使用を取り止め、包装袋を密封後滅菌までの保存時間を２１６時間とする以外は、実施例１と同様の方法で滅菌処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より選択透過性中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は３ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は２ｐｐｍであり問題ないレベルであった。また、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０６であり、基準値の０．１以下が維持されていた。また血液浄化器より選択透過性中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様にメチレンブルー吸着率は適度な値を有しているために、陰性荷電制御が適性であり、メチレンブルー吸着率は適度な値を有しており、陰性荷電制御が適性であり、かつ前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差および表面の平滑性が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。 A blood purifier was assembled using the hollow fiber membrane bundle thus obtained. As a result of the leak test, no adhesion failure caused by the sticking of the hollow fiber membranes was observed. The blood purifier is switched to a water release type (AGELESS Z-200PT (registered trademark) manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc.) as an oxygen scavenger, and the use of a humidity control agent is stopped, and the packaging bag is sealed and stored until sterilization. Sterilization was performed in the same manner as in Example 1 except that the time was 216 hours. When a selectively permeable hollow fiber membrane bundle was cut out from the blood purifier after γ-irradiation and subjected to the eluate test, the polyvinylpyrrolidone elution amount was 3 ppm, and the maximum hydrogen peroxide elution amount was 2 ppm. there were. In addition, the storage stability of the blood purifier obtained in this example is good, and the maximum UV (220-350 nm) absorbance, which is the approval standard for manufacturing a dialysis artificial kidney device for a hollow fiber membrane bundle after storage for one year. The value was 0.06, and the reference value of 0.1 or less was maintained. Further, when the permselective hollow fiber membrane bundle was taken out from the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, no defects such as scratches were observed. No blood cell leak was found in the blood leak test using bovine blood. Moreover, since the methylene blue adsorption rate has an appropriate value as in the blood purifier of Example 1, negative charge control is appropriate, and the methylene blue adsorption rate has an appropriate value. The control is appropriate, and as described above, the particle size of the aggregated particles of the inner dense layer, the standard deviation of the particle size distribution, and the smoothness of the surface are appropriate, and the selective separability and the stability over time are good. It was.
また、血液浄化器は、プライミング時の透水性発現性も良好であり血液浄化器として実用性の高いものであった。 In addition, the blood purifier has good water permeability at the time of priming, and is highly practical as a blood purifier.
得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表３、４に示す。 The evaluation results of the obtained selectively permeable hollow fiber membrane and blood purifier are shown in Tables 3 and 4.
（比較例７）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（登録商標）５２００Ｐ）１６質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−９０）５．４質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７５．６質量％、水３質量％を攪拌機を有した溶解タンクに直接仕込み、７５℃で溶解した。このとき、溶解のフルード数および撹拌レイノルズ数はそれぞれ１．０および１２０で行った。ついで製膜溶液の脱泡を行った。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量４５０ｐｐｍのものを用い、原料供給系での供給タンクや前記の溶解タンクを窒素ガス置換しなかった。この製膜溶液を３０μｍのフィルターに通した後、６０℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め脱気処理した５０℃の４０質量％ＤＭＡｃ水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された３００ｍｍの乾式部を通過後、濃度１０質量％、６０℃水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１８０μｍ、ドラフト比は２．４１、乾式部の空気の絶対湿度は０．１８ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ５５６６０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は１１．５であった。また、紡糸工程で用いる全ての水を水道水とした。得られた中空糸膜束は４０℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ比較例３と同様にして乾燥した。得られた中空糸膜束の内径は２００．２μｍ、膜厚は２８．５μｍであった。本比較例で得られた選択透過性中空糸膜束の過酸化水素およびポリビニルピロリドン溶出量はレベルが高く、かつ過酸化水素溶出量のサンプリング個所による変動が大きい。
(Comparative Example 7)
16% by mass of polyethersulfone (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel (registered trademark) 5200P), 5.4% by mass of polyvinylpyrrolidone (Collidon (registered trademark) K-90, manufactured by BASF), 75% dimethylacetamide (DMAc). 6% by mass and 3% by mass of water were directly charged into a dissolution tank having a stirrer and dissolved at 75 ° C. At this time, the dissolution fluid number and the stirring Reynolds number were 1.0 and 120, respectively. Subsequently, the film forming solution was defoamed. As the polyvinyl pyrrolidone, one having a hydrogen peroxide content of 450 ppm was used, and the supply tank in the raw material supply system and the dissolution tank were not replaced with nitrogen gas. This membrane-forming solution is passed through a 30 μm filter, and simultaneously discharged from a tube-in orifice nozzle heated to 60 ° C. using a 40 mass% DMAc aqueous solution at 50 ° C. previously degassed as a hollow forming agent. After passing through a 300 mm dry part cut off from the outside air, it was solidified in water at 60 ° C. with a concentration of 10% by mass. The tube-in-orifice nozzle used had a center hole diameter of 180 μm, a draft ratio of 2.41, and the absolute humidity of the dry section air was 0.18 kg / kg dry air. The linear velocities immediately after discharge were 55660 cm / min and 4840 cm / min, respectively, for the hollow forming agent and the film forming solution. The linear velocity ratio was 11.5. All water used in the spinning process was tap water. The obtained hollow fiber membrane bundle was passed through a 40 ° C. water washing tank for 45 seconds to remove the solvent and excess polyvinylpyrrolidone, and then wound up in a wet state and dried in the same manner as in Comparative Example 3. The obtained hollow fiber membrane bundle had an inner diameter of 200.2 μm and a film thickness of 28.5 μm. The selectively permeable hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example has a high level of elution amount of hydrogen peroxide and polyvinylpyrrolidone, and the amount of hydrogen peroxide elution amount varies greatly depending on the sampling location.
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、比較例１と同様の方法で、血液浄化器を組み立ておよび滅菌処理を行った。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は１７ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は２０ｐｐｍであった。本比較例で得られた血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束は過酸化水素溶出量が高いため、保存安定性が劣っていた。本比較例で得られた血液浄化器は約５ヵ月の保存で既に透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができなくなった。また、牛血液を用いた血液リークテストでは血液浄化器３０本中、２本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。また、血液適合性が劣っていた。また、比較例で得られた血液浄化器は選択分離性およびその経時安定性が劣っていた。本比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなく、さらに、比較例で得られた中空糸膜束は、吐出直後の線速度の比が１１．５倍と高く、製膜溶液と中空形成剤界面での摩擦が過剰であり、適度な陰性荷電にコントロールすることが出来なかったたうえに、安定した紡糸ができなかったため、均一な中空糸膜が得られず、内表面の表面平滑性が悪くなったことの寄与が大きかったと考えられる。 Using the selectively permeable hollow fiber membrane bundle thus obtained, a blood purifier was assembled and sterilized by the same method as in Comparative Example 1. When the hollow fiber membrane bundle was cut out from the blood purifier and subjected to the eluate test, the polyvinylpyrrolidone elution amount was 17 ppm and the maximum hydrogen peroxide elution amount was 20 ppm. Since the permselective hollow fiber membrane bundle in the blood purifier obtained in this comparative example had a high hydrogen peroxide elution amount, the storage stability was poor. The blood purifier obtained in this comparative example cannot maintain the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance, which is already a dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard, after about 5 months of storage. It was. In the blood leak test using bovine blood, two of 30 blood purifiers had blood cell leaks. From the fact that the uneven thickness is small and the outer surface hole diameter is too large, it seems that pinholes are generated and / or broken. Moreover, blood compatibility was inferior. In addition, the blood purifier obtained in the comparative example was inferior in selective separation and stability over time. The hollow fiber membrane filled in the blood purifier obtained in this comparative example is not suitable for the film forming conditions, and the aggregate particle size of the dense layer on the inner surface of the hollow fiber membrane and the standard deviation of the particle size distribution are appropriate. In addition, the hollow fiber membrane bundle obtained in the comparative example has a high linear velocity ratio of 11.5 times immediately after discharge, excessive friction at the interface between the membrane forming solution and the hollow forming agent, and is moderate. The negative charge could not be controlled, and stable spinning could not be performed, so a uniform hollow fiber membrane could not be obtained, and it was considered that the contribution of the deterioration of the surface smoothness of the inner surface was significant. .
これらの結果を表３、６に示した。 These results are shown in Tables 3 and 6.
（実施例３）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−３５００）１８質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）９質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）６８質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１００ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、４５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した４５℃の６２質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、ドラフト比は１．０３、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。吐出直後の線速度は中空形成剤、製膜溶液それぞれ１７９１０ｃｍ／ｍｉｎ、４８４０ｃｍ／ｍｉｎであった。線速度比は３．７であった。紡糸工程で用いた水は全てＲＯ水を用いた。比抵抗は１．０ＭΩｃｍであった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（登録商標）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中の中空糸膜束にミスト状の水を噴霧した。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例１と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、実施例１と同様にして乾燥した。得られた中空糸膜の内径は２０１．２μｍ、膜厚は４４．０μｍであった。含水率は２．３質量％、ポリスルホンに対するポリビニルピロリドンの含有量は４．２質量％であった。表３、４より明らかなごとく、過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定していた。従って、該選択透過性中空糸膜束の保存安定性は良好であった。これらの製造条件の一部を表１に示す。
(Example 3)
In the same manner as in Example 2, 18% by mass of polysulfone (P-3500 manufactured by Amoco), 9% by mass of polyvinylpyrrolidone (Collidon (registered trademark) K-60 manufactured by BASF), 68% by mass of dimethylacetamide (DMAc), A film forming solution consisting of 5% by mass of water was prepared. As the polyvinyl pyrrolidone, one having a hydrogen peroxide content of 100 ppm was used. The obtained film-forming solution was passed through a two-stage filter of 15 μm and 15 μm, and simultaneously with a 62 mass% DMAc aqueous solution at 45 ° C. that had been degassed in advance as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 45 ° C. After discharging and passing through a 600 mm air gap portion cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in 50 ° C. water. The tube-in-orifice nozzle used had a center hole diameter of 100 μm, a draft ratio of 1.03, and an absolute humidity of the dry part of 0.12 kg / kg dry air. The linear velocities immediately after discharge were 17910 cm / min and 4840 cm / min, respectively, for the hollow forming agent and the film forming solution. The linear velocity ratio was 3.7. All the water used in the spinning process was RO water. The specific resistance was 1.0 MΩcm. The hollow fiber membrane pulled up from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess polyvinylpyrrolidone, and then wound up. The roller for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixing guide was a satin-finished surface. These guides and rollers were surface-treated with Teflon (registered trademark). Moreover, mist-like water was sprayed on the hollow fiber membrane bundle under running just before winding. A bundle of about 10,000 hollow fiber membranes was immersed in pure water and washed in an autoclave at 121 ° C. for 1 hour. A polyethylene film similar to that in Example 1 was wound around the hollow fiber membrane bundle after washing, and then dried in the same manner as in Example 1. The resulting hollow fiber membrane had an inner diameter of 201.2 μm and a film thickness of 44.0 μm. The water content was 2.3% by mass, and the content of polyvinyl pyrrolidone relative to polysulfone was 4.2% by mass. As is clear from Tables 3 and 4, the hydrogen peroxide elution amount was stable at a low level in all sites. Therefore, the storage stability of the selectively permeable hollow fiber membrane bundle was good. Some of these manufacturing conditions are shown in Table 1.
また本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は５５ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は１１ｎｍ（平均粒径の０．２０倍）であり、該内表面の最大突起高さ（ＲＶ）は０．０９μｍであった。 Further, the hollow fiber membrane obtained in this example has a dense layer on the inner surface, and the dense layer is composed of aggregates of aggregated particles, and the average particle size of the aggregated particles is 55 nm. The standard deviation of the diameter distribution was 11 nm (0.20 times the average particle diameter), and the maximum protrusion height (RV) of the inner surface was 0.09 μm.
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器にＲＯ水を中空糸膜型脱気装置を通すことにより得た溶存酸素濃度が０．０５ｐｐｍの脱酸素水で、血液側を２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１ＭＰａの圧力で、６０℃の窒素ガスで充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１００質量％に調整した。上記操作は窒素雰囲気下で行った。血液浄化器内の酸素濃度は０．５容量％であった。該環境下で乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入り口全てをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。 A blood purifier was assembled in the same manner as in Example 1 using the selectively permeable hollow fiber membrane bundle thus obtained. After the RO side was filled with deoxygenated water having a dissolved oxygen concentration of 0.05 ppm obtained by passing RO water through the hollow fiber membrane type deaerator into the blood purifier, the blood side was filled at 200 ml / min for 5 minutes. The water content in the hollow fiber membrane was adjusted to 100 mass% by stopping and expelling the filling water with nitrogen gas at 60 ° C. at a pressure of 0.1 MPa and continuing the ventilation. The above operation was performed in a nitrogen atmosphere. The oxygen concentration in the blood purifier was 0.5% by volume. All the blood and dialysate inlets and outlets of the blood purifier dried in the environment are sealed with caps made of ethylene-propylene synthetic rubber, the outer layer is a biaxially stretched polyamide film with a thickness of 25 μm, and the inner layer is unstretched with a thickness of 50 μm. It sealed in the packaging bag which consists of a laminated body of a polyethylene film.
密栓してから室温で１２０時間保存した後に、２５ｋＧｙのγ線を照射した。血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量は４ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は３ｐｐｍであり問題ないレベルであった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０５であり、基準値の０．１以下が維持されていた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量３００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度９０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様に、内表面の平滑性は良好であり、かつメチレンブルー吸着率は適度な値を有しているために、陰性荷電制御が適性であり、かつ前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差および表面の平滑性が適切であり、選択分離性およびその経時安定性が良好であった。 After sealing and storing at room temperature for 120 hours, 25 kGy of γ rays were irradiated. When the hollow fiber membrane bundle was cut out from the blood purifier and subjected to the eluate test, the polyvinylpyrrolidone elution amount was 4 ppm, and the maximum hydrogen peroxide elution amount was 3 ppm, which was a satisfactory level. Therefore, the storage stability of the blood purifier obtained in this example is good, and UV is the approval standard for the manufacture of a dialysis artificial kidney device for a selectively permeable hollow fiber membrane bundle in the blood purifier after storage for one year. The maximum value of (220-350 nm) absorbance was 0.05, and the reference value of 0.1 or less was maintained. Further, when the hollow fiber membrane bundle was taken out from the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, defects such as scratches were not observed. In addition, citrated fresh cow blood was flowed to the blood purifier at a blood flow rate of 300 mL / min and a filtration rate of 90 mL / min, but no blood cell leak was observed. As a result of the leak test, no adhesion failure caused by the sticking of the hollow fibers was found. Further, like the blood purifier of Example 1, the smoothness of the inner surface is good, and the methylene blue adsorption rate has an appropriate value. Therefore, negative charge control is appropriate, and As described above, the particle size of the aggregated particles of the inner dense layer, the standard deviation of the particle size distribution, and the smoothness of the surface were appropriate, and the selective separability and the stability over time were good.
また、血液浄化器は、プライミング時の透水性発現性も良好であり血液浄化器として実用性の高いものであった。 In addition, the blood purifier has good water permeability at the time of priming, and is highly practical as a blood purifier.
以上の本実施例で得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器の評価結果を表３、４に示す。 Tables 3 and 4 show the evaluation results of the selectively permeable hollow fiber membranes and blood purifiers obtained in the above Examples.
（比較例８）
実施例３において、下記のごとく変更する以外は、実施例３と同様の方法で比較例８の中空糸膜束および血液浄化器を得た。
（１）ノズル温度を６５℃に、（２）ノズルの中心孔径を１８０μｍに、（３）中空形成剤吐出線速度を５５６６０ｃｍ／ｍｉｎに変え、線速度比を１１．５とする、（４）乾式部長さを６００ｍｍに、（５）中空形成剤中のＤＭＡＣ濃度を３５質量％に、（６）ドラフト比を２．４５に、（７）紡糸工程で用いる全ての水を水道水に、（８）血液浄化器容器への中空糸膜束の装填作業時の除電処理を省略するように変更した。これらの製造条件の一部を表２に示す。また、中空糸膜および血液浄化器の評価結果をそれぞれ表３、６に示す。
本比較例で得られた血液浄化器に充填されている中空糸膜は、その製膜条件が適切でなく、中空糸膜内面の緻密層の凝集粒子の粒子径およびその粒子径分布の標準偏差が適切でなく、さらに、本比較例で得られた中空糸膜束は、吐出直後の線速度の比が１１．５倍と高く、製膜溶液と中空形成剤界面での摩擦が過剰であり、適度な陰性荷電にコントロールすることが出来なかったうえに、安定した紡糸ができなかったため、均一な中空糸膜が得られず、内表面の表面平滑性が悪くなったことの寄与が大きかったと考えられる。
(Comparative Example 8)
In Example 3, the hollow fiber membrane bundle and blood purifier of Comparative Example 8 were obtained in the same manner as in Example 3 except that the following changes were made.
(1) Change the nozzle temperature to 65 ° C., (2) change the center hole diameter of the nozzle to 180 μm, (3) change the hollow forming agent discharge linear velocity to 55660 cm / min, and set the linear velocity ratio to 11.5. (4) The dry part length is 600 mm, (5) the DMAC concentration in the hollow forming agent is 35% by mass, (6) the draft ratio is 2.45, (7) all the water used in the spinning process is tap water, 8) It changed so that the static elimination process at the time of the loading operation | work of the hollow fiber membrane bundle to a blood purifier container might be abbreviate | omitted. Some of these manufacturing conditions are shown in Table 2. The evaluation results of the hollow fiber membrane and the blood purifier are shown in Tables 3 and 6, respectively.
The hollow fiber membrane filled in the blood purifier obtained in this comparative example is not suitable for its membrane formation condition, and the standard deviation of the particle size of the dense particles and the particle size distribution of the dense layer inside the hollow fiber membrane In addition, the hollow fiber membrane bundle obtained in this comparative example has a high ratio of linear velocity immediately after discharge of 11.5 times, and the friction at the interface between the membrane forming solution and the hollow forming agent is excessive. In addition, it was impossible to control to a moderate negative charge, and because stable spinning could not be performed, a uniform hollow fiber membrane could not be obtained, and the contribution of the deterioration of the surface smoothness of the inner surface was great. Conceivable.
（比較例９）
比較例８の方法において、密栓を取り止めるように変更する以外は、比較例８と同様にして滅菌処理を行った。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例８で得られた血液浄化器の課題に加えて、密栓されていないので、血液浄化器内に空気が浸入し、γ線照射時に中空糸膜束の周りが空気で満たされると共に、中空糸膜中の水にも酸素ガスが溶解するために、中空糸膜中の水分によるγ線照射によるポリビニルピロリドンの劣化抑制効果が低下するので、γ線照射により過酸化水素溶出量が増大した。従って、血液浄化器長期保存安定性が悪化した。
(Comparative Example 9)
The method of Comparative Example 8 was sterilized in the same manner as in Comparative Example 8 except that the sealing plug was changed to be removed. The results are shown in Tables 3 and 6. The blood purifier obtained in this comparative example is not hermetically sealed in addition to the problem of the blood purifier obtained in comparative example 8, so that air enters the blood purifier and the hollow fiber is irradiated during γ-ray irradiation. Since the circumference of the membrane bundle is filled with air and oxygen gas is dissolved in the water in the hollow fiber membrane, the effect of suppressing the degradation of polyvinylpyrrolidone due to the γ-ray irradiation by the moisture in the hollow fiber membrane is reduced. The amount of elution of hydrogen peroxide was increased by irradiation. Therefore, long-term storage stability of the blood purifier deteriorated.
（比較例１０）
比較例８の方法において、組立てた血液浄化器に充填する水を脱気せずに溶存酸素量が８ｐｐｍのＲＯ水を用いるように変更し、滅菌までの保存時間を４０時間とした以外は、比較例８と同様にして滅菌処理を行った。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例８で得られた血液浄化器の課題に加えて、選択透過性中空糸膜中に存在する水が脱酸素されていないため、γ線照射により中空糸膜の劣化が起こり過酸化水素溶出量が増大した。そのために、血液浄化器の保存安定性が劣っていた。
(Comparative Example 10)
In the method of Comparative Example 8, except that the water charged in the assembled blood purifier was changed to use RO water having a dissolved oxygen amount of 8 ppm without degassing, and the storage time until sterilization was 40 hours, Sterilization was performed in the same manner as in Comparative Example 8. The results are shown in Tables 3 and 6. In addition to the problem of the blood purifier obtained in Comparative Example 8, the blood purifier obtained in this comparative example is not deoxygenated in the water that exists in the selectively permeable hollow fiber membrane. As a result, the hollow fiber membrane deteriorated and the amount of hydrogen peroxide eluted increased. For this reason, the storage stability of the blood purifier was poor.
（比較例１１）
比較例８の方法において、組立てた血液浄化器に充填された脱気水の追い出しおよび中空糸膜中の含水率調整を乾燥空気に変更し、滅菌までの保存時間を２１６時間とした以外は、比較例８と同様にして血液浄化器の組立ておよび滅菌処理を行った。血液浄化器内の酸素濃度は２１容量％であった。結果を表３、６に示す。本比較例で得られた血液浄化器は比較例８で得られた血液浄化器よりも品質が悪化した。
(Comparative Example 11)
In the method of Comparative Example 8, except that the removal of deaerated water filled in the assembled blood purifier and the moisture content adjustment in the hollow fiber membrane were changed to dry air, and the storage time until sterilization was 216 hours, The blood purifier was assembled and sterilized in the same manner as in Comparative Example 8. The oxygen concentration in the blood purifier was 21% by volume. The results are shown in Tables 3 and 6. The blood purifier obtained in this comparative example was worse in quality than the blood purifier obtained in comparative example 8.
（比較例１２）
比較例８の方法において、選択透過性中空糸膜の含水率調整をせずに、含水率が２．３質量％の状態のまま（すなわち、脱気水の充填および追い出し操作も行わない状態）でγ線照射を行うように変更する以外は、比較例８と同様の方法で血液浄化器を得た。本比較例で得られた血液浄化器は、比較例８で得られた血液浄化器の課題に加えて、血液浄化器に装填されている選択透過性中空糸膜中のポリビニルピロリドンは中空糸膜中の含水率が低いために、ポリビニルピロリドンの架橋が進行しなかった。そのために、ポリビニルピロリドン溶出量が多く低品質であった。また、中空糸膜中の含水率が低いために、γ線照射により、ポリビニルピロリドンの劣化反応が増大し、過酸化水素溶出量が増大した。したがって、血液浄化器の保存安定性もよくなかった。
(Comparative Example 12)
In the method of Comparative Example 8, the moisture content of the selectively permeable hollow fiber membrane is not adjusted, and the moisture content remains in the state of 2.3% by mass (that is, the state where the deaerated water is not charged and driven off). A blood purifier was obtained in the same manner as in Comparative Example 8, except that the γ-ray irradiation was changed. In addition to the problem of the blood purifier obtained in Comparative Example 8, the blood purifier obtained in this comparative example is a hollow fiber membrane in which polyvinylpyrrolidone in the selectively permeable hollow fiber membrane loaded in the blood purifier is Due to the low water content, the crosslinking of polyvinylpyrrolidone did not proceed. Therefore, the amount of polyvinylpyrrolidone eluted was large and the quality was low. Moreover, since the moisture content in the hollow fiber membrane was low, the degradation reaction of polyvinylpyrrolidone was increased by γ-ray irradiation, and the hydrogen peroxide elution amount was increased. Therefore, the storage stability of the blood purifier was not good.
（実施例４）
実施例２と同様の方法で、ポリスルホン（アモコ社製Ｐ−１７００）１７質量％、ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製コリドン（登録商標）Ｋ−６０）５質量％、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）７３質量％、水５質量％よりなる製膜溶液を調製した。なお、上記ポリビニルピロリドンとしては、過酸化水素含有量１２０ｐｐｍのものを用いた。得られた製膜溶液を１５μｍ、１５μｍの２段のフィルターに通した後、４５℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された５０℃の５８質量％ＤＭＡｃ水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された６００ｍｍのエアギャップ部を通過後、５０℃の水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルの中心孔径は１００μｍ、乾式部の絶対湿度は０．１２ｋｇ／ｋｇ乾燥空気、ドラフト比は１．０１であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜束は８５℃の水洗槽を４５秒間通過させ溶媒と過剰のポリビニルピロリドンを除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。これらのガイドおよびローラーはテフロン（登録商標）で表面加工したものを用いた。また、巻き取り直前の走行中の中空糸膜束にミスト状の水を噴霧した。該中空糸膜約１０，０００本の束を純水に浸漬し、１２１℃×１時間オートクレーブにて洗浄処理を行い、実施例１と同様の方法で乾燥を行った。含水率は３．８質量％であった。
Example 4
In the same manner as in Example 2, 17% by mass of polysulfone (Amoco P-1700), 5% by mass of polyvinylpyrrolidone (BASF Kollidon (registered trademark) K-60), 73% by mass of dimethylacetamide (DMAc), A film forming solution consisting of 5% by mass of water was prepared. As the polyvinyl pyrrolidone, one having a hydrogen peroxide content of 120 ppm was used. The obtained film-forming solution was passed through a two-stage filter of 15 μm and 15 μm, and simultaneously with a 58 mass% DMAc aqueous solution at 50 ° C. degassed as a hollow forming agent from a tube-in orifice nozzle heated to 45 ° C. After discharging and passing through a 600 mm air gap portion cut off from the outside air by a spinning tube, it was solidified in 50 ° C. water. The tube-in orifice nozzle used had a central hole diameter of 100 μm, the absolute humidity of the dry part was 0.12 kg / kg dry air, and the draft ratio was 1.01. The hollow fiber membrane bundle pulled up from the coagulation bath was passed through a water washing tank at 85 ° C. for 45 seconds to remove the solvent and excess polyvinylpyrrolidone, and then wound up. The roller for changing the yarn path during the spinning process was a mirror-finished surface, and the fixing guide was a satin-finished surface. These guides and rollers were surface-treated with Teflon (registered trademark). Moreover, mist-like water was sprayed on the hollow fiber membrane bundle under running just before winding. About 10,000 bundles of the hollow fiber membranes were immersed in pure water, washed in an autoclave at 121 ° C. for 1 hour, and dried in the same manner as in Example 1. The water content was 3.8% by mass.
乾燥処理中の中空糸膜束の最高到達温度は５６℃であった。得られた選択透過性中空糸膜束の内径は２００．０μｍ、膜厚は４５．２μｍであった。表３より明らかなごとく、過酸化水素溶出量は全部位において低レベルで安定しており、選択透過性中空糸膜の保存安定性に優れていた。 The highest temperature reached of the hollow fiber membrane bundle during the drying process was 56 ° C. The obtained selectively permeable hollow fiber membrane bundle had an inner diameter of 200.0 μm and a film thickness of 45.2 μm. As is apparent from Table 3, the hydrogen peroxide elution amount was stable at a low level in all parts, and the storage stability of the selectively permeable hollow fiber membrane was excellent.
また本実施例で得られた中空糸膜は、内面に緻密層を有しており、該緻密層は凝集粒子の集合体からなり、該凝集粒子の平均粒径は６０ｎｍ、該凝集粒子の粒子径分布の標準偏差は２０ｎｍ（平均粒径の０．３３倍）であり、該内表面の最大突起高さ（ＲＶ）は０．１５μｍであった。 Further, the hollow fiber membrane obtained in this example has a dense layer on the inner surface, and the dense layer is composed of aggregates of aggregated particles, the average particle diameter of the aggregated particles is 60 nm, and the particles of the aggregated particles The standard deviation of the diameter distribution was 20 nm (0.33 times the average particle diameter), and the maximum protrusion height (RV) of the inner surface was 0.15 μm.
このようにして得られた選択透過性中空糸膜束を用いて、実施例１と同様の方法で血液浄化器を組み立てた。ＲＯ水を中空糸膜型脱気装置に通すことで溶存酸素濃度０．０５ｐｐｍとした脱酸素水に窒素をバブリングし、窒素飽和水を調製した。この窒素飽和水を血液浄化器の血液側に２００ｍｌ／分で５分間充填した後、血液側を止めて、０．１ＭＰａの圧力で、６０℃の空気で充填水を追い出し、さらに該通気を続けることにより中空糸膜中の含水率を１０質量％に調整した。該条件により乾燥された血液浄化器の血液および透析液の出入口すべてをエチレン−プロピレン系合成ゴムよりなるキャップで密栓し、外層が厚み２５μｍの２軸延伸ポリアミドフィルムと内層が厚み５０μｍの未延伸ポリエチレンフィルムの積層体よりなる包装袋に密封した。密栓してから５０時間後にγ線に変え加速電圧が５０００ＫＶである電子線照射機を用いて電子線を照射し滅菌処理を行った。 A blood purifier was assembled in the same manner as in Example 1 using the selectively permeable hollow fiber membrane bundle thus obtained. Nitrogen was bubbled through deoxygenated water having a dissolved oxygen concentration of 0.05 ppm by passing RO water through a hollow fiber membrane deaerator to prepare nitrogen-saturated water. After filling the blood side of the blood purifier with 200 ml / min for 5 minutes with this nitrogen-saturated water, the blood side was stopped, the filling water was expelled with 60 ° C. air at a pressure of 0.1 MPa, and the ventilation was continued. Thus, the water content in the hollow fiber membrane was adjusted to 10% by mass. All the blood and dialysate inlets and outlets of the blood purifier dried under these conditions are sealed with a cap made of ethylene-propylene synthetic rubber, a biaxially stretched polyamide film having an outer layer thickness of 25 μm and an unstretched polyethylene having an inner layer thickness of 50 μm. It sealed in the packaging bag which consists of a laminated body of a film. 50 hours after sealing, it was changed to γ-rays and sterilized by irradiation with an electron beam using an electron beam irradiation machine having an acceleration voltage of 5000 KV.
得られた血液浄化器のリークテストを行った結果、中空糸膜同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。滅菌処理後の血液浄化器より中空糸膜束を切り出し、溶出物試験に供したところ、ポリビニルピロリドン溶出量５ｐｐｍ、過酸化水素溶出量の最大値は３ｐｐｍであり問題ないレベルであった。従って、本実施例で得られた血液浄化器の保存安定性は良好であり、１年間保存後の血液浄化器中の選択透過性中空糸膜束の透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値は０．０６であり、基準値の０．１０以下が維持されていた。また、血液浄化器より中空糸膜束を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量２００ｍＬ／ｍｉｎ、濾過速度５０ｍＬ／ｍｉｎで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。また、実施例１の血液浄化器と同様に、内表面の平滑性は良好であり、かつメチレンブルー吸着率は適度な値を有しているために、陰性荷電制御が適性であり、かつ前記したごとく、内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差および表面の平滑性が適切であり、選択膜分離性およびその経時安定性が良好であった。 As a result of conducting a leak test of the obtained blood purifier, no adhesion failure caused by the sticking of the hollow fiber membranes was observed. When the hollow fiber membrane bundle was cut out from the sterilized blood purifier and subjected to the eluate test, the polyvinylpyrrolidone elution amount was 5 ppm and the maximum hydrogen peroxide elution amount was 3 ppm, which was a satisfactory level. Therefore, the storage stability of the blood purifier obtained in this example is good, and UV is the approval standard for the manufacture of a dialysis artificial kidney device for a selectively permeable hollow fiber membrane bundle in the blood purifier after storage for one year. The maximum value of (220-350 nm) absorbance was 0.06, and the reference value of 0.10 or less was maintained. Further, when the hollow fiber membrane bundle was taken out from the blood purifier and the outer surface was observed with a microscope, defects such as scratches were not observed. In addition, citrated fresh cow blood was flowed to the blood purifier at a blood flow rate of 200 mL / min and a filtration rate of 50 mL / min, but no blood cell leak was observed. Further, like the blood purifier of Example 1, the smoothness of the inner surface is good, and the methylene blue adsorption rate has an appropriate value. Therefore, negative charge control is appropriate, and As described above, the particle size of the aggregated particles of the inner dense layer, the standard deviation of the particle size distribution, and the smoothness of the surface were appropriate, and the selective membrane separation property and the stability over time were good.
また、血液浄化器は、プライミング時の透水性発現性も良好であり血液浄化器として実用性の高いものであった。 In addition, the blood purifier has good water permeability at the time of priming, and is highly practical as a blood purifier.
評価結果を表３、４に示す。 The evaluation results are shown in Tables 3 and 4.
（実施例５および６）
実施例３の方法において、それぞれ密栓後、室温で２４時間および４０時間放置後に実施例３と同様の条件でγ線照射をするように変更する以外は、実施例３と同様にして選択透過性中空糸膜および血液浄化器を得た。これらの特性を表３、４に示す。
本実施例で得られた選択透過性中空糸膜および血液浄化器は、中空糸膜の劣化反応は抑制されており、メチレンブルー吸着率は適度な値を有しており、陰性荷電制御が適性であり、かつ内面緻密層の凝集粒子の粒子径やその粒子径分布の標準偏差および表面の平滑性が適切であり、分離特性の経時安定性が良好であり、さらに保存安定性にも優れているが、密栓をしてからγ線処理までの時間が短いために、実施例３で得られた血液浄化器に対して、プライミング時の透水性能の発現性がやや劣っており、プライミング時の透水性能の発現性対して放射線照射までの経過時間が影響することが示された。
(Examples 5 and 6)
In the method of Example 3, selective permeation was carried out in the same manner as in Example 3 except that after sealing and after leaving for 24 hours and 40 hours at room temperature, γ-ray irradiation was performed under the same conditions as in Example 3. A hollow fiber membrane and a blood purifier were obtained. These characteristics are shown in Tables 3 and 4.
In the selectively permeable hollow fiber membrane and blood purifier obtained in this example, the degradation reaction of the hollow fiber membrane is suppressed, the methylene blue adsorption rate has an appropriate value, and negative charge control is appropriate. Yes, the particle size of the agglomerated particles of the inner dense layer, the standard deviation of the particle size distribution and the smoothness of the surface are appropriate, the separation characteristics are stable over time, and the storage stability is also excellent. However, since the time from sealing to γ-ray treatment is short, the blood purifier obtained in Example 3 is slightly inferior in the performance of water permeability at the time of priming. It was shown that the elapsed time until irradiation was affected on the performance.
従来、中空糸膜束において、過酸化水素の挙動に着目した品質管理の手法は全く知られていない。中空糸膜束の品質の良さという点については多くの観点から検討することができるが、例えば、中空糸膜束を長手方向に２７cmに切断し、それを２．７cmの１０等分間隔にして、それぞれの部位で過酸化水素の溶出量を測定する。最大溶出量、最小溶出量をもとに、較差Ａが求められる。そして、それを平均することにより平均溶出量を算定する。また、最大溶出量または最小溶出量と、平均溶出量の較差の最大値Ｂを品質のバラツキ度の程度とする。図２は、実施例１のバラツキの状態を示す。比較例３の場合も同様に求めることができる。このようにして算定した値を表３に纏める。 Conventionally, no quality control method focusing on the behavior of hydrogen peroxide in a hollow fiber membrane bundle has been known at all. The quality of the hollow fiber membrane bundle can be examined from many viewpoints. For example, the hollow fiber membrane bundle is cut into 27 cm in the longitudinal direction, and is divided into 10 equal intervals of 2.7 cm. Measure the elution amount of hydrogen peroxide at each site. A difference A is determined based on the maximum and minimum elution amounts. And an average elution amount is calculated by averaging it. Further, the maximum value B of the difference between the maximum elution amount or the minimum elution amount and the average elution amount is set as the degree of quality variation. FIG. 2 shows a variation state of the first embodiment. In the case of Comparative Example 3, it can be obtained similarly. The values calculated in this way are summarized in Table 3.
中空糸膜束からの過酸化水素溶出量（最大値）と中空糸膜束の品質バラツキ度（最大平均溶出量較差）との関係について図３にプロットした。過酸化水素溶出量が多くなると、中空糸膜束を１０等分した各部位からの過酸化水素溶出量の較差も大きくなる傾向がみられる。中空糸膜束内で過酸化水素の溶出量にバラツキが生じると、中空糸膜の性能、機能にも影響を与えるため、品質管理上好ましくない。過酸化水素の溶出量の最大値が５ｐｐｍ以下であれば、過酸化水素溶出量のバラツキを抑制し、中空糸膜束および血液浄化器の長期保存時の安定性を維持するという意味で臨界的な意義があることがわかる。 The relationship between the hydrogen peroxide elution amount (maximum value) from the hollow fiber membrane bundle and the quality variation degree (maximum average elution amount difference) of the hollow fiber membrane bundle is plotted in FIG. As the amount of hydrogen peroxide eluted increases, the difference in the amount of hydrogen peroxide eluted from each part of the hollow fiber membrane bundle divided into 10 parts tends to increase. Variation in the elution amount of hydrogen peroxide in the hollow fiber membrane bundle affects the performance and function of the hollow fiber membrane, which is not preferable for quality control. If the maximum elution amount of hydrogen peroxide is 5 ppm or less, it is critical in terms of suppressing variations in the elution amount of hydrogen peroxide and maintaining the stability of the hollow fiber membrane bundle and blood purifier during long-term storage. It can be seen that there is significant significance.
図４は、中空糸膜束より溶出するポリビニルピロリドンの溶出量を１０ppm以下に抑え、かつ中空糸膜束からの過酸化水素の溶出量を５ppm以下に抑えた中空糸膜束が充填された血液浄化器を１年保存した場合のＵＶ吸光度の挙動を示す。過酸化水素の溶出量を５ppm以下に抑えたものは、長期間保存してもＵＶ吸光度を０．１以下に抑えることができるため、中空糸膜束からの過酸化水素溶出量を５ppm以下に抑えることは血液浄化器の品質の安定に著しく寄与すると言える。 FIG. 4 shows blood filled with a hollow fiber membrane bundle in which the amount of polyvinylpyrrolidone eluted from the hollow fiber membrane bundle is suppressed to 10 ppm or less and the amount of hydrogen peroxide from the hollow fiber membrane bundle is suppressed to 5 ppm or less. The behavior of UV absorbance when the purifier is stored for one year is shown. Those whose hydrogen peroxide elution amount is suppressed to 5 ppm or less can suppress the UV absorbance to 0.1 or less even after long-term storage, so the hydrogen peroxide elution amount from the hollow fiber membrane bundle is 5 ppm or less. It can be said that the suppression significantly contributes to the stability of the quality of the blood purifier.
本発明の血液浄化器は、ドライタイプであるので、軽い、凍結しない、雑菌が繁殖しにくい等の利点がある。また、本発明の血液浄化器は、大量の除水を行なう血液浄化治療において高透水性能を有し、選択分離性に優れ、かつ該性能の経時変化の少ないという利点があり、ＨＤＦIII−ｂ型血液浄化器として適合できるという特徴を有している。また、ラジカル捕捉剤が含まれていないので、血液浄化用として使用する場合は、事前に該ラジカル捕捉剤を洗浄除去する操作が不要であるという利点がある。さらに、本発明においては、ドライ状態で、かつラジカル捕捉剤の非存在下で、放射線照射しても放射線照射による選択透過性中空糸膜の劣化が抑制されるという従来技術では達成しえない効果が発現されるので、該劣化反応により生ずる過酸化水素生成が少なく、本発明の血液浄化器は、長期保存安定性に優れているという利点を有する。例えば、該血液浄化器に装填されているポリスルホン系選択透過性中空糸膜は、放射線照射を受けても、過酸化水素の生成が抑制されており、該過酸化水素により引起されるポリビニルピロリドン等の劣化が抑制されるので、血液浄化器を長期保存しても透析型人工腎臓装置製造承認基準であるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度の最大値を０．１０以下に維持することができ、血液浄化器を長期保存した場合の安全性が確保できるという利点がある。従って、産業界に寄与することが大である。 Since the blood purifier of the present invention is of a dry type, it has advantages such as being light, not freezing, and difficult to propagate various germs. In addition, the blood purifier of the present invention has the advantages of having high water permeability in blood purification treatment for removing a large amount of water, excellent selective separation, and little change with time in the performance, HDFIII-b type It has the feature that it can be adapted as a blood purifier. In addition, since the radical scavenger is not included, there is an advantage that when it is used for blood purification, an operation for washing and removing the radical scavenger in advance is unnecessary. Furthermore, in the present invention, even in the dry state and in the absence of a radical scavenger, even if irradiated with radiation, the effect of the conventional technique that the deterioration of the selectively permeable hollow fiber membrane due to irradiation is suppressed is not achieved Therefore, the production of hydrogen peroxide due to the deterioration reaction is small, and the blood purifier of the present invention has the advantage of excellent long-term storage stability. For example, the polysulfone-based permselective hollow fiber membrane loaded in the blood purifier suppresses the generation of hydrogen peroxide even when irradiated with radiation, such as polyvinylpyrrolidone caused by the hydrogen peroxide. Therefore, even if the blood purifier is stored for a long period of time, the maximum value of UV (220-350 nm) absorbance, which is the dialysis-type artificial kidney device manufacturing approval standard, can be maintained at 0.10 or less. There is an advantage that safety can be secured when the purifier is stored for a long period of time. Therefore, it is important to contribute to the industry.
１：血液浄化器
２：ハウジング
３：中空糸膜束
４：接着樹脂
５：キャップ
６ａ：透析液導入口
６ｂ：透析液排出口
７ａ：血液導入口
７ｂ：血液排出口
1: Blood purifier 2: Housing 3: Hollow fiber membrane bundle 4: Adhesive resin 5: Cap 6a: Dialysate inlet 6b: Dialysate outlet 7a: Blood inlet 7b: Blood outlet
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