JP4842819B2 - モダフィニル組成物 - Google Patents
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
Description
本出願は、2003年3月3日出願の米国特許出願第10/378,956号、2003年4月18日出願の米国仮出願第60/463,962号、2003年2月28日出願の米国仮出願第60/451,213号、および2003年7月11日出願の米国仮出願第60/487,064号の利益を主張する、2003年9月4日出願の特許出願第PCT/US03/27772号の一部継続出願である。2003年3月3日出願の前記米国特許出願第10/378,956号は、2002年3月1日出願の米国仮出願第60/360,768号の利益を主張する。
/573,412号、2004年6月12日出願の米国仮出願第60/579,176号、2004年6月22日出願の米国仮出願第60/581,992号、2004年7月9日出願の米国仮出願第60/586,752号、および2004年7月15日出願の米国仮出願第60/588,236号の利益も主張する。
発明の分野
本発明は、APIを含有する組成物、こうしたAPIを含んでなる製薬学的組成物、およびそれらの製造方法に関する。
Mirmehrabiら J.Pharm.Sci.Vol.93、No.7、pp.1692−1700、2004
今や、その多くが遊離の形態のAPIに比較して異なる特性を有するモダフィニルの共結晶および溶媒和物を得ることができることが見出された。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの共結晶の製造方法を提供する。
個の官能基を有する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品中での使用のための水、模擬胃液(SGF)若しくは模擬腸液(SIF)中でのモダフィニルの溶解性の増大方法を提供する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの溶解性の調節方法を提供する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの生物学的利用能の調節方法を提供する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品中での使用のためのモダフィニルの用量応答の調節方法を提供する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの安定性の改良(その遊離の形態のような参照形態に比較して)方法を提供する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの多形の改変方法を提供する。
(a)(i)モダフィニル、ならびに(ii)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;ならびに
(b)モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
(i)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(ii)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法を提供する。
(a)(i)モダフィニル、ならびに(ii)各共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の複数の異なる共結晶形成体を提供すること;ならびに
(b)モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
(i)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(ii)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法に引き付けられる。
[発明の詳細な記述]
モダフィニルの構造は1個の立体中心を包含し、そして従ってラセミ化合物、2種の純粋な異性体の一方、若しくはいずれかの比の2種の異性体対として存在し得る。ラセミ体のモダフィニルの化学名は(±)−2−[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミドである。ラセミ体のモダフィニルの異性体対は、R−(−)−2−[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミドすなわちR−(−)−モダフィニル、およびS−(+)−2−[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミドすなわちS−(+)−モダフィニルである。
eeパーセント=100×([R]−[S]/([R]+[S])、式中RはR−(−)−モダフィニルのモルでありかつSはS−(+)−モダフィニルのモルである、
により定義される。
もまた存在しうる。上記に列挙された相互作用のうち、水素結合が、それにより部分の一方の水素結合供与体と他方の水素結合受容体との間に非共有結合が形成される共結晶の形成における主要な相互作用(および本発明の必要とされる相互作用)である。水素結合はいくつかの異なる分子間配置をもたらし得る。例えば、水素結合は二量体、直鎖若しくは環状構造の形成をもたらし得る。これらの配置は伸長された(二次元の)水素結合網状構造および隔離された三つ組元素をさらに包含し得る。代替の一態様は共結晶形成体が第二のAPIである共結晶を提供する。別の態様において、共結晶形成体はAPIでない。
。2種若しくはそれ以上の共結晶形成体およびAPIを含んでなる共結晶が水素結合を介して一緒に結合される。一態様において、組み込まれた共結晶形成体はモダフィニル分子に水素結合する。別の態様において、共結晶形成体は、モダフィニル分子若しくは組み込まれた共結晶形成体のいずれかに水素結合する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの共結晶の製造方法を提供する。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解若しくは溶液中で接触させること;
(d)それにより形成された共結晶を単離すること;ならびに
(e)該共結晶を製薬学的組成物若しくは医薬品に組み込むこと
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品の製造方法を提供する。
(a)(i)モダフィニル、ならびに(ii)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;ならびに
(b)モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
(i)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(ii)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法を提供する。
(a)(i)モダフィニル、ならびに(ii)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の複数の異なる共結晶形成体を提供すること;ならびに
(b)モダフィニルおよび共結晶形成体の各組合せを、
(i)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(ii)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる手順にかけることにより、共結晶形成体を含むモダフィニルの共結晶についてスクリーニングすること
を含んでなる、共結晶化合物のスクリーニング方法に引き付けられる。
に純粋でもない。「濃縮されたR−(−)−モダフィニル」という用語は、50パーセント以上のR−(−)−モダフィニルおよび50パーセント未満のS−(+)−モダフィニルを含むモダフィニルの組成物を記述するのに使用しうる。同様に、「濃縮されたS−(+)−モダフィニル」という用語は、50パーセント以上のS−(+)−モダフィニルおよび50パーセント未満のR−(−)−モダフィニルを含むモダフィニルの組成物を記述するのに使用しうる。
溶解性の調節
さらなる一局面において、本発明は:
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能
基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品での使用のための、水、模擬胃液(SGF)若しくは模擬腸液(SIF)中でのモダフィニルの溶解性の増大方法を提供する。
溶解性の調節
本発明の別の局面において、モダフィニルの溶解プロファイルが調節され、それにより水溶解速度、あるいは模擬胃液若しくは模擬腸液、または溶媒若しくは複数の溶媒中での溶解速度が増大される。溶解速度はAPI固体が溶解媒体中で溶解する速度である。吸収速度が溶解速度より速いAPI(例えばステロイド)について、吸収過程の律速段階はしばしば溶解速度である。吸収部位での制限された滞留時間のため、腸の吸収部位からそれらが除去される前に溶解されないAPIは役に立たないとみなされる。従って、溶解速度は、API(乏しく可溶性である)の性能に対し大きな影響を有する。この因子により、固体の投薬形態物中のAPIの溶解速度は、APIの製造工程で使用される重要な慣例の品質管理パラメータである。以下の等式は近似である、
溶解速度=KS(Cs−C)
式中、Kは溶解速度定数であり、Sは表面積であり、Csは見かけの溶解度であり、そしてCは該溶解媒体中でのAPIの濃度である。
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの溶解の調節方法を提供する。
生物学的利用能の調節
本発明の方法は、より大きな溶解性、溶解および生物学的利用能をもつ製薬学的モダフィニル製剤を作成するのに使用する。生物学的利用能は、AUCの増大、Tmaxまでの短縮された時間(ピーク血清濃度に達するための時間)、若しくは増大されたCmaxを介して向上させ得る。本発明は、遊離の形態(参照形態)に比較した場合にモダフィニルのより高い血漿濃度をもたらし得る。
の時間が短縮されるか、モダフィニルの濃度が1/2Tmaxより上である時間の長さが増大されるか、若しくはCmaxが増大される、
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの生物学的利用能の調節方法を提供する。
用量応答の調節
さらなる一局面において、本発明は:
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、製薬学的組成物若しくは医薬品中での使用のためのモダフィニルの用量応答の調節方法を提供する。
増大された安定性
なおさらなる一局面において、本発明は:
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能
基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、(その遊離の形態のような参照形態に比較しての)モダフィニルの安定性の向上方法を提供する。
形態の調節
なおさらなる一局面において、本発明は:
(a)モダフィニルを提供すること;
(b)共結晶形成体およびモダフィニルが共結晶を形成し得るようなモダフィニルの官能基と適合性の共結晶形成体を提供すること;
(c)固相を形成するように、モダフィニルを共結晶形成体とともに結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、若しくは溶液中で接触させること;ならびに
(d)モダフィニルおよび共結晶形成体を含んでなる共結晶を単離すること
を含んでなる、モダフィニルの形態の改変方法を提供する。
体(2)のような3種の別個の化学的実体を含んでなり、ここで、成分の比は、限定されるものでないが1:1:1、2:1:1、2:1:2、2:1:0.5、2:2:1などを挙げることができる。三元共結晶はまた、限定されるものでないが、API(1):API(2):共結晶形成体、API(1):API(2):API(3)、および共結晶形成体(1):共結晶形成体(2):共結晶形成体(3)を挙げることができる成分の他の組合せも含み得る。
の開始、有効性の持続時間、治療的血中濃度の維持、毒性、副作用などのような多数のパラメータに影響し得る。有利には、制御放出製剤を使用して、薬物の作用の開始、作用の持続時間、治療濃度域内の血漿濃度およびピーク血中濃度を制御し得る。とりわけ、制御若しくは持続放出投薬形態物若しくは製剤を使用して、薬物を過小投与すること(すなわち最少治療濃度より下で行うこと)ならびに該薬物の毒性濃度を超えることの双方から起こりえる潜在的な有害効果および安全性の懸念を最小限にしつつ、薬物の最大の有効性が達成されることを確実にし得る。
) Push−PullTM、遅延型(Delayed)Push−PullTM、多層(Multi−Layer)Push−PullTMおよびPush−StickTM装置を挙げることができ、それらの全部が公知である。例えばhttp://www.alza.comを参照されたい。本発明の化合物および組成物の制御経口送達に使用し得る付加的なOROS(R)装置は、OROS(R)−CTおよびL−OROS(R)を包含する。上記;Delivery Times、vol.II、第II号(Alza Corporation)もまた参照されたい。
ルおよび本発明の共結晶若しくは溶媒和物を含んでなる。こうした持続放出投薬形態物は、遊離の形態のモダフィニルのものより大きい生物学的利用能を有する形態のモダフィニル(例えばモダフィニル:マロン酸の共結晶)を含有する。加えて、こうした形態のCmaxは遊離の形態のモダフィニルのものより大きいことができ、遊離の形態のモダフィニル単独よりも長い持続時間を伴う治療効果を助長する。
で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。別の態様において、ラセミ体のモダフィニル、S−(+)−モダフィニルおよびR−(−)−モダフィニルが経口製剤で使用される、改変された放出プロファイルを含んでなる製薬学的組成物若しくは医薬品。
なわち結晶セルロースが粒状組成物に添加される)を、硬度(錠剤について)および/若しくは崩壊時間を改良するのに使用し得る。乳糖、とりわけ乳糖一水和物がとりわけ好ましい。乳糖は、典型的には、APIの適する放出速度、安定性、圧縮前の流動可能性および/若しくは乾燥特性を有する組成物を比較的低い希釈剤費用で提供する。それは、造粒の間の緻密化(湿式造粒を使用する場合)を補助する高密度の支持体を提供し、そして従って混和物の流動特性および錠剤特性を改良する。
and Chemical Companyのナショナル[National]TM1551、ナショナル[National]TM1550およびコロコーン[Colocorn]TM1550)を包含するデンプン、粘土(例えばR.T.Vanderbiltのビーガム[Veegum]TMHV)、精製セルロース、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム(例えばFMCのAc−Di−SolTM)のようなセルロース、アルギン酸塩、クロスポビドン、ならびにアガー、グアール、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントガムのようなガムを挙げることができる。
物若しくは医薬品の総重量の約0.5%ないし約25%、好ましくは約0.75%ないし約15%、およびより好ましくは約1%ないし約10%を構成する。
[Compritol]TM888);ステアリン酸ならびにステアリン酸ナマグネシウム、カルシウムおよびナトリウムを包含するその塩;硬化植物油(例えばAbitecのステロテックス[Sterotex]TM);コロイド状シリカ;タルク;蝋:ホウ酸;安息香酸ナトリウム;酢酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;塩化ナトリウム;DL−ロイシン;PEG(例えばDow Chemical Companyのカーボワックス[Carbowax]TM4000およびカーボワックス[Carbowax]TM6000);オレイン酸ナトリウム;ラウリル硫酸ナトリウム;ならびにラウリル硫酸マグネシウムを挙げることができる。こうした滑沢剤は、存在する場合、合計で製薬学的組成物若しくは医薬品の総重量の約0.1%ないし約10%、好ましくは約0.2%ないし約8%、およびより好ましくは約0.25%ないし約5%を構成する。
酸素若しくは最も一般的には二酸化炭素である。好ましい発泡剤は、水の存在下で反応して二酸化炭素ガスを生成する酸および塩基を含んでなる。好ましくは、塩基はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属炭酸塩若しくは重炭酸塩を含んでなり、また、酸は脂肪族カルボン酸を含んでなる。
ダフィニル組成物のいずれか1種若しくはそれ以上を、上の状態の1種若しくはそれ以上の処置で使用しうる。本発明のモダフィニル組成物の投薬量および投与は、当該技術分野の慣例の方法を使用して決定し得るが、しかし一般に約50と約700mg/日の間にあることができる。
実施例
a)クリスタルマックス[CrystalMax](R)プラットフォームを使用するハイスループット結晶化
クリスタルマックス[CrystalMax](R)は、APIおよびAPI候補の多形、塩および共結晶の迅速な生成、同定および特徴付けが可能な、一連の自動化された統合型ハイスループットロボット式ステーションを含んでなる。ワークシート生成および組み合わせ混合物設計は、特許の設計ソフトウェアArchitectTMを使用して実施する。典型的には、API若しくはAPI候補を有機溶媒からチュ―ブ中に分注しかつ窒素流下で乾燥する。塩および/若しくは共結晶形成体もまた同一の様式で分注かつ乾燥しうる。水および有機溶媒を、多チャンネル分注器を使用して組み合わせでチューブ中に分注しうる。96チューブアレイの各チューブをその後、組み合わせ分注の15秒以内に封止して溶媒の蒸発を回避する。該混合物をその後、70℃に2時間加熱すること、次いで5℃まで1℃/分の冷却傾斜により過飽和にさせる。視覚的確認をその後実施して結晶および/若しくは固体物質を検出する。固体がチューブ中で一旦同定されれば、それを吸引および乾燥により単離する。ラマンスペクトルをその後、該固体で得、そして、スペクトルパターンのクラスター分類を、特許のソフトウェア(InquireTM)を使用して実施する。
b)溶液からの結晶化
共結晶は、別々の成分を溶媒に溶解することおよび一方を他方に添加することにより得ることができる。その場合、共結晶は、溶媒混合物をゆっくりと蒸発させる際に沈殿若しくは結晶化しうる。共結晶は、2成分を同一溶媒若しくは溶媒の混合物に溶解することによってもまた得ることができる。共結晶は、2成分の飽和溶液に核を入れること、および共結晶の粉砕した混合物を用いて核を入れることによってもまた得ることができる。
c)融解物(共融解)からの結晶化
共結晶は、2成分を一緒に融解(すなわち共融解)すること、および再結晶を生じさせることにより得ることができる。いくつかの場合には、貧溶媒(anti−solvent)を添加して結晶化を助長しうる。
d)熱伝導顕微鏡法
共結晶は、より高融解成分をスライドガラス上で融解することおよびそれを再結晶させることにより得ることができる。第二の成分をその後融解し、そしてまた再結晶させる。共結晶は2種の元の成分の共晶帯の間の分離された相/帯として生じうる。
e)混合および/若しくは粉砕
共結晶は2成分を固体状態で一緒に混合若しくは粉砕することにより得ることができる。例えば、実施例12は、少量の適切な溶媒の添加を伴い微粉砕すること(湿式粉砕)により得られるモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶の合成を記述する。同様に、実施例5は、少量の適切な溶媒の添加を伴いおよび伴わずの双方で微粉砕することにより得られるモダフィニル:クエン酸一水和物の共結晶の合成を記述する。一態様において、共結晶はモダフィニルを共結晶形成体とともに微粉砕若しくは粉砕することを介して製造する(乾式粉砕)。別の態様において、共結晶は、モダフィニル、共結晶形成体および少量の溶媒を微粉砕若しくは粉砕することを介して製造する(湿式粉砕)。
f)共昇華
共結晶は、APIおよび共結晶形成体の混合物を加熱、混合若しくは真空下に置くことのいずれかにより緊密な混合物として同一サンプルセル中で該混合物を共昇華させることにより得ることができる。共結晶は、APIおよび共結晶形成体が単一のコールドフィンガーに接続された個別のサンプルセル(該サンプルセルのそれぞれは、コールドフィンガー上で2成分を共昇華させて所望の共結晶を形成させるために真空雰囲気下で同一の若しくは異なる温度で維持する)中に含有されるKneudsen装置を使用する共昇華によってもまた得ることができる。
分析方法
サンプルの示差走査熱量測定(DSC)分析は、Advantage for QW−Series、バージョン1.0.0.78、Thermal Advantage リリース2.0(2001 TA Instruments−Water LLC)を使用するQ1000示差走査熱量計(TA Instruments、米国デラウェア州ニューカッスル)を使用して実施した。加えて、使用した解析ソフトウェアは、Universal Analysis 2000 for Windows 95/98/2000/NT、バージョン3.1E;Build 3.1.0.40(2001 TA Instruments−Water LLC)であった。
Area Diffraction Detection System))、装置較正により15.05cmの距離のBruker AXS HI−STAR領域検出計、銅X線源(Cu/Kα 1.54056オングストローム)、自動化x−y−zステージ、および0.5mmコリメータを装備した。サンプルをペレットの形態に圧縮しそしてx−y−zステージに載せた。回折図は、サンプルが静止状態に留まった間に、周囲条件(25℃)下、40kVおよび40mAの出力設定で反射モードで取得した。曝露時間を各サンプルについて変動させかつ明記した。得られた回折図を空間的再マッピング処置にかけて、領域検出計の幾何学的糸巻形歪曲を明らかにし、その後、χに沿って−118.8から−6.18°までかつ2θ2.1〜37°で0.02°のステップサイズで、瓶正規化に設定した正規化を用いて積分した。
に使用し得る。
カラム:Astec Cyclobond I 2000 RSP 250×4.6mm(部品番号411121)
移動相A:20mMリン酸ナトリウム、pH3.0
B:70:30 移動相A:アセトニトリル
流速:1.0mL/分(約1500PSI)
流量プログラム:勾配
分析時間:35分
検出:225nmでのUV
注入量:10マイクロリットル
カラム温度:30±1℃
標準希釈液:90:10(v/v)移動相A:アセトニトリル
針洗浄:アセトニトリル
パージ溶媒およびシール洗浄:90:10(v/v)水:アセトニトリル
移動相の調製法:
1.1M第一リン酸ナトリウムの調製:120gの第一リン酸ナトリウムを水に溶解しそして1000mLにする;濾過する。
2.移動相A(20mMリン酸ナトリウム、pH3.0)の調製:1リットルについて、20mLの1Mリン酸ナトリウムを水で1000mLに希釈する;リン酸でpHを3.0に調節する。
3.移動相B(70:30(v/v)20mMリン酸ナトリウム、pH3.0:アセトニトリル)の調製:1リットルについて、700mLの移動相Aおよび300mLのアセトニトリルを混合する。
サンプル調製:
1.サンプルを、20マイクログラム/mLの適切な濃度まで、90:10(v/v)20mMリン酸ナトリウム、pH3.0:アセトニトリルに溶解する。
ラマン取得
サンプルは、それを処理したガラスバイアル中で放置したか、若しくはサンプルのアリコートをスライドガラスに移したかのいずれかであった。ガラスバイアル若しくはスライドガラスをサンプルチャンバーの適切な位置に置いた。測定は、785nmのレーザー光源を取り付けたAlmegaTM分散ラマン(AlmegaTM Dispersive
Raman、Thermo−Nicolet,5225 Verona Road,Madison,WI 53711−4495)装置を使用して行った。サンプルは、10倍出力の対物レンズ(別の方法で示されない限り)を伴う装置の顕微鏡部分を使用して人的に焦点にもたらし、従ってレーザーをサンプルの表面に向けた。スペクトルは表Aに概説したパラメータを使用して取得した。(曝露時間および曝露の回数は変動しうる;パラメータに対する変更は各取得について示されるであろう。)
IRスペクトルは、NexusTM 470 FT−IR、Thermo−Nicolet,5225 Verona Road,Madison,WI 53711−4495を使用して得、そして制御および解析ソフトウェア:OMNIC、バージョン6.0a、(C)Thermo−Nicolet、1995−2004を用いて解析した。
酢酸(600マイクロリットル)中にラセミ体のモダフィニル(150mg、0.549mmol)を含有する溶液にマロン酸(114.9mg、1.104mmol)を添加した。該混合物をその後、全部の物質が溶解するまでホットプレート上67℃で加熱した。溶液をその後窒素流下で乾燥して1:1 モダフィニル:マロン酸の共結晶を無色固形物として生じた。該固体物質をPXRDを使用して特徴付けした。該物質をその後窒素流下で一夜さらに乾燥して、マロン酸のわずかな過剰を伴う同一の物質を生じた。該無色固形物を、PXRD(Bruker)、DSC、TGA、IRおよびラマン分光法を使用して特徴付けした。モダフィニル:マロン酸(1:1)共結晶のPXRDデータを表IVに列挙し、また、回折図を図1(収集/受領されたところのデータ)に示す。DSCは約106℃に吸熱転移を示し、そして該サーモグラムを図2に示す。TGAサーモグラムは図3に示す。図4Aおよび4Bは、モダフィニル:マロン酸の共結晶のラマンスペクトルならびにそれぞれモダフィニル、マロン酸および共結晶の3個のラマンスペクトルを示す。図5Aおよび5Bは、モダフィニル:マロン酸の共結晶のIRスペクトルならびにそれぞれモダフィニル、マロン酸および共結晶の3個のIRスペクトルを示す。該モダフィニル:マロン酸の共結晶は、限定されるものでないが5.00、9.17、10.08、16.81、18.26、19.43、21.36、21.94、22.77、24.49、25.63、26.37および28.45°の2θを挙げることができる図1のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
に添加し、そして、増分は次の7日間にわたり添加し、それは1:2のモダフィニル:マロン酸の比をもたらした)。該混合物を最初に45分間、そしてより多くのマロン酸を添加した時ごとに20分粉砕した。第7日に、共結晶および出発成分の混合物を、封止した20mLバイアル中80℃で約35分間加熱して、共結晶形成の完了を助長した。結果として生じる物質のPXRD分析(Bruker)を完了し、そして図6Aに示す(受領されたところのデータ)。該モダフィニル:マロン酸の共結晶は、限定されるものでないが5.08、9.28、16.81、18.27、19.45、21.39、21.99、22.83、23.50、24.58、25.12および28.49℃の2θを挙げることができる図6Aのピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該共結晶のDSCサーモグラムを図6B(約116℃の吸熱転移)に示す。該モダフィニル:マロン酸の共結晶の単結晶のデータを取得しかつ下に報告する。図7はモダフィニル:マロン酸の充填図を示す。
ラセミ体のモダフィニル(1mg、0.0037mmol)およびグリコール酸(0.30mg、0.0037mmol)をアセトン(400マイクロリットル)に溶解した。該溶液を乾固まで蒸発させ、そして生じる固形物をPXRD(リガク)を使用して特徴付けした。モダフィニル:グリコール酸の共結晶のPXRDデータを表IVに列挙する。図8Aおよび8Bを参照されたい。図8Aはバックグラウンドノイズの減算後のPXRD回析図を示す。図8Bは収集されたところの生PXRDデータを示す。
の共結晶を無色固形物として生じた。該モダフィニル:グリコール酸の共結晶をPXRDにより特徴付けした。該モダフィニル:グリコール酸の共結晶は、限定されるものでないが9.51、14.91、15.97、19.01、20.03、21.59、22.75、25.03および25.71°の2θを挙げることができる図8Aのピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル:グリコール酸の共結晶は、同様に、限定されるものでないが9.53、14.93、15.99、19.05、20.05、21.61、22.77および25.05°の2θを挙げることができる図8Bのピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
酢酸(600マイクロリットル)中にモダフィニル(150mg、0.549mmol)を含有する溶液にマレイン酸(30.7mg、0.264mmol)を添加した。該混合物をその後、全部の物質が溶解するまでホットプレート上67℃で加熱した。溶液をその後窒素流下で乾燥して澄明な無定形物質を生じた。該無定形物質を封止したバイアル中室温で保存した。2日後、固体物質が生じ始め、そして、そして収集し、そして図9Aおよび9Bに示されるとおり、PXRD(リガク)を使用して、モダフィニル:マレイン酸の共結晶であることが特徴付けられた。図9Aはバックグラウンドノイズの減算後のPXRD回折図を示す。図9Bは生PXRDデータを示す。該モダフィニル:マレイン酸の共結晶のPXRDデータを表IVに列挙する。該モダフィニル:マレイン酸の共結晶は、限定されるものでないが4.69、6.15、9.61、10.23、15.65、16.53、17.19、18.01、19.97、21.83および22.45°の2θを挙げることができる図9Aのピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル:マレイン酸の共結晶は、同様に、限定されるものでないが4.69、6.17、9.63、10.25、15.67、16.53、17.21、18.05、19.99、21.85および22.47°の2θを挙げることができる図9Bのピークいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
メタノール(2mL)中のラセミ体のモダフィニル(10.12mg、0.037mmol)の溶液にL−酒石酸(5.83mg、0.039mmol)を添加した。該溶液をその後室温で放置して蒸発させ、澄明な粘性物質を生じた。該物質を流動窒素下で2日間さらに乾燥し、そしてその後バイアルに入れかつ蓋をした。6日後に少量の無色固形物が生じた。最初の固形物が見られた1日後に、残存する澄明な無定形の量のおよそ60%が固体の形態に転化した。この物質のサンプルを図10に示されるとおりPXRD(Bruker)により分析した。該モダフィニル:L−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが6.10、7.36、9.38、14.33、16.93、17.98、18.81、20.15、20.71、22.49および25.04°の2θを挙げることができる図10のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(25.3mg、93mmol)およびクエン酸一水和物(26.8mg、128mmol)を一緒に3分間粉砕した。1mgの生じる混合物をその後
アセトン(100マイクロリットル)に溶解し、そして70℃に加熱しかつその温度で2時間維持した。該溶液をその後5℃に冷却しかつその温度で2日間放置した。2日後に蓋をバイアルから取り外しそして一滴の水を添加した。溶媒をその後蒸発させてモダフィニル:クエン酸一水和物の共結晶を無色固形物として生じた。該モダフィニル:クエン酸一水和物の共結晶は、図11A(バックグラウンドを減算した)に示されるとおりPXRD(リガク)により特徴付けした。該モダフィニル:クエン酸の共結晶は、限定されるものでないが5.29、7.29、9.31、12.41、13.29、17.29、17.97、18.79、21.37および23.01°の2θを挙げることができる図11Aのピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(25mg、90mmol)およびコハク酸(10.6mg、90mmol)をガラスバイアルに入れかつメタノール(20マイクロリットル)に溶解した。生じる溶液を70℃で2時間加熱し、そしてその後5℃に冷却しかつその温度で2日間維持した。2日後に蓋をバイアルから取り外し、そして溶媒を65℃で蒸発させて2:1 モダフィニル:コハク酸の共結晶を無色固形物として生じた。該共結晶は、1モルのコハク酸について2モルのモダフィニルを含んでなる2:1共結晶である。該モダフィニル:コハク酸共結晶は、図12A、12Bおよび13に示されるとおりPXRD(リガク)およびDSCにより特徴付けした。図12Aはバックグラウンドノイズの減算後のPXRD回折図を示す。図12Bは生PXRDデータを示す。図13はDSCサーモグラムを示す。
ずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該モダフィニル:コハク酸の共結晶の単結晶のデータを取得しかつ下に報告する。図14はモダフィニル:コハク酸の共結晶の充填図を示す。
アセトン(10mL)中のラセミ体のモダフィニル(162mg;0.591mmol)およびDL−酒石酸(462mg;3.08mmol)の懸濁液を還流に1分間加熱した。溶解されないDL−酒石酸は、懸濁液がなお熱い間に0.2マイクロメートルのPTFEフィルターを通して濾過分離した。残存する溶液を室温に、その後0°に1時間冷まさせた。1時間後に大きな無色結晶が観察された。母液をデカンテーションし、そして固形物を風乾させかつ図15に示されるとおりPXRD(リガク)により特徴付けした。該モダフィニル:DL−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが4.75、9.53、10.07、15.83、17.61、19.37、20.25、21.53、22.55および23.75°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図15のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(30mg、0.0001mol)およびフマル酸(2.3mg、0.0002mol)をステンレス鋼のバイアルに入れた。20マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー(wig−l−bug、Bratt Technologies、115V/60Hz)に入れ、そして固体混合物を5分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図16に示されるとおりPXRD(リガク)を使用してモダフィニル:フマル酸の共結晶(形態I)として特徴付けられた。該共結晶は、1モルのフマル酸について2モルのモダフィニルを含んでなる2:1共結晶である。該モダフィニル:フマル酸の共結晶(形態I)は、限定されるものでないが5.45、9.95、10.91、15.93、18.03、18.81、19.93、20.25、21.37、21.95、23.09および25.01°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図16のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴
とし得る。該モダフィニル:フマル酸の共結晶(形態I)の単結晶のデータを取得しかつ下に報告する。図17は該モダフィニル:フマル酸の共結晶(形態I)の充填図を示す。
ラセミ体のモダフィニル(30mg、0.0001mol)およびフマル酸(1.2mg、0.0001mol)をステンレス鋼のバイアルに入れた。20マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー(wig−l−bug、Bratt Technologies、115V/60Hz)に入れ、そして固体混合物を5分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図18に示されるとおりPXRD(リガク)を使用してモダフィニル:フマル酸の共結晶(形態II)として特徴付けられた。該モダフィニル:フマル酸の共結晶(形態II)は、限定されるものでないが6.47、8.57、9.99、13.89、14.53、16.45、17.13、17.51、18.39、20.05、20.79、25.93および27.95°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図18のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(30mg、0.0001mol)およびゲンチジン酸(1.5mg、0.0001mol)をステンレス鋼のバイアルに入れた。20マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー(wig−l−bug、Bratt Technologies、115V/60Hz)に入れ、そして固体混合物を5分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図19に示されるとおりPXRD(リガク)を使用して特徴付けした。該モダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶は、限定されるものでないが6.96、12.92、14.76、17.40、18.26、20.10、20.94、23.46および24.36°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図19のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
モダフィニル:シュウ酸の共結晶の一製造法を、ラセミ体のモダフィニル(30mg、0.0001mol)およびシュウ酸(1〜2mg、0.0001〜0.0002mol)をステンレス鋼のバイアルに入れることにより実施した。20マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー(wig−l−bug、Bratt Technologies、115V/60Hz)に入れ、そして固体混合物を5分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図20に示されるとおりPXRD(Bruker)を使用して特徴付けした。モダフィニル:シュウ酸の共結晶の別の製造法において、上の製造法を、溶媒の添加を伴わずに完了した。双方の方法
は、PXRD分析を介して、同一の共結晶を生じることが示された。該モダフィニル:シュウ酸の共結晶は、限定されるものでないが5.98、13.68、14.80、17.54、19.68、21.12、21.86および28.90°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図20のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(30mg、0.0001mol)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(21mg、0.0001mol)をステンレス鋼のバイアルに入れた。20マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー(wig−l−bug、Bratt Technologies、115V/60Hz)に入れ、そして固体混合物を5分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図21に示されるとおりPXRD(Bruker)を使用して特徴付けした。モダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶は、限定されるものでないが5.72、7.10、11.48、14.16、15.66、17.92、19.18、20.26、21.28、21.94、24.38および26.86°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図21のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上により特徴付けし得る。10.05および26.36°2θのPXRDピークは過剰の共結晶形成体からでありうる。
R−(−)−モダフィニル:マロン酸の共結晶は、R−(−)−モダフィニル(29.7mg、0.109mmol、82パーセントR−異性体)をマロン酸(11.9mg、0.114mmol)とともに粉砕することにより製造した。粉砕した混合物をその後80℃に10分間加熱した。該粉末を、それぞれ図22および23に示されるとおりPXRD(Bruker)およびDSCにより分析した。PXRDパターンは共結晶が作成されたことを確認し、かつ、ラセミ体のモダフィニル:マロン酸の共結晶のPXRDパターンに対する多く類似点を示す。R−(−)−モダフィニル:マロン酸の共結晶は、限定されるものでないが5.04、9.26、16.73、18.23、19.37、21.90、22.74、24.44および25.67°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図22のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。DSCは、112.9J/gの融解熱を伴う111.5〜114.7℃の融解範囲を示した。
R−(−)−モダフィニル:コハク酸の共結晶は、R−(−)−モダフィニル(30.9mg、0.113mmol、82.2パーセントR−異性体)をコハク酸(14.8mg、0.125mmol)とともに粉砕することにより製造した。粉砕した混合物をその後145℃に5分間加熱した。該粉末はそれぞれ図24および25に示されるとおりPXRD(Bruker)およびDSCにより分析した。PXRDパターンは共結晶が作成されたことを確認し、かつ、溶液から作成したラセミ体のモダフィニル:コハク酸の共結晶のPXRDパターンに対する多くの類似性を示す。R−(−)−モダフィニル:コハク酸の共結晶は、限定されるものでないが5.36、9.83、15.80、17.88、18.70、19.87、21.21、21.85および25.96°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図24のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。DSCは、140.7J/gの融解熱を伴う143.3〜145.2℃の融解範囲を示した
。
R−(−)−モダフィニル:クエン酸の共結晶は、R−(−)−モダフィニル(30.0mg、0.110mmol、82.2パーセントR−異性体)をクエン酸一水和物(27.1mg、0.129mmol)とともに粉砕することにより製造した。該粉末を、それぞれ図26および27に示されるとおりPXRD(Bruker)およびDSCにより分析した。PXRDパターンは共結晶が作成されたことを確認し、かつ、ラセミ体のモダフィニル:クエン酸の共結晶のPXRDパターンに対する多くの類似性を示す。R−(−)−モダフィニル:クエン酸の共結晶は、限定されるものでないが5.18、7.23、9.23、12.32、13.23、17.25、17.92、18.76、20.25、21.30および23.71°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図26のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。DSCは、39.8J/gの融解熱を伴う83.5〜89.0℃の融解範囲を示した。
R−(−)−モダフィニル:DL−酒石酸の共結晶はジクロロメタンからのハイスループット結晶化実験から見出された。バイアルはR−(−)−モダフィニル(98パーセント以上R−異性体)およびDL−酒石酸の1:2混合物を含有した。該共結晶はまた、ニトロメタン中のR−(−)−モダフィニル(98パーセント以上R−異性体)およびDL−酒石酸の1:1混合物からも見出された。固体物質を収集し、そしてそれぞれ図28および29に示されるとおりPXRD(Bruker)およびDSCを使用して特徴付けした。R−(−)−モダフィニル:DL−酒石酸の共結晶は、限定されるものでないが4.67、15.41、17.97、19.46、20.50、22.91および24.63°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図28のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。吸熱転移が約107、152および187℃に存在した。
R(−)−モダフィニル(98.6mg;0.361mmol、98パーセント以上R−異性体)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(71.2mg;0.378mmol)の固体混合物にo−キシレン(4.5mL)を添加した。該混合物を、双方の固形物が溶解する1分間未満、還流まで加熱した。該溶液をその後、固体が結晶する室温にゆっくりと冷却した。固体を濾過を介して収集しかつ風乾した。該粉末を図30に示されるとおりPXRD(Bruker)を使用して特徴付けした。同一の物質を、上の手順を使用してベンゼン、トルエンおよびアセトンから製造した。R−(−)−モダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶は、限定されるものでないが5.27、8.85、10.60、12.11、14.47、17.80、18.80、21.20、23.03および25.61°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図30のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
りDSCおよびPXRD(Bruker)を使用して特徴付けした。R−(−)−モダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶は、限定されるものでないが5.34、8.99、10.68、12.15、14.51、21.28、23.14および24.50°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図32のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。DSCは約118および179℃に吸熱転移を示す。
R−(−)−モダフィニル:オロチン酸の共結晶は、アセトン(100マイクロリットル)中にR−(−)−モダフィニル(1mg、0.0036mmol、98パーセント以上R−異性体)およびオロチン酸(1.14mg、0.0073mmol)を含有するバイアルからのハイスループット結晶化実験から得た。得られた固体物質をそれぞれ図33および34に示されるとおりPXRD(Bruker)およびDSCを使用して特徴付けした。該R−(−)−モダフィニル:オロチン酸の共結晶は、限定されるものでないが9.77、17.85、20.52、20.95、24.03および26.80°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図33のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。14.61および28.60のPXRDピークは過剰の共結晶形成体に対応しうる。吸熱転移が約116、130および169℃に存在した。
ラセミ体のモダフィニル(12.9mg、0.047mmol)に酢酸(40マイクロ
リットル)を添加した。該混合物を50℃で加熱して固形物を完全に溶解した。該溶液を室温に冷まさせ、そして一夜放置し、これは沈殿物を生じなかった。該溶液をその後、沈殿物が観察されるまで流動窒素下で蒸発させた。生じる固形物を流動窒素下でさらに乾燥させた。該生成物の特徴付けは、それぞれ図35〜38に示されるとおりPXRD(リガク)、TGA、DSCおよびラマン分光法を介して達成した。モダフィニルの酢酸溶媒和物の代替の一製造方法もまた完了した。モダフィニルの酢酸溶媒和物のサンプルを、ラセミ体のモダフィニル(12.9mg、0.047mmol)を酢酸(40マイクロリットル)に溶解すること、および65℃で30分間インキュベートして溶解すること、その後25℃に冷却して一夜インキュベートすることにより製造した。該サンプルをその後およそ1/3の容量まで蒸発させた。サンプルの遠心分離後に迅速な核生成および結晶の成長が観察された。追加の20マイクロリットルの酢酸をその後添加した。サンプルを結晶の部分的溶解が観察されるまで50℃で加熱した。サンプルをその後、結晶の成長を誘発する試みにおいて1時間にわたって室温に、その後3時間5℃に冷却した。サンプルをその後窒素ガス下で乾燥した。結晶の迅速な出現が観察された。モダフィニルの酢酸溶媒和物は、限定されるものでないが6.17、9.63、15.69、17.97、19.99および21.83°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図35のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
モダフィニルのテトラヒドロフラン(THF)溶媒和物は、ラセミ体のモダフィニル(10.4mg、0.038mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)中に入れることにより製造した。該粉末はTHFに完全に溶解せず、そして長い微細な針状結晶に一夜転化し、それを収集しかつ図39に示されるとおりPXRD(リガク)により分析した。モダフィニルのテトラヒドロフラン溶媒和物は、限定されるものでないが6.97、9.79、10.97、16.19、19.03、19.71、20.59、22.25および25.13°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図39のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(11.6mg、0.042mmol)に1,4−ジオキサン(1mL)を添加した。該混合物をその後一夜放置し、そして長い微細な針状結晶に転化し、それを収集しかつ図40に示されるとおりPXRD(リガク)により分析した。モダフィニルの1,4−ジオキサン溶媒和物は、限定されるものでないが6.93、9.85、10.97、16.19、18.97、19.61、20.33、20.65および22.07°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図40のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。PXRDパターンはまた、機器誤作動の結果でありかつ除去し得なかったいくつかのスパイクも含有する。
モダフィニルのメタノール溶媒和物は、メタノール中30mg/mLのラセミ体のモダフィニルの溶液2mLを流動窒素下で一夜蒸発させることにより得られる。メタノール溶媒和物はそれぞれ図41、42および43に示されるとおりPXRD(リガク)、TGAおよびDSCにより特徴付けした。モダフィニルのメタノール溶媒和物は、限定されるものでないが6.15、9.89、12.25、15.69、17.97、20.07、2
1.85および22.73°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図41のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル(12.9mg、0.047mmol)にニトロメタン(1mL)を添加した。完全に溶解しなかった混合物を一夜放置し、そして大型の矩形の結晶に転化した。該固体を収集しかつ図44に示されるとおりPXRD(リガク)により分析した。モダフィニルのニトロメタン溶媒和物は、限定されるものでないが6.17、9.77、15.89、18.11、20.07、22.17、22.91、25.31および25.83°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図44のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
アセトン(3mL)中にラセミ体のモダフィニル(300mg、0.001mol)およびグルタル酸(150mg、0.001mol)を含有する溶液を、全部の固体物質を溶解するためにそれが沸騰するまで加熱した。固体が一旦溶解すれば、溶液を5℃のアルミニウムブロック上に載せた。5℃での15分の静置後に結晶がバイアルの底部で生じ始めた。該溶液をその後デカンテーションし、そして単結晶を収集しかつ図45に示されるとおりPXRD(リガク)を使用して分析した。該結晶はモダフィニルのアセトン溶媒和物であると決定された。モダフィニルのアセトン溶媒和物は、限定されるものでないが6.11、9.53、15.81、18.11、20.03、21.63、22.45、25.23、25.65、28.85、30.23および32.93°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図45のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該アセトン溶媒和物はまた、アジピン酸、ラクトビオン酸、マレイン酸およびグリコール酸を包含する数種の他の共結晶形成体を用いて上の手順に従っても得ることができる。
ドを除去した)を挙げることができる図47のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニルを、20mLの15:5 アセトン/メタノール混合物中に50mgのモダフィニルを含有するストック溶液から分注した。該溶液をその後、窒素流下で乾固まで蒸発させた。安息香酸をアセトン溶液から分注し、そして該混合物を再度乾固まで蒸発させた。200マイクロリットルのイソプロピルアルコール若しくはメタノールをその後添加し、そしてバイアルに蓋をした。室温で1日静置した後に蓋を取り外しかつ溶媒を蒸発させた。PXRD(リガク)を図48に示されるとおり該サンプルで実施した。多形若しくは共結晶であるとみられるラセミ体のモダフィニルの新規形態を形態VIIと称する。形態VIIは、限定されるものでないが5.47、9.99、15.73、17.85、18.77、20.05、21.23、22.05、24.15および25.13°の2θ(収集されたところのデータ)を挙げることができる図48のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ラセミ体のモダフィニル:マロン酸の教結晶(実施例1から)を、薬物動態試験でイヌに投与した。約16マイクロメートルの粒子径中央値をもつモダフィニル:マロン酸の共結晶の粒子を該試験で投与した。参照として、約2マイクロメートルの粒子径中央値をもつ微粉化モダフィニルもまた該試験で投与した。モダフィニル:マロン酸の共結晶のAUCは、純粋なモダフィニルのものより40ないし60パーセントより大きいことが決定された。こうしたより高い生物学的利用能は、本発明の一態様による重要な薬物動態パラメータの調節を具体的に説明する。動物試験の間に測定した重要な薬物動態パラメータの集積を表Vに包含する。
ラセミ体のモダフィニル:マロン酸の共結晶の安定性を、数週間にわたり多様な温度および相対湿度で測定した。分解は、20若しくは40℃で起こることが見出されなかった。60℃で、1日あたり約0.14パーセントの分解が単純な指数モデルに基づき決定された。80℃で、1日あたり約8パーセントの分解が測定された。
26週間保存した場合に安定であることを示す。図51は、数種の温度およびRHレベルについてのモダフィニル:マロン酸の共結晶の初期および26週齢サンプルのPXRDパターンを比較する。
ラセミ体のモダフィニル:マロン酸の共結晶の製剤を、乳糖を使用して完成させた。2種の混合物、すなわちモダフィニルおよび乳糖の一方、ならびにモダフィニル:マロン酸の共結晶および乳糖の第二のものを一緒に乳鉢および乳棒で粉砕した。該混合物はモダフィニル対乳糖の1:1重量比を標的とした。モダフィニルおよび乳糖の混合物では、901.2mgのモダフィニルおよび901.6mgの乳糖を一緒に粉砕した。モダフィニル:マロン酸の共結晶および乳糖の混合物中では、1221.6mgの共結晶および871.4mgの乳糖を一緒に粉砕した。生じる粉末をPXRDおよびDSCにより分析した。該混合物のPXRDパターンおよびDSCサーモグラムは、双方の個々の成分との比較に際して事実上変化を示さなかった。共結晶混合物のDSCは、75.9J/gの融解熱を伴う113.6℃の共結晶融解ピークのみを示した。この融解熱は共結晶単独について見出されたもの(127.5J/g)の59.5%である。この結果は混合物中の共結晶の58.4%の重量比と一致する。モダフィニルおよび乳糖の混合物のDSCは165.7℃の融点を有した。これはモダフィニルの測定された融点(168.7℃)よりわずかにより低い。該混合物の融解熱(59.3J/g)はモダフィニル単独のもの(126.6J/g)の46.9%であり、これは50%の推定値と一致する。
0.01N HCl中、ゼラチンカプセル中の篩過しかつ粉砕した物質を使用:
モダフィニルおよびモダフィニル:マロン酸の共結晶に38マイクロメートルの篩を通過させた。ゼラチンカプセル(サイズ0、B&B Pharmaceuticals、ロット番号15−01202)に、200.0mgの篩過したモダフィニル、280.4mgの篩過したモダフィニル:マロン酸の共結晶、200.2mgの粉砕したモダフィニル、若しくは280.3mgの粉砕したモダフィニル:マロン酸の共結晶を充填した。溶解試験は、37℃に設定したVK750Dヒーター/循環装置を伴うVankel VK 7000 Benchsaver溶解試験装置中で実施した。0分に、900mLの0.01M HClを含有する容器中にカプセルを落下させ、そしてパドルにより攪拌した。
0.01N HCl中、乳糖を含むおよび含まないゼラチン若しくはHPMCカプセル中の粉砕した物質を使用:
モダフィニルおよびモダフィニル:マロン酸の共結晶を同等量の乳糖(Spectrum、ロットQV0460)とおよそ5分間混合した。ゼラチンカプセル(サイズ0、B&B Pharmaceuticals、ロット番号15−01202)に、400.2mgのモダフィニルおよび乳糖(およそ200mgのモダフィニル)若しくは560.1mgのモダフィニル:マロン酸の共結晶および乳糖(およそ200mgのモダフィニル)を充填した。HPMCカプセル(サイズ0、シオノギ、ロット番号A312A6)に、399.9mgのモダフィニルおよび乳糖、560.9mgのモダフィニル:マロン酸の共結
晶および乳糖、199.9mgのモダフィニル、若しくは280.5mgのモダフィニル:マロン酸の共結晶を充填した。溶解試験を上述されたとおり実施した。
図53は、模擬胃液(SGF)および模擬腸液(SIF)中での微粉化したラセミ体のモダフィニル:マロン酸の共結晶および微粉化したモダフィニルのin vitro溶解データを示す。双方のサンプルを乳糖と混和しかつHPMCカプセルに充填した。共結晶は、遊離の形態のモダフィニルが放出するよりも迅速にSGFおよびSIF双方中で溶液中にモダフィニルを放出した。図54は、乳糖と混和したモダフィニル:マロン酸の共結晶を充填したHPMCカプセルの溶解およびプロビジル(PROVIGIL)錠の溶解を比較する。図55はモダフィニル:マロン酸の共結晶の動的蒸気収着(DVS)等温プロットを示す。このプロットは、26℃で最低40パーセントRHまで、認識可能な水の吸着を示さない。
薬物動態試験を、乳糖とともに処方したラセミ体のモダフィニル:マロン酸およびプロビジル(PROVIGIL)錠(200mg)双方を使用してイヌで完了した。7個のカプセルに、476.24±2mgまでモダフィニル:マロン酸の共結晶および乳糖を充填した(それぞれ200mgのモダフィニルを含有する)。図56は、該共結晶製剤が増大されたCmaxおよび増大された生物学的利用能を有することを示す。数種の重要な薬物動態パラメータを表VIに記述する。表VI中で、「Cmax」は最大血漿濃度であり、「AUC(inf)」は外挿した曲線下面積であり、「t1/2」は、投与で開始する血漿濃度をCmaxレベルの半分まで減少させるための時間の量であり、「Tmax」は投与からの最大血漿濃度までの時間であり、「CL」はモダフィニルの消失速度であり、そして「F%」は生物学的利用能パーセントである。
R−(−)−モダフィニル(50mg、0.183mmol、98パーセント以上のR−異性体)およびゲンチジン酸(28.2mg、0.183mmol)をステンレス鋼バイアルに入れた。10マイクロリットルのアセトンを該バイアルに添加した。該バイアルをその後グラインダー(wig−l−bug、Bratt Technologies、115V/60Hz)に入れ、そして固体混合物を5分間微粉砕した。結果として生じる粉末をその後収集し、そして図57に示されるとおりPXRD(リガク)を使用して特徴付けした。R−(−)−モダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶は、限定されるものでないが7.07、9.07、12.31、13.03、14.09、18.93、19.83
および21.27°の2θ(収集されたところの)を挙げることができる図57のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。7.51、16.03、17.63、18.39、23.57、26.93および28.85°の2θの他のPXRDピークは過剰の共結晶形成体に対応する。
モダフィニルのチャンネル溶媒和物が予期されずに発見された。チャンネル溶媒和物は、60℃のホットプレート上で溶解した、アセトン(3.15mL)中のラセミ体のモダフィニル(97.9mg、0.358mmol)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(68.8mg、0.366mmol)の溶液から作成した。該溶液をその後、流動窒素下で熱時に1.6mLの総容量まで蒸発させた。一旦冷却されれば、該溶液に粉砕したラセミ体のモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶の核を入れた。単結晶が得られ、そして単一x線分析を使用して特徴付けした。単結晶のx線パラメータ:P2(1)/n、a=12.737(3)オングストローム、b=5.5945(11)オングストローム、c=22.392(5)オングストローム、α=90°、β=104.140(4)°、γ=90°、V=1547.3(5)立方オングストローム、Z=2。図58および59はモダフィニルのアセトンチャンネル溶媒和物の充填図を示す。該充填図は、チャンネル構造内の多様な位置をもつアセトンを示す。酢酸エチルチャンネル溶媒和物もまた、アセトンの代わりに酢酸エチルを使用して上の方法に従って製造した。
o−キシレンの半溶媒和物は、o−キシレン(4.5mL)中のラセミ体のモダフィニル(49.6mg、0.181mmol)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(68.3mg、0.363mmol)の1:2溶液を調製することにより形成した。該混合物を全部の固体が溶解するまで旋回を伴いホットプレート上で加熱した。該溶液をその後封止したバイアル中で放置して結晶化させた。生じる粉末を遠心分離フィルターに収集し、そして図60に示されるとおりPXRD(Bruker)により分析した。ラマン分光法(図61)、TGA(図62)およびDSC(図63)もまた使用して該半溶媒和物を分析かつ特徴付けした。該o−キシレン溶媒和物は、限定されるものでないが5.31、6.53、6.96、10.68、14.20、17.64、19.93、25.69および26.79°の2θを挙げることができる図60のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該o−キシレン溶媒和物は、限定されるものでないが1641、1407、1379、1211、1024および721cm−1を挙げることができる図61(中央のスペクトル)のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
ベンゼン半溶媒和物は、ベンゼン(1.8mL)中でラセミ体のモダフィニル(50.6mg、0.181mmol)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(70.1mg、0.373mmol)の1:2溶液を調製することにより形成した。該混合物を全部の固体が溶解するまで旋回を伴いホットプレート上で加熱した。該溶液をその後封止したバイアル中で放置して結晶化させた。生じる粉末を遠心分離フィルターに収集し、そして図64に示されるとおりPXRD(Bruker)により分析した。ラマン分光法(図65)、TGA(図66)およびDSC(図67)もまた使用して該半溶媒和物を分析かつ特徴付けした。該ベンゼン溶媒和物は、限定されるものでないが5.82、6.09、8.1
1、10.28、12.06、13.28、14.73、17.03、19.11、19.93、21.23、25.38および26.43°の2θを挙げることができる図64のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該ベンゼン溶媒和物は、限定されるものでないが1637、1600、1409、1380、1214、1025、998および721cm−1を挙げることができる図65(中央のスペクトル)のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
トルエン半溶媒和物は、トルエン(1mL)中でラセミ体のモダフィニル(37.3mg、0.136mmol)および1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸(51.3mg、0.273mmol)の1:2溶液を作成することにより形成した。該混合物を全部の固体が溶解するまで旋回を伴いホットプレート上で加熱した。該溶液をその後封止したバイアル中で放置して結晶化させた。生じる粉末を遠心分離フィルターに収集し、そして図68に示されるとおりPXRD(Bruker)により分析した。ラマン分光法(図69)、TGA(図70)およびDSC(図71)もまた使用して該半溶媒和物を分析かつ特徴付けした。該トルエン溶媒和物は、限定されるものでないが5.30、5.96、10.65、12.90、14.51、17.60および18.15°の2θを挙げることができる図68のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。該トルエン溶媒和物は、限定されるものでないが1640、1581、1408、1380、1209、1024、1001および722cm−1を挙げることができる図69(中央のスペクトル)のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
R−(−)−モダフィニルの単回静脈内投与のイヌ薬物動態試験(N=6)を完了した。投与された製剤中のR−(−)−モダフィニルの純度は約80パーセントであった。この製剤を、また同一のイヌに交差デザインで静脈内経路により投与したラセミ体のモダフィニルの製剤と比較した。結果を表VIIに報告する。表VII中で、「Cmax」は最大血漿濃度であり、「AUC(inf)」は外挿した曲線下面積であり、「t1/2」は投与で開始する血漿濃度をCmaxレベルの半分まで減少させるための時間の量であり、「Vd」は分布体積であり、そして「CL」はモダフィニルの消失速度である。
ニルの薬物動態の間に有意の差違が存在しないことを示唆する。
エタノール(3mL)中にR−(−)−モダフィニル(100mg、0.366mmol、85.4パーセントR−異性体)およびラセミ体のモダフィニル(40mg、0.146mmol)を含有する溶液を調製した。該混合物を、固形物全体を溶解するために還流に加熱し、そしてその後室温(25℃)に冷却した。室温で15分間止めた後に、該溶液を5℃に一夜置いた。固体の沈殿物が1日後に観察され、そして収集し、乾燥しかつPXRDおよびTGA(図72および73)を使用して特徴付けした。該固形物はR−(−)−モダフィニルのエタノール溶媒和物であることが決定された。
R−(−)−モダフィニル(100mg、0.366mmol)をベンジルアルコール
(40マイクロリットル)とともに5分間微粉砕した。微粉砕した粉末をその後PXRD、DSCおよびTGA(図74、75および76)により分析した。該粉末はR−(−)−モダフィニルのベンジルアルコール溶媒和物であることが決定された。
R−(−)−モダフィニルをイソプロパノール中で一夜スラリーにした。該液体を遠心分離フィルターに濾過し、その後5℃で流動窒素ガス下に乾燥した。生じる固形物を、PXRDを介して分析した。
100mgのR−(−)−モダフィニルをアセトニトリル中で2日間スラリーにした。固形物を懸濁液から濾過しかつPXRDにより分析した。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびグルタル酸(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
きる図79のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびクエン酸一水和物(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびL−酒石酸(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびシュウ酸(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
PXRD、収集されたところのデータ)を挙げることができる図82Aのピークのいず
れか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。R−(−)−モダフィニル:シュウ酸(形態II)の共結晶は、限定されるものでないが5.66、14.76、17.20、17.63、19.60、24.90および28.84°の2θ(Bruker PXRD、収集されたところのデータ)を挙げることができる図82Bのピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびパルミチン酸(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびL−プロリン(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびサリチル酸(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
、18.81、21.24、23.32、25.22および28.59°の2θ(Bruker PXRD、収集されたところのデータ)を挙げることができる図85のピークのいずれか1、いずれか2、いずれか3、いずれか4、いずれか5若しくはいずれか6またはそれ以上を特徴とし得る。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびラウリン酸(15〜20mg)を、一滴のベンジルアルコールの存在下で一緒に粉砕した。
R−(−)−モダフィニル(20ないし30mg、98パーセント以上のR−異性体)およびL−リンゴ酸(15〜20mg)を、一滴のアセトンの存在下で一緒に粉砕した。
室温(約22℃)のトリフルオロ酢酸(300mL)中のベンズヒドロール(100g、0.542mol)の溶液にチオグリコール酸(50g、0.542mol)を20分にわたり一滴ずつ添加した。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)によりモニターした。該反応は1時間以内に完了し、その時点で水(1000mL)を反応混合物にゆっくりと添加して生成物を沈殿させた。生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄しかつ高真空下で一夜乾燥して、ベンズヒドリルチオ酢酸(139.3g、99.3%)を淡黄色固形物として生じた。(Prisinzano,T.ら、Tetrahedron Asymm.、2004、15、1053−1058を参照されたい)
水(200mL)中のチオ尿素(30.4g、0.399mol)の溶液に、42℃でブロモジフェニルメタン(98.8g、0.399mol)を添加した。該混合物を10
分間徐々に還流まで加熱した。該反応混合物をその後50℃に冷却し、そして5N NaOH(200mL)をその後添加した。該反応混合物をその後還流(101〜102℃)に30分間加熱し、そしてその後60℃に冷却した。この反応混合物に、水(150mL)中のクロロ酢酸(53.4g、0.565mol)およびNaOH(22.2g)の溶液を45分にわたりゆっくりと添加した。該反応混合物を別の30分間攪拌した。該反応をその後室温に冷却し、そしてt−ブチルメチルエーテル(200ml)で洗浄していかなる非カルボン酸不純物も除去した。水層を濃HCl(50mL)を使用して酸性化(pH2.0)した。生じる沈殿物を濾過し、水(2×200mL)およびヘプタン(200mL)で洗浄しかつ風乾させて、ベンズヒドリルチオ酢酸(116.8g、100%)を無色固形物として生じた。(米国特許第4,066,686号明細書を参照されたい)
ジクロロメタン(300mL)中のベンズヒドロール(90g、0.488mol)およびトリフルオロ酢酸(90mL)の溶液に、ジクロロメタン(60mL)中のチオグリコール酸(40g、0.488mol)を20分にわたり一滴ずつ添加した。該反応は1時間で完了した。溶媒を真空中で除去して粗固形物を生じ、これを高真空下で一夜乾燥した。該固形物を2N NaOH(1.0L)で処理し、そしてt−ブチルメチルエーテル(200ml)で洗浄して非カルボン酸不純物を除去した。水性溶液をその後濃HClで酸性化しそして生じる沈殿物を収集し、水で洗浄しかつ乾燥して、ベンズヒドリルチオ酢酸(128.5g)を無色固形物として生じた。
メタノール(250mL)中のベンズヒドリルチオ酢酸(63.7g、0.246mol)の懸濁液に、イソプロピルアルコール(65mL)中の濃H2SO4(1.6mL)の溶液を室温(約22℃)で添加した。この懸濁液に、水中30%H2O2(65mL)を25分にわたり一滴ずつ添加した。反応をTLCによりモニターし、そして2時間以内で完了した。該溶液を水(700mL)中NaHSO3(125mg)の溶液で希釈した。生じる沈殿物を濾過し、水、その後メタノール:水(1:1)で洗浄しかつ乾燥してベンズヒドリルスルフィニル酢酸(47.6g)を生じた。1H−NMRは、所望の生成物が約10パーセントの出発原料および数種の不純物と一緒に得られたことを示した。該化合物をエタノール(100mL)とともに摩砕し、濾過しかつ乾燥して、純粋なベンズヒドリルスルフィニル酢酸(33.4g、49.4%)を無色固形物として生じた。(Prisinzano,T.ら、Tetrahedron Asymm.、2004、15、1053−1058を参照されたい)
機械的攪拌子、2Lの滴下ロート、窒素入り口および内部温度探蝕子を装備した50L三頚丸底フラスコに、ベンズヒドリルチオ酢酸(3.5kg、13.54mol)、メタノール(14L)およびイソプロピルアルコール(6.5L)中のH2SO4(72g)溶液を充填した。この混合物に、温度を30℃より下に維持しつつ水中30%H2O2溶液(3.75L)を80分にわたり一滴ずつ添加した。反応混合物を7時間さらに攪拌し、それは結晶性固形物の形成をもたらした。該反応はTLCおよびHPLCを使用してモニターした。生じる固形物を濾過しかつ水(4.0L)で洗浄して、ベンズヒドリルスルフィニル酢酸(2.5kg)を無色固形物として生じた。過酸化物をNaHSO3溶液でクエンチした。
80℃の水(300mL)中の(±)−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸(62.4g、0.227mol)の溶液にS−(−)−α−メチルベンジルアミン(30mL、0.236mol)を添加し、そして還流(101〜102℃)で10分間攪拌した。該溶液を40℃に徐々に冷却し、そして生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄しかつ乾燥して無色固形物(71.4g)を生じた。塩を水(500ml)中で再結晶して別の無色固形物(53.5g)を生じた。塩をその後水(200mL)に懸濁し、濃HCl(50mL)で酸性化しかつ10分間攪拌した。生じる懸濁液を濾過しかつ水で洗浄して、R−(−)−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸(21.5g)を無色固形物として生じた。HPLCにより決定されるところのキラル純度は>99.9%eeであった。(米国特許第4,927,855号明細書を参照されたい)
機械的攪拌子、窒素入り口および内部温度探蝕子を装備した50L三頚丸底フラスコに、R−(−)−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸(1.32kg、4.81mol)およびテトラヒドロフラン(7.0L)を充填した。このスラリーに、テトラヒドロフラン(7L)中のN,N−カルボニルジイミダゾール(1.215kg、7.49mol)を添加し、これは澄明な溶液を生じた。該溶液をその後30分間攪拌し、そしてNH3ガス(191g、2.5等量)をその後、反応混合物を通して3.5時間泡立たせた。その時間の後に、揮発性物質を真空中で除去して粗固形物を生じ、これをt−ブチルメチルエーテル中20%メタノール溶液(7.0L)とともに一夜摩砕した。該固体物質をその後収集し、そしてエタノールおよびt−ブチルメチルエーテルの1:1混合物(3L)中での該固形物の還流によりさらに精製した。該反応をその後室温に冷却し、そして固体物質を濾過しかつ乾燥して、R−(−)−モダフィニル(501g、99.6%の化学純度および100%ee)を無色固形物として生じた。
テトラヒドロフラン(100mL)中の(±)−ベンズヒドリルスルフィニル酢酸(10.0g、0.036mol)の懸濁液にN,N−カルボニルジイミダゾール(7.1g、0.043mol)を添加して澄明な溶液を生じた。該溶液を10分間攪拌し、そして沈殿物がCO2の発生に際して生じた。NH3ガスをその後、反応混合物を通して10分間泡立たせて、反応温度を16から33℃まで上昇させた。該反応混合物をその後水で希釈しかつ酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、水、塩水で洗浄しかつNa2SO4で乾燥した。有機層をその後真空中で濃縮して粗モダフィニル(11.5g)を生じた。60%水性メタノールからの再結晶は純粋なモダフィニル(6.0g)を無色固形物として生じた。
ジクロロメタン(120ml)中のベンズヒドロール(30g、0.162mol)およびトリフルオロ酢酸(15mL)の溶液に、ジクロロメタン(30ml)中のチオグリコール酸メチル(0.178mol)の溶液を20分にわたり一滴ずつ添加した。該反応を室温で1時間攪拌し、そして飽和NaHCO3溶液をゆっくりと添加した。有機層を分離しかつ真空中で濃縮して、粗ベンズヒドリルチオアセテート(38.2g、89%)を
生じた。
Claims (36)
- モダフィニル、ならびに:マロン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、ゲンチジン酸、シュウ酸、l−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、オロチン酸、グルタル酸、L−酒石酸、パルミチン酸、L−プロリン、サリチル酸、ラウリン酸、L−リンゴ酸およびマレイン酸よりなる群から選択される共結晶を形成する化合物を含んでなる共結晶。
- (a)共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.08、9.28および16.81°のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.81、18.27および19.45°のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.28、19.45および22.83°のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.08および9.28°のピークを含んでなるか;
(v)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.81および19.45°のピークを含んでなるか;
(vi)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが18.27および22.83°のピークを含んでなるか;
(vii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.08°のピークを含んでなるか;
(viii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.28°のピークを含んでなるか;若しくは
(ix)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.81°のピークを含んでなり;
(b)共結晶がDSCサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記DSCサーモグラムが約116℃における吸熱転移を含んでなり;または
(c)共結晶がcm−1によって表されるピークを含んでなるラマンスペクトルにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが1004、633および265のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが1032、1601および767のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが1004および633のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが1183および767のピークを含んでなるか;若しくは
(v)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記ラマンスペクトルが1601および718のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - (a)共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.69、6.15および9.61°のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.23、19.97および21.83°のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.69、10.23および21.83°のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.69および19.97°のピークを含んでなるか;
(v)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.15および9.61°のピークを含んでなるか;
(vi)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.69および6.15°のピークを含んでなるか;
(vii)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.69°のピークを含んでなるか;
(viii)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.61°のピークを含んでなるか;若しくは
(x)前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.97°のピークを含んでなり;または
(b)該共結晶がDSCサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル:マレイン酸の共結晶であり、かつ前記DSCサーモグラムが約168℃での吸熱転移を含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.10、14.33および20.71°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.93、20.15および22.49°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.93、20.71および29.72°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.10および20.15°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.33および20.71°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.36および25.04°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.10°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.93°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが20.71°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.29、7.29および9.31°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.41、13.29および14.61°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.29、17.97および21.37°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.29および17.29°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.29および9.31°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.41および21.37°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.29°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.29°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.41°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - (a)共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45、9.93および17.99°のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.95、21.95および25.07°のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45、17.99および21.35°のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45および9.93°のピークを含んでなるか;
(v)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.99および21.95°のピークを含んでなるか;
(vi)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.93および19.95°のピークを含んでなるか;
(vii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45°のピークを含んでなるか;
(viii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.93°のピークを含んでなるか;若しくは
(xi)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.99°のピークを含んでなり;または
(b)共結晶がDSCサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記DSCサーモグラムが約149℃での吸熱転移を含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.75、9.53および15.83°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.61、20.25および22.55°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.07、17.61および21.53°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.75および15.83°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.53および17.61°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが21.53および22.55°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.75°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.53°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが15.83°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶であって、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45、9.95および18.03°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが15.93、18.81および21.95°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.95、19.93および23.09°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45および9.95°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45および18.03°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが15.93および21.95°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.45°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.95°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが18.03°のピークを含んでなる、
共結晶。 - 共結晶がモダフィニル:フマル酸の形態Iである、請求項8に記載の共結晶。
- 共結晶であって、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ
(a)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.47、8.57および9.99°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが13.89、14.53および20.79°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.45、18.39および20.05°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.47および20.79°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.99および14.53°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが13.89および20.05°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.47°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが13.89°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:フマル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが20.79°のピークを含んでなる、
共結晶。 - 共結晶がモダフィニル:フマル酸の形態IIである、請求項10に記載の共結晶。
- 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.96、12.92および14.76°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.76、18.26および20.10°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.96、17.40および20.94°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.96および14.76°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.92および17.40°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.96および18.26°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.96°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.76°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが18.26°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.98、17.54および19.68°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが13.68、14.80および21.12°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.54、19.68および21.86°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.98および19.68°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが13.68および14.80°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.98および17.54°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.98°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.68°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.54°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.72、7.10および14.16°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが11.48、15.66および20.26°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.72、7.10および20.26°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.72および7.10°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.16および20.26°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.72および14.16°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.72°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.10°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.16°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - (a)共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.04、9.26および16.73°のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが18.23、19.37および22.74°のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.04、16.73および19.37°のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.04および9.26°のピークを含んでなるか;
(v)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.73および19.37°のピークを含んでなるか;
(vi)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.26および18.23°のピークを含んでなるか;
(vii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.04°のピークを含んでなるか;
(viii)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.26°のピークを含んでなるか;若しくは
(ix)前記共結晶がモダフィニル:マロン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.37°のピークを含んでなり;または
(b)共結晶がDSCサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル:マロン産の共結晶であり、かつ前記DSCサーモグラムが約115℃における吸熱転移を含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - モダフィニルがR−(−)−モダフィニルである、請求項15に記載の共結晶。
- (a)共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.36、9.83および17.88°のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが15.80、19.87および21.85°のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.36、9.83および21.85°のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.36および9.83°のピークを含んでなるか;
(v)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.88および19.87°のピークを含んでなるか;
(vi)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.83および15.80°のピークを含んでなるか;
(vii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.36°のピークを含んでなるか;
(viii)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.83°のピークを含んでなるか;若しくは
(ix)前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.88°のピークを含んでなり;または
(b)共結晶がDSCサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記DSCサーモグラムが約145℃における吸熱転移を含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - モダフィニルがR−(−)−モダフィニルである、請求項17に記載の共結晶。
- (a)共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(i)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.18、7.23および9.23°のピークを含んでなるか;
(ii)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.32、13.23および17.25°のピークを含んでなるか;
(iii)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.23、17.92および21.30°のピークを含んでなるか;
(iv)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.18および9.23°のピークを含んでなるか;
(v)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.23および13.23°のピークを含んでなるか;
(vi)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.25および17.92°のピークを含んでなるか;
(vii)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.18°のピークを含んでなるか;
(viii)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.23°のピークを含んでなるか;若しくは
(ix)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.23°のピークを含んでなり;または
(b)共結晶がDSCサーモグラムにより特徴付けられ、前記共結晶がモダフィニル:コハク酸の共結晶であり、かつ前記DSCサーモグラムが約89℃における吸熱転移を含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - モダフィニルがR−(−)−モダフィニルである、請求項19に記載の共結晶。
- 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.27、8.85および10.60°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.60、14.47および21.20°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.27、14.47および23.03°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.27および8.85°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.60および23.03°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.47および21.20°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.27°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.85°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.47°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - モダフィニルがR−(−)−モダフィニルである、請求項21に記載の共結晶。
- 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.67、15.41および19.46°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.97、19.46および22.91°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.67、22.91および24.63°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.67および19.46°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.97および22.91°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが15.41および24.63°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.67°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.46°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:DL−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが22.91°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - モダフィニルがR−(−)−モダフィニルである、請求項23に記載の共結晶。
- 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.77、17.85および20.52°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.85、24.03および26.80°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.77、20.52および24.03°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.77および17.85°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.85および24.03°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.77および26.80°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.77°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.85°のピークを含んでなるか;若しくは
(i)前記共結晶がモダフィニル:オロチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが24.03°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - モダフィニルがR−(−)−モダフィニルである、請求項25に記載の共結晶。
- 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.07、9.07および12.31°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.07、18.39および21.27°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.63、23.57および26.93°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.07および16.03°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.51および21.27°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.07および7.51°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.07°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.07°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが16.03°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.07、9.07、16.03、18.39、21.27および23.57°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:ゲンチジン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.51、12.31、14.09、16.03、17.63および23.57°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.78、18.92および21.36°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが20.50、22.25および23.87°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.67、19.74および27.16°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.67および18.92°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.78および20.50°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが21.36および23.87°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが23.87°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.67°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.78°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.67、9.78、18.92、20.50および23.87°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:グルタル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが18.92、20.50、21.36、22.25および23.87°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.06、9.10および17.95°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.43、13.18および20.85°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.23、7.06および9.10°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.23および12.43°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.10および17.95°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.10および12.43°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.06°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.10°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.95°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.06、12.43、13.18、17.95および20.85°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:クエン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.06、9.10、17.95、21.39および22.96°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.56、10.33および17.29°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.29、19.91および21.13°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.56、14.45および19.91°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.56および10.33°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.29および19.91°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.91および21.13°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.56°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.33°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.91°のピークを含んでなるか;若しくは
(j)前記共結晶がモダフィニル:L−酒石酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.56、10.33、17.29、19.91および21.13°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.99、14.73および17.38°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.38、18.64および28.85°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.73、18.64および25.66°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.99および14.73°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.38および18.64°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.99および28.85°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.99°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが14.73°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが28.85°のピークを含んでなるか;若しくは
(j)前記共結晶がモダフィニル:シュウ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが5.99、14.73、17.38、18.64および28.85°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.80、6.55および7.66°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.24、19.48および21.09°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.80、19.48および23.99°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.80および6.55°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.55および7.66°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.48および23.99°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.80°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.55°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが7.66°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.80、7.66、10.24および19.48°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:パルミチン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.80、6.55、7.66、10.24、19.48および23.99°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンを特徴とし、
(a)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.52、8.53および10.25°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.06、22.75および25.08°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.52、10.25および19.06°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.52および8.53°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.52および10.25°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.06および22.29°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.52°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.53°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.06°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.52、10.25、19.06、22.75および25.08°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:L−プロリンの共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.53、10.25、19.06、22.29および25.08°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.92、10.85および17.07°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが12.18、21.24および23.32°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.92、18.81および25.22°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.92および10.85°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが17.07および21.24°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが23.32および25.22°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.92°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.85°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが21.24°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが8.92、12.18、17.07、21.24および23.32°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:サリチル酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.85、14.04、21.24および23.32°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.12、6.55および10.24°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.55、13.97および17.62°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.12、21.38および23.81°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.12および6.55°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが10.24および17.62°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが21.38および23.81°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.12°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが6.55°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが21.38°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.12、10.24、16.40、19.02および21.38°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:ラウリン酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが3.12、6.55、10.24、21.38および23.81°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。 - 共結晶が、2θ角によって表されるピークを含んでなる粉末X線回折パターンにより特徴付けられ、
(a)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.62、9.32および19.30°のピークを含んでなるか;
(b)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.32、10.32および21.48°のピークを含んでなるか;
(c)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.30、21.48および24.26°のピークを含んでなるか;
(d)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.62および9.32°のピークを含んでなるか;
(e)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.32および10.32°のピークを含んでなるか;
(f)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.30および21.48°のピークを含んでなるか;
(g)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.62°のピークを含んでなるか;
(h)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.32°のピークを含んでなるか;
(i)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが19.30°のピークを含んでなるか;
(j)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが4.62、15.83、17.38、19.30および21.48°のピークを含んでなるか;若しくは
(k)前記共結晶がモダフィニル:L−リンゴ酸の共結晶であり、かつ前記X線回折パターンが9.32、10.32、17.38、19.30、21.48および24.26°のピークを含んでなる、
請求項1に記載の共結晶。
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