JP4831903B2 - Novel compounds, their use and production - Google Patents

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Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、新規化合物、その化合物を含む医薬組成物、その製造法、ならびに特に中枢神経系に作用する医薬の製造におけるその化合物の使用に関する。
【０００２】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作用性、ドーパミン作用性およびセロトニン作用性神経伝達物質システムにより影響される。例えば、セロトニンは中枢神経系に起因する多くの疾患および状態に関連する。セロトニンのレセプターが関与する多くの薬理学的および遺伝学的実験は、食物摂取の調節に５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプを強く関係させる(Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4,449S-462S)。５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプは、転写され、食欲調節と関連する視床下部構造で発現される。非特異的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストである５−ＨＴ2Cレセプターに幾分優勢である、ｍ−クロロフェニルピペラジン(ｍＣＰＰ)が、正常５−ＨＴ2Cレセプターを発現するマウスにおける体重減少をもたらすが、本化合物は５−ＨＴ2Cレセプターの変異不活性形を発現するマウスでは活性を欠くことが証明されている(Nature 1995, 374, 542-546)。最近の臨床試験において、僅かなしかし持続した体重の減少が、肥満患者のｍＣＰＰでの処置により観察された(Psychopharmacology 1997, 133, 309-312)。体重減少はまた他の“セロトニン作用性”薬剤での臨床試験でも報告されている(例えば、IDrugs 1998, 1, 456-470参照)。例えば、５−ＨＴ再取込み阻害剤であるフルオロキセチンおよび５−ＨＴ放出剤／再取込み阻害剤であるデキシフェンフルラミンは制御された試験において体重減少を示している。しかし、セロトニン作用性伝達を増加させる現在利用可能な医薬は、体重において、中程度の、一過性の作用のみしか示さない。
【０００３】
５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプはまた、鬱病および不安のようなＣＮＳ疾患における関与が示唆されている。(Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599;IDrugs, 1999, 2, 109-120)。
【０００４】
５−ＨＴ2Cレセプターサブタイプは更に尿失禁のような泌尿器の疾患に関与すると示唆されている(IDrugs, 1999, 2, 109-120)。
５−ＨＴ2Cレセプターに選択的作用を有する化合物は、したがって、上記のような疾患の処置に治療的可能性を有している。もちろん、選択性はまた他のセロトニンレセプターにより介在される不利な作用の可能性も減少させる。
【０００５】
情報発表
ＵＳ−Ａ−３,２５３,９８９は、ｍＣＰＰの食欲抑制薬としての使用を記載する。
ＥＰ−Ａ１−８６３ １３６は、抗鬱活性を有し、摂食障害および不安を含むセロトニン関連疾患の処置または予防に使用できる選択的５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストであるアゼチジンおよびピロリジン誘導体を記載する。
ＥＰ−Ａ−６５７ ４２６は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し、とりわけ摂食障害の処置に使用し得る３環式ピロール誘導体を記載する。
ＥＰ−Ａ−６５５ ４４０は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し摂食障害の処置に使用し得る１−アミノエチルインドールを記載する。
ＥＰ−Ａ−５７２ ８６３は、５−ＨＴ2Cレセプターに活性を有し摂食障害の処置に使用し得るピラジノインドールを記載する。
【０００６】
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542およびＵＳ−Ａ−４,０８１,５４２は、中枢セロトニン模倣活性を有するピペラジニルピラジンのシリーズを記載する。
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101は、中枢セロトニン模倣活性を有するピペラジニルキノキサリンのシリーズを記載する。
ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ2bおよび／または５−ＨＴ2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を記載する。
ＷＯ００／１２５１０は、特に肥満の処置のための、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとしてのピロロインドール、ピリドインドールおよびアゼピノピドールを記載する。
【０００７】
ＷＯ００／１２４８２は、特に抗肥満剤として使用する、選択的、直接活性５−ＨＴ2Cレセプターリガンド、好ましくは５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとしてのインダゾール誘導体を記載する。
ＷＯ００／１２５０２は、特に抗肥満剤として使用する、５−ＨＴ2Cレセプターアゴニストとしてのピロロキノリンを記載する。
ＷＯ００／１２４７５は、特に肥満の治療のための、５−ＨＴ2bおよび／または５−ＨＴ2Cレセプターリガンドとしてのインドリン誘導体を記載する。
ＧＢ−Ｂ−１,４５７,００５は、抗炎症活性を示す１−ピペラジニル−２−[２−(フェニル)エテニル]−キノキサリン誘導体を記載する。
Chem. Pharm. Bull. 1993, 41(10)1832-1841は、２−(４−メチル−１−ピペラジニル)−４−フェノキシキノキサリンを含む、５−ＨＴ3アンタゴニストを記載する。
ＧＢ−Ｂ−１,４４０,７２２は、鬱に対する薬学的活性を有する、２−(１'−ピペラジニル)−キノキサリン化合物を記載する。
【０００８】
ＷＯ９６／１１９２０は、ＣＮＳ−活性ピリジニルウレア誘導体を記載する。
ＷＯ９５／０１９７６は、５−ＨＴ2Cアンタゴニストとして活性であり、ＣＮＳ疾患にの処置おいて使用する可能性がある、インドリン誘導体を記載する。
ＷＯ９７／１４６８９は、選択的５−ＨＴ1dレセプターアンタゴニストである、アリールピペラジン環状アミン誘導体を記載する。
【０００９】
ＷＯ９８／４２６９２は、ヒト５−ＨＴ1a、５−ＨＴ1dおよび５−ＨＴ1bレセプターの選択的アンタゴニストである、環状アミンから由来するピペラジンを記載する。
ＧＢ−Ｂ−１,４６５,９４６は、β−レセプター遮断剤として活性な置換ピリダジニル、ピリミジニルおよびピリジル化合物を記載する。
ＥＰ−Ａ−７１１７５７は、α−アドレノセプターアンタゴニストとしての[３−(４−フェニル−ピペラジン−１−イル)プロピルアミノ]−ピリジン、ピリミジンおよびベンゼン誘導体を記載する。
ＷＯ９９／０３８３３は、５−ＨＴ2アンタゴニストおよび５−ＨＴ1aレセプターアゴニストであって、したがって精神神経症の治療薬または予防藥として有用である、アリール−ピペラジン誘導体を記載する。
ＷＯ９６／０２５２５は、５−ＨＴレセプター拮抗活性を有するアリール−ピペラジン−由来ピペラジド誘導体を記載する。
ＷＯ９９／５８４９０は、生物におけるセロトニン作用性５−ＨＴ2Cレセプターの部分的または完全な遮断を達成し得るアリール−ヒドロナフタレン−アルカンアミンを記載する。
【００１０】
発明の要約
本発明により、５−ＨＴ2Cレセプターに結合し(アゴニストおよびアンタゴニスト)、従ってセロトニン関連疾患の処置に使用し得る、化合物の新規クラスが開発された。
【００１１】
一つの態様において、本発明は一般式(Ｉ)：
【化９】

Figure 0004831903
〔式中、
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリール−Ｃ1-4−アルキル、アリールＣ2-4−アルケニル、アリール−Ｃ2-4−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオまたはヘテロシクリル−Ｃ1-4−アルキルで置換されていてもよく、置換基としてのまたはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としてのアリールおよびヘテロシクリルは、さらに、１個以上の位置を、互いに独立して、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ1-6−アルキルアミノ、ジ(Ｃ1-6−アルキル)アミノまたはＣ1-6−アシルアミノで置換されていてもよい；
Ａは(ｉ)−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−ＮＨ−；(ii)Ｃ1-4−アルキル−置換窒素原子、またはＣ1-8−アルキレン鎖または２から８鎖原子を有するヘテロアルキレン鎖であり、所望により１個またはそれ以上の不飽和を含んでいてもよく、Ｃ1-8−アルキレンおよびヘテロアルキレンは、各々独立して１個以上の位置をＣ1-4−アルキルまたはオキソにより置換されていてもよく、Ｃ1-8−アルキレンまたはヘテロアルキレン中の二つの直結したまたは間を置いた鎖原子は、所望により１から５の鎖炭素原子を有するアルキレン架橋または２から５鎖原子を有するヘテロアルキレン架橋を介して結合しているか、またはＣ1-8−アルキレンまたはヘテロアルキレンの二つの間を置いた鎖原子は所望により架橋結合を介して結合しており、３から８環員を有する飽和または部分的または完全に不飽和の炭素環式またはヘテロ環式環を形成する；
Ｂは−Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−ＯＣ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−、−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−；
ＲはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、各々独立して１個以上の位置をＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、フルオロ−Ｃ1-6−アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ3-5−アルキニルオキシ、Ｃ3-5−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、メチルアミノ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルキルスルホンアミド、Ｃ2-6−アルケニル、Ｃ2-6−アルキニル、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、Ｃ1-6−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル、Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、アリール−Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル−Ｃ1-6−アルコキシ、アリール−Ｃ1-6−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-8−シクロアルキル、Ｃ3-8−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ1-6−アシル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ2-6−アルケニル、アリール−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ2-6−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アシル、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)で置換されていてもよく、Ｒが所望により置換されていてもよいＣ3-8−シクロアルキル、オキソである場合、Ｃ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の置換基またはＣ3-8−シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、さらに、各々独立して１個以上の場所をＣ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、メタンスルホンアミド、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、Ｃ1-4−アシル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよく、またはＣ3-8−シクロアルキルおよび部分的にまたは完全に置換されたヘテロシクリルに関して、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい；
Ｒ1は(ｉ)４から７環員を有する飽和または不飽和アザ環式またはアミノアザ環式環または飽和ジアザ環式またはアミノジアザ環式環、または７から１０環員を有する飽和アミノアザ二環式、アザ二環式またはジアザ二環式環であり、単−またな二環式環は、各々独立して１個以上の位置、好ましくは炭素原子へ結合した、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルまたは−Ｎ(Ｒ6)2で、または好ましくは環窒素原子へ結合した、ヒドロキシ、２−ヒドロキシエチルまたは２−シアノエチルで、または環窒素原子へ結合した、Ｃ1-6−アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニルまたはテトラヒドロピラン−２−イルで置換されていてもよく、飽和アザ環式環は、酸素および硫黄から選択される更なるヘテロ原子を含み得る；または(ii)基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アシル、−ＣＯＮ(Ｒ7)(Ｒ8)、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1-6−アルキル、アリール−Ｃ1-6−アシルまたはヘテロシクリル−Ｃ1-6−アシルであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ2およびＲ3はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７環員を有し、所望により更にヘテロ環を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい；
Ｒ2aおよびＲ3aは、各々独立して水素、メチルまたはエチル、またはＲ2aおよびＲ3aは、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペリジン環を形成する；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、各置換された炭素原子と無関係に、水素またはＣ1-6−アルキル；
Ｒ6は水素またはＣ1-6−アルキル；
Ｒ7およびＲ8は各々独立して水素、Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-4−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1-4−アルキルであり、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上のハロゲン、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキルチオ、Ｃ1-6−アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ3)で置換されていてもよい；またはＲ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と共に、４−７環員を有し、所望により更なるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和へテロ環式環を形成する；
ｎはＯまたは１、そして
ｘは２、３または４；
ただし、(ｉ)−Ａ−Ｒがフェノキシまたはフェニルチオである場合、Ａｒはキノキサリニルまたはピリジル以外である、そして(ii)Ａがエテニレンである場合、Ａｒはキノキサリニル以外である〕
の新規化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、幾何学異性体、互換異性体、光学異性体、Ｎ−オキサイドおよびプロドラッグ形を提供する。
【００１２】
本発明の限定されたグループの化合物が、上記で定義の式(Ｉ)の化合物を含むが、更なる、Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ピリジルまたはキノキサリニルである場合、Ａは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈｅｔ−(式中、各Ｈｅｔは独立してＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から選択され、Ｒ6は上記で定義の通りである)である条件を伴う。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物が光学異性体の形である場合、本発明はラセミ体混合物ならびに個々のエナンチオマーそれ自体を含む。
式(Ｉ)の化合物が、互換異性体形で存在し得る基を含む場合、本発明は化合物の互換異性形ならびにそれらの混合物、例えば、２−ヒドロキシピリジンその互換異性体１Ｈ−２−ピリドンを含む。
式(Ｉ)の化合物が幾何学異性体の形となり得る場合、本発明は幾何学異性体ならびにそれらの混合物を含む。
【００１４】
他の態様において、本発明は治療に使用するための上記式(Ｉ)の化合物を提供する。
本発明の更に別の態様は、上記式(Ｉ)の化合物を活性成分として、好ましくは薬学的に許容される担体、および、望ましい場合、他の薬理学的活性成分とともに含む、医薬組成物を提供する。
【００１５】
更に別の態様において、本発明はセロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患、特に摂食障害、特に肥満；記憶障害、精神***病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患に罹患しているヒトまたは動物対象の処置法を提供する。
【００１６】
本発明の他の態様は、セロトニン関連、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患、特に摂食障害特に肥満；記憶障害；精神***病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患の処置のための医薬の製造における、上記式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
本発明の更に別の態様は、上記式(Ｉ)の化合物の製造法を提供する。
【００１７】
発明の詳細な説明
第一に、一般式(Ｉ)の化合物の上記定義において、独立して、および組合わせて使用されている種々の単語を、以下に説明する。
【００１８】
“ヘテロ原子”なる用語は、窒素、酸素、硫黄を意味し、ヘテロ環式環(ヘテロ芳香族ならびに飽和および部分的飽和ヘテロ環式環を含む)においてはまたセレンを意味する。
【００１９】
“アリール”なる用語は、６から１０環炭素原子を有する芳香族環(単環式または二環式)、例えばフェニル、ナフチルおよび１,２,３,４−テトラヒドロナフチル(任意の環で置換が起こり得る)を意味する。
【００２０】
“ヘテロアリール”なる用語は、５から１４、好ましくは５から１０環原子(単または二環式)を有し、１個以上の環原子が窒素、硫黄、酸素およびセレンのような炭素以外である、単環式、二または三環式芳香族環系(一つの環のみが芳香族である必要があり、任意の環で置換が起こり得る)を意味する。
【００２１】
このようなヘテロアリール環の例は、ピロール、イミダゾール、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、クロマン、イソクロマン、クマリン、キノリン、キノキサリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、インドリン、イソインドリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２,３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンズオキサゾール、２,１,３−ベンズオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、２,１,３−ベンゾセレナジアゾール、ベンズイミダゾール、インダゾール、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、インダン、１,３−ベンゾジオキソール、１,２,３,４−テトラヒドロキノリン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、１,５−ナフチリジン、１,８−ナフチリジン、アクリジン、フェナジン、キサンテン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジンおよび２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチン(benzoxathiine)である。ヘテロアリール環は、式(Ｉ)における２価基Ａに、その炭素原子または窒素原子を介して結合し得る。二または三環式環が置換されている場合、任意の環が置換され得る。
【００２２】
“ヘテロアルキレン”なる用語は、一端または両端に末端へテロ原子を含むおよび／またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれ以上の炭素鎖中断ヘテロ原子を含むアルキレン基を意味する。ヘテロ原子の数は、少なくとも１個、および通常１個から３個、特に１個または２個である。ヘテロアルキレンが置換されている場合、通常炭素原子をＣ1-4−アルキルまたはオキソで置換されているが、それとは別にまたはそれに加えて、存在する場合、窒素をＣ1-4−アルキルでまたは硫黄原子をオキソ(Ｓ＝ＯまたはＯ＝Ｓ＝Ｏ)で置換されていてもよい。
【００２３】
“ヘテロシクリル”なる用語は、４から１４、好ましくは４から１０環原子を有し、酸素、硫黄および窒素から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、完全に不飽和(即ち、芳香族)ならびに部分的におよび完全に飽和の単、二および三環式環であり、例えば、上記のヘテロアリールならびに対応する部分的飽和または完全飽和ヘテロ環式環を意味する。例示的飽和ヘテロ環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびチオモルホリンである。
【００２４】
Ｃ1-6−アルキルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1-4−アルキルである。例示的アルキル基は、メチル、エチル、プロピル,イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシルである。
【００２５】
Ｃ1-6−アルコキシは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ1-4−アルコキシである。例示的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびイソヘキシルオキシである。
【００２６】
Ｃ2-6−アルケニルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ2-4−アルケニル、例えば、１−プロペニル、２−プロペニル、ビニルである。
【００２７】
Ｃ2-6−アルキニルは、直鎖または分枝鎖であり得、好ましくはＣ2-4−アルキニル、例えばプロパルギル、エチニルである。
【００２８】
Ｃ3-8−シクロアルキルは、好ましくはＣ4-7−シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２９】
Ｃ1-6−アシルは飽和または不飽和であり得、好ましくはＣ1-4−アシルである。例示的アシル基は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ブテノイル(例えば３−ブテノイル)、ヘキセノイル(例えば５−ヘキセノイル)を含む。
【００３０】
Ｃ1-8−アルキレン(ここで、１−８は鎖炭素原子の数である)および２から８鎖原子を有するヘテロアルキレンは、１個以上の不飽和(２重および／または３重結合)を含み得、好ましくは各々Ｃ1-4−アルキレンおよび２から４鎖原子を有するヘテロアルキレンである。例示的アルキレン基は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンおよびそれらの異性体(例えば１,３−ブチレン、２−メチル−１,３−プロピレン)を含む。例示的ヘテロアルキレン基は、オキシメチレン(およびメチレンオキシ)、オキシエチレン(およびエチレンオキシ)、オキシプロピレン(およびプロピレンオキシ)、オキシブチレン(およびブチレンオキシ)、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、ブチレンジオキシ、オキシアリル(およびアリルオキシ)等を含む。例示的アルキル−置換ヘテロアルキレン基は、メチルエチレンジオキシである。
【００３１】
ヒドロキシ−Ｃ1-6−アルキルは直鎖または分枝鎖であり得る。例示的ヒドロキシアルキル基は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルを含む。
【００３２】
例示的アリール−Ｃ1-6−アシル基は、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、シンナモイルおよびフェニルアセチルを含む。
例示的Ｃ1-6−アルキルカルボニル−Ｃ1-6−アルキル基は、２−オキソブチルを含む。
例示的Ｃ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキル基は、２−エトキシエチルを含む。
【００３３】
例示的Ｃ1-6−アルコキシカルボニル−Ｃ1-6−アルキル基は、エトキシカルボニルブチルを含む。
例示的Ｃ1-6−アシルオキシ−Ｃ1-6−アルキル基は、プロパノイルオキシプロピルを含む。
【００３４】
例示的飽和および不飽和(部分的および完全)アザ環式飽和アザ二環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロピリジン、ピリジンおよび１−アザビシクロ[２.２.２]オクタンを含む。アザ環式およびアザ二環式環は、ｎ＝０である場合、炭素原子を介して結合する。
【００３５】
例示的飽和および不飽和アミノアザ環式環は、アミノピペリジン(例えば４−アミノピペリジン)、アミノアゼチジン(例えば３−アミノアゼチジン)、アミノピロリジン(例えば３−アミノピロリジン)、およびアミノピリジン(例えば４−アミノピリジン)を含む。アミノアザ環式環は、好ましくは式(Ｉ)のＢまたはＡｒに、アザ窒素原子またはアミノ窒素原子を介して結合する。飽和アミノアザ二環式環の例は、３−アミノアザビシクロ[２.２.２]オクタンであり、結合は好ましくは３−アミノ窒素原子を介する。
【００３６】
飽和アミノジアザ環式環の例は、１−アミノピペラジンであり、結合は好ましくは４−アザ窒素原子または１−アミノ窒素原子を介する。
例示的飽和ジアザ環式環はピペラジンおよびホモピペラジンを含み、ジアザ二環式環の例はジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタンである。ジアザ環式およびジアザ二環式環は、好ましくは環窒素の一つを介して結合する。
【００３７】
基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)は、好ましくは式(Ｉ)のＡｒに、ヘテロ原子を介して結合する(即ち、ｎ＝１およびＢは酸素、窒素または硫黄であるとき)。
【００３８】
置換基Ｒ4およびＲ5に関して、“各置換された炭素原子と無関係に”なる表現により示される限り、−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]x−は隣接炭素原子と異なって置換され得る。これを説明する、ｘ＝３である場合の例示的鎖は、−ＣＨ(ＣＨ3)−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)(ＣＨ3)−である。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００３９】
上記でアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル残基が置換されていてもよいと述べている場合、これはアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルそれ自体、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル残基を含む任意の組合わせ基、例えばアリール−Ｃ1-6アシル、ヘテロアリール−Ｃ2-4−アルケニル、ヘテロシクリルチオ等に当て嵌まる。
【００４０】
“Ｎ−オキサイド”なる用語は、化合物に存在する場合、１個以上の窒素原子がＮ−オキサイド形(Ｎ→Ｏ)であることを意味する。
【００４１】
“プロドラッグ形”なる用語は、体内で生体内変化し、活性剤を形成する、エステルまたはアミドのような薬理学的に許容される誘導体を意味する。Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 3-15参照。
【００４２】
“薬理学的に許容される”なる用語は、一般に安全で、無毒で、生物学的でありにまたはそうでなければ、望ましくないものではない医薬組成物の製造に有用であり、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に有用であるものを含む。
【００４３】
“薬学的に許容される塩”は、上記のように薬学的に許容され、望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、アスコルビン酸等のような有機および無機酸と形成される酸付加塩を含む。
【００４４】
式Ｉ中の“Ａ”は、好ましくはＣ2-8−アルキレン鎖または少なくとも２個の鎖元素を有するヘテロアルキレン鎖である。
【００４５】
より好ましくは、式Ｉ中の“Ａ”は、一般式(II)：
【化１０】
Figure 0004831903
〔式中、
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、互いに独立してそして、各置換された炭素原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキル、トリフルオロメチルまたはオキソ；
Ｘは−Ｃ(Ｒ13)(Ｒ14)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−；
Ｙは独立して−Ｃ(Ｒ16)(Ｒ17)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−；
Ｚは独立して−Ｃ(Ｒ18)(Ｒ19)−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−または−Ｎ(Ｒ15)−；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、互いに独立し、各置換された炭素原子と無関係に、水素、Ｃ1-4−アルキルまたはトリフルオロメチルまたはオキソ；またはＲ13、Ｒ14、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19の２個が一緒に相互連結結合を示すか、１から５鎖炭素原子のアルキレン架橋または２から５鎖原子のヘテロアルキレン架橋であり、それらが結合している原子と一緒に３−８環員を有する環状構造を形成する；
Ｒ15は水素、Ｃ1-4−アルキルまたはＣ1-6−アシル；
ｏ、ｐ、ｑおよびｒは各々独立して０から３；そして
４つの破線は各々独立して任意の炭素−炭素結合を示す；
ただし、(ｉ)Ａが二つの直結ヘテロ原子ＯまたはＳを開放鎖に含まない、そして(ii)ｏ、ｐ、ｑおよびｒは一緒に８を越えないものである〕
の２価基である。
【００４６】
“各置換された炭素原子と無関係に”なる表現は、式(II)において、整数ｏおよび／またはｑが２または３である場合、各当該炭素原子は異なって置換されていてもよいことを意味する。したがって、Ｒ9およびＲ10の場合、例えば、ｏが２または３であれば、２個または３個の炭素原子にに関して、Ｒ9およびＲ10は、他の２個または３個の炭素原子におけるＲ9およびＲ10の意味と無関係に選択し得る。例えば、ｏ＝２である場合、Ｘへの結合は１重結合を介し、Ｒ9およびＲ10は独立して水素およびメチルから選択され、次いで、例えば、第１の炭素原子に関してＲ9が水素であり、Ｒ10がメチルである場合、第２炭素上においてＲ9およびＲ10の両方は水素であり得、即ち、基１−メチルエチレンであり得る。第１炭素原子上のＲ9およびＲ10が水素であり、第２炭素原子においてＲ9が水素およびＲ10がメチルである場合、基２−メチルエチレンが得られる。ｏ＝３に関する例示的な基は、Ｒ9およびＲ10が、例えば水素、メチルおよびオキソから選択される場合、２−オキソ−１,３−ブタンジイル、１−オキソ−２−メチル−１,３−プロパンジイル、１−オキソ−１,３−ブタンジイルおよび１−オキソ−２−メチル−１,３−ブタンジイルである。もちろん、式(Ｉ)におけるＹおよびＺで、ＹおよびＺが−Ｏ−または−Ｓ−以外であり、整数ｐおよびｒが、各々２または３である場合に、これが当て嵌まる。
【００４７】
式(II)が炭素−炭素２重結合および／または３重結合を含む場合、各関与する炭素原子上の１個または両方の置換基は、もちろん、除外される(２重結合に関して：各々Ｒ9およびＲ13および／またはＲ11およびＲ16；および３重結合に関して：各々Ｒ9、Ｒ10、Ｒ13およびＲ14およびＲ11、Ｒ12、Ｒ16およびＲ17)。
【００４８】
好ましい実施態様において、式(Ｉ)のＡは基−Ｈｅｔ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＨ(Ｒ6)−Ｈｅｔ−(式中、ＨｅｔはＯ、ＳおよびＮ(Ｒ6)から独立して選択され、Ｒ6は上記で定義の意味、好ましくは水素またはメチル、特に水素である)である。
【００４９】
最も好ましい基Ａは、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−である。他の好ましい基Ａは、−Ｓ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｓ−および−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−を含む。
【００５０】
他の好ましい実施態様において、Ａは−Ｏ−ＣＨ2−およびＲは所望により置換されていてもよいヘテロアリール、例えば２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチン、キノリン、ベンゾフラン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド(３,２−ｂ)−１,４−オキサジンである。
【００５１】
式(Ｉ)のＲは、好ましくは所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである。Ｒがアリールである場合、好ましくは置換または非置換、好ましくは置換されているフェニルである。Ｒが置換されているフェニルである場合、好ましくはメタ位を置換されている。Ｒがヘテロアリールである場合、好ましくはピリジン、イソキノリン、キノリン、キノキサリン、ベンズオキサゾール、２,１,３−ベンゾチアジアゾール、クマリン、およびキナゾリンから選択される。特に、Ｒは置換(特にメタ置換)フェニル環、または非置換または置換ピリジン環である。
【００５２】
式(Ｉ)のＡｒは、好ましくは非置換または置換ピラジン、キノキサリン、１,２,５−チアジアゾール、ピリジルまたはフェニルである。
【００５３】
Ａｒが置換されている場合、通常モノまたは(独立して)ジ置換されている。Ａｒ上の好ましい置換基は、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオから選択され、さらにアリールおよびヘテロシクリル残基は、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミおよびジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい。
【００５４】
式(Ｉ)のＲ1は、好ましくは飽和ジアザ環式環、特に、非置換または、Ｃ1-4−アルキルで、例えばモノ置換された、特にメチル(任意の位置で)置換されたピペラジンである。
【００５５】
式(Ｉ)の整数ｎは、好ましくは０である。ｎ＝１である場合、Ｂは好ましくは−Ｎ(Ｒ6)−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ2−(式中、Ｒ6は上記で定義の通りである)である。
【００５６】
式(II)の整数ｏは好ましくは２である。
式(II)の整数ｐは好ましくは１である。
式(II)の整数ｑは好ましくは０である。
式(II)の整数ｒは好ましくは０である。
Ｘ、ＹおよびＺは、好ましくは酸素である。
Ｒ9からＲ12は好ましくは水素である。
【００５７】
式Ｉの化合物の好ましいサブグループにおいて、Ａｒはピラジン環、即ち、式(Ｉａ)：
【化１１】
Figure 0004831903
〔式中、
Ｒ20およびＲ21は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキルチオ、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルキルスルホニル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ2-4−アルケニル、Ｃ2-4−アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、アセトアミド、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルチオであり、任意のアリールおよびヘテロシクリル残基は、さらに、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；またはＲ20およびＲ21は、それらが結合している炭素原子と共に、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環を形成し、それは所望により、１個以上の位置を、独立してハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよい；
ｍ1およびｍ2は各々独立して０または１；そして
Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ1およびｎは上記で定義の通りである〕
の化合物である。
【００５８】
式(Ｉａ)におけるＲ20およびＲ21が、５−または６−員芳香族またはヘテロ芳香族環をピラジン環炭素と一緒に形成する場合、このような環は、例えば、上記のアリールおよびヘテロアリール環から選択される。
【００５９】
Ｒ20およびＲ21は、好ましくは(独立して)水素、ハロゲンまたはメチルである。Ｒ20およびＲ21が、それらが結合している炭素原子と環を形成する場合、そのような環は好ましくはベンゼン(キノキサリンを形成)またはチオフェン(チエノ[３,４−ｂ]ピラジンを形成)である。置換されている場合、環は好ましくは、例えば、ハロゲンまたはメチルにより、モノまたは(独立して)ジ置換されている。
【００６０】
整数ｍ1およびｍ2は、好ましくは両方とも０である(即ち、ピラジン窒素が酸化形ではない)。
【００６１】
式(Ｉａ)の化合物のサブグループは、式(Ｉｂ)：
【化１２】
Figure 0004831903
〔式中、
Ｘ1およびＹ1は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ27)−；
Ｒaは、請求項１のＲに関して定義のように、所望により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール；
Ｒ20およびＲ21は請求項１８〜２１で定義の通り；
Ｒ22は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ3-4−アルケニル、Ｃ1-4−アシル、Ｃ1-4−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル；
Ｒ23およびＲ24は各々独立して水素、Ｃ1-4−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ1-4−アルコキシメチルまたはフルオロメチル；
Ｒ25は水素またはＣ1-4−アルキル；
Ｒ26は水素、Ｃ1-4−アルキルまたは、Ｙ1に結合した原子に隣接したＲaにおける炭素原子と結合し(それが結合している炭素原子、Ｙ1およびＲaにおける２つの炭素原子と一緒に)、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ27は水素またはＣ1-4−アルキル、好ましくはメチルまたはエチル；そして
ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕
の化合物を含む。
【００６２】
Ｒ26がＲaに結合した場合の例示的環系は、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン、２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチンおよびベンゾフランである。
【００６３】
式(Ｉｂ)において、Ｒ22は好ましくは水素、およびＲ23およびＲ24は好ましくは、Ｃ1-4−アルキル、特にメチル、または水素である。特に、Ｒ23はメチル(特に、ピペラジン環の２−位において；および好ましくはキラル炭素原子で(Ｒ)−立体配置で)、ｚは１およびＲ24は水素である。Ｒ23またはＲ24が水素以外であり、ｙおよびｚの少なくとも一つが２、またはｙおよびｚが両方１である場合、Ｒ23またはＲ24は、各々、同一または異なる炭素原子上にあり得る。
Ｒ25は好ましくは水素である。
【００６４】
上記一般式(Ｉ)で好ましい化合物は：
２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(３−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(３−メトキシヘノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−[３−(２−ヒドロキシエトキシ)フェノキシ]エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
２−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
【００６５】
２−メチル−１−{３−(２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
２−(キナゾリニル−８−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−(イソキノリニル−５−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[３,４−ｂ]ピラジン
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
２−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー
１−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン
２−メチル−１−{３−[２−(２−メトキシ−３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
【００６６】
２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピリジン、
２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
１−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)ピラジン、
２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、
【００６７】
１−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン、
２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、
２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]メチル}−ベンゾニトリル、
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−ピラジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−フェノキシ]−エチル}アミン、
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン、
１−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、特にその(Ｒ)−エナンチオマー、
７−イソキノリニル ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ)エチル エーテル、
２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
【００６８】
上記のように、本発明の化合物は、ヒトまたは動物(例えばペットを含む)における、摂食障害、特に肥満；アルツハイマー病のような記憶障害；精神***病；大鬱病および、穏やかなおよび躁双極性疾患を含む双極性鬱、季節性情動障害(ＳＡＤ)を含むが、これに限定されない気分障害；情況的不安、全般性不安障害、一次的不安障害(パニック障害、恐怖症、強迫神経症および外傷後ストレス)および二次不安障害(例えば、薬物耽溺に付随した不安)を含む不安障害；疼痛；性的機能不全；および尿失禁のような泌尿器疾患のようなセロトニン関連疾患、特に５−ＨＴ2レセプター関連疾患の処置(予防的処置を含む)に有用である。
【００６９】
標識された形、例えば、同位体標識された形の本発明の化合物を、診断薬として使用し得る。
【００７０】
上記一般式(Ｉ)の化合物は、慣用の方法に従って、またはそれと同様に、特に、以下の方法に従って、またはそれと同様に製造し得る。
【００７１】
方法Ａ：
ＡがＡのＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合しており、(ｉ)ｎ＝０およびＲ1が飽和アミノアザ環式、アミノジアザ環式、ジアザ環式またはジアザ二環式残基、または(ii)ｎ＝１、Ｂが−Ｎ(Ｒ6)−または−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りである)、Ｒ1が飽和または不飽和アザ環式または飽和アザ二環式残基である上記式(Ｉ)の化合物は、構造式(III)：
【化１３】
Figure 0004831903
〔式中、Ａｒは上記で定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲンである〕
の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたは対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)−、Ａ'は、炭素鎖が１個以上のヘテロ原子により中断されていてもよく、Ｒに結合した末端へテロ原子を有していてもよく、該へテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンであり、ＲおよびＲ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(IV)：
【化１４】
Figure 0004831903
〔式中、Ａｒ、Ｘ'、Ａ'、ＲおよびＨａｌは上記で定義の通りである〕
の化合物を製造する。化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈを、完全にまたは部分的にその対応するアニオンに、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、ＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、リチウムジイソプロピルアミド等のような塩基での処理により変換させる。反応をジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)のような溶媒中、０−２００℃で１−２４時間行う。式(IV)の化合物を、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ｎ−ブタノール、ＤＭＦのような適当な溶媒またはＤＭＦ／ジオキサンのような溶媒の混合物中の１−１０モル等量の適当なアミンと、所望により、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ピリジン等のような塩基の存在下、０−２００℃で１−２４時間反応させ、式(Ｉ)の化合物を得る。
【００７２】
例示的は以下の構造を有する：
【化１５】
Figure 0004831903
〔式中、Ｒ23、Ｒ24、ｙおよびｚは上記で定義の通りであり、Ｚは上記式(Ｉｂ)のＲ22で定義した意味、またはtert−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルのような適当な保護基である〕。
【００７３】
方法Ｂ：
ｎ＝１、Ｂが酸素、硫黄およびＲ1が飽和アザ環式またはアザ二環式残基または基−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)(式中、Ｒ2a 、Ｒ3a 、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(IV)の化合物と、対応するヒドロキシ−またはメルカプト−置換アザ環式またはアザ二環式化合物を、またはＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は−[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)である)の化合物を反応させることにより製造する。例示的ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、以下の構造式を有する：
【化１６】
Figure 0004831903
〔式中、Ｚは上記で定義の通りである〕。
【００７４】
反応は、トルエン、ＤＭＦまたはジオキサンのような溶媒中、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン、ＫＯＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ＮａＨ等の塩基の存在下、０−２００℃で１−２４時間行う。
【００７５】
方法Ｃ：
ＡがＡ中の酸素または硫黄原子を介してＲに結合している式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)：
【化１７】
Figure 0004831903
〔式中、Ａｒ、Ｒ1、Ｂおよびｎは上記で定義の通り、Ａ”は炭素鎖が１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレン、Ｌはヒドロキシ、または、例えば、ハロゲン、トシルオキシ、メシルオキシ等のような脱離基である〕
の化合物を、化合物Ｒ−ＯＨまたはＲ−ＳＨ(式中、Ｒは上記で定義の通りである)の化合物と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００７６】
Ｌが遊離ヒドロキシ基である場合、反応はジエチルアゾジカルボキシレート(ＤＥＡＤ)または１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792参照)、好ましくはＤＥＡＤおよびトリフェニルホスフィン(ＰＰｈ3)の存在下、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン(Mitsunobu反応；Org. React. 1992, 42, 335-656参照)のような溶媒中で行い得る。
【００７７】
Ｌが脱離基である場合、反応はＮａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＯＨ、トリエチルアミン、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン等のような適当な塩基の存在下、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中、０−２００℃で１−２４時間行い得る。
【００７８】
式(Ｖ)中の基−(Ｂ)nＲ1が１級または２級アミノ基を含む場合、窒素を適当な保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニル、トリチルまたはベンジルで保護し得る。Ｎ−脱保護を次いで、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載のような、慣用法により行う。
【００７９】
方法Ｄ：
ＡがＡ中のＯ、ＳまたはＮ原子を介してＡｒに結合し、ｎ＝０またはｎ＝１およびＢが酸素、窒素、硫黄、−Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)−(式中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記で定義の通りである)である式(Ｉ)の化合物を、上記式(III)の化合物と適当なアミン、または適当なヒドロキシ−またはメルカプト−置換化合物と反応させ、式(VI)：
【化１８】
Figure 0004831903
〔式中、Ａｒ、Ｂ、Ｒ1、Ｈａｌおよびｎは上記で定義の通りである〕
の化合物を製造する。反応条件は、上記方法ＡおよびＢに記載のものであり得る。式(VI)の化合物を、化合物Ｒ−Ａ'−Ｘ'−Ｈまたはその対応するアニオン(式中、Ｘ'は−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ15)、Ａ'は炭素鎖が１個以上のヘテロ原子で中断されていてもよく、Ａｒに結合する末端へテロ原子を含んでいてもよい、該ヘテロ原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるＣ1-8−アルキレンおよびＲおよびＲ15は上記で定義の通りである)と反応させ、式(Ｉ)の化合物を製造する。
【００８０】
反応条件は上記方法Ａに記載のものであり得る。
例示的アミン、ヒドロキシ−およびメルカプト−置換化合物は、上記方法ＡおよびＢに関連して示したもの、ならびに化合物ＨＯ−Ｒ1またはＨＳ−Ｒ1(式中、Ｒ1は[Ｃ(Ｒ4)(Ｒ5)]xＮ(Ｒ2a)(Ｒ3a)、およびＲ2a 、Ｒ3a 、Ｒ4、Ｒ5およびｘは上記で定義の通りである)を含む。
【００８１】
Ａｒが所望により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、ピリジルまたはキノリニル環、および(ｉ)Ａが酸素または(ii)ＡがＡの酸素を介したＡｒへの結合である式(Ｉ)の化合物は、下記実施例１８４および１８５に説明するような、当分野で既知の方法により製造し得る。
【００８２】
得られた式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ)の他の化合物に、当分野で既知の方法により変換し得る(例えば実施例２１６に説明)。
【００８３】
上記の方法は、遊離塩基または酸付加塩の形の本発明の化合物を得るために行い得る。薬学的に許容される酸付加塩は、遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で、遊離塩基化合物から酸付加塩を作る慣用法に従って処理することにより得られ得る。酸付加塩形成酸の例は、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、塩酸、硫酸、リン酸等である。
【００８４】
式(Ｉ)の化合物は１個以上のキラル炭素原子を含み得、従って、光学異性体、例えば純粋エナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物(ラセミ体)として、またはジアステレオマーの混合物として得られ得る。光学異性体の混合物から純粋エナンチオマーへの分割は当分野で既知であり、例えば、光学的に活性な(キラル)酸との分画結晶化により、またはキラルカラムでのクロマトグラフィー分割により達成し得る。
【００８５】
式(Ｉ)の化合物の化合物を製造するのに必要な出発物質は、既知であるか、既知の化合物の製造と同様に製造し得る。例えば、新規式(Ｉ)の化合物の製造に使用するアリールオキシ−およびヘテロアリールオキシエタノールは、下記スキームＩに記載の方法を使用して製造し得る。
【００８６】
スキーム１．ある出発物質の製造
【化１９】
Figure 0004831903
【００８７】
本発明により、遊離塩基または生理学的に許容される酸の形の式(Ｉ)の化合物は、許容される薬学的工程に従って、経口使用用、注射用、経鼻スプレー投与用等の組成物のような適当なガレヌス形に持っていくことができる。このような本発明の医薬組成物は、有効量の式(Ｉ)の化合物を、適合する薬学的に許容される担体物質、または希釈剤と共に含み、当分野で既知の通りである。担体は、水、ゼラチン、アラビアガム、ラクトース、微結晶性セルロース、澱粉、ナトリウム澱粉グリコール酸ナトリウム澱粉、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状に酸化珪素等のような、経腸、経皮、皮下または非経腸投与に適した任意の不活性物質、有機または無機物質であり得る。このような組成物はまた他の薬理学的活性剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤等のような慣用の添加剤も含み得る。
【００８８】
本発明の組成物は、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、シロップ、エリキシル、分散性顆粒、サシェット、坐薬等のような、経口投与用の固体または液体形、非経腸投与用の滅菌溶液、懸濁液または乳化剤、スプレー、例えば、経鼻スプレー、経皮製剤、例えばパッチ等に成型できる。
【００８９】
上記のように、本発明の化合物は、ヒトおよび動物の摂食障害、特に肥満、記憶障害、精神***病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全および泌尿器疾患のような、疾患セロトニン関連疾患の処置に使用し得る。本化合物はまた胃腸運動性疾患、例えば、過敏性大腸症候群(ＩＢＳ)のような胃腸疾患または緑内障の処置にも有用である。特定の化合物の投与レベルおよび投与の頻度は、用いる特定の化合物の効果、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全体の健康、性別、食事、投与の形態および時間、***の速度、医薬の組合わせ、処置する状態の重症度および患者が現在受けている治療を含む種々の因子に依存する。一日量は、例えば、１回で約０.００１mgから約１００mg／体重キロの範囲であり、または複数回投与で各例えば約０.０１mgから約２５mgの範囲であり得る。通常、このような投与量を経口で投与するが、非経腸投与も選択し得る。
【００９０】
本発明を、以下の非限定的実施例により説明する。
【００９１】
実施例
全般：
製造した化合物の構造は、標準分光法、および電子分析および／または高分解能ＭＳにより確認した。ＮＭＲデータは、JEOL JNM-EX 270、Bruker 400 DPXまたはBruker DRX 500スペクトロメーターで得た、ＩＲスペクトルは、Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IRスペクトロメーターでタ。高解像度ＭＳは、Micromass LCTスペクトロメーターで得た。元素分析はMikro Kemi AB, Uppsala, Swedenで行った。融点は、記載した場合、BuechiまたはGallenkamp融点装置で得、未補正である。
【００９２】
実施例１
２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン。
ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ(２.９１ｇ、３０.２９mmol)を、２,３−ジクロロピラジン(４.７５ｇ、３１.９mmol)と２−フェノキシエタノール(４.１８ｇ、３０.３mmol)のジオキサン(２５mL)のジオキサン中の混合物に添加した。反応混合物を環境温度で１.５時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた結晶性残渣を真空オーブンで乾燥させ、４.４ｇ(６２％)の標題化合物を白色蝋状結晶として得た：ｍｐ ５５−５４℃。分析(Ｃ12Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９３】
段階２：２−(２−フェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
段階１の生成物(１.７０５ｇ、６.８０mmol)、ピペラジン(１.７５ｇ、２０. ３mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.１６ｇ、８.３９mmol)のアセトニトリル中の混合物を５０℃で１.５時間、および更に３時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濃縮した。半固体残渣の、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用したクロマトグラフィーでの生成により、ベージュ色油状物を得た。この物質をエーテル／ＣＨＣｌ3(９：１)に再溶解し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、アルミナの短(３cm)プラグを通して濾過した。濾液を真空で濃縮させ、１.３３ｇ(６５％)の標題化合物を遊離塩基として得た。遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶した：ｍｐ １５５−１５５７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３００.１５８６、実測値３００.１５７３。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９４】
実施例２
２−(２−フリルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。段階１：２−クロロ−３−(２−フリルメトキシ)ピラジン。
標題化合物を、実施例１、段階１に記載の方法により、２−フランメタノール(４.１８ｇ、４２.７mmol)、２,３−ジクロロピラジン(２.０５ｇ、１３.８mmol)およびＫＯ−ｔ−ＢｕＯ(１.８２ｇ、１６.２mmol)から出発して製造した。６８％収率で帯黄色油状物として得た生成物を次段階に直接使用した。
【００９５】
段階２：２−(２−フリルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
標題化合物を実施例１、段階２の方法により２−クロロ−３−(２−フリルメトキシ)ピラジン(１.４７ｇ、７.０mmol)から出発して製造した：０.６２ｇ(３４％)を遊離塩基として得た。遊離塩基の一部をマレイン酸塩に変換した：ｍｐ １１８−１２０℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃl3Ｈ16Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２６０.１２７３、実測値２６０.１２７０。分析(Ｃ13Ｈ16Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９６】
実施例３
２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩。
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)キノキサリン。
標題化合物を、実施例１、段階１に記載の方法で、２−フェノキシエタノール(３.７ｇ、２６.８mmol)、２,３−ジクロロキノキサリン(１.３３ｇ、６.７mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.７５ｇ、６.７mmol)から出発して製造した：０.７４ｇ(３７％)を得た；ｍｐ ９９.５−１０１.５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2(Ｍ)+の計算値３００.０６６６、実測値３００.０６７２。分析(Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９７】
段階２：２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩。
標題化合物を実施例１、段階２に記載の方法で、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)キノキサリン(０.６５ｇ、２.１５mmol)から出発して製造した：０.４４ｇ(５８％)を遊離塩基として得た。遊離塩基の一部をその塩酸塩に変換した：ｍｐ １２３−１２６℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７４８。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2・１.７５ＨＣｌ・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００９８】
実施例４
２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩。
段階１：２−クロロ−３−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]ピラジン。
水素化ナトリウム(鉱油中５５％分散；４４mg、１.０mmol)を、２−(２−ナフトキシ)エタノール(１８８mg、１.００mmol)および２,３−ジクロロピラジン(１４９mg、１.００mmol)のジオキサン(０.５mL)中の混合物に添加し、反応混合物を４０℃で１５時間撹拌した。粗物質を直接段階２に使用した。
【００９９】
段階２：２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩。
ピペラジン(４３０mg、５.００mmol)のジオキサン(０.５mL)とＤＭＦ(１mL)の混合物中の溶液を、段階１の粗混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ(２０：３：３：２)を溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、濃縮した。残渣を更にＣ−１８ ＨＰＬＣで、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％から１００％、ＴＦＡ ０.１％)を使用して精製し、３４.５mg(１０％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７４２。
【０１００】
実施例５−２０を、２,３−ジクロロピラジン(１mmol)および適当なアルコール(１mmol)で出発して、同様にして製造した。
【０１０１】
実施例５
２−(４−ブロモフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(４−ブロモフェノキシ)エタノールから出発して製造し、４７mg(１２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３７８.０６９１、実測値３７８.０６９８。
【０１０２】
実施例６
２−(２−クロロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(２−クロロフェノキシ)エタノールから出発して製造し、３２mg(１０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３４.１１９７、実測値３３４.１１９５。
【０１０３】
実施例７
２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(４−クロロフェノキシ)エタノールから出発して製造し、５６mg(１７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３４.１１９７、実測値３３４.１１８２。
【０１０４】
実施例８
２−フェノキシプロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−フェノキシプロパノールから出発して製造し、２４mg(６％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実測値３１４.１７４２。
【０１０５】
実施例９
２−フェノキシ−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−フェノキシ−２−プロパノールから出発して製造し、２９mg(９％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実測値３１４.１７３２。
【０１０６】
実施例１０
２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(２−メトキシフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、２５mg(５％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８５２。
【０１０７】
実施例１１
２−(３−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(３−メトキシフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、３８mg(１１％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８４２。
【０１０８】
実施例１２
２−(２−メチルフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(２−メチルフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、６０mg(１８％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３２８.１８９９、実測値３２８.１８９８。
【０１０９】
実施例１３
２−(４−メチルフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を１−(４−メチルフェノキシ)−２−プロパノールから出発して製造し、１２mg(３％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３２８.１８９９、実測値３２８.１８９６。
【０１１０】
実施例１４
２−(フェニルチオ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル(フェニルチオ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(フェニルチオ)エタノールから出発して製造し、３０mg(１０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の計算値３１６.１３５８、実測値３１６.１３５９。
【０１１１】
実施例１５
２−(アニリノ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−アニリノエタノールから出発して製造し、４８mg(１６％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値２９９.１７４６、実測値２９９.１７５４。
【０１１２】
実施例１６
２−(Ｎ−エチルアニリノ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−(Ｎ−エチルアニリノ)エタノールから出発して製造し、７mg(２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値３２７.２０５９、実測値３２７.２０５７。
【０１１３】
実施例１７
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−ヒドロキシメチル−１,４−ベンゾジオキサンから出発して製造し、２２mg(５％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３２８.１５３５、実測値３２８.１５１９。
【０１１４】
実施例１８
３−フェニルプロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を３−フェニル−１−プロパノールから出発して製造し、９mg(２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ(Ｍ)+の計算値２９８.１７９４、実測値２９８.１７９５。
【０１１５】
実施例１９
４−フェニルブチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
題化合物を４−フェニル−１−ブタノールから出発して製造し、１０mg(２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ(Ｍ)+の計算値３１２.１９５０、実測値３１２.１９６３。
【０１１６】
実施例２０
２−(ベンジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２−ベンジルオキシエタノールから出発して製造し、３１mg(７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１４.１７４３、実測値３１４.１７３９。
【０１１７】
実施例２１
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン、フマル酸塩。
段階１：４−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−アミノ−１,３−ベンズオキサゾール。
標題化合物を実施例９１、段階１に記載の方法で、４−ヒドロキシ−２−アミノ−１,３−ベンズオキサゾール*(０,９７ｇ、６.５mmol)および炭酸エチレン(０.６３ｇ、７.１mmol)から出発して製造した。固体；収率４６％；ｍｐ １２４−１２６℃。分析(Ｃ9Ｈ10Ｎ2Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Chem. Soc. 1960, 2369-2370に以前に記載。
【０１１８】
段階２：４−{２−[(３−クロロ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン。
標題化合物を、４等量のＮａＨおよび２,３−ジクロロピラジンの両方を使用し、段階１の生成物から開始する以外、実施例４、段階１の方法に従って製造した。反応温度は９０℃であった。粗生成物を直接次段階に使用した。
【０１１９】
段階３：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンズオキサゾール−２−アミン、フマル酸塩。
標題化合物を実施例１、段階２にの方法により、上記段階２の生成物から出発して製造した。遊離塩基の収率２４％。遊離塩基をフマル酸塩に変換した：ｍｐ １３８−１４０℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ6Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２０】
実施例２２
２−(フェノキシ)エチル ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)および３−アミノピロリジン(２７０mg、３.１３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出段階を行った以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２１mg(６７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ 20 Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１８.６５；実測値１８.０。
【０１２１】
実施例２３
２−(２−クロロフェノキシ)エチル ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)および３−アミノピロリジン(２５２mg、２.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終中抽出段階を行った以外実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１００mg(５６％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ；Ｎ：計算値１６.７３；実測値１６.０。
* 実施例４、段階１に記載の方法で製造。
【０１２２】
実施例２４
２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(３−アミノ−１−ピロリジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)および３−アミノピロリジン(２４７mg、２.８７mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２に記載の方法により製造した。１２３mg(６９％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値５７.４０；実測値５６.９。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２３】
実施例２５
２−(フェノキシ)エチル ３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)およびホモピペラジン(２５０mg、２.５mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１４１mg(７５％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・０.３５ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２４】
実施例２６
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(１,４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびホモピペラジン(２６６mg、２.６６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１０５mg(５７％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ 22 Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値６３.１４；実測値６２.７０。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２５】
実施例２７
２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(１、４−ジアゼパン−１−イル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびホモピペラジン(２８７mg、２.８７mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２８mg(６９％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４８.１３５３、実測値３４８.１３５３。分析(Ｃ１７Ｈ2１ＣｌＮ４Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２６】
実施例２８
２−(フェノキシ)エチル ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.５４mmol；実施例１、段階１から)および２−メチルピペラジン(２５０mg、２.５mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃと５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７３％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１２７】
実施例２９
２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)および２−メチルピペラジン(２５６mg、２.５６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１４３mg(７７％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４８.１３５３、実測値３４８.１３７０。分析(Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２８】
実施例３０
２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５１mmol)および２−メチルピペラジン(２６０mg、２.６mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１１８mg(６５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５８.２００５、実測値３５８.２０１８。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１２９】
実施例３１
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(３−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)および２−メチルピペラジン(２９３mg、２.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１１８mg(６４％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４２.１６９２、実測値３４２.１６７８。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値６３.１４；実測値６２.３０。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３０】
実施例３２
２−(フェノキシ)エチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−エチルピペラジン(２５０mg、２.１９mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２７mg(６４％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３１】
実施例３３
２−(２−クロロフェノキシ)エチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１００mg(５２％)の標題生成物を得た。分析(Ｃ18Ｈ 23 ＣｌＮ 4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３２】
実施例３４
２−(４−クロロフェノキシ)エチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５３mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２１mg、１.９３mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１３８mg(７２％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３６２.１５１０、実測値３６２.１５２６。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３３】
実施例３５
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)ピラジン*(１５０mg、０.５４mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２１９mg、１.９２mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２８mg(６６％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５６.１８４８、実測値３５６.１８４８。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３４】
実施例３６
２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエチル ３−(４−エチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]ピラジン*(１５０mg、０.５１mmol)およびＮ−エチルピペラジン(２２２mg、１.９４mmol)から出発して、ＥｔＯＡｃおよび５％水性ＮａＯＨの間の最終抽出段階を行った以外、実施例４、段階２により製造した。１２７mg(６７％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３７２.２１６１、実測値３７２.２１７４。分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 実施例４、段階１に記載の方法により製造。
【０１３５】
実施例３７
２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
段階１：２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−クロロ−２−ピラジニル エーテル。
３−ブロモフェノール(１.７３ｇ、１０.０mmol)、酸化エチレン(０.４４ｇ、１０mmol)、Ｅｔ3Ｎ(３滴)およびジオキサン(４mL)を、１００℃で密閉試験管中２日間加熱した。溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１.０７ｇ、９.５０mmol)、続いて２,３−ジクロロピラジン(１.３４ｇ、９mmol)をジオキサン(１mL)と共に添加した。混合物を室温で９０分撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：イソヘキサンから２５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン)で精製し、２.２１ｇ(７５％)の標題生成物を白色固体として得た：ｍｐ ５７−５８℃。分析(Ｃ12Ｈ10ＢｒＣｌＮ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３６】
段階２：２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
ピペラジン(１.２９ｇ、１５.０mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.６９ｇ、５.０mmol)を２−(３−ブロモフェノキシ)エチル ３−クロロ−２−ピラジニル エーテル(１.６５ｇ、５.００mmol)のアセトニトリル(２５mL)溶液に室温で添加した。混合物を２１時間加熱還流し、冷却させ、濃縮して残渣を水とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅからＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、８：１：１)での精製により、１.６１ｇ(８５％)の標題化合物を薄黄色油状物として得、それは放置すると徐々に固化した：ｍｐ ６２−６３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１３７】
実施例３８
２−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
段階１：２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]キノキサリン。
２−(２−クロロフェノキシ)エタノール(０.２２９ｇ、１.３３mmol)をＮａＨ(鉱油中５５％分散；０.０５８ｇ、１.３３mmol)でジオキサン(２mL)中で処理した。室温で３時間撹拌した後、混合物をゆっくり２.３−ジクロロキノキサリン(０.３２０ｇ、１.６０mmol)のジオキサン(１mL)中のスラリーに滴下した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、中間体２−クロロ−３−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]キノキサリンを得、それを次段階に直接使用した。
【０１３８】
段階２：２−[２−(２−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
ピペラジン(０.５８０ｇ、６.６５mmol)を段階１の粗生成物に添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗混合物をＤＭＳＯに溶解し、水で沈殿させた。沈殿をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(４０：３：３：２)を溶離液として使用して精製し、０.１００ｇ(２２％)の標題化合物を黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８４.１３５３、実測値３８４.１３３４。
【０１３９】
実施例３９−４５は実施例３８の方法により、２,３−ジクロロキノキサリンおよび適当なアルコールを使用して製造した。
【０１４０】
実施例３９
２−[２−(４−クロロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２−(４−クロロフェノキシ)エタノール(０.２２９ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.２５０ｇ(５６％)の黄色固体を得た：ｍｐ １０８−１１２℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８４.１３５３、実測値３８４.１３４７。
【０１４１】
実施例４０
２−[２−(フェニルチオ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２−(フェニルチオ)エタノール(０.２０５ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０４５ｇ(９％)の黄色油状物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の計算値３６６.１５１４、実測値３６６.１５０９。
【０１４２】
実施例４１
２−(１−メチル−２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を１−メチル−２−フェノキシエタノール(０.２０２ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０８４ｇ(１７％)の黄色油状物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３６４.１８９９、実測値３６４.１９０８。
【０１４３】
実施例４２
２−[１−メチル−２−(４−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を１−メチル−２−(４−メチルフェノキシ)エタノール(０.２２１ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０４７ｇ(９％)の黄色油状物を得た。分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４４】
実施例４３
２−[２−(２−メトキシフェノキシ)−１−メチルエトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を１−メチル−２−(２−メトキシフェノキシ)エタノール(０.２４２ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.０７２ｇ(１４％)の黄色油状物を得た。分析(Ｃ22Ｈ26Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ：計算値１４.２０；実測値１３.７０。
【０１４５】
実施例４４
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメタノール(０.２２１ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し０.１８ｇ(３５％)の黄色油状物を得た。分析(Ｃ21Ｈ22Ｎ4Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４６】
実施例４５
２−[２−(２−ナフチルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン。
標題化合物を２−(２−ナフチルオキシ)エタノール(０.２５０ｇ、１.３３mmol)から出発して製造し、０.２２ｇ(４１％)の黄色固体を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値４００.１８９９、実測値４００.１９０２。
【０１４７】
実施例４６
２−(２−フェノキシエチルアミノ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエチルアミノ)ピラジン。
２−フェノキシエチルアミン(２.６５ｇ、１９.３mmol)、２,３−ジクロロピラジン(２.８８ｇ、１９.３mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.６７ｇ、１９.３mmol)のアセトニトリル(８mL)の混合物を、密閉試験管中で１２時間室温で、更に９.５時間８０℃で撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過し、濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、２.３６ｇ(４９％)の標題化合物を帯黄色油状物として得、それは放置すると固化した：ｍｐ ５１−５３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ(Ｍ)+の計算値２４９.０６６９、実測値２４９.０６５９。分析(Ｃ12Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４８】
段階２：２−(２−フェノキシエチルアミノ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
上記段階１の生成物(１.５９ｇ、６.３７mmol)、ピペラジン(１.５６ｇ、１８.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.８８ｇ、６.４mmol)のアセトニトリル(１０mL)中の混合物を、１４０℃で１２時間、密閉試験管中で撹拌した。冷却後、反応混合物をＣＨ2Ｃ１2で希釈し、濃縮した。半固体残渣を、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色油状物を得た。この油状物をＣＨＣ１3に再溶解し、Ｋ2ＣＯ3でカバーしたアルミナの短(３cm)プラグを通して濾過した。パッドを数回ＣＨＣ１3で洗浄し、得られた濾液を濃縮し、１.４８ｇ(７８％)の標題生成物を薄黄色油状物として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ(Ｍ)+の計算値２９９.１７４６、実測値２９９.１７５３。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ1/3Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１４９】
実施例４７
Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジンアミン、フマル酸塩。
段階１：３−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)−２−ピラジンアミン。
２,３−ジクロロピラジン(６.６４ｇ、４４.６mmol)およびＮ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチル)アミン*(４.５ｇ、２９.８mmol)のＤＭＦ(５mL)の混合物を、密閉パイレックス試験管に入れ、電子レンジ(Labwell MW10)で２分１回、続いて１分２回、７５Ｗで加熱した。混合物を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(９５：５続いて９３：７)を使用して精製し、５.５６ｇ(７１％)の標題生成物を無色油状物として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ13Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ(Ｍ)+の計算値２６３.０８２５、実測値２６３.０８２４。
* J. Chem. Soc. 1963, 1385-1400に以前に記載。
【０１５０】
段階２：Ｎ−メチル−Ｎ(２−フェノキシエチル)−３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジンアミン、フマル酸塩。
段階１の生成物(５.０ｇ、１９mmol)およびピペラジン(５.０ｇ、５９.４mmol)のＤＭＦ(１０mL)中の混合物を、パイレックス試験管に入れ、電子レンジ(Labwell MW10)で２.５分、７５Ｗで加熱した。混合物を濃縮し、残った黄色油状物を水とＣＨＣ１3の間に分配した。水相をＣＨＣ１3(２回)抽出し、合わせた有機相を０.５Ｍ水性ＨＣｌ(２回)で抽出した。合わせた水性相をアルカリ性にし(１１Ｍ ＮａＯＨ)、ＣＨＣ１3(３回)抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、遊離塩基の標題生成物を明黄色油状物として得た。遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率１.３８ｇ(１７％)のオフホワイト色結晶がメタノールから；ｍｐ １５４℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｈ、Ｎ；Ｃ：計算値５８.７；実測値５８.０５。
【０１５１】
実施例４８
２−(フェノキシ)エチル ３−(３−ピロリジニルオキシ)−２−ピラジニル エーテル。
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１５０mg、０.６０mmol；実施例１、段階１から)を、３−ピロリジノール(２６０mg、２.９９mmol)およびＮａＨ(鉱油中５５％分散；１１０mg、２.５０mmol)のジオキサン(２mL)中の撹拌した混合物に添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ(５０：４０：９：１)を溶離液として使用して精製し、３８mg(２２％)の標題化合物を得た。分析(Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3)Ｈ；Ｃ：計算値６３.７７；実測値６２.２０；Ｎ：計算値１３.９４；実測値１３.０。
【０１５２】
実施例４９
２−(フェノキシ)エチル ３−[(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル エーテル。
段階１：２−(フェノキシ)エチル ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル エーテル。
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)を、Ｎ−Ｂｏｃ−(Ｒ)−３−ピロリジノール(２２５mg、１.２０mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１４０mg、１.２５mmol)のトルエン(５mL)中の混合物に添加し、反応混合物を９５℃で３０分撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、反応水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／ＥｔＯＡｃ(９：１)を溶離液として使用して精製し、２６１mg(６５％)の標題生成物を得、それを更に特徴付することなく次段階に使用した。
【０１５３】
段階２：２−(フェノキシ)エチル ３−[(３Ｒ)−ピロリジニルオキシ]−２−ピラジニル エーテル。
上記段階１からの生成物をＣＨ2Ｃｌ2／トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；４mL)で３０分処理した。混合物を濃縮し、残渣を５％水性ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2に分配した。分離後、有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８：２)を溶離液として使用して精製し、４４mg(１５％)の標題生成物を得た：[α]D＝−４.６°(ｃ ０.０１７、ＭｅＯＨ)；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ19Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３０１.１４２６、実測値３０１.１４２７。
【０１５４】
実施例５０
２−(フェノキシ)エチル ３−(４−ピペリジニルオキシ)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を、２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン(２３４mg、１.１６mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法により製造し、１１２mg(３５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ23Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１５７０。
【０１５５】
実施例５１
２−(フェノキシ)エチル ３−[(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(２５０mg、１.００mmol；実施例１、段階１から)およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリノール(２５０mg、１.２４mmol)から出発して、実施例４９に記載の方法により製造した。中間体生成物２−(フェノキシ)エチル ３−[Ｎ−tert−ブトキシカルボニル(２Ｓ)−ピロリジニルメトキシ]−２−ピラジニル エーテルは特徴付けしなかった。収量２３mg(７％)；[α]D＝＋１３.２°(ｃ ０.０１６、ＭｅＯＨ)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１５.１５８３、実測値３１５.１５９８。
【０１５６】
実施例５２
２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
段階１：２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン。
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン(１１.４７ｇ、６１.５mmol)、Ｋ2ＣＯ3(８.５ｇ、６１mmol)および２,３−ジクロロピラジン(９.２０ｇ、６１.７mmol)のアセトニトリル(１００mL)中の混合物を、１００℃で４０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用して精製し、１８.３ｇ(１００％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ13Ｈ19 ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値２９８.１１９７、実測値２９８.１２０６。
【０１５７】
段階２：２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール。
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(９.９２ｇ、１０３mmol)を、段階１の生成物(１８.１４ｇ、６０.７mmol)およびエチレングリコール(２５mL、４４８mmol)の混合物にピリジン(１２５mL)中で８５℃で添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用して精製し、１６.９ｇ(８５％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３２４.１７９８、実測値３２４.１７８４。
【０１５８】
段階３：２−(２−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(ＴＭＡＤ；６０mg、０.３５mmol)をＴＨＦ(１mL)およびＤＭＦ(０.５mL)に溶解し、段階２の生成物(１００mg、０.３１mmol)、２−メトキシフェノール(１２４mg、１.００mmol)およびトリフェニルホスフィン(９２mg、０.３５mmol)のＴＨＦ(１mL)中の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５時間撹拌し、次いで減圧下濃縮した。残渣を、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４５：４５：１０)を溶離液としてシリカゲルの床を通し、精製フラクションを合わせ、濃縮し、ＣＨ2Ｃ１2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で３０分処理した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーでＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ(２０：３：３：２)を溶離液として使用して濃縮した。合わせた生成物含有フラクションを濃縮し、５％水性ＮａＯＨとＣＨ2Ｃｌ2に分配した。有機相を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８：２)を溶離液として使用して精製し、１１.２mg(１１％)の標題生成物を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３３０.１６９２、実測値３３０.１７０７。
【０１５９】
実施例５３−６８は、実施例５２、段階３に記載の方法により、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノールおよび必要なフェノール性化合物(特記しない限り１mmol)から出発して製造した。
【０１６０】
実施例５３
２−(４−ｎ−ブトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物をｐ−ブトキシフェノールから出発し、しかし、ＮａＯＨで抽出せず、３回目のクロマトグラフィー段階なしで製造し、９２mg(１９％)をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３７２.２１６１、実測値３７２.２１６２。
【０１６１】
実施例５４
２−(２−イソプロポキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−イソプロポキシフェノールから出発して製造し、２１６mg(６０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５８.２００５、実測値３５８.２００６。
【０１６２】
実施例５５
２−(１−ナフチルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル(１−ナフチルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を１−ナフトールから出発して製造し、１４２mg(４０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５０.１７４３、実測値３５０.１７５８。
【０１６３】
実施例５６
２−(２,５−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２,５−ジフルオロフェノールから出発し、しかし、ＮａＯＨで抽出せず、３回目のクロマトグラフィー段階なしで製造し、２１mg(６％)をトリフルオロ酢酸塩として製造した。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３６.１３９８。実測値３３６.１４０７。
【０１６４】
実施例５７
２−(３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を３,５−ジメトキシフェノールから出発して製造し、５２mg(１４％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８、実測値３６０.１８０８。
【０１６５】
実施例５８
２−[２−(２−メトキシ−５−ニトロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩。
標題化合物を２−メトキシ−５−ニトロフェノール(０.５２４ｇ、３.０８mmol)から出発して製造し、０.５３ｇ(４２％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１０個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の計算値３７５.１５４３、実測値３７５.１５６１。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ5・１.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１６６】
実施例５９
２−(２,６−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を２,６−ジメトキシフェノールから出発して製造し、１４２mg(３０％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８、実測値３６０.１７９７。
【０１６７】
実施例６０
２−(２,３−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２,３−ジメトキシフェノールから出発して製造し、１１０mg(３１％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６０.１７９８、実測値３６０.１８００。
【０１６８】
実施例６１
２−(２−アセチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、２−ヒドロキシアセトフェノン(１７０mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフ段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１７０mg(３７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４２.１６９２、実測値３４２.１７０４。
【０１６９】
実施例６２
２−(２−アセチル−５−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−アセトフェノン(２０８ mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフ段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１２８mg(２６％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３７２.１７９８、実測値３７２.１８１０。
【０１７０】
実施例６３
２−(２−アセチル−３,５−ジメトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、２−ヒドロキシ−４,６−ジメトキシアセトフェノン(２４５ mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフィー段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩２１６mg(４２％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ5(Ｍ)+の計算値４０２.１９０３、実測値４０２.１８８６。
【０１７１】
実施例６４
２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、トリフルオロ酢酸塩。
標題化合物を、５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフトール(１８５mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(３２５mg、１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＮａＯＨで抽出することなく、そして３回目のクロマトグラフィー段階なしに製造して、トリフルオロ酢酸塩１５５mg(３３％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.２０５６、実測値３５４.２０６８。
【０１７２】
実施例６５
２−(２−フルオロ−６−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−フルオロ−６−メトキシフェノール(１７８mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.１７mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して製造し、黄色の油状物質２３０mg(６６％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４８.１５９８、実測値３４８.１６０２。
【０１７３】
実施例６６
２−(２−メトキシ−４−メチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−メトキシ−４−メチルフェノール(１６２mg、１.２５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して製造し、黄色の固形物質２３３mg(６７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３４４.１８４８、実測値３４４.１８３９。
【０１７４】
実施例６７
７−イソキノリニル ２−{[３−(１−ピペラジニル)]−２−ピラジニル}オキシ)エチル エーテル、二フマル酸塩。
標題化合物を７−ヒドロキシイソキノリン(４３５mg、３.００mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発して製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に転換した。収量４５mg(２％)；融点１５７℃(分解)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５１.１６９５、実測値３５１.１６９５。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)。
【０１７５】
実施例６８
２−(２−クロロ−４−メトキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
実施例５２、段階３に記載した手順により、２−クロロ−４−メトキシフェノール(１０３mg、０.６５mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(０.６１mmol；実施例５２、段階２で製造した)から出発するが、ＴＭＡＤの代わりにアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ)を利用して、標題化合物を製造した。収量５０mg(２１％)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３６４.１３０２、実測値３６４.１３０７。
【０１７６】
実施例６９
２−{２−[２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
ＴＨＦ(５０mL)中のＤＥＡＤ(０.５２ｇ、３.０mmol)、ＰＰｈ3(０.７９ｇ、３.０mmol)および２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(０.４９ｇ、１.５mmol；実施例５２、段階２で製造した)の撹拌溶液に、２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)フェノール(０.５４ｇ、３.０mmol)を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(７５：２５；５mL)で室温にて１時間処理して、濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(８０：１５：５)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、標記化合物０.２２ ｇ(３８％)を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ３８７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３８６.１３６６、実測値３８６.１３６７。
【０１７７】
実施例７０
８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン、マレイン酸塩。
段階１：８−ヒドロキシ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン。
J. Med. Chem. 1996, 39, 3533-3538に記載されている手順により、２−アミノ−ｍ−クレゾールを３−アミノ−ピロカテコールで代替することによって、標題化合物を製造した。* ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：２から２：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより、粗製の生成物を精製した。固形物質；収率７０％。ＭＳ ｍ／ｚ １６５(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ7ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* Liebigs Ann. Chem. 1957, 608, 128およびSynth. Commun. 1997, 27, 1661-1668で以前に報告されている。
【０１７８】
段階２：８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オン、マレイン酸塩。
実施例６９の手順により、上の段階１の生成物から出発して、標題化合物を製造した。収率４２％。ＭＳ ｍ／ｚ ３７２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１７９】
実施例７１
２−{２−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
段階１：３−(メチルスルホニル)フェノール。
僅かに変更した文献の手順により、標題化合物を製造した。* ３−アミノフェニル メチル スルホン 塩酸塩(１.１８ｇ、５.７０mmol)を水／ＣＨ2Ｃｌ2に懸濁させた。その混合物を２５％水性ＮａＯＨで中和した。ＣＨ2Ｃｌ2層を単離して、蒸発乾固させた。水性Ｈ2ＳＯ4(６０％；１０mL)を残留物に加えて、その溶液を０℃まで冷却した。水(５mL)中のＮａＮＯ2(０.３４５ｇ、５.００mmol)の溶液を滴加した。その溶液を、０℃で３０分間、そして９０℃で３０分間撹拌した。その反応混合物を室温とした。ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、標題化合物０.３９ｇ(４０％)を固形物質として得た。ＭＳ ｍ／ｚ １７２(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ(Ｍ)+ １７２.０１９４、実測値１７２.０１９８。
* J. Chem. Soc. 1938, 899-905。
【０１８０】
段階２：２−{２−[３−(メチルスルホニル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。
実施例６９の手順により、上の段階１の生成物から出発して、標題化合物を製造した。収率２６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３７９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ4Ｓ(Ｍ)+の計算値３７８.１３６２、実測値３７８.１３４３。
【０１８１】
実施例７２
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン。
実施例６９の手順により、７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンから出発して、標題化合物を製造した。収率２９％。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ20Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３６８.１４８５、実測値３６８.１４７８。
【０１８２】
実施例７３
２−(２,３,６−トリフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
実施例６９の手順により、２,３,６−トリフルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率４６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.１３０４、実測値３５４.１２８８。
【０１８３】
実施例７４
２−(２,４,５−トリフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
実施例６９の手順により、２,４,５−トリフルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率４３％。ＭＳ ｍ／ｚ ３５５(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５４.１３０４、実測値３５４.１３０４。
【０１８４】
実施例７５
２−(２−ヒドロキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
実施例６９の手順により、カテコールから出発して、標題化合物を製造した。収率３７％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１６.１５３５、実測値３１６.１５３５。
【０１８５】
実施例７６
２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
実施例６９の手順により、レゾルシノールから出発して、標題化合物を製造した。収率３６％。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３１６.１５３５、実測値３１６.１５２５。
【０１８６】
実施例７７
２−[３−(４−モルホリニル)フェノキシ]エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
ＴＨＦ(３mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(４００mg、１.２４mmol；実施例５２、段階２で製造した)、３−(４−モルホリニル)フェノール(４４１mg、１.２３mmol)およびトリフェニルホスフィン(６４６mg、２.４６mmol)の溶液に、１,１'−アゾビス(Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド)(ＴＭＡＤ；２５６mg、１.５０mmol)を加えた。その反応混合物を室温で２.５時間撹拌した後、濃縮した。トルエンおよびトルエン／ＥｔＯＡｃ(８：２)を溶離液として使用するシリカゲルでの反復クロマトグラフィーにより、残留物を精製した。溶媒を蒸発させて、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(１：０.９：０.１；５mL)で室温にて０.５時間処理した。濃縮した後、５Ｍ ＮａＯＨを加え、続いて、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、濾過して、濃縮した。ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、標題生成物５０mg(１０％)を油状物質として得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の計算値３８５.２１１４、実測値３８５.２１００。
【０１８７】
実施例７７の手順により、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノールおよび必要なフェノール化合物から出発して、実施例７８−８２を製造した。
【０１８８】
実施例７８
２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を１,３−ベンゾジオキソール−４−オール*(３４０mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質１２５mg(２９％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３４４.１４８５、実測値３４４.１４８７。
* Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2414-2421に記載されているように製造した。
【０１８９】
実施例７９
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−５−オール*(３７４mg、１.２４mmol)から出発して製造し、固形物質２６０mg(５９％)を得た。融点９８−９９℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３５８.１６４１、実測値３５８.１６４８。
* J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5199-5201に記載されているように製造した。
【０１９０】
実施例８０
２−(２−アリルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を２−アリルフェノール(３３０mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質２００mg(４７％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３４０.１８９９、実測値３４０.１８８８。
【０１９１】
実施例８１
２−(３−アミノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を３−アミノフェノール(２６８mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質４９mg(１３％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の計算値３１５.１６９５、実測値３１５.１７０５。
【０１９２】
実施例８２
２−(１−オキソインダニル−４−イルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
標題化合物を４−ヒドロキシ−１−インダノン(３６５mg、１.２４mmol)から出発して製造し、油状物質１９mg(４％)を得た。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の計算値３５４.１６９２、実測値３５４.１７０５。
【０１９３】
実施例８３
２−(２,６−ジフルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
実施例７７の手順により、２,６−ジフルオロフェノール(２３９mg、１.８４mmol)、ＴＭＡＤ(３８４mg、２.２５mmol)、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(６００mg、１.８６mmol；実施例５２、段階２で製造した)およびトリフェニルホスフィン(９６９mg、３.６９mmol)から出発して、標題化合物を製造し、固形物質２７９mg(４５％)を得た。融点１０１−１０２℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の計算値３３６.１３９８、実測値３３６.１４０３。
【０１９４】
実施例８４
５−ニトロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キノリン、塩酸塩。
ＴＨＦ(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、８−ヒドロキシ−５−ニトロキノリン(０.５８９ｇ、３.０８mmol)およびＰＰｈ3(０.８５ｇ、３.２４mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.４８５mL、３.０８mmol)を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌して、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用し、残留物をシリカカラムに通した。得られたＮ−Ｂｏｃ保護中間体をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；１５mL)で室温にて３０分間処理して、濃縮した。残留物を０.１Ｍ 水性ＨＣｌに溶解して、トルエンで洗浄した。水相を濃縮して、標題生成物０.２０６ｇ(１５％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および７個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ20Ｎ6Ｏ4(Ｍ)+の計算値３９６.１５４６、実測値３９６.１５５７。
【０１９５】
実施例８５
６−メトキシ−７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン、二塩酸塩。
室温でのＴＨＦ(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、スコポレチン(０.６０ｇ、３.１mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.８７ｇ、３.３mmol)の撹拌混合物に、ＤＥＡＤ(０.５０mL、３.２mmol)を滴加した。１時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、トルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その混合物を０.２Ｍ 水性ＨＣｌで希釈して、ＥｔＯＡｃ(×３)で洗浄した。水層を濃縮して、標題生成物０.０７５ｇ(５％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１５個のイオンが指定の構造を支持することを示す。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ5・１.３ＨＣｌ・１.４Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１９６】
実施例８６
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール、二塩酸塩。
段階１：tert−ブチル ４−{３−[２−(２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−イルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボキシレート。
２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、４−ヒドロキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾール*(０.４６ｇ、３.０mmol)および樹脂に結合させたＰＰｈ3(１.１ｇ、３.３mmol)のスラリーに、ＤＥＡＤ(０.５２mL、３.３mmol)を加えて、ＨＰＬＣが出発物質を示さなくなるまで、振盪した。その混合物を濾過して、樹脂を取り除き、濃縮し、シリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物０.１６３ｇ(１２％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１１個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ26Ｎ6Ｏ4Ｓ(Ｍ)+の計算値４５８.１７３６、実測値４５８.１７１６。
* Khim. Geterotsikl. Soedin 1973, 7, 926-9に記載されているように、出発物質である４−ヒドロキシ−２,１,３−ベンゾチアジアゾールを得た。
【０１９７】
段階２：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２,１,３−ベンゾチアジアゾール、二塩酸塩。
上の段階１から得られた生成物(０.１６３ｇ、０.３５６mmol)をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その反応混合物を濃縮し、０.１Ｍ 水性ＨＣｌで希釈して、トルエンで洗浄した。水相を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから結晶化させて、標題生成物０.０８８ｇ(５７％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および７個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ(Ｍ)+の計算値３５８.１２１２、実測値３５８.１２０７。分析(Ｃ16Ｈ18Ｎ6Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０１９８】
実施例８７
８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キナゾリン、マレイン酸塩。
ＴＨＦ(１２mL)中の８−キナゾリノール*(０.５５ｇ、３.７６mmol)、２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.２１６ｇ、３.７５mmol；実施例５２、段階２で製造した)およびＰＰｈ3(１.０４８ｇ、４.００mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.６５７mL、４.００mmol)を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した後、５％水性ＮａＯＨに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させて(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４９：５０：１)を使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理し、０.５Ｍ 水性ＨＣｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をｐＨ １２までアルカリ性にして、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮して、標題化合物の遊離塩基０.４９９ｇ(１.４０mmol)を得た。その遊離塩基をジオキサン(１０mL)に溶解し、ジオキサン(２mL)中のマレイン酸(０.１６２ｇ、１.４０mmol)を加え、その溶液を濃縮して、標題生成物０.６５ｇ(３７％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および９個のイオンが指定の構造を支持することを示す。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Chem. Soc. 1952, 4985-4993に記載されているように、出発物質である８−キナゾリノールを得た。
【０１９９】
実施例８８
５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)キノキサリン、塩酸塩。
ＴＨＦ(２０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２、段階２で製造した)、５−ヒドロキシキノキサリン*(０.４５ｇ、３.０８mmol)およびＰＰｈ3(０.８５ｇ、３.２４mmol)の撹拌溶液に、ＴＭＡＤ(０.５５ｇ、３.２０mmol)を加えた。その反応物を、室温で１.５時間、そして６５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して、トルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。その結果得られた固形物質をジエチルエーテル／石油エーテルから２回結晶化させて、ＰＰｈ3Ｏを除去した。結晶化させた物質(０.５０ｇ)をＭｅＯＨ(１５mL)に溶解して、１Ｍ ＨＣｌ(３.５mL)を加えた。その結果得られた混合物を室温で４時間撹拌した(ＨＰＬＣ／ＭＳにより、１０％のＮ−Ｂｏｃ脱保護が起こっただけであった)。その混合物を濃縮して、残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；２０mL)で１時間処理した。減圧下に濃縮した後、残留物を０.１Ｍ 水性ＨＣｌに溶解して、トルエンで洗浄した。水相を凍結乾燥させて、黄色の油状物質を得、これを１Ｍ ＨＣｌに溶解した。その溶液を濃縮して、ＭｅＯＨおよびジエチルエーテルを加えた。形成された沈殿を集め、減圧下に乾燥させて、標題生成物０.３２ｇ(７６％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および８個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の計算値３５２.１６４８、実測値３５２.１６６２。
* J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442に記載されているように、出発物質である５−ヒドロキシキノキサリンを得た。
【０２００】
実施例８９
１−[７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−ベンゾフラン−２−イル]−１−エタノン、塩酸塩。
穏やかに撹拌しながら、ＴＨＦ(３mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.５０ｇ、４.６３mmol；実施例５２、段階２で製造した)、２−アセチル−７−ヒドロキシベンゾフラン(０.８８ｇ、５.０mmol)およびＰＰｈ3(１.３１ｇ、５.０mmol)の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ(０.７８７mL、５.００mmol)を加えた。室温で３０分間撹拌した後、その反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させて(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。トルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶離液として使用するシリカでのカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。純粋な画分を合わせて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；５mL)で室温にて３０分間処理した。その混合物を０.５Ｍ 水性ＨＣｌに注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＮａＯＨの添加によりｐＨ １２までアルカリ性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過して、濃縮した。残留物(０.２５０ｇ、０.６５mmol)および塩酸ピリジニウム(０.０７５ｇ、０.６５mmol)をＭｅＯＨに溶解した。その混合物を濃縮して、残留物をＥｔＯＨに再び溶解し、３回以上濃縮して、標題生成物０.２７ｇ(１４％)を得た。Pos-EI-MSは、Ｍ+および１９個のイオンが指定の構造を支持することを示す。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の計算値３８２.１６４１、実測値３８２.１６３１。
【０２０１】
実施例９０
３−(フェノキシ)プロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩。
段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン。*
封管中、アセトニトリル(５.５mL)中の２,３−ジクロロピラジン(１.３５ｇ、１５.３２mmol)、ピペラジン(２.３４ｇ、２７.２mmol)およびＫ2ＣＯ3(１.２５ｇ、９.０４mmol)の混合物を１１０℃で１.２５時間撹拌した。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過し、濃縮して、黄色がかった半固形物質の残留物を得、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、これを精製した。得られた固形物質をＣＨＣｌ3に再び溶解して、アルミナの短(３cm)プラグに適用した。エーテル／ＣＨＣｌ3(９：１)で溶出して、標題生成物１.２４ｇ(６９％)を白色の固形物質として得た。融点４７−５３℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ8Ｈ11ＣｌＮ4(Ｍ)+の計算値１９８.０６７２、実測値１９８.０６７３。
* J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542で以前に報告されている。
【０２０２】
段階２：３−(フェノキシ)プロピル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩。
２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(６０８mg、３.１mmol；上の段階１から得た)および３−フェノキシプロパノール(５７０mg、３.７mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(８７０mg、７.７mmol)を加えて、その混合物を９５℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(９：１)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、標題化合物の遊離塩基を黄色の油状物質として得た。その遊離塩基を二塩酸塩に転換した。収量０.３８０ｇ(３２％)；融点１４６−１４６.５℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０３】
実施例９０、段階２の手順により、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジンおよび適当なアルコールから出発して、実施例９１−１６１を製造した。精製は、ＣＨＣ3／ＭｅＯＨ(９：１)またはＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５)または他の適当な溶媒系を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによるものであった。
【０２０４】
実施例９１
２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
段階１：２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エタノール。
無水ＤＭＦ(３０mL)中の２−トリフルオロメチルフェノール(２.００ｇ、１２.３mmol)、Ｋ2ＣＯ3(１.７１ｇ、１２.３mmol)および炭酸エチレン(１.２０ｇ、１３.６mmol)の混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却した後、その反応物を水(１０mL)の添加によりクエンチした。その混合物を減圧下に濃縮して、残留物を水(３０mL)とＥｔＯＡｃ(３０mL)との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ(３回３０mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を木炭で処理し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(８０：２０)を溶離液として使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、残留する油状物質を精製して、標題生成物０.５０ｇ(２０％)を白色の結晶として得た。融点７４−７７℃。分析(Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２０５】
段階２：２−(２−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
収率４８％；融点７９−８０℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０６】
実施例９２
２−(２−メチルチオフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−メチルチオフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−(メチルチオ)フェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率６３％；融点４７−４９℃。分析(Ｃ9Ｈ12Ｏ2Ｓ)Ｃ、Ｈ。
* 米国特許第３,９３２,４９８号で以前に記載されている。
【０２０７】
段階２：２−(２−メチルチオフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
収率６８％；融点１６０−１６２℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１ＴＨＦ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２０８】
実施例９３
２−(２−メチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−メチルフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、ｏ−クレゾールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率５９％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ12Ｏ2(Ｍ)+の計算値１５２.０８３７、実測値１５２.０８４０。
* Tetrahedron 1996, 52, 177-184で以前に記載されている。
【０２０９】
段階２：２−(２−メチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
収率３３％；融点１５１−１５２℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１０】
実施例９４
２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
段階１：２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２,５−ジメチルフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率６０％；融点４５−４８℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
* J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139で以前に記載されている。
【０２１１】
段階２：２−(２,５−ジメチルフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
油状物質；収率６５％。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１２】
実施例９５
２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−フルオロフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率７１％。ＭＳ ｍ／ｚ １５６(Ｍ)+。
* J. Indian Chem. Soc. 1962, 39, 5-8で以前に記載されている。
【０２１３】
段階２：２−(２−フルオロフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
収率４６％；融点１７１−１７３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１４】
実施例９６
２−(２−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
段階１：２−(２−シアノフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−シアノフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率２６％。ＭＳ ｍ／ｚ １６３(Ｍ)+。
* J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139で以前に記載されている。
【０２１５】
段階２：２−(２−シアノフェノキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩。
収率４０％；融点１６５−１６６℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１６】
実施例９７
２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
段階１：２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フェニルフェノールから出発して、標題化合物を製造した。収率５２％；融点７１−７５℃。分析(Ｃ14Ｈ14Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
* J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943で以前に記載されている。
【０２１７】
段階２：２−[(１,１'−ビフェニル)−２−イルオキシ]エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル。
収率５３％；融点１０１−１０３℃。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２１８】
実施例９８
４−(フェノキシ)ブチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩。*
収率４９％；融点１２９−１３１℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J Org. Chem. 1965, 30, 2441-2447に記載されているように、出発物質である４−フェノキシブタノールを得た。
【０２１９】
実施例９９
２−[２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
段階１：２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エタノール。
実施例９１、段階１に記載した手順により、２−フルオロ−５−メチルフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率９４％。ＭＳ ｍ／ｚ １７０(Ｍ)+。
【０２２０】
段階２：２−[２−(２−フルオロ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
収率７１％；融点１４５−１４６℃。分析(Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ6・０.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２１】
実施例１００
２−[２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
段階１：２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、５−フルオロ−２−メトキシフェノール**から出発して、標題化合物を製造した。収率８９％。ＭＳ ｍ／ｚ １８６(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ11ＦＯ3)Ｃ、Ｈ。
* 欧州特許第３３１９４３号で以前に記載されている。
** Bull. Soc. Chim. Belg. 1993, 102, 217-226に記載されているように製造した。
【０２２２】
段階２：２−[２−(５−フルオロ−２−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩。
収率７６％；融点１７２−１７６℃。分析(Ｃ17Ｈ21ＦＮ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２３】
実施例１０１
２−[２−(３−フルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
段階１：２−(３−フルオロフェノキシ)エタノール。*
実施例９１、段階１に記載した手順により、３−フルオロフェノールから出発して、標題化合物を製造した。油状物質；収率８３％。ＭＳ ｍ／ｚ １５６(Ｍ)+。
* Magn. Reson. Chem. 1992, 30, 723-732で以前に記載されている。
【０２２４】
段階２：２−[２−(３−フルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
固形物質；収率５１％；融点１４１−１４３℃。分析(Ｃ16Ｈ19ＦＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２５】
実施例１０２
２−[２−(３−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
段階１：２−(３−メトキシフェノキシ)エタノール*
標題化合物は３−メトキシフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６４％；ＭＳ ｍ／ｚ １６８(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ12Ｏ3)Ｃ,Ｈ。
* J. Chem. Soc. 1935, 1098-1101および米国特許第５０２５０３１号に以前に記載。
【０２２６】
段階２：２−[２−(３−メトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
固体；収率２０％；融点１３１−１３３℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２７】
実施例１０３：２−[２−(３−アセチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(３−アセチルフェノキシ)−１−エタノール*
標題化合物は３−ヒドロキシアセトフェノンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８２％。ＭＳ ｍ／ｚ １８０(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ12Ｏ3(Ｍ)+の理論値１８０.０７８６、測定値１８０.０７８７。
* Helv. Chim Acta 1989, 72, 1216-1224に以前に記載。
【０２２８】
段階 ２：２−[２−(３−アセチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
遊離塩基の収率６８％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３４３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２２９】
実施例１０４
２−[２−(３−シアノフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン段階１：２−(３−シアノフェノキシ)−１−エタノール*
標題化合物は３−シアノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６３％。ＭＳ ｍ／ｚ １６３(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ9ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139およびPharmazie 1975, 30, 353-357に以前に記載。
【０２３０】
段階２：２−[２−(３−シアノフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン 固体；収率７４％。ＭＳ ｍ／ｚ ３２６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３１】
実施例１０５
２−[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)−１−エタノール
標題生成物は２,３−ジフルオロフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率９２％。ＭＳ ｍ／ｚ １７４(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ8Ｆ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２３２】
段階２：２−[２−(２,３−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
収率３５％；融点１２５−１３０℃。分析(Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３３】
実施例１０６
２−[２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)−１−エタノール
標題生成物は２,３,５−トリフルオロフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８３％。ＭＳ ｍ／ｚ １９２(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ7Ｆ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ。
【０２３４】
段階２：２−[２−(２,３,５−トリフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
収率３５％；融点１５８−１５９℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３５４(Ｍ)+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５４.１３０４、測定値３５４.１３０３。分析(Ｃ16Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３５】
実施例１０７
Ｎ−フェニル−３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、フマル酸塩
段階１：２−(３−アニリノフェノキシ)−１−エタノール*
標題生成物は３−アニリノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率７５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ15ＮＯ2(Ｍ)+の理論値２２９.１１０３、測定値２２９.１１１１。
* 米国特許第２０７７３２２号および欧州特許ＥＰ５８５５００に以前に記載。
【０２３６】
段階２：Ｎ−フェニル−３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、フマル酸塩
遊離塩基の収率２４％。この遊離塩基の部分をフマル酸塩に変換した。融点７８−８１℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３９１.２００８、測定値３９１.２００１。分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２３７】
実施例１０８
[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェニル]メタノール、マレイン酸塩
段階１：３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド*
標題生成物は３−ヒドロキシベンズアルデヒドから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８８％；ＭＳ ｍ／ｚ １６６(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ10Ｏ3・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* ＷＯ９７／３３２０２に以前に記載。
【０２３８】
段階２：２−[３−(ジメトキシメチル)フェノキシ]−１−エタノール
乾燥ＭｅＯＨ(６０mL)中の段階１で得られた生成物(１.４５ｇ、８.７３mmol)の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ(１６５mg、０.８７mmol)を加えた。室温で２３時間攪拌した後、さらにｐ−ＴｓＯＨ(１７０mg、０.８９mmol)を加えた。さらに４時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ3(飽和水溶液、７０mL)およびＨ2Ｏ(５０mL)を加えることで反応を停止させた。水相をＥｔＯＡｃ(３回１００mL)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の油状物が得られ、これを精製せずに次の段階で用いた。収量１.５９ｇ(８６％)。生成物は約５％に出発物質を含んでいた(1Ｈ ＮＭＲ)。
【０２３９】
段階３：２−{２−[３−(ジメトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
油状物；収率６３％；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４(Ｍ−ＣＨ2Ｏ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3(Ｍ−ＣＨ2Ｏ)+の理論値３４４.１８４８、測定値３４４.１８４７。
【０２４０】
段階４：３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズアルデヒド
ＴＨＦ(４mL)中の段階３で得られた生成物(８５８mg、２.２９mmol)の溶液に、ＨＯＡｃ(１２mL)およびＨ2Ｏ(４mL)を加えた。反応混合物を４５℃で１.５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ(１５０mL)で希釈した。有機相を食塩水(２回)、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液および食塩水で洗浄した。乾燥させ(ＭｇＳＯ4)た後に溶媒を蒸発させると標題生成物(０.４１ｇ)が酢酸塩として得られた(1Ｈ ＮＭＲで同定したところ１.７ＨＯＡｃ)。この生成物を精製せずに次の段階で用いた。
【０２４１】
段階５：[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェニル]メタノール、マレイン酸塩
段階４で得られた生成物(４０８mg、１.２４mmol)をＥｔＯＨ(９９％、３５mL)に溶かした。ＮａＢＨ4(２９３mg、７.７５mmol)を添加するとすぐに溶液は白色になった。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、Ｈ2Ｏ(７mL)を加えて停止させた。混合物を濾過し、濾液をＮａＣｌ(３０mL)飽和水溶液およびＨ2Ｏ(２０mL)で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃ(４回)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると半固体残渣(３３０mg)が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＨ3〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８：２)＋１％ＮＨ3の勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより７６mg(１６％)の標題生成物遊離塩基が半固体として得られ、これをマレイン酸塩に変換した。融点１２３.２−１２３.５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３１(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ3(Ｍ)+の理論値３３０.１６９２、測定値 ３３０.１６９２。
【０２４２】
実施例１０９
２−{２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]−１−エタノール
ＭｅＯＨ(１４mL)中の実施例１０８の段階１で得られた生成物(１.３３ｇ、８.００mmol)の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ(４.０mL、２５.０mmol)を加えた。混合物を０℃まで冷却し、濃Ｈ2ＳＯ4(１.５mL)を１.５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温で４.５時間攪拌した。さらにＥｔ3ＳｉＨ(１.５mL、９.４mmol)を加え、攪拌を１時間続けた。真空下で溶媒を除去した後、残渣にＨ2Ｏを加え、２ＭのＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨを４に調整した。水溶液をＣＨ2Ｃｌ2(３回)で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると油状物(１.８ｇ)が得られた。粗生成物のＮＭＲ分析によれば、わずか４０％の変換率であった。従って、残渣をＥｔ3ＳｉＨ(３mL)、ＭｅＯＨ(８mL)および濃Ｈ2ＳＯ4(１.２mL)で処理することにより本方法を繰り返した。室温で４時間攪拌した後にさらにＨ2ＳＯ4(１.２mL)を加えた。さらに１時間攪拌を続け、上記のように後処理した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー[勾配１００％イソヘキサン〜イソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)]で精製すると標題化合物が無色の油状物として得られた。収量０.９８ｇ(６７％)；ＭＳ ｍ／ｚ １８２(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ3・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ。
【０２４３】
段階２：２−{２−[３−(メトキシメチル)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収量０.６１ｇ(８０％)。この物質部分をマレイン酸塩に変換した。融点１１４−１１５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４４】
実施例１１０
３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズアミド、マレイン酸塩
段階１：３−(２−ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド*
標題化合物は３−ヒドロキシベンズアミドから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率６２％；ＭＳ ｍ／ｚ １８１(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ11ＮＯ3(Ｍ)+の理論値１８１.０７３９、測定値１８１.０７３９。
* ＷＯ ８６／０６６２８に以前に記載。
【０２４５】
段階２：３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)ベンズアミド、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率４３％。マレイン酸塩を製造した。融点１３４−１３７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４６】
実施例１１１
Ｎ−フェニル−４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、マレイン酸塩
段階１：２−(４−アニリノフェノキシ)エタノール*
標題生成物は４−アニリノフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。固体；収量０.８５ｇ(７５％)；ＭＳ ｍ／ｚ ２２９(Ｍ)+。分析(ＣＨ14Ｈ15ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 欧州特許ＥＰ４２０７９０に以前に記載。
【０２４７】
段階２：Ｎ−フェニル−４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)アニリン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率４４％。マレイン酸塩を製造した。融点１３２−１３３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３９２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ22Ｈ25Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２４８】
実施例１１２
段階１：Ｎ−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]アセトアミド*
標題生成物は４−アセトアミドフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。固体；収量１.３８ｇ(５２％)；ＭＳ ｍ／ｚ １９５(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ13ＮＯ3・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457-480に記載。
【０２４９】
段階２：Ｎ−[４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェニル]アセトアミド
固体；収量０.４７ｇ(５３％)；ＭＳ ｍ／ｚ ３５７(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３５７.１８０１、測定値３５７.１８１０。
【０２５０】
実施例１１３
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エタノール
標題生成物は３−トリフルオロメトキシフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収量０.７５ｇ(６０％)；ＭＳ ｍ／ｚ ２２２(Ｍ)+。分析(Ｃ9Ｈ9Ｆ3Ｏ3)Ｃ、Ｈ。
【０２５１】
段階２：２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率８５％。マレイン酸塩を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３８５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ17Ｈ19 Ｆ 3 Ｎ 4 Ｏ 3 ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ・０．０３Ｅｔ 2 Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５２】
実施例１１４
２−[２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
段階１：２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)−１−エタノール
密閉したパイレックス試験管で、ＤＭＦ(１mL)中、３,５−ジフルオロフェノール(２.１９ｇ、１６.８mmol)、炭酸エチレン(１.０ｇ、１１.４mmol)、触媒量のＮａＨ(鉱油中６０％)の混合物を、Labwell MW-10マイクロ波リアクターにて５０Ｗで３分間反応させた。反応混合物をトルエンで希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。これにより１.５９ｇ(８０％)の標題化合物が淡赤色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ １７４(Ｍ)+。
【０２５３】
段階２：２−[２−(３,５−ジフルオロフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、ｐ−トルエンスルホン酸塩
収率１４％；融点１１８−１１９℃。分析(Ｃ16Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2・Ｃ7Ｈ8Ｏ3Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５４】
実施例１１５
２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エタノール*
標題化合物はセサモール(２.０ｇ、１４.５mmol)および炭酸エチレン(１.０ｇ、１１.４mmol)から実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。固体；収率９９％。ＭＳ ｍ／ｚ １８２(Ｍ)+。
* J. Org. Chem. 1960, 25, 626-632に以前に記載。
【０２５５】
段階２：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
固体；収率７１％。ＭＳ ｍ／ｚ ３４５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ7Ｈ20Ｎ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５６】
実施例１１６
２−[２−(３−ブトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(３−ブトキシフェノキシ)エタノール
標題化合物は３−ｎ−ブトキシフェノール(２.０ｇ、１２mmol)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率８５％。ＭＳ ｍ／ｚ ２１０(Ｍ)+。
【０２５７】
段階２：２−[２−(３−ブトキシフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率７７％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩へ変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３７３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ28Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２５８】
実施例１１７
２−[２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エタノール
標題化合物は３−トリフルオロメチルフェノール(３.８９ｇ、２４mmol)および炭酸エチレン(１.７６ｇ、２０mmol)から始め、ＤＭＦを用いないこと以外は実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率６４％。ＭＳ ｍ／ｚ ２０６(Ｍ)+。
【０２５９】
段階２：２−[２−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物の遊離塩基の収率６５％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３６９(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３６８.１４６０、測定値３６８.１４６０。
【０２６０】
実施例１１８
２−[２−([１,１'−ビフェニル]−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(３−フェニルフェノキシ)エタノール*
標題化合物は３−フェニルフェノール(１.７２ｇ、１０.１mmol)および炭酸エチレン(０.８０ｇ、９.１mmol)およびＤＭＦ(３mL)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。半固体；収率８６％。ＭＳ ｍ／ｚ ２１４(Ｍ)+。
* 米国特許第２１４０８２４号に以前に記載。
【０２６１】
段階２：２−[２−([１,１'−ビフェニル]−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
遊離塩基の収率７０％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。ＭＳ ｍ／ｚ ３７７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６２】
実施例１１９
２−[２−(３−アセタミドフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(３−アセタミドフェノキシ)−１−エタノール*
標題生成物は３−アセタミドフェノール(２.１０ｇ、１３.９mmol)および炭酸エチレン(０.８８ｇ、１０mmol)から始め、実施例１１４の段階１に記載の方法に従って製造した。粗生成物は、トルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(４９：４９：２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。油状物；収率９９％。ＭＳ ｍ／ｚ １９５(Ｍ)+。
* J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 355-357に以前に記載。
【０２６３】
段階２：２−[２−(３−アセタミドフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
収率３８％；融点１５４−１５５℃。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６４】
実施例１２０
２−[４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エタノール、マレイン酸塩
標題生成物は１,４−ビス(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゼンから製造した。標題化合物の遊離塩基の収率５１％。マレイン酸塩を製造した。融点１２７−１２９℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３６１(Ｍ＋Ｈ)。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６５】
実施例１２１
２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エタノール、マレイン酸塩
標題生成物は１,３−ビス(２−ヒドロキシエトキシ)ベンゼンから製造した。標題化合物の遊離塩基の収率４５％。マレイン酸塩を製造した。融点１１１−１１４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６６】
実施例１２２
２−(ベンゾフラン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
収率４４％；融点１６０−１６１℃。分析(Ｃ17Ｈ18Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*出発物質ベンゾフラン−２−イルメタノールはベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドから水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより得た。
【０２６７】
実施例１２３
２−(２,３−ジヒドロベンゾフラニル−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
収率３３％；融点１７２−１７４℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
出発物質２,３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメタノール*はベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒドから、水素化ホウ素ナトリウムと反応させた後に触媒で水素化することにより製造した。
* Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 401-406に以前に記載。
【０２６８】
実施例１２４
２−(１−ピペラジニル)−３−(テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ)ピラジン、塩酸塩
標題化合物はテトラヒドロフルフリルアルコールから製造した。収率６５％；融点１３０−１３６℃。分析(Ｃ13Ｈ20Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２６９】
実施例１２５
２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(２−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は２−ピリジンプロパノールから製造した。収率５１％；融点１４７−１４８℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・１.０５Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７０】
実施例１２６
２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(３−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は３−ピリジンプロパノールから製造した。収率４３％；融点１２８−１３０℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７１】
実施例１２７
２−(１−ピペラジニル)−３−[３−(４−ピリジニル)プロポキシ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は４−ピリジンプロパノールから製造した。収率４１％；融点９０−９１℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.７Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７２】
実施例１２８
２−[３−(６−メチル−２−ピリジニル)プロポキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は６−メチル−２−ピリジンプロパノールから製造した。収率３０％；融点１３４−１３６℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７３】
実施例１２９
２−[(Ｅ)−３−フェニル−２−プロペニルオキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物はシンナミルアルコールから製造した。油状物；収率３９％。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７４】
実施例１３０
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
収率２２％；融点１７１−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ5Ｏ 2 ・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に記載のように製造した。
【０２７５】
実施例１３１
２−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)−ピラジン、塩酸塩*
収率４９％；融点１１９℃(分解)。分析(Ｃ18Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１.３３ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 出発物質３,４−ジヒドロ−４−メチル−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノールはJ. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196に以前に記載。
【０２７６】
実施例１３２
２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチイン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩*
収率４１％；融点１７８−７９℃。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 出発物質２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾキサチイン−２−イル)−メタノールはJ. Pharm. Sci. 1972, 61, 228-231に記載のように製造した。
【０２７７】
実施例１３３
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
収率４５％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ18Ｈ 22 Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 出発物質３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノールはEur. J. Med. Chem. 1985, 20, 117-120に記載のように製造した。
【０２７８】
実施例１３４
２−(５−イソキノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(５−イソキノリニルオキシ)エタノール
ＤＭＦ(６mL)中、５−ヒドロキシイソキノリン(２.０５ｇ、１４.１mmol)、炭酸エチレン(１.４３ｇ、１６.２mmol)、Ｋ2ＣＯ3(０.９７ｇ、７.１mmol)の混合物を密閉試験管中で攪拌しながら１５５℃で１.５時間加熱した。冷却後、混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、セライトパッドで濾過した。褐色がかった濾液を真空下で濃縮し、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.８ｇ(６７％)の標題生成物がベージュ色の油状物として得られ、これは放置すると固化した。融点６４−６７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１８９.０７９０、測定値１８９.０７８９。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２７９】
段階２：２−(５−イソキノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
遊離塩基として収率５５％。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。融点１７８−１８０.５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１６９４。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８０】
実施例１３５
２−(５−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(５−キノリニルオキシ)エタノール
標題化合物は５−ヒドロキシキノリン(０.９３ｇ、６.４０mmol)から始め、実施例１３４の段階１に記載の方法に従って製造した。収量１.１９ｇ(９１％)；融点１０９−１１１℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１８９.０７９０、測定値１８９.０７８６。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８１】
段階２：２−(５−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
遊離塩基として収率６１％。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換した。融点１３２−１３５℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１６８１。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.８Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８２】
実施例１３６
２−(６−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(６−キノリニルオキシ)エタノール
標題化合物は６−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率７８％；融点６８−７０℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８３】
段階２：２−(６−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
収率３３％；融点１６７−１６９℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８４】
実施例１３７
２−(７−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(７−キノリニルオキシ)エタノール
標題化合物は７−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率７６％；融点９３−９５℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８５】
段階２：２−(７−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
収率３９％；融点１５６−１５８℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８６】
実施例１３８
２−(８−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
段階１：２−(８−キノリニルオキシ)エタノール*
標題化合物は８−ヒドロキシキノリンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４８％；融点８２−８４℃。分析(Ｃ11Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* Pharm. Chem. J. 1994, 28, 934-936に以前に記載。
【０２８７】
段階２：２−(８−キノリニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
収率６２％；融点９８−１００℃。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.０５ＥｔＯＡｃ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８８】
実施例１３９
５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩
段階１：２−[(５−クロロ−８−キノリニル)オキシ]−１−エタノール
標題化合物は５−クロロ−８−ヒドロキシキノリン(３.５９ｇ、２０mmol)から始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４８％。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を指示するＭ+および５イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値２２３.０４００、測定値２２３.０３９２。分析(Ｃ11Ｈ10ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２８９】
段階２：５−クロロ−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、フマル酸塩
粗生成物は溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル酸塩へ変換した。水から再結晶させると１.２２ｇ(５０％)の標題生成物が白色結晶として得られた。融点１７８℃(分解)。分析(Ｃ19Ｈ20 ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９０】
実施例１４０
２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ)エタノール
標題化合物は７−ヒドロキシベンゾフラン*から始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率７９％。
* J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67に記載のように製造した。
【０２９１】
段階２：２−(ベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
遊離塩基として収率４２％。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換した。融点１７７−１７９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３４１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｎ、Ｈ。
【０２９２】
実施例１４１
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
段階１：２−(１Ｈ−インドール−７−イルオキシ)−１−エタノール
ジオキサン(３mL)中、７−ヒドロキシインドール(１.００ｇ、７.５１mmol)およびエチレンオキシド(０.３３ｇ、７.５０mmol)の混合物を反応試験管に入れた。ＮａＨ(油状物中６０％；０.１００ｇ、２.４５mmol)を加え、反応混合物を１００℃で５日間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.４５ｇ(３４％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによると、記載の構造を支持するＭ+および５イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７７.０７９０、測定値１７７.０７９９。
【０２９３】
段階２：７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
上記段階１で得られた生成物(０.２００ｇ、１.１３mmol)およびジオキサン(４mL)を反応試験管に入れ、ＮａＨ(油状物中６０％；０.０６０ｇ、１.５０mmol)を加えた。ガスの発生が止まったとき、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２２８ｇ、１.１５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加え、試験管を密閉した。混合物を１００℃で３時間攪拌した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を０.５ ＭのＨＣｌ水溶液で抽出した。水相のｐＨをＮａＯＨでｐＨ１１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると０.３１ｇ(８１％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭ+および９イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３３９.１６９５、測定値３３９.１６９６。
【０２９４】
実施例１４２
６−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
段階１：２−(１Ｈ−インドール−６−イルオキシ)−１−エタノール
ＤＭＦ(１０mL)中、６−ヒドロキシインドール(２.６６ｇ、２０mmol)およびＫ2ＣＯ3(３.０４ｇ、２２mmol)の混合物を８０℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ(４mL)中炭酸エチレン(１.９４ｇ、２２mmol)の溶液を加え、混合物を１２５℃で３時間加熱した。混合物を濃縮し、水で希釈し、トルエンで抽出した。有機相を１ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／トルエン(１：４〜３６：６５)を用いるシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製した。収量１.０２ｇ(２９％)；融点７４−７７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ11ＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７７.０７９０、測定値１７７.０７８４。分析(Ｃ10Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９５】
段階２：６−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１Ｈ−インドール
収率５９％；融点１１１−１１３℃；ＭＳ−ＥＩ ｍ／ｚ ３３９(Ｍ)+。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９６】
実施例１４３
２−メチル−５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール、塩酸塩
段階１：２−[(２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)オキシ]エタノール
標題化合物は２−メチル−１,３−ベンゾチアゾール−５−オールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率６１％；融点６７−６８℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ11ＮＯ2Ｓ(Ｍ)+の理論値２０９.０５１０、測定値２０９.０５０２。分析(Ｃ10Ｈ11ＮＯ2Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９７】
段階２：２−メチル−５−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール、塩酸塩
収率５８％；融点１８８−１９０℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ(Ｍ)+の理論値３７１.１４１６、測定値３７１.１４２１。分析(Ｃ18Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０２９８】
実施例１４４
２−[２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エタノール
標題化合物は２−メトキシ−５−メチルフェノールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率５６％；融点４２−４３℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ3)Ｃ、Ｈ。
【０２９９】
段階２：２−[２−(２−メトキシ−５−メチルフェノキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
収率５６％；融点１４８−１４９℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３００】
実施例１４５
７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−ナフチルアミン、マレイン酸塩.
段階１：２−[(８−アミノ−２−ナフチル)オキシ]エタノール、塩酸塩
標題化合物は８−アミノ−２−ナフトールから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率４０％；融点１８５℃(分解)。分析(Ｃ12Ｈ13ＮＯ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３０１】
段階２：７−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−１−ナフチルアミン、マレイン酸塩
収率２１％；融点１２０℃(分解)。分析(Ｃ20Ｈ23Ｎ5Ｏ2・１.７Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３０２】
実施例１４６
２−(７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：７−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
ＣＨ2Ｃｌ2(３００mL)中の２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン(６.６４ｇ、４０mmol)およびＮＨ4ＮＯ3(８４.８ｇ、６０mmol)の溶液に、無水トリフルオロ酢酸(２０mL、１４９mmol)を滴下した。反応混合物を室温で４時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、純粋な標題化合物の小画分(０.３ｇ、４％)と６.５ｇのＣ６およびＣ７位置異性ニトロ誘導体混合物が得られた。位置異性体混合物は分離せずに実施例１４７の段階１に用いた。
【０３０３】
段階２：２−(７−ニトロ−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物は上記段階１で得られた純粋な生成物から製造した。油状物；収率４３％；融点１３３−１３５℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の理論値３７３.１３８６、測定値３７３.１３６７。
【０３０４】
実施例１４７
２−(７−アセタミド−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：７−アミノ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
ＭｅＯＨ(２００mL)中、６および７−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン(６.３ｇ、３０mmol；実施例１４６の段階１から得られたもの)、フマル酸アンモニウム(２.８ｇ、４５mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(０.４ｇ)の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。このパッドをＭｅＯＨで数回洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。６および７−アミノ置換−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン誘導体を、溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで分離すると、２.８ｇ(５８％)の標題生成物が油状物として得られ、これをそのまま次の段階で用いた。
【０３０５】
段階２：７−アセタミド−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン
ＣＨ2Ｃｌ2(３０mL)中の上記段階１から得られた標題化合物(０.３０ｇ、１.６６mmol)およびＥｔ3Ｎ(０.７０ｇ、６.９mmol)の攪拌混合物に、無水酢酸(０.２４ｇ、２.４mmol)を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌した。さらに無水酢酸(０.１０ｇ、１.０mmol)を加え、混合物を室温でさらに５時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(１：３〜２：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１７０mg(４６％)の標題生成物が油状物として得られた。
【０３０６】
段階３：２−(７−アセタミド−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
油状物；収率４５％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ23Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値３８５.１７５０、測定値３８５.１７４１。
【０３０７】
実施例１４８
２−[(２Ｓ)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
融点１６０℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 出発物質(Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンはTetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674に記載のように製造した。
【０３０８】
実施例１４９
２−[(２Ｒ)−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、塩酸塩*
融点１６５℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ3・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 出発物質(Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンはTetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674に記載のように製造した。
【０３０９】
実施例１５０
２−(３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
段階１：２−(３−ピリジルオキシ)エタノール*
ＤＭＦ(１０mL)中の３−ヒドロキシピリジン(２.００ｇ、２１mmol)、２−クロロエタノール(１.６９ｇ、２１mmol)およびＫ2ＣＯ3(８.７ｇ、６３mmol)の混合物を１３０℃で３時間攪拌した。冷却後、黒い混合物を溶出剤としてアセトンを用いてアルミナのショートベッドで濾過すると褐色の油状物が得られ、これを水(３０mL)とＣＨ2Ｃｌ2(４０mL)とで分液した。水相をＣＨ2Ｃｌ2(３回４０mL)で抽出し、合した有機抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥させて濾過した。濾液を濃縮すると、０.５５ｇ(１９％)の標題化合物が淡褐色の油状物として得られた。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2・０.２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 欧州特許ＥＰ２８６２４２(Ａ２)に以前に記載。
【０３１０】
段階２：２−(３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
収率４１％；融点１７０−１７５℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2・２ＨＣｌ・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１１】
実施例１５１
２−(４−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
段階１：２−(４−ピリジルオキシ)エタノール*
標題化合物は実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率１９％；融点１１９−１２１℃。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Chem. Soc., Perkin Trans 2. 1987, 1867-1870に以前に記載。
【０３１２】
段階２：２−(４−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
収率５８％；融点１７０℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2・２ＨＣ・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１３】
実施例１５２
２−(２−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(２−ピリジルオキシ)エタノール、塩酸塩*
ＤＭＦ(５０mL)中の炭酸エチレン(２.７８ｇ、３１.５mmol)、２−ヒドロキシピリジン(３.００ｇ、３１.５mmol)および炭酸カリウム(４.３６ｇ、３１.５mmol)の混合物を１５０℃で１時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水(５mL)に溶解し、ヒドロマトリックス物質のカラムに適用した。このカラムをＥｔＯＡｃで溶出した。溶出液を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。このようにして標題化合物の遊離塩基を油状物として得、これを塩酸塩に変換した。収量１.００ｇ(１８％)；融点９７−９８℃。分析(Ｃ7Ｈ9ＮＯ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*標題化合物の遊離塩基はJ. Org. Chem. 1977, 42, 1500-1508で報告されている。
【０３１４】
段階２：２−(２−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
収率２７％；融点１３０−１３２℃。分析(Ｃ15Ｈ19Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１５】
実施例１５３
２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
段階 １：２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール
標題化合物は３−ヒドロキシ−６−メチルピリジンから始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。収率２５％；融点４９−５１℃。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１６】
段階２：２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
収率５０％；融点１５７℃(分解)。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・２.３ＨＣｌ・０.２Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１７】
実施例１５４
２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
段階１：２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール
標題化合物は３−ヒドロキシ−２−メチルピリジンから始め、実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率３６％；融点７５−８０℃。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１８】
段階２：２−(２−メチル−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
収率３６％；融点５０℃(分解)。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・３.１ＨＣｌ・０.２Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３１９】
実施例１５５
２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
段階１：２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ)エタノール
標題化合物は５−クロロ−３−ピリジノールから始め、実施例１５０の段階１に記載の方法に従って製造した。収率２５％；融点３８−４０℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７３.０２４４、測定値１７３.０２４４。
【０３２０】
段階２：２−(５−クロロ−３−ピリジルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
収率６５％；融点１０４℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・１.９ＨＣｌ・０.３Ｅｔ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２１】
実施例１５６
２−[２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エタノール
エチレングリコール(１０mL)中の３−ブロモベンゾチオフェン(３.００ｇ、１４.１mmol)、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(４.７４ｇ、４２.２mmol)、酸化銅(ＩＩ)(０.５６ｇ、７.０mmol)およびヨウ化カリウム(２.３４ｇ、１４.１mmol)の混合物を１４０℃で２４時間攪拌した。反応物を水(１００mL)で停止させ、セライトパッドで濾過した。水相をＥｔＯＡｃ(３回５０mL)で抽出した。有機相はＭｇＳＯ4およびシリカで処理し、セライトで濾過して濃縮した。残った油状物を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(６：４)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を放置して結晶化させると１.６３ｇ(６０％)の標題生成物が得られた。融点５５−５６℃。分析(Ｃ10Ｈ10Ｏ2Ｓ)Ｃ、Ｈ。
【０３２２】
段階２：２−[２−(１−ベンゾチエン−３−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩。
固体；収量０.２３ｇ(３２％)；融点１４７−１４９℃。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ4Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２３】
実施例１５７
２−(３−チエニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩*
収率３９％；融点７５−８５℃。分析(Ｃ14Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓ・２.１ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
＊出発物質２−(３−チエニルオキシ)エタノールはSynth. Met. 1988, 26, 153-168に記載のように製造した。
【０３２４】
実施例１５８
２−(２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフラニルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
２,３−ジヒドロ−２,２−ジメチル−７−ベンゾフラノール(０.８２ｇ、５.０mmol)、エチレンポキシド(０.２２ｇ、５.０mmol)、トリエチルアミン(３滴)およびジオキサン(４mL)の混合物を密閉した試験管にて１００℃で３日間加熱した。この溶液を氷浴中で冷却し、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５６ｇ、５mmol)、次いで２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.７９ｇ、４.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。混合物を室温で３０分間、さらに１００℃で４時間攪拌し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ、８：１：１)で精製すると、１.４６ｇのベージュ色の粘稠な油状物が得られた。マレイン酸(０.４６ｇ、４.０mmol)および乾燥ＭｅＯＨ(１０mL)を加えた。この混合物を透明な溶液となるまで加熱した。冷却すると、標題化合物のマレイン酸塩が薄いベージュ色の固体として得られた。固体：収量１.４０ｇ(７２％)；融点１５６−１５７℃。分析(Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２５】
実施例１５９
２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ)エタノール
室温下、ＤＭＦ(５mL)中の４−ヒドロキシベンゾキサゾール*(２４８mg、１.８４mmol)の攪拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3(２５４mg、１.８４mmol)を加えた。混合物を９０℃で１５分間攪拌し、炭酸エチレン(１７６mg、２.００mmol)を加えた。この混合物を１５０℃で２時間攪拌し、放置して室温に戻した。混合物を水(２mL)およびＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、濃縮した。残渣を水とＣＨ2Ｃｌ2とで分液した。水層を分離し、ＣＨ2Ｃｌ2(２回１０mL)で抽出した。有機相をプールし、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。濾液を濃縮すると生成物が褐色の油状物として得られ、これはゆっくり固化した。収量２７８mg(８４％)；融点４７−４９℃。分析(Ｃ9Ｈ9ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67に記載されたように製造。
【０３２６】
段階２：２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
室温下、ジオキサン(５mL)中の２−(１,３−ベンゾキサゾール−４−イルオキシ)エタノール(２２３mg、１.２４mmol)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(１４６mg、１.３０mmol)を一度に加えた。１５分後、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(２４７mg、１.２４mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を一度に加え、次いでジオキサン(３mL)を加えた。混合物を室温で１０分間、さらに１００℃で３時間攪拌し、放冷し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ,８：１：１)で精製すると、生成物(７０mg、１７％)がベージュ色の粘稠な油状物として得られた。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を製造した。融点１９１−１９３℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３２７】
実施例１６０
４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、三塩酸塩
段階１：２−[(２−アミノ−４−キノリニル)オキシ]−１−エタノール
ＤＭＦ(１０mL)中の２−アミノ−４−ヒドロキシキノリン(０.５０５ｇ、３.１５mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.８７ｇ、６.３mmol)の混合物に、２−ブロモエタノール(０.４７０ｇ、３.７８mmol)を加えた。混合物を１５０℃で７時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3(１：９)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた褐色の油状物(０.３０ｇ、３０％)はそのまま次の段階で用い、これは７５％の目的生成物と２５％の未反応の出発物質を含んでいた。ＭＳ ｍ／ｚ ２０５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０３２８】
段階２：４−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン、三塩酸塩
段階１で得られた生成物(０.３０ｇ、１.５mmol)をＤＭＦ(４mL)に溶解し、ＮａＨ(鉱油中５５％分散物；０.１２ｇ、３.０mmol)で処理した。室温で５分間攪拌した後、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２１２ｇ、１.０７mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を７０℃で４時間、さらに室温で１４時間攪拌した。溶出剤としてＣＨＣｌ3中２０％のＭｅＯＨを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.１０２ｇ(２５％)の標題化合物の遊離塩基が得られ、これを塩酸塩に変換した。融点１５６℃(分解)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ22Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３６６.１８０４、測定値３６６.１７９５。
【０３２９】
実施例１６１
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル
室温下、３−ヒドロキシ２−アミノピリジン(５.５１ｇ、５０mmol)、トリエチルアミン(６.９７mL、５０mmol)およびＥｔＯＨ(１００mL)の攪拌混合物に、クロロマロン酸ジエチル(９.７３ｇ、５０mmol)を加えた。混合物を１７時間加熱還流し、放置して室温に戻した。生じた沈殿を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄して乾燥させると、生成物が白色固体として得られた。収量３.８５ｇ(３５％)；融点１６０−１６２℃。分析(Ｃ10Ｈ10Ｎ2Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３０】
段階２：３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメタノール
４０℃にてＬｉＡｌＨ4(０.３８ｇ、１０mmol)およびＴＨＦ(２０mL)の攪拌混合物に、ＴＨＦ(５０mL)中の３,４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−カルボン酸エチルエステル(１.１０ｇ、５.０mmol)溶液を５分間にわたって加えた。混合物を４５℃で３０分間、還流下で４時間攪拌した。混合物を放置して室温に戻し、過剰なＬｉＡｌＨ4を５０％ＮａＯＨ水溶液で分解した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣(０.４２ｇ)をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、抽出液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ ８：１：１)で精製すると生成物が白色固体として得られた：収量０.１１ｇ(１３％)；融点１２３−１２４℃。分析(Ｃ8Ｈ10Ｎ2Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３１】
段階３：２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド[３,２−ｂ]−１,４−オキサジン−２−イルメタノールから始め、実施例１５９の段階２と同様に製造し、褐色固体として単離した。収率４７％；融点１５４−１５８℃。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.２Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３２】
実施例１６２
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩
段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩*
アセトニトリル(２０mL)中の２,３−ジクロロキノキサリン(３.０５ｇ、１５.３mmol)、ピペラジン(２.６４ｇ、３０.６mmol)およびＫ2ＣＯ3(２.１２ｇ、１５.３mmol)の混合物を５５℃で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨＣｌ3で希釈し、濾過して濃縮すると黄色がかった固体が得られ、これを溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をＣＨＣｌ3に再溶解し、アルミナのショートプラグ(４ｃｍ)に適用した。ＣＨＣｌ3で溶出すると、３.０８ｇ(８１％)の標題化合物の遊離塩基が得られ、これを淡黄色固体として単離した。この遊離塩基の部分をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１６５−１６６℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値２４８.０８２９、測定値２４８.０８３０.分析(Ｃ12Ｈ13ＣｌＮ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* 対応する塩酸塩がJ. Med. Chem. 1981, 24, 93-101に報告されている。
【０３３３】
段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、マレイン酸塩
ジオキサン(２０mL)中の２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(０.９７ｇ、７.０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５７ｇ、５.１mmol)を加え、混合物を室温で３分間攪拌した。次ぎに上記段階１から得られた遊離塩基(０.９７ｇ、３.８９mmol)を加え、得られた混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過して濃縮すると黄色がかった油状物が得られ、これを溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨＣｌ3に再溶解し、アルミナのショートプラグ(４ｃｍ)に適用した。ＣＨＣｌ3で溶出すると１.２０ｇ(８８％)の標題化合物の遊離塩基が薄ベージュ色の油状物として得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１３７−１３９℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５１.１６９５、測定値３５１.１７０１。分析(Ｃ19Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３４】
実施例１６３
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン、マレイン酸塩
段階１：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン
室温下、ＥｔＯＨ(５０mL)中の６,７−ジフルオロ−２,３−ジクロロキノキサリン*(１.１８ｇ、５mmol)の攪拌溶液に、ピペラジン(０.８６ｇ、１０mmol)を加えた。混合物を７５℃で１７時間加熱し、放冷し、濾過すると、生成物が淡黄色固体として得られた。収量０.４０ｇ(２８％)；融点２９４−２９７℃(分解)。ＭＳ ｍ／ｚ ２８５／２８７(Ｍ＋Ｈ)+。
* J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254に以前に記載。
【０３３５】
段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン、マレイン酸酸
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジフルオロキノキサリン(２３０mg、０.８mmol)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(１４０mg、１mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量９５mg(３１％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１１０−５℃。分析(Ｃ19Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2・１.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３６】
実施例１６４
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジクロロキノキサリン、マレイン酸塩
段階１：３−(１−ピペラジニル)−２,６,７−トリクロロキノキサリン
室温下、ＥｔＯＨ(１２５mL)中の２,３,６,７−テトラクロロキノキサリン(１.０８ｇ、４.０３mmol)の攪拌懸濁液にピペラジン(０.６９ｇ、８.０６mmol)を加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、濾過すると、生成物が淡黄色固体として得られた。収量０.８８ｇ(６９％)；融点＞３００℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６／３１８(Ｍ)+。
【０３３７】
段階２：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)−６,７−ジクロロキノキサリン、マレイン酸塩
標題化合物は３−(１−ピペラジニル)−２,６,７−トリクロロキノキサリン(２７０mg、１.００mmol)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(１７０mg、１.２０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量１３５mg(３２％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１８７−１８９℃。分析(Ｃ19Ｈ19Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３３８】
実施例１６５
２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[３,４−ｂ]ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２,３−ジクロロチエノ[３,４−ｂ]ピラジン
１,４−ジヒドロ−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン−２,３−ジオン*(１.２６ｇ、７.５mmol)およびＰＯＣｌ3(６.９mL、７５mmol)を還流下で２１時間攪拌した。暗色の混合物を氷上に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2(４回３０mL)で抽出した。有機抽出液をプールして濃縮すると０.１１ｇ(７％)の標題生成物が得られ、これを精製せずに次の段階で用いた。
* Bull. Soc. Chim. Fr. 1983, 159-163に以前に記載。
【０３３９】
段階２：２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン
室温下、ＥｔＯＨ(５mL)中の２,３−ジクロロチエノ[３,４−ｂ]ピラジン(１１０mg、０.５４mmol)の攪拌懸濁液にピペラジン(９２mg、１.０７mmol)を加えた。混合物を還流下で１６時間攪拌して濾過した。固体をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配：ＰｈＭｅ〜ＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ、８：１：１)で精製すると４０mg(２９％)の生成物が橙色の固体として得られた。この物質をさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０３４０】
段階３：２−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)チエノ[３,４−ｂ]ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)−チエノ[３,４−ｂ]ピラジン(４０mg、０.１６mmol；上記段階２から得られたもの)および２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(４４mg、０.３１mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量３８mg(６６％)。実施例１５８に記載のようにマレイン酸塩を得た。融点１５２−１５６℃。分析(Ｃ17Ｈ19Ｎ5Ｏ2Ｓ・１.８Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４１】
実施例１６６
２−[２−(５−ピリミジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
段階１：２−(５−ピリミジニルオキシ)エタノール
エチレングリコール(１０.４５ｇ、１６８.４mmol)に攪拌しながらＫＯ−ｔ−Ｂｕ(７.７０ｇ、６８.６mmol)を加えた。すべてのＫＯ−ｔ−Ｂｕを消費させるため、混合物を穏やかに加熱した。この淡褐色の混合物に５−ブロモピリミジン(８.４５ｇ、５３.１mmol)を加えた。１３０℃で８時間攪拌した後、褐色がかった反応混合物にＣＨ2Ｃｌ2(５０mL)を加え、二層を形成させた。ＣＨ2Ｃｌ2層を残し、もう一方の層をさらなるＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合したＣＨ2Ｃｌ2層を真空下で濃縮し、油状物性の残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、次の段階のために十分純粋な０.４５ｇ(６％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ2(Ｍ)+の理論値１４０.０５８６、測定値１４０.０５８９。
【０３４２】
段階２：２−[２−(５−ピリミジニルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(０.６６ｇ、２.６５mmol；実施例１６２の段階１から得られたもの)および２−(５−ピリミジニルオキシ)エタノール(０.４５ｇ、３.２０mmol)から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収量０.５５ｇ(５９％)；融点１１５−１１７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３５２.１６４８、測定値３５２.１６５４。分析(Ｃ18Ｈ20Ｎ6Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４３】
実施例１６７
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン、０.５フマル酸塩
標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−２−イルメタノール*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。収率４１％；融点１２５−１３４℃(分解)。分析(Ｃ21Ｈ23Ｎ4Ｏ4・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・２Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
*実施例１３０参照。
【０３４４】
実施例１６８
２−(３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメトキシ)−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン
標題生成物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)キノキサリン(実施例１６２の段階１に記載)および３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イルメタノール*から始め、実施例１６２の段階２に記載の方法に従って製造した。生成物は黄色の非晶質物質として得られた。収率２３％；融点２０２−２０４℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ 22 Ｈ 24 Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３７６.１８９９、測定値３７６.１８９９。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ・０．５Ｈ 2 Ｏ)Ｃ、Ｈ；Ｎ：理論値１３．３、測定値１３．９。
* 実施例１３３参照。
【０３４５】
実施例１６９
２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシ−２−イルメチル３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩
段階１：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン
アセトニトリル(２５０mL)中の２,３−ジクロロピラジン(１０.１ｇ、６８mmol)およびＮ−メチルピペラジン(１０.１５ｇ、１００mmol)の混合物を室温で６０時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＣＨＣｌ3／食塩水に取った。乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機層を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１０.７ｇ(７５％)の標題化合物が油状物として得られ、これは放置すると結晶化した。融点３４−３６℃。分析(Ｃ9Ｈ13ＣｌＮ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４６】
段階２：２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、二塩酸塩
標題化合物は１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン(実施例１６９の段階１に記載)および２−ヒドロキシメチル−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシンから始め、実施例９０の段階２に記載の方法に従って製造した。収率８７％；融点１６０−１６７℃。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・２ＨＣｌ)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値５２.０６；測定値５２.６。
【０３４７】
実施例１７０
２−(フェノキシ)エチル−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、塩酸塩
標題化合物は１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−４−メチルピペラジン(実施例１６９の段階１に記載)および２−フェノキシエタノールから始め、実施例９０の段階２に記載の方法に従って製造した。収率７９％；融点１７２−１７４℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３４８】
実施例１７１
２−(２−フェノキシ))エチル ３−(２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
段階１：３−クロロ−２−(４−ベンジル−２−メチル−１−ピペラジニル)ピラジン
アセトニトリル(２.５mL)中の２,３−ジクロロピラジン(０.３３２ｇ、２.２３mmol)、１−ベンジル−３−メチルピペラジン*(０.４２３ｇ、２.２３mmol)、およびＫ2ＣＯ3(０.３３９ｇ、２.４５mmol)の混合物を密閉した試験管中、１１５℃で１７時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過して濃縮した。褐色がかった油状物性残渣を溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.１９ｇ(２８％)の標題生成物が粘稠な油状物として得られ、これは次の段階のために十分な純度であった。
* J. Med. Chem. 1996, 39, 2962-2970に以前に記載。
【０３４９】
段階２：２−(２−フェノキシ))エチル ３−(４−ベンジル−２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル
室温下、ジオキサン(５mL)中、２−フェノキシエタノール(０.１６４ｇ、１.１９mmol)の攪拌溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.０８７ｇ、０.７７mmol)を一度に加えた。９０℃で５分間攪拌した後、ジオキサン(３mL)中の上記段階で得られた生成物(０.１８ｇ、０.５９mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で１０分間、さらに８５℃で２時間攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、濾過して濃縮した。残ったベージュ色の油状物を溶出剤としてｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.２２ｇ(９３％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ24Ｈ28Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値４０４.２２１２、測定値４０４.２２３２。
【０３５０】
段階３：２−(２−フェノキシ))エチル ３−(２−メチル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
エタノール(５mL)中の上記段階２から得られた生成物(０.２２ｇ、０.５４mmol)の溶液にフマル酸アンモニウム(０.１８ｇ、２.８５mmol)を加えた。混合物を窒素でパージし、５％Ｐｄ／Ｃ(０.１５ｇ)を加えた。このフラスコを密閉し、混合物を９０℃で２.５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(１０：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０.１２ｇ(７２％)の標題化合物の遊離塩基が油状物として得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１０２−１０３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１４.１７４３、測定値３１４.１７５４。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５１】
実施例１７２
(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩
段階１：４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン
０℃にて、ＭｅＯＨ(２００mL)中の(２Ｒ)−メチルピペラジン(１０.３ｇ、１０３mmol)の攪拌溶液に、氷酢酸(６.３ｇ、１０５mmol)、次いでジ−tert−ブチルジカーボネート(２３.１１ｇ、１０６mmol)を加え、得られた混合物を１時間攪拌した。反応混合物を室温まで温め、さらに１５時間攪拌した。過剰なトリエチルアミン(２０mL、１４０mmol)を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ3に懸濁し、ガラス濾過器で濾過した。濾液を濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(８５：１５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、２１ｇ(６５％)の標題生成物が油状物として得られ、これは放置すると結晶化した。この生成物をさらに同定せずに次の段階で用いた。
【０３５２】
段階２：３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン
ＤＭＦ中、２,３−ジクロロピラジン(２２.０ｇ、１４８mmol)、４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン(２１ｇ、１０５mmol)およびＫ2ＣＯ3(３０.４ｇ、２２０mmol)の混合物を９５℃で１５時間加熱した。この黒い反応混合物をシリカゲルベッドで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、３.２ｇ(二段階の段階にわたって１０％)の標題化合物が無色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ14Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１２.１３５３、測定値３１２.１３５８。
【０３５３】
段階３：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩
ジオキサン(１５mL)中の２−フェノキシエタノール(０.４２ｇ、３.０mmol)の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５２ｇ、４.６６mmol)を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。この懸濁液に４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチルピペラジン(０.７３ｇ、２.３３mmol ；上記段階１から得られたもの)を加え、反応物を８５℃で１５時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９７：３：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１)に溶解し、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残った油状物を１Ｍ ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4０Ｈ(９５：５：０.２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩酸塩として沈殿させると、０.３６ｇ(４４％)の標題化合物が白色の結晶として得られた。融点１６４−１６６℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１４.１７４３、測定値３１４.１７３１。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５４】
実施例１７３−１７７は実施例１７２の段階３の方法に従って製造した。
【０３５５】
実施例１７３
(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、塩酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジニルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。この純粋な遊離塩基をＨＣｌ／エーテルを用いてその塩酸塩として沈殿させると、標題化合物が白色の結晶として得られた。収率３１％；融点１８０−１８３℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１５.１６９５、測定値３１５.１６８９。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.３３ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５６】
実施例１７４
(２Ｓ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、塩酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｓ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン((２Ｒ)−メチルピペラジンを(２Ｓ)−メチルピペラジンに置き換えること以外は実施例１７２の段階２の方法に従って製造)から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３１６(Ｍ＋Ｈ)+。収率５８％；融点１７０−１７２℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2・１.４５ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５７】
実施例１７５
(２Ｓ)−メチル−１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、塩酸塩 標題化合物は２−フェノキシ−１−エタノールおよび３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｓ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン((２Ｒ)−メチルピペラジンを(２Ｓ)−メチルピペラジンに置き換えること以外は実施例１７２の段階２の方法に従って製造した)から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３１５(Ｍ＋Ｈ)+。収率６８％；融点１６２−１６３℃。分析(Ｃ17Ｈ22Ｎ4Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５８】
実施例１７６
(２Ｒ)−２−メチル−１−(３−{２−[(６−メチル−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン、フマル酸塩
標題生成物は２−(６−メチル−３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５３の段階１から得られたもの)および３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、残った遊離塩基をそのフマル酸塩として沈殿させた。ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させると４６％の標題生成物が非晶質固体として得られた。融点１１５℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３５９】
実施例１７７
(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
段階１：２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)−エタノール
ＤＭＦ(２０mL)中の２−アミノ−８−キノリノール(３.２０ｇ、２０.０mmol)、炭酸エチレン(１.７６ｇ、２０.０mmol)およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(２.２４ｇ、２０.０mmol)の混合物を９０℃で１５時間攪拌した。混合物を食塩水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(５０：５０：２)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.１３ｇ(２８％)の標題生成物が固体として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ2(Ｍ)+の理論値２０４.０８９９、測定値２０４.０９０６。
【０３６０】
段階２：(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(２−アミノ−８−キノリニルオキシ)エタノールおよび３−クロロ−２−[４−tert−ブトキシカルボニル−(２Ｒ)−メチル−１−ピペラジニル]ピラジン(実施例１７２の段階２から得られたもの)から製造した。純粋な遊離塩基をそのフマル酸塩として沈殿させると、黄色で若干吸湿性のある結晶として標題化合物が得られた。収率５％；融点１６０−１６３℃(分解)。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2(Ｍ)+の理論値３８０.１９６１、測定値３８０.１９５８。
【０３６１】
実施例１７８
２−エチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
段階１：１−ベンジル−３−エチルピペラジン
ＤＭＦ(１５０mL)中の２−エチルピペラジン(２５ｇ、０.２２mol)の氷冷(〜０℃)溶液に臭化ベンジル(３８.７ｇ、０.２２mol)を温度が２０℃を超えないような速度で少量ずつ加えた。混合物を１時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨＣｌ3／０.５Ｍ ＨＣｌで分液した。水相をアルカリ性とし(１１Ｍ ＮａＯＨ)、ＣＨＣｌ3で抽出した。合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3、次いでＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３１.６ｇ(７０％)の標題化合物が黄色がかった油状物として得られた。分析(Ｃ13Ｈ20Ｎ2)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値７６.４２、測定値７５.８５；Ｈ、Ｎ。
【０３６２】
段階２：４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン
ＤＭＦ(１０mL)中の２,３−ジクロロピラジン(３.９ｇ、２７mmol)、１−ベンジル−３−エチルピペラジン(４.６ｇ、２２.５mmol；段階１から得られたもの)およびＫ2ＣＯ3(６.２ｇ、４５mmol)の混合物を１００℃で４日間攪拌した。濾過した反応混合物から溶媒を蒸去し、残渣を溶出剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ(９０：１０)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、収量５.０ｇ(７１％)の標題化合物が淡黄色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ21ＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値３１６.１４５５、測定値３１６.１４４８。
【０３６３】
段階３：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン、塩酸塩
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2(３０mL)中の４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−エチルピペラジン(３.２２ｇ、１０.１mmol、段階２から得られたもの)の氷冷(〜０℃)溶液に、クロロ蟻酸１−クロロエチル(２.１１ｇ、１５.２mmol)を１時間にわたってシリンジで加えた。反応物を放置してゆっくり室温にし、４８時間攪拌した。反応混合物から溶媒を蒸発させ、得られた油状物にＭｅＯＨを加えた。混合物を２時間加熱還流し、溶媒を蒸発させ、得られた油状物をＣＨＣｌ3／Ｈ2Ｏで分液した。水相をアルカリ性とし、ＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、定量的収量(２.３５ｇ)の標題化合物の遊離塩基が若干黄色がかった油状物として得られた。分析サンプルはその塩酸塩として製造した(ＨＣｌ／エーテルから)。融点１９５−１９７℃。分析(Ｃ10Ｈ15ＣｌＮ4)Ｃ,Ｈ,Ｎ。
【０３６４】
段階４：２−エチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および実施例１６２の段階２に記載の方法に従って段階３で得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた遊離塩基をそのフマル酸塩に変換し、ＭｅＯＨから結晶化させると、０.２１ｇ(８％)の標題化合物が淡黄色の結晶として得られた。融点１２５−１２７℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３２９.１８５２、測定値３２９.１８４５。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６５】
実施例１７９
cis−２,６−ジメチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
段階１：１−ベンジル−cis−３,５−ジメチルピペラジン*
ＤＭＦ(１００mL)中のcis−２,６−ジメチルピペラジン(４.０ｇ、３５mmol)の氷冷(〜０℃)溶液に、臭化ベンジル(６.０ｇ、３５.０mmol)を４５分間にわたって少量ずつ加え、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。この懸濁液から溶媒を蒸発させ、残渣をＨＣｌ水溶液に溶解し、ＣＨＣｌ3で２回洗浄した。水相をアルカリ性とし、ＣＨＣｌ3で２回抽出した。合した有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると、４.９ｇ(６８％)の標題生成物が無色の油状物として得られた。
* J. Med. Chem. 1964, 7, 241-242およびOrg. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 19-23に以前に記載。
【０３６６】
段階２：４−ベンジル−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−cis−２,６−ジメチルピペラジン
２,３−ジクロロピラジン(４.９ｇ、３２.９mmol)、１−ベンジル−cis−３,５−ジメチルピペラジン(５.９ｇ、２９.０mmol)、トリブチルアミン(５.９ｇ、３２mmol)およびジフェニルエーテル(７０mL)の混合物を、密閉試験管中、２２０℃で３日間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)およびトルエン(１００mL)を加えた。有機相を５ＭのＨＣｌ水溶液(３回)で抽出し、合した水相をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機層(生成物を含有する)をＮａＯＨ(５Ｍ)水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物(０.９６ｇ)はＧＣによれば約８０％の純度であり、さらに精製せずに次の段階で用いた。
【０３６７】
段階３：１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−cis−２,６−ジメチルピペラジン、塩酸塩 標題化合物は段階２で得られた生成物を実施例１７８の段階３に記載の方法によるクロロ蟻酸１−クロロエチルで処理することで製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２〜９０：１０：０.５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.５０ｇ(二段階にわたって８％)の標題化合物の遊離塩基は無色の油状物として得られた。分析サンプルはＨＣｌ／エーテルを用い、そのＨＣｌ塩として沈殿させた。融点１９９−２００℃。分析(Ｃ10Ｈ15ＣｌＮ4・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６８】
段階４：cis−２,６−ジメチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および実施例１６２の段階２の方法に従って段階３で得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた油状物をＭｅＯＨ／エーテルからそのフマル塩として結晶化させると、０.２９ｇ(３６％)の標題化合物が白色結晶として得られた。融点１５７℃(分解)。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３６９】
実施例１８０
Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリニル]アセトアミド
段階１：４−(３−{２−[(２−アミノ−８−キノリニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１７７の段階１(５０３mg、２.４６mmol)および２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(６５９mg、２.２１mmol,実施例５２の段階１から得られたもの)を乾燥ジオキサン(２０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(３０５mg、２.７２mmol)を加え、反応混合物を加熱した。反応混合物を不活性雰囲気下、８０℃で３.５時間加熱した(ＭＳによりモニター)。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をＨ2Ｏで洗浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。溶媒を蒸発させると黄色の油状物が得られ(１.３７ｇ)、これを溶出剤としてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が黄色固体として得られた。収量８９８mg(８７％)；ＭＳ ｍ／ｚ ４６７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ24Ｈ30Ｎ6Ｏ4・０.９Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７０】
段階２：４−[３−(２−{[２−(アセチルアミノ)−８−キノリニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
段階１で得られた生成物(５０２mg、１.０８mmol)をピリジンに溶解した。Ａｃ2０(０.４２mL、４.４５mmol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下、室温で５時間攪拌した。真空下で濃縮すると黄色の油状物が得られ、これを溶出剤としてＥｔＯＡｃ／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が黄色固体として得られた。収量５３１mg(９７％)；ＭＳ ｍ／ｚ ５０９(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ26Ｈ32Ｎ6Ｏ5・０.４Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７１】
段階３：Ｎ−[８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリニル]アセトアミド
０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)中、段階２から得られた生成物(１１２mg、０.２２mmol)の溶液にＴＦＡ(１.５mL)を加え、混合物を不活性雰囲気下で１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、２ＭのＮａＯＨ水溶液(４回)および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。粗固体生成物(８３mg)を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９：１)＋１％ＮＨ3を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物が油状物として得られ、これはペンタンを繰り返し添加すると固化した。収量６７mg(７５％)；ＭＳ ｍ／ｚ ４０９(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ21Ｈ24Ｎ6Ｏ3・０.６Ｈ2Ｏ・０.１Ｃ5Ｈ12)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７２】
実施例１８１
Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
段階１：２−(メチルアミノ)−８−キノリノール
ＥｔＯＨ(４０mL)の２−クロロ−８−ヒドロキシキノリン*(２.０ｇ、１１.１mmol)の溶液にＨ2ＮＭｅ(４０％水溶液、４０mL、４６４mmol)を加えた。混合物を密閉したパイレックス試験管にて、１００℃で２４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー[勾配：ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(９９：１)〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ４ＯＨ]で精製すると、標題化合物が暗緑色固体として得られた。収量１.３１ｇ(６７％)；ＭＳ ｍ／ｚ １７４(Ｍ)+。分析(Ｃ10Ｈ10Ｎ20)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Org. Chem. 1971, 36, 3490-3493に以前に記載。
【０３７３】
段階２：２−{[２−(メチルアミノ)−８−キノリニル]オキシ}−１−エタノール
標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。粗生成物をＥｔ3Ｎ(２％)を含有するＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９５：５)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。固体；収量１.２１ｇ(８８％)；ＭＳ ｍ／ｚ ２１８(Ｍ)+。分析(Ｃ12Ｈ14Ｎ2Ｏ2・０.６Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７４】
段階３：Ｎ−メチル−８−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)−２−キノリンアミン
標題化合物は上記段階２から得られた生成物および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配：一段階めの精製ではＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)中１％ＮＨ4ＯＨ、二段階めの精製では勾配：ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９５：５)中０.５％ＮＨ4ＯＨ〜ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ(９０：１０)中１％ＮＨ4ＯＨ)で精製した。収率３１％；融点５４.０−５６.５℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３８１(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ24Ｎ6Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７５】
実施例１８２
２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−３−(２−メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩
段階１：４−tert−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン*
標題化合物は、(２Ｒ)−メチルピペラジンの代わりにラセミ２−メチルピペラジンを用いたこと以外は、実施例１７２の段階１に記載の方法に従って製造した。遊離塩基の収率８２％。分析サンプルは塩酸塩に変換することで製造した。融点１６２℃(分解)。分析(Ｃ10Ｈ20Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Med Chem. 1993, 36, 690-698に以前に記載。
【０３７６】
段階２：４−(３−クロロ−２−キノキサリニル)−３−メチル−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ(１００mL)中の上記段階１から得られた標題生成物(１２.３ｇ、６１.４mmol)、２,３−ジクロロキノキサリン(１４.４ｇ、７２.２mmol)、およびＫ2ＣＯ3(１３.８ｇ、１００mmol)の混合物を８５℃で１５時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９４：６)用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５.８ｇ(３６％)の赤色がかった油状物が得られ、これは放置すると結晶化した。融点９３−９７℃。分析(Ｃ18Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７７】
段階３：２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エタノール
ＤＭＦ(３０mL)中の１,３−ベンゾジオキソール−４−オール*(０.７４ｇ、５.３６mmol)、炭酸エチレン(０.４７ｇ、５.３mmol)およびＫ2ＣＯ3(０.６７ｇ、４.８mmol)の混合物を１５０℃に加熱した。二酸化炭素の発生が止まった後(１時間)、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(７０：３０)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると０.６４ｇ(６５％)の標題生成物が油状物として得られ、これは自然に結晶化して白色固体となった。融点５６−５７℃。分析(Ｃ9Ｈ10Ｏ4)Ｃ、Ｈ。
* 実施例７８参照。
【０３７８】
段階４：２−[２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エトキシ]−３−(２−メチル−１−ピペラジニル)キノキサリン、塩酸塩
ジオキサン(１５mL)中の２−(１,３−ベンゾジオキソール−４−イルオキシ)エタノール(０.３３ｇ、１.８mmol；上記段階３から得られたもの)の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(０.４１ｇ、３.７mmol)を加えた。室温で１５分間攪拌した後、上記段階２から得られた標題化合物(０.７３ｇ、２.０mmol)を加え、混合物を９５℃で１.５時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、真空下で濃縮し、残渣を溶出剤として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ(９：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。得られた油状物をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(１：１、２０mL)に溶解し、室温で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物を２Ｍ ＨＣｌとともに蒸発させた。残渣を水で再結晶させると０.２２ｇ(２６％)の標題化合物が白色結晶として得られた。融点１３３−１３８℃；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ 22 Ｈ 24 Ｎ4Ｏ 4 (Ｍ)+の理論値４０８.１７９８、測定値４０８.１７８２。分析(Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ4・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３７９】
実施例１８３
５,６−ジメチル−２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
段階１：２−クロロ−５,６−ジメチル−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物は２,３−ジクロロ−５,６−ジメチルピラジン*(０.６０ｇ、３.３９mmol)および ピペラジン(０.８８ｇ、１０２mmol)から始め、実施例９０の段階１に記載の方法に従って製造した。収量０.５１ｇ(６６％)。ＭＳ ｍ／ｚ ２２６(Ｍ)+。
* J. Am. Chem. Soc. 1956、78、4071-4077に以前に記載。
【０３８０】
段階２：５,６−ジメチル−２−(２−フェノキシエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
上記段階１から得られた生成物(５０６mg、２.２０mmol)および２−フェノキシエタノール(３７０mg、２.７０mmol)をジオキサン(１０mL)に溶解した。ＫＯ−ｔ−Ｂｕ(６２６mg、５.６０mmol)を加え、得られた混合物を９５℃で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、遊離塩基が黄色の油状物として得られた。この遊離塩基を二塩酸塩に変換し、これを一水和物として得た。収量０.４６ｇ(５０％)；融点１３８−１４０℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８１】
実施例１８４
１−[２−(２−フェノキシエトキシ)フェニル]ピペラジン、塩酸塩
段階１：４−(２−ヒドロキシフェニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
水とジオキサンの混合物(１：１、６０mL)中の二臭化水素酸２−(１−ピペラジニル)フェノール(９.８７ｇ、２９.０mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(８.２３mL、５９.５mmol)を加えた。反応混合物を氷浴(０℃)上で冷却し、二炭酸ジ−tert−ブチル(６.３３ｇ、２９.０mmol)を一度に加えた。得られた混合物を室温まで温め、１５時間攪拌した。この混合物を少量になるまで濃縮した。水(２０mL)を加え、生じた白色結晶を濾別して乾燥させると(１mmＨｇ、７０℃)、定量的収量(７.２４ｇ)の標題化合物が得られた。融点１１５−１１７℃。分析(Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８２】
段階２：１−[２−(２−フェノキシエトキシ)フェニル]ピペラジン、塩酸塩
ＤＭＥ(５mL)中のＮａＯ−ｔ−Ｂｕ(０.５５ｇ、２.０mmol)の攪拌溶液に、上記段階１で得られた生成物(０.５５ｇ、２.０mmol)を加えた。５分後、β−ブロモフェネトール(０.５６ｇ、２.８mmol)を加え、反応物を５５℃で１５時間攪拌した。２Ｍ ＨＣｌを加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２Ｍ ＮａＯＨ／ＣＨＣｌ3で分液した。水相をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルで処理し、得られた塩酸塩を乾燥させると(８０℃、１mmＨｇ)、０.２５４ｇ(３５％)の標題化合物が淡褐色の半固体物質として得られ、これは放置すると固化した。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ)Ｈ、Ｎ；Ｃ：理論値６１.２７；測定値６１.９。
【０３８３】
実施例１８５
１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピリジニル]ピペラジン、二塩酸塩
段階１：２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピリジン
ＤＭＦ(５０mL)中の２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン(３.０ｇ、２３.１mmol)、β−ブロモフェネトール(４.６６ｇ、２３.２mmol)、およびＫ2ＣＯ3(８.０ｇ、５７.９mmol)の混合物を１００℃で１.５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで分液した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濾過し、溶媒を蒸発させた。固体残渣を少量のエーテルでトリチュレートして乾燥させると(６５℃、１mmＨｇ)、４.２３ｇ(７４％)の標題生成物が白色の結晶として得られた。融点７７−７８℃。分析(Ｃ13Ｈ12ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８４】
段階２；１−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピリジニル]ピペラジン、二塩酸塩
上記段階１から得られた生成物(０.８４ｇ、３.１mmol)およびピペラジン六水和物(５.３ｇ、２７.３mmol)の混合物を、密閉試験管中、１６５℃で１時間加熱した。冷却後、混合物を水(１００mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機相を真空下で濃縮し、残渣を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.４)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をＨＣｌ／エーテルで処理し、得られた二塩酸塩を乾燥させると(８０℃、１mmＨｇ)、０.５９８ｇ(５２％)の標題化合物が淡黄色固体として得られた。融点９１−１２０℃。分析(Ｃ17Ｈ21Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８５】
実施例１８６
２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イルオキシ))エチル ３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル エーテル、マレイン酸塩
実施例１４０の段階２で得られた標題化合物(３９０mg、０.８５mmol)をＭｅＯＨ(５０mL)に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ(５０mg)上で常圧にて７時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過して濃縮した。残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９：１：０.２５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５７mg(２０％)の標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をマレイン酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／エーテルから再結晶させた。融点１４９−１５４℃；ＭＳ ／ｚ ３４３(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ3・１.１Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.６Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８６】
実施例１８７
５−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、フマル酸塩
段階１：３,５−ジクロロ−２−(１−ピペラジニル)ピラジン
ＣＨＣｌ3(５０mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(１１.７ｇ、５８.７mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)の懸濁液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(１４.４ｇ、１０８mmol)を加え、混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で２回抽出した。合した水相をアルカリ性とし(１１Ｍ ＮａＯＨ)、ＮａＣｌで飽和させ、冷却し、ＥｔＯＡｃ(３回)で抽出した。合して乾燥させた(ＭｇＳＯ4)有機相を濃縮すると、６.１２ｇ(４５％)の標題化合物が褐色の油状物として得られ、これは放置すると固化した。融点８９−９７℃。分析(Ｃ8Ｈ10Ｃｌ2Ｎ4・１／３Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８７】
段階２：５−クロロ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(実施例１５０の段階１から得られたもの)および実施例１６２の段階２に記載の方法に従って段階１から得られた生成物から製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２、次いで９０：１０：０.３)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分から溶媒を蒸発させた後、得られた油状物をＭｅＯＨ／エーテルからそのフマル酸塩として結晶化すると、３.０６ｇ(３９％)の標題化合物が淡黄色の結晶として得られた。融点１６２℃(分解)。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３８８】
実施例１８８
５−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、酢酸塩
段階１：５−ブロモ−３−クロロ−２−(１−ピペラジニル)ピラジン
室温下、ＡｃＯＨ(２５mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(５.９４ｇ、３０mmol,実施例９０の段階１から得られたもの)およびＮａ2ＣＯ3(６.０ｇ、５７mmol)の混合物に、ＡｃＯＨ(２５mL)中Ｂｒ2(６.００ｇ、３８.０mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を一晩攪拌した。水(５０mL)を加え、溶液を３０分間攪拌した後、少量になるまで濃縮した。水(２０mL)を加え、溶液を固体Ｎａ2ＣＯ3を加えることでｐＨ９の塩基性とした。混合物 を１０％ＭｅＯＨを含むＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合した抽出液を蒸発乾固し、残渣をＭｅＯＨから再結晶させると、７.４３ｇ(８９％)の標題化合物が得られた。融点１１４−１１５℃。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ8Ｈ10ＢｒＣｌＮ4(Ｍ)+の理論値２７５.９７７７、測定値２７５.９７６５。
【０３８９】
段階２：５−ブロモ−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン、酢酸塩
室温下、ＤＭＳＯ(１０mL)中、上記段階１で得られた生成物(３.７３ｇ、１３.５mmol)および２−(３−ピリジルオキシ)エタノール(２.０６ｇ、１４.８mmol,実施例１５０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.９３ｇ、２０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃ(１００mL)を加え、混合物を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過した。この濾液にＡｃＯＨ(１.０mL)を加えた。冷却すると結晶が生じた。この結晶を回収し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、２.４５ｇ(４１％)の標題生成物が得られた。融点１０８−１０９℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2・ＣＨ3ＣＯＯＨ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３９０】
実施例１８９
５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン
段階１：４−{５−ブロモ−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＥｔＯＡｃ(１０mL)およびＥｔ3Ｎ(２mL)中、実施例１８８の段階２で得られた生成物(０.７０ｇ、１.８５mmol)の遊離塩基の溶液に、(ｔ−ＢｕＯ 2 Ｃ)2Ｏ(０.４６ｇ、２.０mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。残渣を溶出剤としてエチルエーテル／ヘキサン(１：３〜３：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.６４ｇ(７２％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４８１(Ｍ)+。
【０３９１】
段階２：４−{５−メチル−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
乾燥ＴＨＦ(３mL)中、段階１で得られた生成物(０.３８ｇ、０.８mmol)およびＮｉＣｌ2(dppp)(０.０５４ｇ、０.１０mmol)の混合物に、室温下で攪拌しながら、トルエン(０.５mL、１mmol)中の２Ｎ ジメチル亜鉛を滴下した。[反応は、エチルエーテル／ｎ−ヘキサン(１：１)を用いるＳｉＯ2上のＴＬＣによってモニター]。４時間後、さらなるジメチル亜鉛溶液(０.３mL、０.６mmol)を加えた。反応物をさらに２時間攪拌し、水(３mL)で停止させた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮すると、０.２９ｇの黄色がかった油状物が得られた。溶出剤としてエチルエーテル／ｎ−ヘキサン(１：１〜４：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーのよると、０.１９ｇ(５７％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１５(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４１５.２２２０、測定値４１５.２２００。
【０３９２】
段階３：５−メチル−２−(１−ピペラジニル)−３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]ピラジン
５℃下、ＣＨ2Ｃｌ2(３.０mL)中、段階２で得られた生成物(０.５０７ｇ、１.２２mmol)の溶液に、ＴＦＡ(１.５mL)を加えた。溶液を２時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣を水(５mL)に溶解し、溶液を５０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＞１３の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をＮａ2ＣＯ3で乾燥させた。溶媒を蒸発させると０.５１ｇの遊離塩基が得られた。シュウ酸、フマル酸または酢酸からこの遊離塩基の塩を形成させる試みは上手くいかなかった。遊離塩基を再形成したところ[１０％ＮＨ3水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出して乾燥させた(Ｎａ2ＣＯ3)]、０.１５ｇ(４０％)の標題化合物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３１５(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2(Ｍ)+の理論値３１５.１６９５、測定値３１５.１７０１。
【０３９３】
実施例１９０
２−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：４−(３−{２−[(３−クロロ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(１０mL)中の２−[３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)−２−ピラジニルオキシ]エタノール(１.００ｇ、３.０８mmol；実施例５２の段階２から得られたもの)および２,３−ジクロロピラジン(１.０ｇ、６.７１mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.１５３ｇ、３.５０mmol)を加えた。反応物を密閉試験管中、１００℃で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮し、溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.８２３ｇ(６１％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭおよび１４イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ25ＣｌＮ6Ｏ4(Ｍ)+の理論値４３６.１６２６、測定値４３６.１６０６。
【０３９４】
段階２：４−(３−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
反応試験管中、ジオキサン(８mL)およびＭｅＯＨ(２mL)中の、段階１から得られた生成物(０.３８ｇ、０.８７mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％；０.０１０ｇ、２.１mmol)を加えた。ガスの発生が止まったとき試験管を密閉し、混合物を１００℃で１５分間攪拌した。反応物を水に注ぎ、トルエンで抽出し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。残渣を溶出剤としてトルエン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.１７８ｇ(４７％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭ+および１１イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ28Ｎ6Ｏ5(Ｍ)+の理論値４３２.２１２１、測定値４３２.２１２６。
【０３９５】
段階３：２−{２−[(３−メトキシ−２−ピラジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階２から得られた生成物(０.１７５ｇ、０.４０mmol)を、室温にて３０分間、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ(５０：４５：５；１０mL)で処理し、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液に注ぎ、トルエン(２回)で洗浄した。水相をＮａＯＨでｐＨ１１のアルカリ性とし、ジエチルエーテル(３回)で抽出した。有機層乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると、０.１２０ｇ(０.３６mmol)の標題生成物の遊離塩基が得られた。ジオキサン(３mL)中のこの遊離塩基の溶液に、ジオキサン(０.５mL)中のマレイン酸(０.０４２ｇ、０.３６mmol)を加えて結晶化させると、０.１４７ｇ(８２％)の標題生成物が得られた。Pos-EI-MSによれば、記載の構造を支持するＭおよび１１イオンが示された。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ3(Ｍ)+の理論値３３２.１５９７、測定値３３２.１６０７。
【０３９６】
実施例１９１
２−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン
標題化合物は実施例９１の段階１に記載の方法に従って、２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジンから製造した。油状物；収量２.３３ｇ(７６％)。
【０３９７】
段階２：３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジン
ＭｅＯＨ(５０mL)中、段階１で得られた生成物(２.３３ｇ、１０.７mmol)およびＮａＯＭｅ(０.６３４mg、１１.８mmol)の混合物を一晩還流した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ヘプタン(４：１：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.８１ｇ(４５％)の標題化合物が無色の油状物として得られた。
【０３９８】
段階３：２−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
ジオキサン(２５mL)中の、段階２で得られた生成物(０.３８０ｇ、２.２５mmol)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(０.４３２ｇ、４.５０mmol)の混合物に、２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.４５４ｇ、２.１３mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ(０.６mL、１３.３mmol)を加えることで停止させた。シリカゲルを加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤として０.２％ＮＨ3水溶液を含むＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ヘプタン(４：１：５)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.２５７ｇ(４０％)の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この遊離塩基をＭｅＯＨ(３mL)に溶解し、ＭｅＯＨ(３mL)中のフマル酸(０.１０４ｇ、０.８７mmol)を加え、次いでエーテルを加えることでそのフマル酸塩の変換すると、０.２１４ｇ(５６％)の標題化合物が白色の針状晶として得られた。融点１８１−１８３℃；分析(Ｃ20Ｈ25Ｎ5Ｏ7)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０３９９】
実施例１９２
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
段階１：(Ｒ)−３−メチル−１−トリチルピペラジン
Ｈ2Ｏ(２４０mL)中のＫＯＨ(２４０ｇ、４.３mol)の温かい攪拌溶液に、(２Ｒ)−メチルピペラジン−Ｌ−(＋)−酒石酸塩*(３００ｇ、１.２mol)を加えた。二層を形成し、混合物を室温まで冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2(３回４００mL)で抽出した。抽出液をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濾過した。得られた(Ｒ)−２−メチル(metyhyl)ピペラジン*をＣＨ2Ｃｌ2中でよく攪拌した溶液に、冷却しながら(発熱)、塩化トリチル(２６０ｇ、０.９３mol)をゆっくり加えた。４５分後、溶液を水(５００mL)中Ｋ2ＣＯ3(１４０ｇ、１.００mol)の溶液に注いだ。得られた有機相を分離し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。これにより、３７０ｇの標題生成物が油状物として得られ、精製せずに用いた。
* J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656に以前に記載。
【０４００】
段階２：(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン
ＤＭＦ(１Ｌ)中の、上記段階１で得られた生成物、２,３−ジクロロピラジン(１５４ｇ、１.００mol)およびＫ2ＣＯ3(１６０ｇ、１.２０mol)の混合物を激しく攪拌しながら１１０℃で２０時間加熱した。(ＴＬＣモニタリング系：ＣＨＣｌ3：ＥｔＯＨ(２０：１)；シリカ。)混合物を冷却し、攪拌しながら水(６Ｌ)にゆっくり注いだ。固体を回収し、水で洗浄し、乾燥させ、ＣＨＣｌ3(１Ｌ)に溶解し、ｎ−ヘプタン(１Ｌ)で希釈し、ＳｉＯ2で濾過した。溶媒を蒸去した。得られた油状物を真空下で乾燥させて(３mm／５０℃、３０分)ＤＭＦを除去した。この油状物を熱したエタノール(１Ｌ)に溶解し、ＨＣｌ(１０％水溶液、３００mL)をゆっくり加えた。１０分後、トリチルカルボニルが結晶化し始めた。３０分後、生じたトリチルカルボニルを濾去し、エタノールを蒸発させた。この水溶液をエーテル(２回２００mL)で抽出し、Ｋ2ＣＯ3を加えてｐＨ１２の塩基性とし、アルカリ層をＣＨＣｌ3(３回２００mL)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、濃縮すると、１４０ｇ(６６％)の標題化合物が得られた。
【０４０１】
段階３：(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
ジオキサン(２５mL)中の３−(２ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジン(０.４１０ｇ、２.４２mmol；実施例１９１の段階２から得られたもの)およびＮａＯｔ−Ｂｕ(０.３４９ｇ、３.６３mmol)の溶液に、９０℃で、段階２で得られた生成物(０.４９４ｇ、２.１８mmol)を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した後、ＭｅＯＨ(０.６mL、１３.３mmol)を加えることにより停止させた。シリカゲルを加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤として０.２％ＮＨ3水溶液を含むＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ｎ−ヘプタン(４：１：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.３８２ｇ(４５％)の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この有機塩基の部分(０.１５０ｇ、０.４８mmol)をそのフマル酸塩に変換すると、０.０６１ｇ(２８％)の標題化合物が得られた。融点１４１−１４３℃。分析(Ｃ21Ｈ27Ｎ5Ｏ7・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０２】
実施例１９３
２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール
標題化合物は実施例９１の段階１に記載の方法に従って、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジンから製造した。油状物；収率(７７％；1Ｈ ＮＭＲによれば約８０％の純度)。この物質をさらに精製せずに次の合成段階で用いた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2(Ｍ)+の理論値１７３.０２４０、測定値１７３.０２４４。
【０４０３】
段階２：２−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、上記段階１で得られた生成物および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.２５、次いで９０：１０：０.３)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率４１％；融点２００℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０４】
実施例１９４
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行い、かつ、３−(２−ヒドロキシエトキシ)−２−メトキシピリジンを２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(実施例１９３の段階１で得られたもの)に置き換えたこと以外は、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９７：３：０.２、次いで９５：５：０.２５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率２５％；融点１４７℃。分析(Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０５】
実施例１９５
２−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(実施例１９１の段階１で得られたもの)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収率３９％；融点２０２℃。分析(Ｃ15Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０６】
実施例１９６
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−ブロモ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は、反応を室温で行ったこと以外は、２−ブロ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(実施例１９１の段階１で得られたもの)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２で得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。収率２３％；融点１５４℃。分析(Ｃ16Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０７】
実施例１９７
２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エタノール 乾燥ＤＭＦ(３０mL)中のナトリウムトリメトキシド(３.０１ｇ、４２.９mmol)の懸濁液に、２−[(２−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(７.８２ｇ、４５.１mmol,実施例１９３の段階１から得られたもの)を加え、反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を食塩水／１Ｍ ＮａＯＨ水溶液およびＣＨＣｌ3で分液した。水相をさらなるＣＨＣｌ3で抽出し、合した有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた赤色の油状物を溶出剤としてトルエン／Ｅｔ3Ｎ／ＭｅＯＨ(９６：２：２)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３.０ｇ(３６％)の標題化合物が褐色がかった結晶が得られた。融点８０℃。分析(Ｃ7Ｈ11ＮＯ2Ｓ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０８】
段階２：２−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)および上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。標題化合物の有機塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率４７％；融点２０１℃。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４０９】
実施例１９８
(２Ｒ)−２−メチル−１−[３−(２−{[２−(メチルスルファニル)−３−ピリジニル]オキシ}エトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)および実施例１９７の段階１の生成物から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収率３９％；融点１７９℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１０】
実施例１９９
２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
段階１：２−ブロモ−３−(２−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)ピリジン
ＤＭＦ(３０mL)中の２−ブロモ−３−(２−ヒドロキシエトキシ)ピリジン(１５.３ｇ、７０mmol；実施例１９１の段階１で得られたもの)およびイミダゾール(１０.０ｇ、１４７mmol)の懸濁液に、ＤＭＦ(３０mL)中の塩化ジメチル−ｔ−ブチルシリル(１１.１ｇ、７４mmol)の溶液を加えた。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌し、０.５Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.７Ｌ)で希釈し、トルエンで２回抽出した。合した有機相を水で１回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた油状物を石油エーテルおよび酢酸エチルの混合物(９５：５；５０mL)で処理し、白色結晶の分析サンプルを回収した。残った結晶を濾液と混合し、溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をそのまま次の段階で用いた。固体；収量１８.３ｇ(７８％)；融点８１℃。分析(Ｃ13Ｈ22ＢｒＮＯ2Ｓｉ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１１】
段階２：２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール
ＥｔＯＨ中のナトリウムエトキシド[Ｎａ(１０.５ｇ、４５７mmol)およびＥｔＯＨ(２００mL)から製造]に、上記段階１で得られた生成物(１３.２ｇ、３９.７mmol)を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を氷水(０.８Ｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(４回)で抽出した。合した有機相を食塩水で２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮した。得られた暗赤色の油状物を溶出剤としてトルエン／Ｅｔ3Ｎ(９５：５)、次いで(９０：１０)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、３.０ｇ(４１％)の標題生成物が赤色の油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ9Ｈ13ＮＯ3(Ｍ)+の理論値１８３.０８９６、測定値１８３.０８９５。
【０４１２】
段階３：２−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、フマル酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(実施例９０の段階１から得られたもの)および上記段階２で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率３０％；融点１８６℃。分析(Ｃ17Ｈ23Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１３】
実施例２００
(２Ｒ)−１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン、フマル酸塩
標題化合物は(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)および２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エタノール(実施例１９９の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。標題化合物の遊離塩基をそのフマル酸塩に変換した。収率１７％；融点１７９℃。分析(Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１４】
実施例２０１
５−エトキシ−３−ピリジニル２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エチル エーテル、フマル酸塩
段階１：２−[(５−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール
標題化合物は５−エトキシ−３−ピリジノール(１.０ｇ、７.２mmol)から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収量：１.２３ｇ(９３％)。ＭＳ ｍ／ｚ １８４(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４１５】
段階２：５−エトキシ−３−ピリジニル２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エチル エーテル、フマル酸塩
ジオキサン(６mL)中の段階１で得られた生成物(６６０mg、３.６０mmol)の攪拌溶液に、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ(４３８mg、３.９０mmol)を加えた。１５分後、(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(６３８mg、３.０mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)を加え、溶液を８５℃で２時間攪拌した。冷却後、ＣＨＣｌ3を加え、混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(９：１)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物の遊離塩基(０.６０ｇ、５６％)が得られた。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。収量０.５３ｇ(３７％)；融点１０１−１０４℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３６０(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ25Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３５９.１９５７、測定値３５９.１９４３。
【０４１６】
実施例２０２
３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル２−(５−ピリミジニルオキシ)エチル エーテル、フマル酸塩
標題生成物は２−(５−ピリミジニルオキシ)−１−エタノール(５０５mg、３.６０mmol；実施例１６６の段階１から得られたもの)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(６３８mg、３.００mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例２０１の段階２の方法に従って製造した。残渣を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール(９：１)を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、４５６mg(４８％)の標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基を塩酸塩に変換した。融点１４５−１４７℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ15Ｈ20Ｎ6Ｏ2・１.３Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１７】
実施例２０３
段階１：２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール
標題化合物は２−クロロ−５−ヒドロキシピリジンから始め、実施例９１の段階 １の方法に従って製造した。固体；収率７８％。ＭＳ ｍ／ｚ １７３(Ｍ)+。分析(Ｃ7Ｈ8ＣｌＮＯ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１８】
段階２：２−{２−[(６−クロロ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９の段階２の製造に従って製造した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(勾配：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９０：１０)＋１％ＮＨ3〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(８０：２０)＋１％ＮＨ3)で精製すると、２２％の標題化合物の遊離塩基が無色の油状物として得られた。この物質部分をそのマレイン酸塩へ変換した。融点１４５.９−１４６.３℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３６(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ15Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４１９】
実施例２０４
２−{２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
段階１：２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]−１−エタノール
乾燥ジオキサン(２５mL)中の、実施例２０３の段階１の生成物(５１３mg、２.９６mmol)および新しく製造したＮａＯＭｅ(３.０６ｇ、５６.６mmol)の混合物を密閉パイレックス試験管中、１３０℃で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、濃縮すると粗生成物が油状物として得られた(４３０mg)。溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色固体として得られた。収量２５８mg(５１％)；ＭＳ ｍ／ｚ １６９(Ｍ)+。分析(Ｃ8Ｈ11ＮＯ3)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２０】
段階２：２−{２−[(６−メトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は上記段階１で得られた生成物から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。標題生成物の遊離塩基の収率９０％。この物質の部分をそのマレイン酸塩に変換した。融点１５１.８−１５２.６℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２１】
実施例２０５
４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エトキシ]アニリン、フマル酸塩
段階１：５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノール
エタノール(２５０mL)中の５−アミノ−２−メトキシフェノール(５.０ｇ、３６mmol)の攪拌溶液に、３３％ホルムアルデヒド(０、６０分、１４０分および１８５分時点で４回１.５mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(３０分、１２０分、１６５分および２１０分時点で４回０.８ｇ)を加えた。各々水素化物を加えた後に酢酸を用いてｐＨを〜６に調整した。混合物をさらに２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を食塩水／ジエチルエーテルで分液し、有機相を乾燥させ、濃縮した。残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると１.１７ｇ(２０％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ １６８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４２２】
段階２：２−[５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノキシ]−１−エタノール
標題化合物は５−(ジメチルアミノ)−２−メトキシフェノール(１.１７ｇ、７.０mmol；上記段階１から得られたもの)から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収量１.４４ｇ(９７％)。
【０４２３】
段階３：４−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[２−({３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル}オキシ)エトキシ]アニリン、フマル酸塩
標題生成物は上記段階２で得られた生成物(７００mg、３.３０mmol)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(５８５mg、２.７５mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。粗生成物を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ(９：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると標題化合物の遊離塩基が得られた。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。収量１３５mg(全体で１０％)；融点１４７−１４９℃；ＭＳ ｍ／ｚ ３８８(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ29Ｎ5Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２４】
実施例２０６
(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２,５−ジメトキシフェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、マレイン酸塩
段階１：２−(２,５−ジメトキシｌフェノキシ)−１−エタノール*
標題化合物は２,５−ジメトキシフェノール**から始め、実施例９１の段階１の方法に従って製造した。収率８５％；融点５０−５２℃。分析(Ｃ10Ｈ14Ｏ4)Ｃ、Ｈ。
* J. Med. Chem. 1963, 6, 63-69に以前に記載。しかし、実験詳細は示されていない。
** Synth. Commun. 1995, 25, 2121-2134に記載されたように製造。
【０４２５】
段階２：(２Ｒ)−メチル−１−[３−(２,５−ジメトキシフェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]ピペラジン、マレイン酸塩
標題生成物は上記段階１で得られた生成物および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。収率２６％；融点１０５−１０９℃。分析(Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２６】
実施例２０７
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニルメチル エーテル、フマル酸塩
標題生成物は(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)メタノール(０.７９ｇ、４.８８mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.９９ｇ、４.６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。油状物；遊離塩基の収率５７％。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点１８６−１８８℃。分析(Ｃ19Ｈ24Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* Aust. J. Chem. 1992, 45, 289-308に以前に記載。
【０４２７】
実施例２０８
３−[(２Ｒ)−２−メチルピペラジニル]−２−ピラジニル １,２,３,４−テトラヒドロ−２−ナフタレニルメチル エーテル、フマル酸塩
標題生成物は(１,２,３,４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)メタノール(０.９８ｇ、６.０４mmol)および(２Ｒ)−１−(３−クロロ−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジン(１.３ｇ、５.７mmol；実施例１９２の段階２から得られたもの)から始め、実施例１９２の段階３の方法に従って製造した。生成物は２つのジアステレオマー混合物として単離した。遊離塩基の収率は６３％であった。この遊離塩基をフマル酸塩に変換した。融点１６９−１７２℃。分析値Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４２８】
実施例２０９
１−{４−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}ピペラジン、マレイン酸塩
段階１：３−クロロ−４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアソール、塩酸塩
ＤＭＦ(２５mL)中の３,４−ジクロロ−１,２,５−チアジアゾール(４.００ｇ、２５.８mmol)およびピペラジン六水和物(２５.０ｇ、１３０mmol)の混合物を７０℃で２０分間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を塩基性とし(１１Ｍ ＮａＯＨ)、食塩水を加えた。得られた混合物をＣＨＣｌ3(３回)で抽出した。合した有機相を食塩水／水(１：１)で２回洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、溶媒を蒸発させた。得られた油状物を溶出剤としてＣＨＣｌ3を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、２.７７ｇ(５２％)の標題化合物が無色の油状物として得られ、これをその塩酸塩に変換した。融点２３１℃(分解)。分析(Ｃ6Ｈ9ＣｌＮ4Ｓ・ＨＣｌ)、Ｃ 理論値２９.８９、測定値３０.４、Ｈ、Ｎ。
【０４２９】
段階２：１−{４−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}ピペラジン、マレイン酸塩
上記段階１から得られた生成物(０.７０ｇ、３.４２mmol)、２−(３−ピリジニルオキシ)−１−エタノール(０.５７ｇ、４.１０mmol；実施例１５０の段階１から得られたもの)およびナトリウム水和物(鉱油中６０％、０.１９ｇ、４.７９mmol)をジオキサン中、７０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残った油状物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％〜１００％)を用いるＣ−１８ ＨＰＬＣで精製した。これにより標題化合物の遊離塩基が油状物として得られ、これをマレイン酸塩へ変換した。収量０.１６ｇ(１１％)；融点１１６−１１８℃。分析(Ｃ13Ｈ17Ｎ5Ｏ2Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３０】
実施例２１０
２−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
段階１：２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エタノール
標題化合物は６−ヒドロキシ−１,４−ベンゾジオキサン*から始め、実施例９１の段階１に記載の方法に従って製造した。油状物；収率５５％。ＭＳ ｍ／ｚ １９６(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ10Ｈ12Ｏ4(Ｍ)+の理論値１９６.０７３６、測定値１９６.０７３５。
* Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 619-22に記載のように製造。
【０４３１】
段階２：４−{３−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン(５mL)中の、段階１で得られた生成物(０.２２ｇ、１.１２mmol)および２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.２５ｇ、１.２６mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)の溶液に、ＮａＨ(鉱油中５０％、０.０５ｇ、１.１mmol)を加えた。この溶液を９０℃で一晩加熱した。冷却後、ＥｔＯＡｃ(１０mL)を加え、溶液を水で洗浄し、Ｎａ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮した。油状物性残渣(０.５１ｇ)をＥｔＯＡｃ(２mL)とＥｔ3Ｎ(１mL)の混合物に溶解し、(ｔ−ＢｕＯ 2 Ｃ)2Ｏ(０.３２ｇ、１.５mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を溶出剤としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ(２：１)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.４３ｇ(９３％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４５８(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ23Ｈ30Ｎ4Ｏ6(Ｍ)+の理論値４５８.２１６５、測定値４５８.２１７８。
【０４３２】
段階３：２−[２−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イルオキシ)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、二塩酸塩
室温下、ＣＨ2Ｃｌ2(２mL)中の段階２で得られた生成物(０.４３ｇ、０.９４mmol)の溶液に、ＣＦ3ＣＯＯＨ(１.５mL)を加えた。この溶液を室温で５時間攪拌し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この溶液を２５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥させた。この溶液にＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ溶液をそれ以上沈殿が生じなくなるまで滴下した。沈殿を回収し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させると、２５１mg(６２％)の標題生成物が得られた。融点１５８−１６０℃。ＭＳ ｍ／ｚ ３５８(Ｍ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３５８.１６４１、測定値３５８.１６４７。
【０４３３】
実施例２１１
２−[３−(２−メトキシフェニル)プロポキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
乾燥ジオキサン(３０mL)中の２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.４０ｇ、２.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)、３−(２−メトキシフェニル)−プロパン−１−オール(０.５０ｇ、３.０mmol)、およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ(ｔＢｕＯＨ中１Ｍ；３mL、３mmol)の混合物を還流下で２０時間攪拌した。水(２mL)を加えることで反応を停止させた。溶媒を蒸発させ、粗混合物を溶出剤としてＣＨ2Ｃｌ2を用いるヒドロマトリックス物質のカラムに通した。溶出物を濃縮し、残った油状物を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ(８：１：１)お用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより標題化合物の遊離塩基が油状物として得られ、これをマレイン酸塩に変換した。収量０.２０ｇ(２２％)；融点１３２−１３３℃。分析(Ｃ18Ｈ24Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３４】
実施例２１２
２−{[(２Ｅ)−３−(２−メトキシフェニル)−２−プロペニル]オキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、マレイン酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.５０ｇ、２.５mmol,実施例９０の段階１から得られたもの)および２−メトキシ−シンナミルアルコール(０.５４ｇ、３.３mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収量０.４５ｇ(４１％)；融点１３６℃(分解)。分析(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ2・Ｃ4Ｈ4Ｏ4)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４３５】
実施例２１３
３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル６−キノリニルメチル エーテル、フマル酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(１.２ｇ、５.６mmol、実施例９０の段階１から得られたもの)および６−キノリンメタノール*(０.８９ｇ、５.６mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。収量０.８０ｇ(９４％)；融点２０７−２０９℃。分析(Ｃ18Ｈ19Ｎ5Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
* J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58に以前に記載。
【０４３６】
実施例２１４
Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]−１,２−エタンジアミン
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(５０mg、０.２０mmol；実施例１の段階１から得られたもの)およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン(０.２mL、１.９mmol)の混合物をMicroWell 10マイクロ波リアクター内で、１００Ｗにて６分間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液し、ヒドロマトリックスカラムに適用した。カラムをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出物を濃縮した。生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％〜１００％)を用いるAmberchrom CG-161m LCで精製した。収量２mg(４％)。ＭＳ ｍ／ｚ ３０３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４３７】
実施例２１５
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２−{[３−(２−フェノキシエトキシ)−２−ピラジニル]スルファニル}エタンアミン
２−クロロ−３−(２−フェノキシエトキシ)ピラジン(１００mg、０.４０mmol、実施例１の段階１から得られたもの)、塩酸ジメチルアミノエタンチオール(５６mg、０.４０mmol)およびナトリウム水和物(鉱油中６０％；３２mg、０.８０mmol)の混合物を６０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとで分液し、ヒドロマトリックスカラムに適用した。カラムをＥｔＯＡｃで溶出し、溶出物を濃縮した。生成物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ０％〜１００％)を用いるAmberchrom CG-161m LCで精製した。収量２４mg(２４％)。ＭＳ ｍ／ｚ ３２０(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４３８】
実施例２１６
(２Ｒ)−メチル−１−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン
段階１：(３Ｒ)−３−メチル−４−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ジオキサン／１０％ＮａＨＣＯ3水溶液(１：１；１００mL)混合物中の(２Ｒ)−メチル−１−{３−[２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジン*(２.０ｇ、４.６４mmol)フマル塩の溶液に、ジオキサン(５０mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(１.０１ｇ、４.６４mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ(３回１００mL)で抽出した。有機相を濃縮し、残渣を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１〜１：１)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。これにより１.４８ｇ(７７％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４１６(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４１５.２２２０、測定値４１５.２２２４。
*対応する塩酸塩は実施例１７３に記載。
【０４３９】
段階２：(３Ｒ)−メチル−４−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2(５０mL)中の上記段階１で得られた生成物(１.４ｇ、３.３７mmol)の溶液に、ＭＣＰＢＡ(２.９１ｇ、１６.９mmol)を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。これにより２種の未確認の二酸化誘導体混合物が得られた(ＭＳ)。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液(１０％、５０mL)を加え、反応混合物を、二酸化生成物が単一の一酸化誘導体に変換されるまで室温で攪拌した。ＥｔＯＡｃ(３回５０mL)で抽出し、濃縮し、残渣を溶出剤としてイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ(３：１〜１：１)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.９６ｇ(６６％)の標題生成物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ29Ｎ5Ｏ5(Ｍ)+の理論値４３１.２１６９、測定値４３１.２１７１。
【０４４０】
段階３：(２Ｒ)−２−メチル−１−(３−{２−[(１−オキシド−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)ピペラジン
段階２で得られた生成物(０.８６ｇ、２.０mmol)を室温で１時間、ＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ(７５：２５；１０mL)で処理した。濃縮した後、残渣を溶出剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(８０：１５：５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、０.３２ｇ(４８％)の標題化合物が油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３３２(Ｍ＋Ｈ)+。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏ3(Ｍ)+の理論値３３１.１６４４、測定値３３１.１６５５。
【０４４１】
実施例２１７
２−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
段階１：４−{３−[(２−ヒドロキシエチル)スルファニル]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
水酸化ナトリウム(０.９２ｇ、２３mmol)を水(９mL)およびジオキサン(１５mL)に溶解した。２−メルカプトエタノール(０.５４mL、７.７mmol)を攪拌しながら加え、ジオキサン(１０mL)中の２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(２.３ｇ、７.７mmol,実施例５２の段階１から得られたもの)を加えた。反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.７１ｇ(６５％)の標題化合物が橙色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３４１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４２】
段階２：４−{３−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−２−ピラジニル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
段階１で得られた生成物(０.１３５ｇ、０.３９mmol)、トリフェニルホスフィン(０.１３４ｇ、０.５１mmol)およびフェノール(４８mg、０.５１mmol)を乾燥ＴＨＦ(４mL)に溶解した。アゾ二カルボン酸ジエチル(８０μＬ、０.５１mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次ぎに減圧下で溶媒を除去した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィー、次いで(ＣＨ2Ｃｌ2→ＣＨ3ＯＨ)を用いる第二のカラムで精製した。これにより２９mg(１８％)の標題化合物が黄色の油状物として得られた。
【０４４３】
段階３：２−[(２−フェノキシエチル)スルファニル]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
段階２で得られた生成物(３０mg、０.０７２mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(０.７５mL)に溶解し、〜０℃まで冷却した。次ぎにトリフルオロ酢酸(０.２５mL)を加え、反応混合物を５℃で４０分間攪拌した。真空下で溶媒を除去したところ、ベージュ色の固体２６mgの粗生成物が得られた。１３mgのサンプルを、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、６mg(３９％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３１７(Ｍ＋Ｈ)+；ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ(Ｍ)+の理論値３１６.１３５８、測定値３１６.１３５５。分析(Ｃ16Ｈ20Ｎ4ＯＳ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.５Ｈ2Ｏ)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４４４】
実施例２１８
７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階１：４−(４−クロロ−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ＣＨ3ＣＮ(３０mL)中のＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン(２.９７ｇ、１５.９mmol)、Ｋ2ＣＯ3(２.２０ｇ、１５.９mmol)および３,４−ジクロロ−１,２,５−チアジアゾール(１.５mL、１５.９mmol)の混合物を１００℃で１９時間、さらに室温で４日間攪拌した。次ぎに反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機相を乾燥させ(Ｋ2ＣＯ3)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、それぞれヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)および(７：３)で溶出させる二連続のシリカゲルカラムのよるクロマトグラフィーで精製した。これにより１.５４ｇ(３１％)の標題生成物が黄色固体として得られた。
【０４４５】
段階２：４−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
ピリジン(１５ｍｌ)中の、段階１で得られた生成物(１.９８ｇ、６.５mmol)およびエチレングリコール(２.５４ｍｌ、４５.５mmol)の混合物に、Ｋ−ｔ−ＢｕＯ(１.２４ｇ、１１mmol)を加えた。反応混合物を１００℃で６時間、さらに室温で一晩攪拌した。次ぎにこの溶液を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、減圧下で溶媒を除去した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、１.７１ｇ(６５％)の標題生成物が橙色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３３１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４６】
段階 ３：４−(４−{２−[(２−オキソ−２Ｈ−クロメン−７−イル)オキシ]エトキシ}−１,２,５−チアジアゾール−３−イル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
乾燥ＴＨＦ(５mL)中の、段階２で得られた生成物(１００mg、０.３０mmol)、トリフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)および７−ヒドロキシクマリン(６３mg、０.３９mmol)の混合物に、アゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；６１μｌ、０.３９mol)を滴下した。反応混合物を室温で５日間攪拌した。溶媒を除去した後、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題生成物が白色固体として得られ(１７６mg)、この純度は低かった(ＨＰＬＣによれば６７％)。この物質をさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。
【０４４７】
段階４：７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チオアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)−２Ｈ−クロメン−２−オン
段階３で得られた生成物(１７６mg)をＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)で希釈し、〜０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、反応混合物を５℃で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９０：５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより４５mg(４０％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４４８】
実施例２１９
７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)イソキノリン
段階１：４−{４−[２−(７−イソキノリニルオキシ)エトキシ]−１,２,５−チアジアゾール−３−イル}−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
標題化合物は、実施例２１８の段階２の生成物(１００mg、０.３０mmol)、トリフェニルホスフィン(１０２mg、０.３９mmol)、７−ヒドロキシイソキノリン(５７mg、０.３９mmol)およびアゾ二カルボン酸ジエチル(６１μｌ、０.３９mmol)から始めて、反応混合物を室温で５日間攪拌したこと以外は、実施例２１８の段階３の方法に従って製造した。純度の低い(ＨＰＬＣによれば６３％)橙色の油状物(０.３４ｇ)が得られた。これをさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。
【０４４９】
段階２：７−(２−{[４−(１−ピペラジニル)−１,２,５−チアジアゾール−３−イル]オキシ}エトキシ)イソキノリン
段階１で得られた生成物(３４０mg)をＣＨ2Ｃｌ2(１.５mL)に溶解し、〜０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(０.５mL)を加え、反応混合物を５℃で１時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、残渣を溶出剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ(１：１)、次いでＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(９０：５：５)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより５９mg(５５％)の標題生成物が黄色の油状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ(Ｍ＋Ｈ)+３５８。
【０４５０】
実施例２２０
２−{２−[３−(２−フルオロエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸
段階１：４−{３−[２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}−１− ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
窒素下、０℃(氷浴)中で、乾燥ＤＭＦ(１００mL)中の２−(３−ヒドロキシフェノキシ)エタノール(７.７１ｇ、０.０５mol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(３.９０ｇ、０.１６３mol)を少量ずつ加えた。水素の発生が止まったとき、乾燥ＤＭＦ(７０mL)中の２−クロロ−３−(４−tert−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル)ピラジン(０.０５mol、１４.９ｇ；実施例５２の段階１から得られたもの)を一度に加えた。混合物を６５℃で１.７５時間攪拌した。冷却後、ＤＭＦ中Ｈ2Ｏを加えることで反応を停止させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍ ＫＨＳＯ4および水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4＋Norit)、真空下で濃縮すると、標題化合物がベージュ色の粘稠な油状物として得られた。収率９４％。この生成物をさらに精製せずにそのまま次の段階で用いた。
【０４５１】
段階２：２−{２−[３−(２−フルオロエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
上記段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)をＣＨ2Ｃｌ2(８.０mL)に溶解し、まずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ)(１３３mg、０.４０mmol)、２−フルオロエタノール(２６mg、０.４０mmol)を、次ぎにアゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；７０mg、０.４０mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間振盪した後、固相支持体を濾過した。減圧下で濾液を濃縮した後、ＭｅＯＨ(１.５mL)で希釈し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ６０％〜９０％、ＴＦＡ ０.１％)を用いる分取Ｃ−１８ ＨＰＬＣで精製すると、Ｂｏｃで保護された中間体が得られた。この物質は単離せず、そのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡの溶液で３０分間処理した後、減圧下で濃縮したころ、２４mg(２５％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３６３(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５２】
実施例２２１
２−(２−{３−[２−(４−メチル−１,３−チアゾール−５−イル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は４−メチル−５−チアゾリルエタノール(５７mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、５７mg(５１％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４４２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５３】
実施例２２２
２−{２−[３−(クロロプロピルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物はシクロプロピルメタノール(２９mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、３０mg(３１％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５４】
実施例２２３
２−{２−[３−(３−ブテニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は３−ブテン−１−オール(２９mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、５７mg(５９％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３７１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５５】
実施例２２４
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}アミン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は２−ジメチルアミノエタノール(３６mg、０.４０mmol)および実施例２２０の段階１で得られた生成物(８３mg、０.２０mmol)から始め、実施例２２０の段階２の方法に従って製造したところ、３７mg(３７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３８８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５６】
実施例２２５
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン、トリフルオロ酢酸
ＣＨ2Ｃｌ2(８.０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(２０８mg、０.５０mmol)の溶液をまずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ)(２００mg、０.６０mmol)、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オール(５１mg、０.５０mmol)を、次ぎにアゾ二カルボン酸ジエチル(８７mg、０.５０mmol)で処理した。反応混合物を室温で１８時間振盪した後、固相支持体を濾過した。減圧下で濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＣＨ2Ｃｌ2／Ｅｔ2Ｏ(１０：１)で溶出すると、Ｂｏｃで保護された粗中間体が得られ、これをＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(勾配：ＣＨ3ＣＮ ６０％〜９０％、ＴＦＡ ０.１％)を用いる分取Ｃ−１８ ＨＰＬＣでさらに精製した。この物質は単離せず、そのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％ＴＦＡの溶液で３０分間処理した後、減圧下で濃縮したころ、１９mg(７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４５７】
実施例２２６
２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
段階１：４−(３−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
乾燥ＤＭＦ(１０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(７１６mg、１.８４mmol)の攪拌溶液に、ＮａＨ(鉱油中８０％分散物；６６mg、２.７５mmol)を加えた。水素の発生が止まったとき、２−ブロモエチルメチルエーテル(２５６mg、１.８４mmol)を加え、混合物を６０℃で２.５時間攪拌した。ＨＯＡｃ(０.０６５mL)およびＤＭＦ(０.５mL)の混合物、次いで、水(０.０６５mL)およびＤＭＦ(０.５０mL)の混合物を加えることで反応を停止させた。得られた混合物を濾過し、真空下で濃縮し、残渣をトルエンに溶解した。この溶液を１Ｍ ＫＨＳＯ4水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮すると、０.６０ｇ(６９％)の標題化合物が油状物として得られ、これをさらに精製せずに次の段階で用いた。
【０４５８】
段階２：２−{２−[３−(２−メトキシエトキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
上記段階１で得られた生成物を、ＥｔＯＡｃ(１８mL)およびエーテル(９mL)の混合物に溶解し、５Ｍ ＨＣｌ／エーテル(９mL)を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。沈殿した塩酸塩を濾別し、エーテルで十分に洗浄した。この塩酸塩をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ3Ｎ(１００：４０：５)に溶解し、溶出剤としてＮＨ3飽和ＥｔＯＡｃ／ＣＨ3ＯＨ(１００：１５)を用いるシリカカラムクロマトグラフィーで精製した。合した純粋な画分を真空下で濃縮し、得られた油状物を乾燥させると(〜０.８トル、室温)、０.３６ｇ(６９％)の標題生成物が得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ19Ｈ26Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３７４.１９５４、測定値３７４.１９４７。
【０４５９】
実施例２２７
１−{２−[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ]エチル}−２−ピロリジノン
乾燥ＴＨＦ(５０mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた化合物(９８３mg、２.３６mmol)、１−(２−ヒドロキシエチル)−２−ピロリジノン(４２７mg、３.３０mmol)およびＰｈ3Ｐ(８６７mg、３.３０mmol)の攪拌混合物に、乾燥ＴＨＦ(５mL)に溶解したアゾ二カルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤ；５７５mg、３.３０mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：１)で処理し、固体を濾去した。濾液を０.５Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ2ＳＯ4)、真空下で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーで精製すると、１.１ｇ(８８％)のＮ−Ｂｏｃで保護された中間体が得られた。この物質にそのまま、実施例２２０の段階２に記載のようにＮ−Ｂｏｃの脱保護を行うと、０.５０ｇ(二段階にわたって５０％)の標題生成物が油状物として得られた。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ22Ｈ29Ｎ5Ｏ4(Ｍ)+の理論値４２７.２２２０、測定値４２７.２２２７。
【０４６０】
実施例２２８
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルオキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
標題化合物は実施例２２０の段階１の生成物および３−ヒドロキシテトラヒドロフランから始め、実施例２２７の方法に従って製造した。二段階で収率２９％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ20Ｈ26Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値３８６.１９５４、測定値３８６.１９６３。
【０４６１】
実施例２２９
２−(１−ピペラジニル)−３−{２−[３−(テトラヒドロ−３−フラニルメトキシ)フェノキシ]エトキシ}ピラジン
標題化合物は実施例２２０の段階１の生成物およびテトラヒドロ−３−フランメタノールから始め、実施例２２７の方法に従って製造した。二段階で収率４８％。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ21Ｈ28Ｎ4Ｏ4(Ｍ)+の理論値４００.２１１１、測定値４００.２０９８。
【０４６２】
実施例２３０
２−{[３−(２−{[３−(１−ピペラジニル)−２−ピラジニル]オキシ}エトキシ)フェノキシ] メチル}ベンゾニトリル、トリフルオロ酢酸塩
ＭｅＣＮ(８mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(６２mg、０.１５mmol)、臭化２−シアノベンジル(２０mg、０.１０mmol)およびポリマーにより支持されたトリアザビシクロデセン(ＰＴＢＤ)(４００mg)の懸濁液を室温で４８時間振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、Ｎ−Ｂｏｃで保護された粗中間体が得られたが、これにはなおいくらかの未反応のフェノールが含まれていた(ＨＰＬＣによる)。この物質をＭｅＣＮ(８mL)に溶解した後、ＰＴＢＤ(３００mg)で処理し、室温で一晩振盪した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次ぎに残渣をそのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％のＴＦＡ溶液で、室温で３０分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、３２mg(５９％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４３２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６３】
実施例２３１
２−{２−[３−(ベンジルオキシ)フェノキシ]エトキシ}−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は実施例２２０の段階１で得られた生成物(６２mg、０.１５mmol)および臭化ベンジル(１７mg、０.１０mmol)から始め、実施例２３０の方法に従って製造したところ、１４mg(２７％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４０７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６４】
実施例２３２
２−(１−ピペラジニル)−３−(２−{３−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェノキシ}エトキシ)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
ＣＨ2Ｃｌ2(８mL)中の、実施例２２０の段階１で得られた生成物(２０８mg、０.５０mmol)の溶液をまずポリマーにより支持されたトリフェニルホスフィン(３.０mmol／ｇ)(２００mg；０.６０mmol)、２−(２−ヒドロキシエチル)ピリジン(６２mg、０.５０mmol)で、次いでアザ二カルボン酸ジエチル(８７mg、０.５０mmol)で処理した。反応混合物を室温で３時間振盪した後、濾過して固相支持体を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ジエチルエーテルで溶出すると、Ｎ−Ｂｏｃで保護された粗中間体が得られ、これをそのままＣＨ2Ｃｌ2中２５％のＴＦＡ溶液で、室温で３０分間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、５４mg(２０％)の標題化合物が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ４２２(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６５】
実施例２３３
２−[(４−メトキシベンジル)オキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.８０ｇ、４.０mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および４−メトキシベンジルアルコール(０.８８ｇ、６.４mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。油状物；収率７２％。ＭＳ ｍ／ｚ ３０１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６６】
実施例２３４
２−(１−メチル−２−フェニルエトキシ)−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.１５ｇ、０.７５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および１−フェニル−２−プロパノール(１６３mg、１.２mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物を、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、５５mg(１８％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ２９９(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４６７】
実施例２３５
２−[２−(１−ナフチル)エトキシ]−３−(１−ピペラジニル)ピラジン、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は２−クロロ−３−(１−ピペラジニル)ピラジン(０.５０ｇ、２.５mmol；実施例９０の段階１から得られたもの)および１−ナフタレンエタノール(０.６９ｇ、４.０mmol)から始め、実施例９０の段階２の方法に従って製造した。粗生成物を、５％ＣＨ3ＣＮ＋９５％水〜９５％ＣＨ3ＣＮ＋５％水(０.２％ＴＦＡバッファー)の勾配で溶出させるSymmetryPrep C18カラム(１５０ラ１９mm、７μｍ)による逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、２９０mg(２６％)の標題生成物が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ ３３５(Ｍ＋Ｈ)+。分析(Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2)Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【０４６８】
医薬組成物の製造
錠剤の製造例
成分 mg／錠剤
１. 有効化合物 １０.０
２. 微晶質セルロース ５７.０
３. リン酸水素カルシウム １５.０
４. グリコール酸ナトリウムデンプン ５.０
５. 二酸化シリコーンコロイド ０.２５
６. ステアリン酸マグネシウム ０.７５
有効成分１を成分２、３、４および５と約１０分間混合する。次ぎにステアリン酸マグネシウムを加え、得られた混合物を約５分間混合して打錠する。これをフィルムコーティングしてもよいし、しなくともよい。
【０４６９】
薬理試験
本発明の化合物の、特異的５−ＨＴレセプターサブタイプと結合または作用する能力は、当技術分野で公知のインビトロおよびインビボアッセイを用いて測定することができる。実施例で製造された化合物の生物学的活性は種々の試験を用いて調べた。
【０４７０】
親和性アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ2Cレセプター親和性は競合試験で調べ、段階希釈において各化合物の、ヒト５−ＨＴ2Cレセプタータンパク質を安定して発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞系統から製造した膜に結合させた3Ｈ標識５−ＨＴを置き換える能力を、シンチレーション近接アッセイ法でモニタリングした。非特異的結合は５μＭミアンセリンを用いて求めた。本発明の化合物例について得られた結果は表１に示されている。典型的には、５ＨＴ2Cレセプター親和値(Ｋi、ｎＭ)は１ｎＭ〜１５００ｎＭの範囲であった。
表１
化合物 Ｋi(ｎＭ)
実施例２３ ３７７
実施例５７ ２４
実施例８２ １１６
実施例１２５ １７１
実施例１２２ ４５
実施例１５０ ５０
実施例１５１ １８５
実施例１６７ ３４
実施例１７３ １６
実施例１８３ １０
実施例１９４ ５
実施例２３１ １２
【０４７１】
効力アッセイ
実施例の化合物の５−ＨＴ2Cレセプターにおけるアゴニスト効力は、カルシウムキレート蛍光色素ＦＬＵＯ−３(Sigma、St. Louis, MO, U. S. A.)を用い、各化合物の、安定してヒト５−ＨＴ2Cレセプタータンパク質を発現するトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞の細胞内カルシウム移動能によって測定した。
【０４７２】
典型的には、５−ＨＴ2Cアゴニストの最大応答は、１μＭの濃度で、５−ＨＴ(セロトニン)の最大応答の２０〜１００％の範囲であった。
【０４７３】
毒性試験
マウスにおける、実施例のいくつかの化合物の蛍光投与後の急性毒性試験のよれば、典型的には約２００mg／体重kg〜約４５０mg／体重kgの間の用量で致死が認められることが示された。[0001]
Field of Invention
The present invention relates to a novel compound, a pharmaceutical composition comprising the compound, a process for the production thereof, and the use of the compound in the manufacture of a medicament which acts in particular on the central nervous system.
[0002]
Background of the Invention
Many diseases of the central nervous system are affected by adrenergic, dopaminergic and serotonergic neurotransmitter systems. For example, serotonin is associated with many diseases and conditions resulting from the central nervous system. Many pharmacological and genetic experiments involving serotonin receptors have shown that 5-HT2CThe receptor subtype is strongly related (Obes. Res. 1995, 3, Suppl. 4,449S-462S). 5-HT2CReceptor subtypes are transcribed and expressed in hypothalamic structures associated with appetite regulation. Non-specific 5-HT2C5-HT, a receptor agonist2CM-Chlorophenylpiperazine (mCPP), which is somewhat dominant in the receptor, is normal 5-HT.2CAlthough it causes weight loss in mice expressing the receptor, the compound is 5-HT.2CIt has been demonstrated that mice expressing a mutant inactive form of the receptor lack activity (Nature 1995, 374, 542-546). In recent clinical trials, a slight but sustained weight loss was observed by treatment of obese patients with mCPP (Psychopharmacology 1997, 133, 309-312). Weight loss has also been reported in clinical trials with other “serotonergic” drugs (see, for example, IDrugs 1998, 1, 456-470). For example, the 5-HT reuptake inhibitor fluoroxetine and the 5-HT releaser / reuptake inhibitor dexfenfluramine have shown weight loss in controlled trials. However, currently available drugs that increase serotonergic transmission show only moderate and transient effects on body weight.
[0003]
5-HT2CReceptor subtypes have also been implicated in CNS diseases such as depression and anxiety. (Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7, 1587-1599; IDrugs, 1999, 2, 109-120).
[0004]
5-HT2CReceptor subtypes have also been implicated in urological diseases such as urinary incontinence (IDrugs, 1999, 2, 109-120).
5-HT2CCompounds that have a selective action on the receptor therefore have therapeutic potential for the treatment of diseases as described above. Of course, selectivity also reduces the potential for adverse effects mediated by other serotonin receptors.
[0005]
Information announcement
US-A-3,253,989 describes the use of mCPP as an appetite suppressant.
EP-A1-863 136 is a selective 5-HT that has antidepressant activity and can be used for the treatment or prevention of serotonin related diseases including eating disorders and anxiety2CThe receptor agonists azetidine and pyrrolidine derivatives are described.
EP-A-657 426 is a 5-HT2CDescribed are tricyclic pyrrole derivatives that have activity at the receptor and can be used, inter alia, for the treatment of eating disorders.
EP-A-655 440 is a 5-HT2C1-aminoethylindole is described which has activity at the receptor and can be used to treat eating disorders.
EP-A-572 863 is 5-HT2CPyrazinoindoles that are active at the receptor and can be used to treat eating disorders are described.
[0006]
J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542 and US-A-4,081,542 describe a series of piperazinyl pyrazines with central serotonin mimetic activity.
J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101 describes a series of piperazinyl quinoxalines having central serotonin mimetic activity.
WO 00/12475 describes 5-HT, especially for the treatment of obesity2bAnd / or 5-HT2CIndoline derivatives as receptor ligands are described.
WO 00/12510 describes 5-HT, especially for the treatment of obesity2CPyrroloindoles, pyridoindoles and azepinopidols as receptor agonists are described.
[0007]
WO 00/12482 is a selective, directly active 5-HT, particularly for use as an anti-obesity agent2CReceptor ligand, preferably 5-HT2CIndazole derivatives as receptor agonists are described.
WO 00/12502 is a 5-HT, particularly for use as an anti-obesity agent2CPyrroloquinoline as a receptor agonist is described.
WO 00/12475 describes 5-HT, especially for the treatment of obesity2bAnd / or 5-HT2CIndoline derivatives as receptor ligands are described.
GB-B-1,457,005 describes 1-piperazinyl-2- [2- (phenyl) ethenyl] -quinoxaline derivatives that exhibit anti-inflammatory activity.
Chem. Pharm. Bull. 1993, 41 (10) 1832-1841 includes 2- (4-methyl-1-piperazinyl) -4-phenoxyquinoxaline, 5-HTThreeAn antagonist is described.
GB-B-1,440,722 describes 2- (1′-piperazinyl) -quinoxaline compounds with pharmacological activity against depression.
[0008]
WO 96/11920 describes CNS-active pyridinyl urea derivatives.
WO95 / 01976 is 5-HT2CIndoline derivatives are described that are active as antagonists and may be used in the treatment of CNS diseases.
WO 97/14689 describes selective 5-HT1dAryl piperazine cyclic amine derivatives that are receptor antagonists are described.
[0009]
WO 98/42692 is human 5-HT1a, 5-HT1dAnd 5-HT1bPiperazines derived from cyclic amines that are selective antagonists of receptors are described.
GB-B-1,465,946 describes substituted pyridazinyl, pyrimidinyl and pyridyl compounds that are active as β-receptor blockers.
EP-A-711757 describes [3- (4-phenyl-piperazin-1-yl) propylamino] -pyridine, pyrimidine and benzene derivatives as α-adrenoceptor antagonists.
WO99 / 03833 is 5-HT2Antagonists and 5-HT1aAryl-piperazine derivatives are described which are receptor agonists and are therefore useful as therapeutic or prophylactic agents for psychoneuropathy.
WO 96/02525 describes aryl-piperazine-derived piperazide derivatives having 5-HT receptor antagonistic activity.
WO 99/58490 is a serotonergic 5-HT in living organisms.2CAryl-hydronaphthalene-alkaneamines that can achieve partial or complete blockade of the receptor are described.
[0010]
Summary of invention
According to the present invention, 5-HT2CA new class of compounds has been developed that binds to receptors (agonists and antagonists) and can therefore be used to treat serotonin-related diseases.
[0011]
In one embodiment, the invention provides a compound of general formula (I):
[Chemical 9]
Figure 0004831903
[Where,
Ar is aryl or heteroaryl, each independently at one or more positions1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl, cyano, nitro, hydroxy, C2-6-Alkenyl, C2-6Alkynyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, halogen, -N (R2) (RThree), Aryl, aryloxy, arylthio, aryl-C1-4-Alkyl, aryl C2-4-Alkenyl, aryl-C2-4-Alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylthio or heterocyclyl-C1-4Aryl and heterocyclyl which may be substituted with -alkyl, as substituents or as part of substituents on aryl or heteroaryl are further in one or more positions, independently of one another, halogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkoxy, C1-6Alkylthio, C1-6-Acyl, C1-6-Alkylsulfonyl, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, cyano, hydroxy, amino, C1-6-Alkylamino, di (C1-6-Alkyl) amino or C1-6-Optionally substituted with acylamino;
A is (i) -O-, -S-, -SO2-Or -NH-; (ii) C1-4-Alkyl-substituted nitrogen atom or C1-8An alkylene chain or a heteroalkylene chain having 2 to 8 chain atoms, optionally containing one or more unsaturations, C1-8-Alkylene and heteroalkylene are each independently at least one position in C1-4-Optionally substituted by alkyl or oxo, C1-8The two direct or spaced chain atoms in the alkylene or heteroalkylene are optionally linked via an alkylene bridge having 1 to 5 chain carbon atoms or a heteroalkylene bridge having 2 to 5 chain atoms. Or C1-8The chain atom between the two of the alkylene or heteroalkylene is optionally linked via a bridge bond and is a saturated or partially or fully unsaturated carbocyclic or heterocyclic ring having 3 to 8 ring members Forming a formula ring;
B is -C (RFour) (RFive)-, -OC (RFour) (RFive)-, -N (R6) C (RFour) (RFive)-, -N (R6)-, -O-, -S- or -SO2-;
R is C3-8-Cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each independently at one or more positions C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, fluoro-C1-6-Alkoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, C3-5-Alkynyloxy, C3-5-Alkenyloxy, dimethylamino-C1-6-Alkoxy, methylamino-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoromethylthio, difluoromethoxy, difluoromethylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethylsulfonyloxy, C1-6-Alkylsulfonamides, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkynyl, C1-6-Acyl, C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylsulfonyl, C1-6-Alkylsulfonyloxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-Alkyl, C1-6-Acyloxy-C1-6-Alkyl, hydroxy-C1-6-Alkyl, hydroxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkylthio, hydroxy-C1-6-Alkylthio, heteroaryl-C1-6-Alkylthio, aryl-C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkylamino, N- (C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl) -N-methylamino, C3-6-Cycloalkyl-C1-6-Alkoxy, aryl-C1-6-Alkoxy, heterocyclyl-C1-6-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aryl-C1-6-Acyl, aryl-C1-6-Alkyl, aryl-C2-6-Alkenyl, aryl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl-C1-6Alkyl, heterocyclyl-C2-6-Alkenyl, heterocyclyl-C2-6-Alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylthio, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylamino, heterocyclyl-C1-6-Acyl, -N (R2) (RThree), -CON (R7) (R8) And R may be optionally substituted C3-8When cycloalkyl, oxo, C3-8A substituent on C-cycloalkyl, aryl or heteroaryl or C3-8Any cycloalkyl, aryl and heterocyclyl as part of a substituent on cycloalkyl, aryl or heteroaryl, each further independently in one or more places at C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, methanesulfonamide, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, C1-4-Acyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylthio, aryloxy, arylthio, fluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, halogen, hydroxy, nitro, cyano, N (R2) (RThree) Or C3-8-With respect to cycloalkyl and partially or fully substituted heterocyclyl, may be substituted with oxo or hydroxy;
R1(I) a saturated or unsaturated azacyclic or aminoazacyclic ring or saturated diazacyclic or aminodiazacyclic ring having 4 to 7 ring members, or a saturated aminoazabicyclic ring having 7 to 10 ring members, azadi A cyclic or diazabicyclic ring, each mono- or bicyclic ring is independently C, bonded to one or more positions, preferably to carbon atoms,1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, fluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, hydroxymethyl or methoxymethyl or -N (R6)2Or preferably bonded to a ring nitrogen atom, with hydroxy, 2-hydroxyethyl or 2-cyanoethyl, or bonded to a ring nitrogen atom,1-6-Acyl, C1-4-Optionally substituted with alkoxycarbonyl or tetrahydropyran-2-yl, the saturated azacyclic ring may contain further heteroatoms selected from oxygen and sulfur; or (ii) the group-[C (RFour) (RFive)]xN (R2a) (R3a);
R2And RThreeAre each independently hydrogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl, -CON (R7) (R8), Aryl, heterocyclyl, aryl-C1-6-Alkyl, heterocyclyl-C1-6-Alkyl, aryl-C1-6Acyl or heterocyclyl-C1-6-Acyl and any aryl and heterocyclyl residues are each independently one or more positions halogen, C1-4Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, methanesulfonamide, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio or -N (R2) (RThree); Or R2And RThreeTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated heterocyclic ring having 4-7 ring members and optionally further containing a heterocycle, said ring being C1-6-Alkyl, C1-6-Optionally substituted with alkoxy, oxo or hydroxy;
R2aAnd R3aAre each independently hydrogen, methyl or ethyl, or R2aAnd R3aTogether with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine or piperidine ring;
RFourAnd RFiveEach independently represents hydrogen or C, independently of each substituted carbon atom.1-6-Alkyl;
R6Is hydrogen or C1-6-Alkyl;
R7And R8Are each independently hydrogen, C1-6-Alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-C1-4-Alkyl or heteroaryl-C1-4-Alkyl, aryl and heteroaryl residues are each independently one or more halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, C1-6-Alkylsulfonyl, methanesulfonamide, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio or -N (R2) (RThree); Or R7And R8Together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated heterocyclic ring having 4-7 ring members, which may optionally contain further heteroatoms;
n is O or 1, and
x is 2, 3 or 4;
Provided that (i) when -A-R is phenoxy or phenylthio, Ar is other than quinoxalinyl or pyridyl, and (ii) when A is ethenylene, Ar is other than quinoxalinyl)
And the pharmaceutically acceptable salts, hydrates, geometric isomers, interchangeable isomers, optical isomers, N-oxides and prodrug forms thereof.
[0012]
When a limited group of compounds of the invention includes a compound of formula (I) as defined above, but further Ar is optionally substituted phenyl, pyridyl or quinoxalinyl, A is a group -Het-CH (R6) -CH (R6) -Het- (wherein each Het is independently O, S and N (R6) And R6Is as defined above).
[0013]
Where the compound of formula (I) is in the form of an optical isomer, the present invention includes the racemic mixture as well as the individual enantiomers themselves.
Where a compound of formula (I) contains a group that may exist in an interchangeable isomer form, the present invention includes the interchangeable isomer form of the compound as well as mixtures thereof, eg, 2-hydroxypyridine its compatible isomer 1H-2-pyridone .
Where the compounds of formula (I) can be in the form of geometric isomers, the present invention includes geometric isomers as well as mixtures thereof.
[0014]
In another embodiment, the present invention provides a compound of formula (I) as described above for use in therapy.
Yet another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) as an active ingredient, preferably together with a pharmaceutically acceptable carrier and, if desired, other pharmacologically active ingredients. provide.
[0015]
In yet another aspect, the present invention relates to serotonin related, particularly 5-HT.2Provide treatment for human or animal subjects suffering from receptor-related diseases, particularly eating disorders, especially obesity; memory disorders, schizophrenia, mood disorders, anxiety disorders, pain, sexual dysfunction, and urological disorders .
[0016]
Another aspect of the invention relates to serotonin related, in particular 5-HT.2In the manufacture of a medicament for the treatment of receptor-related diseases, in particular eating disorders, in particular obesity; memory disorders; schizophrenia, mood disorders, anxiety disorders, pain, sexual dysfunction, and urological diseases Use of the compound is provided.
Yet another aspect of the present invention provides a process for preparing the compounds of formula (I) above.
[0017]
Detailed Description of the Invention
First, the various words used independently and in combination in the above definition of the compound of general formula (I) are explained below.
[0018]
The term “heteroatom” means nitrogen, oxygen, sulfur and in heterocyclic rings (including heteroaromatic and saturated and partially saturated heterocyclic rings) also means selenium.
[0019]
The term “aryl” refers to aromatic rings (monocyclic or bicyclic) having 6 to 10 ring carbon atoms, such as phenyl, naphthyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl (which can be substituted on any ring). Can happen).
[0020]
The term “heteroaryl” has from 5 to 14, preferably from 5 to 10 ring atoms (mono or bicyclic) and one or more ring atoms other than carbon such as nitrogen, sulfur, oxygen and selenium. By a monocyclic, bi- or tricyclic aromatic ring system (only one ring needs to be aromatic and substitution can occur in any ring).
[0021]
Examples of such heteroaryl rings are pyrrole, imidazole, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrazole, triazole, tetrazole, chroman, isochroman , Coumarin, quinoline, quinoxaline, isoquinoline, phthalazine, sinoline, quinazoline, indole, isoindole, indoline, isoindoline, benzothiophene, benzofuran, 2,3-dihydrobenzofuran, isobenzofuran, benzoxazole, 2,1,3-benz Oxadiazole, benzothiazole, 2,1,3-benzothiadiazole, 2,1,3-benzoselenadiazole, benzimidazole, indazole, 2 1,3-dihydro-1,4-benzodioxine, indane, 1,3-benzodioxole, 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, 1, 5-naphthyridine, 1,8-naphthyridine, acridine, phenazine, xanthene, 3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazine and 2,3-dihydro-1,4-benzoxatin (benzoxathiine). The heteroaryl ring can be attached to the divalent group A in formula (I) via its carbon or nitrogen atom. If a bi- or tricyclic ring is substituted, any ring can be substituted.
[0022]
The term “heteroalkylene” refers to an alkylene group containing a terminal heteroatom at one or both ends and / or containing one or more carbon chain interrupted heteroatoms selected from N, O and S. The number of heteroatoms is at least 1, and usually 1 to 3, in particular 1 or 2. When the heteroalkylene is substituted, usually the carbon atom is C1-4-If substituted by alkyl or oxo but separately or in addition to nitrogen1-4-Alkyl or a sulfur atom may be substituted with oxo (S = O or O = S = O).
[0023]
The term “heterocyclyl” is fully unsaturated (ie, aromatic) having 4 to 14, preferably 4 to 10 ring atoms and including one or more heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen. As well as partially and fully saturated mono-, bi- and tricyclic rings, such as the above mentioned heteroaryls and corresponding partially saturated or fully saturated heterocyclic rings. Exemplary saturated heterocyclic rings are azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine.
[0024]
C1-6-Alkyl can be straight-chain or branched, preferably C1-4-Alkyl. Exemplary alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl.
[0025]
C1-6-Alkoxy may be linear or branched, preferably C1-4-Alkoxy. Exemplary alkoxy groups are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy and isohexyloxy.
[0026]
C2-6-Alkenyl may be straight or branched, preferably C2-4-Alkenyl, for example 1-propenyl, 2-propenyl, vinyl.
[0027]
C2-6-Alkynyl can be straight-chain or branched, preferably C2-4-Alkynyl, for example propargyl, ethynyl.
[0028]
C3-8-Cycloalkyl is preferably C4-7-Cycloalkyl. Exemplary cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
[0029]
C1-6The acyl may be saturated or unsaturated, preferably C1-4-Acyl. Exemplary acyl groups include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, butenoyl (eg 3-butenoyl), hexenoyl (eg 5-hexenoyl).
[0030]
C1-8-Alkylene (where 1-8 is the number of chain carbon atoms) and heteroalkylene having 2 to 8 chain atoms may contain one or more unsaturations (double and / or triple bonds); Preferably each C1-4-Alkylene and heteroalkylene having 2 to 4 chain atoms. Exemplary alkylene groups include methylene, ethylene, propylene, butylene and isomers thereof (eg, 1,3-butylene, 2-methyl-1,3-propylene). Exemplary heteroalkylene groups are oxymethylene (and methyleneoxy), oxyethylene (and ethyleneoxy), oxypropylene (and propyleneoxy), oxybutylene (and butyleneoxy), ethylenedioxy, propylenedioxy, butylenedioxy , Oxyallyl (and allyloxy) and the like. An exemplary alkyl-substituted heteroalkylene group is methylethylenedioxy.
[0031]
Hydroxy-C1-6-Alkyl can be linear or branched. Exemplary hydroxyalkyl groups include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl.
[0032]
Exemplary aryl-C1-6Acyl groups include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl, cinnamoyl and phenylacetyl.
Illustrative C1-6-Alkylcarbonyl-C1-6-Alkyl groups include 2-oxobutyl.
Illustrative C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkyl groups include 2-ethoxyethyl.
[0033]
Illustrative C1-6-Alkoxycarbonyl-C1-6-Alkyl groups include ethoxycarbonylbutyl.
Illustrative C1-6-Acyloxy-C1-6-Alkyl groups include propanoyloxypropyl.
[0034]
Exemplary saturated and unsaturated (partially and fully) azacyclic saturated azabicyclic rings are azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, hexahydroazepine, tetrahydropyridine, pyridine and 1-azabicyclo [2.2.2]. Contains octane. Azacyclic and azabicyclic rings are attached via a carbon atom when n = 0.
[0035]
Exemplary saturated and unsaturated aminoaza cyclic rings include aminopiperidine (eg 4-aminopiperidine), aminoazetidine (eg 3-aminoazetidine), aminopyrrolidine (eg 3-aminopyrrolidine), and aminopyridine (eg 4 -Aminopyridine). The aminoaza cyclic ring is preferably bonded to B or Ar of formula (I) via an aza nitrogen atom or an amino nitrogen atom. An example of a saturated aminoazabicyclic ring is 3-aminoazabicyclo [2.2.2] octane, and the linkage is preferably via the 3-amino nitrogen atom.
[0036]
An example of a saturated aminodiazacyclic ring is 1-aminopiperazine and the linkage is preferably via the 4-aza nitrogen atom or the 1-amino nitrogen atom.
Exemplary saturated diazacyclic rings include piperazine and homopiperazine, an example of a diazabicyclic ring is diazabicyclo [2.2.1] heptane. The diaza and diaza bicyclic rings are preferably attached via one of the ring nitrogens.
[0037]
Group- [C (RFour) (RFive)]xN (R2a) (R3a) Is preferably attached to Ar of formula (I) via a heteroatom (ie when n = 1 and B is oxygen, nitrogen or sulfur).
[0038]
Substituent RFourAnd RFiveAs long as it is indicated by the expression “independent of each substituted carbon atom”.Four) (RFive)]x-May be substituted differently from adjacent carbon atoms. To illustrate this, an exemplary chain when x = 3 is —CH (CHThree) -CH2-C (CHThree) (CHThree) −.
Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
[0039]
Where it is stated above that aryl, heteroaryl and heterocyclyl residues may be substituted, this is any combination group comprising aryl, heteroaryl and heterocyclyl itself, aryl, heteroaryl or heterocyclyl residues; For example aryl-C1-6Acyl, heteroaryl-C2-4-Applicable to alkenyl, heterocyclylthio and the like.
[0040]
The term “N-oxide”, when present in a compound, means that one or more nitrogen atoms are in the N-oxide form (N → O).
[0041]
The term “prodrug form” refers to a pharmaceutically acceptable derivative, such as an ester or amide, that is biotransformed in the body to form an active agent. See Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”, p. 3-15.
[0042]
The term “pharmacologically acceptable” is generally useful for the manufacture of pharmaceutical compositions that are safe, non-toxic, biological or otherwise undesirable. Including those useful for use as well as human pharmaceutical use.
[0043]
"Pharmaceutically acceptable salt" means a salt that is pharmaceutically acceptable and has the desired pharmacological activity as described above. Such salts are hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, phosphoric, acetic, glycolic, maleic, malonic, oxalic, toluenesulfonic, methanesulfonic, trifluoroacetic, fumar Acid addition salts formed with organic and inorganic acids such as acids, succinic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, ascorbic acid and the like.
[0044]
“A” in formula I is preferably C2-8-An alkylene chain or a heteroalkylene chain having at least two chain elements.
[0045]
More preferably, “A” in formula I represents the general formula (II):
[Chemical Formula 10]
Figure 0004831903
[Where,
R9, RTen, R11And R12Independently of each other and independently of each substituted carbon atom,1-4-Alkyl, trifluoromethyl or oxo;
X is -C (R13) (R14)-, -O-, -S-, -SO2-Or -N (R15)-;
Y is independently -C (R16) (R17)-, -O-, -S-, -SO2-Or -N (R15)-;
Z is independently -C (R18) (R19)-, -O-, -S-, -SO2-Or -N (R15)-;
R13, R14, R16, R17, R18And R19Are independent of each other and, independently of each substituted carbon atom, hydrogen, C1-4-Alkyl or trifluoromethyl or oxo; or R13, R14, R16, R17, R18And R19Together represent an interconnected bond, or an alkylene bridge of 1 to 5 chain carbon atoms or a heteroalkylene bridge of 2 to 5 chain atoms, together with the atoms to which they are attached 3-8 ring members Forming a ring structure having
R15Is hydrogen, C1-4-Alkyl or C1-6-Acyl;
o, p, q and r are each independently 0 to 3; and
Each of the four dashed lines independently represents any carbon-carbon bond;
Provided that (i) A does not contain two directly attached heteroatoms O or S in the open chain, and (ii) o, p, q and r together do not exceed 8.
Of the divalent group.
[0046]
The expression “independent of each substituted carbon atom” means that in the formula (II), when the integer o and / or q is 2 or 3, each carbon atom may be substituted differently. means. Therefore, R9And RTenFor example, if o is 2 or 3, R or 29And RTenIs R at other 2 or 3 carbon atoms.9And RTenYou can choose regardless of the meaning of For example, when o = 2, the bond to X is via a single bond and R9And RTenAre independently selected from hydrogen and methyl and then, for example, R for the first carbon atom9Is hydrogen and RTenIs methyl, R on the second carbon9And RTenBoth can be hydrogen, ie the group 1-methylethylene. R on the first carbon atom9And RTenIs hydrogen and R is the second carbon atom.9Is hydrogen and RTenWhen is methyl, the group 2-methylethylene is obtained. Exemplary groups for o = 3 are R9And RTenIs selected from, for example, hydrogen, methyl and oxo, 2-oxo-1,3-butanediyl, 1-oxo-2-methyl-1,3-propanediyl, 1-oxo-1,3-butanediyl and 1 -Oxo-2-methyl-1,3-butanediyl. Of course, this is the case when Y and Z in formula (I) are other than -O- or -S- and the integers p and r are 2 or 3, respectively.
[0047]
Where formula (II) contains carbon-carbon double and / or triple bonds, one or both substituents on each participating carbon atom are, of course, excluded (for double bonds: each R9And R13And / or R11And R16And for triple bonds: each R9, RTen, R13And R14And R11, R12, R16And R17).
[0048]
In a preferred embodiment, A of formula (I) is a group -Het-CH (R6) -CH (R6) -Het- (wherein Het is O, S and N (R6) Independently selected from R)6Is as defined above, preferably hydrogen or methyl, especially hydrogen.
[0049]
  MostAlso preferred group A is —O—CH2-CH2-O-. Another preferred group A is —S—CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-S- and -O-CH2-CH2-CH2-Is included.
[0050]
In another preferred embodiment A is —O—CH.2-And R are optionally substituted heteroaryl, such as 2,3-dihydro-1,4-benzoxatin, quinoline, benzofuran, 3,4-dihydro-2H-pyrido (3,2-b) -1 , 4-oxazine.
[0051]
R in formula (I) is preferably optionally substituted aryl or heteroaryl. When R is aryl, it is preferably substituted or unsubstituted, preferably substituted phenyl. When R is substituted phenyl, it is preferably substituted at the meta position. When R is heteroaryl, it is preferably selected from pyridine, isoquinoline, quinoline, quinoxaline, benzoxazole, 2,1,3-benzothiadiazole, coumarin, and quinazoline. In particular, R is a substituted (especially meta-substituted) phenyl ring or an unsubstituted or substituted pyridine ring.
[0052]
Ar in formula (I) is preferably unsubstituted or substituted pyrazine, quinoxaline, 1,2,5-thiadiazole, pyridyl or phenyl.
[0053]
When Ar is substituted, it is usually mono- or (independently) di-substituted. Preferred substituents on Ar are C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Alkylsulfonyl, cyano, hydroxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkynyl, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, halogen, amino, methylamino, dimethylamino, acetamide, aryl, aryloxy, arylthio, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylthio, wherein aryl and heterocyclyl residues are each Independently, one or more positions may be substituted with halogen, methyl, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, nitro, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, amino, methylami and dimethylamino or acetamide.
[0054]
R in formula (I)1Is preferably a saturated diazacyclic ring, in particular unsubstituted or C1-4-Piperazine, eg monosubstituted, in particular methyl (at any position), substituted with alkyl.
[0055]
The integer n in formula (I) is preferably 0. When n = 1, B is preferably —N (R6)-, -O-, -S- or -SO2-(Wherein R6Is as defined above).
[0056]
The integer o in formula (II) is preferably 2.
The integer p in formula (II) is preferably 1.
The integer q in the formula (II) is preferably 0.
The integer r in formula (II) is preferably 0.
X, Y and Z are preferably oxygen.
R9To R12Is preferably hydrogen.
[0057]
In a preferred subgroup of compounds of formula I, Ar is a pyrazine ring, ie, formula (Ia):
Embedded image
Figure 0004831903
[Where,
R20And Rtwenty oneAre each independently hydrogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio, C1-4-Acyl, C1-4-Alkylsulfonyl, cyano, nitro, hydroxy, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkynyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, halogen, amino, dimethylamino, methylamino, acetamide, aryl, aryloxy, arylthio, heterocyclyl, heterocyclyloxy or heterocyclylthio, any aryl and heterocyclyl residues The groups are further each independently substituted at one or more positions with halogen, methyl, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, amino, methylamino, dimethylamino or acetamide. Or R20And Rtwenty oneTogether with the carbon atom to which they are attached form a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring, which optionally optionally represents one or more positions independently of halogen, methyl, methoxy, methylthio. Optionally substituted with methylsulfonyl, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, amino, methylamino, dimethylamino or acetamide;
m1And m2Are each independently 0 or 1; and
A, B, R, R1And n are as defined above.]
It is a compound of this.
[0058]
R in formula (Ia)20And Rtwenty oneWhen forming a 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic ring with the pyrazine ring carbon, such rings are selected, for example, from the aryl and heteroaryl rings described above.
[0059]
R20And Rtwenty oneIs preferably (independently) hydrogen, halogen or methyl. R20And Rtwenty oneWhen they form a ring with the carbon atom to which they are attached, such ring is preferably benzene (forms quinoxaline) or thiophene (forms thieno [3,4-b] pyrazine). When substituted, the ring is preferably mono- or (independently) di-substituted, for example by halogen or methyl.
[0060]
Integer m1And m2Are preferably both 0 (ie, the pyrazine nitrogen is not in oxidized form).
[0061]
  A subgroup of compounds of formula (Ia) is of formula (Ib):
Embedded image
Figure 0004831903
[Where,
X1And Y1Are independently —O—, —S— or —N (R27)-;
RaIs optionally substituted aryl or heteroaryl as defined for R in claim 1;
R20And Rtwenty oneClaims18-21As defined in
Rtwenty twoIs hydrogen, hydroxy, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C1-4-Acyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, 2-hydroxyethyl, 2-cyanoethyl or tetrahydropyran-2-yl;
Rtwenty threeAnd Rtwenty fourAre each independently hydrogen, C1-4-Alkyl, hydroxymethyl, C1-4-Alkoxymethyl or fluoromethyl;
Rtwenty fiveIs hydrogen or C1-4-Alkyl;
R26Is hydrogen, C1-4-Alkyl or Y1R adjacent to the atom bonded toaBonded to the carbon atom in (the carbon atom to which it is bonded, Y1And RaTogether with the two carbon atoms in) form a 5- or 6-membered ring, which may contain further heteroatoms;
R27Is hydrogen or C1-4-Alkyl, preferably methyl or ethyl; and
y and z are each independently 1 or 2.]
Of the compound.
[0062]
R26Is RaExemplary ring systems when attached to 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, 2,3-dihydro-1,4-benzoxatin and Benzofuran.
[0063]
In formula (Ib), Rtwenty twoIs preferably hydrogen, and Rtwenty threeAnd Rtwenty fourIs preferably C1-4-Alkyl, in particular methyl, or hydrogen. In particular, Rtwenty threeIs methyl (especially in the 2-position of the piperazine ring; and preferably in the (R) -configuration at the chiral carbon atom), z is 1 and Rtwenty fourIs hydrogen. Rtwenty threeOr Rtwenty fourR is other than hydrogen and at least one of y and z is 2, or y and z are both 1,twenty threeOr Rtwenty fourEach may be on the same or different carbon atoms.
Rtwenty fiveIs preferably hydrogen.
[0064]
  General formula (I)GoodPreferred compounds are:
2- (2-phenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (2-Fluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (3-Cyanophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (3-Methoxyhenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- [3- (2-Hydroxyethoxy) phenoxy] ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (2-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (2,5-Difluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (3,5-Dimethoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (3,4-Dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine
2-Methyl-1- [3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, especially its (R) -enantiomer
[0065]
2-Methyl-1- {3- (2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, especially its (R) -enantiomer
2- (Quinazolinyl-8-yloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- (Isoquinolinyl-5-yloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) -6,7-difluoroquinoxaline
2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) thieno [3,4-b] pyrazine
2- (3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine
2-methyl-1- {3- [2- (2-amino-8-quinolinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, especially its (R) -enantiomer
1- {3- [2- (2-methoxy-3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine
2-methyl-1- {3- [2- (2-methoxy-3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, in particular its (R) -enantiomer,
2- {2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine,
[0066]
2- {2-[(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine,
1- (3- {2-[(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, in particular its (R) -enantiomer,
2- (2-{[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] oxy} ethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyridine,
2-methyl-1- [3- (2-{[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] oxy} ethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, in particular its (R) -enantiomer,
2- {2-[(2-bromo-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine,
1- (3- {2-[(2-bromo-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, in particular its (R) -enantiomer,
2- (1-piperazinyl) -3- (2- {3- [2- (2-pyridinyl) ethoxy] phenoxy} ethoxy) pyrazine,
2- (2- {3- [2- (4-methyl-1,3-thiazol-5-yl) ethoxy] phenoxy} ethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine,
2- (1-piperazinyl) -3- {2- [3- (tetrahydro-3-furanylmethoxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine,
2- (1-piperazinyl) -3- {2- [3- (tetrahydro-3-furanyloxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine,
[0067]
1- {2- [3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] ethyl} -2-pyrrolidinone,
2- {2- [3- (2-methoxyethoxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine,
2-{[3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] methyl} -benzonitrile,
2- (1-piperazinyl) -3- {2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) phenoxy] ethoxy} -pyrazine,
N, N-dimethyl-N- {2- [3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -phenoxy] -ethyl} amine,
7- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2H-chromen-2-one,
1- (3- {2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, especially its (R) -enantiomer,
7-isoquinolinyl 2-{[3- (1-piperazinyl)]-2-pyrazinyl} oxy) ethyl ether,
2- (2-chloro-4-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether,
4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine
And their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
[0068]
As mentioned above, the compounds of the present invention are suitable for use in eating disorders, particularly obesity; memory disorders such as Alzheimer's disease; schizophrenia; major depression and mild and mild bipolar in humans or animals (eg including pets). Bipolar depression, including sex disorders, mood disorders, including but not limited to seasonal affective disorder (SAD); emotional anxiety, generalized anxiety disorder, primary anxiety disorder (panic disorder, phobia, obsessive compulsive disorder and Anxiety disorders including post-traumatic stress) and secondary anxiety disorders (eg anxiety associated with drug epilepsy); pain; sexual dysfunction; and serotonin-related diseases such as urinary diseases such as urinary incontinence, especially 5-HT2Useful for the treatment of receptor related diseases, including prophylactic treatment.
[0069]
A labeled form, eg, an isotope-labeled form of the compounds of the invention may be used as a diagnostic agent.
[0070]
The compounds of the general formula (I) can be prepared according to or analogously to conventional methods, in particular according to or analogously to the following method.
[0071]
Method A:
A is bonded to Ar via the O, S or N atom of A; (i) n = 0 and R1Is a saturated aminoazacyclic, aminodiazacyclic, diazacyclic or diazabicyclic residue, or (ii) n = 1, B is —N (R6)-Or -N (R6) C (RFour) (RFive)-(Wherein RFour, RFiveAnd R6Is as defined above), R1The compound of the above formula (I) in which is a saturated or unsaturated azacyclic or saturated azabicyclic residue has the structural formula (III):
Embedded image
Figure 0004831903
[Wherein Ar is as defined above and Hal is halogen]
Or a corresponding anion (wherein X ′ is —O—, —S— or —N (R15)-, A ′ may have the carbon chain interrupted by one or more heteroatoms and may have a terminal heteroatom bonded to R, where the heteroatom is N, O and S C selected from1-8-Alkylene, R and R15Is as defined above) and formula (IV):
Embedded image
Figure 0004831903
[Wherein Ar, X ′, A ′, R and Hal are as defined above]
The compound of Compound RA′-X′-H can be completely or partially converted to its corresponding anion with triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, K2COThree, By treatment with a base such as NaOH, NaH, KO-t-Bu, lithium diisopropylamide and the like. The reaction is carried out in a solvent such as dioxane, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide (DMF) at 0-200 ° C. for 1-24 hours. The compound of formula (IV) is combined with 1-10 molar equivalents of a suitable amine in a suitable solvent such as acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, n-butanol, DMF or a mixture of solvents such as DMF / dioxane, the desired By K2COThree, Na2COThree, Cs2COThreeAnd reaction in the presence of a base such as NaOH, triethylamine, pyridine and the like at 0-200 ° C. for 1-24 hours to give a compound of formula (I).
[0072]
Exemplary has the following structure:
Embedded image
Figure 0004831903
[In the formula, Rtwenty three, Rtwenty four, Y and z are as defined above, Z is R in the above formula (Ib)twenty twoOr a suitable protecting group such as tert-butoxycarbonyl, trityl or benzyl.
[0073]
Method B:
  n = 1, B is oxygen, sulfur and R1Is a saturated azacyclic or azabicyclic residue or group-[C (RFour) (RFive)]xN (R2a) (R3a) (Where R2 a , R3 a , RFour, RFiveAnd x is as defined above) a compound of formula (I) and a compound of formula (IV) above and the corresponding hydroxy- or mercapto-substituted azacyclic or azabicyclic compound, or HO-R1Or HS-R1(Where R1Is-[C (RFour) (RFive)]xN (R2a) (R3a))). Exemplary hydroxy- and mercapto-substituted compounds have the following structural formula:
Embedded image
Figure 0004831903
[Wherein Z is as defined above].
[0074]
The reaction is carried out in the presence of a base such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, KOH, KO-t-Bu, NaH in a solvent such as toluene, DMF or dioxane. Perform at 200 ° C. for 1-24 hours.
[0075]
Method C:
  A compound of formula (I) in which A is bonded to R via an oxygen or sulfur atom in A is represented by formula (V):
Embedded image
Figure 0004831903
[In the formula, Ar, R1, B and n are as defined above, and A ″ is a carbon chain interrupted by one or more heteroatoms and may contain terminal heteroatoms bonded to Ar, where the heteroatoms are C selected from N, O and S1-8-Alkylene, L is hydroxy, MaOr a leaving group such as halogen, tosyloxy, mesyloxy, etc.)
Is reacted with a compound R-OH or R-SH, wherein R is as defined above, to produce a compound of formula (I).
[0076]
  L is free hydroxyShikiThe reaction is diethyl azodicarboxylate (DEAD) or 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (see Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3789-3792), preferably DEAD and triphenylphosphine (PPhThree) In the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane (Mitsunobu reaction; see Org. React. 1992, 42, 335-656).
[0077]
When L is a leaving group, the reaction is Na2COThree, K2COThree, Cs2COThree, KOH, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, etc. in the presence of a suitable base such as acetonitrile or DMF at 0-200 ° C. at 1-24. Can be done for hours.
[0078]
Group (B) in Formula (V)nR1When contains a primary or secondary amino group, the nitrogen may be protected with a suitable protecting group, preferably tert-butoxycarbonyl, trityl or benzyl. N-deprotection is then performed by conventional methods as described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
[0079]
Method D:
A is bonded to Ar via an O, S or N atom in A, n = 0 or n = 1 and B is oxygen, nitrogen, sulfur, —N (R6) C (RFour) (RFive)-(Wherein RFour, RFiveAnd R6Is a compound of formula (I) as defined above) and a compound of formula (III) above and a suitable amine, or a suitable hydroxy- or mercapto-substituted compound, to give a compound of formula (VI):
Embedded image
Figure 0004831903
[In the formula, Ar, B, R1, Hal and n are as defined above]
The compound of The reaction conditions can be those described in Methods A and B above. A compound of formula (VI) is converted to compound RA′-X′-H or its corresponding anion (where X ′ is —O—, —S— or —N (R15), A ′ may be interrupted by one or more heteroatoms in the carbon chain and may contain terminal heteroatoms bonded to Ar, wherein the heteroatoms are selected from N, O and S C1-8-Alkylene and R and R15Is as defined above) to produce a compound of formula (I).
[0080]
  Reaction conditions can be those described in Method A above.
  Exemplary amine, hydroxy- and mercapto-substituted compounds are those shown in connection with Methods A and B above, and the compound HO-R.1Or HS-R1(Where R1Is [C (RFour) (RFive)]xN (R2a) (R3a), And R2 a , R3 a , RFour, RFiveAnd x are as defined above).
[0081]
A compound of formula (I) wherein Ar is an optionally substituted phenyl, naphthyl, pyridyl or quinolinyl ring, and (i) A is oxygen or (ii) A is a bond to Ar via A's oxygen Can be made by methods known in the art as described in Examples 184 and 185 below.
[0082]
The resulting compound of formula (I) can be converted to other compounds of formula (I) by methods known in the art (eg, as described in Example 216).
[0083]
The above methods can be carried out to obtain a compound of the invention in the form of a free base or acid addition salt. Pharmaceutically acceptable acid addition salts can be obtained by dissolving the free base in a suitable organic solvent and treating the solution with an acid according to conventional methods of making acid addition salts from free base compounds. Examples of acid addition salt forming acids are maleic acid, fumaric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, acetic acid, oxalic acid, benzoic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
[0084]
The compounds of formula (I) may contain one or more chiral carbon atoms and can thus be obtained as optical isomers, for example as pure enantiomers, or as mixtures of enantiomers (racemate) or as mixtures of diastereomers. Resolution of a mixture of optical isomers to pure enantiomers is known in the art and can be accomplished, for example, by fractional crystallization with an optically active (chiral) acid or by chromatographic resolution on a chiral column.
[0085]
The starting materials necessary for preparing the compounds of formula (I) are known or can be prepared analogously to the preparation of known compounds. For example, aryloxy- and heteroaryloxyethanol used in the preparation of the novel compound of formula (I) can be prepared using the method described in Scheme I below.
[0086]
Scheme 1. Production of certain starting materials
Embedded image
Figure 0004831903
[0087]
According to the present invention, a compound of formula (I) in the form of a free base or a physiologically acceptable acid is prepared according to an acceptable pharmaceutical process in a composition for oral use, for injection, for nasal spray administration, etc. It can be brought into an appropriate galenic shape. Such pharmaceutical compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula (I), together with a compatible pharmaceutically acceptable carrier material or diluent, as is known in the art. Carrier is water, gelatin, gum arabic, lactose, microcrystalline cellulose, starch, sodium starch sodium glycolate starch, calcium hydrogen phosphate, magnesium stearate, talc, colloidal silicon oxide etc. enteral, It can be any inert, organic or inorganic substance suitable for transdermal, subcutaneous or parenteral administration. Such compositions may also contain other pharmacologically active agents and conventional additives such as stabilizers, wetting agents, emulsifying agents, flavoring agents, buffering agents and the like.
[0088]
The composition of the present invention is a solid or liquid form for oral administration, sterile solution for parenteral administration, such as tablets, pills, capsules, powders, syrups, elixirs, dispersible granules, sachets, suppositories, etc. , Suspensions or emulsifiers, sprays such as nasal sprays, transdermal formulations such as patches and the like.
[0089]
As mentioned above, the compounds of the present invention are suitable for diseases serotonin such as human and animal eating disorders, in particular obesity, memory disorders, schizophrenia, mood disorders, anxiety disorders, pain, sexual dysfunction and urological diseases. Can be used to treat related diseases. The compounds are also useful in the treatment of gastrointestinal motility disorders, such as gastrointestinal disorders such as irritable bowel syndrome (IBS) or glaucoma. The dosage level and frequency of administration of a particular compound depends on the effect of the particular compound used, the metabolic stability and length of action of the compound, the patient's age, weight, overall health, sex, diet, form and time of administration. It depends on a variety of factors, including the rate of excretion, the combination of medications, the severity of the condition being treated and the therapy the patient is currently receiving. The daily dose can be, for example, in the range of about 0.001 mg to about 100 mg / kilo body weight at a time, or in the range of about 0.01 mg to about 25 mg each for multiple doses. Usually, such dosage is administered orally, but parenteral administration can also be selected.
[0090]
The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
[0091]
Example
General:
The structure of the prepared compound was confirmed by standard spectroscopy and electronic analysis and / or high resolution MS. NMR data was obtained on a JEOL JNM-EX 270, Bruker 400 DPX or Bruker DRX 500 spectrometer, IR spectra were collected on a Perkin Elmer SPECTRUM 1000 FT-IR spectrometer. High resolution MS was obtained with a Micromass LCT spectrometer. Elemental analysis was performed at Mikro Kemi AB, Uppsala, Sweden. Melting points, if stated, are obtained on a Buech or Gallenkamp melting point apparatus and are uncorrected.
[0092]
Example 1
2- (2-phenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Step 1: 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine.
NaO-t-Bu (2.91 g, 30.29 mmol) was added to 2,3-dichloropyrazine (4.75 g, 31.9 mmol) and 2-phenoxyethanol (4.18 g, 30.3 mmol) in dioxane (25 mL). Added to the mixture in dioxane. The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1.5 hours and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting crystalline residue was dried in a vacuum oven to give 4.4 g (62%) of the title compound as white waxy crystals: mp 55-54 ° C. Analysis (C12H11ClN2O2) C, H, N.
[0093]
Step 2: 2- (2-phenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Stage 1 product (1.705 g, 6.80 mmol), piperazine (1.75 g, 20.3 mmol) and K2COThreeA mixture of (1.16 g, 8.39 mmol) in acetonitrile was stirred at 50 ° C. for 1.5 hours and an additional 3 hours at 80 ° C. CH reaction mixture2Cl2Diluted with, filtered and concentrated. Semi-solid residue of CHClThreeChromatographic production using / MeOH (9: 1) as eluent gave a beige oil. This material is ether / CHClThreeRedissolved in (9: 1), K2COThreeAnd filtered through a short (3 cm) plug of alumina. The filtrate was concentrated in vacuo to give 1.33 g (65%) of the title compound as the free base. The free base was converted to the maleate and recrystallized from MeOH / ether: mp 155-15557 ° C; HRMS m / z C16H20NFourO2(M)+Calculated value 300.1586, actual measured value 300.1573. Analysis (C16H20NFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0094]
Example 2
2- (2-Furylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate. Step 1: 2-chloro-3- (2-furylmethoxy) pyrazine.
The title compound was prepared according to the method described in Example 1, Step 1, 2-furanmethanol (4.18 g, 42.7 mmol), 2,3-dichloropyrazine (2.05 g, 13.8 mmol) and KO-t- Prepared starting from BuO (1.82 g, 16.2 mmol). The product obtained as a yellowish oil in 68% yield was used directly in the next step.
[0095]
Step 2: 2- (2-Furylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate.
The title compound was prepared by the method of Example 1, Step 2, starting from 2-chloro-3- (2-furylmethoxy) pyrazine (1.47 g, 7.0 mmol): 0.62 g (34%) released Obtained as base. Part of the free base was converted to maleate: mp 118-120 ° C; HRMS m / z Cl3H16NFourO2(M)+Calculated value 260.1273, actual measured value 260.12.270. Analysis (C13H16NFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0096]
Example 3
2- (2-phenoxyethoxy) -3- (1-piperazinyl) quinoxaline, hydrochloride.
Step 1: 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) quinoxaline.
The title compound was prepared according to the method described in Example 1, Step 1, 2-phenoxyethanol (3.7 g, 26.8 mmol), 2,3-dichloroquinoxaline (1.33 g, 6.7 mmol) and KO-t-Bu. Prepared starting from (0.75 g, 6.7 mmol): 0.74 g (37%) were obtained; mp 99.5-101.5 ° C .; HRMS m / z C16H13ClN2O2(M)+Calculated value 300.0666, measured value 300.0672. Analysis (C16H13ClN2O2) C, H, N.
[0097]
Step 2: 2- (2-phenoxyethoxy) -3- (1-piperazinyl) quinoxaline, hydrochloride.
The title compound was prepared as described in Example 1, Step 2, starting from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) quinoxaline (0.65 g, 2.15 mmol): 0.44 g (58% ) Was obtained as the free base. Part of the free base was converted to its hydrochloride salt: mp 1233-126 ° C; HRMS m / z C20Htwenty twoNFourO2(M)+Calculated value 350.1743, measured value 350.1748. Analysis (C20Htwenty twoNFourO2・ 1.75HCl ・ 0.5H2O) C, H, N.
[0098]
Example 4
2- [2- (2-naphthyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) [2- (2-naphthyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate.
Step 1: 2-chloro-3- [2- (2-naphthyloxy) ethoxy] pyrazine.
Sodium hydride (55% dispersion in mineral oil; 44 mg, 1.0 mmol) was added to 2- (2-naphthoxy) ethanol (188 mg, 1.00 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (149 mg, 1.00 mmol) in dioxane ( 0.5 mL) and the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for 15 hours. The crude material was used directly in Step 2.
[0099]
Step 2: 2- [2- (2-Naphtyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate.
A solution of piperazine (430 mg, 5.00 mmol) in dioxane (0.5 mL) and DMF (1 mL) was added to the crude mixture of Step 1. The reaction mixture is stirred at 60 ° C. for 15 hours, then diluted with EtOAc, washed with water, dried (MgSO 4).Four) And concentrated under reduced pressure. The residue was washed with EtOAc / MeOH / HOAc / H2Purified by silica gel chromatography using O (20: 3: 3: 2) as eluent. Product containing fractions were combined and concentrated. The residue was further purified by C-18 HPLC, CHThreeCN / H2O / TFA (gradient: CHThreePurification using CN 0-100%, TFA 0.1%) afforded 34.5 mg (10%) of the title product. HRMS m / z C20Htwenty twoNFourO2(M)+Calculated value 350.1743, measured value 350.1742.
[0100]
Example 5-20 was prepared analogously starting with 2,3-dichloropyrazine (1 mmol) and the appropriate alcohol (1 mmol).
[0101]
Example 5
2- (4-Bromophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2- (4-bromophenoxy) ethanol to give 47 mg (12%). HRMS m / z C16H19BrNFourO2(M)+Calculated value of 378.0691, measured value 378.0698.
[0102]
Example 6
2- (2-Chlorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2- (2-chlorophenoxy) ethanol to give 32 mg (10%). HRMS m / z C16H19ClNFourO2(M)+Calculated value 334.1197, measured value 334.1195.
[0103]
Example 7
2- (4-Chlorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2- (4-chlorophenoxy) ethanol to give 56 mg (17%). HRMS m / z C16H19ClNFourO2(M)+Calculated value 334.1197, measured value 334.1182.
[0104]
Example 8
2-phenoxypropyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2-phenoxypropanol to give 24 mg (6%). HRMS m / z C17Htwenty twoNFourO2(M)+Calculated value 314.1743, measured value 314.1742.
[0105]
Example 9
2-phenoxy-1-methylethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 1-phenoxy-2-propanol to give 29 mg (9%). HRMS m / z C17Htwenty twoNFourO2(M)+Calculated value 314.1743, measured value 314.1732.
[0106]
Example 10
2- (2-methoxyphenoxy) -1-methylethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 1- (2-methoxyphenoxy) -2-propanol to give 25 mg (5%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOThree(M)+Calculated value 344.1848, measured value 344.1852.
[0107]
Example 11
2- (3-methoxyphenoxy) -1-methylethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 1- (3-methoxyphenoxy) -2-propanol to give 38 mg (11%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOThree(M)+Calculated value 344.1848, measured value 344.1842.
[0108]
Example 12
2- (2-methylphenoxy) -1-methylethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 1- (2-methylphenoxy) -2-propanol to give 60 mg (18%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourO2(M)+Calculated value 328.1899, measured value 328.1898.
[0109]
Example 13
2- (4-Methylphenoxy) -1-methylethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 1- (4-methylphenoxy) -2-propanol to give 12 mg (3%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourO2(M)+Calculated value 328.1899, measured value 328.1896.
[0110]
Example 14
2- (Phenylthio) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl (phenylthio) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2- (phenylthio) ethanol to give 30 mg (10%). HRMS m / z C16H20NFourOS (M)+Calculated value 316.1358, measured value 316.1359.
[0111]
Example 15
2- (anilino) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2-anilinoethanol to give 48 mg (16%). HRMS m / z C16Htwenty oneNFiveO (M)+Calculated value 299.1746, measured value 299.754.
[0112]
Example 16
2- (N-ethylanilino) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2- (N-ethylanilino) ethanol to give 7 mg (2%). HRMS m / z C18Htwenty fiveNFiveO (M)+Calculated value 327.2059, measured value 327.2057.
[0113]
Example 17
3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane to give 22 mg (5%). HRMS m / z C17H20NFourOThree(M)+Calculated value 328.1535, measured value 328.1519.
[0114]
Example 18
3-Phenylpropyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 3-phenyl-1-propanol to give 9 mg (2%). HRMS m / z C17Htwenty twoNFourO (M)+Calculated value 298.1794, measured value 298.1795.
[0115]
Example 19
4-Phenylbutyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 4-phenyl-1-butanol to give 10 mg (2%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourO (M)+Calculated value 312.1950, measured value 312.1963.
[0116]
Example 20
2- (Benzyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2-benzyloxyethanol to give 31 mg (7%). HRMS m / z C17Htwenty twoNFourO2(M)+Calculated value 314.1743, measured value 314.1739.
[0117]
Example 21
4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1,3-benzoxazol-2-amine, fumarate.
Stage 1: 4- (2-hydroxyethoxy) -2-amino-1,3-benzoxazole.
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, and 4-hydroxy-2-amino-1,3-benzoxazole.*Prepared starting from (0.97 g, 6.5 mmol) and ethylene carbonate (0.63 g, 7.1 mmol). Solid; yield 46%; mp 124-126 ° C. Analysis (C9HTenN2OThree) C, H, N.
*  Previously described in J. Chem. Soc. 1960, 2369-2370.
[0118]
Step 2: 4- {2-[(3-Chloro-2-pyrazinyl) oxy] ethoxy} -1,3-benzoxazol-2-amine.
The title compound was prepared according to the method of Example 4, Step 1, but starting with the product of Step 1 using both 4 equivalents of NaH and 2,3-dichloropyrazine. The reaction temperature was 90 ° C. The crude product was used directly in the next step.
[0119]
Step 3: 4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1,3-benzoxazol-2-amine, fumarate.
The title compound was prepared by the method of Example 1, Step 2, starting from the product of Step 2 above. Free base yield 24%. The free base was converted to the fumarate salt: mp 138-140 ° C. Analysis (C17H20N6OThree・ CFourHFourOFour・ 0.25H2O) C, H, N.
[0120]
Example 22
2- (phenoxy) ethyl 3- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -2-pyrazinyl ether.
  The title compound is prepared from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (150 mg, 0.60 mmol; from Example 1, Step 1) and 3-aminopyrrolidine (270 mg, 3.13 mmol) in EtOAc. Prepared by the method described in Example 4, Step 2, except that a final mid-extraction step between 1 and 5% aqueous NaOH was performed. 121 mg (67%) of the title product was obtained. Analysis (C16H 20 NFourO2) C, H; N: Calculated value 18.65; Actual value 18.0.
[0121]
Example 23
2- (2-Chlorophenoxy) ethyl 3- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (2-chlorophenoxy) ethoxy] pyrazine*(150 mg, 0.53 mmol) and 3-aminopyrrolidine (252 mg, 2.92 mmol) as described in Example 4, Step 2, but with a final medium extraction step between EtOAc and 5% aqueous NaOH. Produced by the method. 100 mg (56%) of the title product was obtained. Analysis (C16H19ClNFourO2) C, H; N: Calculated 16.73; Found 16.0.
*  Prepared according to the method described in Example 4, Stage 1.
[0122]
Example 24
2- (4-Chlorophenoxy) ethyl 3- (3-amino-1-pyrrolidinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (4-chlorophenoxy) ethoxy] pyrazine*(150 mg, 0.53 mmol) and 3-aminopyrrolidine (247 mg, 2.87 mmol) as described in Example 4, Step 2, except that a final extraction step was performed between EtOAc and 5% aqueous NaOH. Produced by the method. 123 mg (69%) of the title product was obtained. Analysis (C16H19ClNFourO2) H, N; C: Calculated 57.40; Found 56.9.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0123]
Example 25
2- (phenoxy) ethyl 3- (1,4-diazepan-1-yl) -2-pyrazinyl ether.
Starting from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (150 mg, 0.60 mmol; from Example 1, Step 1) and homopiperazine (250 mg, 2.5 mmol), the title compound was prepared with EtOAc and 5% Prepared according to Example 4, step 2, but with the final extraction step between aqueous NaOH. 141 mg (75%) of the title product was obtained. Analysis (C17Htwenty twoNFourO20.35 EtOAc) C, H, N.
[0124]
Example 26
2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl 3- (1,4-diazepan-1-yl) -2-pyrazinyl ether.
  The title compound was converted to 2-chloro-3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) pyrazine*Prepared according to Example 4, step 2 except that a final extraction step between EtOAc and 5% aqueous NaOH was performed starting from (150 mg, 0.54 mmol) and homopiperazine (266 mg, 2.66 mmol). 105 mg (57%) of the title product was obtained. Analysis (C18H twenty two NFourOThree) H, N; C: calculated value 63.14; actual value 62.70.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0125]
Example 27
2- (4-Chlorophenoxy) ethyl 3- (1,4-diazepan-1-yl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (4-chlorophenoxy) ethoxy] pyrazine*Prepared according to Example 4, step 2 except that a final extraction step between EtOAc and 5% aqueous NaOH was performed starting from (150 mg, 0.53 mmol) and homopiperazine (287 mg, 2.87 mmol). 128 mg (69%) of the title product was obtained. HRMS m / z C17Htwenty oneClNFourO2(M)+Calculated value 348.1353, measured value 348.1353. Analysis (C17H21ClN4O2) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0126]
Example 28
2- (phenoxy) ethyl 3- (3-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
  The title compound was started from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (150 mg, 0.54 mmol; from Example 1, Step 1) and 2-methylpiperazine (250 mg, 2.5 mmol) and EtOAc and Prepared according to Example 4, Step 2, except that a final extraction step between 5% aqueous NaOH was performed. 138 mg (73%) of the title product was obtained. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2) C, H,N.
[0127]
Example 29
2- (4-Chlorophenoxy) ethyl 3- (3-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (4-chlorophenoxy) ethoxy] pyrazine*Prepared according to Example 4, Step 2 except that a final extraction step was performed between EtOAc and 5% aqueous NaOH starting from (150 mg, 0.53 mmol) and 2-methylpiperazine (256 mg, 2.56 mmol). . 143 mg (77%) of the title product was obtained. HRMS m / z C17Htwenty oneClNFourO2(M)+Calculated value 348.1353, measured value 348.1370. Analysis (C17Htwenty oneClNFourO2) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0128]
Example 30
2- (2-methoxyphenoxy) -1-methylethyl 3- (3-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (2-methoxyphenoxy) -1-methylethoxy] pyrazine*Prepared according to Example 4, Step 2 except that a final extraction step between EtOAc and 5% aqueous NaOH was performed starting from (150 mg, 0.51 mmol) and 2-methylpiperazine (260 mg, 2.6 mmol). . 118 mg (65%) of the title product was obtained. HRMS m / z C19H26NFourOThree(M)+Calculated value 358.2005, measured value 358.2018. Analysis (C19H26NFourOThree) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0129]
Example 31
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl 3- (3-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
The title compound was converted to 2-chloro-3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) pyrazine*Prepared according to Example 4, step 2 except that a final extraction step between EtOAc and 5% aqueous NaOH was performed starting from (150 mg, 0.54 mmol) and 2-methylpiperazine (293 mg, 2.92 mmol). . 118 mg (64%) of the title product was obtained. HRMS m / z C18Htwenty twoNFourOThree(M)+Calculated value 342.1692 and measured value 342.1678. Analysis (C18Htwenty twoNFourOThree) H, N; C: Calculated value 63.14; Actual value 62.30.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0130]
Example 32
2- (phenoxy) ethyl 3- (4-ethyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was started from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (150 mg, 0.60 mmol; from Example 1, Step 1) and N-ethylpiperazine (250 mg, 2.19 mmol), and EtOAc and Prepared according to Example 4, Step 2, except that a final extraction step between 5% aqueous NaOH was performed. 127 mg (64%) of the title product was obtained. Analysis (C18Htwenty fourNFourO2) C, H, N.
[0131]
Example 33
2- (2-Chlorophenoxy) ethyl 3- (4-ethyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
  The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (2-chlorophenoxy) ethoxy] pyrazine*Prepared according to Example 4, Step 2 except that a final extraction step was performed between EtOAc and 5% aqueous NaOH starting from (150 mg, 0.53 mmol) and N-ethylpiperazine (221 mg, 1.93 mmol). . 100 mg (52%) of the title product was obtained. Analysis (C18H twenty three ClN FourO2) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0132]
Example 34
2- (4-Chlorophenoxy) ethyl 3- (4-Ethyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- [2- (4-chlorophenoxy) ethoxy] pyrazine*Prepared according to Example 4, Step 2 except that a final extraction step was performed between EtOAc and 5% aqueous NaOH starting from (150 mg, 0.53 mmol) and N-ethylpiperazine (221 mg, 1.93 mmol). . 138 mg (72%) of the title product was obtained. HRMS m / z C18Htwenty threeClNFourO2(M)+Calculated value 362.1510, measured value 362.1526. Analysis (C18Htwenty threeClNFourO2) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0133]
Example 35
2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl 3- (4-ethyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-chloro-3- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) pyrazine*Prepared according to Example 4, Step 2 except that a final extraction step was performed between EtOAc and 5% aqueous NaOH starting from (150 mg, 0.54 mmol) and N-ethylpiperazine (219 mg, 1.92 mmol). . 128 mg (66%) of the title product was obtained. HRMS m / z C19Htwenty fourNFourOThree(M)+Calculated value 356.1848, measured value 356.1848. Analysis (C19Htwenty fourNFourOThree) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0134]
Example 36
2- (2-methoxyphenoxy) -1-methylethyl 3- (4-ethyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was 2-chloro-3- [2- (2-methoxyphenoxy) -1-methylethoxy] pyrazine*Prepared according to Example 4, Step 2 except that a final extraction step between EtOAc and 5% aqueous NaOH was performed starting from (150 mg, 0.51 mmol) and N-ethylpiperazine (222 mg, 1.94 mmol). . 127 mg (67%) of the title product was obtained. HRMS m / z C20H28NFourOThree(M)+Calculated value 372.2161, actual measured value 32.2174. Analysis (C20H28NFourOThree) C, H, N.
*  Prepared by the method described in Example 4, Stage 1.
[0135]
Example 37
2- (3-Bromophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Step 1: 2- (3-Bromophenoxy) ethyl 3-chloro-2-pyrazinyl ether.
3-bromophenol (1.73 g, 10.0 mmol), ethylene oxide (0.44 g, 10 mmol), EtThreeN (3 drops) and dioxane (4 mL) were heated at 100 ° C. in a sealed tube for 2 days. The solution was cooled in an ice bath and KO-t-Bu (1.07 g, 9.50 mmol) was added followed by 2,3-dichloropyrazine (1.34 g, 9 mmol) along with dioxane (1 mL). The mixture is stirred at room temperature for 90 minutes and CH2Cl2Dilute with and filter. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (gradient: isohexane to 25% EtOAc / isohexane) to give 2.21 g (75%) of the title product as a white solid: mp 57-58 ° C. Analysis (C12HTenBrClN2O2) C, H, N.
[0136]
Step 2: 2- (3-Bromophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Piperazine (1.29 g, 15.0 mmol) and K2COThree(0.69 g, 5.0 mmol) was added to a solution of 2- (3-bromophenoxy) ethyl 3-chloro-2-pyrazinyl ether (1.65 g, 5.00 mmol) in acetonitrile (25 mL) at room temperature. The mixture was heated at reflux for 21 hours, allowed to cool, concentrated and the residue partitioned between water and EtOAc. The layers are separated and the organic phase is washed with water and brine and MgSOFourAnd dried. Silica gel chromatography (gradient: PhMe to PhMe / MeOH / EtThreeN, 8: 1: 1) afforded 1.61 g (85%) of the title compound as a pale yellow oil that gradually solidified on standing: mp 62-63 ° C. Analysis (C16H19BrNFourO2) C, H, N.
[0137]
Example 38
2- [2- (2-Chlorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
Step 1: 2-chloro-3- [2- (2-chlorophenoxy) ethoxy] quinoxaline.
2- (2-Chlorophenoxy) ethanol (0.229 g, 1.33 mmol) was treated with NaH (55% dispersion in mineral oil; 0.058 g, 1.33 mmol) in dioxane (2 mL). After stirring at room temperature for 3 hours, the mixture was slowly added dropwise to a slurry of 2.3-dichloroquinoxaline (0.320 g, 1.60 mmol) in dioxane (1 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours to give the intermediate 2-chloro-3- [2- (2-chlorophenoxy) ethoxy] quinoxaline, which was used directly in the next step.
[0138]
Step 2: 2- [2- (2-Chlorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
Piperazine (0.580 g, 6.65 mmol) was added to the crude product from Step 1 and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was evaporated and the crude mixture was dissolved in DMSO and precipitated with water. The precipitate was purified by silica gel chromatography with EtOAc / HOAc / MeOH / H.2Purification using O (40: 3: 3: 2) as the eluent afforded 0.100 g (22%) of the title compound as a yellow oil. HRMS m / z C20Htwenty oneClNFourO2(M)+Calculated value 3844.1353, measured value 3844.1334.
[0139]
Examples 39-45 were prepared by the method of Example 38 using 2,3-dichloroquinoxaline and the appropriate alcohol.
[0140]
Example 39
2- [2- (4-Chlorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 2- (4-chlorophenoxy) ethanol (0.229 g, 1.33 mmol) to give 0.250 g (56%) of a yellow solid: mp 108-112 ° C .; HRMS m / Z C20Htwenty oneClNFourO2(M)+Calculated value 3844.1353, measured value 3844.1347.
[0141]
Example 40
2- [2- (Phenylthio) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 2- (phenylthio) ethanol (0.205 g, 1.33 mmol) to give 0.045 g (9%) of a yellow oil. HRMS m / z C20Htwenty twoNFourOS (M)+Calculated value 366.1514, measured value 366.1509.
[0142]
Example 41
2- (1-Methyl-2-phenoxyethoxy) -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 1-methyl-2-phenoxyethanol (0.202 g, 1.33 mmol) to give 0.084 g (17%) of a yellow oil. HRMS m / z Ctwenty oneHtwenty fourNFourO2(M)+Calculated value 3644.1899, actual measured value 364.1908.
[0143]
Example 42
2- [1-Methyl-2- (4-methylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 1-methyl-2- (4-methylphenoxy) ethanol (0.221 g, 1.33 mmol) to give 0.047 g (9%) of a yellow oil. Analysis (Ctwenty twoH26NFourO2) C, H, N.
[0144]
Example 43
2- [2- (2-Methoxyphenoxy) -1-methylethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 1-methyl-2- (2-methoxyphenoxy) ethanol (0.242 g, 1.33 mmol) to give 0.072 g (14%) of a yellow oil. Analysis (Ctwenty twoH26NFourOThree) C, H, N: Calculated value 14.20; Actual value 13.70.
[0145]
Example 44
2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethanol (0.221 g, 1.33 mmol) to give 0.18 g (35%) of a yellow oil. Analysis (Ctwenty oneHtwenty twoNFourOThree) C, H, N.
[0146]
Example 45
2- [2- (2-Naphtyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline.
The title compound was prepared starting from 2- (2-naphthyloxy) ethanol (0.250 g, 1.33 mmol) to give 0.22 g (41%) of a yellow solid. HRMS m / z Ctwenty fourHtwenty fourNFourO2(M)+Calculated value 40.1899, actual measured value 40.1902.
[0147]
Example 46
2- (2-phenoxyethylamino) -3- (1-piperazinyl) pyrazine.
Step 1: 2-chloro-3- (2-phenoxyethylamino) pyrazine.
2-phenoxyethylamine (2.65 g, 19.3 mmol), 2,3-dichloropyrazine (2.88 g, 19.3 mmol) and K2COThreeA mixture of (2.67 g, 19.3 mmol) of acetonitrile (8 mL) was stirred in a sealed tube for 12 hours at room temperature and a further 9.5 hours at 80 ° C. The reaction mixture was diluted with ether, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using n-hexane / EtOAc (7: 3) as eluent to give 2.36 g (49%) of the title compound as a yellowish oil that solidified on standing: mp 51-53 ° C; HRMS m / z C12H12ClNThreeO (M)+Calculated value 249.0669, measured value 249.0659. Analysis (C12H12ClNThreeO) C, H, N.
[0148]
Step 2: 2- (2-phenoxyethylamino) -3- (1-piperazinyl) pyrazine.
Product from Step 1 above (1.59 g, 6.37 mmol), piperazine (1.56 g, 18.2 mmol) and K2COThreeA mixture of (0.88 g, 6.4 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred in a sealed tube at 140 ° C. for 12 hours. After cooling, the reaction mixture is CH2C12Dilute with and concentrate. Semi-solid residue is CHClThreePurification by silica gel column chromatography using / MeOH (9: 1) as eluent gave a beige oil. This oil was converted to CHC1ThreeRedissolved in K2COThreeAnd filtered through a short (3 cm) plug of alumina covered with. Pad several times CHC1ThreeAnd the resulting filtrate was concentrated to give 1.48 g (78%) of the title product as a pale yellow oil. HRMS m / z C16Htwenty oneNFiveO (M)+Calculated value 299.1746, measured value 299.1753. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO1 / 3H2O) C, H, N.
[0149]
Example 47
N-methyl-N- (2-phenoxyethyl) -3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinamine, fumarate.
Step 1: 3-chloro-N-methyl-N- (2-phenoxyethyl) -2-pyrazinamine.
2,3-dichloropyrazine (6.64 g, 44.6 mmol) and N-methyl-N- (2-phenoxyethyl) amine*A mixture of (4.5 g, 29.8 mmol) of DMF (5 mL) was placed in a sealed Pyrex test tube and heated at 75 W in a microwave oven (Labwell MW10) once for 2 minutes, then twice for 1 minute. The mixture was concentrated and the resulting oil was purified by silica gel column chromatography using hexane / EtOAc (95: 5 followed by 93: 7) to purify 5.56 g (71%) of the title product as colorless. Obtained as an oil. HRMS m / z C13H14ClNThreeO (M)+Calculated value 263.0825, measured value 263.0824.
*  Previously described in J. Chem. Soc. 1963, 1385-1400.
[0150]
Step 2: N-methyl-N (2-phenoxyethyl) -3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinamine, fumarate.
A mixture of stage 1 product (5.0 g, 19 mmol) and piperazine (5.0 g, 59.4 mmol) in DMF (10 mL) was placed in a Pyrex test tube and 2.5 minutes in a microwave oven (Labwell MW10). And heated at 75W. The mixture was concentrated and the remaining yellow oil was diluted with water and CHCl.ThreeDistributed between. The aqueous phase is CHC1ThreeExtracted (twice) and the combined organic phases were extracted with 0.5M aqueous HCl (twice). The combined aqueous phases are made alkaline (11M NaOH) and CHC1ThreeExtracted (3 times). The combined organic phases are washed with water and brine, dried (MgSOFour) And concentrated to give the free base title product as a light yellow oil. The free base was converted to its fumarate salt. Yield 1.38 g (17%) of off-white crystals from methanol; mp 154 ° C. Analysis (C17Htwenty threeNFiveO ・ CFourHFourOFour) H, N; C: Calculated value 58.7; Actual value 58.05.
[0151]
Example 48
2- (phenoxy) ethyl 3- (3-pyrrolidinyloxy) -2-pyrazinyl ether.
2-Chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (150 mg, 0.60 mmol; from Example 1, Step 1) was added 3-pyrrolidinol (260 mg, 2.99 mmol) and NaH (55% dispersion in mineral oil; 110 mg 2.50 mmol) of dioxane (2 mL) was added and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours. EtOAc was added and the mixture was washed with water, dried (MgSOFour) Concentrated. The residue was chromatographed on silica gel with EtOAc / MeOH / HOAc / H2Purification using O (50: 40: 9: 1) as the eluent gave 38 mg (22%) of the title compound. Analysis (C16H19NThreeOThree) H; C: Calculated value 63.77; Actual value 62.20; N: Calculated value 13.94; Actual value 13.0.
[0152]
Example 49
2- (phenoxy) ethyl 3-[(3R) -pyrrolidinyloxy] -2-pyrazinyl ether.
Step 1: 2- (phenoxy) ethyl 3- [N-tert-butoxycarbonyl (3R) -pyrrolidinyloxy] -2-pyrazinyl ether.
2-Chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (250 mg, 1.00 mmol; from Example 1, Step 1) was added to N-Boc- (R) -3-pyrrolidinol (225 mg, 1.20 mmol) and KO. -T-Bu (140 mg, 1.25 mmol) was added to a mixture in toluene (5 mL) and the reaction mixture was stirred at 95 ° C for 30 min. The reaction mixture is diluted with toluene, washed with reaction water, dried (MgSOFour) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using toluene / EtOAc (9: 1) as eluent to give 261 mg (65%) of the title product which was used in the next step without further characterization. did.
[0153]
Step 2: 2- (phenoxy) ethyl 3-[(3R) -pyrrolidinyloxy] -2-pyrazinyl ether.
The product from Step 1 above is CH2Cl2/ Trifluoroacetic acid / H2Treated with O (50: 45: 5; 4 mL) for 30 minutes. The mixture is concentrated and the residue is washed with 5% aqueous NaOH and CH.2Cl2Distributed. After separation, the organic layer is dried (MgSOFour) And concentrated. The residue is chromatographed on silica gel with CH2Cl2Purification using / MeOH (8: 2) as eluent gave 44 mg (15%) of the title product: [α]D= -4.6 ° (c 0.017, MeOH); HRMS m / z C16H19NThreeOThree(M)+Calculated value 3011.1426, actual measured value 3011.1427.
[0154]
Example 50
2- (phenoxy) ethyl 3- (4-piperidinyloxy) -2-pyrazinyl ether.
The title compound is started from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (250 mg, 1.00 mmol; from Example 1, Step 1) and N-Boc-4-hydroxypiperidine (234 mg, 1.16 mmol). Which was prepared by the method described in Example 49 to give 112 mg (35%) of the title product. HRMS m / z C17Htwenty threeNThreeOThree(M)+Calculated value 315.183, measured value 315.1570.
[0155]
Example 51
2- (phenoxy) ethyl 3-[(2S) -pyrrolidinylmethoxy] -2-pyrazinyl ether.
  The title compound was started from 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (250 mg, 1.00 mmol; from Example 1, Step 1) and N-Boc-L-prolinol (250 mg, 1.24 mmol). This was prepared by the method described in Example 49. The intermediate product 2- (phenoxy) ethyl 3- [N-tert-butoxycarbonyl (2S) -pyrrolidinylmethoxy] -2-pyrazinyl ether was not characterized. Yield 23 mg (7%); [α]D=+13.2 ° (c 0.016, MeOH). HRMS m / z C17Htwenty oneNThreeOThree(M)+Calculated value 315.183, measured value 315.1598.
[0156]
Example 52
2- (2-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Step 1: 2-chloro-3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) pyrazine.
  N-Boc-piperazine (11.47 g, 61.5 mmol), K2COThreeA mixture of (8.5 g, 61 mmol) and 2,3-dichloropyrazine (9.20 g, 61.7 mmol) in acetonitrile (100 mL) was stirred at 100 ° C. for 40 hours. The reaction mixture is concentrated, dissolved in toluene, washed with water, dried (MgSOFour) And concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using toluene / EtOAc (7: 3) as eluent to give 18.3 g (100%) of the title product. HRMS m / z C13H19 ClNFourO2(M)+Calculated value 298.1197, measured value 298.1206.
[0157]
Step 2: 2- [3- (4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol.
KO-t-Bu (9.92 g, 103 mmol) was added to a mixture of stage 1 product (18.14 g, 60.7 mmol) and ethylene glycol (25 mL, 448 mmol) in pyridine (125 mL) at 85 ° C. . The reaction mixture was stirred for 15 hours, then poured into ice water and extracted with toluene. The organic phase is dried (MgSOFour) And concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using toluene / EtOAc (1: 1) as eluent to give 16.9 g (85%) of the title product. HRMS m / z C15Htwenty fourNFourOFour(M)+Calculated value 324.1798, measured value 324.1784.
[0158]
Step 3: 2- (2-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
1,1′-Azobis (N, N-dimethylformamide) (TMAD; 60 mg, 0.35 mmol) was dissolved in THF (1 mL) and DMF (0.5 mL) to give the product of Step 2 (100 mg, 0.31 mmol). ), 2-methoxyphenol (124 mg, 1.00 mmol) and triphenylphosphine (92 mg, 0.35 mmol) in THF (1 mL). The reaction mixture was stirred for 15 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was passed through a bed of silica gel eluting with toluene / EtOAc / MeOH (45:45:10), the purified fractions combined, concentrated, and CH.2C12/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 5 mL) for 30 minutes. The mixture is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel with EtOAc / HOAc / MeOH / H.2Concentrated using O (20: 3: 3: 2) as eluent. The combined product-containing fractions were concentrated and 5% aqueous NaOH and CH2Cl2Distributed. The organic phase is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel with CH.2Cl2Purified using / MeOH (8: 2) as eluent to give 11.2 mg (11%) of the title product. HRMS m / z C17Htwenty twoNFourOThree(M)+Calculated value 330.1692 and measured value 330.1707.
[0159]
Examples 53-68 were prepared according to the method described in Example 52, Step 3, 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol and the necessary phenolic compounds (special notes 1 mmol) unless otherwise prepared.
[0160]
Example 53
2- (4-n-butoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was started from p-butoxyphenol but was not extracted with NaOH and was prepared without a third chromatography step to give 92 mg (19%) as the trifluoroacetate salt. HRMS m / z C20H28NFourOThree(M)+Calculated value 372.2161, measured value 372.2162.
[0161]
Example 54
2- (2-Isopropoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 2-isopropoxyphenol to give 216 mg (60%). HRMS m / z C19H26NFourOThree(M)+Calculated value 358.2005, measured value 358.2006.
[0162]
Example 55
2- (1-Naphtyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl (1-naphthyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 1-naphthol to give 142 mg (40%). HRMS m / z C20Htwenty twoNFourO2(M)+Calculated value 350.1743, measured value 350.1758.
[0163]
Example 56
2- (2,5-difluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was started from 2,5-difluorophenol but was not extracted with NaOH and was prepared without a third chromatography step, yielding 21 mg (6%) as the trifluoroacetate salt. HRMS m / z C16H18F2NFourO2(M)+Calculated value 336.1398. Found 336.1407.
[0164]
Example 57
2- (3,5-dimethoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 3,5-dimethoxyphenol to give 52 mg (14%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOFour(M)+Calculated value 3600.1798, actual measured value 3600.1808.
[0165]
Example 58
2- [2- (2-Methoxy-5-nitrophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, hydrochloride.
The title compound was prepared starting from 2-methoxy-5-nitrophenol (0.524 g, 3.08 mmol) to give 0.53 g (42%). Pos-EI-MS is M+And 10 ions support the specified structure. HRMS m / z C17Htwenty oneNFiveOFive(M)+Calculated value 375.1543, measured value 375.1561. Analysis (C17Htwenty oneNFiveOFive・ 1.3H2O) C, H, N.
[0166]
Example 59
2- (2,6-dimethoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared starting from 2,6-dimethoxyphenol to give 142 mg (30%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOFour(M)+Calculated value of 3600.1798, measured value 360.1797.
[0167]
Example 60
2- (2,3-Dimethoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 2,3-dimethoxyphenol to give 110 mg (31%). HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOFour(M)+Calculated value of 3600.1798, measured value of 360.1800.
[0168]
Example 61
2- (2-acetylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared from 2-hydroxyacetophenone (170 mg, 1.25 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (325 mg, 1 mmol; Example 52, Step 2). Prepared without extraction with NaOH and without a third chromatographic step to give 170 mg (37%) of the trifluoroacetate salt. HRMS m / z C18Htwenty twoNFourOThree(M)+Calculated value 342.1692 and measured value 342.1704.
[0169]
Example 62
2- (2-acetyl-5-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared from 2-hydroxy-4-methoxy-acetophenone (208 mg, 1.25 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (325 mg, 1 mmol; Example 52, prepared in Step 2, but without extraction with NaOH and without a third chromatographic step, gave 128 mg (26%) of trifluoroacetate. HRMS m / z C19Htwenty fourNFourOFour(M)+Calculated value 372.1798, measured value 372.1810.
[0170]
Example 63
2- (2-acetyl-3,5-dimethoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was prepared from 2-hydroxy-4,6-dimethoxyacetophenone (245 mg, 1.25 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (325 mg, 1 Starting from Example 52, step 2), but without extraction with NaOH and without a third chromatography step, 216 mg (42%) of trifluoroacetate was obtained. . HRMS m / z C20H26NFourOFive(M)+Calculated value 402.1903, measured value 402.1886.
[0171]
Example 64
2- (5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, trifluoroacetate.
The title compound was dissolved in 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthol (185 mg, 1.25 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (325 mg). 1.00 mmol; prepared in Example 52, step 2), but without extraction with NaOH and without a third chromatography step, 155 mg (33%) of trifluoroacetate was obtained. Obtained. HRMS m / z C20H26NFourO2(M)+Calculated value 354.2056, measured value 354.2048.
[0172]
Example 65
2- (2-Fluoro-6-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was dissolved in 2-fluoro-6-methoxyphenol (178 mg, 1.25 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.17 mmol; Example 52 From step 2) to give 230 mg (66%) of a yellow oil. HRMS m / z C17Htwenty oneFNFourOThree(M)+Calculated value 348.1598, measured value 348.1602.
[0173]
Example 66
2- (2-methoxy-4-methylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 2-methoxy-4-methylphenol (162 mg, 1.25 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.00 mmol; Example 52 From step 2) to give 233 mg (67%) of a yellow solid. HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOThree(M)+Calculated value 344.1848, measured value 344.1839.
[0174]
Example 67
7-Isoquinolinyl 2-{[3- (1-piperazinyl)]-2-pyrazinyl} oxy) ethyl ether, difumarate.
The title compound was prepared in 7-hydroxyisoquinoline (435 mg, 3.00 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.00 mmol; in Example 52, Step 2). Manufactured starting from (manufactured). The free base of the title compound was converted to its fumarate salt. Yield 45 mg (2%); mp 157 ° C. (decomposition). HRMS m / z C19Htwenty oneNFiveO2(M)+Calculated value 351.1695, measured value 351.1695. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO2・ 2.3CFourHFourOFour).
[0175]
Example 68
2- (2-Chloro-4-methoxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
According to the procedure described in Example 52, Step 3, 2-chloro-4-methoxyphenol (103 mg, 0.65 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] Starting from ethanol (0.61 mmol; prepared in Example 52, Step 2), but using diethyl azodicarboxylate (DEAD) instead of TMAD, the title compound was prepared. Yield 50 mg (21%). HRMS m / z C17Htwenty oneClNFourOThree(M)+Calculated value 364.1302 and measured value 364.1307.
[0176]
Example 69
2- {2- [2-Fluoro-5- (trifluoromethyl) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine.
DEAD (0.52 g, 3.0 mmol), THF in THF (50 mL)Three(0.79 g, 3.0 mmol) and 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (0.49 g, 1.5 mmol; prepared in Example 52, Step 2) To the stirred solution of 2-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenol (0.54 g, 3.0 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by column chromatography on silica using isohexane / EtOAc (80:20) as eluent. The resulting N-Boc protected intermediate was converted to CH2Cl2/ TFA (75:25; 5 mL) at room temperature for 1 hour and concentrated. EtOAc / MeOH / EtThreeThe residue was purified by column chromatography on silica using N (80: 15: 5) as the eluent to give 0.22 g (38%) of the title compound. MS m / z 387 (M + H)+. HRMS m / z C17H18FFourNFourO2(M)+Calculated value 386.1366, measured value 386.1367.
[0177]
Example 70
8- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one, maleate.
Step 1: 8-Hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one.
The title compound was prepared by replacing 2-amino-m-cresol with 3-amino-pyrocatechol according to the procedure described in J. Med. Chem. 1996, 39, 3533-3538.*  The crude product was purified by column chromatography on silica gel using EtOAc / isohexane (1: 2 to 2: 1) as the eluent. Solid material; yield 70%. MS m / z 165 (M)+. Analysis (C8H7NOThree) C, H, N.
*  Previously reported in Liebigs Ann. Chem. 1957, 608, 128 and Synth. Commun. 1997, 27, 1661-1668.
[0178]
Step 2: 8- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2H-1,4-benzoxazin-3 (4H) -one, maleate.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69, starting from the product of Step 1 above. Yield 42%. MS m / z 372 (M + H)+. Analysis (C18Htwenty oneNFiveOFour・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0179]
Example 71
2- {2- [3- (methylsulfonyl) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine.
Step 1: 3- (methylsulfonyl) phenol.
The title compound was prepared by slightly modified literature procedures.*  3-Aminophenyl methyl sulfone hydrochloride (1.18 g, 5.70 mmol) in water / CH2Cl2Suspended in The mixture was neutralized with 25% aqueous NaOH. CH2Cl2The layers were isolated and evaporated to dryness. Aqueous H2SOFour(60%; 10 mL) was added to the residue and the solution was cooled to 0 ° C. NaNO in water (5 mL)2A solution of (0.345 g, 5.00 mmol) was added dropwise. The solution was stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at 90 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was brought to room temperature. CH2Cl2Extracted with, dried (MgSOFour) And concentrated to give 0.39 g (40%) of the title compound as a solid material. MS m / z 172 (M)+. HRMS m / z C7H8OThreeS (M)+  172.0194, measured value 172.0198.
*  J. Chem. Soc. 1938, 899-905.
[0180]
Step 2: 2- {2- [3- (methylsulfonyl) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69, starting from the product of Step 1 above. Yield 26%. MS m / z 379 (M + H)+. HRMS m / z C17Htwenty twoNFourOFourS (M)+Calculated value 378.1362, measured value 378.1343.
[0181]
Example 72
7- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2H-chromen-2-one.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69 starting from 7-hydroxy-2H-chromen-2-one. Yield 29%. MS m / z 369 (M + H)+. HRMS m / z C19H20NFourOFour(M)+Calculated value of 368.1485, actual value of 368.1478.
[0182]
Example 73
2- (2,3,6-trifluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69 starting from 2,3,6-trifluorophenol. Yield 46%. MS m / z 355 (M + H)+. HRMS m / z C16H17FThreeNFourO2(M)+Calculated value 354.1304, measured value 354.1288.
[0183]
Example 74
2- (2,4,5-trifluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69 starting from 2,4,5-trifluorophenol. Yield 43%. MS m / z 355 (M + H)+. HRMS m / z C16H17FThreeNFourO2(M)+Calculated value 354.1304, measured value 354.1304.
[0184]
Example 75
2- (2-Hydroxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69 starting from catechol. Yield 37%. MS m / z 317 (M + H)+. HRMS m / z C16H20NFourOThree(M)+Calculated value 316.1535, measured value 316.1535.
[0185]
Example 76
2- (3-Hydroxyphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared by the procedure of Example 69 starting from resorcinol. Yield 36%. MS m / z 317 (M + H)+. HRMS m / z C16H20NFourOThree(M)+Calculated value 316.1535, measured value 316.1525.
[0186]
Example 77
2- [3- (4-morpholinyl) phenoxy] ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
2- [3- (4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (400 mg, 1.24 mmol; prepared in Example 52, Step 2) in THF (3 mL), 3- ( To a solution of 4-morpholinyl) phenol (441 mg, 1.23 mmol) and triphenylphosphine (646 mg, 2.46 mmol), 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (TMAD; 256 mg, 1.50 mmol) Was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and then concentrated. The residue was purified by repeated chromatography on silica gel using toluene and toluene / EtOAc (8: 2) as eluent. The solvent is evaporated and the residue is CH.2Cl2/ TFA / H2Treated with O (1: 0.9: 0.1; 5 mL) at room temperature for 0.5 hour. After concentration, 5M NaOH is added followed by CH2Cl2Extracted with. The organic phase is dried (K2COThree), Filtered and concentrated. CHClThreeThe residue was purified by chromatography on silica gel using / MeOH (9: 1) as the eluent to give 50 mg (10%) of the title product as an oil. HRMS m / z C20H27NFiveOThree(M)+Calculated value 385.2114, measured value 385.2100.
[0187]
Examples 78-82 were prepared by the procedure of Example 77 starting from 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol and the required phenolic compound.
[0188]
Example 78
2- (1,3-Benzodioxol-4-yloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was converted to 1,3-benzodioxol-4-ol*Prepared starting from (340 mg, 1.24 mmol) to give 125 mg (29%) of an oil. HRMS m / z C17H20NFourOFour(M)+Calculated value 344.1485, measured value 344.1487.
*  Chem. Pharm. Bull. 1980, 28, 2414-2421.
[0189]
Example 79
2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound is 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-ol*Prepared starting from (374 mg, 1.24 mmol) to give 260 mg (59%) of solid material. Mp 98-99 ° C. HRMS m / z C18Htwenty twoNFourOFour(M)+Calculated value 358.1641 and measured value 358.1648.
*  J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 5199-5201.
[0190]
Example 80
2- (2-allylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 2-allylphenol (330 mg, 1.24 mmol) to give 200 mg (47%) of an oil. HRMS m / z C19Htwenty fourNFourO2(M)+Calculated value of 3400.1899, measured value 3400.1888.
[0191]
Example 81
2- (3-Aminophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 3-aminophenol (268 mg, 1.24 mmol) to give 49 mg (13%) of an oil. HRMS m / z C16Htwenty oneNFiveO2(M)+Calculated value 315.1695, measured value 315.1705.
[0192]
Example 82
2- (1-Oxoindanyl-4-yloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
The title compound was prepared starting from 4-hydroxy-1-indanone (365 mg, 1.24 mmol) to give 19 mg (4%) of an oil. HRMS m / z C19Htwenty twoNFourOThree(M)+Calculated value 354.1692 and measured value 354.1705.
[0193]
Example 83
2- (2,6-Difluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
According to the procedure of Example 77, 2,6-difluorophenol (239 mg, 1.84 mmol), TMAD (384 mg, 2.25 mmol), 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2- Starting from pyrazinyloxy] ethanol (600 mg, 1.86 mmol; prepared in Example 52, Step 2) and triphenylphosphine (969 mg, 3.69 mmol), the title compound was prepared to give 279 mg (45%) of solid material. Obtained. Mp 101-102 ° C. HRMS m / z C16H18F2NFourO2(M)+Calculated value 336.1398, measured value 336.1403.
[0194]
Example 84
5-Nitro-8- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) quinoline, hydrochloride.
2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol in THF (10 mL) (1.00 g, 3.08 mmol; prepared in Example 52, Step 2), 8 -Hydroxy-5-nitroquinoline (0.589 g, 3.08 mmol) and PPhThreeTo a stirred solution of (0.85 g, 3.24 mmol) DEAD (0.485 mL, 3.08 mmol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and concentrated. Toluene / EtOAc (1: 1) was used as eluent and the residue passed through a silica column. The resulting N-Boc protected intermediate was converted to CH2Cl2/ TFA / H2Treat with O (50: 45: 5; 15 mL) at room temperature for 30 minutes and concentrate. The residue was dissolved in 0.1M aqueous HCl and washed with toluene. The aqueous phase was concentrated to give 0.206 g (15%) of the title product. Pos-EI-MS is M+And 7 ions support the specified structure. HRMS m / z C19H20N6OFour(M)+Calculated value 396.1546, measured value 395.1557.
[0195]
Example 85
6-methoxy-7- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2H-chromen-2-one, dihydrochloride.
Prepared in Example 52, Step 2, 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.00 g, 3.08 mmol; in THF (10 mL) at room temperature ), Scopoletin (0.60 g, 3.1 mmol) and triphenylphosphine (0.87 g, 3.3 mmol) were added dropwise to DEAD (0.50 mL, 3.2 mmol). After 1 hour, the reaction mixture was diluted with EtOAc and washed with water. The organic phase is dried (MgSOFour), Concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica using toluene / EtOAc (7: 3) as eluent. Combine the pure fractions and CH2Cl2/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 5 mL) at room temperature for 30 minutes. The mixture was diluted with 0.2M aqueous HCl and washed with EtOAc (x3). The aqueous layer was concentrated to give 0.075 g (5%) of the title product. Pos-EI-MS is M+And 15 ions support the specified structure. Analysis (C20Htwenty twoNFourOFive・ 1.3HCl ・ 1.4H2O) C, H, N.
[0196]
Example 86
4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2,1,3-benzothiadiazole, dihydrochloride.
Step 1: tert-butyl 4- {3- [2- (2,1,3-benzothiadiazol-4-yloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate.
2- [3- (4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.00 g, 3.08 mmol; prepared in Example 52, Step 2), 4-hydroxy-2,1 , 3-Benzothiadiazole*(0.46 g, 3.0 mmol) and PPh bound to the resinThreeTo the slurry (1.1 g, 3.3 mmol) was added DEAD (0.52 mL, 3.3 mmol) and shaken until HPLC showed no starting material. The mixture was filtered to remove the resin, concentrated and purified by column chromatography on silica to give 0.163 g (12%) of the title compound. Pos-EI-MS is M+And 11 ions support the specified structure. HRMS m / z Ctwenty oneH26N6OFourS (M)+Calculated value 458.1736, measured value 458.716.
*  The starting material 4-hydroxy-2,1,3-benzothiadiazole was obtained as described in Khim. Geterotsikl. Soedin 1973, 7, 926-9.
[0197]
Step 2: 4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2,1,3-benzothiadiazole, dihydrochloride.
The product from step 1 above (0.163 g, 0.356 mmol) was added to CH2Cl2/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 5 mL) at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated, diluted with 0.1M aqueous HCl and washed with toluene. The aqueous phase was concentrated and the residue was crystallized from MeOH / diethyl ether to give 0.088 g (57%) of the title product. Pos-EI-MS is M+And 7 ions support the specified structure. HRMS m / z C16H18N6O2S (M)+Calculated value 358.1212, measured value 358.1207. Analysis (C16H18N6O2S ・ 2HCl ・ H2O) C, H, N.
[0198]
Example 87
8- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) quinazoline, maleate.
8-Quinazolinol in THF (12 mL)*(0.55 g, 3.76 mmol), 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.216 g, 3.75 mmol; prepared in Example 52, Step 2 And PPhThreeTo a stirred solution of (1.048 g, 4.00 mmol) was added DEAD (0.657 mL, 4.00 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 2 hours, then poured into 5% aqueous NaOH and extracted with EtOAc. The organic layer is dried (MgSOFour) And concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica using toluene / EtOAc / MeOH (49: 50: 1). Combine the pure fractions and CH2Cl2/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 5 mL) for 30 min at room temperature, poured into 0.5 M aqueous HCl and washed with EtOAc. The aqueous phase is made alkaline to pH 12, extracted with EtOAc, dried (MgSOFour) And concentrated to give 0.499 g (1.40 mmol) of the free base of the title compound. The free base was dissolved in dioxane (10 mL), maleic acid (0.162 g, 1.40 mmol) in dioxane (2 mL) was added and the solution was concentrated to give 0.65 g (37%) of the title product. Obtained. Pos-EI-MS is M+And 9 ions support the specified structure. Analysis (C18H20N6O2・ 1.3CFourHFourOFour) C, H, N.
*  The starting material 8-quinazolinol was obtained as described in J. Chem. Soc. 1952, 4985-4993.
[0199]
Example 88
5- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) quinoxaline, hydrochloride.
2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol in THF (20 mL) (1.00 g, 3.08 mmol; prepared in Example 52, Step 2), 5 -Hydroxyquinoxaline*(0.45 g, 3.08 mmol) and PPhThreeTo a stirred solution of (0.85 g, 3.24 mmol) TMAD (0.55 g, 3.20 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 1.5 hours and at 65 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography on silica using toluene / EtOAc (1: 1) as eluent. The resulting solid material was crystallized twice from diethyl ether / petroleum ether to yield PPh.ThreeO was removed. The crystallized material (0.50 g) was dissolved in MeOH (15 mL) and 1M HCl (3.5 mL) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature for 4 hours (only 10% N-Boc deprotection occurred by HPLC / MS). The mixture is concentrated and the residue is CH.2Cl2/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 20 mL) for 1 hour. After concentration under reduced pressure, the residue was dissolved in 0.1M aqueous HCl and washed with toluene. The aqueous phase was lyophilized to give a yellow oil which was dissolved in 1M HCl. The solution was concentrated and MeOH and diethyl ether were added. The formed precipitate was collected and dried under reduced pressure to give 0.32 g (76%) of the title product. Pos-EI-MS is M+And 8 ions support the specified structure. HRMS m / z C18H20N6O2(M)+Calculated value 352.1648, measured value 352.1626.
*  The starting material, 5-hydroxyquinoxaline, was obtained as described in J. Org. Chem. 1951, 16, 438-442.
[0200]
Example 89
1- [7- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1-benzofuran-2-yl] -1-ethanone, hydrochloride.
Example 52, Step 2 with gentle stirring, 2- [3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol (1.50 g, 4.63 mmol) in THF (3 mL). 2-acetyl-7-hydroxybenzofuran (0.88 g, 5.0 mmol) and PPhThreeTo a stirred solution of (1.31 g, 5.0 mmol) was added DEAD (0.787 mL, 5.00 mmol). After stirring at room temperature for 30 minutes, the reaction mixture is poured into water, extracted with EtOAc, dried (MgSO4).Four) And concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica using toluene / EtOAc (7: 3) as eluent. Combine the pure fractions and CH2Cl2/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 5 mL) at room temperature for 30 minutes. The mixture was poured into 0.5M aqueous HCl and washed with EtOAc. The aqueous layer was made alkaline to pH 12 by addition of NaOH and extracted with EtOAc. The organic layer is dried (MgSOFour), Filtered and concentrated. The residue (0.250 g, 0.65 mmol) and pyridinium hydrochloride (0.075 g, 0.65 mmol) were dissolved in MeOH. The mixture was concentrated and the residue was redissolved in EtOH and concentrated three more times to give 0.27 g (14%) of the title product. Pos-EI-MS is M+And 19 ions support the specified structure. HRMS m / z C20Htwenty twoNFourOFour(M)+Calculated value 382.1641, measured value 382.1631.
[0201]
Example 90
3- (phenoxy) propyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, dihydrochloride.
Step 1: 2-Chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine.*
In a sealed tube, 2,3-dichloropyrazine (1.35 g, 15.32 mmol), piperazine (2.34 g, 27.2 mmol) and K in acetonitrile (5.5 mL).2COThreeA mixture of (1.25 g, 9.04 mmol) was stirred at 110 ° C. for 1.25 hours. The reaction mixture is CH2Cl2Dilute with, filter and concentrate to give a yellowish semi-solid residue, CHClThreeThis was purified by chromatography on silica gel using / MeOH (9: 1) as the eluent. The resulting solid material is CHCl.ThreeAnd then applied to a short (3 cm) plug of alumina. Ether / CHClThreeElution with (9: 1) gave 1.24 g (69%) of the title product as a white solid. Mp 47-53 ° C. HRMS m / z C8H11ClNFour(M)+Calculated value of 198.0672, measured value 198.0673.
*  Previously reported in J. Med. Chem. 1978, 21, 536-542.
[0202]
Step 2: 3- (phenoxy) propyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, dihydrochloride.
2-Chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (608 mg, 3.1 mmol; obtained from Step 1 above) and 3-phenoxypropanol (570 mg, 3.7 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL). KO-t-Bu (870 mg, 7.7 mmol) was added and the mixture was stirred at 95 ° C. for 6 hours. The solvent is evaporated and CH2Cl2The residue was purified by chromatography on silica gel using / MeOH (9: 1) as the eluent to give the free base of the title compound as a yellow oil. The free base was converted to the dihydrochloride salt. Yield 0.380 g (32%); mp 146-16.5 ° C. Analysis (C17Htwenty twoNFourO22HCl) C, H, N.
[0203]
Examples 91-161 were prepared by the procedure of Example 90, Step 2, starting from 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine and the appropriate alcohol. Purification is CHCThree/ MeOH (9: 1) or CHClThree/ MeOH / NHFourBy column chromatography on silica gel using OH (95: 5: 0.5) or other suitable solvent system.
[0204]
Example 91
2- (2-trifluoromethylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Step 1: 2- (2-trifluoromethylphenoxy) ethanol.
2-trifluoromethylphenol (2.00 g, 12.3 mmol) in anhydrous DMF (30 mL), K2COThreeA mixture of (1.71 g, 12.3 mmol) and ethylene carbonate (1.20 g, 13.6 mmol) was heated at 150 ° C. for 1 hour. After cooling, the reaction was quenched by the addition of water (10 mL). The mixture was concentrated under reduced pressure and the residue was partitioned between water (30 mL) and EtOAc (30 mL). The aqueous phase was further extracted with EtOAc (3 times 30 mL). The combined organic layers are treated with charcoal and MgSOFourAnd filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the remaining oil was purified by chromatography on silica gel using n-hexane / EtOAc (80:20) as eluent to give 0.50 g (20% of the title product). ) Was obtained as white crystals. Mp 74-77 ° C. Analysis (C9H9FThreeO2) C, H.
[0205]
Step 2: 2- (2-Trifluoromethylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Yield 48%; mp 79-80 ° C. Analysis (C17H19FThreeNFourO2) C, H, N.
[0206]
Example 92
2- (2-methylthiophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Step 1: 2- (2-methylthiophenoxy) ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 2- (methylthio) phenol. Yield 63%; mp 47-49 ° C. Analysis (C9H12O2S) C, H.
*  It has been previously described in US Pat. No. 3,932,498.
[0207]
Step 2: 2- (2-Methylthiophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Yield 68%; melting point 160-162 ° C. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2S ・ CFourHFourOFour-0.1THF) C, H, N.
[0208]
Example 93
2- (2-methylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Step 1: 2- (2-methylphenoxy) ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from o-cresol. Oily substance; yield 59%. HRMS m / z C9H12O2(M)+Calculated value 152.0837, measured value 152.0840.
*  Tetrahedron 1996, 52, 177-184, previously described.
[0209]
Step 2: 2- (2-Methylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Yield 33%; mp 151-152 ° C. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2・ CFourHFourOFour・ 0.5H2O) C, H, N.
[0210]
Example 94
2- (2,5-dimethylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Step 1: 2- (2,5-dimethylphenoxy) ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 2,5-dimethylphenol. Yield 60%; mp 45-48 ° C. Analysis (CTenH14O2) C, H.
*  J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139.
[0211]
Step 2: 2- (2,5-Dimethylphenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Oily substance; yield 65%. Analysis (C18Htwenty fourNFourO2) C, H, N.
[0212]
Example 95
2- (2-Fluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Step 1: 2- (2-Fluorophenoxy) ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 2-fluorophenol. Oily substance; yield 71%. MS m / z 156 (M)+.
*  J. Indian Chem. Soc. 1962, 39, 5-8.
[0213]
Step 2: 2- (2-Fluorophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Yield 46%; mp 171-173 ° C. Analysis (C16H19FNFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0214]
Example 96
2- (2-Cyanophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Step 1: 2- (2-Cyanophenoxy) ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 2-cyanophenol. Oily substance; yield 26%. MS m / z 163 (M)+.
*  J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139.
[0215]
Step 2: 2- (2-Cyanophenoxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate.
Yield 40%; mp 165-166 ° C. Analysis (C17H19NFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0216]
Example 97
2-[(1,1′-biphenyl) -2-yloxy] ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Step 1: 2-[(1,1′-biphenyl) -2-yloxy] ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 2-phenylphenol. Yield 52%; mp 71-75 ° C. Analysis (C14H14O2) C, H.
*  J. Med. Chem. 1987, 30, 939-943.
[0217]
Step 2: 2-[(1,1′-biphenyl) -2-yloxy] ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether.
Yield 53%; mp 101-103 ° C. Analysis (Ctwenty twoHtwenty fourNFourO2) C, H, N.
[0218]
Example 98
4- (phenoxy) butyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, dihydrochloride.*
Yield 49%; mp 129-131 ° C. Analysis (C18Htwenty fourNFourO22HCl) C, H, N.
*  The starting material 4-phenoxybutanol was obtained as described in J Org. Chem. 1965, 30, 2441-2447.
[0219]
Example 99
2- [2- (2-Fluoro-5-methylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate.
Step 1: 2- (2-Fluoro-5-methylphenoxy) ethanol.
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 2-fluoro-5-methylphenol. Oily substance; yield 94%. MS m / z 170 (M)+.
[0220]
Step 2: 2- [2- (2-Fluoro-5-methylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate.
Yield 71%; mp 145-146 ° C. Analysis (Ctwenty oneHtwenty fiveFNFourO6・ 0.3H2O) C, H, N.
[0221]
Example 100
2- [2- (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate.
Step 1: 2- (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethanol.*
The procedure described in Example 91, Step 1, followed by 5-fluoro-2-methoxyphenol.**Starting from the title compound was prepared. Yield 89%. MS m / z 186 (M)+. Analysis (C9H11FOThree) C, H.
*  It has been previously described in EP 319443.
**  Bull. Soc. Chim. Belg. 1993, 102, 217-226.
[0222]
Step 2: 2- [2- (5-Fluoro-2-methoxyphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate.
Yield 76%; mp 172-176 ° C. Analysis (C17Htwenty oneFNFourOThree・ CFourHFourOFour・ 0.3H2O) C, H, N.
[0223]
Example 101
2- [2- (3-Fluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate.
Step 1: 2- (3-Fluorophenoxy) ethanol.*
The title compound was prepared by the procedure described in Example 91, Step 1, starting from 3-fluorophenol. Oily substance; yield 83%. MS m / z 156 (M)+.
*  Magn. Reson. Chem. 1992, 30, 723-732, previously described.
[0224]
Step 2: 2- [2- (3-Fluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate.
Solid material; yield 51%; mp 141-143 ° C. Analysis (C16H19FNFourO2) C, H, N.
[0225]
Example 102
2- [2- (3-methoxyphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, p-toluenesulfonate
Step 1: 2- (3-methoxyphenoxy) ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-methoxyphenol. Oil; yield 64%; MS m / z 168 (M)+. Analysis (C9H12OThree) C, H.
*  Previously described in J. Chem. Soc. 1935, 1098-1101 and US Pat.
[0226]
Step 2: 2- [2- (3-Methoxyphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, p-toluenesulfonate
Solid; yield 20%; mp 131-133 ° C. Analysis (C17Htwenty twoNFourOThree・ C7H8OThreeS) C, H, N.
[0227]
Example 103: 2- [2- (3-acetylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Step 1: 2- (3-acetylphenoxy) -1-ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-hydroxyacetophenone. Oil; yield 82%. MS m / z 180 (M)+. HRMS m / z CTenH12OThree(M)+The theoretical value of 180.0786 and the measured value of 180.0787.
* Previously described in Helv. Chim Acta 1989, 72, 1216-1224.
[0228]
Step 2: 2- [2- (3-Acetylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
68% yield of free base. This free base portion was converted to maleate. MS m / z 343 (M + H)+. Analysis (C18Htwenty twoNFourOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0229]
Example 104
2- [2- (3-Cyanophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine Step 1: 2- (3-Cyanophenoxy) -1-ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-cyanophenol. Oil; yield 63%. MS m / z 163 (M)+. Analysis (C9H9NO2) C, H, N.
*  Previously described in J. Chem. Soc. 1914, 2117-2139 and Pharmazie 1975, 30, 353-357.
[0230]
Step 2: 2- [2- (3-Cyanophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine solid; yield 74%. MS m / z 326 (M + H)+. Analysis (C17H19NFiveO2) C, H, N.
[0231]
Example 105
2- [2- (2,3-Difluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Step 1: 2- (2,3-difluorophenoxy) -1-ethanol
The title product was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 2,3-difluorophenol. Oil; yield 92%. MS m / z 174 (M)+. Analysis (C8H8F2O2) C, H.
[0232]
Step 2: 2- [2- (2,3-Difluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Yield 35%; mp 125-130 ° C. Analysis (C16H18F2NFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0233]
Example 106
2- [2- (2,3,5-trifluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Step 1: 2- (2,3,5-trifluorophenoxy) -1-ethanol
The title product was prepared according to the method described in Example 1, Step 1, starting from 2,3,5-trifluorophenol. Oil; yield 83%. MS m / z 192 (M)+. Analysis (C8H7FThreeO2) C, H.
[0234]
Step 2: 2- [2- (2,3,5-trifluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Yield 35%; mp 158-159 ° C. MS m / z 354 (M)+HRMS m / z C16H17FThreeNFourO2(M)+The theoretical value of 354.1304 and the measured value of 354.1303. Analysis (C16H17FThreeNFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0235]
Example 107
N-phenyl-3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) aniline, fumarate
Step 1: 2- (3-anilinophenoxy) -1-ethanol*
The title product was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-anilinophenol. Oil; yield 75%. HRMS m / z C14H15NO2(M)+Theoretical value 229.1103, measured value 229.111.
*  Previously described in US Pat. No. 2,077,322 and European Patent EP 585500.
[0236]
Step 2: N-phenyl-3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) aniline, fumarate
Free base yield 24%. This free base portion was converted to the fumarate salt. Mp 78-81 ° C; HRMS m / z Ctwenty twoHtwenty fiveNFiveO2(M)+The theoretical value 391.2008 and the measured value 391.2001. Analysis (Ctwenty twoHtwenty fiveNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0237]
Example 108
[3- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenyl] methanol, maleate
Step 1: 3- (2-hydroxyethoxy) benzaldehyde*
The title product was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-hydroxybenzaldehyde. Oil; yield 88%; MS m / z 166 (M)+. Analysis (C9HTenOThree・ 0.2H2O) C, H, N.
*  Previously described in WO 97/33202.
[0238]
Step 2: 2- [3- (Dimethoxymethyl) phenoxy] -1-ethanol
To a solution of the product obtained in Step 1 (1.45 g, 8.73 mmol) in dry MeOH (60 mL) was added p-TsOH (165 mg, 0.87 mmol). After stirring at room temperature for 23 hours, more p-TsOH (170 mg, 0.89 mmol) was added. After stirring for another 4 hours, NaHCO 3Three(Saturated aqueous solution, 70 mL) and H2The reaction was stopped by adding O (50 mL). The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 times 100 mL). The combined organic phases were washed with brine and dried (MgSOFour). Evaporation of the solvent gave a yellow oil that was used in the next step without purification. Yield 1.59 g (86%). The product contained about 5% starting material (1H NMR).
[0239]
Step 3: 2- {2- [3- (dimethoxymethyl) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Oil; yield 63%; MS m / z 344 (M-CH2O)+. HRMS m / z C18Htwenty fourNFourOThree(M-CH2O)+The theoretical value of 344.1848, the measured value 344.1847.
[0240]
Step 4: 3- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) benzaldehyde
To a solution of the product obtained in Step 3 (858 mg, 2.29 mmol) in THF (4 mL) was added HOAc (12 mL) and H2O (4 mL) was added. The reaction mixture was stirred at 45 ° C. for 1.5 hours and then diluted with EtOAc (150 mL). The organic phase was washed with brine (twice), NaHCOThreeWashed with saturated aqueous solution and brine. Dried (MgSOFourThe solvent was evaporated to give the title product (0.41 g) as the acetate salt (1As identified by 1 H NMR, 1.7 HOAc). This product was used in the next step without purification.
[0241]
Step 5: [3- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenyl] methanol, maleate
The product obtained in Step 4 (408 mg, 1.24 mmol) was dissolved in EtOH (99%, 35 mL). NaBHFourAs soon as (293 mg, 7.75 mmol) was added, the solution became white. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours, then H2O (7 mL) was added to stop. The mixture was filtered and the filtrate was washed with saturated aqueous NaCl (30 mL) and H2Dilute with O (20 mL). The aqueous solution was extracted with EtOAc (4 times). The combined organic phases were washed with brine and dried (MgSOFour). Evaporation of the solvent gave a semi-solid residue (330 mg) which was EtOAc / MeOH (9: 1) + 1% NHThree~ EtOAc / MeOH (8: 2) + 1% NHThreePurification by silica gel column chromatography using a gradient elution of This gave 76 mg (16%) of the title product free base as a semi-solid, which was converted to the maleate salt. MP 123.2-123.5 ° C; MS m / z 331 (M + H)+. HRMS m / z C17Htwenty twoNFourOThree(M)+Theoretical value 330.1692, measured value 330.1692.
[0242]
Example 109
2- {2- [3- (methoxymethyl) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2- [3- (methoxymethyl) phenoxy] -1-ethanol
To a solution of the product obtained in Step 1 of Example 108 (1.33 g, 8.00 mmol) in MeOH (14 mL) was added Et.ThreeSiH (4.0 mL, 25.0 mmol) was added. The mixture is cooled to 0 ° C. and concentrated H2SOFour(1.5 mL) was added dropwise over 1.5 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours. EtThreeSiH (1.5 mL, 9.4 mmol) was added and stirring was continued for 1 hour. After removing the solvent under vacuum, the residue is H2O was added and the pH was adjusted to 4 by adding 2M aqueous NaOH. Aqueous solution in CH2Cl2(3 times). The combined organic phases are washed with brine, dried (MgSOFour) And concentrated to give an oil (1.8 g). According to NMR analysis of the crude product, the conversion was only 40%. Thus, the residue is EtThreeSiH (3 mL), MeOH (8 mL) and concentrated H2SOFourThe method was repeated by treating with (1.2 mL). After stirring for 4 hours at room temperature, further H2SOFour(1.2 mL) was added. Stirring was continued for an additional hour and worked up as described above. The crude product was purified by silica column chromatography [gradient 100% isohexane to isohexane / EtOAc (1: 1)] to give the title compound as a colorless oil. Yield 0.98 g (67%); MS m / z 182 (M)+. Analysis (CTenH14OThree・ 0.1H2O) C, H.
[0243]
Step 2: 2- {2- [3- (methoxymethyl) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Yield 0.61 g (80%) of the free base of the title compound. This material portion was converted to maleate. MP 114-115 ° C; MS m / z 345 (M + H)+. Analysis (C18Htwenty fourNFourOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0244]
Example 110
3- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) benzamide, maleate
Step 1: 3- (2-hydroxyethoxy) benzamide*
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-hydroxybenzamide. Yield 62%; MS m / z 181 (M)+. HRMS m / z C9H11NOThree(M)+The theoretical value of 181.0739, measured value 181.0739.
*  Previously described in WO 86/06628.
[0245]
Step 2: 3- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) benzamide, maleate
43% yield of the free base of the title compound. Maleate was prepared. Mp 134-137 ° C; MS m / z 344 (M + H)+. Analysis (C17Htwenty oneNFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0246]
Example 111
N-phenyl-4- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) aniline, maleate
Step 1: 2- (4-anilinophenoxy) ethanol*
The title product was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 4-anilinophenol. Solid; yield 0.85 g (75%); MS m / z 229 (M)+. Analysis (CH14H15NO2) C, H, N.
*  Previously described in European patent EP420790.
[0247]
Step 2: N-phenyl-4- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) aniline, maleate
44% yield of the free base of the title compound. Maleate was prepared. Mp 132-133 ° C; MS m / z 392 (M + H)+. Analysis (Ctwenty twoHtwenty fiveNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0248]
Example 112
Step 1: N- [4- (2-hydroxyethoxy) phenyl] acetamide*
The title product was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 4-acetamidophenol. Solid; Yield 1.38 g (52%); MS m / z 195 (M)+. Analysis (CTenH13NOThree・ 0.1H2O) C, H, N.
*  J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 457-480.
[0249]
Step 2: N- [4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenyl] acetamide
Solid; yield 0.47 g (53%); MS m / z 357 (M)+. HRMS m / z C18Htwenty threeNFiveOThree(M)+The theoretical value of 357.1801 and the measured value 357.1810.
[0250]
Example 113
2- (1-Piperazinyl) -3- {2- [3- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine, maleate
Step 1: 2- [3- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethanol
The title product was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-trifluoromethoxyphenol. Oil; yield 0.75 g (60%); MS m / z 222 (M)+. Analysis (C9H9FThreeOThree) C, H.
[0251]
Step 2: 2- (1-Piperazinyl) -3- {2- [3- (trifluoromethoxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine, maleate
  Yield of the free base of the title compound85%. Manufacture maleateIt was. MS m / z385(M + H)+. Analysis (C17H19 F Three N Four O Three ・ CFourHFourOFour ・ 0.03 Et 2 O) C, H, N.
[0252]
Example 114
2- [2- (3,5-Difluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, p-toluenesulfonate
Step 1: 2- (3,5-difluorophenoxy) -1-ethanol
In a sealed Pyrex test tube, 3,5-difluorophenol (2.19 g, 16.8 mmol), ethylene carbonate (1.0 g, 11.4 mmol), catalytic amount of NaH (60% in mineral oil) in DMF (1 mL). ) Was allowed to react at 50 W for 3 minutes in a Labwell MW-10 microwave reactor. The reaction mixture was diluted with toluene and washed with 5% aqueous NaOH. The organic phase is dried (MgSOFour) And concentrated. This gave 1.59 g (80%) of the title compound as a pale red oil. MS m / z 174 (M)+.
[0253]
Step 2: 2- [2- (3,5-Difluorophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, p-toluenesulfonate
Yield 14%; mp 118-119 ° C. Analysis (C16H18F2NFourO2・ C7H8OThreeS) C, H, N.
[0254]
Example 115
2- [2- (1,3-Benzodioxol-5-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Step 1: 2- (1,3-benzodioxol-5-yloxy) ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 114 from sesamol (2.0 g, 14.5 mmol) and ethylene carbonate (1.0 g, 11.4 mmol). Solid; 99% yield. MS m / z 182 (M)+.
*  Previously described in J. Org. Chem. 1960, 25, 626-632.
[0255]
Step 2: 2- [2- (1,3-Benzodioxol-5-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Solid; 71% yield. MS m / z 345 (M + H)+. Analysis (C7H20NFourOFour) C, H, N.
[0256]
Example 116
2- [2- (3-Butoxyphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2- (3-Butoxyphenoxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 114, starting with 3-n-butoxyphenol (2.0 g, 12 mmol). Oil; yield 85%. MS m / z 210 (M)+.
[0257]
Step 2: 2- [2- (3-Butoxyphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
77% yield of the free base of the title compound. This free base portion was converted to maleate. MS m / z 373 (M + H)+. Analysis (C20H28NFourOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0258]
Example 117
2- [2- (3-trifluoromethylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Step 1: 2- (3-trifluoromethylphenoxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 114 except that 3-trifluoromethylphenol (3.89 g, 24 mmol) and ethylene carbonate (1.76 g, 20 mmol) were used and no DMF was used. Oil; yield 64%. MS m / z 206 (M)+.
[0259]
Step 2: 2- [2- (3-Trifluoromethylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
65% yield of the free base of the title compound. This free base portion was converted to maleate. MS m / z 369 (M + H)+. HRMS m / z C17H19FThreeNFourO2(M)+The theoretical value of 368.1460, the measured value 368.1460.
[0260]
Example 118
2- [2-([1,1′-biphenyl] -3-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2- (3-Phenylphenoxy) ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 114, starting with 3-phenylphenol (1.72 g, 10.1 mmol) and ethylene carbonate (0.80 g, 9.1 mmol) and DMF (3 mL). Semi-solid; yield 86%. MS m / z 214 (M)+.
*  Previously described in US Pat. No. 2,140,824.
[0261]
Step 2: 2- [2-([1,1′-biphenyl] -3-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Free base yield 70%. This free base portion was converted to maleate. MS m / z 377 (M + H)+. Analysis (Ctwenty twoHtwenty fourNFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0262]
Example 119
2- [2- (3-Acetamidophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2- (3-Acetamidophenoxy) -1-ethanol*
The title product was prepared according to the method described in Example 114, Step 1, starting from 3-acetamidophenol (2.10 g, 13.9 mmol) and ethylene carbonate (0.88 g, 10 mmol). The crude product was purified by silica column chromatography using toluene / EtOAc / MeOH (49: 49: 2). Oil; yield 99%. MS m / z 195 (M)+.
*  Previously described in J. Am. Chem. Soc. 1939, 61, 355-357.
[0263]
Step 2: 2- [2- (3-Acetamidophenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Yield 38%; mp 154-155 ° C. Analysis (C18Htwenty threeNFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0264]
Example 120
2- [4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] ethanol, maleate
The title product was prepared from 1,4-bis (2-hydroxyethoxy) benzene. 51% yield of the free base of the title compound. Maleate was prepared. Melting point 127-129 [deg.] C. MS m / z 361 (M + H). Analysis (C18Htwenty fourNFourOFour・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0265]
Example 121
2- [3- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] ethanol, maleate
The title product was prepared from 1,3-bis (2-hydroxyethoxy) benzene. 45% yield of the free base of the title compound. Maleate was prepared. MP 111-114 ° C; MS m / z 361 (M + H)+. Analysis (C18Htwenty fourNFourOFour・ CFourHFourOFour・ 0.1H2O) C, H, N.
[0266]
Example 122
2- (Benzofuran-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, hydrochloride*
Yield 44%; melting point 160-161 ° C. Analysis (C17H18NFourO2HCl) C, H, N.
*The starting material benzofuran-2-ylmethanol was obtained from benzofuran-2-carboxaldehyde by reaction with sodium borohydride.
[0267]
Example 123
2- (2,3-Dihydrobenzofuranyl-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, dihydrochloride
Yield 33%; mp 172-174 ° C. Analysis (C17H20NFourO22HCl) C, H, N.
Starting material 2,3-dihydrobenzofuran-2-ylmethanol*Was prepared from benzofuran-2-carboxaldehyde by reaction with sodium borohydride followed by hydrogenation with a catalyst.
*  Previously described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 401-406.
[0268]
Example 124
2- (1-Piperazinyl) -3- (tetrahydro-2-furanylmethoxy) pyrazine, hydrochloride
The title compound was prepared from tetrahydrofurfuryl alcohol. Yield 65%; mp 130-136 ° C. Analysis (C13H20NFourO2・ HCl ・ H2O) C, H, N.
[0269]
Example 125
2- (1-Piperazinyl) -3- [3- (2-pyridinyl) propoxy] pyrazine, maleate
The title compound was prepared from 2-pyridinepropanol. Yield 51%; mp 147-148 ° C. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO ・ 1.05CFourHFourOFour) C, H, N.
[0270]
Example 126
2- (1-Piperazinyl) -3- [3- (3-pyridinyl) propoxy] pyrazine, maleate
The title compound was prepared from 3-pyridinepropanol. Yield 43%; mp 128-130 ° C. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0271]
Example 127
2- (1-Piperazinyl) -3- [3- (4-pyridinyl) propoxy] pyrazine, maleate
The title compound was prepared from 4-pyridinepropanol. Yield 41%; mp 90-91 ° C. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO ・ CFourHFourOFour・ 0.7H2O) C, H, N.
[0272]
Example 128
2- [3- (6-Methyl-2-pyridinyl) propoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
The title compound was prepared from 6-methyl-2-pyridinepropanol. Yield 30%; mp 134-136 ° C. Analysis (C17Htwenty threeNFiveO ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0273]
Example 129
2-[(E) -3-Phenyl-2-propenyloxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine
The title compound was prepared from cinnamyl alcohol. Oil; yield 39%. Analysis (C17H20NFourO ・ 0.2H2O) C, H, N.
[0274]
Example 130
2- (3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, dihydrochloride
  Yield 22%; mp 171-175 ° C. Analysis (C17Htwenty oneNFiveO 2 2HCl) C, H, N.
*  The starting material 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethanol was prepared as described in J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196.
[0275]
Example 131
2- (4-Methyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) -pyrazine, hydrochloride*
Yield 49%; melting point 119 ° C. (decomposition). Analysis (C18Htwenty threeNFiveO21.33 HCl) C, H, N.
*  The starting material 3,4-dihydro-4-methyl-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethanol was previously described in J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 191-196.
[0276]
Example 132
2- (2,3-dihydro-1,4-benzoxathin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate*
Yield 41%; mp 178-79 ° C. Analysis (C17H20NFourO2S ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
*  The starting material 2,3-dihydro-1,4-benzoxathin-2-yl) -methanol was prepared as described in J. Pharm. Sci. 1972, 61, 228-231.
[0277]
Example 133
2- (3,4-Dihydro-2H-chromen-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, hydrochloride*
  Yield 45%; melting point 170-175 ° C. Analysis (C18H twenty two NFourO2HCl) C, H, N.
*  The starting material 3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethanol was prepared as described in Eur. J. Med. Chem. 1985, 20, 117-120.
[0278]
Example 134
2- (5-Isoquinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (5-Isoquinolinyloxy) ethanol
5-hydroxyisoquinoline (2.05 g, 14.1 mmol), ethylene carbonate (1.43 g, 16.2 mmol), K in DMF (6 mL).2COThree(0.97 g, 7.1 mmol) of the mixture was heated at 155 ° C. for 1.5 hours with stirring in a sealed tube. After cooling, the mixture is CHCl.ThreeDiluted with and filtered through a pad of celite. The brownish filtrate was concentrated under vacuum and the residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc as eluent to give 1.8 g (67%) of the title product as a beige oil that was allowed to stand. Then it solidified. Mp 64-67 ° C; HRMS m / z C11H11NO2(M)+The theoretical value of 189.0790, the measured value 189.0789. Analysis (C11H11NO2) C, H, N.
[0279]
Step 2: 2- (5-Isoquinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Yield 55% as free base. This free base was converted to maleate. Melting point 178-180.5 ° C; HRMS m / z C19Htwenty oneNFiveO2(M)+Theoretical value 351.1695, measured value 351.1694. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0280]
Example 135
2- (5-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (5-quinolinyloxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 134, starting with 5-hydroxyquinoline (0.93 g, 6.40 mmol). Yield 1.19 g (91%); mp 109-111 ° C .; HRMS m / z C11H11NO2(M)+The theoretical value of 189.0790, measured value 189.0786. Analysis (C11H11NO2) C, H, N.
[0281]
Step 2: 2- (5-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Yield 61% as free base. This free base was converted to maleate. Mp 132-135 ° C; HRMS m / z C19Htwenty oneNFiveO2(M)+Theoretical value 351.1695, measured value 351.1681. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO2・ 1.8CFourHFourOFour) C, H, N.
[0282]
Example 136
2- (6-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (6-Quinolinyloxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting with 6-hydroxyquinoline. Yield 78%; mp 68-70 ° C. Analysis (C11H11NO2) C, H, N.
[0283]
Step 2: 2- (6-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Yield 33%; mp 167-169 ° C. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0284]
Example 137
2- (7-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (7-quinolinyloxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 7-hydroxyquinoline. Yield 76%; mp 93-95 ° C. Analysis (C11H11NO2) C, H, N.
[0285]
Step 2: 2- (7-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Yield 39%; mp 156-158 ° C. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0286]
Example 138
2- (8-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
Step 1: 2- (8-quinolinyloxy) ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting with 8-hydroxyquinoline. Yield 48%; mp 82-84 ° C. Analysis (C11H11NO2) C, H, N.
*  Previously described in Pharm. Chem. J. 1994, 28, 934-936.
[0287]
Step 2: 2- (8-Quinolinyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
Yield 62%; mp 98-100 ° C. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO20.05 EtOAc) C, H, N.
[0288]
Example 139
5-chloro-8- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine, fumarate
Step 1: 2-[(5-Chloro-8-quinolinyl) oxy] -1-ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, step 1, starting with 5-chloro-8-hydroxyquinoline (3.59 g, 20 mmol). Yield 48%. According to Pos-EI-MS, M indicating the described structure+And 5 ions were shown. HRMS m / z C11HTenClNO2(M)+The theoretical value of 223.0400, the measured value 223.0392. Analysis (C11HTenClNO2) C, H, N.
[0289]
Stage 2: 5-chloro-8- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine, fumarate
  The crude product is CHCl as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (90: 10: 0.3). After evaporation of the solvent from the combined pure fractions, the resulting free base was converted to its fumarate salt. Recrystallization from water gave 1.22 g (50%) of the title product as white crystals. Melting point 178 ° C. (decomposition). Analysis (C19H20 ClNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0290]
Example 140
2- (Benzofuran-7-yloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (benzofuran-7-yloxy) ethanol
The title compound is 7-hydroxybenzofuran*Prepared according to the method described in Step 1 of Example 91. Yield 79%.
*  J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67.
[0291]
Step 2: 2- (Benzofuran-7-yloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
42% yield as the free base. This free base portion was converted to maleate. MP 177-179 ° C; MS m / z 341 (M + H)+. Analysis (C18H20NFourOThree・ CFourHFourOFour) C, N, H.
[0292]
Example 141
7- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1H-indole
Step 1: 2- (1H-Indol-7-yloxy) -1-ethanol
A mixture of 7-hydroxyindole (1.00 g, 7.51 mmol) and ethylene oxide (0.33 g, 7.50 mmol) in dioxane (3 mL) was placed in a reaction tube. NaH (60% in oil; 0.100 g, 2.45 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 5 days. The reaction mixture is poured into water, extracted with EtOAc, dried (MgSOFour) And concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using toluene / EtOAc (1: 1) as eluent to give 0.45 g (34%) of the title product. According to Pos-EI-MS, M supports the described structure.+And 5 ions were shown. HRMS m / z CTenH11NO2(M)+The theoretical value of 177.0790, the measured value 177.0799.
[0293]
Step 2: 7- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1H-indole
The product from Step 1 above (0.200 g, 1.13 mmol) and dioxane (4 mL) were placed in a reaction tube and NaH (60% in oil; 0.060 g, 1.50 mmol) was added. When gas evolution ceased, 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.228 g, 1.15 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) was added and the test tube was sealed. The mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water and extracted with EtOAc. The organic layer was extracted with 0.5 M aqueous HCl. The pH of the aqueous phase was adjusted to pH 11 with NaOH and extracted with EtOAc. The organic layer is dried (MgSOFour) And concentrated to give 0.31 g (81%) of the title product. According to Pos-EI-MS, M supports the described structure.+And 9 ions were shown. HRMS m / z C18Htwenty oneNFiveO2(M)+Theoretical value 339.1695, measured value 339.1696.
[0294]
Example 142
6- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1H-indole
Step 1: 2- (1H-Indol-6-yloxy) -1-ethanol
6-hydroxyindole (2.66 g, 20 mmol) and K in DMF (10 mL).2COThreeA mixture of (3.04 g, 22 mmol) was stirred at 80 ° C. for 10 minutes. A solution of ethylene carbonate (1.94 g, 22 mmol) in DMF (4 mL) was added and the mixture was heated at 125 ° C. for 3 hours. The mixture was concentrated, diluted with water and extracted with toluene. The organic phase is washed with 1M Na2COThreeWashed with aqueous solution and brine. The organic layer is dried (Na2SOFour) And concentrated. The residue was purified by flash chromatography on silica using EtOAc / toluene (1: 4 to 36:65) as eluent. Yield 1.02 g (29%); mp 74-77 ° C .; HRMS m / z CTenH11NO2(M)+The theoretical value of 177.0790, the measured value 177.0784. Analysis (CTenH11NO2) C, H, N.
[0295]
Step 2: 6- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1H-indole
Yield 59%; mp 111-113 ° C .; MS-EI m / z 339 (M)+. Analysis (C18Htwenty oneNFiveO2) C, H, N.
[0296]
Example 143
2-Methyl-5- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1,3-benzothiazole, hydrochloride
Step 1: 2-[(2-Methyl-1,3-benzothiazol-5-yl) oxy] ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 2-methyl-1,3-benzothiazol-5-ol. Yield 61%; mp 67-68 ° C. HRMS m / z CTenH11NO2S (M)+The theoretical value 209.0510 and the measured value 209.0502. Analysis (CTenH11NO2S) C, H, N.
[0297]
Step 2: 2-Methyl-5- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1,3-benzothiazole, hydrochloride
Yield 58%; mp 188-190 ° C. HRMS m / z C18Htwenty oneNFiveO2S (M)+The theoretical value 371.1416, the measured value 371.1421. Analysis (C18Htwenty oneNFiveO2S ・ HCl ・ H2O) C, H, N.
[0298]
Example 144
2- [2- (2-Methoxy-5-methylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2- (2-methoxy-5-methylphenoxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 2-methoxy-5-methylphenol. Yield 56%; mp 42-43 ° C. Analysis (CTenH14OThree) C, H.
[0299]
Step 2: 2- [2- (2-Methoxy-5-methylphenoxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Yield 56%; mp 148-149 ° C. Analysis (C18Htwenty fourNFourOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0300]
Example 145
7- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1-naphthylamine, maleate.
Step 1: 2-[(8-amino-2-naphthyl) oxy] ethanol, hydrochloride
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting with 8-amino-2-naphthol. Yield 40%; mp 185 ° C. (decomposition). Analysis (C12H13NO2HCl) C, H, N.
[0301]
Step 2: 7- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -1-naphthylamine, maleate
Yield 21%; melting point 120 ° C. (decomposition). Analysis (C20Htwenty threeNFiveO2・ 1.7CFourHFourOFour) C, H, N.
[0302]
Example 146
2- (7-Nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Step 1: 7-nitro-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
CH2Cl22-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (6.64 g, 40 mmol) and NH in (300 mL)FourNOThreeTo a solution of (84.8 g, 60 mmol), trifluoroacetic anhydride (20 mL, 149 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc / isohexane (1: 3 to 2: 3) as eluent to give a small fraction of pure title compound (0.3 g, 4%) and 6.5 g of C6 and C7. A mixture of regioisomeric nitro derivatives was obtained. The regioisomer mixture was used in Step 1 of Example 147 without separation.
[0303]
Step 2: 2- (7-Nitro-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine
The title compound was prepared from the pure product obtained in Step 1 above. Oil; yield 43%; mp 133-135 ° C. HRMS m / z C17H19NFiveOFive(M)+The theoretical value 3733.1386, measured value 3733.1367.
[0304]
Example 147
2- (7-acetamido-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Step 1: 7-amino-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
6 and 7-nitro-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin (6.3 g, 30 mmol; obtained from Step 1 of Example 146), fumarate in MeOH (200 mL) A mixture of ammonium acid (2.8 g, 45 mmol) and 10% Pd / C (0.4 g) was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was filtered through a celite pad. The pad was washed several times with MeOH and the filtrate was concentrated in vacuo. The 6 and 7-amino substituted-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin derivatives were separated by silica gel chromatography using EtOAc / isohexane (1: 3 to 2: 3) as eluent to yield 2.8 g ( 58%) of the title product was obtained as an oil which was used as such in the next step.
[0305]
Step 2: 7-acetamido-2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin
CH2Cl2The title compound obtained from Step 1 above (0.30 g, 1.66 mmol) and Et in (30 mL)ThreeTo a stirred mixture of N (0.70 g, 6.9 mmol) acetic anhydride (0.24 g, 2.4 mmol) was added. The reaction was stirred at room temperature for 15 hours. More acetic anhydride (0.10 g, 1.0 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for a further 5 hours. The mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography using EtOAc / isohexane (1: 3 to 2: 3) as eluent to give 170 mg (46%) of the title product as an oil.
[0306]
Step 3: 2- (7-acetamido-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Oil; yield 45%. HRMS m / z C19Htwenty threeNFiveOFour(M)+The theoretical value of 385.1750 and the measured value of 385.1741.
[0307]
Example 148
2-[(2S) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, hydrochloride*
Melting point 160 ° C. (decomposition). Analysis (C17H20NFourOThreeHCl) C, H, N.
*  The starting material (S) -2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin was prepared as described in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674.
[0308]
Example 149
2-[(2R) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, hydrochloride*
Melting point 165 ° C. (decomposition). Analysis (C17H20NFourOThreeHCl) C, H, N.
*  The starting material (R) -2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin was prepared as described in Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3671-3674.
[0309]
Example 150
2- (3-Pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Step 1: 2- (3-pyridyloxy) ethanol*
3-hydroxypyridine (2.00 g, 21 mmol), 2-chloroethanol (1.69 g, 21 mmol) and K in DMF (10 mL).2COThreeA mixture of (8.7 g, 63 mmol) was stirred at 130 ° C. for 3 hours. After cooling, the black mixture was filtered through a short bed of alumina using acetone as eluent to give a brown oil which was water (30 mL) and CH2Cl2(40 mL). The aqueous phase is CH2Cl2(3 times 40 mL) and combine the combined organic extracts with MgSOFourAnd filtered. The filtrate was concentrated to give 0.55 g (19%) of the title compound as a light brown oil. Analysis (C7H9NO2・ 0.2H2O) C, H, N.
*  Previously described in European Patent EP 286242 (A2).
[0310]
Step 2: 2- (3-pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Yield 41%; melting point 170-175 ° C. Analysis (C17H19NFiveO2・ 2HCl ・ 2H2O) C, H, N.
[0311]
Example 151
2- (4-Pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Step 1: 2- (4-pyridyloxy) ethanol*
The title compound was prepared according to the method described in Example 150, Step 1. Yield 19%; mp 119-121 ° C. Analysis (C7H9NO2) C, H, N.
*  Previously described in J. Chem. Soc., Perkin Trans 2. 1987, 1867-1870.
[0312]
Step 2: 2- (4-Pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Yield 58%; melting point 170 ° C. (decomposition). Analysis (C15H19NFiveO2・ 2HC ・ 2H2O) C, H, N.
[0313]
Example 152
2- (2-Pyridyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (2-pyridyloxy) ethanol, hydrochloride*
A mixture of ethylene carbonate (2.78 g, 31.5 mmol), 2-hydroxypyridine (3.00 g, 31.5 mmol) and potassium carbonate (4.36 g, 31.5 mmol) in DMF (50 mL) at 150.degree. Heated for hours. After cooling, the reaction mixture was concentrated under vacuum. The residue was dissolved in water (5 mL) and applied to a column of hydromatrix material. The column was eluted with EtOAc. The eluate was concentrated and the remaining oil was purified by silica gel column chromatography using isohexane / EtOAc (6: 4) as eluent. There was thus obtained the free base of the title compound as an oil which was converted to the hydrochloride salt. Yield 1.00 g (18%); mp 97-98 ° C. Analysis (C7H9NO2HCl) C, H, N.
*The free base of the title compound is reported in J. Org. Chem. 1977, 42, 1500-1508.
[0314]
Step 2: 2- (2-Pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Yield 27%; mp 130-132 ° C. Analysis (C15H19NFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0315]
Example 153
2- (6-Methyl-3-pyridyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Step 1: 2- (6-Methyl-3-pyridyloxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 91, Step 1, starting from 3-hydroxy-6-methylpyridine. Yield 25%; mp 49-51 ° C. Analysis (C8H11NO2) C, H, N.
[0316]
Step 2: 2- (6-Methyl-3-pyridyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Yield 50%; mp 157 ° C. (decomposition). Analysis (C16Htwenty oneNFiveO2・ 2.3HCl ・ 0.2Et2O) C, H, N.
[0317]
Example 154
2- (2-Methyl-3-pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Step 1: 2- (2-Methyl-3-pyridyloxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 150, starting with 3-hydroxy-2-methylpyridine. Yield 36%; mp 75-80 ° C. Analysis (C8H11NO2) C, H, N.
[0318]
Step 2: 2- (2-Methyl-3-pyridyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Yield 36%; melting point 50 ° C. (decomposition). Analysis (C16Htwenty oneNFiveO2・ 3.1HCl ・ 0.2Et2O) C, H, N.
[0319]
Example 155
2- (5-Chloro-3-pyridyloxy) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Step 1: 2- (5-Chloro-3-pyridyloxy) ethanol
The title compound was prepared according to the method described in Example 1, Step 1, starting from 5-chloro-3-pyridinol. Yield 25%; mp 38-40 ° C. HRMS m / z C7H8ClNO2(M)+The theoretical value of 173.0244 and the measured value of 173.0244.
[0320]
Step 2: 2- (5-Chloro-3-pyridyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
Yield 65%; melting point 104 ° C. (decomposition). Analysis (C15H18ClNFiveO2・ 1.9HCl ・ 0.3Et2O) C, H, N.
[0321]
Example 156
2- [2- (1-Benzothien-3-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2- (1-benzothien-3-yloxy) ethanol
3-Bromobenzothiophene (3.00 g, 14.1 mmol), KO-t-Bu (4.74 g, 42.2 mmol), copper (II) oxide (0.56 g, 7.0 mmol) in ethylene glycol (10 mL). ) And potassium iodide (2.34 g, 14.1 mmol) were stirred at 140 ° C. for 24 hours. The reaction was quenched with water (100 mL) and filtered through a celite pad. The aqueous phase was extracted with EtOAc (3 times 50 mL). The organic phase is MgSOFourAnd treated with silica, filtered through celite and concentrated. The remaining oil was purified by silica column chromatography using isohexane / EtOAc (6: 4) as eluent. The product was allowed to crystallize, yielding 1.63 g (60%) of the title product. Mp 55-56 ° C. Analysis (CTenHTenO2S) C, H.
[0322]
Stage 2: 2- [2- (1-Benzothien-3-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate.
Solid; yield 0.23 g (32%); mp 147-149 ° C. Analysis (C18H20NFourO2S ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0323]
Example 157
2- (3-Thienyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, dihydrochloride*
Yield 39%; mp 75-85 ° C. Analysis (C14H18NFourO2S.2.1HCl) C, H, N.
* Starting material 2- (3-thienyloxy) ethanol was prepared as described in Synth. Met. 1988, 26, 153-168.
[0324]
Example 158
2- (2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranyloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Of 2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-benzofuranol (0.82 g, 5.0 mmol), ethylene poxide (0.22 g, 5.0 mmol), triethylamine (3 drops) and dioxane (4 mL). The mixture was heated in a sealed test tube at 100 ° C. for 3 days. The solution was cooled in an ice bath and KO-t-Bu (0.56 g, 5 mmol) followed by 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.79 g, 4.0 mmol; the steps of Example 90. 1) was added. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and further at 100 ° C. for 4 hours, allowed to cool, and CH2Cl2Dilute with and filter. The filtrate was concentrated and purified by silica gel chromatography (Gradient: PhMe to PhMe / MeOH / Et3N, 8: 1: 1) to give 1.46 g of a beige viscous oil. Maleic acid (0.46 g, 4.0 mmol) and dry MeOH (10 mL) were added. The mixture was heated until a clear solution was obtained. Upon cooling, the maleate salt of the title compound was obtained as a light beige solid. Solid: yield 1.40 g (72%); mp 156-157 ° C. Analysis (C20H26NFourOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0325]
Example 159
2- (1,3-Benzoxazol-4-yloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 2- (1,3-Benzoxazol-4-yloxy) ethanol
4-Hydroxybenzoxazole in DMF (5 mL) at room temperature*To a stirred solution of (248 mg, 1.84 mmol)2COThree(254 mg, 1.84 mmol) was added. The mixture was stirred at 90 ° C. for 15 minutes and ethylene carbonate (176 mg, 2.00 mmol) was added. The mixture was stirred at 150 ° C. for 2 hours and allowed to return to room temperature. The mixture was diluted with water (2 mL) and MeOH (2 mL) and concentrated. Residue with water and CH2Cl2And separated. The aqueous layer is separated and CH2Cl2Extracted twice (10 mL). The organic phases are pooled, washed with water and brine, MgSOFourAnd dried. Concentration of the filtrate gave the product as a brown oil that slowly solidified. Yield 278 mg (84%); mp 47-49 ° C. Analysis (C9H9NOThree) C, H, N.
*  Manufactured as described in J. Med. Chem. 1987, 30, 62-67.
[0326]
Step 2: 2- (1,3-Benzoxazol-4-yloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
To a stirred solution of 2- (1,3-benzoxazol-4-yloxy) ethanol (223 mg, 1.24 mmol) in dioxane (5 mL) at room temperature was added KO-t-Bu (146 mg, 1.30 mmol). Added at once. After 15 minutes, 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (247 mg, 1.24 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) was added in one portion, followed by dioxane (3 mL). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, then at 100 ° C. for 3 hours, allowed to cool, and CH2Cl2Dilute with and filter through Celite. The filtrate was concentrated and silica gel chromatography (gradient: PhMe to PhMe / MeOH / EtThreeN, 8: 1: 1) gave the product (70 mg, 17%) as a beige viscous oil. The maleate salt was prepared as described in Example 158. Melting point 191-193 [deg.] C. Analysis (C17H19NFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0327]
Example 160
4- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine, trihydrochloride
Step 1: 2-[(2-Amino-4-quinolinyl) oxy] -1-ethanol
2-Amino-4-hydroxyquinoline (0.505 g, 3.15 mmol) and K in DMF (10 mL)2COThreeTo a mixture of (0.87 g, 6.3 mmol) was added 2-bromoethanol (0.470 g, 3.78 mmol). The mixture was stirred at 150 ° C. for 7 hours. Concentrate the reaction mixture and use MeOH / CHCl as residue as eluent.ThreePurification by silica column chromatography using (1: 9). The resulting brown oil (0.30 g, 30%) was used as such in the next step, which contained 75% of the desired product and 25% of unreacted starting material. MS m / z 205 (M + H)+.
[0328]
Step 2: 4- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine, trihydrochloride
The product obtained in Step 1 (0.30 g, 1.5 mmol) was dissolved in DMF (4 mL) and treated with NaH (55% dispersion in mineral oil; 0.12 g, 3.0 mmol). After stirring at room temperature for 5 minutes, 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.212 g, 1.07 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 4 hours and further at room temperature for 14 hours. CHCl as eluentThreePurification by silica gel column chromatography with 20% MeOH in medium gave 0.102 g (25%) of the free base of the title compound, which was converted to the hydrochloride salt. Melting point 156 ° C. (decomposition). HRMS m / z C19Htwenty twoN6O2(M)+The theoretical value of 366.1804, the measured value 366.1795.
[0329]
Example 161
2- (3,4-Dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 3,4-Dihydro-3-oxo-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazine-2-carboxylic acid ethyl ester
To a stirred mixture of 3-hydroxy 2-aminopyridine (5.51 g, 50 mmol), triethylamine (6.97 mL, 50 mmol) and EtOH (100 mL) at room temperature was added diethyl chloromalonate (9.73 g, 50 mmol). . The mixture was heated to reflux for 17 hours and allowed to return to room temperature. The resulting precipitate was filtered off, washed with EtOH and dried to give the product as a white solid. Yield 3.85 g (35%); mp 160-162 ° C. Analysis (CTenHTenN2OFour) C, H, N.
[0330]
Step 2: 3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-2-ylmethanol
LiAlH at 40 ° CFourTo a stirred mixture of (0.38 g, 10 mmol) and THF (20 mL) was added 3,4-dihydro-3-oxo-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazine- in THF (50 mL). A solution of 2-carboxylic acid ethyl ester (1.10 g, 5.0 mmol) was added over 5 minutes. The mixture was stirred at 45 ° C. for 30 minutes and under reflux for 4 hours. The mixture is allowed to return to room temperature and excess LiAlHFourWas decomposed with 50% aqueous NaOH. The mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated. Residue (0.42 g) in CH2Cl2And the extract is concentrated and chromatographed on silica gel (gradient: PhMe to PhMe / MeOH / Et.ThreeN 8: 1: 1) gave the product as a white solid: yield 0.11 g (13%); mp 123-124 ° C. Analysis (C8HTenN2O2) C, H, N.
[0331]
Step 3: 2- (3,4-Dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
The title compound is prepared as in Step 2 of Example 159, starting from 3,4-dihydro-2H-pyrido [3,2-b] -1,4-oxazin-2-ylmethanol and isolated as a brown solid did. Yield 47%; mp 154-158 ° C. Analysis (C16H20N6O2・ 1.2CFourHFourOFour) C, H, N.
[0332]
Example 162
2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline, maleate
Step 1: 2-chloro-3- (1-piperazinyl) quinoxaline, maleate*
2,3-Dichloroquinoxaline (3.05 g, 15.3 mmol), piperazine (2.64 g, 30.6 mmol) and K in acetonitrile (20 mL).2COThreeA mixture of (2.12 g, 15.3 mmol) was stirred at 55 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is CHCl.ThreeDilute with, filter and concentrate to give a yellowish solid which is used as the eluent and CHCl.ThreePurified by silica gel chromatography using / MeOH (9: 1). The solid obtained is CHCl.ThreeAnd then applied to an alumina short plug (4 cm). CHClThreeTo give 3.08 g (81%) of the free base of the title compound, which was isolated as a pale yellow solid. The free base portion was converted to maleate and recrystallized from MeOH / ether. 165-166 ° C; HRMS m / z C12H13ClNFour(M)+Theoretical value 248.0829, measured value 248.0830. Analysis (C12H13ClNFour・ CFourHFourOFour) C, H, N.
*  The corresponding hydrochloride salt is reported in J. Med. Chem. 1981, 24, 93-101.
[0333]
Step 2: 2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline, maleate
To a stirred solution of 2- (3-pyridinyloxy) ethanol (0.97 g, 7.0 mmol; obtained from Step 1 of Example 150) in dioxane (20 mL) was added KO-t-Bu (0.57 g, 5.1 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 3 minutes. Then the free base from Step 1 above (0.97 g, 3.89 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 80 ° C. for 4 hours. CH reaction mixture2Cl2Dilute with, filter and concentrate to give a yellowish oil, which is used as the eluent with CHCl.ThreePurified by silica gel chromatography using / MeOH (9: 1). The oil obtained is CHCl.ThreeAnd then applied to an alumina short plug (4 cm). CHClThreeTo give 1.20 g (88%) of the free base of the title compound as a light beige oil. This free base was converted to the maleate salt and recrystallized from MeOH / ether. Mp 137-139 ° C; HRMS m / z C19Htwenty oneNFiveO2(M)+Theoretical value 351.1695, measured value 351.1701. Analysis (C19Htwenty oneNFiveO2・ 1.3CFourHFourOFour) C, H, N.
[0334]
Example 163
2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) -6,7-difluoroquinoxaline, maleate
Step 1: 2-chloro-3- (1-piperazinyl) -6,7-difluoroquinoxaline
6,7-Difluoro-2,3-dichloroquinoxaline in EtOH (50 mL) at room temperature*Piperazine (0.86 g, 10 mmol) was added to a stirred solution of (1.18 g, 5 mmol). The mixture was heated at 75 ° C. for 17 hours, allowed to cool and filtered to give the product as a pale yellow solid. Yield 0.40 g (28%); mp 294-297 <0> C (decomposition). MS m / z 285/287 (M + H)+.
*  Previously described in J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254.
[0335]
Step 2: 2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) -6,7-difluoroquinoxaline, maleic acid
The title compound was obtained from Step 1 of Example 150 with 2-chloro-3- (1-piperazinyl) -6,7-difluoroquinoxaline (230 mg, 0.8 mmol) and 2- (3-pyridinyloxy) ethanol (140 mg, 1 mmol). And was prepared according to the method described in Step 2 of Example 162. Yield 95 mg (31%). The maleate salt was obtained as described in Example 158. Melting point 110-5 ° C. Analysis (C19H19F2NFiveO2・ 1.5CFourHFourOFour) C, H, N.
[0336]
Example 164
2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) -6,7-dichloroquinoxaline, maleate
Step 1: 3- (1-Piperazinyl) -2,6,7-trichloroquinoxaline
Piperazine (0.69 g, 8.06 mmol) was added to a stirred suspension of 2,3,6,7-tetrachloroquinoxaline (1.08 g, 4.03 mmol) in EtOH (125 mL) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature for 8 hours and filtered to give the product as a pale yellow solid. Yield 0.88 g (69%); melting point> 300 ° C. MS m / z 316/318 (M)+.
[0337]
Step 2: 2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) -6,7-dichloroquinoxaline, maleate
The title compound was obtained from Step 1 of Example 150 with 3- (1-piperazinyl) -2,6,7-trichloroquinoxaline (270 mg, 1.00 mmol) and 2- (3-pyridinyloxy) ethanol (170 mg, 1.20 mmol). And was prepared according to the method described in Step 2 of Example 162. Yield 135 mg (32%). The maleate salt was obtained as described in Example 158. Melting point 187-189 [deg.] C. Analysis (C19H19Cl2NFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0338]
Example 165
2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) thieno [3,4-b] pyrazine, maleate
Step 1: 2,3-dichlorothieno [3,4-b] pyrazine
1,4-dihydro-thieno [3,4-b] pyrazine-2,3-dione*(1.26 g, 7.5 mmol) and POClThree(6.9 mL, 75 mmol) was stirred under reflux for 21 hours. Pour the dark mixture onto ice and add CH2Cl2(4 times 30 mL). The organic extracts were pooled and concentrated to give 0.11 g (7%) of the title product, which was used in the next step without purification.
*  Previously described in Bull. Soc. Chim. Fr. 1983, 159-163.
[0339]
Step 2: 2-chloro-3- (1-piperazinyl) -thieno [3,4-b] pyrazine
Piperazine (92 mg, 1.07 mmol) was added to a stirred suspension of 2,3-dichlorothieno [3,4-b] pyrazine (110 mg, 0.54 mmol) in EtOH (5 mL) at room temperature. The mixture was stirred at reflux for 16 hours and filtered. The solid was chromatographed on silica gel (gradient: PhMe to PhMe / MeOH / EtThreeN, 8: 1: 1) gave 40 mg (29%) of product as an orange solid. This material was used in the next step without further purification.
[0340]
Step 3: 2- [2- (3-Pyridinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) thieno [3,4-b] pyrazine, maleate
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) -thieno [3,4-b] pyrazine (40 mg, 0.16 mmol; obtained from Step 2 above) and 2- (3-pyridinyloxy) ethanol ( 44 mg, 0.31 mmol; obtained from Step 150 of Example 150) and prepared according to the method described in Step 2 of Example 162. Yield 38 mg (66%). The maleate salt was obtained as described in Example 158. Mp 152-156 ° C. Analysis (C17H19NFiveO2S ・ 1.8CFourHFourOFour) C, H, N.
[0341]
Example 166
2- [2- (5-Pyrimidinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline
Step 1: 2- (5-pyrimidinyloxy) ethanol
To ethylene glycol (10.45 g, 168.4 mmol) was added KO-t-Bu (7.70 g, 68.6 mmol) with stirring. The mixture was gently heated to consume all KO-t-Bu. To this light brown mixture was added 5-bromopyrimidine (8.45 g, 53.1 mmol). After stirring at 130 ° C. for 8 hours, the brownish reaction mixture was charged with CH2Cl2(50 mL) was added and two layers formed. CH2Cl2Leave one layer and the other layer2Cl2Extracted with. Combined CH2Cl2The layers are concentrated in vacuo and the oily residue is used as eluent toThreePurification by column chromatography on silica gel with / MeOH (9: 1) gave 0.45 g (6%) of the title product as an oil that was sufficiently pure for the next step. HRMS m / z C6H8N2O2(M)+Theoretical value 140.0586, measured value 140.0589.
[0342]
Step 2: 2- [2- (5-Pyrimidinyloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) quinoxaline
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) quinoxaline (0.66 g, 2.65 mmol; obtained from Step 1 of Example 162) and 2- (5-pyrimidinyloxy) ethanol (0.45 g). 3.20 mmol) and prepared according to the method described in Step 2 of Example 162. Yield 0.55 g (59%); mp 115-117 ° C .; HRMS m / z C18H20N6O2(M)+The theoretical value 352.1648, measured value 352.1654. Analysis (C18H20N6O2) C, H, N.
[0343]
Example 167
2- (3,4-Dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) quinoxaline, 0.5 fumarate
The title products are 2-chloro-3- (1-piperazinyl) quinoxaline (described in Example 162, Step 1) and 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin-2-ylmethanol.*Prepared according to the method described in Step 2 of Example 162. Yield 41%; mp 125-134 ° C. (decomposition). Analysis (Ctwenty oneHtwenty threeNFourOFour・ 0.5CFourHFourOFour・ 2H2O) C, H, N.
*See Example 130.
[0344]
Example 168
2- (3,4-Dihydro-2H-chromen-2-ylmethoxy) -3- (1-piperazinyl) quinoxaline
  The title products were 2-chloro-3- (1-piperazinyl) quinoxaline (described in Example 162, Step 1) and 3,4-dihydro-2H-chromen-2-ylmethanol.*Prepared according to the method described in Step 2 of Example 162. The product was obtained as a yellow amorphous material. Yield 23%; mp 202-204 ° C .; HRMS m / z C twenty two H twenty four NFourO2(M)+The theoretical value of 376.1899, the measured value 376.1899. Analysis (Ctwenty twoHtwenty fourNFourO2・ HCl・ 0.5H 2 O)C,H;N:Theoretical value13.3,measured value13.9.
*  See Example 133.
[0345]
Example 169
2,3-dihydro-1,4-benzodioxy-2-ylmethyl 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, dihydrochloride
Step 1: 1- (3-Chloro-2-pyrazinyl) -4-methylpiperazine
A mixture of 2,3-dichloropyrazine (10.1 g, 68 mmol) and N-methylpiperazine (10.15 g, 100 mmol) in acetonitrile (250 mL) was stirred at room temperature for 60 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with CHCl.Three/ Taken in saline. Dried (MgSOFour) Concentrate the organic layer and use the remaining oil as the eluentThreePurification by silica gel chromatography using / MeOH (95: 5) gave 10.7 g (75%) of the title compound as an oil that crystallized on standing. Melting point 34-36 ° C. Analysis (C9H13ClNFour) C, H, N.
[0346]
Step 2: 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-ylmethyl 3- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, dihydrochloride
The title compound starts with 1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -4-methylpiperazine (described in Step 1 of Example 169) and 2-hydroxymethyl-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin, Prepared according to the method described in stage 2 of example 90. Yield 87%; melting point 160-167 ° C. Analysis (C18Htwenty twoNFourOThree2HCl) H, N; C: Theoretical 52.06; measured 52.6.
[0347]
Example 170
2- (phenoxy) ethyl-3- (4-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, hydrochloride
The title compound was prepared according to the method described in Example 90, Step 2, starting from 1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -4-methylpiperazine (described in Step 1 of Example 169) and 2-phenoxyethanol. Yield 79%; mp 172-174 ° C. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2HCl) C, H, N.
[0348]
Example 171
2- (2-phenoxy)) ethyl 3- (2-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
Step 1: 3-chloro-2- (4-benzyl-2-methyl-1-piperazinyl) pyrazine
2,3-Dichloropyrazine (0.332 g, 2.23 mmol), 1-benzyl-3-methylpiperazine in acetonitrile (2.5 mL)*(0.423 g, 2.23 mmol), and K2COThreeThe mixture (0.339 g, 2.45 mmol) was stirred in a sealed tube at 115 ° C. for 17 hours. The reaction mixture was diluted with ether, filtered and concentrated. The brownish oily residue was purified by silica gel chromatography using n-hexane / EtOAc (7: 3) as eluent to give 0.19 g (28%) of the title product as a viscous oil. This was pure enough for the next step.
*  Previously described in J. Med. Chem. 1996, 39, 2962-2970.
[0349]
Step 2: 2- (2-phenoxy)) ethyl 3- (4-benzyl-2-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether
To a stirred solution of 2-phenoxyethanol (0.164 g, 1.19 mmol) in dioxane (5 mL) at room temperature was added KO-t-Bu (0.087 g, 0.77 mmol) in one portion. After stirring at 90 ° C. for 5 min, a solution of the product obtained above (0.18 g, 0.59 mmol) in dioxane (3 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes and at 85 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ether, filtered and concentrated. The remaining beige oil was purified by silica gel chromatography using n-hexane / EtOAc (7: 3) as eluent to give 0.22 g (93%) of the title product as an oil. HRMS m / z Ctwenty fourH28NFourO2(M)+Theoretical value 404.2212 and measured value 404.2322.
[0350]
Step 3: 2- (2-phenoxy)) ethyl 3- (2-methyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
To a solution of the product from Step 2 above (0.22 g, 0.54 mmol) in ethanol (5 mL) was added ammonium fumarate (0.18 g, 2.85 mmol). The mixture was purged with nitrogen and 5% Pd / C (0.15 g) was added. The flask was sealed and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2.5 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. The residue is CHClThreePurification by silica gel chromatography using / MeOH (10: 1) gave 0.12 g (72%) of the free base of the title compound as an oil. This free base was converted to the maleate salt and recrystallized from MeOH / ether. Mp 102-103 ° C; HRMS m / z C17Htwenty twoNFourO2(M)+Theoretical value 314.1743, measured value 314.1754. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0351]
Example 172
(2R) -Methyl-1- [3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, hydrochloride
Step 1: 4-tert-Butoxycarbonyl- (2R) -methylpiperazine
To a stirred solution of (2R) -methylpiperazine (10.3 g, 103 mmol) in MeOH (200 mL) at 0 ° C. was added glacial acetic acid (6.3 g, 105 mmol) followed by di-tert-butyl dicarbonate (23. 11 g, 106 mmol) was added and the resulting mixture was stirred for 1 hour. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for an additional 15 hours. Excess triethylamine (20 mL, 140 mmol) was added and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue is CHClThreeAnd filtered with a glass filter. The filtrate is concentrated and the residue is used as the eluent CHCl.ThreePurification by silica gel chromatography using / MeOH (85:15) gave 21 g (65%) of the title product as an oil which crystallized on standing. This product was used in the next step without further identification.
[0352]
Step 2: 3-chloro-2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R) -methyl-1-piperazinyl] pyrazine
2,3-dichloropyrazine (22.0 g, 148 mmol), 4-tert-butoxycarbonyl- (2R) -methylpiperazine (21 g, 105 mmol) and K in DMF2COThreeA mixture of (30.4 g, 220 mmol) was heated at 95 ° C. for 15 hours. The black reaction mixture was filtered through a silica gel bed and the filtrate was concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography using petroleum ether / EtOAc (9: 1) as eluent to give 3.2 g (10% over two steps) of the title compound as a colorless oil. HRMS m / z C14Htwenty oneClNFourO2(M)+Theoretical value 312.1353, measured value 312.1358.
[0353]
Step 3: (2R) -Methyl-1- [3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, hydrochloride
  To a solution of 2-phenoxyethanol (0.42 g, 3.0 mmol) in dioxane (15 mL) was added KO-t-Bu (0.52 g, 4.66 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. To this suspension was added 4-tert-butoxycarbonyl- (2R) -methylpiperazine (0.73 g, 2.33 mmol; obtained from Step 1 above) and the reaction was stirred at 85 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was filtered through celite and the filtrate was concentrated under reduced pressure. CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurified by silica gel chromatography using 0H (97: 3: 0.2). The oil obtained is CH2Cl2/ TFA (1: 1) and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure and the remaining oil was diluted with 1M NaOH / CHCl.ThreeThe liquid was separated. The organic phase is dried (MgSOFour), The solvent was evaporated. CHCl as the eluent obtained oilThree/ MeOH / NHFourPurification by silica gel chromatography using 0H (95: 5: 0.2) gave the free base of the title compound. The free base was precipitated as its hydrochloride salt with HCl / ether to give 0.36 g (44%) of the title compound as white crystals. 164-166 ° C; HRMS m / z C17Htwenty twoNFourO2(M)+Theoretical value of 314.1743, Measured value 314.1731. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2HCl) C, H, N.
[0354]
Examples 173-177 were prepared according to the method of Example 172, Step 3.
[0355]
Example 173
(2R) -Methyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, hydrochloride
The title compound was 2- (3-pyridinyloxy) ethanol (obtained from Step 1 of Example 150) and 3-chloro-2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R) -methyl-1-piperazinyl] pyrazine (Obtained from Example 2, Step 2 of Example 172). The pure free base was precipitated as its hydrochloride salt with HCl / ether to give the title compound as white crystals. Yield 31%; Melting point 180-183 ° C .; HRMS m / z C16Htwenty oneNFiveO2(M)+Theoretical value 315.1695, measured value 315.189. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO21.33 HCl) C, H, N.
[0356]
Example 174
(2S) -Methyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, hydrochloride
The title compound was 2- (3-pyridyloxy) ethanol (obtained from Step 1 of Example 150) and 3-chloro-2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2S) -methyl-1-piperazinyl] Prepared from pyrazine (prepared according to the method of Example 2, Step 2 except replacing (2R) -methylpiperazine with (2S) -methylpiperazine). MS m / z 316 (M + H)+. Yield 58%; mp 170-172 ° C. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO21.45HCl) C, H, N.
[0357]
Example 175
(2S) -Methyl-1- [3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, hydrochloride The title compounds are 2-phenoxy-1-ethanol and 3-chloro-2- [4-tert-butoxycarbonyl -(2S) -Methyl-1-piperazinyl] pyrazine (prepared according to the method of Step 2 of Example 172 except that (2R) -methylpiperazine was replaced with (2S) -methylpiperazine). MS m / z 315 (M + H)+. Yield 68%; mp 162-163 ° C. Analysis (C17Htwenty twoNFourO2HCl) C, H, N.
[0358]
Example 176
(2R) -2-methyl-1- (3- {2-[(6-methyl-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) piperazine, fumarate
The title product was 2- (6-methyl-3-pyridyloxy) ethanol (obtained from Example 153, Step 1) and 3-chloro-2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R) -methyl. Prepared from -1-piperazinyl] pyrazine (obtained from Step 2 of Example 172). CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (95: 5: 0.2). After evaporation of the solvent from the combined pure fractions, the remaining free base was precipitated as its fumarate salt. Recrystallization from MeOH / ether yielded 46% of the title product as an amorphous solid. Melting point 115 ° C. (decomposition). Analysis (C17Htwenty threeNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0359]
Example 177
(2R) -methyl-1- {3- [2- (2-amino-8-quinolinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, fumarate
Step 1: 2- (2-Amino-8-quinolinyloxy) -ethanol
Of 2-amino-8-quinolinol (3.20 g, 20.0 mmol), ethylene carbonate (1.76 g, 20.0 mmol) and KO-t-Bu (2.24 g, 20.0 mmol) in DMF (20 mL). The mixture was stirred at 90 ° C. for 15 hours. The mixture is poured into brine, extracted with EtOAc, dried (MgSOFour) And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using toluene / EtOAc / MeOH (50: 50: 2) as eluent to give 1.13 g (28%) of the title product as a solid. HRMS m / z C11H12N2O2(M)+Theoretical value 204.0899, measured value 204.0906.
[0360]
Step 2: (2R) -Methyl-1- {3- [2- (2-amino-8-quinolinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, fumarate
The title compound was 2- (2-amino-8-quinolinyloxy) ethanol and 3-chloro-2- [4-tert-butoxycarbonyl- (2R) -methyl-1-piperazinyl] pyrazine (obtained from Step 2 of Example 172). Manufactured). The pure free base was precipitated as its fumarate salt to give the title compound as yellow, slightly hygroscopic crystals. Yield 5%; melting point 160-163 ° C. (decomposition). HRMS m / z C20Htwenty fourN6O2(M)+Theoretical value 380.1961, measured value 380.1958.
[0361]
Example 178
2-ethyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, fumarate
Step 1: 1-Benzyl-3-ethylpiperazine
Benzyl bromide (38.7 g, 0.22 mol) in ice-cold (˜0 ° C.) solution of 2-ethylpiperazine (25 g, 0.22 mol) in DMF (150 mL) at a rate such that the temperature does not exceed 20 ° In small portions. The mixture is stirred for 1 hour, the solvent is evaporated and the residue is CHCl.ThreeSeparated with /0.5M HCl. The aqueous phase is made alkaline (11M NaOH) and CHClThreeExtracted with. The combined organic phases are dried (MgSOFour) And concentrated. CHCl as the eluent obtained oilThreeThen CHClThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (95: 5: 0.3) gave 31.6 g (70%) of the title compound as a yellowish oil. Analysis (C13H20N2) H, N; C: Theoretical value 76.42, measured value 75.85; H, N.
[0362]
Step 2: 4-Benzyl-1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-ethylpiperazine
2,3-dichloropyrazine (3.9 g, 27 mmol), 1-benzyl-3-ethylpiperazine (4.6 g, 22.5 mmol; obtained from Step 1) and K in DMF (10 mL)2COThreeA mixture of (6.2 g, 45 mmol) was stirred at 100 ° C. for 4 days. The solvent was evaporated from the filtered reaction mixture and the residue was purified by column chromatography on silica using heptane / EtOAc (90:10) as eluent to yield 5.0 g (71%) of the title compound as a pale yellow oil. It was obtained as a product. HRMS m / z C17Htwenty oneClNFour(M)+Theoretical value 316.1455, measured value 316.1448.
[0363]
Step 3: 1- (3-Chloro-2-pyrazinyl) -2-ethylpiperazine, hydrochloride
Dry CH2Cl2Ice cooling (˜0 ° C.) of 4-benzyl-1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-ethylpiperazine (3.22 g, 10.1 mmol, obtained from Step 2) in (30 mL). To the solution was added 1-chloroethyl chloroformate (2.11 g, 15.2 mmol) via syringe over 1 hour. The reaction was allowed to slowly reach room temperature and stirred for 48 hours. The solvent was evaporated from the reaction mixture and MeOH was added to the resulting oil. The mixture was heated at reflux for 2 hours, the solvent was evaporated and the resulting oil was diluted with CHCl.Three/ H2Liquid-separated with O. The aqueous phase is made alkaline and CHClThree(3 times). The combined organic phases are dried (MgSOFour), The solvent was evaporated. CHCl as the eluent obtained oilThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (95: 5: 0.2) gave a quantitative yield (2.35 g) of the free base of the title compound as a slightly yellowish oil. An analytical sample was prepared as its hydrochloride salt (from HCl / ether). Melting point 195-197 [deg.] C. Analysis (CTenH15ClNFour) C, H, N.
[0364]
Step 4: 2-Ethyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, fumarate
The title compound was prepared from 2- (3-pyridyloxy) ethanol (obtained from Example 150, Step 1) and the product obtained in Step 3 according to the method described in Example 162, Step 2. CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (90: 10: 0.3). After evaporation of the solvent from the combined pure fractions, the resulting free base was converted to its fumarate salt and crystallized from MeOH to give 0.21 g (8%) of the title compound as pale yellow crystals. Obtained. Mp 125-127 ° C; HRMS m / z C17Htwenty threeNFiveO2(M)+The theoretical value of 329.1852 and the measured value of 329.1845. Analysis (C17Htwenty threeNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0365]
Example 179
cis-2,6-Dimethyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, fumarate
Step 1: 1-Benzyl-cis-3,5-dimethylpiperazine*
To an ice-cold (˜0 ° C.) solution of cis-2,6-dimethylpiperazine (4.0 g, 35 mmol) in DMF (100 mL) was added benzyl bromide (6.0 g, 35.0 mmol) in portions over 45 minutes. In addition, the reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours. The solvent is evaporated from this suspension, the residue is dissolved in aqueous HCl and CHCl is added.ThreeAnd washed twice. The aqueous phase is made alkaline and CHClThreeAnd extracted twice. The combined organic phase is H2Wash with O and brine, dry (MgSOFour) And concentrated to give 4.9 g (68%) of the title product as a colorless oil.
*  Previously described in J. Med. Chem. 1964, 7, 241-242 and Org. Prep. Proc. Int. 1976, 8, 19-23.
[0366]
Step 2: 4-Benzyl-1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -cis-2,6-dimethylpiperazine
2,3-dichloropyrazine (4.9 g, 32.9 mmol), 1-benzyl-cis-3,5-dimethylpiperazine (5.9 g, 29.0 mmol), tributylamine (5.9 g, 32 mmol) and diphenyl ether ( 70 mL) was heated in a sealed tube at 220 ° C. for 3 days. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and EtOAc (200 mL) and toluene (100 mL) were added. The organic phase was extracted with 5M aqueous HCl (3 times) and the combined aqueous phases were washed with CHCl.Three(3 times). The combined organic layers (containing the product) were washed with aqueous NaOH (5M), dried (MgSOFour), The solvent was evaporated. The crude product (0.96 g) was approximately 80% pure by GC and was used in the next step without further purification.
[0367]
Step 3: 1- (3-Chloro-2-pyrazinyl) -cis-2,6-dimethylpiperazine, hydrochloride The title compound is obtained by chlorination of the product obtained in Step 2 according to the method described in Step 3 of Example 178. Prepared by treatment with 1-chloroethyl formate. CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (95: 5: 0.2 to 90: 10: 0.5) gave 0.50 g (8% over two steps) of the free base of the title compound as a colorless oil. Obtained. The analytical sample was HCl / ether and precipitated as its HCl salt. Melting point: 199-200 ° C. Analysis (CTenH15ClNFourHCl) C, H, N.
[0368]
Step 4: cis-2,6-dimethyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine, fumarate
The title compound was prepared from 2- (3-pyridyloxy) ethanol (obtained from Example 150, Step 1) and the product obtained in Step 3 according to the method of Example 162, Step 2. CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (95: 5: 0.2). After evaporation of the solvent from the combined pure fractions, the resulting oil was crystallized from MeOH / ether as its fumarate salt to give 0.29 g (36%) of the title compound as white crystals. Melting point 157 ° C. (decomposition). Analysis (C17Htwenty threeNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0369]
Example 180
N- [8- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinyl] acetamide
Step 1: tert-Butyl 4- (3- {2-[(2-amino-8-quinolinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -1-piperazinecarboxylate
  Obtained from Step 1 of Example 177 (503 mg, 2.46 mmol) and 2-chloro-3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) pyrazine (659 mg, 2.21 mmol, Step 1 of Example 52) Were dissolved in dry dioxane (20 mL). KO-T-Bu (305 mg, 2.72 mmol) was added and the reaction mixture was heated. The reaction mixture was heated at 80 ° C. under inert atmosphere for 3.5 hours (monitored by MS). The reaction mixture was concentrated in vacuo and the residue was dissolved in EtOAc. The organic phase is H2Wash with O and wash the aqueous phase with CH2Cl2Back-extracted with The combined organic phases were washed with brine and dried (MgSOFour). Evaporation of the solvent gave a yellow oil (1.37 g) which was eluted with EtOAc / Et as eluent.ThreePurification by column chromatography using N (95: 5) gave the title compound as a yellow solid. Yield 898 mg (87%); MS m / z 467 (M + H)+. Analysis (Ctwenty fourH30N6OFour・ 0.9H2O) C, H, N.
[0370]
Step 2: tert-Butyl 4- [3- (2-{[2- (acetylamino) -8-quinolinyl] oxy} ethoxy) -2-pyrazinyl] -1-piperazinecarboxylate
The product obtained in Step 1 (502 mg, 1.08 mmol) was dissolved in pyridine. Ac20 (0.42 mL, 4.45 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours under inert atmosphere. Concentration in vacuo gave a yellow oil that was eluted with EtOAc / Et as eluent.ThreePurification by column chromatography using N (95: 5) gave the title product as a yellow solid. Yield 531 mg (97%); MS m / z 509 (M + H)+. Analysis (C26H32N6OFive・ 0.4H2O) C, H, N.
[0371]
Step 3: N- [8- (2-{[3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinyl] acetamide
At 0 ° C, CH2Cl2To a solution of the product from Step 2 (112 mg, 0.22 mmol) in (1.5 mL) was added TFA (1.5 mL) and the mixture was stirred under inert atmosphere for 1 hour. CH reaction mixture2Cl2Diluted with 2M NaOH aqueous solution (4 times) and brine. The organic layer is dried (MgSOFour) And concentrated. CHCl as crude eluent (83 mg) as eluentThree/ MeOH (9: 1) + 1% NHThreePurification by silica column chromatography using gave the title compound as an oil that solidified upon repeated addition of pentane. Yield 67 mg (75%); MS m / z 409 (M + H)+. Analysis (Ctwenty oneHtwenty fourN6OThree・ 0.6H2O ・ 0.1CFiveH12) C, H, N.
[0372]
Example 181
N-methyl-8- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine
Step 1: 2- (Methylamino) -8-quinolinol
EtOH (40 mL) of 2-chloro-8-hydroxyquinoline*(2.0 g, 11.1 mmol) in H2NMe (40% aqueous solution, 40 mL, 464 mmol) was added. The mixture was heated in a sealed Pyrex test tube at 100 ° C. for 24 hours. The solvent was evaporated and the resulting crude product was subjected to column chromatography [gradient: CH2Cl2/ MeOH (99: 1) to CH2Cl2/ 1% NH4OH in MeOH (80:20)] afforded the title compound as a dark green solid. Yield 1.31 g (67%); MS m / z 174 (M)+. Analysis (CTenHTenN20) C, H, N.
*  Previously described in J. Org. Chem. 1971, 36, 3490-3493.
[0373]
Step 2: 2-{[2- (Methylamino) -8-quinolinyl] oxy} -1-ethanol
The title compound was prepared according to the method of Step 1 of Example 91, starting from the product obtained in Step 1 above. The crude product is EtThreePurified by silica gel column chromatography using EtOAc / MeOH (95: 5) containing N (2%). Solid; yield 1.21 g (88%); MS m / z 218 (M)+. Analysis (C12H14N2O2・ 0.6H2O) C, H, N.
[0374]
Step 3: N-methyl-8- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) -2-quinolinamine
  The title compound is the product obtained from Step 2 above and 2-chloro-3- (1-piperazinyl)PyrazinePrepared according to the method of Example 90, Step 2, starting from (obtained from Example 90, Step 1). The crude product was purified by column chromatography (gradient: 1% NH in EtOAc / MeOH (90:10 for first step purification).Four1% NH in OH to EtOAc / MeOH (80:20)FourOH, gradient for second stage purification: CHClThree/0.5% NH in MeOH (95: 5)FourOH to CHClThree/ 1% NH in MeOH (90:10)FourOH). Yield 31%; mp 54.0-56.5 ° C .; MS m / z 381 (M + H)+. Analysis (C20Htwenty fourN6O2・ 0.5H2O) C, H, N.
[0375]
Example 182
2- [2- (1,3-Benzodioxol-4-yloxy) ethoxy] -3- (2-methyl-1-piperazinyl) quinoxaline, hydrochloride
Step 1: 4-tert-butoxycarbonyl-2-methylpiperazine*
The title compound was prepared according to the method described in Step 1 of Example 172 except that racemic 2-methylpiperazine was used in place of (2R) -methylpiperazine. 82% yield of free base. An analytical sample was prepared by conversion to the hydrochloride salt. Melting point 162 ° C. (decomposition). Analysis (CTenH20N2O2HCl) C, H, N.
*  Previously described in J. Med Chem. 1993, 36, 690-698.
[0376]
Step 2: tert-butyl 4- (3-chloro-2-quinoxalinyl) -3-methyl-1-piperazinecarboxylate
The title product obtained from Step 1 above in DMF (100 mL) (12.3 g, 61.4 mmol), 2,3-dichloroquinoxaline (14.4 g, 72.2 mmol), and K2COThreeA mixture of (13.8 g, 100 mmol) was stirred at 85 ° C. for 15 hours. The mixture was filtered and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using petroleum ether / EtOAc (94: 6) as eluent to give 5.8 g (36%) of a reddish oil that crystallized on standing. Mp 93-97 ° C. Analysis (C18Htwenty threeClNFourO2) C, H, N.
[0377]
Step 3: 2- (1,3-benzodioxol-4-yloxy) ethanol
1,3-benzodioxol-4-ol in DMF (30 mL)*(0.74 g, 5.36 mmol), ethylene carbonate (0.47 g, 5.3 mmol) and K2COThreeA mixture of (0.67 g, 4.8 mmol) was heated to 150 ° C. After the evolution of carbon dioxide ceased (1 hour), the reaction mixture was filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography using petroleum ether / EtOAc (70:30) as eluent to give 0.64 g (65%) of the title product as an oil that spontaneously crystallized to white It became a solid. Mp 56-57 ° C. Analysis (C9HTenOFour) C, H.
*  See Example 78.
[0378]
Step 4: 2- [2- (1,3-Benzodioxol-4-yloxy) ethoxy] -3- (2-methyl-1-piperazinyl) quinoxaline, hydrochloride
  To a solution of 2- (1,3-benzodioxol-4-yloxy) ethanol (0.33 g, 1.8 mmol; obtained from Step 3 above) in dioxane (15 mL) was added KO-t-Bu. (0.41 g, 3.7 mmol) was added. After stirring at room temperature for 15 minutes, the title compound obtained from Step 2 above (0.73 g, 2.0 mmol) was added and the mixture was stirred at 95 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture was filtered through a pad of celite, concentrated in vacuo, and the residue was purified by silica gel chromatography using petroleum ether / EtOAc (9: 1) as eluent. The oil obtained is CH2Cl2/ TFA (1: 1, 20 mL) and stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was concentrated and the resulting oil was evaporated with 2M HCl. The residue was recrystallized with water to give 0.22 g (26%) of the title compound as white crystals. Mp 133-138 ° C; HRMS m / z C twenty two H twenty four NFourO Four (M)+The theoretical value of 408.1798, measured value 408.1788. Analysis (Ctwenty twoHtwenty fourNFourOFour・ HCl ・ H2O) C, H, N.
[0379]
Example 183
5,6-Dimethyl-2- (2-phenoxyethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, dihydrochloride
Step 1: 2-chloro-5,6-dimethyl-3- (1-piperazinyl) pyrazine
The title compound is 2,3-dichloro-5,6-dimethylpyrazine*Prepared according to the method described in Step 1 of Example 90 starting from (0.60 g, 3.39 mmol) and piperazine (0.88 g, 102 mmol). Yield 0.51 g (66%). MS m / z 226 (M)+.
*  Previously described in J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 4071-4077.
[0380]
Step 2: 5,6-Dimethyl-2- (2-phenoxyethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, dihydrochloride
The product from Step 1 above (506 mg, 2.20 mmol) and 2-phenoxyethanol (370 mg, 2.70 mmol) were dissolved in dioxane (10 mL). KO-t-Bu (626 mg, 5.60 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at 95 ° C. for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by silica gel chromatography to give the free base as a yellow oil. The free base was converted to the dihydrochloride, which was obtained as the monohydrate. Yield 0.46 g (50%); mp 138-140 ° C. Analysis (C18Htwenty fourNFourO2・ 2HCl ・ H2O) C, H, N.
[0381]
Example 184
1- [2- (2-Phenoxyethoxy) phenyl] piperazine, hydrochloride
Step 1: tert-butyl 4- (2-hydroxyphenyl) -1-piperazinecarboxylate
To a stirred solution of 2- (1-piperazinyl) phenol dihydrobromide (9.87 g, 29.0 mmol) in a mixture of water and dioxane (1: 1, 60 mL) was added triethylamine (8.23 mL, 59.5 mmol). ) Was added. The reaction mixture was cooled on an ice bath (0 ° C.) and di-tert-butyl dicarbonate (6.33 g, 29.0 mmol) was added in one portion. The resulting mixture was warmed to room temperature and stirred for 15 hours. The mixture was concentrated to a small volume. Water (20 mL) was added and the resulting white crystals were filtered off and dried (1 mm Hg, 70 ° C.) to give a quantitative yield (7.24 g) of the title compound. Mp 115-117 ° C. Analysis (C15Htwenty twoN2OThree) C, H, N.
[0382]
Stage 2: 1- [2- (2-phenoxyethoxy) phenyl] piperazine, hydrochloride
To a stirred solution of NaO-t-Bu (0.55 g, 2.0 mmol) in DME (5 mL) was added the product from Step 1 above (0.55 g, 2.0 mmol). After 5 minutes, β-bromophenetole (0.56 g, 2.8 mmol) was added and the reaction was stirred at 55 ° C. for 15 hours. 2M HCl was added and the reaction mixture was stirred for 3 hours. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is diluted with 2M NaOH / CHCl.ThreeThe liquid was separated. The aqueous phase is CHClThree(3 times). The combined organic layers are dried (MgSOFour), Concentrate and the residue as CHCl as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica gel chromatography using OH (90: 10: 0.4) gave the free base of the title compound. The free base was treated with HCl / ether and the resulting hydrochloride salt was dried (80 ° C., 1 mm Hg) to give 0.254 g (35%) of the title compound as a light brown semi-solid material which It solidified on standing. Analysis (C18Htwenty twoN2O2・ HCl ・ H2O) H, N; C: Theoretical 61.27; Found 61.9.
[0383]
Example 185
1- [3- (2-Phenoxyethoxy) -2-pyridinyl] piperazine, dihydrochloride
Step 1: 2-Chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyridine
2-chloro-3-hydroxypyridine (3.0 g, 23.1 mmol), β-bromophenetole (4.66 g, 23.2 mmol), and K in DMF (50 mL).2COThreeA mixture of (8.0 g, 57.9 mmol) was heated at 100 ° C. for 1.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with EtOAc and H2Liquid-separated with O. The organic phase is dried (MgSOFour), Filtered and the solvent was evaporated. The solid residue was triturated with a small amount of ether and dried (65 ° C., 1 mm Hg) to give 4.23 g (74%) of the title product as white crystals. Mp 77-78 ° C. Analysis (C13H12ClNO2) C, H, N.
[0384]
Stage 2; 1- [3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyridinyl] piperazine, dihydrochloride
A mixture of the product from Step 1 above (0.84 g, 3.1 mmol) and piperazine hexahydrate (5.3 g, 27.3 mmol) was heated in a sealed tube at 165 ° C. for 1 hour. After cooling, the mixture was diluted with water (100 mL) and extracted twice with EtOAc. Combined and dried (MgSOFour) Concentrate the organic phase under vacuum and use the residue as the eluent CHClThree/ MeOH / NHFourPurification by silica gel chromatography using OH (90: 10: 0.4) gave the free base of the title compound. The free base was treated with HCl / ether and the resulting dihydrochloride salt was dried (80 ° C., 1 mm Hg) to give 0.598 g (52%) of the title compound as a pale yellow solid. Mp 91-120 ° C. Analysis (C17Htwenty oneNThreeO22HCl) C, H, N.
[0385]
Example 186
2- (2,3-Dihydrobenzofuran-7-yloxy)) ethyl 3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl ether, maleate
The title compound obtained in Step 2 of Example 140 (390 mg, 0.85 mmol) was dissolved in MeOH (50 mL) and hydrogenated over 10% Pd / C (50 mg) at normal pressure for 7 hours. The reaction mixture was filtered through celite and concentrated. Residue as eluent EtOAc / MeOH / EtThreePurification by silica gel chromatography using N (9: 1: 0.25) gave 57 mg (20%) of the free base of the title compound. This free base was converted to the maleate salt and recrystallized from MeOH / ether. MP 149-154 ° C; MS / z 343 (M + H)+. Analysis (C18Htwenty twoNFourOThree・ 1.1CFourHFourOFour・ 0.6H2O) C, H, N.
[0386]
Example 187
5-chloro-2- (1-piperazinyl) -3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] pyrazine, fumarate
Step 1: 3,5-dichloro-2- (1-piperazinyl) pyrazine
CHClThreeTo a suspension of 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (11.7 g, 58.7 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) in (50 mL) was added N-chlorosuccinimide (14 .4 g, 108 mmol) was added and the mixture was heated to reflux for 30 minutes. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and extracted twice with water. The combined aqueous phases were made alkaline (11M NaOH), saturated with NaCl, cooled and extracted with EtOAc (3 times). Combined and dried (MgSOFour) Concentration of the organic phase yielded 6.12 g (45%) of the title compound as a brown oil that solidified on standing. Mp 89-97 ° C. Analysis (C8HTenCl2NFour・ 1 / 3H2O) C, H, N.
[0387]
Step 2: 5-chloro-2- (1-piperazinyl) -3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] pyrazine, fumarate
The title compound was prepared from 2- (3-pyridyloxy) ethanol (obtained from Example 150, Step 1) and the product obtained from Step 1 according to the method described in Example 162, Step 2. CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by column chromatography using OH (95: 5: 0.2, then 90: 10: 0.3). After evaporation of the solvent from the combined pure fractions, the resulting oil was crystallized from MeOH / ether as its fumarate to give 3.06 g (39%) of the title compound as pale yellow crystals. It was. Melting point 162 ° C. (decomposition). Analysis (C15H18ClNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0388]
Example 188
5-Bromo-2- (1-piperazinyl) -3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] pyrazine, acetate
Step 1: 5-Bromo-3-chloro-2- (1-piperazinyl) pyrazine
2-Chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (5.94 g, 30 mmol, obtained from Step 1 of Example 90) and Na in AcOH (25 mL) at room temperature2COThree(6.0 g, 57 mmol) to a mixture of Br in AcOH (25 mL).2A solution of (6.00 g, 38.0 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred overnight. Water (50 mL) was added and the solution was stirred for 30 minutes and then concentrated to a small volume. Water (20 mL) is added and the solution is washed with solid Na2COThreeWas added to make the pH 9 basic. Mix the mixture with CH containing 10% MeOH.2Cl2Extracted with. The combined extracts were evaporated to dryness and the residue was recrystallized from MeOH to give 7.43 g (89%) of the title compound. Mp 114-115 ° C. HRMS m / z C8HTenBrClNFour(M)+Theoretical value 2755.9777, measured value 2755.9765.
[0389]
Step 2: 5-bromo-2- (1-piperazinyl) -3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] pyrazine, acetate
The product from Step 1 above (3.73 g, 13.5 mmol) and 2- (3-pyridyloxy) ethanol (2.06 g, 14.8 mmol, Example 150) in DMSO (10 mL) at room temperature. To the solution of that obtained from Step 1) was added NaH (50% in mineral oil; 0.93 g, 20 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. EtOAc (100 mL) was added and the mixture was washed with water and Na2COThreeDried and filtered. AcOH (1.0 mL) was added to the filtrate. Crystals formed upon cooling. The crystals were collected, washed with ethyl ether and dried under vacuum to give 2.45 g (41%) of the title product. Mp 108-109 ° C. Analysis (C15H18BrNFiveO2・ CHThreeCOOH) C, H, N.
[0390]
Example 189
5-Methyl-2- (1-piperazinyl) -3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] pyrazine
Step 1: tert-butyl 4- {5-bromo-3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
  EtOAc (10 mL) and EtThreeTo a solution of the product obtained in Step 2 of Example 188 (0.70 g, 1.85 mmol) in N (2 mL) in free base, (t-BuO 2 C)2O (0.46 g, 2.0 mmol) was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed with 2M aqueous NaOH and brine, and Na2COThreeDried over and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using ethyl ether / hexane (1: 3 to 3: 1) as eluent to give 0.64 g (72%) of the title product as an oil. MS m / z 481 (M)+.
[0390]
Step 2: tert-Butyl 4- {5-methyl-3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
The product obtained in Step 1 (0.38 g, 0.8 mmol) and NiCl in dry THF (3 mL)2To a mixture of (dppp) (0.054 g, 0.10 mmol) was added dropwise 2N dimethylzinc in toluene (0.5 mL, 1 mmol) with stirring at room temperature. [The reaction is SiO 2 using ethyl ether / n-hexane (1: 1).2Monitored by TLC above]. After 4 hours, additional dimethylzinc solution (0.3 mL, 0.6 mmol) was added. The reaction was stirred for an additional 2 hours and quenched with water (3 mL). This mixture was extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed with brine and Na2COThreeDrying and concentration gave 0.29 g of a yellowish oil. Silica gel column chromatography with ethyl ether / n-hexane (1: 1 to 4: 1) as eluent gave 0.19 g (57%) of the title product as an oil. MS m / z 415 (M)+. HRMS m / z Ctwenty oneH29NFiveOFour(M)+The theoretical value 415.2220, measured value 415.2200.
[0392]
Step 3: 5-Methyl-2- (1-piperazinyl) -3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] pyrazine
CH at 5 ° C2Cl2To a solution of the product obtained in Step 2 (0.507 g, 1.22 mmol) in (3.0 mL) was added TFA (1.5 mL). The solution was stirred for 2 hours and evaporated to dryness. The residue was dissolved in water (5 mL) and the solution was basified with 50% aqueous NaOH to pH> 13 and extracted with EtOAc. The organic extract is Na2COThreeAnd dried. The solvent was evaporated to give 0.51 g of free base. Attempts to form salts of this free base from oxalic acid, fumaric acid or acetic acid were unsuccessful. Reformation of the free base [10% NHThreeTreated with aqueous solution, extracted with EtOAc and dried (Na2COThree)], 0.15 g (40%) of the title compound was obtained as an oil. MS m / z 315 (M)+. HRMS m / z C16Htwenty oneNFiveO2(M)+Theoretical value 315.1695, measured value 315.1701.
[0393]
Example 190
2- {2-[(3-methoxy-2-pyrazinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: tert-butyl 4- (3- {2-[(3-chloro-2-pyrazinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -1-piperazinecarboxylate
2- [3- (4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl) -2-pyrazinyloxy] ethanol in dioxane (10 mL) (1.00 g, 3.08 mmol; obtained from Step 2 of Example 52) And to a stirred solution of 2,3-dichloropyrazine (1.0 g, 6.71 mmol) was added NaH (50% in mineral oil; 0.153 g, 3.50 mmol). The reaction was stirred in a sealed tube at 100 ° C. overnight. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The ether phase is dried (MgSOFour), Concentrated and purified by column chromatography using toluene / EtOAc (7: 3) as eluent to give 0.823 g (61%) of the title product. Pos-EI-MS showed M and 14 ions supporting the described structure. HRMS m / z C19Htwenty fiveClN6OFour(M)+The theoretical value 436.1626 and the measured value 436.1606.
[0394]
Step 2: tert-butyl 4- (3- {2-[(3-methoxy-2-pyrazinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -1-piperazinecarboxylate
To a stirred solution of the product from Step 1 (0.38 g, 0.87 mmol) in dioxane (8 mL) and MeOH (2 mL) in a reaction tube was added NaH (50% in mineral oil; 0.010 g, 2.1 mmol) was added. When gas evolution ceased, the test tube was sealed and the mixture was stirred at 100 ° C. for 15 minutes. The reaction is poured into water, extracted with toluene, dried (MgSOFour) And concentrated. The residue was purified by silica column chromatography using toluene / EtOAc (7: 3) as eluent to give 0.178 g (47%) of the title product. According to Pos-EI-MS, M supports the described structure.+And 11 ions were shown. HRMS m / z C20H28N6OFive(M)+The theoretical value 432.2211, the measured value 432.2126.
[0395]
Step 3: 2- {2-[(3-methoxy-2-pyrazinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
The product obtained from Step 2 (0.175 g, 0.40 mmol) was added at room temperature for 30 min.2Cl2/ TFA / H2Treated with O (50: 45: 5; 10 mL), poured into 0.1 M aqueous HCl and washed with toluene (twice). The aqueous phase was made alkaline with NaOH to pH 11 and extracted with diethyl ether (3 times). The organic layer is dried (MgSOFour) And concentrated to give 0.120 g (0.36 mmol) of the free base of the title product. To a solution of this free base in dioxane (3 mL), maleic acid (0.042 g, 0.36 mmol) in dioxane (0.5 mL) was added and crystallized to give 0.147 g (82%) of the title product. Things were obtained. Pos-EI-MS showed M and 11 ions supporting the described structure. HRMS m / z C15H20N6OThree(M)+The theoretical value 332.1597, measured value 332.1607.
[0396]
Example 191
2- {2-[(2-methoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Step 1: 2-Bromo-3- (2-hydroxyethoxy) pyridine
The title compound was prepared from 2-bromo-3-hydroxypyridine according to the method described in Step 91 of Example 91. Oil; yield 2.33 g (76%).
[0397]
Step 2: 3- (2-hydroxyethoxy) -2-methoxypyridine
A mixture of the product from Step 1 (2.33 g, 10.7 mmol) and NaOMe (0.634 mg, 11.8 mmol) in MeOH (50 mL) was refluxed overnight. The reaction mixture was filtered and concentrated. CH as residue2Cl2Purification by silica column chromatography using / MeOH / heptane (4: 1: 5) gave 0.81 g (45%) of the title compound as a colorless oil.
[0398]
Step 3: 2- {2-[(2-methoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
To a mixture of the product from step 2 (0.380 g, 2.25 mmol) and NaOt-Bu (0.432 g, 4.50 mmol) in dioxane (25 mL) was added 2-chloro-3- (1- Piperazinyl) pyrazine (0.454 g, 2.13 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) was added. The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours and then quenched by the addition of MeOH (0.6 mL, 13.3 mmol). Silica gel was added and the mixture was filtered and concentrated under vacuum. Residue as eluent 0.2% NHThreeCHCl containing aqueous solutionThreePurification by column chromatography using / MeOH / heptane (4: 1: 5) gave 0.257 g (40%) of the free base of the title compound as a colorless oil. The free base was dissolved in MeOH (3 mL) and fumaric acid (0.104 g, 0.87 mmol) in MeOH (3 mL) was added, followed by conversion of the fumarate salt by addition of ether to give 0.214 g ( 56%) of the title compound was obtained as white needles. Melting point 181-183 ° C; analysis (C20Htwenty fiveNFiveO7) C, H, N.
[0399]
Example 192
(2R) -1- (3- {2-[(2-methoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, fumarate
Step 1: (R) -3-Methyl-1-tritylpiperazine
H2To a warm stirred solution of KOH (240 g, 4.3 mol) in O (240 mL) was added (2R) -methylpiperazine-L-(+)-tartrate.*(300 g, 1.2 mol) was added. Two layers are formed and the mixture is cooled to room temperature and CH2Cl2(3 times 400 mL). Extract K2COThreeDried and filtered. The obtained (R) -2-methyl (metyhyl) piperazine*CH2Cl2To the well-stirred solution was slowly added trityl chloride (260 g, 0.93 mol) with cooling (exotherm). After 45 minutes, the solution was washed with K in water (500 mL).2COThree(140 g, 1.00 mol) was poured into the solution. The organic phase obtained is separated and K2COThreeAnd the solvent was evaporated. This gave 370 g of the title product as an oil that was used without purification.
*  Previously described in J. Med. Chem. 1990, 33, 1645-1656.
[0400]
Step 2: (2R) -1- (3-Chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine
The product from step 1 above, 2,3-dichloropyrazine (154 g, 1.00 mol) and K in DMF (1 L)2COThree(160 g, 1.20 mol) of the mixture was heated at 110 ° C. with vigorous stirring for 20 hours. (TLC monitoring system: CHClThree: EtOH (20: 1); silica. ) The mixture was cooled and slowly poured into water (6 L) with stirring. The solid is collected, washed with water, dried and CHClThreeDissolve in (1 L), dilute with n-heptane (1 L),2Filtered through. The solvent was distilled off. The resulting oil was dried under vacuum (3 mm / 50 ° C., 30 minutes) to remove DMF. This oil was dissolved in hot ethanol (1 L) and HCl (10% aqueous solution, 300 mL) was added slowly. After 10 minutes, tritylcarbonyl began to crystallize. After 30 minutes, the resulting tritylcarbonyl was filtered off and the ethanol was evaporated. The aqueous solution is extracted with ether (2 times 200 mL) and K2COThreeTo make the pH basic, and the alkaline layer is CHCl.Three(3 times 200 mL). The combined organic layers are dried (K2COThree) And concentrated to give 140 g (66%) of the title compound.
[0401]
Step 3: (2R) -1- (3- {2-[(2-methoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, fumarate
3- (2hydroxyethoxy) -2-methoxypyridine (0.410 g, 2.42 mmol; obtained from Step 2 of Example 191) and NaOt-Bu (0.349 g, 3. To the solution of 63 mmol) at 90 ° C. was added the product obtained in Step 2 (0.494 g, 2.18 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C. for 2 h before being quenched by adding MeOH (0.6 mL, 13.3 mmol). Silica gel was added and the mixture was filtered and concentrated under vacuum. Residue as eluent 0.2% NHThreeCHCl containing aqueous solutionThreePurification by column chromatography on silica using / MeOH / n-heptane (4: 1: 5) gave 0.382 g (45%) of the free base of the title compound as a colorless oil. Conversion of this organic base portion (0.150 g, 0.48 mmol) to its fumarate salt afforded 0.061 g (28%) of the title compound. Mp 141-143 ° C. Analysis (Ctwenty oneH27NFiveO7・ 0.25H2O) C, H, N.
[0402]
Example 193
2- {2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Step 1: 2-[(2-Chloro-3-pyridinyl) oxy] ethanol
The title compound was prepared from 2-chloro-3-hydroxypyridine according to the method described in Example 91, Step 1. Oil; yield (77%;1About 80% purity according to 1 H NMR). This material was used in the next synthetic step without further purification. HRMS m / z C7H8ClNO2(M)+The theoretical value of 173.0240 and the measured value of 173.0244.
[0403]
Step 2: 2- {2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
The title compound was obtained from the product obtained in Step 1 above and 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (obtained from Step 1 of Example 90) except that the reaction was conducted at room temperature. Prepared initially according to the method of Example 90, Step 2. CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (95: 5: 0.25, then 90: 10: 0.3). The free base of the title compound was converted to the fumarate salt. Yield 41%; melting point 200 ° C. Analysis (C15H18ClNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0404]
Example 194
(2R) -1- (3- {2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, fumarate
The title compound was reacted at room temperature and 3- (2-hydroxyethoxy) -2-methoxypyridine was obtained in 2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethanol (obtained in Step 1 of Example 193). Was prepared according to the method of Example 3 step 3 except that CHCl with crude product as eluentThree/ MeOH / NHFourPurification by silica column chromatography using OH (97: 3: 0.2, then 95: 5: 0.25). The free base of the title compound was converted to the fumarate salt. Yield 25%; mp 147 ° C. Analysis (C16H20ClNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0405]
Example 195
2- {2-[(2-Bromo-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
The title compound is 2-bromo-3- (2-hydroxyethoxy) pyridine (obtained in Step 1 of Example 191) and 2-chloro-3- (1- Prepared according to the method of Example 90, Step 2, starting from piperazinyl) pyrazine (obtained from Example 90, Step 1). Yield 39%; mp 202 ° C. Analysis (C15H18BrNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0406]
Example 196
(2R) -1- (3- {2-[(2-Bromo-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, fumarate
The title compound is 2-bro-3- (2-hydroxyethoxy) pyridine (obtained in Step 1 of Example 191) and (2R) -1- (3- Prepared according to the procedure of Example 192, Step 3, starting from chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (obtained from Step 2 of Example 192). Yield 23%; mp 154 ° C. Analysis (C16H20BrNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0407]
Example 197
2- (2-{[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] oxy} ethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Step 1: 2-{[2- (Methylsulfanyl) -3-pyridinyl] oxy} ethanol To a suspension of sodium trimethoxide (3.01 g, 42.9 mmol) in dry DMF (30 mL) was added 2- [ (2-Chloro-3-pyridinyl) oxy] ethanol (7.82 g, 45.1 mmol, obtained from Step 1 of Example 193) was added and the reaction mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was washed with brine / 1M aqueous NaOH and CHCl.ThreeThe liquid was separated. The aqueous phase is further CHClThreeAnd the combined organic layers are dried (MgSOFour) And concentrated. The resulting red oil was used as the eluent in toluene / EtThreePurification by silica column chromatography using N / MeOH (96: 2: 2) gave 3.0 g (36%) of the title compound as brownish crystals. Melting point 80 ° C. Analysis (C7H11NO2S) C, H, N.
[0408]
Step 2: 2- (2-{[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] oxy} ethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
The title compound is 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (obtained from Step 1 of Example 90) and the product obtained in Step 1 above, according to the method of Step 2 of Example 90. Manufactured. The organic base of the title compound was converted to its fumarate salt. Yield 47%; melting point 201 ° C. Analysis (C16Htwenty oneNFiveO2S ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0409]
Example 198
(2R) -2-methyl-1- [3- (2-{[2- (methylsulfanyl) -3-pyridinyl] oxy} ethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, fumarate
The title compound was obtained starting from (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (obtained from Step 2 of Example 192) and the product of Step 1 of Example 197. Prepared according to the method of Example 192, Step 3. The free base of the title compound was converted to the fumarate salt. Yield 39%; mp 179 ° C. Analysis (C17Htwenty threeNFiveO2S ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0410]
Example 199
2- {2-[(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
Step 1: 2-Bromo-3- (2-{[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} ethoxy) pyridine
Suspension of 2-bromo-3- (2-hydroxyethoxy) pyridine (15.3 g, 70 mmol; obtained in Step 1 of Example 191) and imidazole (10.0 g, 147 mmol) in DMF (30 mL) To the solution was added a solution of dimethyl-tert-butylsilyl chloride (11.1 g, 74 mmol) in DMF (30 mL). The reaction mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours, diluted with 0.5 M aqueous NaOH (0.7 L) and extracted twice with toluene. The combined organic phases are washed once with water, dried (MgSOFour) And concentrated. The resulting oil was treated with a mixture of petroleum ether and ethyl acetate (95: 5; 50 mL) to collect an analytical sample of white crystals. The remaining crystals were mixed with the filtrate, the solvent was evaporated, and the resulting crude product was used as such in the next step. Solid; yield 18.3 g (78%); mp 81 ° C. Analysis (C13Htwenty twoBrNO2Si) C, H, N.
[0411]
Step 2: 2-[(2-Ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethanol
To the sodium ethoxide in EtOH [prepared from Na (10.5 g, 457 mmol) and EtOH (200 mL)] was added the product from Step 1 above (13.2 g, 39.7 mmol). The resulting mixture was heated at 70 ° C. overnight. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was diluted with ice water (0.8 L) and extracted with EtOAc (4 times). The combined organic phases are washed twice with brine, dried (MgSOFour) And concentrated. The resulting dark red oil was used as the eluent in toluene / EtThreePurification by silica column chromatography using N (95: 5), then (90:10) gave 3.0 g (41%) of the title product as a red oil. HRMS m / z C9H13NOThree(M)+The theoretical value of 183.0896, the measured value 183.0895.
[0412]
Step 3: 2- {2-[(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, fumarate
The title compound is 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (obtained from Example 90, Step 1) and the product obtained in Step 2 above, following the method of Example 90, Step 2. Manufactured. The free base of the title compound was converted to its fumarate salt. Yield 30%; mp 186 ° C. Analysis (C17Htwenty threeNFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0413]
Example 200
(2R) -1- (3- {2-[(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine, fumarate
The title compound was (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (obtained from Step 2 of Example 192) and 2-[(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy Prepared according to the method of Example 192, Step 3, starting with ethanol (obtained from Example 199, Step 2). The free base of the title compound was converted to its fumarate salt. Yield 17%; mp 179 ° C. Analysis (C18Htwenty fiveNFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0414]
Example 201
5-Ethoxy-3-pyridinyl 2-({3-[(2R) -2-methylpiperazinyl] -2-pyrazinyl} oxy) ethyl ether, fumarate
Step 1: 2-[(5-Ethoxy-3-pyridinyl) oxy] -1-ethanol
The title compound was prepared according to the method of Example 91, step 1, starting with 5-ethoxy-3-pyridinol (1.0 g, 7.2 mmol). Yield: 1.23 g (93%). MS m / z 184 (M + H)+.
[0415]
Step 2: 5-Ethoxy-3-pyridinyl 2-({3-[(2R) -2-methylpiperazinyl] -2-pyrazinyl} oxy) ethyl ether, fumarate
To a stirred solution of the product obtained in Step 1 (660 mg, 3.60 mmol) in dioxane (6 mL) was added Kt-BuO (438 mg, 3.90 mmol). After 15 minutes, (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (638 mg, 3.0 mmol; obtained from Step 2 of Example 192) was added and the solution was heated to 85 ° C. For 2 hours. After cooling, CHClThreeWas added and the mixture was filtered and concentrated under vacuum. CH as residue2Cl2Purification by silica gel chromatography using / methanol (9: 1) gave the free base of the title compound (0.60 g, 56%). This free base was converted to the hydrochloride salt. Yield 0.53 g (37%); mp 101-104 <0> C; MS m / z 360 (M + H)+. HRMS m / z C18Htwenty fiveNFiveOThree(M)+The theoretical value 359.1957, measured value 359.1943.
[0416]
Example 202
3-[(2R) -2-methylpiperazinyl] -2-pyrazinyl 2- (5-pyrimidinyloxy) ethyl ether, fumarate
The title products were 2- (5-pyrimidinyloxy) -1-ethanol (505 mg, 3.60 mmol; obtained from Step 1 of Example 166) and (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl ) -2-Methylpiperazine (638 mg, 3.00 mmol; obtained from Step 2 of Example 192) and prepared according to the method of Step 2 of Example 201. CH as residue2Cl2Purification by column chromatography on silica gel with / methanol (9: 1) gave 456 mg (48%) of the free base of the title compound. This free base was converted to the hydrochloride salt. MP 145-147 ° C; MS m / z 317 (M + H)+. Analysis (C15H20N6O2・ 1.3CFourHFourOFour) C, H, N.
[0417]
Example 203
Step 1: 2-[(6-Chloro-3-pyridinyl) oxy] -1-ethanol
The title compound was prepared according to the method of Example 91, Step 1, starting from 2-chloro-5-hydroxypyridine. Solid; 78% yield. MS m / z 173 (M)+. Analysis (C7H8ClNO2) C, H, N.
[0418]
Step 2: 2- {2-[(6-Chloro-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
The title compound was prepared according to the preparation of Example 9, Step 2, starting from the product obtained in Step 1 above. The crude product was chromatographed on silica column (gradient: EtOAc / MeOH (90:10) + 1% NH).Three~ EtOAc / MeOH (80:20) + 1% NHThree) To give 22% of the free base of the title compound as a colorless oil. This material portion was converted to its maleate. Melting point 145.9-146.3 [deg.] C; MS m / z 336 (M + H)+. Analysis (C15H18ClNFiveO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0419]
Example 204
2- {2-[(6-Methoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
Step 1: 2-[(6-Methoxy-3-pyridinyl) oxy] -1-ethanol
A mixture of the step 1 product of Example 203 (513 mg, 2.96 mmol) and freshly prepared NaOMe (3.06 g, 56.6 mmol) in dry dioxane (25 mL) at 130 ° C. in a sealed Pyrex test tube. Heated for 24 hours. Evaporate the solvent under reduced pressure and remove the residue in CH2Cl2Dissolved in. The organic phase is washed with brine, dried (MgSOFour) And concentrated to give the crude product as an oil (430 mg). Purification by column chromatography with isohexane / EtOAc (1: 1) as eluent gave the title product as a white solid. Yield 258 mg (51%); MS m / z 169 (M)+. Analysis (C8H11NOThree) C, H, N.
[0420]
Step 2: 2- {2-[(6-Methoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
The title compound was prepared according to the method of Example 90, Step 2, starting from the product obtained in Step 1 above. 90% yield of the free base of the title product. A portion of this material was converted to its maleate salt. MP 151.8-152.6 ° C; MS m / z 332 (M + H)+. Analysis (C16Htwenty oneNFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0421]
Example 205
4-methoxy-N, N-dimethyl-3- [2-({3-[(2R) -2-methylpiperazinyl] -2-pyrazinyl} oxy) ethoxy] aniline, fumarate
Step 1: 5- (dimethylamino) -2-methoxyphenol
To a stirred solution of 5-amino-2-methoxyphenol (5.0 g, 36 mmol) in ethanol (250 mL) was added 33% formaldehyde (1.5 mL 4 times at 0, 60 min, 140 min and 185 min) and cyano. Sodium borohydride (0.8 g 4 times at 30 min, 120 min, 165 min and 210 min) was added. The pH was adjusted to ˜6 with acetic acid after each hydride was added. The mixture was stirred for an additional 2 hours and then concentrated under vacuum. The residue was partitioned between brine / diethyl ether and the organic phase was dried and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography using hexane / EtOAc (7: 3) as eluent to give 1.17 g (20%) of the title compound. MS m / z 168 (M + H)+.
[0422]
Step 2: 2- [5- (Dimethylamino) -2-methoxyphenoxy] -1-ethanol
The title compound was prepared according to the method of Example 91, Step 1, starting from 5- (dimethylamino) -2-methoxyphenol (1.17 g, 7.0 mmol; obtained from Step 1 above). Yield 1.44 g (97%).
[0423]
Step 3: 4-methoxy-N, N-dimethyl-3- [2-({3-[(2R) -2-methylpiperazinyl] -2-pyrazinyl} oxy) ethoxy] aniline, fumarate
The title product is the product obtained in Step 2 above (700 mg, 3.30 mmol) and (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (585 mg, 2.75 mmol); From step 2 of 192) and prepared according to the method of step 3 of Example 192. Crude product as eluent CH2Cl2/ CHThreePurification by silica gel column chromatography using OH (9: 1) gave the free base of the title compound. This free base was converted to the fumarate salt. Yield 135 mg (10% overall); mp 147-149 ° C .; MS m / z 388 (M + H)+. Analysis (C20H29NFiveOThree・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0424]
Example 206
(2R) -Methyl-1- [3- (2,5-dimethoxyphenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, maleate
Step 1: 2- (2,5-Dimethoxylphenoxy) -1-ethanol*
The title compound is 2,5-dimethoxyphenol**Prepared according to the method of Example 91, Step 1. Yield 85%; mp 50-52 ° C. Analysis (CTenH14OFour) C, H.
*  Previously described in J. Med. Chem. 1963, 6, 63-69. However, experimental details are not shown.
**  Manufactured as described in Synth. Commun. 1995, 25, 2121-2134.
[0425]
Step 2: (2R) -Methyl-1- [3- (2,5-dimethoxyphenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] piperazine, maleate
The title product begins with the product obtained in Step 1 above and (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (obtained from Step 2 of Example 192), Prepared according to the method of Example 192, Step 3. Yield 26%; mp 105-109 ° C. Analysis (C19H26NFourOFour・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0426]
Example 207
3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenylmethyl ether, fumarate
  The title product is(1,2,3,4-tetrahydro-Naphthalen-2-yl)MethanoLe (0.790 g, 4.88 mmol) and 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.99 g, 4.6 mmol; obtained from Step 1 of Example 90), followed by the steps of Example 90 Prepared according to method 2. Oil; free base yield 57%. This free base was converted to the fumarate salt. Melting point 186-188 ° C. Analysis (C19Htwenty fourNFourO ・ CFourHFourOFour・ 0.25H2O) C, H, N.
*  Previously described in Aust. J. Chem. 1992, 45, 289-308.
[0427]
Example 208
3-[(2R) -2-methylpiperazinyl] -2-pyrazinyl 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenylmethyl ether, fumarate
  The title product is(1,2,3,4-tetrahydro-Naphthalen-2-yl)Methanol (0.98 g, 6.04 mmol) and (2R) -1- (3-chloro-2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine (1.3 g, 5.7 mmol; obtained from Step 2 of Example 192 From step 3) of Example 192. The product was isolated as a mixture of two diastereomers. The yield of free base was 63%. This free base was converted to the fumarate salt. Melting point 169-172 [deg.] C. Analysis value C20H26NFourO ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0428]
Example 209
1- {4- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -1,2,5-thiadiazol-3-yl} piperazine, maleate
Step 1: 3-Chloro-4- (1-piperazinyl) -1,2,5-thiadiasol, hydrochloride
A mixture of 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole (4.00 g, 25.8 mmol) and piperazine hexahydrate (25.0 g, 130 mmol) in DMF (25 mL) was heated at 70 ° C. for 20 minutes. did. After cooling to ambient temperature, the reaction mixture was basified (11M NaOH) and brine was added. The resulting mixture is CHCl.Three(3 times). The combined organic phases are washed twice with brine / water (1: 1), dried (MgSOFour), The solvent was evaporated. CHCl as the eluent obtained oilThreePurification by silica gel column chromatography using gave 2.77 g (52%) of the title compound as a colorless oil which was converted to its hydrochloride salt. Melting point 231 ° C. (decomposition). Analysis (C6H9ClNFourS.HCl), C Theoretical 29.89, Found 30.4, H, N.
[0429]
Step 2: 1- {4- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -1,2,5-thiadiazol-3-yl} piperazine, maleate
Product obtained from step 1 above (0.70 g, 3.42 mmol), 2- (3-pyridinyloxy) -1-ethanol (0.57 g, 4.10 mmol; obtained from step 1 of Example 150) ) And sodium hydrate (60% in mineral oil, 0.19 g, 4.79 mmol) were stirred in dioxane at 70 ° C. for 14 hours. The reaction mixture was filtered through a silica gel pad and concentrated. The remaining oil is CHThreeCN / H2O (gradient: CHThreePurified by C-18 HPLC using CN 0% -100%). This gave the free base of the title compound as an oil that was converted to the maleate salt. Yield 0.16 g (11%); mp 116-118 ° C. Analysis (C13H17NFiveO2S ・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0430]
Example 210
2- [2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, dihydrochloride
Step 1: 2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yloxy) ethanol
The title compound is 6-hydroxy-1,4-benzodioxane*Prepared according to the method described in Step 1 of Example 91. Oil; yield 55%. MS m / z 196 (M)+. HRMS m / z CTenH12OFour(M)+The theoretical value of 196.0736, the measured value 196.0735.
*  Manufactured as described in Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 619-22.
[0431]
Step 2: tert-butyl 4- {3- [2- (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
  The product from step 1 (0.22 g, 1.12 mmol) and 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.25 g, 1.26 mmol) in dioxane (5 mL); To the solution of that obtained from Step 1) was added NaH (50% in mineral oil, 0.05 g, 1.1 mmol). The solution was heated at 90 ° C. overnight. After cooling, EtOAc (10 mL) was added and the solution was washed with water and Na2COThreeDried over and concentrated. Oily residue (0.51 g) was added EtOAc (2 mL) and Et.ThreeDissolved in a mixture of N (1 mL) and (t-BuO 2 C)2O (0.32 g, 1.5 mmol) was added. The resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography using MeOH / EtOAc (2: 1) as eluent to give 0.43 g (93%) of the title product as an oil. MS m / z 458 (M)+. HRMS m / z Ctwenty threeH30NFourO6(M)+The theoretical value 458.2165, measured value 458.2178.
[0432]
Step 3: 2- [2- (2,3-Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yloxy) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, dihydrochloride
CH at room temperature2Cl2To the solution of the product obtained in Step 2 (0.43 g, 0.94 mmol) in (2 mL) was added CF.ThreeCOOH (1.5 mL) was added. The solution was stirred at room temperature for 5 hours and evaporated to dryness. The residue was dissolved in EtOAc. The solution is washed with 25% aqueous NaOH and K2COThreeAnd dried. In this solution Et2The HCl solution in O was added dropwise until no further precipitation occurred. The precipitate was collected, washed with ethyl ether and dried under vacuum to give 251 mg (62%) of the title product. Melting point 158-160 [deg.] C. MS m / z 358 (M)+. HRMS m / z C18Htwenty twoNFourOFour(M)+Theoretical value 358.1641, measured value 358.1647.
[0433]
Example 211
2- [3- (2-Methoxyphenyl) propoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
2-Chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.40 g, 2.0 mmol; obtained from Step 1 of Example 90), 3- (2-methoxyphenyl)-in dry dioxane (30 mL) A mixture of propan-1-ol (0.50 g, 3.0 mmol) and KO-t-Bu (1M in tBuOH; 3 mL, 3 mmol) was stirred at reflux for 20 hours. The reaction was stopped by adding water (2 mL). Evaporate the solvent and use the crude mixture as eluent in CH2Cl2Was passed through a column of hydromatrix material. The eluate was concentrated and the remaining oil was purified by silica gel chromatography using EtOAc / MeOH / Et3N (8: 1: 1) as eluent. This gave the free base of the title compound as an oil that was converted to the maleate salt. Yield 0.20 g (22%); mp 132-133 ° C. Analysis (C18Htwenty fourNFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0434]
Example 212
2-{[(2E) -3- (2-methoxyphenyl) -2-propenyl] oxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, maleate
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.50 g, 2.5 mmol, obtained from Step 1 of Example 90) and 2-methoxy-cinnamyl alcohol (0.54 g, 3 Prepared in accordance with the method of Step 2 of Example 90. Yield 0.45 g (41%); mp 136 ° C. (dec). Analysis (C18Htwenty twoNFourO2・ CFourHFourOFour) C, H, N.
[0435]
Example 213
3- (1-Piperazinyl) -2-pyrazinyl 6-quinolinyl methyl ether, fumarate
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (1.2 g, 5.6 mmol, obtained from Step 1 of Example 90) and 6-quinoline methanol.*Prepared according to the method of Example 90, step 2 starting from (0.89 g, 5.6 mmol). Yield 0.80 g (94%); mp 207-209 ° C. Analysis (C18H19NFiveO ・ CFourHFourOFour・ 0.25H2O) C, H, N.
*  Previously described in J. Org. Chem. 1953, 18, 55-58.
[0436]
Example 214
N, N′-dimethyl-N- [3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] -1,2-ethanediamine
Of 2-chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (50 mg, 0.20 mmol; obtained from Step 1 of Example 1) and N, N′-dimethylethylenediamine (0.2 mL, 1.9 mmol). The mixture was heated in a MicroWell 10 microwave reactor at 100 W for 6 minutes. The reaction mixture was partitioned between water and EtOAc and applied to a hydromatrix column. The column was eluted with EtOAc and the eluate was concentrated. The product is CHThreeCN / H2O (gradient: CHThreePurified on Amberchrom CG-161m LC using CN 0-100%). Yield 2 mg (4%). MS m / z 303 (M + H)+.
[0437]
Example 215
N, N-dimethyl-2-{[3- (2-phenoxyethoxy) -2-pyrazinyl] sulfanyl} ethanamine
2-Chloro-3- (2-phenoxyethoxy) pyrazine (100 mg, 0.40 mmol, obtained from Step 1 of Example 1), dimethylaminoethanethiol hydrochloride (56 mg, 0.40 mmol) and sodium hydrate A mixture of (60% in mineral oil; 32 mg, 0.80 mmol) was stirred at 60 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated, partitioned between water and EtOAc and applied to a hydromatrix column. The column was eluted with EtOAc and the eluate was concentrated. The product is CHThreeCN / H2O (gradient: CHThreePurified on Amberchrom CG-161m LC using CN 0-100%). Yield 24 mg (24%). MS m / z 320 (M + H)+.
[0438]
Example 216
(2R) -Methyl-1- (3- {2-[(1-oxide-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) piperazine
Step 1: tert-butyl (3R) -3-methyl-4- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
Dioxane / 10% NaHCOThree(2R) -Methyl-1- {3- [2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine in a mixture of aqueous solutions (1: 1; 100 mL)*To a solution of (2.0 g, 4.64 mmol) fumarate was added di-tert-butyl dicarbonate (1.01 g, 4.64 mmol) in dioxane (50 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and extracted with EtOAc (3 times 100 mL). The organic phase was concentrated and the residue was purified by silica column chromatography using isohexane / EtOAc (3: 1 to 1: 1) as eluent. This gave 1.48 g (77%) of the title product as an oil. MS m / z 416 (M + H)+. HRMS m / z Ctwenty oneH29NFiveOFour(M)+Theoretical value 415.2220, measured value 415.2224.
*The corresponding hydrochloride salt is described in Example 173.
[0439]
Step 2: tert-Butyl (3R) -methyl-4- (3- {2-[(1-oxide-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -1-piperazinecarboxylate
CH2Cl2To a solution of the product obtained in Step 1 above (1.4 g, 3.37 mmol) in (50 mL) was added MCPBA (2.91 g, 16.9 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. This resulted in two unidentified dioxide derivative mixtures (MS). Aqueous sodium metabisulfite (10%, 50 mL) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature until the dioxide product was converted to a single monoxide derivative. Extraction with EtOAc (3 × 50 mL), concentration, and purification of the residue by silica column chromatography using isohexane / EtOAc (3: 1 to 1: 1) as eluent gave 0.96 g (66%) of the title product. The product was obtained as an oil. MS m / z 432 (M + H)+. HRMS m / z Ctwenty oneH29NFiveOFive(M)+The theoretical value of 431.2169, the measured value 431.2171.
[0440]
Step 3: (2R) -2-Methyl-1- (3- {2-[(1-oxide-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) piperazine
The product obtained in Step 2 (0.86 g, 2.0 mmol) was added at room temperature for 1 h2Cl2/ TFA (75:25; 10 mL). After concentration, the residue is used as eluent EtOAc / MeOH / EtThreePurification by silica column chromatography using N (80: 15: 5) gave 0.32 g (48%) of the title compound as an oil. MS m / z 332 (M + H)+. HRMS m / z C16Htwenty oneNFiveOThree(M)+The theoretical value 331.1644 and the measured value 331.1655.
[0441]
Example 217
2-[(2-Phenoxyethyl) sulfanyl] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
Step 1: tert-Butyl 4- {3-[(2-hydroxyethyl) sulfanyl] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
Sodium hydroxide (0.92 g, 23 mmol) was dissolved in water (9 mL) and dioxane (15 mL). 2-Mercaptoethanol (0.54 mL, 7.7 mmol) was added with stirring and 2-chloro-3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) pyrazine (2.3 g, 7 in dioxane (10 mL). 0.7 mmol, obtained from Step 1 of Example 52). The reaction mixture was heated at 100 ° C. for 22 hours. After cooling to room temperature, it was extracted with EtOAc. The organic layer is dried (K2COThree), And the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using hexane / EtOAc (1: 1) as eluent to give 1.71 g (65%) of the title compound as an orange oil. MS m / z 341 (M + H)+.
[0442]
Step 2: tert-Butyl 4- {3-[(2-phenoxyethyl) sulfanyl] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
The product obtained in Step 1 (0.135 g, 0.39 mmol), triphenylphosphine (0.134 g, 0.51 mmol) and phenol (48 mg, 0.51 mmol) were dissolved in dry THF (4 mL). Diethyl azodicarboxylate (80 μL, 0.51 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was then removed under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel with hexane / EtOAc (1: 1), then (CH2Cl2→ CHThreePurified on a second column using (OH). This gave 29 mg (18%) of the title compound as a yellow oil.
[0443]
Step 3: 2-[(2-phenoxyethyl) sulfanyl] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The product obtained in Step 2 (30 mg, 0.072 mmol) was added to CH2Cl2(0.75 mL) and cooled to ~ 0 ° C. Then trifluoroacetic acid (0.25 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 40 minutes. Removal of the solvent under vacuum gave 26 mg of a crude product as a beige solid. 13 mg of sample with 5% CHThreeCN + 95% water to 95% CHThreeSymmetryPrep C eluting with a gradient of CN + 5% water (0.2% TFA buffer)18Purification by reverse phase preparative HPLC on a column (150 ra 19 mm, 7 μm) gave 6 mg (39%) of the title product as a white solid. MS m / z 317 (M + H)+HRMS m / z C16H20NFourOS (M)+Theoretical value 316.1358, measured value 316.1355. Analysis (C16H20NFourOS ・ C2HFThreeO2・ 0.5H2O) C, H, N.
[0444]
Example 218
7- (2-{[4- (1-Piperazinyl) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] oxy} ethoxy) -2H-chromen-2-one
Step 1: tert-butyl 4- (4-chloro-1,2,5-thiadiazol-3-yl) -1-piperazinecarboxylate
CHThreeN-Boc-piperazine (2.97 g, 15.9 mmol) in CN (30 mL), K2COThreeA mixture of (2.20 g, 15.9 mmol) and 3,4-dichloro-1,2,5-thiadiazole (1.5 mL, 15.9 mmol) was stirred at 100 ° C. for 19 hours and further at room temperature for 4 days. The reaction mixture was then diluted with EtOAc and water. The organic phase is dried (K2COThree), And the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on two successive silica gel columns eluting with hexane / EtOAc (1: 1) and (7: 3) respectively. This gave 1.54 g (31%) of the title product as a yellow solid.
[0445]
Step 2: tert-Butyl 4- [4- (2-hydroxyethoxy) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] -1-piperazinecarboxylate
To a mixture of the product obtained in Step 1 (1.98 g, 6.5 mmol) and ethylene glycol (2.54 ml, 45.5 mmol) in pyridine (15 ml) was added Kt-BuO (1.24 g, 11 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours and at room temperature overnight. The solution was then poured into ice water and diluted with EtOAc. The organic phase is dried (MgSOFour), And the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography eluting with hexane / EtOAc (1: 1) to give 1.71 g (65%) of the title product as an orange oil. MS m / z 331 (M + H)+.
[0446]
Step 3: 4- (4- {2-[(2-oxo-2H-chromen-7-yl) oxy] ethoxy} -1,2,5-thiadiazol-3-yl) -1-piperazinecarboxylic acid tert- Butyl
To a mixture of the product from Step 2 (100 mg, 0.30 mmol), triphenylphosphine (102 mg, 0.39 mmol) and 7-hydroxycoumarin (63 mg, 0.39 mmol) in dry THF (5 mL) was added. Diethyl azodicarboxylate (DEAD; 61 μl, 0.39 mol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. After removal of the solvent, the residue was purified by silica gel chromatography eluting with hexane / EtOAc (1: 1) to give the title product as a white solid (176 mg), which was of low purity (according to HPLC. 67%). This material was used directly in the next step without further purification.
[0447]
Step 4: 7- (2-{[4- (1-piperazinyl) -1,2,5-thioasiazol-3-yl] oxy} ethoxy) -2H-chromen-2-one
The product obtained in Step 3 (176 mg) was added to CH2Cl2Dilute with (1.5 mL) and cool to ˜0 ° C. Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour. After removing the solvent under vacuum, the residue is hexane / EtOAc (1: 1) as eluent and then CH2Cl2/ MeOH / EtThreePurified by silica gel chromatography using N (90: 5: 5). This gave 45 mg (40%) of the title product as a white solid. MS m / z 375 (M + H)+.
[0448]
Example 219
7- (2-{[4- (1-Piperazinyl) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] oxy} ethoxy) isoquinoline
Step 1: tert-butyl 4- {4- [2- (7-isoquinolinyloxy) ethoxy] -1,2,5-thiadiazol-3-yl} -1-piperazinecarboxylate
  The title compound is the product of Example 218, Step 2 (100 mg, 0.30 mmol), triphenylphosphine (102 mg, 0.39 mmol), 7-hydroxyisoquinoline (57 mg, 0.39 mmol) and diethyl azodicarboxylate ( 61 μl, 0.39 mmol) was prepared according to the method of Example 218, step 3, except that the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days. An orange oil (0.34 g) of low purity (63% by HPLC) was obtained. This was used directly in the next step without further purification.
[0449]
Step 2: 7- (2-{[4- (1-Piperazinyl) -1,2,5-thiadiazol-3-yl] oxy} ethoxy) isoquinoline
The product obtained in Step 1 (340 mg) was added to CH2Cl2(1.5 mL) and cooled to ˜0 ° C. Trifluoroacetic acid (0.5 mL) was added and the reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 1 hour. After removing the solvent under vacuum, the residue is hexane / EtOAc (1: 1) as eluent and then CH2Cl2/ MeOH / EtThreePurified by silica gel chromatography using N (90: 5: 5). This gave 59 mg (55%) of the title product as a yellow oil. MS m / z (M + H)+358.
[0450]
Example 220
2- {2- [3- (2-Fluoroethoxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetic acid
Step 1: tert-Butyl 4- {3- [2- (3-hydroxyphenoxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} -1-piperazinecarboxylate
To a stirred solution of 2- (3-hydroxyphenoxy) ethanol (7.71 g, 0.05 mol) in dry DMF (100 mL) at 0 ° C. (ice bath) under nitrogen was added NaH (3.90 g, 0.9 mol). 163 mol) was added in small portions. When hydrogen evolution ceased, 2-chloro-3- (4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl) pyrazine (0.05 mol, 14.9 g) in dry DMF (70 mL); Obtained) was added all at once. The mixture was stirred at 65 ° C. for 1.75 hours. After cooling, H in DMF2The reaction was stopped by adding O. The mixture was filtered and concentrated under vacuum. The residue was dissolved in EtOAc and 1M KHSOFourAnd washed with water and dried (Na2SOFour+ Norit) and concentrated in vacuo to give the title compound as a beige viscous oil. Yield 94%. This product was used as such in the next step without further purification.
[0451]
Step 2: 2- {2- [3- (2-Fluoroethoxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The product obtained in Step 1 above (83 mg, 0.20 mmol) was added to CH2Cl2(8.0 mL), first triphenylphosphine supported by polymer (3.0 mmol / g) (133 mg, 0.40 mmol), 2-fluoroethanol (26 mg, 0.40 mmol), then azodi Treated with diethyl carboxylate (DEAD; 70 mg, 0.40 mmol). After the reaction mixture was shaken at room temperature for 18 hours, the solid support was filtered. Concentrate the filtrate under reduced pressure then dilute with MeOH (1.5 mL) and add CH.ThreeCN / H2O / TFA (gradient: CHThreePurification by preparative C-18 HPLC using CN 60% -90%, TFA 0.1%) gave a Boc protected intermediate. This material is not isolated and remains in CH2Cl2Treatment with a solution of medium 25% TFA for 30 minutes followed by concentration under reduced pressure gave 24 mg (25%) of the title compound. MS m / z 363 (M + H)+.
[0452]
Example 221
2- (2- {3- [2- (4-Methyl-1,3-thiazol-5-yl) ethoxy] phenoxy} ethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The title compound starts with 4-methyl-5-thiazolylethanol (57 mg, 0.40 mmol) and the product obtained in Example 220, Step 1 (83 mg, 0.20 mmol), Prepared according to the method to give 57 mg (51%) of the title compound. MS m / z 442 (M + H)+.
[0453]
Example 222
2- {2- [3- (chloropropylmethoxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The title compound was prepared according to the method of Example 2, Step 2, starting from cyclopropylmethanol (29 mg, 0.40 mmol) and the product obtained in Example 1, Step 1 (83 mg, 0.20 mmol). (31%) of the title compound was obtained. MS m / z 371 (M + H)+.
[0454]
Example 223
2- {2- [3- (3-Butenyloxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The title compound is prepared according to the method of Example 220, Step 2, starting from 3-buten-1-ol (29 mg, 0.40 mmol) and the product obtained in Step 1 of Example 220 (83 mg, 0.20 mmol). As a result, 57 mg (59%) of the title compound was obtained. MS m / z 371 (M + H)+.
[0455]
Example 224
N, N-dimethyl-N- {2- [3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] ethyl} amine, trifluoroacetate
The title compound was prepared according to the method of Example 2, Step 2, starting from 2-dimethylaminoethanol (36 mg, 0.40 mmol) and the product obtained in Example 220, Step 1 (83 mg, 0.20 mmol). 37 mg (37%) of the title compound were obtained. MS m / z 388 (M + H)+.
[0456]
Example 225
2- (1-Piperazinyl) -3- {2- [3- (tetrahydro-2H-pyran-4-yloxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine, trifluoroacetic acid
CH2Cl2A solution of the product obtained in Step 1 of Example 220 (208 mg, 0.50 mmol) in (8.0 mL) was first added to the polymer supported triphenylphosphine (3.0 mmol / g) (200 mg, 0 .60 mmol), tetrahydro-4H-pyran-4-ol (51 mg, 0.50 mmol) was then treated with diethyl azodicarboxylate (87 mg, 0.50 mmol). After the reaction mixture was shaken at room temperature for 18 hours, the solid support was filtered. After the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel chromatography. CH2Cl2/ Et2Elution with O (10: 1) gave the Boc protected crude intermediate which was converted to CHThreeCN / H2O / TFA (gradient: CHThreeFurther purification by preparative C-18 HPLC using CN 60% -90%, TFA 0.1%). This material is not isolated and remains in CH2Cl2Treatment with a solution of medium 25% TFA for 30 minutes followed by concentration under reduced pressure yielded 19 mg (7%) of the title compound. MS m / z 401 (M + H)+.
[0457]
Example 226
2- {2- [3- (2-methoxyethoxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine
Step 1: tert-butyl 4- (3- {2- [3- (2-methoxyethoxy) phenoxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -1-piperazinecarboxylate
To a stirred solution of the product obtained in Step 1 of Example 220 (716 mg, 1.84 mmol) in dry DMF (10 mL) was added NaH (80% dispersion in mineral oil; 66 mg, 2.75 mmol). . When hydrogen evolution ceased, 2-bromoethyl methyl ether (256 mg, 1.84 mmol) was added and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2.5 hours. The reaction was quenched by adding a mixture of HOAc (0.065 mL) and DMF (0.5 mL), followed by a mixture of water (0.065 mL) and DMF (0.50 mL). The resulting mixture was filtered, concentrated under vacuum, and the residue was dissolved in toluene. This solution was added to 1M KHSO.FourWash with aqueous solution and dry (Na2SOFour) And concentrated in vacuo to give 0.60 g (69%) of the title compound as an oil which was used in the next step without further purification.
[0458]
Step 2: 2- {2- [3- (2-methoxyethoxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine
The product from step 1 above was dissolved in a mixture of EtOAc (18 mL) and ether (9 mL) and 5M HCl / ether (9 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated hydrochloride was filtered off and washed thoroughly with ether. The hydrochloride salt was EtOAc / MeOH / EtThreeDissolved in N (100: 40: 5), NH as eluentThreeSaturated EtOAc / CHThreePurification by silica column chromatography using OH (100: 15). The combined pure fractions were concentrated in vacuo and the resulting oil was dried (˜0.8 torr, room temperature) to give 0.36 g (69%) of the title product. HRMS m / z C19H26NFourOFour(M)+The theoretical value of 374.1954, measured value 374.1947.
[0459]
Example 227
1- {2- [3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] ethyl} -2-pyrrolidinone
Compound (983 mg, 2.36 mmol), 1- (2-hydroxyethyl) -2-pyrrolidinone (427 mg, 3.30 mmol) and Ph obtained in Step 1 of Example 220 in dry THF (50 mL).ThreeTo a stirred mixture of P (867 mg, 3.30 mmol) was added diethyl azodicarboxylate (DEAD; 575 mg, 3.30 mmol) dissolved in dry THF (5 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature overnight and the solvent was evaporated. The residue was treated with EtOAc / hexane (1: 1) and the solid was filtered off. The filtrate was washed with 0.5M Na2COThreeWash with aqueous solution and dry (Na2SOFour) And concentrated in vacuo. The residue was purified by silica column chromatography to yield 1.1 g (88%) of N-Boc protected intermediate. This material was directly subjected to N-Boc deprotection as described in Step 2 of Example 220 to give 0.50 g (50% over two steps) of the title product as an oil. HRMS m / z Ctwenty twoH29NFiveOFour(M)+Theoretical value 427.2220, measured value 427.2227.
[0460]
Example 228
2- (1-Piperazinyl) -3- {2- [3- (tetrahydro-3-furanyloxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine
The title compound was prepared according to the method of Example 227 starting from the product of Example 220 Step 1 and 3-hydroxytetrahydrofuran. Yield 29% in two stages. HRMS m / z C20H26NFourOFour(M)+Theoretical value 386.1954, measured value 386.1963.
[0461]
Example 229
2- (1-Piperazinyl) -3- {2- [3- (tetrahydro-3-furanylmethoxy) phenoxy] ethoxy} pyrazine
The title compound was prepared according to the method of Example 227 starting from the product of Example 220 Step 1 and tetrahydro-3-furanmethanol. Yield 48% in two stages. HRMS m / z Ctwenty oneH28NFourOFour(M)+Theoretical value 40.2111, measured value 400.2098.
[0462]
Example 230
2-{[3- (2-{[3- (1-piperazinyl) -2-pyrazinyl] oxy} ethoxy) phenoxy] methyl} benzonitrile, trifluoroacetate
Triazabicyclodecene supported by the product obtained in Step 1 of Example 220 (62 mg, 0.15 mmol), 2-cyanobenzyl bromide (20 mg, 0.10 mmol) and polymer in MeCN (8 mL). A suspension of (PTBD) (400 mg) was shaken at room temperature for 48 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give a crude intermediate protected with N-Boc, which still contained some unreacted phenol (by HPLC). This material was dissolved in MeCN (8 mL) and then treated with PTBD (300 mg) and shaken overnight at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Next, leave the residue as it is CH2Cl2Treated with medium 25% TFA solution for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 32 mg (59%) of the title compound. MS m / z 432 (M + H)+.
[0463]
Example 231
2- {2- [3- (benzyloxy) phenoxy] ethoxy} -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The title compound was prepared according to the method of Example 230 starting from the product obtained in Step 220 of Example 220 (62 mg, 0.15 mmol) and benzyl bromide (17 mg, 0.10 mmol) to give 14 mg (27% ) Of the title compound was obtained. MS m / z 407 (M + H)+.
[0464]
Example 232
2- (1-piperazinyl) -3- (2- {3- [2- (2-pyridinyl) ethoxy] phenoxy} ethoxy) pyrazine, trifluoroacetate
CH2Cl2A solution of the product obtained in Step 1 of Example 220 (208 mg, 0.50 mmol) in (8 mL) was first triphenylphosphine (3.0 mmol / g) (200 mg; 0.60 mmol) supported by the polymer. ), 2- (2-hydroxyethyl) pyridine (62 mg, 0.50 mmol) followed by diethyl azabicarboxylate (87 mg, 0.50 mmol). The reaction mixture was shaken at room temperature for 3 hours and then filtered to remove the solid support. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the residue was purified by silica gel chromatography. Elution with diethyl ether yielded a crude intermediate protected with N-Boc, which was passed directly to CH.2Cl2Treated with medium 25% TFA solution for 30 minutes at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give 54 mg (20%) of the title compound. MS m / z 422 (M + H)+.
[0465]
Example 233
2-[(4-Methoxybenzyl) oxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.80 g, 4.0 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) and 4-methoxybenzyl alcohol (0.88 g, 6.4 mmol). ) And according to the method of Step 2 of Example 90. Oil; yield 72%. MS m / z 301 (M + H)+.
[0466]
Example 234
2- (1-Methyl-2-phenylethoxy) -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.15 g, 0.75 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) and 1-phenyl-2-propanol (163 mg, 1.2 mmol). ) And according to the method of Step 2 of Example 90. The crude product is 5% CHThreeCN + 95% water to 95% CHThreeSymmetryPrep C eluting with a gradient of CN + 5% water (0.2% TFA buffer)18Purification by reverse phase preparative HPLC on a column (150 ra 19 mm, 7 μm) gave 55 mg (18%) of the title product as a white solid. MS m / z 299 (M + H)+.
[0467]
Example 235
2- [2- (1-Naphtyl) ethoxy] -3- (1-piperazinyl) pyrazine, trifluoroacetate
The title compound was 2-chloro-3- (1-piperazinyl) pyrazine (0.50 g, 2.5 mmol; obtained from Step 1 of Example 90) and 1-naphthaleneethanol (0.69 g, 4.0 mmol). Prepared according to the method of Example 90, Step 2. The crude product is 5% CHThreeCN + 95% water to 95% CHThreeSymmetryPrep C eluting with a gradient of CN + 5% water (0.2% TFA buffer)18Purification by reverse phase preparative HPLC on a column (150 ra 19 mm, 7 μm) gave 290 mg (26%) of the title product as a white solid. MS m / z 335 (M + H)+. Analysis (C20Htwenty twoNFourO ・ C2HFThreeO2) C, H, N.
[0468]
Production of pharmaceutical composition
Example of tablet production
Ingredients mg / tablet
1. Effective compounds 10.0
2. Microcrystalline cellulose 57.0
3. Calcium hydrogen phosphate 15.0
4. Sodium glycolate starch 5.0
5. Silicon dioxide colloid 0.25
6. Magnesium stearate 0.75
Active ingredient 1 is mixed with ingredients 2, 3, 4 and 5 for about 10 minutes. Next, magnesium stearate is added and the resulting mixture is mixed for about 5 minutes and compressed into tablets. This may or may not be film coated.
[0469]
Pharmacological test
The ability of a compound of the invention to bind to or act on a specific 5-HT receptor subtype can be measured using in vitro and in vivo assays known in the art. The biological activity of the compounds prepared in the examples was investigated using various tests.
[0470]
Affinity assay
5-HT of Example Compound2CReceptor affinity is determined by competition studies, and each compound is tested for human 5-HT in serial dilutions.2CBound to membranes made from transfected HEK293 cell lines that stably express the receptor proteinThreeThe ability to displace H-labeled 5-HT was monitored with a scintillation proximity assay. Nonspecific binding was determined using 5 μM mianserin. The results obtained for the example compounds of the present invention are shown in Table 1. Typically 5HT2CReceptor affinity value (Ki, NM) ranged from 1 nM to 1500 nM.
Table 1
Compound Ki(nM)
Example 23 377
Example 57 24
Example 82 116
Example 125 171
Example 122 45
Example 150 50
Example 151 185
Example 167 34
Example 173 16
Example 183 10
Example 194 5
Example 231 12
[0471]
Efficacy assay
5-HT of Example Compound2CAgonist potency at the receptor is determined using the calcium chelate fluorescent dye FLUO-3 (Sigma, St. Louis, MO, U.S.A.)2CIt was measured by the intracellular calcium mobilization ability of transfected HEK293 cells expressing the receptor protein.
[0472]
Typically, 5-HT2CThe maximum agonist response ranged from 20-100% of the maximum response of 5-HT (serotonin) at a concentration of 1 μM.
[0473]
Toxicity test
Acute toxicity studies after fluorescence administration of some compounds of the Examples in mice show that lethality is typically observed at doses between about 200 mg / kg body weight to about 450 mg / kg body weight. It was.

Claims (20)

一般式(Ｉｂ)：
Figure 0004831903
〔式中、
Ｘ１およびＹ１は、独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ(Ｒ２７)−；
Ｒａは、アリールまたはヘテロアリールであり、各々、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−６−アルコキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、Ｃ３−５−アルキニルオキシ、Ｃ３−５−アルケニルオキシ、ジメチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、メチルアミノ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキルチオ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメチルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、Ｃ１−６−アルキルスルホンアミド、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ１−６−アシル、Ｃ１−６−アルキルカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、Ｃ１−６−アルキルスルホニルオキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アシルオキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキルチオ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキルチオ、ヘテロアリール−Ｃ１−６−アルキルチオ、アリール−Ｃ１−６−アルキルチオ、Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｎ−(Ｃ１−６−アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル)−Ｎ−メチルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル−Ｃ１−６−アルコキシ、アリール−Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ３−８−シクロアルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−６−アシル、アリール−Ｃ１−６−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルケニル、ヘテロシクリル−Ｃ２−６−アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリル−Ｃ１−６−アシル、−Ｎ(Ｒ２)(Ｒ３)、または−ＣＯＮ(Ｒ７)(Ｒ８ )で置換されていてもよく、ここでアリールまたはヘテロアリール上の置換基またはアリールまたはヘテロアリール上の置換基の一部としての任意のシクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、さらに、各々独立して１個以上の場所をＣ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、メタンスルホンアミド、Ｃ１−４−アルキルチオ、Ｃ１−４−アルキルスルホニル、Ｃ１−４−アシルで置換されていてもよく；
Ｒ ２ およびＲ ３ は、各々独立して水素、Ｃ １−６ −アルキル、Ｃ １−６ −アシル、−ＣＯＮ（Ｒ ７ ）（Ｒ ８ ）、アリール、ヘテロシクリル、アリール−Ｃ １−６ −アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ １−６ −アルキル、アリール−Ｃ １−６ −アシルまたはヘテロシクリル−Ｃ １−６ −アシルであり、いずれのアリールおよびヘテロシクリル残基も、さらに、各々独立して１個以上の位置でハロゲン、Ｃ １−４ −アルキル、Ｃ １−４ −アルコキシ、Ｃ １−４ −アルキルチオ、Ｃ １−４ −アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ（Ｒ ２ ）（Ｒ ３ ）で置換されていてもよく；またはＲ ２ およびＲ ３ はそれらが結合している窒素原子と一緒に、４−７個の環員を有し、さらにヘテロ原子を含んでいてもよい飽和ヘテロ環式環を形成し、該環はＣ １−６ −アルキル、Ｃ １−６ −アルコキシ、オキソまたはヒドロキシで置換されていてもよく；
Ｒ ７ およびＲ ８ は、各々独立して水素、Ｃ １−６ −アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ １−４ −アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ １−４ −アルキルであり、アリールおよびヘテロアリール残基は、各々独立して１個以上の位置でハロゲン、Ｃ １−６ −アルキル、Ｃ １−６ −アルコキシ、Ｃ １−６ −アルキルチオ、Ｃ １−６ −アルキルスルホニル、メタンスルホンアミド、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは−Ｎ（Ｒ ２ ）（Ｒ ３ ）で置換されていてもよく；またはＲ ７ およびＲ ８ は、それらが結合している窒素原子と共に、４−７個の環員を有する飽和ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して水素、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキルチオ、ハロゲン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセトアミド、フェニル、フェノキシまたはフェニルチオであり、ここでフェニル、フェノキシまたはフェニルチオは、各々独立して１個以上の位置をハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、シアノ、ヒドロキシまたはトリフルオロメチルで置換されていてもよく、あるいはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している炭素原子と一緒になってキノキサリン環を形成し、それは、１個以上の位置を、独立してハロゲン、メチル、メトキシ、メチルチオ、メチルスルホニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはアセトアミドで置換されていてもよく；
Ｒ２２は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ３−４−アルケニル、Ｃ１−４−アシル、Ｃ１−４−アルコキシカルボニル、２−ヒドロキシエチル、２−シアノエチルまたはテトラヒドロピラン−２−イル；
Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−４−アルコキシメチルまたはフルオロメチル；
Ｒ２５は水素またはＣ１−４−アルキル；
Ｒ２６は水素、Ｃ１−４−アルキルまたは、Ｙ１に結合した原子に隣接したＲａにおける炭素原子と結合し、５−または６−員環を形成し、それは更なるヘテロ原子を含んでいてもよい；
Ｒ２７は水素またはＣ１−４−アルキル ；そして
ｙおよびｚは各々独立して１または２である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。Formula (Ib):
Figure 0004831903
 [Where,
X 1 and Y 1 are independently —O—, —S— or —N (R 27 ) —;
R a is aryl or heteroaryl, each of which is C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, fluoro-C 1-6 -alkoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, C 3-5. - alkynyloxy, C 3-5 - alkenyloxy, dimethylamino -C 1-6 - alkoxy, methylamino -C 1-6 - alkoxy, C 1-6 - alkylthio, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoro Methylthio, difluoromethoxy, difluoromethylthio, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, halogen, hydroxy, nitro, cyano, trifluoromethylsulfonyloxy, C 1-6 -alkylsulfonamide, C 2-6 -alkenyl, C 2-6 -Alkynyl, C 1-6 -acyl, C 1-6 -Alkylcarbonyl-C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkylsulfonyl, C 1-6 -alkylsulfonyloxy, C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxycarbonyl, C 1-6 -alkoxycarbonyl-C 1-6 -alkyl, C 1-6 -acyloxy-C 1-6 -alkyl, hydroxy-C 1-6 -alkyl, hydroxy-C 1-6 -alkoxy, C 1- 6 -alkoxy-C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxy-C 1-6 -alkylthio, hydroxy-C 1-6 -alkylthio, heteroaryl-C 1-6 -alkylthio, aryl-C 1-6 - alkylthio, C 1-6 - alkoxy -C 3-6 cycloalkyl -C 1-6 - alkylamino, N- (C 1-6 - Al Carboxymethyl -C 1-6 - alkyl) -N- methylamino, heterocyclyl -C 1-6 - alkoxy, C 3-8 - cycloalkyl, C 3-6 - cycloalkyl -C 1-6 - alkoxy, aryl -C 1-6 -alkoxy, C 3-8 -cycloalkyloxy, aryl, aryloxy, arylthio, arylsulfonyl, aryl-C 1-6 -acyl, aryl-C 1-6 -alkyl, heterocyclyl-C 1-6 alkyl , Heterocyclyl-C 2-6 -alkenyl, heterocyclyl-C 2-6 -alkynyl, heterocyclyl, heterocyclyloxy, heterocyclylthio, heterocyclylsulfonyl, heterocyclylamino, heterocyclyl-C 1-6 -acyl, —N (R 2 ) (R 3 ), or substituted with —CON (R 7 ) (R 8 ) At best, wherein the aryl or any cycloalkyl as part of a substituent or substituents on the aryl or heteroaryl on the heteroaryl, aryl and heterocyclyl are further each independently 1 or more and May be substituted with C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, methanesulfonamide, C 1-4 -alkylthio, C 1-4 -alkylsulfonyl, C 1-4 -acyl;
R 2 and R 3 are each independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -acyl, —CON (R 7 ) (R 8 ), aryl, heterocyclyl, aryl-C 1-6 -alkyl. , Heterocyclyl-C 1-6 -alkyl, aryl-C 1-6 -acyl or heterocyclyl-C 1-6 -acyl, wherein each aryl and heterocyclyl residue is each independently one or more positions And halogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, C 1-4 -alkylsulfonyl, methanesulfonamide, nitro, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio or -N (R 2) (R 3) may be substituted by; or R 2 and R 3 are those Combined with the nitrogen atom to which they are, have 4-7 ring members, also form may saturated heterocyclic ring optionally containing a further hetero atom, which ring is C 1-6 - alkyl, C Optionally substituted with 1-6 -alkoxy, oxo or hydroxy;
R 7 and R 8 are each independently hydrogen, C 1-6 -alkyl, aryl, heteroaryl, aryl-C 1-4 -alkyl or heteroaryl-C 1-4 -alkyl, aryl and heteroaryl Each residue is independently at one or more positions halogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkylthio, C 1-6 -alkylsulfonyl, methanesulfonamide, nitro , Cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio or —N (R 2 ) (R 3 ); or R 7 and R 8 are the nitrogen to which they are attached. Together with the atoms form a saturated heterocyclic ring having 4-7 ring members;
R 20 and R 21 are each independently hydrogen, C 1-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy, C 1-4 -alkylthio, halogen, amino, methylamino, dimethylamino, acetamide, phenyl, phenoxy or Phenylthio, wherein phenyl, phenoxy or phenylthio are each independently substituted at one or more positions with halogen, methyl, methoxy, methylthio, cyano, hydroxy or trifluoromethyl, or R 20 and R 21 together with the carbon atom to which they are attached forms a quinoxaline ring, which is independently at one or more positions halogen, methyl, methoxy, methylthio, methylsulfonyl, nitro, cyano, Hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethylthio, amino Optionally substituted with methyl, methylamino, dimethylamino or acetamide;
R 22 is hydrogen, hydroxy, C 1-4 -alkyl, C 3-4- alkenyl, C 1-4 -acyl, C 1-4 -alkoxycarbonyl, 2-hydroxyethyl, 2-cyanoethyl or tetrahydropyran-2- Ill;
R 23 and R 24 are each independently hydrogen, C 1-4 -alkyl, hydroxymethyl, C 1-4 -alkoxymethyl or fluoromethyl;
R 25 is hydrogen or C 1-4 -alkyl;
R 26 is bonded to hydrogen, C 1-4 -alkyl or a carbon atom in R a adjacent to the atom bonded to Y 1 to form a 5- or 6-membered ring, which contains additional heteroatoms May be;
R 27 is hydrogen or C 1-4 -alkyl; and y and z are each independently 1 or 2.
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. Ｒａが置換されていてもよいピリジルである、請求項１記載の化合物。2. A compound according to claim 1 wherein R <a> is optionally substituted pyridyl. Ｒ２７がメチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物。R 27 is methyl or ethyl, The compound of claim 1 wherein. Ｘ１およびＹ１の両方が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。Both X 1 and Y 1 is -O-, and A compound according to claim 1 wherein. Ｘ１が−Ｓ−およびＹ１が−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。X 1 is -S- and Y 1 is -O-, and A compound according to claim 1 wherein. Ｘ１が−Ｏ−およびＹ１が−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。X 1 is -O- and Y 1 is -S-, A compound according to claim 1 wherein. Ｘ１およびＹ１の両方が−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。Both X 1 and Y 1 is -S-, A compound according to claim 1 wherein. Ｒ２２が水素である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 22 is hydrogen. Ｒ２３がメチル、ｚが１およびＲ２４が水素 である、請求項１から８のいずれかに記載の化合物。The compound according to any one of claims 1 to 8, wherein R 23 is methyl, z is 1 and R 24 is hydrogen. Ｒ２５が水素およびＲ２６が水素またはメチルである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。R 25 is hydrogen and R 26 is hydrogen or methyl, A compound according to any one of claims 1 to 9. （２Ｒ）−メチル−１−{３−(２−(３−ピリジニルオキシ)エトキシ]−２−ピラジニル}ピペラジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。2. The compound of claim 1, which is (2R) -methyl-1- {3- (2- (3-pyridinyloxy) ethoxy] -2-pyrazinyl} piperazine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof . （２Ｒ）−１−(３−{２−[(２−エトキシ−３−ピリジニル)オキシ]エトキシ}−２−ピラジニル)−２−メチルピペラジンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１記載の化合物。 (2R)-1-- with (3- {2 [(2-ethoxy-3-pyridinyl) oxy] ethoxy} -2-pyrazinyl) -2-methylpiperazine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof The compound of claim 1, wherein 活性成分としての請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を、薬理学的かつ薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。  A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 12 as an active ingredient together with a pharmacologically and pharmaceutically acceptable carrier. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と、薬理学的かつ薬学的に許容される担体とを含む、セロトニン関連疾患を予防または処置するための医薬組成物。  A pharmaceutical composition for preventing or treating a serotonin-related disease, comprising the compound according to any one of claims 1 to 12 and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable carrier. セロトニン関連疾患が５−ＨＴ２レセプター関連疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。Serotonin-related disease is 5-HT 2 receptor associated diseases, a pharmaceutical composition of claim 14. ５−ＨＴ２レセプター関連疾患が５−ＨＴ２Ｃレセプター関連疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。The pharmaceutical composition according to claim 15 , wherein the 5-HT 2 receptor-related disease is a 5-HT 2C receptor-related disease. ５−ＨＴ２Ｃレセプター関連疾患が摂食障害；記憶障害、精神***病、気分障害、不安障害、疼痛、性的機能不全、および泌尿器疾患から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。17. The pharmaceutical composition according to claim 16 , wherein the 5-HT 2C receptor related disease is selected from eating disorders; memory disorders, schizophrenia, mood disorders, anxiety disorders, pain, sexual dysfunction, and urological disorders. 摂食障害が肥満である、請求項１７に記載の医薬組成物。18. A pharmaceutical composition according to claim 17 , wherein the eating disorder is obesity. 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物と、薬理学的かつ薬学的に許容される担体とを含む、５−ＨＴ２レセプター機能を調節するための医薬組成物。A pharmaceutical composition for modulating 5-HT 2 receptor function, comprising the compound according to any one of claims 1 to 12 and a pharmacologically and pharmaceutically acceptable carrier. ５−ＨＴ２レセプター機能が５−ＨＴ２Ｃレセプター機能である、請求項１９記載の医薬組成物。5-HT 2 receptor function is the 5-HT 2C receptor function, claim 19 pharmaceutical composition.
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