JP4828268B2

JP4828268B2 - Stent

Info

Publication number: JP4828268B2
Application number: JP2006072715A
Authority: JP
Inventors: 輝幸谷田部; 弘昌小濱; 由紀夫清田
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2006-03-16
Filing date: 2006-03-16
Publication date: 2011-11-30
Anticipated expiration: 2026-03-16
Also published as: JP2007244662A

Description

本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内に挿入・留置して使用するステントに関するものである。 The present invention relates to a stent used by being inserted and placed in a living body such as a blood vessel, bile duct, trachea, esophagus, urethra and the like.

我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。 In response to the rapid increase in the number of patients with ischemic heart disease (angina pectoris, myocardial infarction) as the Westernization of dietary habits in Japan, percutaneous transvascularization is a method for reducing these coronary artery lesions. Coronary angioplasty (PTCA) has been performed and has become widespread. At present, the number of applied cases has increased due to technological development. From the one that was localized (the length of the lesion was short) and one-branch lesion (the lesion that had stenosis only in one site) at the time when PTCA started, The application of PTCA has been extended to those that are more eccentric and calcified in the more distal parts, and multi-branch lesions (lesions with stenosis in more than one site). PTCA is a long hollow tube called a guide catheter with a small incision in the artery of the patient's leg or arm and placement of an introducer sheath (leader) through the lumen of the introducer sheath, with the guide wire leading. After inserting the tube into the blood vessel and placing it at the entrance of the coronary artery, withdraw the guide wire, insert another guide wire and balloon catheter into the lumen of the guide catheter, and X-ray contrast the balloon catheter with the guide wire leading The procedure is to advance to the lesioned part of the patient's coronary artery and place the balloon in the lesioned part, where the doctor inflates the balloon at a predetermined pressure for 30 to 60 seconds once or a plurality of times. This dilates the vascular lumen of the lesion, thereby increasing blood flow through the vascular lumen. However, when the blood vessel wall is injured by the catheter, the intima proliferation, which is a healing reaction of the blood vessel wall, occurs, and restenosis has been reported at a rate of about 30 to 40%.

この再狭窄を予防する方法は、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、ステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状であった。 As a method for preventing this restenosis, a method using a device such as a stent or an atherectomy catheter has been studied, and some results have been achieved. A stent as used herein refers to a variety of diseases caused by stenosis or occlusion of blood vessels or other lumens. In order to treat various diseases, the stenosis or occlusion site is expanded and placed there to secure the lumen. A tubular medical device that can be used. Many of them are medical devices made of metal materials or polymer materials. For example, tubular materials made of metal materials or polymer materials with pores, metal wires or polymer material fibers are knitted. Various shapes such as those formed into a cylindrical shape have been proposed. The purpose of stent placement is to prevent and reduce restenosis that occurs after procedures such as PTCA, but the actual situation is that stenosis cannot be significantly suppressed with only the stent. there were.

そして近年では、このステントに免疫抑制剤や抗癌剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生物学的生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１にはタンタル製のステント本体の表面にポリ乳酸等の生分解性高分子と治療のための物質との混合物をコーティングしたステントが、また特許文献２にはステンレス製のステント本体の表面に薬剤層を設け、さらにこの薬剤層の表面にポリ乳酸等の生分解性高分子層を設けたステントがそれぞれ提案されている。 In recent years, the biological physiologically active substance such as an immunosuppressive agent or an anticancer agent is carried on the stent, and the biologically physiologically active substance is locally released over a long period of time at the indwelling site of the lumen. Many attempts have been made to reduce the rate. For example, Patent Document 1 discloses a stent in which a surface of a tantalum stent body is coated with a mixture of a biodegradable polymer such as polylactic acid and a therapeutic substance, and Patent Document 2 discloses a stainless stent body. There have been proposed stents in which a drug layer is provided on the surface of the drug and a biodegradable polymer layer such as polylactic acid is provided on the drug layer.

しかしながら、これら特許文献１や２で提案されたステントは、ステント本体がステンレスやタンタル等の金属材料で構成されているため、ステント本体が半永久的に生体内に留置されることになる。したがって、生分解性高分子が生体内で分解されて生物学的生理活性物質が放出された後、ステント本体の血管壁に対するメカニカルストレスに起因した慢性的な炎症が起こる可能性があるという問題点がある。これは上記特許文献１や２で提案されたステントに限定されるものではなく、金属材料を使用している全てのステントにおける問題点である。 However, in the stents proposed in Patent Documents 1 and 2, since the stent body is made of a metal material such as stainless steel or tantalum, the stent body is left in the living body semipermanently. Therefore, after the biodegradable polymer is degraded in vivo and the biological physiologically active substance is released, there is a possibility that chronic inflammation may occur due to mechanical stress on the blood vessel wall of the stent body. There is. This is not limited to the stents proposed in Patent Documents 1 and 2, but is a problem in all stents using a metal material.

さらに、非特許文献１には、高分子層が半永久的に生体内に留置されることによって、慢性的に炎症が持続する可能性がある上に、高分子の劣化によって再狭窄が誘発される恐れがあるばかりか、血栓症を併発する恐れさえあることが報告されている。 Furthermore, in Non-Patent Document 1, there is a possibility that inflammation is sustained chronically when a polymer layer is placed in a living body semipermanently, and restenosis is induced by degradation of the polymer. It has been reported that not only there is a fear, but there is even a risk of thrombosis.

一方、特許文献３に開示されているようなポリＬ乳酸でステント本体を形成した場合は、ポリＬ乳酸が生体内で分解するため、ステント本体が生体内で分解し、これにより長期間生体内に留置されて血管壁にメカニカルストレスを与えることに起因する慢性的な炎症が起こる可能性を回避できる。また、血管は加齢により徐々に蛇行していくが、ステントが消失すれば残った内皮細胞の層がこの蛇行運動に良好に追随できる。したがって、生体への侵襲がない、もしくは極めて侵襲のステントを提供できる。しかし、ポリＬ乳酸でステントを形成した場合は、ポリＬ乳酸自体が金属より機械的強度が弱いため、ステント形状にした時のラジアルフォース（ステントを血管内に留めるためにステント本体が血管壁に及ぼす径方向の力）が低い。したがって、病変部へ留置した際にステントが血管壁によって圧縮されて血管内腔を塞いだり、またステント自体が病変部から脱落する可能性があるといった問題点は未だ解決されずにいる。 On the other hand, when the stent body is formed of poly-L lactic acid as disclosed in Patent Document 3, since the poly-L lactic acid is decomposed in the living body, the stent body is decomposed in the living body. It is possible to avoid the possibility of chronic inflammation resulting from mechanical stress applied to the blood vessel wall. In addition, blood vessels gradually meander with aging, but if the stent disappears, the remaining endothelial cell layer can follow this meandering motion well. Therefore, it is possible to provide a stent that does not invade a living body or is extremely invasive. However, when a stent is formed with poly-L-lactic acid, the mechanical strength of poly-L-lactic acid itself is weaker than that of metal. Therefore, the radial force when the stent is formed (the stent body is attached to the vessel wall to keep the stent in the blood vessel). Low radial force). Therefore, the problem that the stent is compressed by the blood vessel wall to close the lumen of the blood vessel when placed in the lesion, or the stent itself may fall off from the lesion has not been solved.

特開平８−３３７１８号公報JP-A-8-33718 特開平９−５６８０７号公報JP-A-9-56807 Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２００２，２６４９−２６５１Circulation 2002, 2649-2651 ＷＯ０１／０６７９９０WO01 / 067990

本発明の目的は、高いラジアルフォースを有するステントを提供することにある。 An object of the present invention is to provide a stent having a high radial force.

このような目的は、下記（１）〜（１２）の本発明により達成される。
（１）結晶性ポリ乳酸と、
前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体をフィラー基材の表面に化学結合して形成させた複合充填材とを混合したポリ乳酸組成物からなることを特徴とするステント。
Such an object is achieved by the present inventions (1) to (12) below.
(1) crystalline polylactic acid,
A stent comprising a polylactic acid composition mixed with a composite filler formed by chemically bonding the optical isomer of crystalline polylactic acid to the surface of a filler substrate.

（２）前記結晶性ポリ乳酸と、前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体がステレオコンプレックスを形成していることを特徴とする（１）に記載のステント。 (2) The stent according to (1), wherein the crystalline polylactic acid and the optical isomer of the crystalline polylactic acid form a stereocomplex.

（３）前記結晶性ポリ乳酸の主成分がＬ−乳酸単位であり、かつ前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体の主成分がＤ−乳酸単位であることを特徴とする（１）ないし（２）に記載のステント。 (3) The main component of the crystalline polylactic acid is an L-lactic acid unit, and the main component of the optical isomer of the crystalline polylactic acid is a D-lactic acid unit (1) to (2) ) Stent.

（４）前記結晶性ポリ乳酸の主成分がＤ−乳酸単位であり、かつ前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体の主成分がＬ−乳酸単位であることを特徴とする（１）ないし（２）に記載のステント。 (4) The main component of the crystalline polylactic acid is a D-lactic acid unit, and the main component of the optical isomer of the crystalline polylactic acid is an L-lactic acid unit (1) to (2) ) Stent.

（５）前記フィラー基材が、生体吸収性材料からなることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載のステント。 (5) The stent according to any one of (1) to (4), wherein the filler base material is made of a bioabsorbable material.

（６）前記生体吸収性材料が、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、酸性ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムウィスカーからなる群から選択される少なくとも１つのものであることを特徴とする（５）に記載のステント。 (6) The bioabsorbable material is primary calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, acidic calcium pyrophosphate, calcium pyrophosphate, tricalcium phosphate, tricalcium phosphate, β-type tricalcium phosphate, α-type phosphate The stent according to (5), which is at least one selected from the group consisting of tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, hydroxyapatite, and calcium carbonate whiskers.

（７）前記ポリ乳酸組成物中に生物学的生理活性物質が包埋または分散されていることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載のステント。
(7) The stent according to any one of (1) to (6), wherein a biological physiologically active substance is embedded or dispersed in the polylactic acid composition.

（８）前記ポリ乳酸組成物が生物学的生理活性物質により被覆されていることを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載のステント。 (8) The stent according to any one of (1) to (6), wherein the polylactic acid composition is coated with a biological physiologically active substance.

（９）前記生物学的生理活性物質が、生分解性ポリマーと混合された状態で前記ポリ乳酸組成物を被覆していることを特徴とする（８）に記載のステント。 (9) The stent according to (8), wherein the biological physiologically active substance coats the polylactic acid composition in a state of being mixed with a biodegradable polymer.

（１０）前記生物学的生理活性物質が、さらに生分解性ポリマー層により被覆されていることを特徴とする（８）に記載のステント。 (10) The stent according to (8), wherein the biological physiologically active substance is further covered with a biodegradable polymer layer.

（１１）前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ乳酸ステレオコンプレックス、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１つのものであることを特徴とする（９）あるいは（１０）に記載のステント。 (11) The biodegradable polymer is polylactic acid, polylactic acid stereocomplex, polyglycolic acid, a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly-α-amino acid, collagen, laminin, The stent according to (9) or (10), wherein the stent is at least one selected from the group consisting of heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, and polycaprolactone.

（１２）前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つのものであることを特徴とする（７）〜（１１）のいずれかに記載のステント。 (12) The biological physiologically active substance is an anticancer agent, immunosuppressant, antibiotic, antirheumatic agent, antithrombotic agent, HMG-CoA reductase inhibitor, ACE inhibitor, calcium antagonist, antihyperlipidemia Drugs, integrin inhibitors, antiallergic agents, antioxidants, GPIIbIIIa antagonists, retinoids, flavonoids, carotenoids, lipid improvers, DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet agents, vascular smooth muscle growth inhibitors, anti The stent according to any one of (7) to (11), wherein the stent is at least one selected from the group consisting of inflammatory drugs, biological materials, interferons, and NO production promoting substances.

本発明のステントは、結晶性ポリ乳酸と、前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体をフィラー基材に結合して形成させた複合充填材とを混合したポリ乳酸組成物からなることを特徴としているため、高いラジアルフォースを有する。したがって、病変部へ留置した際にステントが血管壁によって圧縮されて血管内腔を塞いだり、またステント自体が病変部から脱落したりすることがない。 The stent of the present invention is characterized by comprising a polylactic acid composition obtained by mixing crystalline polylactic acid and a composite filler formed by bonding optical isomers of the crystalline polylactic acid to a filler base material. Therefore, it has a high radial force. Therefore, the stent is not compressed by the blood vessel wall when it is placed in the lesioned part and does not block the lumen of the blood vessel, and the stent itself does not fall out of the lesioned part.

以下、本発明のステントについて添付図面に示す好適実施形態に基づいて詳細に説明する。 Hereinafter, the stent of the present invention will be described in detail based on preferred embodiments shown in the accompanying drawings.

図１は、本発明のステントの一様態を示す平面図、図２は、図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３は、図２の複合充填材２２の部分拡大横断面図である。 1 is a plan view showing an embodiment of the stent of the present invention, FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA in FIG. 1, and FIG. 3 is a portion of the composite filler 22 in FIG. FIG.

図１〜図３に示す本発明のステント１は、結晶性ポリ乳酸２１と、結晶性ポリ乳酸２１の光学異性体２２２をフィラー基材２２１に結合して形成させた複合充填材２２とを混合したポリ乳酸組成物２で形成されている。したがって、生体内の病変部に留置された後、ポリ乳酸組成物２の分解によりステント１は生体内で完全に分解される。また、高いラジアルフォースを得ることができる。 The stent 1 of the present invention shown in FIGS. 1 to 3 is a mixture of crystalline polylactic acid 21 and a composite filler 22 formed by bonding an optical isomer 222 of crystalline polylactic acid 21 to a filler substrate 221. The polylactic acid composition 2 is formed. Therefore, after being placed in the lesioned part in the living body, the stent 1 is completely decomposed in the living body by the decomposition of the polylactic acid composition 2. Moreover, a high radial force can be obtained.

本発明の係るポリ乳酸については、以下の通りである。 The polylactic acid according to the present invention is as follows.

乳酸には光学異性体として、Ｌ−乳酸とＤ−乳酸が存在し、それらが重合してできるポリ乳酸には、Ｄ−乳酸単位が約１０％以下でＬ−乳酸単位が約９０％以上（すなわち主成分がＬ−乳酸単位である）、あるいはＬ−乳酸単位が約１０％以下でＤ−乳酸単位が約９０％以上（すなわち主成分がＤ−乳酸単位である）であるポリ乳酸で、光学純度が約８０％以上の結晶性ポリ乳酸と、Ｄ−乳酸単位が１０〜９０％で、Ｌ−乳酸単位が９０〜１０％であるポリ乳酸で、光学純度が約８０％以下の非晶性ポリ乳酸があることが知られている。 There are L-lactic acid and D-lactic acid as optical isomers in lactic acid, and polylactic acid obtained by polymerizing these has a D-lactic acid unit of about 10% or less and an L-lactic acid unit of about 90% or more ( That is, the main component is an L-lactic acid unit), or polylactic acid having an L-lactic acid unit of about 10% or less and a D-lactic acid unit of about 90% or more (that is, the main component is a D-lactic acid unit), A crystalline polylactic acid having an optical purity of about 80% or more, a polylactic acid having 10 to 90% D-lactic acid units and 90 to 10% L-lactic acid units, and an amorphous material having an optical purity of about 80% or less. It is known that there is a functional polylactic acid.

本発明で用いるポリ乳酸は、上記で言うところの結晶性ポリ乳酸である。なお、非晶性ポリ乳酸を用いた場合、非晶性ポリ乳酸は結晶性ポリ乳酸と比較して機械的強度に劣るため、ステントにした際に高いラジアルフォースを得ることができない。 The polylactic acid used in the present invention is the crystalline polylactic acid mentioned above. When amorphous polylactic acid is used, amorphous polylactic acid is inferior in mechanical strength as compared with crystalline polylactic acid, so that a high radial force cannot be obtained when it is formed into a stent.

本発明においては、結晶性ポリ乳酸２１の主成分がＬ−乳酸単位である場合、フィラー基材２２１に結合されている光学異性体２２２にはＤ−乳酸単位が主成分のものを用いている。また、結晶性ポリ乳酸２１の主成分がＤ−乳酸単位である場合、光学異性体２２２にはＬ−乳酸単位が主成分のものを用いている。したがって、結晶性ポリ乳酸２１と光学異性体２２２（Ｌ−乳酸単位が主成分のものとＤ−乳酸単位が主成分のもの）が界面でスレレオコンプレックスを形成するため、機械的強度を向上させることが可能である。 In the present invention, when the main component of the crystalline polylactic acid 21 is an L-lactic acid unit, the optical isomer 222 bonded to the filler base material 221 has a D-lactic acid unit as the main component. . Further, when the main component of the crystalline polylactic acid 21 is a D-lactic acid unit, the optical isomer 222 has an L-lactic acid unit as a main component. Therefore, the crystalline polylactic acid 21 and the optical isomer 222 (the L-lactic acid unit is the main component and the D-lactic acid unit is the main component) form a threo complex at the interface, thereby improving the mechanical strength. It is possible.

フィラー基材２２１は、生体適合性が高ければ特に限定されないが、生体吸収性材料であることが好ましく、例えば、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、酸性ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムウィスカー等が挙げられる。 The filler base material 221 is not particularly limited as long as the biocompatibility is high, but is preferably a bioabsorbable material. For example, primary calcium phosphate, secondary calcium phosphate, anhydrous dibasic calcium phosphate, acidic calcium pyrophosphate, calcium pyrophosphate, Examples thereof include calcium triphosphate, tricalcium phosphate, β-type tricalcium phosphate, α-type tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, hydroxyapatite, and calcium carbonate whisker.

フィラー基材２２１の平均粒径は、特に限定されないが、１０００μｍ以下であることが好ましく、１００μｍ以下であることがより好ましい。 The average particle size of the filler base material 221 is not particularly limited, but is preferably 1000 μm or less, and more preferably 100 μm or less.

フィラー基材２２１の表面には光学異性体２２２が結合されて、複合充填材２２を形成している。 An optical isomer 222 is bonded to the surface of the filler substrate 221 to form the composite filler 22.

複合充填材２２の製造方法は、特に限定されないが、例えば表面改質を施したフィラー基材２２１の表面上で光学異性体２２２のモノマーまたはダイマーを重合させる方法、または表面に反応性の活性基を導入したフィラー基材２２１と必要に応じて反応性の活性基を導入した光学異性体２２２を反応させ、両者間に化学結合を導入することにより得ることができる。 The method for producing the composite filler 22 is not particularly limited. For example, a method of polymerizing the monomer or dimer of the optical isomer 222 on the surface of the filler base material 221 subjected to surface modification, or a reactive group active on the surface. It can be obtained by reacting the filler base material 221 introduced with the optical isomer 222 introduced with a reactive active group as necessary and introducing a chemical bond between them.

その一例を挙げると、表面に反応性の活性基であるアミノ基を導入した第１リン酸カルシウム（フィラー基材２２１）と、結晶性ポリ乳酸２１の光学異性体２２２の末端のカルボキシル基を反応させてアミド結合を形成させることにより、複合充填材２２を得ることができる。 For example, the first calcium phosphate (filler base material 221) in which an amino group which is a reactive active group is introduced on the surface is reacted with the carboxyl group at the end of the optical isomer 222 of the crystalline polylactic acid 21. The composite filler 22 can be obtained by forming an amide bond.

なお、化学結合は、フィラー基材２２１と光学異性体２２２の間に十分な結合強度が得られるものであればアミド結合に限定されず、例えばエステル結合、ウレア結合、カルバメート結合、アミノ結合、スルホンアミド結合、リン酸エステル結合、リン酸アミド結合、スルフィド結合、ジスルフィド結合、イミン結合等が挙げられる。 The chemical bond is not limited to an amide bond as long as a sufficient bond strength can be obtained between the filler substrate 221 and the optical isomer 222. For example, an ester bond, a urea bond, a carbamate bond, an amino bond, a sulfone can be used. Examples include an amide bond, a phosphate ester bond, a phosphate amide bond, a sulfide bond, a disulfide bond, and an imine bond.

また、フィラー基材２２１表面の反応性の活性基は、フィラー基材２１自体が有するイオン（例えば水酸イオン）であっても、フィラー基材２１表面を公知の表面改質法、例えば分子末端に活性基を有するシランカップリング剤等により改質することで導入されたものであっても良い。末端に活性基を有するシランカップリング剤としては、例えば末端にアミノ基、エポキシ基、メルカプト基等を有するものが挙げられる。 Further, even if the reactive active group on the surface of the filler base material 221 is an ion (for example, a hydroxide ion) of the filler base material 21 itself, the surface of the filler base material 21 is modified by a known surface modification method such as a molecular terminal. It may be introduced by modification with a silane coupling agent having an active group. Examples of the silane coupling agent having an active group at the terminal include those having an amino group, an epoxy group, a mercapto group, and the like at the terminal.

また、光学異性体２２２の反応性活性基としてはポリ乳酸末端の水酸基あるいはカルボキシル基を利用することができる。また、必要に応じて適切な複数の官能基を持つポリマーまたは低分子化合物を反応させることで他の活性基に変えたものでも良い。 Further, as the reactive active group of the optical isomer 222, a polylactic acid-terminated hydroxyl group or carboxyl group can be used. Moreover, what was changed into the other active group by making the polymer or low molecular weight compound with a suitable some functional group react as needed may be used.

このようにフィラー基材２２１の表面に光学異性体２２２を結合させることによって、結晶性ポリ乳酸２１と光学異性体２２２が界面でスレレオコンプレックスを形成し、フィラー基材２２１（複合充填材２２）と結晶性ポリ乳酸２１との間で強固な相互作用が形成され、親和性が高くなる。したがって、光学異性体２２２を結合していないフィラー基材２２１と結晶性ポリ乳酸２１を混合した場合と比較して、機械的強度を向上させることが可能であり、所望の機械的特性を得ることができる。 Thus, by bonding the optical isomer 222 to the surface of the filler substrate 221, the crystalline polylactic acid 21 and the optical isomer 222 form a threo complex at the interface, and the filler substrate 221 (composite filler 22). A strong interaction is formed between the crystalline polylactic acid 21 and the crystalline polylactic acid 21, and the affinity is increased. Therefore, it is possible to improve the mechanical strength as compared with the case where the filler base material 221 not bonded with the optical isomer 222 and the crystalline polylactic acid 21 are mixed, and obtain desired mechanical characteristics. Can do.

前述のような構成からなるポリ乳酸組成物２は、ＪＩＳＫ７１１３に基づいた引張試験において高い機械的特性（破断強度、破断伸び）を有する。破断強度は、好ましくは７０〜５００ＭＰａの範囲であり、破断伸びは、好ましくは１５〜２００％の範囲である。 The polylactic acid composition 2 having the above-described configuration has high mechanical properties (breaking strength, breaking elongation) in a tensile test based on JIS K7113. The breaking strength is preferably in the range of 70 to 500 MPa, and the breaking elongation is preferably in the range of 15 to 200%.

結晶性ポリ乳酸２１と複合充填材２２の組成比は、９９：１〜５０：５０ｗｔ％の範囲が好ましい。この範囲を外れると、上記のような破断強度・破断伸びを得ることができない。 The composition ratio between the crystalline polylactic acid 21 and the composite filler 22 is preferably in the range of 99: 1 to 50:50 wt%. If it is out of this range, the above-mentioned breaking strength and breaking elongation cannot be obtained.

このようなポリ乳酸組成物２で形成されたステント１は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができれば、その材料、形状、大きさ等を特に限定されない。また、ステント１は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。 If the stent 1 formed of such a polylactic acid composition 2 can be placed in a lesioned part in a body lumen such as a blood vessel, a bile duct, a trachea, an esophagus, or a urethra, its material, shape, size There is no particular limitation on the method. The stent 1 may be either a balloon expansion type or a self-expansion type.

ステント１の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、ポリ乳酸組成物２の繊維状成形体を編み上げて円筒状に形成したものや、ポリ乳酸組成物２からなる管状成形体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。 The shape of the stent 1 is not particularly limited as long as it has sufficient strength to be stably placed in a lumen in a living body. For example, those obtained by knitting a fibrous molded body of the polylactic acid composition 2 into a cylindrical shape, and those obtained by forming pores in the tubular molded body made of the polylactic acid composition 2 are preferable.

ステント１の大きさは、適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は１．０〜３．０ｍｍ、長さは５〜５０ｍｍが好ましい。 What is necessary is just to select the magnitude | size of the stent 1 suitably according to an application location. For example, when used for the coronary artery of the heart, the outer diameter before expansion is usually 1.0 to 3.0 mm, and the length is preferably 5 to 50 mm.

ステント１の肉厚は、病変部に留置するために必要なラジアルフォースを有し、血流を阻害しない程度であれば特に限定されないが、１〜１０００μｍの範囲が好ましく、１０〜５００μｍの範囲がより好ましく、４０〜２００μｍの範囲が最も好ましい。 The thickness of the stent 1 is not particularly limited as long as it has a radial force necessary for placement in a lesion and does not inhibit blood flow, but is preferably in the range of 1 to 1000 μm, and more preferably in the range of 10 to 500 μm. More preferably, the range of 40 to 200 μm is most preferable.

なお、ポリ乳酸組成物２には、高い破断伸びを有する生分解性高分子がさらに含有されていてもよい。このような生分解性高分子としては、例えば、ポリエチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート、ポリブチレンサクシネート・アジペート、ポリ乳酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリグリコール酸−ポリカプロラクトン共重合体、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−トリメチレンカーボネート共重合体、ポリグリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体等が挙げられる。このような生分解性高分子がポリ乳酸組成物２に含有されていることによって、ポリ乳酸組成物２にさらに柔軟性と歪残存性を付与させることが可能となる。 The polylactic acid composition 2 may further contain a biodegradable polymer having a high elongation at break. Examples of such biodegradable polymers include polyethylene succinate, polybutylene succinate, polybutylene succinate adipate, polylactic acid-polycaprolactone copolymer, polyglycolic acid-polycaprolactone copolymer, polycaprolactone. , Polylactic acid-trimethylene carbonate copolymer, polyglycolic acid-trimethylene carbonate copolymer, and the like. By including such a biodegradable polymer in the polylactic acid composition 2, the polylactic acid composition 2 can be further imparted with flexibility and strain remaining properties.

また、ポリ乳酸組成物２にはＸ線不透過性物質が包埋または分散されていてもよい。 The polylactic acid composition 2 may be embedded or dispersed with a radiopaque material.

Ｘ線不透過性物質としては、例えば、硫酸バリウム、金粉、タングステン粉、タンタル粉、酸化ビスマス、次炭酸ビスマス、アミドトリゾ酸、イオキサグル酸、イオキシラン、イオタラム酸、イオパミドール、イオプロミド、イオヘキソール、イオメプロール、メトリゾ酸、ヨーダミド等が挙げられる。 Examples of radiopaque substances include barium sulfate, gold powder, tungsten powder, tantalum powder, bismuth oxide, bismuth subcarbonate, amidotrizoic acid, ioxaglic acid, ioxirane, iotalamic acid, iopamidol, iopromide, iohexol, iomeprol, metrizoic acid , Iodamide and the like.

また、ポリ乳酸組成物２には生物学的生理活性物質が包埋または分散されていてもよい。 The polylactic acid composition 2 may be embedded or dispersed with a biological physiologically active substance.

生物学的生理活性物質は、ステント１を病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果を有するものであることが好ましく、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症剤、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。 The biological and physiologically active substance preferably has an effect of suppressing restenosis when the stent 1 is placed in a lesion, for example, an anticancer agent, an immunosuppressant, an antibiotic, an antirheumatic agent, an antithrombotic agent Medicine, HMG-CoA reductase inhibitor, ACE inhibitor, calcium antagonist, antihyperlipidemic agent, integrin inhibitor, antiallergic agent, antioxidant, GPIIbIIIa antagonist, retinoid, flavonoid, carotenoid, lipid improver , DNA synthesis inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiplatelet drugs, vascular smooth muscle growth inhibitors, anti-inflammatory agents, biological materials, interferons, NO production promoters, and the like.

抗癌剤としては、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、等が好ましい。 As the anticancer agent, for example, vincristine, vinblastine, vindesine, irinotecan, paclitaxel, docetaxel, methotrexate and the like are preferable.

免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、エベロリムス、バイオリムス、タクロリムス、アザチオプリン、シクロスポリン、シクロフォスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。 As the immunosuppressive agent, for example, sirolimus, everolimus, biolimus, tacrolimus, azathioprine, cyclosporine, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil, gusperimus, mizoribine and the like are preferable.

抗生物質としては、例えば、マイトマイシン、アドリアマイシン、ドキソルビシン、アクチノマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。 As the antibiotic, for example, mitomycin, adriamycin, doxorubicin, actinomycin, daunorubicin, idarubicin, pirarubicin, aclarubicin, epirubicin, pepromycin, dinostatin styramer and the like are preferable.

抗リウマチ剤としては、例えば、メトトレキサート、チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリット等が好ましい。 As the anti-rheumatic agent, for example, methotrexate, sodium thiomalate, penicillamine, lobenzalit and the like are preferable.

抗血栓薬としては、より具体的には、例えば、へパリン、アスピリン、抗トロンビン製剤、チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。 More specifically, as an antithrombotic agent, for example, heparin, aspirin, antithrombin preparation, ticlopidine, hirudin and the like are preferable.

ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチン、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン等が好ましい。 As the HMG-CoA reductase inhibitor, for example, cerivastatin, cerivastatin sodium, atorvastatin, nisvastatin, itavastatin, fluvastatin, fluvastatin sodium, simvastatin, lovastatin, pravastatin and the like are preferable.

前記ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリル、シラザプリル、テモカプリル、デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。 As the ACE inhibitor, for example, quinapril, perindopril erbumine, trandolapril, cilazapril, temocapril, delapril, enalapril maleate, lisinopril, captopril and the like are preferable.

前記カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、ジルチアゼム、ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。 As the calcium antagonist, for example, hifedipine, nilvadipine, diltiazem, benidipine, nisoldipine and the like are preferable.

前記抗高脂血症薬としては、例えば、プロブコールが好ましい。 As the antihyperlipidemic agent, for example, probucol is preferable.

前記抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。 As the antiallergic agent, for example, tranilast is preferable.

前記抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。 Preferred examples of the antioxidant include catechins, anthocyanins, proanthocyanidins, lycopene, and β-carotene. Among catechins, epigallocatechin gallate is particularly preferable.

前記レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。 As the retinoid, for example, all-trans retinoic acid is preferable.

前記チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。 As the tyrosine kinase inhibitor, for example, genistein, tyrphostin, arbustatin and the like are preferable.

前記抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドが好ましい。 As the anti-inflammatory agent, for example, steroids such as dexamethasone and prednisolone are preferable.

前記生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃｆｉｂｒｏｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ）が好ましい。 Examples of the bio-derived material include EGF (epidemal growth factor), VEGF (basic endothelial growth factor), HGF (hepatocyte growth factor), PDGF (platelet growth factor), and PDGF (platelet growth factor).

なお、上記生物学的生理活性物質を、例えば、ポリ乳酸組成物２の表面に被覆しても良い。被覆の形態としては、例えば、生物学的生理活性物質と生分解性ポリマーを混合させた状態でポリ乳酸組成物２の表面に被覆する形態、あるいはポリ乳酸組成物２の表面を生物学的生理活性物質のみで被覆した後、さらに生物学的生理活性物質の表面に生分解性ポリマー層を設ける形態等が挙げられる。 In addition, you may coat | cover the said biological physiologically active substance on the surface of the polylactic acid composition 2, for example. As a form of coating, for example, a form in which the surface of the polylactic acid composition 2 is mixed in a state where a biological physiologically active substance and a biodegradable polymer are mixed, or the surface of the polylactic acid composition 2 is biologically physiological. Examples include a form in which a biodegradable polymer layer is further provided on the surface of the biological physiologically active substance after coating with the active substance alone.

上記生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸、ポリ乳酸ステレオコンプレックス、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトン等が挙げられる。 Examples of the biodegradable polymer include polylactic acid, polylactic acid stereocomplex, polyglycolic acid, a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly-α-amino acid, collagen, laminin, Examples include heparan sulfate, fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, and polycaprolactone.

本発明のステントの一様態を示す平面図である。It is a top view which shows the one aspect | mode of the stent of this invention. 図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図である。FIG. 2 is an enlarged cross-sectional view taken along line AA in FIG. 1. 図２の複合充填材２２の部分拡大横断面図である。FIG. 3 is a partially enlarged cross-sectional view of the composite filler 22 of FIG. 2.

符号の説明Explanation of symbols

１ステント
２ポリ乳酸組成物
２１結晶性ポリ乳酸
２２複合充填材
２２１フィラー基材
２２２光学異性体
DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Stent 2 Polylactic acid composition 21 Crystalline polylactic acid 22 Composite filler 221 Filler base material 222 Optical isomer

Claims

結晶性ポリ乳酸と、
前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体をフィラー基材の表面に化学結合して形成させた複合充填材とを混合したポリ乳酸組成物からなることを特徴とするステント。 Crystalline polylactic acid,
A stent comprising a polylactic acid composition mixed with a composite filler formed by chemically bonding the optical isomer of crystalline polylactic acid to the surface of a filler substrate.

前記結晶性ポリ乳酸と、前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体がステレオコンプレックスを形成していることを特徴とする請求項１に記載のステント。 The stent according to claim 1, wherein the crystalline polylactic acid and an optical isomer of the crystalline polylactic acid form a stereocomplex.

前記結晶性ポリ乳酸の主成分がＬ−乳酸単位であり、かつ前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体の主成分がＤ−乳酸単位であることを特徴とする請求項１ないし２に記載のステント。 3. The stent according to claim 1, wherein the main component of the crystalline polylactic acid is an L-lactic acid unit, and the main component of the optical isomer of the crystalline polylactic acid is a D-lactic acid unit. .

前記結晶性ポリ乳酸の主成分がＤ−乳酸単位であり、かつ前記結晶性ポリ乳酸の光学異性体の主成分がＬ−乳酸単位であることを特徴とする請求項１ないし２に記載のステント。 3. The stent according to claim 1, wherein the main component of the crystalline polylactic acid is a D-lactic acid unit, and the main component of the optical isomer of the crystalline polylactic acid is an L-lactic acid unit. .

前記フィラー基材が、生体吸収性材料からなることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のステント。 The stent according to any one of claims 1 to 4, wherein the filler substrate is made of a bioabsorbable material.

前記生体吸収性材料が、第一リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、酸性ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、β型リン酸三カルシウム、α型リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸カルシウムウィスカーからなる群から選択される少なくとも１つのものであることを特徴とする請求項５に記載のステント。 The bioabsorbable material is monocalcium phosphate, dicalcium phosphate, anhydrous dicalcium phosphate, acidic calcium pyrophosphate, calcium pyrophosphate, tricalcium phosphate, tricalcium phosphate, β-type tricalcium phosphate, α-type tricalcium phosphate, The stent according to claim 5, wherein the stent is at least one selected from the group consisting of tetracalcium phosphate, hydroxyapatite, and calcium carbonate whiskers.

前記ポリ乳酸組成物中に生物学的生理活性物質が包埋または分散されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のステント。 The stent according to any one of claims 1 to 6, wherein a biological physiologically active substance is embedded or dispersed in the polylactic acid composition.

前記ポリ乳酸組成物が生物学的生理活性物質により被覆されていることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のステント。 The stent according to any one of claims 1 to 6, wherein the polylactic acid composition is coated with a biological physiologically active substance.

前記生物学的生理活性物質が、生分解性ポリマーと混合された状態で前記ポリ乳酸組成物を被覆していることを特徴とする請求項８に記載のステント。 The stent according to claim 8, wherein the biological physiologically active substance coats the polylactic acid composition in a state of being mixed with a biodegradable polymer.

前記生物学的生理活性物質が、さらに生分解性ポリマー層により被覆されていることを特徴とする請求項８に記載のステント。 The stent according to claim 8, wherein the biological physiologically active substance is further covered with a biodegradable polymer layer.

前記生分解性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリ乳酸ステレオコンプレックス、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリヒドロキシ酪酸、ポリリンゴ酸、ポリ−α−アミノ酸、コラーゲン、ラミニン、ヘパラン硫酸、フィブロネクチン、ビトロネクチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ポリカプロラクトンからなる群から選択される少なくとも１つのものであることを特徴とする請求項９あるいは１０に記載のステント。 The biodegradable polymer is polylactic acid, polylactic acid stereocomplex, polyglycolic acid, polylactic acid and polyglycolic acid copolymer, polyhydroxybutyric acid, polymalic acid, poly-α-amino acid, collagen, laminin, heparan sulfate, The stent according to claim 9 or 10, wherein the stent is at least one selected from the group consisting of fibronectin, vitronectin, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, and polycaprolactone.

前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰIIｂIIIａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質からなる群から選択される少なくとも１つのものであることを特徴とする請求項７〜１１のいずれかに記載のステント。 The biological and physiologically active substance is an anticancer agent, immunosuppressive agent, antibiotic, antirheumatic agent, antithrombotic agent, HMG-CoA reductase inhibitor, ACE inhibitor, calcium antagonist, antihyperlipidemic agent, integrin Inhibitor, antiallergic agent, antioxidant, GPIIbIIIa antagonist, retinoid, flavonoid, carotenoid, lipid improver, DNA synthesis inhibitor, tyrosine kinase inhibitor, antiplatelet agent, vascular smooth muscle growth inhibitor, anti-inflammatory agent, The stent according to any one of claims 7 to 11, wherein the stent is at least one selected from the group consisting of a biological material, an interferon, and a NO production promoting substance.