JP4825957B2 - Antitumor agent - Google Patents
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Description
本発明は、アスコピロンPを用いた、腫瘍を治療するための剤に関する。更に詳細には、アスコピロンPと、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤に関する。 The present invention was used A Sukopiron P, regarding agents for treating tumors. More specifically, the A Sukopiron P, relates to an anti-tumor agent comprising as an active ingredient the vitamin A and / or vitamin A derivatives.
1,5−D−アンヒドロフルクトースは、ある種の子嚢菌や紅藻由来の酵素であるα−1,4−グルカンリアーゼを澱粉あるいは澱粉分解物に作用させることで生産することができる。1,5−D−アンヒドロフルクトースは、グルコースから水分子が1つ取れた特異的な構造を有する糖である。既に、これまで抗酸化活性(特許文献1参照)や抗菌活性を示すことが報告されているが(特許文献2参照)、さらに、最近の研究では血糖降下作用(特許文献3参照)も報告され、生理活性を持つことでも注目されている。 1,5-D-anhydrofructose can be produced by allowing α-1,4-glucan lyase, an enzyme derived from certain ascomycetes and red algae, to act on starch or starch degradation products. 1,5-D-anhydrofructose is a sugar having a specific structure in which one water molecule is removed from glucose. Already, it has been reported so far that it exhibits antioxidant activity (see Patent Document 1) and antibacterial activity (see Patent Document 2). Furthermore, in recent studies, a hypoglycemic action (see Patent Document 3) has also been reported. It is also attracting attention for its physiological activity.
アスコピロンは1,5−D−アンヒドロフルクトースを出発物質として酵素反応により調製できることが報告されている(特許文献4、特許文献5および特許文献6参照)。元来、アスコピロンはある種の子嚢菌により生合成されることが知られており(非特許文献1参照)、Pezizales目(例えば、Picaria leiocarpaおよびAnthracobia melaloma)ならびにTuberales目(例えば、Tuber melanosporum)の菌体抽出液を1,5−D−アンヒドロフルクトースに作用させ調製できることも報告されている。また、菌の種類により生合成されるアスコピロンの構造も異なる。
It has been reported that ascopyrone can be prepared by enzymatic reaction using 1,5-D-anhydrofructose as a starting material (see
アスコピロンの一つであるアスコピロンP(2−Hydroxymethyl−5−hydroxy−2,3−dihydro−4H−pyran−4−one)は、1978年および1981年に、米国の科学者のグループによって、アミロペクチン、アミロース、及びセルロースの熱分解で合成されることが報告され、有機合成の出発物質として使用された。(非特許文献2および非特許文献3参照)。
アスコピロンPは1,5−D−アンヒドロフルクトースと同様に抗酸化活性(特許文献7参照)、抗菌活性を有することが報告されている(特許文献8および特許文献9参照)。
Ascopilone P (2-Hydroxymethyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-4H-pyran-4-one), one of the ascopyrones, was introduced by a group of US scientists in 1978 and 1981 by the group of amylopectin, It was reported to be synthesized by pyrolysis of amylose and cellulose and used as a starting material for organic synthesis. (See Non-Patent Document 2 and Non-Patent Document 3).
Ascopyrone P has been reported to have an antioxidant activity (see Patent Document 7) and an antibacterial activity in the same manner as 1,5-D-anhydrofructose (see
現在、臨床の場で使用されている抗腫瘍剤の多くは、化学的性質上、フリーラジカル産生による細胞障害性を有し、それによる炎症惹起作用により、副作用(肝障害、腎障害、骨髄抑制、肺障害等)を併発する危険性が高い。これに対し、1,5−D−アンヒドロフルクトースおよびアスコピロンは抗酸化活性をもつことから、従来の抗腫瘍剤にみられるような副作用は少ないと考えられる。また、他の抗腫瘍剤との併用において、抗腫瘍効果の増強が期待できるだけでなく、副作用の軽減をもたらす化学療法補助薬への応用も期待できる。
本発明の目的は、アスコピロンP並びに、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体とを組み合わせて使用することで副作用が低減された安全で且つ優れた抗腫瘍剤を提供することにある。 An object of the present invention, A Sukopiron P and to provide a safe and excellent antitumor agent side effect is reduced by using a combination of vitamin A and / or vitamin A derivatives.
さらに本発明の他の目的および利点は、以下の説明から明らかになろう。 Still other objects and advantages of the present invention will become apparent from the following description.
一般に臨床の場においては、腫瘍の化学療法において、抗腫瘍剤単独での効果には限界があり、併用化学療法、すなわち、他剤と併用した治療法が多用されているのが現状である。本発明者らは、アスコピロンPの抗腫瘍能について、鋭意研究を重ねた結果、食事からも摂取できる栄養素であるビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体とアスコピロンPを併用することによって、それぞれの化合物を単独で使用したときよりもさらに優れた抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明に到達した。 In general, in the clinical setting, there is a limit to the effect of an antitumor agent alone in tumor chemotherapy, and the current situation is that combined chemotherapy, that is, a treatment method used in combination with other agents is frequently used. The present inventors have, for the anti-tumor capacity of A Sukopiron P, intensive result of extensive studies, by combining vitamin A and / or vitamin A derivatives and A Sukopiron P is a nutrient that can be ingested from the diet, respectively The present inventors have found that it exhibits an antitumor effect that is even better than when the compound is used alone, and has reached the present invention.
本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第1に、
(1)アスコピロンPと、
(2)ビタミンAおよびビタミンA誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種
を含有しそして上記ビタミンA誘導体がレチナール、レチノイン酸またはカロテンであることを特徴とする抗腫瘍剤によって達成される。
According to the present invention, the above objects and advantages of the present invention are as follows.
(1) Ascopiron P,
(2) at least one selected from vitamin A and the group consisting of vitamin A derivative and the vitamins A derivative is achieved by an anti-tumor agent characterized retinal, retinoic acid or carotene der Rukoto.
本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、第2に、
(1)アスコピロンPと、
(2)ビタミンAおよびビタミンA誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種を、それぞれ別個の製剤として含有しそして上記ビタミンA誘導体がレチナール、レチノイン酸またはカロテンであることを特徴とする腫瘍治療のためのキットによって達成される。
すなわち、生体内に腫瘍細胞を保有する個体にアスコピロンPと、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体を適当量しかるべき方法で投与することにより、有意に腫瘍の増殖ないし転移を抑制することが可能となる。
According to the present invention, the above objects and advantages of the present invention are secondly,
(1) Ascopiron P,
(2) at least one selected from vitamin A and the group consisting of vitamin A derivatives, respectively containing the separate formulations and the vitamin A derivative is retinal, treatment of tumors characterized by retinoic acid or carotene der Rukoto Achieved with a kit for.
That is, it is possible to significantly suppress tumor growth or metastasis by administering an appropriate amount of ascopilone P and vitamin A and / or vitamin A derivative to an individual having tumor cells in vivo. Become.
アスコピロンPと、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体を腫瘍の増殖抑制あるいは転移抑制のために併用することで、それぞれの化合物を単独で使用するときよりも投与量を大幅に低減できるだけでなく、抗腫瘍効果を著しく改善することができる。 And A Sukopiron P, and vitamin A and / or vitamin A derivatives In conjunction for the growth inhibition or metastasis inhibition of tumor, not only greatly reduce the doses than when using each compound alone, The antitumor effect can be significantly improved.
アスコピロンPとは、例えば子嚢菌(Ascomycetes)由来の1,5−D−アンヒドロフルクトース脱水酵素による1,5−D−アンヒドロフルクトースの脱水産物、その他に1,5−D−アンヒドロフルクトースをアルカリ条件下で処理するか或いは、加熱処理するなどの化学的あるいは物理的操作によって1,5−D−アンヒドロフルクトースを脱水して得られる化合物であってもよい。本発明で用いられるアスコピロンPは下記式 The A Sukopiron P, Tatoebako ascomycete (Ascomycetes) derived from 1, 5-D-anhydrofructose anhydrase by 1, 5-D-anhydrofructose de seafood, Other 1, 5-D-anhydrofructose May be a compound obtained by dehydrating 1,5-D-anhydrofructose by chemical or physical operation such as treatment under alkaline conditions or heat treatment. Ascopyrone P used in the present invention is lower following formula
本発明の有効成分の一つであるビタミンAおよびビタミンA誘導体は、主として乳製品をはじめとする動物性食品に広範に含まれており、レチノール、レチナール、レチノイン酸などと呼ばれる化合物である。また、植物性食品、特に緑黄色野菜にもプロビタミンAとしてカロテンが多く含有されており、摂取した際体内で変化してビタミンAとなる。ビタミンAおよびビタミンA誘導体の例としては、下記式 Vitamin A and vitamin A derivatives, which are one of the active ingredients of the present invention, are widely contained mainly in animal foods including dairy products, and are compounds called retinol, retinal, retinoic acid and the like. In addition, vegetable foods, especially green and yellow vegetables, contain a large amount of carotene as provitamin A, and when ingested, it changes in the body to become vitamin A. Examples of vitamin A and vitamin A derivatives include:
本発明におけるビタミンA誘導体の一つであるall−trans−レチノイン酸(atRA)は臨床の場で急性前骨髄球性白血病の化学療法で用いられる抗腫瘍薬である。
本発明において使用されうるビタミンA誘導体としては、上述したとおり、レチナール、レチノイン酸等が挙げられるが、中でもレチノイン酸、さらに詳細には9−cis−レチノイン酸、atRAが好ましい。
All-trans-retinoic acid (atRA), which is one of the vitamin A derivatives in the present invention, is an antitumor agent used in chemotherapy for acute promyelocytic leukemia in clinical settings.
Examples of the vitamin A derivative that can be used in the present invention include retinal and retinoic acid as described above. Among them, retinoic acid, more specifically 9-cis-retinoic acid and atRA are preferable.
本発明における製剤は、それ自体公知の種々の方法で投与することが可能であり、投与量、投与部位、投与する間隔、期間等は、患者の年齢や体重、病状あるいは他の薬剤や治療法と併用した場合などを考慮して決定することができる。投与方法としては、例えば、注射や点滴などの方法によって静脈内や皮下、腹腔内など直接体内に投与する方法や、経口投与などによることができ、特別に制限されない。 The preparation in the present invention can be administered by various methods known per se, and the dose, administration site, administration interval, period, etc., can be determined based on the patient's age, weight, medical condition or other drugs or treatment methods. It can be determined in consideration of the case of using together. The administration method can be, for example, a method of direct administration into the body such as intravenously, subcutaneously or intraperitoneally by a method such as injection or infusion, or oral administration, and is not particularly limited.
また、本発明における抗腫瘍剤は、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体並びに、アスコピロンPを有効成分として含有する単一組成物だけでなく、各化合物をそれぞれ有効成分として単独に含む製剤の組合せで構成されるキットのような形態であってもよい。キットの場合は、各製剤を投与直前に混合してもよく、あるいはそれぞれの製剤を異なる投与方法で投与してもよい。 Moreover, anti-tumor agent in the present invention, vitamin A and / or vitamin A derivatives and, not just a single composition containing A Sukopiron P as an active ingredient, a combination of a formulation comprising solely of each compound as an active ingredient each It may be in the form of a kit composed of In the case of a kit, each preparation may be mixed immediately before administration, or each preparation may be administered by different administration methods.
本発明における抗腫瘍剤の投与量は、投与方法、腫瘍の種類および重篤度により異なるが、例えば、体重1kg当り一回あたりの投与量としてアスコピロンPを0.000001μg〜1,000mgとしたとき、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体を0.001mg〜10mgとすることができる。また好ましくは、アスコピロンPを0.0001μg〜100mgとしたとき、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体を0.03mg〜3mgとすることができ、ビタミンA過剰症が生じない程度での投与が可能である。 The dose of the antitumor agent in the present invention, a method of administration may vary depending the type of tumor and severity, for example, a 0.000001μg~1,000mg the A Sukopiron P as a dose per one time per body weight 1kg In this case, the vitamin A and / or vitamin A derivative can be 0.001 mg to 10 mg. Also preferably, when the A Sukopiron P and 0.0001Myuji~100mg, vitamin A and / or vitamin A derivatives may be a 0.03Mg~3mg, it can be administered in a degree that hypervitaminosis A does not occur It is.
本発明の剤の形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、経皮吸収剤等が挙げられるが、特に制限されない。また、本発明の剤は、製剤を調製するうえで必要な他の成分例えば、製剤担体や賦形剤、安定剤等を含有することもできる。
さらに、本発明の効果を奏する限り、他の抗腫瘍剤あるいはその他の薬理成分あるいはブドウ糖などの栄養成分を含むことも可能である。
また、アスコピロンPと、ビタミンAおよび/またはビタミンA誘導体を一緒に食品に添加して、がん予防を目的とした健康食品のような形態をとることも可能である。
Examples of the form of the agent of the present invention include, but are not particularly limited to, tablets, capsules, powders, granules, suppositories, injections, and transdermal absorption agents. The agent of the present invention can also contain other components necessary for preparing a preparation, such as a preparation carrier, excipient, and stabilizer.
Furthermore, as long as the effects of the present invention are exhibited, other antitumor agents, other pharmacological components, or nutritional components such as glucose can also be included.
Also, the A Sukopiron P, added to the food together vitamin A and / or vitamin A derivatives, it is also possible to take such forms as health foods for the purpose of cancer prevention.
本発明の抗腫瘍剤は、人間以外の哺乳動物にも投与することができる。すなわち、その場合、人間以外の哺乳動物に対し、アスコピロンPと、ビタミンAおよびビタミンA誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種を、組合せで投与することによって、腫瘍の治療を行うことができる。
The antitumor agent of the present invention can also be administered to mammals other than humans. That is, the case against the mammal other than human, and A Sukopiron P, and at least one selected from the group consisting of vitamin A and vitamin A derivatives, by administering in combination, is possible to the treatment of tumors it can.
以下、実施例により本発明をさらに詳述する。本発明はかかる実施例により何ら制限されるものではない。
なお、以下の試験では、アスコピロンは公知の方法に基づいて調製したものを使用した。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of examples. The present invention is not limited to the embodiment.
In the following tests, ascopyrone was prepared based on a known method.
実施例1
[アスコピロンPとall−trans−レチノイン酸の抗腫瘍活性の相乗効果]
all−trans−レチノイン酸(atRA)は臨床の場で急性前骨髄球性白血病の化学療法で用いられる抗腫瘍薬である。そこで,急性前骨髄球性白血病由来の細胞株(U937)でアスコピロンPとatRAの抗腫瘍活性の相乗効果を調べた。
U937細胞の細胞培養液を種々の濃度のアスコピロンP溶液、all−transレチノイン酸(atRA)さらにアスコピロンPとatRAの混合溶液で刺激した。このときの溶液はいずれもジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解したものを用い、DMSOのみ添加したものをコントロールとした。
Example 1
[Synergistic effect of antitumor activity of ascopilone P and all-trans-retinoic acid]
all-trans-retinoic acid (atRA) is an antineoplastic agent used in the clinical setting of chemotherapy for acute promyelocytic leukemia. Therefore, the synergistic effect of the antitumor activity of ascopilone P and atRA was examined in a cell line derived from acute promyelocytic leukemia (U937).
The cell culture solution of U937 cells was stimulated with various concentrations of ascopyrone P solution, all-trans retinoic acid (atRA), and a mixed solution of ascopyrone P and atRA. The solutions at this time were all dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and the one added only with DMSO was used as a control.
所定の時間培養後、細胞を回収した後、4℃で30分間70%エタノールで固定した後、50μg/mlプロピジウムヨード(PI)溶液で染色した。30分後、FACSを用いてDNAヒストグラムを作成し、細胞死の割合を調べた。結果を図1に示す。 After culturing for a predetermined time, the cells were collected, fixed with 70% ethanol at 4 ° C. for 30 minutes, and then stained with a 50 μg / ml propidium iodide (PI) solution. After 30 minutes, a DNA histogram was prepared using FACS to examine the rate of cell death. The results are shown in FIG.
atRA(1μM)、アスコピロンP(0.3mM)およびアスコピロンP(0.7mM)で刺激後の死細胞の割合はそれぞれ3.4%、7.2%および20.7%であり、単剤での抗腫瘍活性が確認された。さらに、アスコピロンPとatRAの混合溶液では、死細胞の割合は34.0%と39.6%で、単剤の場合と比較して高い値を示した。この結果から、アスコピロンPとatRAとの併用によって抗腫瘍効果が増強されることが示唆された。 The percentage of dead cells after stimulation with atRA (1 μM), ascopyrone P (0.3 mM) and ascopyrone P (0.7 mM) was 3.4%, 7.2% and 20.7%, respectively. Antitumor activity was confirmed. Furthermore, in the mixed solution of ascopilone P and atRA, the ratio of dead cells was 34.0% and 39.6%, which was higher than that of the single agent. From these results, it was suggested that the combined use of ascopilone P and atRA enhances the antitumor effect.
次に、アスコピロンP単独で殺細胞効果が最も低かったHeLa細胞(APP1.4mMで死細胞の割合は8.3±2.0%)でU937細胞と同様の実験を試みた(図2)。atRAの濃度を1/10に下げ(0.1μM)、さらにアスコピロンPを3.5nM、0.35nMに下げた場合においても両者を併用することで殺細胞効果の増強を認めた。このことより、アスコピロンPはatRAと併用することで、極めて低い投与量で抗腫瘍効果を示すことが示唆された。 Next, an experiment similar to that of U937 cells was attempted with HeLa cells (APP1.4 mM, the ratio of dead cells being 8.3 ± 2.0%) that had the lowest cell killing effect with ascopilone P alone (FIG. 2). Even when the concentration of atRA was lowered to 1/10 (0.1 μM), and when Ascopirone P was lowered to 3.5 nM and 0.35 nM, the cell killing effect was enhanced by using both in combination. From this, it was suggested that ascopirone P exhibits an antitumor effect at a very low dose when used in combination with atRA.
実施例2
[アスコピロンPとレチノイン酸の抗腫瘍活性の相乗効果]
アスコピロンPと9−cisレチノイン酸(RA)の抗腫瘍活性の相乗効果を、HeLa細胞を用いて実施例1と同様の方法で評価した(図3)。アスコピロン、レチノイン酸いずれも本実験で供した濃度において、単独では殺細胞効果がほとんど認められなかった。しかしながら、両者を併用した場合、死細胞の割合は顕著に増加することから、抗腫瘍効果が増強されることが示唆された。
Example 2
[Synergistic effect of antitumor activity of ascopirone P and retinoic acid]
The synergistic effect of the antitumor activity of ascopilone P and 9-cis retinoic acid (RA) was evaluated in the same manner as in Example 1 using HeLa cells (FIG. 3). At both concentrations of ascopyrone and retinoic acid used in this experiment, almost no cell killing effect was observed. However, when both are used in combination, the proportion of dead cells increases significantly, suggesting that the antitumor effect is enhanced.
実施例3
[B16 melanoma細胞に対するin vivo抗腫瘍試験]
C57 BL/6マウスにB16 melanoma細胞(1×105個)を尻尾に皮下播種し、約3mmの腫瘍が生じた時点で、局所に皮下注射を開始した(4日間、計5回)。投与量はアスコピロンPを2.5mg/kg、9−cisレチノイン酸(RA)を30μg/kgとし、腫瘍の直径の増減で抗腫瘍効果を評価した。なおこの際、アスコピロンP、RAはPBS(燐酸緩衝液)に溶解したものを使用し、PBSのみを投与したものをコントロールとした。結果を図4に示す。
Example 3
[In vivo anti-tumor test against B16 melanoma cells]
C57 BL / 6 mice were seeded with B16 melanoma cells (1 × 10 5 cells) subcutaneously at the tail, and when a tumor of about 3 mm was formed, local subcutaneous injections were started (4 days, 5 times in total). The dosage was 2.5 mg / kg for Ascopirone P and 30 μg / kg for 9-cis retinoic acid (RA), and the antitumor effect was evaluated by increasing or decreasing the diameter of the tumor. At this time, ascopirone P and RA used were those dissolved in PBS (phosphate buffer), and those administered only with PBS were used as controls. The results are shown in FIG.
アスコピロンPとRAを併用した群は、他の3群とは明らかに異なり、1日目(24時間後)から腫瘍の萎縮が認められ、また腫瘍の増大速度も遅いことがわかった。すなわち、アスコピロンPとRAのin vivoにおける抗腫瘍活性の相乗効果を示すものである。また、屠殺後の解剖所見では、PBS投与群とレチノイン酸単独投与群において数匹臀部に腫瘍の転移が認められたが、アスコピロンPとレチノイン酸を併用した群では転移がほとんど観察されなかった。
The group using both Ascopilone P and RA was clearly different from the other 3 groups, and tumor atrophy was observed from the first day (24 hours later), and the tumor growth rate was slow. That is, it shows the synergistic effect of the antitumor activity of ascopilone P and RA in vivo. In addition, in the anatomical findings after sacrifice, tumor metastasis was observed in several buttocks in the PBS administration group and the retinoic acid single administration group, but almost no metastasis was observed in the group using ascopirone P and retinoic acid in combination.
Claims (7)
並びに
(2)ビタミンAおよびビタミンA誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種
を有効成分として含有しそして上記ビタミンA誘導体がレチナール、レチノイン酸またはカロテンであることを特徴とする抗腫瘍剤。 (1) Ascopirone P
And (2) at least one member selected from the group consisting of vitamin A and vitamin A derivatives as an active ingredient and an anti-tumor agent in which the vitamin A derivative is characterized retinal, retinoic acid or carotene der Rukoto.
並びに
(2)ビタミンAおよびビタミンA誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種
を、それぞれ別個の製剤として含有しそして上記ビタミンA誘導体がレチナール、レチノイン酸またはカロテンであることを特徴とする腫瘍の治療のためのキット。 (1) Ascopirone P
And (2) at least one selected from the group consisting of vitamin A and vitamin A derivatives, respectively containing the separate formulations and the vitamin A derivative is retinal, a tumor characterized by retinoic acid or carotene der Rukoto Kit for treatment.
(1)アスコピロンP
並びに
(2)ビタミンAおよびビタミンA誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種
を、組み合わせで投与しそして上記ビタミンA誘導体がレチナール、レチノイン酸またはカロテンであることを特徴とする腫瘍の治療方法。 For mammals other than humans (1) Ascopyrone P
And (2) Vitamin A and at least one selected from the group consisting of vitamin A derivatives, administered in combination and the vitamin A derivative is retinal tumors method for treating characterized by retinoic acid or carotene der Rukoto.
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