JP4842550B2 - Tyrosinase activity inhibitor, melanin production inhibitor, and skin whitening external preparation - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを利用したチロシナーゼ活性阻害剤、メラニン産生抑制剤及び美白用皮膚外用剤に関する。   TECHNICAL FIELD The present invention relates to a tyrosinase activity inhibitor, a melanin production inhibitor and a whitening skin external preparation using N-hydroxysuccinimide.

従来より、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の皮膚外用剤には、これらに所定の薬効を付与することを目的として種々の薬効成分が加えられている。例えば、日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等を予防又は改善する為に、アルブチン、アスコルビン酸類（例えばＶＣ−ＰＭｇ）等の美白剤が加えられている（例えば、特許文献１および２、非特許文献１および２）。しかしながら、これらの美白剤では、皮膚外用剤の安定性を低下させたり、あるいは、製剤中で変質する等して所期の薬効が得られない場合があり、その改善が望まれていた。   Conventionally, skin external preparations such as emulsions, creams, lotions, packs, cleaning agents, dispersions, ointments, liquids, aerosols, patches, poultices, liniments, and the like have been given a prescribed medicinal effect. Various medicinal ingredients are added for the purpose. For example, whitening agents such as arbutin and ascorbic acids (for example, VC-PMg) have been added in order to prevent or improve skin darkening caused by sunburn, stains caused by pigmentation, buckwheat etc. (for example, patents) Documents 1 and 2, Non-patent documents 1 and 2). However, in these whitening agents, the stability of the external preparation for skin may be lowered, or the desired drug efficacy may not be obtained due to deterioration in the preparation, and improvement thereof has been desired.

特開昭４４−０３１２３７号公報JP-A-44-031237 特開昭６０−０１６９０６号公報Japanese Patent Laid-Open No. 60-016906 ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ 臨時増感Ｎｏ．１４ （１９９５）、ｐ．１５１〜１５５、「リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウムの美白作用」FRAGANCE JOURNAL Temporary sensitization No. 14 (1995), p. 151-155, "Whitening action of L-ascorbyl magnesium phosphate" ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ ＪＯＵＲＮＡＬ 臨時増感Ｎｏ．１４ （１９９５）、ｐ．１２７〜１３２、「アルブチンのメラニン生成抑制機序と美白効果」FRAGANCE JOURNAL Temporary sensitization No. 14 (1995), p. 127-132, “Melanin production suppression mechanism and whitening effect of arbutin”

本発明は、安定的に配合可能で、且つ美白効果に優れた新規なチロシナーゼ活性阻害剤及びメラニン産生抑制剤を提供することを課題とする。また、本発明は、安定性が良好で、且つ美白効果に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。   This invention makes it a subject to provide the novel tyrosinase activity inhibitor and melanin production inhibitor which can be mix | blended stably and was excellent in the whitening effect. Moreover, this invention makes it a subject to provide the skin external preparation which was excellent in stability and excellent in the whitening effect.

本発明者は鋭意検討した結果、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドが、チロシナーゼの活性を直接的に阻害するとの知見を得、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドは、銅に対するキレート効果があり、このキレート効果によりチロシナーゼから銅を奪い、その結果、チロシナーゼの活性が阻害されるものと考えられる。例えば、太陽光の照射などによって、メラノサイトが活性化された場合も、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下では、チロシナーゼの活性が阻害されるので、メラニン産生が抑制され、その結果、優れた美白効果を奏するものと考えられる。   As a result of intensive studies, the present inventor has obtained the knowledge that N-hydroxysuccinimide directly inhibits the activity of tyrosinase, and has completed the present invention based on this knowledge. N-hydroxysuccinimide has a chelating effect on copper, and this chelating effect deprives copper from tyrosinase. As a result, it is considered that the activity of tyrosinase is inhibited. For example, even when melanocytes are activated by sunlight irradiation or the like, the activity of tyrosinase is inhibited in the presence of N-hydroxysuccinimide, so that melanin production is suppressed, resulting in excellent whitening. It is thought that there is an effect.

即ち、本発明は、前記課題を解決するため、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、及びメラニン産生抑制剤を提供する。また、本発明は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドをチロシナーゼ活性阻害剤として又はメラニン産生抑制剤として含有する美白用皮膚外用剤を提供する。また、別の観点から、本発明によって、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを適用することによるチロシナーゼの活性を阻害する方法、及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを適用することによる皮膚細胞内のメラニン産生を抑制する方法が提供される。   That is, this invention provides the tyrosinase activity inhibitor and melanin production inhibitor which use N-hydroxysuccinimide as an active ingredient in order to solve the said subject. Moreover, this invention provides the skin external preparation for whitening which contains N-hydroxysuccinimide as a tyrosinase activity inhibitor or a melanin production inhibitor. Further, from another viewpoint, the present invention suppresses tyrosinase activity by applying N-hydroxysuccinimide, and suppresses melanin production in skin cells by applying N-hydroxysuccinimide. A method is provided.

本発明によれば、優れたチロシナーゼ活性阻害剤及びメラニン産生抑制剤を提供することができる。また、これを含有する皮膚外用剤は、色素沈着に対し高い抑制効果を発揮し、肌のくすみ、日焼けなどによる皮膚の黒化、シミ、ソバカスの防止及び改善等に有効なものである。従って、チロシナーゼ 活性阻害剤及び／又はメラニン産生抑制剤としてＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを含有する皮膚外用剤は、美白及び／又は美肌を目的とする化粧品や医薬品等に有利に利用することができる。   According to the present invention, an excellent tyrosinase activity inhibitor and melanin production inhibitor can be provided. Moreover, the skin external preparation containing this exhibits a high inhibitory effect with respect to pigmentation, and is effective in preventing and improving skin darkening due to skin dullness, sunburn, etc., spots and freckles. Therefore, an external preparation for skin containing N-hydroxysuccinimide as a tyrosinase activity inhibitor and / or a melanin production inhibitor can be advantageously used in cosmetics and pharmaceuticals for the purpose of whitening and / or skin.

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（hydroxysuccinimide）を有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤、及びメラニン産生抑制剤に関する。本発明では、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの水和物を用いてもよい。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドは、上記した様に、銅に対するキレート効果がある。例えば塩化銅（ＣｕＣｌ₂）の水溶液は波長８００ｎｍ近傍に吸収極大を示すが、塩化銅水溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを添加すると、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと銅がキレート錯体を形成し、その結果、吸収極大の波長がシフトする。また、キレート錯体の形成は、溶液のｐＨ変化を追跡することによっても確認することができる。本発明では、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの銅に対するキレート効果を利用して、チロシナーゼの活性を直接的に阻害して、メラニン産生を抑制している。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
The present invention relates to a tyrosinase activity inhibitor containing N-hydroxysuccinimide as an active ingredient and a melanin production inhibitor. In the present invention, a hydrate of N-hydroxysuccinimide may be used. N-hydroxysuccinimide has a chelating effect on copper as described above. For example, an aqueous solution of copper chloride (CuCl ₂ ) exhibits an absorption maximum in the vicinity of a wavelength of 800 nm. However, when N-hydroxysuccinimide is added to the aqueous copper chloride solution, N-hydroxysuccinimide and copper form a chelate complex. As a result, the wavelength of the absorption maximum shifts. The formation of the chelate complex can also be confirmed by tracking the pH change of the solution. In the present invention, the activity of tyrosinase is directly inhibited by using the chelating effect of N-hydroxysuccinimide on copper to suppress melanin production.

Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドは、チロシナーゼ 活性阻害作用及び／又はメラニン産生抑制作用による美白、美肌成分として常法に従い、種々の形態の皮膚外用剤に配合することができる。本発明の皮膚外用剤におけるチロシナーゼ 活性阻害剤及び／又はメラニン産生抑制剤としてのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの含有量は、好ましくは０．０００１〜５質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．００１〜１％である。この範囲内であれば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを安定に配合することができ、チロシナーゼ 活性阻害作用及びメラニン産生抑制作用に優れ、それらによる高い美白及び／又は美肌効果を発揮することができる。   N-hydroxysuccinimide can be blended in various forms of external skin preparations in accordance with conventional methods as a whitening and skin-beautifying component by tyrosinase activity inhibitory action and / or melanin production inhibitory action. The content of N-hydroxysuccinimide as a tyrosinase activity inhibitor and / or a melanin production inhibitor in the external preparation for skin of the present invention is preferably 0.0001 to 5% by mass (hereinafter simply referred to as “%”). Yes, more preferably 0.001 to 1%. If it is in this range, N-hydroxysuccinimide can be blended stably, it is excellent in tyrosinase activity inhibitory action and melanin production inhibitory action, and can exhibit high whitening and / or skin-beautifying effects.

皮膚外用剤の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール、貼付剤、パップ剤、リニメント剤等の、いずれの形態の化粧料であっても、外用医薬品等であってもよい。   Examples of the external preparation for skin are not particularly limited, and examples thereof include emulsions, creams, lotions, packs, cleaning agents, makeup cosmetics, dispersions, ointments, liquids, aerosols, patches, poultices, liniments and the like. Any form of cosmetics may be used, such as external medicines.

本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分の他に、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、各種薬効剤、動植物・微生物由来の抽出物、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。また、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと、従来公知の美白剤、抗酸化剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、紫外線防止剤等の薬効成分を併用して皮膚外用剤としたものは、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの作用効果にこれら薬効剤の効果が加わり、本発明の効果を更に高めることができる。   In addition to the above essential components, the external preparation for skin of the present invention includes various components that are usually used in cosmetics, quasi-drugs, external medicines, etc., that is, water, alcohol, oils, surfactants, thickeners. Agents, powders, chelating agents, pH adjusting agents, various medicinal agents, extracts derived from animals, plants and microorganisms, fragrances, and the like can be added as appropriate within the range not impairing the effects of the present invention. In addition, N-hydroxysuccinimide and a conventionally known whitening agent, antioxidant, cell activator, anti-inflammatory agent, anti-ultraviolet agent, and other medicinal ingredients are used as a skin external preparation. The effects of these medicinal agents are added to the effects of succinimide, and the effects of the present invention can be further enhanced.

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［実施例１：チロシナーゼ活性阻害効果］
マッシュルームチロシナーゼを１００ｕｎｉｔ／ｍＬとなる様に、０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液に溶解しチロシナーゼ溶液を調製した。Ｌ−Ｄｏｐａを同様に０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液に溶解し、０．１％Ｌ−Ｄｏｐａ溶液を調製した。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを３７℃に保温した０．１％Ｌ−Ｄｏｐａ溶液に各濃度（０〜１００μｇ／ｍＬ）で添加した後、上記チロシナーゼ溶液を添加した。各濃度での３７℃での反応速度平均を求め、得られた結果から５０％の反応阻害を行える濃度（ＩＣ₅₀）を算出し、チロシナーゼの直接的な阻害効果を評価した。また、チロシナーゼ活性阻害剤として公知のアルブチン及びＶＣ−ＰＭｇ（アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム）についても同一の方法でＩＣ₅₀を算出し、結果を比較した。下記表１に算出したＩＣ₅₀を示す。 The present invention will be described more specifically with reference to the following examples. However, the scope of the present invention is not limited to the following examples.
[Example 1: Tyrosinase activity inhibitory effect]
Mushroom tyrosinase was dissolved in 0.1 mol / L phosphate buffer so as to be 100 units / mL to prepare a tyrosinase solution. L-Dopa was similarly dissolved in 0.1 mol / L phosphate buffer to prepare a 0.1% L-Dopa solution. N-hydroxysuccinimide was added to a 0.1% L-Dopa solution kept at 37 ° C. at various concentrations (0 to 100 μg / mL), and then the tyrosinase solution was added. The average reaction rate at 37 ° C. at each concentration was calculated, and the concentration (IC ₅₀ ) capable of 50% reaction inhibition was calculated from the obtained results, and the direct inhibitory effect of tyrosinase was evaluated. Moreover, IC ₅₀ was calculated by the same method for arbutin and VC-PMg (ascorbic acid magnesium phosphate) known as tyrosinase activity inhibitors, and the results were compared. The calculated IC ₅₀ is shown in Table 1 below.

表１に示した結果から、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドは、直接、チロシナーゼに対して高い阻害効果を有し、優れたチロシナーゼ活性阻害剤であることが理解できる。   From the results shown in Table 1, it can be understood that N-hydroxysuccinimide directly has a high inhibitory effect on tyrosinase and is an excellent tyrosinase activity inhibitor.

［実施例２：メラニン産生抑制効果］
２枚の６穴のシャーレに培地を適量採取し、マウス由来Ｂ１６メラノーマ細胞を播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５ｖ／ｖ％中にて静置する。翌日、各サンプルを最終濃度が適当な濃度となるように検体調製液を添加混和する。培養５日目に培地を交換し、再度検体調製液を添加する。翌日、培地を撤去し、１枚のシャーレについて細胞をリン酸緩衝液にて洗浄した後回収し、Ｂ１６メラノーマ培養細胞の白色化度を以下の基準にて目視で評価した。
（判定基準）
＋＋：対照に対して極めて白色である。
＋：対照に対して明らかに白色である。
±：対照に対してやや白色である。
−：対照と同じ黒色である。 [Example 2: Inhibitory effect on melanin production]
A suitable amount of medium is collected in two 6-well petri dishes, seeded with mouse-derived B16 melanoma cells, and allowed to stand at 37 ° C. in a carbon dioxide concentration of 5 v / v%. The next day, the sample preparation solution is added and mixed so that each sample has an appropriate final concentration. On the fifth day of culture, the medium is changed and the sample preparation solution is added again. On the next day, the medium was removed, the cells were washed with a phosphate buffer in one petri dish, and then collected, and the degree of whitening of the cultured B16 melanoma cells was visually evaluated according to the following criteria.
(Criteria)
++: Extremely white relative to the control.
+: Clearly white relative to the control.
±: Slightly white with respect to the control.
-: The same black color as the control.

残りの１枚のシャーレについて、細胞をホルマリン固定後、１％クリスタルバイオレット溶液を添加し、染色した。各検体濃度に対する生存細胞数（Ａ）及び対照の細胞数（Ｂ）をモノセルレータによって測定し、（Ａ）／（Ｂ）％の比率により細胞生存率を算出した。また、上記目視による評価において、±以上の判定が得られた最小濃度（最小有効濃度）、及び細胞生育率が７０％を下回る濃度（細胞毒性濃度）の値をそれぞれ求めた。メラニン産生抑制剤として公知のアルブチン及びＶＣ−ＰＭｇについても同一の方法で最小有効濃度及び細胞生育率を算出し、結果を比較した。より低濃度で効果を発揮し（即ち、最小有効濃度が低く）、且つ細胞毒性濃度が高いものが使用にあたり望ましい。この観点より評価した。   For the remaining one petri dish, cells were fixed with formalin, and then a 1% crystal violet solution was added and stained. The number of viable cells (A) and the number of control cells (B) for each analyte concentration were measured with a monocellator, and the cell viability was calculated by the ratio of (A) / (B)%. In the visual evaluation, the minimum concentration (minimum effective concentration) at which a determination of ± or more was obtained and the concentration (cytotoxic concentration) at which the cell growth rate was less than 70% were determined. For arbutin and VC-PMg known as melanin production inhibitors, the minimum effective concentration and cell growth rate were calculated by the same method, and the results were compared. It is desirable for use to be effective at lower concentrations (ie, have a lower minimum effective concentration) and have higher cytotoxic concentrations. It evaluated from this viewpoint.

表２に示した結果から、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドは、メラニン産生抑制効果が高く、しかも細胞毒性も低いので、従来公知のメラニン産生抑制剤と比較して、優れたメラニン産生抑制剤であることが理解できる。   From the results shown in Table 2, since N-hydroxysuccinimide has a high melanin production inhibitory effect and low cytotoxicity, it is an excellent melanin production inhibitor compared to conventionally known melanin production inhibitors. I understand that.

［実施例３：化粧水］
（成分） （％）
（１）グリセリン ５．０
（２）１，３−ブチレングリコール ６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン
モノラウリン酸エステル １．２
（４）エチルアルコール １２．０
（５）アスコルビン酸パルミチン酸エステル＊１ ０．１
（６）アスコルビン酸エステルナトリウム＊２ ０．５
（７）アスコルビン酸グルコシド＊３ ２．０
（８）乳酸 ０．０５
（９）乳酸ナトリウム ０．１
（１０）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ０．００５
（１１）コラーゲン １．０
（１２）防腐剤 適量
（１３）香料 適量
（１４）精製水 残量
＊１ 和光純薬社製
＊２ シグマ社製
＊３ 林原生物化学研究所製 [Example 3: lotion]
(Ingredient) (%)
(1) Glycerin 5.0
(2) 1,3-butylene glycol 6.5
(3) Polyoxyethylene (20E.O.) sorbitan monolaurate ester 1.2
(4) Ethyl alcohol 12.0
(5) Ascorbyl palmitate * 1 0.1
(6) Sodium ascorbate * 2 0.5
(7) Ascorbic acid glucoside * 3 2.0
(8) Lactic acid 0.05
(9) Sodium lactate 0.1
(10) N-hydroxysuccinimide 0.005
(11) Collagen 1.0
(12) Preservative Appropriate amount (13) Fragrance Appropriate amount (14) Purified water Remaining amount * 1 Wako Pure Chemicals * 2 Sigma Co. * 3 Hayashibara Biochemical Research Institute

（製法）
Ａ． 成分（３）〜（５）および（１２）、（１３）を混合溶解する。
Ｂ． 成分（１）、（２）、（６）〜（１１）及び（１４）を混合溶解する。
Ｃ． ＡとＢとを混合して均一にし、化粧水を得た。 (Manufacturing method)
A. Components (3) to (5) and (12) and (13) are mixed and dissolved.
B. Components (1), (2), (6) to (11) and (14) are mixed and dissolved.
C. A and B were mixed and uniformed to obtain a skin lotion.

［実施例４：乳液］
（成分） （％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン
モノステアレート １．０
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット
テトラオレエート ０．５
（３）モノステアリン酸グリセリル １．０
（４）ステアリン酸 ０．５
（５）ベヘニルアルコール ０．５
（６）スクワラン ８．０
（７）パルミチン酸レチノール＊１ ０．０００２
（８）エチルアルコール ５．０
（９）カンゾウ抽出物＊２ ０．０１
（１０）グリチルリチン酸ジカリウム＊３ ０．１
（１１）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ０．１
（１２）精製水 残量
（１３）防腐剤 ０．１
（１４）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１５）水酸化ナトリウム ０．１
（１６）ヒアルロン酸 ０．１
（１７）酸化亜鉛 適量
（１８）香料 適量
＊１ 日本ロシュ社製
＊２ 丸善製薬社製
＊３ 丸善製薬社製 [Example 4: Latex]
(Ingredient) (%)
(1) Polyoxyethylene (10E.O.) sorbitan monostearate 1.0
(2) Polyoxyethylene (60E.O.) sorbit tetraoleate 0.5
(3) Glyceryl monostearate 1.0
(4) Stearic acid 0.5
(5) Behenyl alcohol 0.5
(6) Squalane 8.0
(7) Retinol palmitate * 1 0.0002
(8) Ethyl alcohol 5.0
(9) Daylily extract * 2 0.01
(10) Dipotassium glycyrrhizinate * 3 0.1
(11) N-hydroxysuccinimide 0.1
(12) Purified water remaining amount (13) Preservative 0.1
(14) Carboxyvinyl polymer 0.2
(15) Sodium hydroxide 0.1
(16) Hyaluronic acid 0.1
(17) Zinc oxide Appropriate amount (18) Fragrance Appropriate amount * 1 Made by Nippon Roche Co., Ltd. * 2

（製法）
Ａ． 成分（１２）〜（１５）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ． 成分（１）〜（９）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ． ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ． Ｃを冷却後（１０）、（１１）、（１６）〜（１８）を加え、均一に混合して乳液を得た。 (Manufacturing method)
A. Ingredients (12) to (15) are heated and mixed and maintained at 70 ° C.
B. Ingredients (1) to (9) are heated and mixed and maintained at 70 ° C.
C. A is added to B, mixed and uniformly emulsified.
D. After cooling C, (10), (11) and (16) to (18) were added and mixed uniformly to obtain an emulsion.

［実施例５：クリーム］
（成分） （％）
（１）セトステアリルアルコール ３．０
（２）モノステアリン酸グリセリル ２．０
（３）モノオレイン酸ポリオキシエチレン
（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン １．０
（４）モノステアリン酸ソルビタン １．０
（５）Ｎ−ステアロイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム ０．５
（６）ワセリン ５．０
（７）ジメチルポリシロキサン（１００ｍｍ²／ｓ） ３．０
（８）トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ２０．０
（９）ｄｌ−α−トコフェロール＊１ １．０
（１０）エラグ酸＊２ ０．０５
（１１）乳酸（５０％水溶液） １．０
（１２）ジプロピレングリコール １０．０
（１３）アルブチン＊３ ３．０
（１４）クエン酸ナトリウム ０．５
（１５）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ０．５
（１６）Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル
マグネシウム塩＊４ ０．１
（１７）酸化チタン ０．１
（１８）香料 適量
（１９）エデト酸２ナトリウム ０．０３
（２０）防腐剤 適量
（２１）精製水 残量
＊１ エーザイ社製
＊２ シグマ社製
＊３ 和光純薬社製
＊４ 和光純薬社製 [Example 5: Cream]
(Ingredient) (%)
(1) Cetostearyl alcohol 3.0
(2) Glyceryl monostearate 2.0
(3) Polyoxyethylene monooleate (20E.O.) sorbitan 1.0
(4) Sorbitan monostearate 1.0
(5) N-stearoyl-N-methyltaurine sodium 0.5
(6) Vaseline 5.0
(7) Dimethylpolysiloxane (100 mm ² / s) 3.0
(8) Glyceryl tri-2-ethylhexanoate 20.0
(9) dl-α-tocopherol * 1 1.0
(10) Ellagic acid * 2 0.05
(11) Lactic acid (50% aqueous solution) 1.0
(12) Dipropylene glycol 10.0
(13) Arbutin * 3 3.0
(14) Sodium citrate 0.5
(15) N-hydroxysuccinimide 0.5
(16) L-ascorbic acid phosphate ester
Magnesium salt * 4 0.1
(17) Titanium oxide 0.1
(18) Perfume appropriate amount (19) Disodium edetate 0.03
(20) Preservative Appropriate amount (21) Purified water remaining * 1 Eisai * 2 Sigma * 3 Wako Pure Chemical * 4 Wako Pure Chemical

（製法）
Ａ． 成分（１）〜（１０）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｂ． 成分（１１）〜（１６）及び（１９）〜（２１）を加熱混合し、７０℃に保つ。
Ｃ． ＢにＡを加えて混合し、均一に乳化する。
Ｄ． Ｃを冷却後（１７）、（１８）を加え均一に混合してクリームを得た。 (Manufacturing method)
A. Ingredients (1) to (10) are heated and mixed and maintained at 70 ° C.
B. Ingredients (11) to (16) and (19) to (21) are heated and mixed and maintained at 70 ° C.
C. A is added to B, mixed and uniformly emulsified.
D. After cooling C, (17) and (18) were added and mixed uniformly to obtain a cream.

［実施例６：パック］
（成分） （％）
（１）ポリビニルアルコール １５．０
（２）無水ケイ酸 ０．５
（３）ポリエチレングリコール ０．５
（４）ポリオキシプロピレン（１０Ｐ．Ｏ．）メチルグルコシド ０．５
（５）グリセリン ５．０
（６）精製水 残量
（７）エチルアルコール １０．０
（８）防腐剤 適量
（９）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ０．０５
（１０）香料 適量 [Example 6: Pack]
(Ingredient) (%)
(1) Polyvinyl alcohol 15.0
(2) Silicic anhydride 0.5
(3) Polyethylene glycol 0.5
(4) Polyoxypropylene (10 PO) methyl glucoside 0.5
(5) Glycerin 5.0
(6) Purified water remaining amount (7) Ethyl alcohol 10.0
(8) Preservative appropriate amount (9) N-hydroxysuccinimide 0.05
(10) Perfume appropriate amount

（製法）
Ａ． 成分（１）〜（６）を混合し、７０℃に加熱して溶解する。
Ｂ． 成分（７）〜（８）を混合して溶解する。
Ｃ． Ｂを先のＡに加え、混合した後、冷却して（９）、（１０）を均一に分散してパックを得た。 (Manufacturing method)
A. Components (1) to (6) are mixed and heated to 70 ° C. to dissolve.
B. Components (7) to (8) are mixed and dissolved.
C. B was added to the previous A, mixed, and then cooled to uniformly disperse (9) and (10) to obtain a pack.

［実施例７：リキッドファンデーション］
（成分） （％）
（１）ジペンタエリトリットテトラ１２−ヒドロキシステアリン酸
セスキステアリン酸ヘミロジンエステル ２．０
（２）流動パラフィン ５．０
（３）ステアリン酸 ２．０
（４）セタノール １．０
（５）自己乳化型モノステアリン酸グリセリル １．０
（６）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ８．０
（７）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ０．０１
（８）防腐剤 適量
（９）グリセリン ５．０
（１０）トリエタノールアミン １．０
（１１）カルボキシメチルセルロース ０．２
（１２）ベントナイト ０．５
（１３）精製水 残量
（１４）酸化チタン ６．０
（１５）微粒子酸化チタン ２．０
（１６）微粒子酸化亜鉛 ５．０
（１７）マイカ ２．０
（１８）タルク ４．０
（１９）着色顔料 ４．０
（２０）香料 適量 [Example 7: Liquid foundation]
(Ingredient) (%)
(1) Dipentaerythritol tetra 12-hydroxystearic acid sesquistearic acid hemirosin ester 2.0
(2) Liquid paraffin 5.0
(3) Stearic acid 2.0
(4) Cetanol 1.0
(5) Self-emulsifying glyceryl monostearate 1.0
(6) Paramethoxycinnamic acid-2-ethylhexyl 8.0
(7) N-hydroxysuccinimide 0.01
(8) Preservative appropriate amount (9) Glycerin 5.0
(10) Triethanolamine 1.0
(11) Carboxymethylcellulose 0.2
(12) Bentonite 0.5
(13) Purified water remaining amount (14) Titanium oxide 6.0
(15) Fine particle titanium oxide 2.0
(16) Fine zinc oxide 5.0
(17) Mica 2.0
(18) Talc 4.0
(19) Color pigment 4.0
(20) Perfume appropriate amount

（製法）
Ａ． 成分（１）〜（６）を加熱し、混合溶解する。
Ｂ． Ａに成分（１４）〜（１９）を加え、均一に混合し、７０℃に保つ。
Ｃ． 成分（８）〜（１３）を均一に溶解し、７０℃に保つ。
Ｄ． ＣにＢを添加して、均一に乳化する。
Ｅ． Ｄを冷却後、成分（７）、（２０）を添加してリキッドファンデーションを得た。 (Manufacturing method)
A. Ingredients (1) to (6) are heated and mixed and dissolved.
B. Ingredients (14) to (19) are added to A, mixed uniformly, and kept at 70 ° C.
C. Ingredients (8) to (13) are uniformly dissolved and kept at 70 ° C.
D. B is added to C and emulsified uniformly.
E. After cooling D, components (7) and (20) were added to obtain a liquid foundation.

［実施例８：日焼け止め乳液］
（成分） （％）
（１）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサン １．０
（２）ジメチルポリシロキサン ５．０
（３）オクタメチルシクロテトラシロキサン ２０．０
（４）イソノナン酸イソトリデシル ５．０
（５）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル ５．０
（６）微粒子酸化チタン １０．０
（７）微粒子酸化亜鉛 １０．０
（８）酸化ジルコニウム ５．０
（９）ポリスチレン末 ３．０
（１０）トリメチルシロキシケイ酸 ０．５
（１１）防腐剤 適量
（１２）ジプロピレングリコール ３．０
（１３）エチルアルコール １０．０
（１４）精製水 残量
（１５）食塩 ０．２
（１６）Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド ０．２
（１７）香料 適量 [Example 8: Sunscreen emulsion]
(Ingredient) (%)
(1) Polyoxyalkylene-modified organopolysiloxane 1.0
(2) Dimethylpolysiloxane 5.0
(3) Octamethylcyclotetrasiloxane 20.0
(4) Isotridecyl isononanoate 5.0
(5) Paramethoxycinnamic acid-2-ethylhexyl 5.0
(6) Fine particle titanium oxide 10.0
(7) Fine zinc oxide 10.0
(8) Zirconium oxide 5.0
(9) Polystyrene powder 3.0
(10) Trimethylsiloxysilicate 0.5
(11) Preservative appropriate amount (12) Dipropylene glycol 3.0
(13) Ethyl alcohol 10.0
(14) Purified water remaining amount (15) Salt 0.2
(16) N-hydroxysuccinimide 0.2
(17) Appropriate amount of perfume

（製法）
Ａ． 成分（１）〜（１０）を混合分散する。
Ｂ． 成分（１１）〜（１５）を混合溶解する。
Ｃ． ＡにＢを添加して、均一に乳化する。
Ｄ． Ｃに成分（１６）、（１７）を添加して、日焼け止め乳液を得た。 (Manufacturing method)
A. Components (1) to (10) are mixed and dispersed.
B. Components (11) to (15) are mixed and dissolved.
C. Add B to A and emulsify uniformly.
D. Components (16) and (17) were added to C to obtain a sunscreen emulsion.

N−ヒドロキシコハク酸イミドをチロシナーゼ活性阻害剤として含有する実施例３〜８の化粧料は、いずれも美白効果に優れ、成分の沈殿、変臭・変色等は生じなかった。   The cosmetics of Examples 3 to 8 containing N-hydroxysuccinimide as a tyrosinase activity inhibitor were all excellent in the whitening effect and did not cause precipitation of components, odor change or discoloration.

本発明のチロシナーゼ活性阻害剤、及びメラニン産生抑制剤は、化粧料をはじめとする種々の皮膚外用剤、特に美白用皮膚外用剤の成分として有用である。   The tyrosinase activity inhibitor and melanin production inhibitor of the present invention are useful as components of various skin external preparations including cosmetics, in particular, skin whitening external preparations.

Claims (2)

Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを有効成分とするチロシナーゼ活性阻害剤。 A tyrosinase activity inhibitor comprising N-hydroxysuccinimide as an active ingredient. Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドを有効成分とするメラニン産生抑制剤。 A melanin production inhibitor containing N-hydroxysuccinimide as an active ingredient.