JP4842430B2 - 新規ワクチン組成物及び界面活性剤の免疫用アジュバントとしての使用 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ワクチン組成物用の新規アジュバント、及び少なくとも一つの抗原、特に、ウイルス、細菌、又は寄生生物由来の抗原と、少なくとも一つのアジュバントを含む組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】
不活化ワクチン、又は精製された抗原を含有するワクチンは、有害な副作用を避けることができるので、その開発は、益々重要となっている。しかしながら、抗原の特質を改良すると、それらの免疫原性が損われる。このために、それらは、免疫用アジュバントと組み合わされる。
【0003】
免疫用アジュバントは、ウイルス、微生物、又は合成物由来の抗原の存在下で投与したときに、免疫系の反応を増大する生産物である。それらは、投与部位に、続いて、リンパ節に多量のマクロファージを出現させ、特定の免疫グロブリン、抗体の産生を増加させ、免疫防御機構に関与する多くの細胞を刺激する。
【0004】
これらのアジュバントは、本来、多様である。それらは、例えば、リポソーム又はエマルジョンからなり得る。
【0005】
極めて効果的なフロイントのアジュバント:それらは、ミネラルオイルとマニトールエステルの混合物から得られ、死滅したミコバクテリウムを含有し得る。等しい割合でフロイントのアジュバントと水性抗原性溶媒を混合することによって調製したワクチンは、実験室の研究用に、世界中で標準として現在も使用されている。それらは、油中水(W/O)エマルジョン、すなわち、連続相が油であるエマルジョンの形態である。これらのエマルジョンは、極めて粘性が高い。このため、それらは、注射しにくい;また、それらの調製からわずか2〜3日後に相移動が観察されるので、それらは、比較的不安定でもある。
【0006】
普通のアジュバントとしては、水酸化アルミニウム、硝酸セリウム、硫酸亜鉛、コロイド水酸化鉄、又は塩化カルシウムのような金属塩もある。これらのうち、水酸化アルミニウムが最もよく用いられている。これらのアジュバントは、Rajesh K.Guptaらの論文、“Adjuvants, balance between toxicity and adjuvanticity” ワクチン、第11巻、第3号、1993、993−306頁に記載されている。しかしながら、それらは、弱い免疫刺激効果を示し、これらの治療用組成物を注射すると、時には、注射部位に、肉芽腫のような病変及びその他の局所的反応の形成を引き起こす。
【0007】
より最近になって、二価又は三価の金属の水溶性の塩、とくに、グルコン酸マンガン、グルコン酸カルシウム、グリセロリン酸マンガン、可溶性酢酸アルミニウム、及びサリチル酸アルミニウムは、優れた免疫のアジュバントであることが発見された。このようなアジュバントは、WO 96/32964号、及びWO98/17311号として公開されている国際特許出願に記載されている。
【0008】
特に、粘膜投与の場合には、他の免疫アジュバントとして、WO 98/15288号として公開されている国際特許出願に記載されている交感神経作動性化合物を挙げることができる。
【0009】
【発明の実施の形態】
新規アジュバントの研究開発の過程で、出願人は、幾つかの界面活性剤自体が、免疫刺激効果を示すこと、及び、このため、一以上のこれらの物質を免疫刺激物質として含む、実質的に油相が存在しない水性ワクチン組成物を調製できることを発見した。
【0010】
それ故、本発明の目的は、
水溶液の形態の組成物であって、
(1)少なくとも一つの抗原、又は少なくとも一つのアミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター、及び
(2)免疫用アジュバントとしての、全体のHLB数が5〜15である界面活性剤又は界面活性剤の混合物
を含む組成物。
【0011】
「抗原」という語、又は「少なくとも一つのアミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター(at least one in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence)」という用語は、死滅した、ウイルス、細菌、若しくは寄生生物等の微生物、又はこれらの微生物の精製された部分、あるいはその病原能が減弱した生きた微生物の何れかを指す。本発明における抗原を構成し得るウイルスとしては、狂犬病ウイルス、アウエスキー病ウイルスのようなヘルペスウイルス、インフルエンザのようなオルソミクソウイルス、口蹄病ウイルスのようなピコルナウイルス、又はHIVのようなレトロウイルスを挙げることができる。本発明における抗原を構成し得る細菌型の微生物としては、大腸菌、パスツレラ、フロンキュローシス(Furonculosis)、ビブリオ症、ブドウ球菌、及び連鎖球菌属のものを挙げることができる。寄生生物としては、トリパノソーマ、プラスモジウム、及びレイシュマニア属を挙げることができる。組換えウイルス、特に、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、カナリア痘ウイルス、ヘルペスウイルス、又はバキュロウイルスのようなエンペロープのないウイルスも挙げることができる。エンベロープに覆われていない生きたウイルス性組換えベクターであって、そのゲノムが、好ましくは、対応するエンベロープに覆われているウイルスの複製に不可欠でない部分に、上記エンベロープに覆われている病原性ウイルス又は微生物に対する抗体の合成及び/又は防御的な効果を誘導する抗原性サブユニットをコードする配列を含有する組換えベクターも挙げることができる;これらの抗原性サブユニットは、例えば、タンパク質、糖タンパク質、ペプチド、又はペプチドであり、及び/又はエンベロープに覆われたウイルス、細菌、又は寄生生物のような生きた微生物による感染に対して防御的である部分であり得る。微生物中に挿入される外来遺伝子は、例えば、HIV又はアウエスキーウイルスに由来し得る。
【0012】
とりわけ、病原性微生物又はウイルスに由来する外来ヌクレオチド配列が挿入されたヌクレオチド配列からなる組換えプラスミドを挙げることができる。後者のヌクレオチド配列の目的は、アミノ酸配列含有化合物を発現させることであり、該化合物自体の目的は、宿主生物内で免疫反応を引き起こすことである。
【0013】
「アミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター」の表記は、前記インビボジェネレーターが導入された宿主生物中で前記化合物を発現することができる全ての生物的産物を指す。前記アミノ酸配列含有化合物は、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質であり得る。これらのインビボジェネレーターは、一般的には、遺伝子工学に由来する方法によって得られる。より具体的には、それらは、ヌクレオチド配列、特に外来遺伝子が挿入された組換えベクターの役割を果たしている生きた微生物、一般的にはウイルスからなり得る。これらの化合物は、それ自体公知であり、特に組換えサブユニットワクチンとして使用される。この点で、M.Eloit等の論文、Journal of Virology (1990) 71,2925−2431、及びWO−A−91/00107号及びWO−A−94/16681号として公開された国際特許出願を参照することができる。本発明におけるインビボジェネレーターは、外来ヌクレオチド配列を含み、アミノ酸配列含有化合物を、宿主生物内で発現できる組換えプラスミドからもなり得る。このような組換えプラスミド及びそれらを宿主生物に投与する方法は、1990年に、Linらの、Circulation 82:2217,2221;Cox etal.,J. of Virol,Sept.1993,67,9,5664−5667に、及びWO 95/25542号として公開された国際出願に記載されている。インビボジェネレーター中に含まれるヌクレオチド配列の性質に応じて、前記宿主生物中で発現されるアミノ酸配列含有化合物は、
(1)免疫反応を引き起こすことができる抗原であり、
(2)前記宿主生物中で引き起こされる、疾病、本質的に機能的な性質の疾病に対して治療的な作用(curative action)を有し得る。この場合には、前記インビボジェネレーターは、宿主の遺伝子治療型治療を可能とする。
【0014】
例としては、このような治療的な作用は、インターロイキン、特にインターロイキン−2のようなサイトカインのインビボジェネレーターによる合成からなり得る。これらのインターロイキンは、癌細胞の選択的除去に対して誘導された免疫反応を惹起又は強化する。
【0015】
本発明の組成物は、該抗原の性質及び治療される個体の性質に応じた抗原濃度を含み得る。しかしながら、本発明のアジュバントは、必要とされる従来の抗原用量を顕著に減少させることができることに注目すべきである。適切な抗原濃度は、当業者によって、慣用的に決定することができる。一般的には、該用量は、約0.1μg/cm3〜1g/cm3、より一般的には、1μg/cm3〜100mg/cm3である。
【0016】
本発明の組成物中の前記インビボジェネレーターの濃度は、ここでも、特に前記ジェネレーターの性質、及びそれが投与される宿主の性質に依存する。該濃度は、一般的な実験に基づいて当業者によって容易に決定することができる。しかしながら、表記すれば、インビボジェネレーターが組換え微生物であるときには、本発明の組成物中でのその濃度は、102〜105微生物/cm3、好ましくは、105から1012微生物/cm3であり得るといえる。前記インビボジェネレーターが組換えプラスミドであるときには、本発明の組成物中でのその濃度は、0.01〜100g/dm3であり得る。
【0017】
本発明のために、HLB数は、式:HLB=20(1−Is/Ia)(ここで、Isは、前記界面活性剤又は前記界面活性剤の混合物のけん化価を表し、Iaは、酸価を表す)を用いて算出される。これら二つの価、けん化価と酸価は、欧州薬局方に記載されている方法によって決定される。
【0018】
本発明の主たる目的は、前記界面活性剤が、修飾された脂肪物質から、好ましくは、前記界面活性剤が、全体のHLB数が6〜14である修飾された脂肪物質から選択される上記組成物である。
【0019】
本発明において使用される修飾された脂肪物質は、無機物、植物又は動物由来であり得る。無機物由来の修飾された脂肪物質としては、石油由来の油がある。植物由来の修飾された脂肪物質としては、修飾された植物油、例えば、修飾されたピーナッツ、オリーブ、ゴマ、大豆、麦芽、ブドウの種子、ヒマワリ、ヒマ、アマ、コーン、コプラ、ヤシ、クルミ、ハシバミの実、又はセイヨウアブラナの種子の油がある。動物由来の修飾された脂肪物質としては、例えば、修飾されたスクアラン、修飾されたスクアレン、修飾された鯨蝋油、又は修飾された獣脂油がある。
【0020】
「修飾された脂肪物質」という語は、特に、脂肪物質のアルコキシル化誘導体、より具体的には、油のアルコキシル化誘導体又は油のアルキルエステルのアルコキシル化誘導体、さらに具体的には、油のエトキシル化及び/又はプロポキシル化誘導体、又は前記油のメチル、エチル、直鎖若しくは分枝プロピル、又は直鎖若しくは分枝ブチルエステルのエトキシル化及び/又はプロポキシル化誘導体を指す。より具体的には、本発明の目的は、前記修飾された脂肪物質が、1〜60のEOs数を有する油のエトキシル化誘導体から選択される上記組成物である。
【0021】
本発明の目的は、とりわけ、前記修飾された脂肪物質が、全体のHLB数が10〜14であるコーンオイルのアルコキシル化誘導体、若しくはコーンオイルのアルコキシル化誘導体の混合物である上記の組成物、又は前記修飾された脂肪物質が、全体のHLB数が7〜10であるヒマシ油のエトキシル化誘導体、若しくはヒマシ油のアルコキシル化誘導体の混合物である上記の組成物である。このような組成物の例としては、前記修飾された脂肪物質が、20〜40のEO数を有するコーンオイルのエトキシル化誘導体から選択される組成物、又は前記修飾された脂肪物質が、7に等しいEO数を有するヒマシ油のエトキシル化誘導体と60に等しいEO数を有するヒマシ油のエトキシル化誘導体との混合物である組成物がある。
【0022】
本発明の目的である組成物は、0.2mg/cm3〜500mg/cm3のアジュバント、より具体的には、2mg/cm3〜500mg/cm3のアジュバント、好ましくは、50mg/cm3〜200mg/cm3のアジュバントを含有する。
【0023】
本発明の第二の具体的側面によれば、本発明の目的は、前記界面活性剤が、脂肪酸とポリオールとのエステルのアルコキシル化誘導体、又は脂肪アルコールとポリオールとのエーテルのアルコキシル化誘導体、より具体的には、アルコキシル化された脂肪酸トリグリセリド、脂肪酸のアルコキシル化されたポリグリセロールエステル(polyglycerol alkoxylated esters of fatty acids)、例えば、ソルビトール若しくはマニトールのようなアルコキシル化された、脂肪酸のヘキソールエステル、又はソルビタン若しくはマンニタンのような、アルコキシル化された、脂肪酸のヘキソール無水物エステルから選択される上記組成物である。
【0024】
これらの修飾されたエステルを調製するのに適した脂肪酸としては、より具体的には、12〜22の炭素原子を含み、有利には、20℃で液体である脂肪酸、例えば、16〜18個の炭素原子を含むようなもの、例えば、オレイン酸、リシノール酸、又はイソステアリン酸がある。
【0025】
上記組成物は、特に、一以上の脂肪酸のエステル及びポリオールのエステルのエトキシル化誘導体、又は1〜60のEO数を有する、脂肪アルコールのエーテル及びポリオールのエーテルのエトキシル化誘導体を含有する。上記該組成物の界面活性剤、又は界面活性剤の混合物は、より具体的には、全体のHLB数が10〜14、好ましくは12〜13.5である。このような組成物の例としては、前記界面活性剤が、5〜15、好ましくは7〜11のEO数を有するマンニタンオレイン酸のエトキシル化誘導体であるものが存在する。
【0026】
本発明における界面活性剤は、好ましくは、粘膜に対して薬学的に許容される;特に、重金属がなく、且つ極めて低い酸又は過酸化物価を有していなければならない。S.S.Berllin,Annals of Allergy,1962,20,473に記載されているもののような無毒性試験、又は欧州薬局方に記載されている異常毒性試験の基準を満たすことも望ましい。
【0027】
本発明の組成物は、アブリジン(登録商標)、N,N−ジオクタデシル−N’,N’−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)プロパンジアミン、MDP(ムラミルジペプチド)誘導体、特にトレオニル−MDP、ミコール酸誘導体、又はリピドA誘導体のような慣用の免疫刺激物質を含み得る。
【0028】
本発明の組成物は、例えば、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マンガン、サリチル酸アルミニウム、又は可溶性酢酸アルミニウムのような一以上の水溶性金属陽イオン有機塩を含み得る。本発明のアジュバント組成物が、薬学的に許容される塩を含むときには、該塩は、0.02〜3000mg/cm3、好ましくは0.1〜1000mg/cm3、より好ましくは0.1〜150mg/cm3の濃度である。
【0029】
本発明の組成物は、交感神経作動化合物を含み得る。「交感神経作動化合物」という用語は、特に、アンフェタミン類、カテコールアミン類、フェニルイソプロピルアミン類、及びチラミンを指す。このような化合物の例としては、特に、イソプロテレノール、L−アドレナリン、レバルテレノール、エフェドリン、フェニルエフェドリン、及びサルブタモールを挙げることができる。本発明のアジュバント組成物が交感神経作動化合物を含むときには、該化合物は、10−10〜10−2M、好ましくは10−7〜10−5Mの濃度である。
【0030】
上記界面活性剤のワクチン組成物、より具体的には油相を有しないワクチン組成物におけるアジュバントとしての使用は、本発明の別の側面を成す。
【0031】
本発明の組成物は、予防用又は治療用医薬品として使用できる。抗原又はインビボジェネレーターの性質に応じて、本発明の組成物は、魚、エビのような甲殻類、家禽、特にガチョウ、七面鳥、鳩、及び鶏、イヌのようなイヌ類、ネコのようなネコ類、ブタ、類人猿、ウシ類、ヒツジ類(Ovidae)、及びウマに投与することができる。本発明の組成物は、ヒトにも投与できる。組成物の投与は、非経口経路を介して、特に、皮下、筋肉内、若しくは腹腔内投与によって、又は粘膜経路を介して、特に、経口、直腸、鼻、又は膣に、慣用的な態様で実施し得る。本発明の別の側面は、感染性疾患、特に、上述したようなウイルス又は微生物によって引き起こされた感染性疾患の予防又は治療用のワクチンを調製するための上記アジュバントの使用からなる。
【0032】
本発明の最後の他の側面によれば、ガン又は嚢胞性繊維症のような機能的な性質の疾病の治療用組成物を調製するための該アジュバントの使用からなる。
例1
界面活性剤、リン酸緩衝液(PBS)、及び10mg/cm3のオボアルブミンを含有する様々な組成物100μLを、平均体重が18〜20gである5匹のOF1系統の様々な雌マウスの群に、t=0において皮下注射し、t=28日において皮下に強化投与した。
【0033】
14、28、42、56、90、及び180日に、血液サンプルを採取する。
【0034】
液性免疫応答を決定するためにIgG1について、細胞免疫応答を決定するためにIgG2aについて、前記血液に対してELISAアッセイを行う。局所反応は、7日目、及び35日目に評価した。
【0035】
組成物は以下のとおりである。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
Claims (5)
- 少なくとも一つの抗原又は少なくとも一つのアミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーターにおける、全体のHLB数が12〜13.5であるオレイン酸マンニタンエステルのエトキシル化誘導体から選ばれる界面活性剤又は界面活性剤の混合物の免疫アジュバントの製造のための使用。
- 水溶液の形態の組成物であって、
(1)少なくとも一つの抗原又は少なくとも一つのアミノ酸配列含有化合物のインビボジェネレーター、及び
(2)オレイン酸マンニタンエステルのエトキシル化誘導体から選ばれる、免疫用アジュバントとしての、全体のHLB数が12〜13.5である界面活性剤又は界面活性剤の混合物を含む組成物。 - 請求項2記載の組成物であって、一以上の水溶性金属陽イオン有機塩も含む組成物。
- 請求項3記載の組成物であって、一以上の水溶性金属陽イオン有機塩が、グルコン酸カルシウム、グルコン酸マンガン、サリチル酸アルミニウム、又は可溶性酢酸アルミニウムである組成物。
- ヒト又は動物の身体を治療するための方法を実施するための請求項2〜4いずれか1項記載の組成物。
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