JP4825455B2

JP4825455B2 - Powder inhaler

Info

Publication number: JP4825455B2
Application number: JP2005161930A
Authority: JP
Inventors: ヴァハテルヘルベルト
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2005-05-02
Filing date: 2005-05-02
Publication date: 2011-11-30
Anticipated expiration: 2025-05-02
Also published as: JP2006305281A

Description

本発明は、吸入器に備えられるカプセルホルダー内に使用前に挿入されたカプセルから粉末薬剤組成物を吸入するための吸入器に関する。患者は、カプセルをカプセルホルダー内に挿入した後、作動部材を押して静止位置から移動させて出すことができ、これによって少なくとも１本のピンを協働させてカプセルホルダー内に突き刺すことができる。カプセルは、最低１本のピンにより突き刺され、薬剤組成物が放出される。 The present invention relates to an inhaler for inhaling a powdered pharmaceutical composition from a capsule inserted before use in a capsule holder provided in the inhaler. After inserting the capsule into the capsule holder, the patient can push out the actuating member to move it out of the rest position, thereby allowing the at least one pin to cooperate and pierce into the capsule holder. The capsule is pierced by at least one pin and the drug composition is released.

この種の吸入器は、例えば、ヨーロッパ特許０７０３８００Ｂ１又はヨーロッパ特許０９１１０４７Ａ１において説明されている。上記明細書により公知の吸入器は、皿型下側部分とこれに適合する同様の皿型リッドを有し、これら二つの部品は、縁部に備えられた連結部を中心に使用時に反転して離すことができる。下側部分とリッドの間で、同様に反転して開くことができるマウスピースと、その下に、下部に設けられるカプセルホルダーを備えたプレートとが連結部上で作動する。個々の組立部体が反転して開いた後、患者は、薬剤充填カプセルをカプセルホルダー内に挿入することができ、プレート及びカプセルホルダーとマウスピースとを回転させて下側部分に入れ、下側部分から側面に沿って突出するバネ荷重が加えられた作動部材によってカプセルを突き刺す。次いで、処置中の患者がマウスピースを吸入することにより薬剤組成物を患者の気道内に引き込む。 This type of inhaler is described, for example, in European patent 0703800 B1 or European patent 091 147 A1. The inhaler known from the above specification has a dish-shaped lower part and a similar dish-shaped lid that fits into it, and these two parts are inverted in use around a connection provided at the edge. Can be released. A mouthpiece that can likewise be flipped open between the lower part and the lid, and a plate with a capsule holder provided below the mouthpiece operate on the connecting part. After the individual assemblies are flipped open, the patient can insert the drug-filled capsule into the capsule holder, rotate the plate and capsule holder and mouthpiece into the lower part, The capsule is pierced by an actuating member to which a spring load is applied that protrudes along the side surface from the portion. The patient being treated then draws the pharmaceutical composition into the patient's airway by inhaling the mouthpiece.

本発明は、既知の吸入器を取扱いに関して更に改良するものである。 The present invention further improves the handling of known inhalers.

この目的は、第１の実施形態による吸入器の発明により達成され、作動部材は第１の作動でリッドを枢動させる閉鎖要素を下側部分から取り外すことができ、第２の作動で上述のようにカプセルの穴あけ工程を実行することができる二重機能作動部材として構成される。 This object is achieved by the invention of the inhaler according to the first embodiment, wherein the actuating member can remove the closure element for pivoting the lid in the first actuating from the lower part, Thus, it is configured as a dual function actuating member capable of executing the capsule drilling step.

本発明の本質的な利点は、機械式ラッチからリッドを解放するのに必要な力が直接リッドを通してではなく、二重機能作動部材を通して誘導されることである。これは、吸入器の使用を準備するために、時計仕掛型の装置を備えたリッドの開放を迅速且つ確実に保証する。 An essential advantage of the present invention is that the force required to release the lid from the mechanical latch is induced through the dual function actuating member rather than directly through the lid. This ensures a quick and reliable opening of the lid with the clockwork-type device in preparation for use of the inhaler.

時計仕掛型装置により下側部分からリッドを解放可能とするために、二重機能作動部材はその上側に凹部を有し、該凹部は、二重機能作動面が作動することにより前方へ移動するときに、傾斜面の形で閉鎖要素に対する摺動面を形成して下側部分からリッドを解放するように傾斜している。凹部はサイズを変えることができる。最小サイズは、時計仕掛型装置によって下側部分からリッドを解放できるのに十分な程度でなければならない。最大サイズは、二重機能作動部材の上面に依存する。実際のリッドの開放移動は、患者が前もってリッドを作動させることによって該リッドが完全に開くときに行うことができる。 In order to be able to release the lid from the lower part by the clockwork type device, the dual function actuating member has a recess on its upper side, and the recess moves forward by the actuation of the dual function actuating surface. Sometimes it is inclined to form a sliding surface for the closure element in the form of an inclined surface to release the lid from the lower part. The recess can vary in size. The minimum size must be sufficient to allow the lid to be released from the lower part by the clockwork device. The maximum size depends on the upper surface of the dual function actuating member. The actual lid opening movement can be performed when the lid is fully opened by the patient actuating the lid in advance.

また本発明によれば、反転させることもできるマウスピースは、マウスピースの迅速且つ確実な開放を保証するグリップ補助部を備える。グリップ補助部は、該補助部のマウスピースとの接触部が吸入時に患者が口に入れる必要があるマウスピースの領域の外側にあるように配置されている。開放のための接触面と吸入のための接触面とは、マウスピースの形状及び外観によって互いに明確に分離される。その結果、マウスピースは光学上及び実用上の両方で改良された外観を有し、これにより使用者が直感的に操作することができると同時に、最適な衛生状態を保証する。これは、吸入器使用時にこの構成部品が口中に置かれるので、マウスピースの分野では特に重要である。 Further, according to the present invention, the mouthpiece that can be reversed is provided with a grip auxiliary portion that ensures a quick and reliable opening of the mouthpiece. The grip assisting part is arranged so that the contact part of the assisting part with the mouthpiece is outside the region of the mouthpiece that the patient needs to put into the mouth during inhalation. The contact surface for opening and the contact surface for inhalation are clearly separated from each other by the shape and appearance of the mouthpiece. As a result, the mouthpiece has an improved appearance both optically and practically so that it can be operated intuitively by the user while at the same time ensuring optimal hygiene. This is particularly important in the mouthpiece field as this component is placed in the mouth when using the inhaler.

本発明によるリッドの時計仕掛様開放装置、及び本発明によるマウスピース上のグリップ補助部は、場合によっては関節炎に罹患していたか又は指の動きに何らかの制約を有していた理由により、吸入器の使用が困難であろうと認められる患者に対して、これらが確実な保持及び効果的な構成を与えるので、特に喘息発作の初期に非常に重要である。 The lid clockwork release device according to the present invention and the grip aid on the mouthpiece according to the present invention may be inhalers because, in some cases, suffered from arthritis or had some restrictions on finger movement. For patients who find it difficult to use, they are very important, especially in the early stages of an asthma attack, because they provide a reliable retention and effective configuration.

好ましい実施形態において、二重機能作動部材の復帰を助けるための二重機能作動部材とカプセルホルダーとの間のバネ要素に加えて、開放移動を助けるためにプレートと下側部分との間に少なくとも別の１つのバネ要素を備えることができ、この追加のバネ要素により、寸法が適切に選択される場合にリッド及び／又はマウスピースをバネ駆動により開くことが可能になり、これによって時計仕掛様開放装置が完成する。 In a preferred embodiment, in addition to the spring element between the dual function actuating member and the capsule holder to assist the return of the dual function actuating member, at least between the plate and the lower part to assist in the open movement. Another spring element can be provided, this additional spring element allowing the lid and / or mouthpiece to be opened by a spring drive when the dimensions are properly selected, thereby allowing the clockwork The opening device is completed.

好ましくは、二重機能作動部材は、プレート上又はカプセルホルダー上に移動可能に取り付けられる。従って、プレート及び／又はカプセルホルダーは、静止位置から作動位置に移動し、例えばガイドレールによって案内されるときに、プレートに沿って摺動する二重機能作動部材のための当接部を形成する。 Preferably, the dual function actuating member is movably mounted on the plate or on the capsule holder. Thus, the plate and / or capsule holder moves from the rest position to the operating position and forms an abutment for a dual function actuating member that slides along the plate, for example when guided by a guide rail. .

好ましい実施形態において、二重機能作動部材はバネ荷重が加えられる。静止位置においても存在する復元力は、二重機能作動部材の使用後に静止位置に戻すことを保証し、従って吸入プロセスを開始又は継続することができる。 In a preferred embodiment, the dual function actuating member is spring loaded. The restoring force that is also present in the rest position ensures that it returns to the rest position after use of the dual function actuating member, so that the inhalation process can be started or continued.

有利には、二重機能作動部材は、本体及びその上で係合する二つの平行ガイドアームを備える。ガイドアームは、下側部分内に突出し、対応する挿入部分（例えば、カプセルホルダーの外側上に備えるガイドスリーブと）と共に、二重機能作動部材が静止位置から様々な作動位置に移動して静止位置に戻るときに該二重機能作動部材を案内する役目を果たす。 Advantageously, the dual function actuating member comprises a body and two parallel guide arms engaged thereon. The guide arm protrudes into the lower part and, together with the corresponding insertion part (for example with a guide sleeve provided on the outside of the capsule holder), the dual function actuating member moves from the rest position to various actuating positions and rests It serves to guide the dual function actuating member when returning to step (b).

ガイドアームは、本体から離れたこれらの端部にエンドストップを有することができ、これらエンドストップは静止位置でガイドスリーブに当接している。これにより二重機能作動部材に対してバネ付勢が生成される。 The guide arms can have end stops at their ends remote from the body, the end stops abutting the guide sleeve in the rest position. This creates a spring bias against the dual function actuating member.

好適な実施形態においては、二重機能作動部材の本体は、上方ライフル面及び少なくとも１つの側方ライフル面を有する。これらのライフル面は両方とも設計要素であり、作動中に最適に保持するのを助ける。これらは、吸入領域外の二重機能作動部材の本体上にあり、従って、患者の口の領域とは接触しない。更に、ライフル面は全面のライフル面よりも小さな領域とすることができ、その上、吸入器の安全且つ迅速な使用を保証する。 In a preferred embodiment, the body of the dual function actuating member has an upper rifle surface and at least one lateral rifle surface. Both of these rifle surfaces are design elements and help to hold them optimally during operation. They are on the body of the dual function actuating member outside the inhalation area and therefore do not contact the patient's mouth area. Furthermore, the rifle surface can be a smaller area than the entire rifle surface, as well as ensuring safe and quick use of the inhaler.

便宜上、静止位置における上方ライフル面が、リッドに最も近い領域に該リッドの閉鎖要素を収容する凹部を備えて形成される。凹部の内側で側方ライフル面の方向に配向された側壁は、本体が挿入されたときに閉鎖要素の摺動面を形成するように傾斜しており、このようにして閉鎖要素がリッドと共にラッチ位置から引き上げられる。 For convenience, the upper rifle surface in the rest position is formed with a recess for receiving a closure element of the lid in the region closest to the lid. The side walls oriented in the direction of the side rifle surface inside the recess are inclined to form a sliding surface for the closure element when the body is inserted, thus latching the closure element with the lid Raised from position.

有利には、下側部分にラッチされたプレートは、該プレートが下側部分から離れて旋回できるように下側部分から取り外すことができる。この旋回機能は、吸入器の清掃を容易にする。プレートと下側部分との間のラッチは、突出する保持突起によって行うことができる。 Advantageously, the plate latched in the lower part can be removed from the lower part so that the plate can pivot away from the lower part. This swivel function facilitates cleaning of the inhaler. The latch between the plate and the lower part can be effected by a protruding holding projection.

また、カプセルホルダー中に突き刺すことが可能な最低１本のピンを備えた二重機能作動部材は、下側部分にラッチされたプレートと共に下側部分から取り外し可能であり且つ離れる方向に回転可能にプレートに取り付けられるよう、吸入器の全ての実施形態を構成することも可能である。 Also, the dual function actuating member with at least one pin that can be pierced into the capsule holder is removable from the lower part with the plate latched on the lower part and can be rotated away It is also possible to configure all embodiments of the inhaler to be attached to the plate.

次に、本発明の理解を更に容易にするために、以下の図面（図１）を参照しながらより詳細に説明する。 Next, in order to further understand the present invention, it will be described in more detail with reference to the following drawing (FIG. 1).

図１は吸入器の分解図を示している。基本的な構成部品は、プレート９を収容し該プレートによって覆われる下側部分１と、グリップ補助部１７を備えスクリーンホルダー１１の保持突起により下側部分１にラッチ可能なマウスピース１２と、下側部分１と相補的な形状にされたリッド１３である。 FIG. 1 shows an exploded view of the inhaler. The basic components are a lower part 1 that houses and is covered by a plate 9, a mouthpiece 12 that includes a grip auxiliary part 17 and can be latched on the lower part 1 by a holding projection of the screen holder 11, and a lower part The lid 13 is shaped to be complementary to the side portion 1.

吸入器の閉状態において、リッド１３の閉鎖要素１４がプレート９に作用し、摩擦係合によって保持される。また、閉鎖要素１４にビード様構造を設けることによって連結係合を達成することもできる。リッド１３の閉鎖要素１４がプレート９に作用するために、二重機能作動部材７の本体は凹部を備えており、閉鎖要素１４が閉じるにつれて該凹部に該閉鎖要素が挿入される。凹部８は、傾斜した側壁を有し、リッドに最も近い上方ライフル面１５の領域に配置されている。特に確実な操作のために、二重機能作動部材７はまた、少なくとも１つの側方ライフル面１６を備える。 In the closed state of the inhaler, the closure element 14 of the lid 13 acts on the plate 9 and is retained by frictional engagement. The coupling engagement can also be achieved by providing a bead-like structure on the closure element 14. In order for the closure element 14 of the lid 13 to act on the plate 9, the body of the dual function actuating member 7 is provided with a recess, which is inserted into the recess as the closure element 14 closes. The recess 8 has an inclined side wall and is disposed in the region of the upper rifle surface 15 closest to the lid. For particularly reliable operation, the dual function actuating member 7 also comprises at least one side rifle surface 16.

リッド１３を開くためには、最初に二重機能作動部材７を吸入器に向かって動かす即ち押す。リッド１３の閉鎖要素１４は凹部８の傾斜した側壁と接触し、本体７が前進し続けると該凹部が摺動面として働いて、リッド１３を解放する。 In order to open the lid 13, the dual function actuating member 7 is first moved or pushed towards the inhaler. The closure element 14 of the lid 13 contacts the inclined side wall of the recess 8 and, as the body 7 continues to advance, the recess acts as a sliding surface and releases the lid 13.

下側部分１は、カップ形であり、プレート９の下側に取り付けられるカプセルホルダー４全体を収容する。薬剤充填カプセル（図示せず）をカプセルホルダー４内に配置するためには、マウスピース１２も反転して開かなければならない。図１に示す実施形態において、これは図示したグリップ補助部１７に働きかけることによって行われる。 The lower part 1 is cup-shaped and accommodates the entire capsule holder 4 attached to the lower side of the plate 9. In order to place a drug-filled capsule (not shown) in the capsule holder 4, the mouthpiece 12 must also be flipped open. In the embodiment shown in FIG. 1, this is done by acting on the illustrated grip aid 17.

リッド１３及びマウスピース１２のこの開状態において、カプセルを、プレート９内の開口を通してカプセルホルダー４内に配置することができる。次いで、マウスピース１２を再び旋回して戻し、プレート９中にスクリーンホルダー１１の保持突起をラッチすることより再び閉じられる。活性物質を放出するためには、少なくとも１本のピン、好ましくは２本の垂直にオフセットした平行ピン６が二重機能作動部材７の本体上に取り付けられ、二重機能作動部材７が押されると、カプセル（図示せず）に向かって連続的に移動して、前記カプセルに穴をあける。穴あけプロセスは検査窓２を通して観察することができる。 In this open state of the lid 13 and the mouthpiece 12, the capsule can be placed in the capsule holder 4 through an opening in the plate 9. The mouthpiece 12 is then swung back again and closed again by latching the retaining projection of the screen holder 11 in the plate 9. In order to release the active substance, at least one pin, preferably two vertically offset parallel pins 6 are mounted on the body of the dual function actuating member 7 and the dual function actuating member 7 is pushed. And continuously moving toward the capsule (not shown) to puncture the capsule. The drilling process can be observed through the inspection window 2.

カプセルホルダー４には、１つ又は複数のピン６の移動方向に一致する軸方向に配向された、１つ又は少なくとも２つの管状ピンガイド部がある。これは、カプセル（図示せず）上の１つ又は複数のピンの正確な照準合わせを確実にし、また、二重機能作動部材７の付加的な案内を可能にする。しかしながら、基本的な案内は、側面に沿って取り付けられ２つのガイドアーム１８によって得られる。ガイドアーム１８はまた、プレテンション下で二重機能作動部材７を保持する働きがある。このため、ガイドアーム１８には、本体から離れたアームの端部に、二重機能作動部材７の静止位置でカプセルホルダー４のガイドスリーブ上に当接するエンドストップが備えられている。ガイドスリーブは、カプセルホルダー４の外側上に備えられる。ガイドアーム１８の間には、軸方向に向かって１つ又は複数のピン６に平行に延びる螺旋バネ５があり、該螺旋バネ５はガイドアーム１８の長さに一致し、二重機能作動部材が静止位置でも付勢されるようになる。 The capsule holder 4 has one or at least two tubular pin guides that are axially oriented to coincide with the direction of movement of the one or more pins 6. This ensures accurate aiming of one or more pins on the capsule (not shown) and also allows additional guidance of the dual function actuating member 7. However, basic guidance is obtained by two guide arms 18 mounted along the sides. The guide arm 18 also serves to hold the dual function actuating member 7 under pretension. For this purpose, the guide arm 18 is provided with an end stop that abuts on the guide sleeve of the capsule holder 4 at the stationary position of the dual function actuating member 7 at the end of the arm remote from the main body. A guide sleeve is provided on the outside of the capsule holder 4. Between the guide arms 18, there is a helical spring 5 extending in the axial direction parallel to the pin or pins 6, which corresponds to the length of the guide arm 18 and is a dual function actuating member. Will be biased even in the rest position.

下側部分１、プレート９、マウスピース１２及びリッド１３の個々の組立体は、連結ソケット及び連結ボルトによって共に連結され、全て、このボルトを中心に相対的に可動又は枢動可能である。 The individual assemblies of the lower part 1, the plate 9, the mouthpiece 12 and the lid 13 are connected together by a connection socket and a connection bolt, all of which are movable or pivotable relative to each other about this bolt.

吸入に使用される薬剤組成物は、吸入器による投薬が治療上望ましい全ての種類の粉末薬剤とすることができる。これに関連して特に好ましいのは、抗コリン剤、β−２−アゴニスト、ステロイド、ＰＤＥＩＶ阻害剤、ＬＴＤ４−拮抗剤、及びＥＧＦＲ−キナーゼ阻害剤の中から選択された薬剤組成物である。 The pharmaceutical composition used for inhalation can be any type of powdered drug for which administration by inhaler is therapeutically desirable. Particularly preferred in this context are pharmaceutical compositions selected from among anticholinergic agents, β-2-agonists, steroids, PDE IV inhibitors, LTD4-antagonists, and EGFR-kinase inhibitors.

使用する抗コリン剤は、好ましくは、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化イプラトロピウム、グリコピロニウム塩、塩化トロスピウム、トルテロジン、トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロマイド、スコピン２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロマイド、トロペノール３，３´，４，４´−テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン３，３´，４，４´−テトラフルオロベンジレートメトブロマイド、トロペノール４，４´−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン４，４´−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、トロペノール３，３´−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、スコピン３，３´−ジフルオロベンジレートメトブロマイド、トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド、２，２−ジフェニルプロピオネートシクロプロピルトロピンメトブロマイド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロマイド、メチル４，４´−ジフルオロベンジレートシクロプロピルトロピンメトブロマイド、トロペノール９−ヒドロキシ−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、スコピン９−ヒドロキシ−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、トロペノール９−メチル−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、スコピン９−メチル−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、トロペノール９−エチル−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイド、及びスコピン９−ヒドロキシメチル−キサンチン−９−カルボキシレートメトブロマイドの中から選択され、もしくは任意選択的にラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意選択的にこれらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。 The anticholinergic agent used is preferably tiotropium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, ipratropium bromide, glycopyrronium salt, trospium chloride, tolterodine, tropenol 2,2-diphenylpropionate methobromide, scopine 2,2-diphenylpropionate methobromide, scopine 2-fluoro-2,2-diphenylacetate methobromide, tropenol 2-fluoro-2,2-diphenylacetate methobromide, tropenol 3,3 ', 4,4'-tetra Fluorobenzylate methobromide, scopine 3,3 ', 4,4'-tetrafluorobenzylate methobromide, tropenol 4,4'-difluorobenzylate methobromide, scopine 4,4'-difluorobenzylate meth Romide, tropenol 3,3'-difluorobenzilate methobromide, scopine 3,3'-difluorobenzylate methobromide, tropenol 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylate methobromide, tropenol 9-fluoro-fluorene-9-carboxyl Rate metobromide, scopine 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylate methobromide, scopine 9-fluoro-fluorene-9-carboxylate methobromide, tropenol 9-methyl-fluorene-9-carboxylate methobromide, scopine 9-methyl Fluorene-9-carboxylate methobromide, cyclopropyl tropine benzylate methobromide, 2,2-diphenylpropionate cyclopropyl tropine meth Romide, cyclopropyltropin 9-hydroxy-xanthine-9-carboxylate methobromide, cyclopropyl tropine 9-methyl-fluorene-9-carboxylate methobromide, cyclopropyltropin 9-methyl-xanthine-9-carboxylate methobromide, Cyclopropyltropin 9-hydroxy-fluorene-9-carboxylate methobromide, methyl 4,4'-difluorobenzilate cyclopropyltropine methobromide, tropenol 9-hydroxy-xanthine-9-carboxylate methobromide, scopine 9-hydroxy- Xanthine-9-carboxylate metobromide, tropenol 9-methyl-xanthine-9-carboxylate metobromide, scopine 9-methyl-xa Nthine-9-carboxylate metobromide, tropenol 9-ethyl-xanthine-9-carboxylate metobromide, tropenol 9-difluoromethyl-xanthine-9-carboxylate metobromide, and scopine 9-hydroxymethyl-xanthine-9-carboxyl It may be selected from rate-metobromide or optionally in the form of a racemate, enantiomer, or diastereomer, optionally in the form of these solvates and / or hydrates. May be.

使用したβ−２−アゴニストは、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモール、Ｓｏｔｅｒｅｎｏｔ、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルフォンアミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルフォニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンズイミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノール、及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ．−ブチルアミノ）エタノールの中から選択され、もしくは任意選択的にラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意選択的にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。 The β-2-agonists used are preferably albuterol, bambuterol, vitorterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, isoetarine, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meladrine, metaproterenol, Orciprenaline, pyrbuterol, procaterol, reproterol, limiterol, ritodrine, salmeterol, salmefamol, Soterenot, sulfonterol, thiaramide, terbutaline, tolbuterol, CHF-1035, HOKU-81, KUL-1248, 3- (4- {6- [ 2-hydroxy-2- (4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl) -ethylamino] Hexyloxy} -butyl) -benzenesulfonamide, 5- [2- (5,6-diethyl-indan-2-ylamino) -1-hydroxy-ethyl] -8-hydroxy-1H-quinolin-2-one, 4 -Hydroxy-7- [2-{[2-{[3- (2-phenylethoxy) propyl] sulfonyl} ethyl] -amino} ethyl] -2 (3H) -benzothiazolone, 1- (2-fluoro-4- Hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [3- (4-methoxybenzyl-amino) -4-hydroxyphenyl] -2- [ 4- (1-Benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoo Xazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylaminophenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H- 1,4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-n-butyloxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo -4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazol-3-yl] -2-methyl-2-butyl Amino} ethanol, 5-hydride Xyl-8- (1-hydroxy-2-isopropylaminobutyl) -2H-1,4-benzoxazin-3- (4H) -one, 1- (4-amino-3-chloro-5-trifluoromethylphenyl) ) -2-tert. -Butylamino) ethanol, and 1- (4-ethoxycarbonylamino-3-cyano-5-fluorophenyl) -2- (tert.-butylamino) ethanol, or optionally a racemate, It may be in the form of enantiomers or diastereomers, and optionally in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.

使用されたステロイドは、好ましくは、プレドニゾロン、プレドニゾン、ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、ｒｏｆｌｅｐｏｎｉｄｅ、ＳＴ−１２６、デキサメタゾン、（Ｓ）−フルオロメチル６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオネート、及びエチプレドノール−ジクロロアセテート（ＢＮＰ−１６６）の中から選択され、もしくは任意選択的にラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意選択的にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。 The steroid used is preferably prednisolone, prednisone, butixorcort propionate, RPR-106541, flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide, ST-126, dexamethasone, S-126, dexamethasone 9α-difluoro-17α-[(2-furanylcarbonyl) oxy] -11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17β-carbothionate, (S)-(2 -Oxo-tetrahydro-furan-3S-yl) 6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-16α-methyl-3-oxo-17α-propionyloxy-androst-1,4-diene-17β-carbo Onate, and ethipredonol-dichloroacetate (BNP-166), or optionally in the form of a racemate, enantiomer, or diastereomer, optionally salts and derivatives thereof, These solvates and / or hydrates may be used.

使用されたＰＤＥＩＶ阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、ＣＰ−３２５，３６６、ＢＹ３４３、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド、ＮＣＳ−６１３、プマフェンチン、（−）ｐ−［（４ａＲ^*、１０ｂＳ^*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ´−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボキシリックアシド］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、ＣＤＰ８４０、Ｂａｙ−１９８００４、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ−２５８５、アロフィリン、アチゾラム、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃｌ−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、及び９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択され、もしくは任意選択的にラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意選択的にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。 The PDEIV inhibitors used are preferably enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (siromilast), CP-325,366, BY343, D-4396 (Sch-355191), AWD-12-281 (GW-842470) N- (3,5-dichloro-1-oxo-pyridin-4-yl) -4-difluoromethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamide, NCS-613, pumafentin, (−) p-[(4aR ^* , 10bS ^* )-9-ethoxy-1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo [s] [1,6] naphthyridin-6-yl] -N, N-diisopropylbenzamide, (R)-(+)-1- (4-Bromobenzyl) -4-[(3-cyclopentyloxy -4-methoxyphenyl] -2-pyrrolidone, 3- (cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) -1- (4-N '-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido] benzyl) -2-pyrrolidone Cis [4-Cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid], 2-carbomethoxy-4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoro Methoxyphenyl) cyclohexane-1-one, cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl) cyclohexane-1-ol], (R)-(+)-ethyl [4- ( 3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidine-2-ylidene] acetate, (S)- (-)-Ethyl [4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) pyrrolidine-2-ylidene] acetate, CDP840, Bay-198004, D-4418, PD-168787, T-440, T-2585, allophylline , Atizolam, V-11294A, Cl-1018, CDC-801, CDC-3052, D-22888, YM-58997, Z-15370, 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (2- Thienyl) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine and 9-cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3- (tert- Butyl) -9H-pyrazolo [3,4-c] -1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine Or optionally in the form of a racemate, enantiomer, or diastereomer, optionally in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salt, solvate and / or hydrate. May be.

使用されたＬＴＤ−４拮抗剤は、好ましくは、モンテルカスト、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸、プランルカスト、ザフィルルカスト、［２−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、及びＬ−７３３３２１の中から選択され、もしくは任意選択的にラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意選択的にその薬理学的に許容できる酸付加塩、並びに任意選択的にそれらの塩及び誘導体、それらの溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。 The LTD-4 antagonist used is preferably montelukast, 1-(((R)-(3- (2- (6,7-difluoro-2-quinolinyl) ethenyl) phenyl) -3- (2- (2-hydroxy-2-propyl) phenyl) thio) methylcyclopropane-acetic acid, 1-(((R) -3 (3- (2- (2,3-dichlorothieno [3,2-b] pyridine- 5-yl)-(E) -ethenyl) phenyl) -3- (2- (1-hydroxy-1-methylethyl) phenyl) propyl) thio) methyl) cyclopropaneacetic acid, pranlukast, zafirlukast, [2- [[2- (4-tert-Butyl-2-thiazolyl) -5-benzofuranyl] oxymethyl] phenyl] acetic acid, MCC-847 (ZD-3523), MN-001, MEN-91507 (LM- 507), VUF-5078, VUF-K-8707, and L-733321, or optionally in the form of a racemate, enantiomer, or diastereomer, optionally It may be in the form of a pharmacologically acceptable acid addition salt, and optionally salts and derivatives thereof, solvates and / or hydrates thereof.

使用されたＥＧＦＲ−キナーゼ阻害剤は、好ましくは、セテュキマブ、ｔｒａｎｓｔｕｚｕｍａｂ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＭａｂＩＣＲ−６２、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシル］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチル−フェニル）アミノ］−６，７−ｂｉｓ−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルフォニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルフォニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルフォニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルフォニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルフォニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、及び４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択され、もしくは任意選択的にラセミ化合物、エナンチオマー、又はジアステレオマーの形態であってもよく、任意選択的にその薬理学的に許容できる酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態であってもよい。 The EGFR-kinase inhibitor used is preferably cetuximab, transstuzumab, ABX-EGF, Mab ICR-62, 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-{[4- (morphol Lin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -6- { [4- (Morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6-{[4-((R) -6-Methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-[(S)- (Tetra Drofuran-3-yl) oxy] -quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- [2-((S) -6-methyl-2-oxo-morpholine-4 -Yl) -ethoxyl] -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl- Amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -6-({4- [ N- (tetrahydropyran-4-yl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4 -Fluorophenyl) amino] -6-({4- [N- (2-methoxy-ethyl) -N-methyl-amino] -1-oxo-2-buten-1-yl} amino) -7-cyclopentyloxy-quinazoline, 4- [ (3-Chloro-4-fluorophenyl) amino] -6-{[4- [N, N-dimethylamino) -1-oxo-2-buten-1-yl} amino} -7-[(R)- (Tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, 4-[(3-ethyl-phenyl) amino] -6,7-bis- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl) amino] -6- (4-hydroxy-phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, 3-cyano-4-[(3-chloro-4-fluorophenyl) amino]- 6-{[4- (N, N-dimethyl Mino) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-ethoxy-quinoline, 4-[(R)-(1-phenyl-ethyl) amino] -6-{[4-((R ) -6-Methyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro) Phenyl) amino] -6-{[4- (morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] amino} -7-[(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, 4-[(3-Ethynyl-phenyl) amino] -6-{[4- (5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl) -1-oxo-2-buten-1-yl] Amino} -quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro Phenyl) amino] -6- {2- [4- (2-oxo-morpholin-4-yl) -piperidin-1-yl] -ethoxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro- 4-Fluoro-phenyl) amino] -6- (trans-4-amino-cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6 (Trans-4-methanesulfonylamino-cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-3-yloxy)- 7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {1-[(morpholin-4-yl) carbonyl ] -Piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (piperidin-3-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4- [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- [1- (2-acetylamino-ethyl) -piperidin-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro- 4-fluoro-phenyl) amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy) -7-ethoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {trans-4- [(Morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro Phenyl) amino] -6- {1-[(piperidin-1-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (cis-4- {N-[(morpholin-4-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro -4-fluoro-phenyl) amino] -6- (trans-4-ethanesulfonylamino-cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4-[(3-chloro- -Fluoro-phenyl) amino] -6- [1- (2-methoxy-acetyl) -piperidin-4-yloxy] -7- (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4-[(3-ethyl-phenyl) Amino] -6- (tetrahydropyran-4-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (cis-4- {N-[(piperidine -1-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- {cis- 4-[(morpholin-4-yl) carbonylamino] -cyclohexane-1-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-fluoro Enyl) amino] -6- {1- [2- (2-oxopyrrolidin-1-yl) ethyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-ethynyl-phenyl) amino ] -6- (1-acetyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7 -Methoxy-quinazoline, 4-[(3-ethynyl-phenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro -Phenyl) amino] -6- (1-methyl-piperidin-4-yloxy) -7 (2-methoxy-ethoxy) -quinazoline, 4-[(3-ethynyl-fe L) amino] -6- {1-[(morpholin-4-yl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino ] -6- {1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro- Phenyl) amino] -6- (1-ethyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- [cis-4- ( N-methanesulfonyl-N-methyl-amino) -cyclohexane-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino]- -[Cis-4- (N-acetyl-N-methyl-amino) -cyclohexane-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6 (Trans-4-methylamino-cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- [trans-4- (N-methanesulfonyl) -N-methyl-amino) -cyclohexane-1-yloxy] -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (trans-4-dimethylamino-cyclohexane- 1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (trans-4- {N-[(morpholin-4-yl) carbonyl] -N-methyl-amino} -cyclohexane-1-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino ] -6- [2- (2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl) -ethoxy] -7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl) methoxy] -quinazoline, 4- [(3-Chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- (1-methanesulfonyl-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) Amino] -6- (1-cyano-piperidin-4-yloxy) -7-methoxy-quinazoline, and 4-[(3-chloro-4-fluoro-phenyl) amino] -6- { -[(2-methoxyethyl) carbonyl] -piperidin-4-yloxy} -7-methoxy-quinazoline, or may optionally be in the form of a racemate, enantiomer, or diastereomer Optionally in the form of its pharmaceutically acceptable acid addition salts, solvates and / or hydrates.

化合物を形成することが可能な薬理学的に許容できる酸を有する酸付加塩の例としては、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、ヒドロサルフェート、ヒドロフォスフェート、ヒドロメタンスルフォネート、ヒドロナイトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロサイトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタータレート、ヒドロオギザレート、ヒドロサクシネート、ヒドロベンゾエート、そしてヒドロ−ｐ−トルエンサルフェート、好ましいのはヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロサルフェート、ヒドロフォスフェート、ヒドロマレエート、及びヒドロメタンスルフォネートから選択される塩が挙げられる。 Examples of acid addition salts with pharmacologically acceptable acids capable of forming compounds include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronite Rate, hydromaleate, hydroacetate, hydrobenzoate, hydrocytolate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate, and hydro-p-toluene sulfate, preferably hydrochloride, hydrobromide And salts selected from hydrosulfate, hydrophosphate, hydromaleate, and hydromethanesulfonate.

吸入は、上記活性物質の他にこれらの塩、これらの活性物質のエステル及び化合物、塩及びエステルを含有する粉末薬剤組成物が選択の対象になる。 For inhalation, in addition to the above active substances, these salts, esters and compounds of these active substances, powder pharmaceutical compositions containing salts and esters are the subject of selection.

図１は二重機能作動部材とグリップ補助部を備えたマウスピースの分解図を示す。FIG. 1 shows an exploded view of a mouthpiece with a dual function actuating member and a grip assist.

符号の説明Explanation of symbols

１下側部分
４カプセルホルダー
７二重機能作動部材
９プレート
１２マウスピース
１３リッド
１４閉鎖要素
１５上方ライフル面
１６側方ライフル面 DESCRIPTION OF SYMBOLS 1 Lower part 4 Capsule holder 7 Dual function actuating member 9 Plate 12 Mouthpiece 13 Lid 14 Closure element 15 Upper rifle surface 16 Side rifle surface

Claims

カプセルから粉末薬剤組成物を吸入する吸入器において、
下側部分（１）と、
前記下側部分（１）にラッチされることができ、且つ、これによって前記下側部分（１）を閉じることができるプレート（９）と、
前記下側部分（１）内に挿入されるように構成されているカプセルを受け入れるためのカプセルホルダー（４）と、
前記プレート（９）にラッチされるマウスピース（１２）と、
閉鎖位置において前記マウスピース（１２）を覆い、且つ、閉鎖要素（１４）によって前記マウスピースをラッチし、単一の連結部により前記下側部分（１）、前記プレート（９）、及び、前記マウスピース（１２）と共にヒンジ開閉されるリッド（１３）と、
静止位置から移動させることができ、これによって、少なくとも１本のピン（６）と相互に作用して、前記ピンをカプセルホルダー（４）に突き刺すことができる作動部材（７）とを備える吸入器であって、
前記マウスピースは、グリップ補助部を備え、該グリップ補助部により前記マウスピースを側方に向かって反転して開放することができ、前記グリップ補助部はマウスピースの端部に近接し、かつ、前記マウスピースが閉鎖された時に前記作動部材に近接して配置され、
前記作動部材（７）が、第１の作動で前記閉鎖要素（１４）を前記下側部分（１）から解放して前記リッド（１３）を旋回するようにすることができ、第２の作動でカプセルを突き刺す二重機能作動部材として構成されており、前記作動部材は、前記リッドが閉鎖位置で前記マウスピースをカバーするときに、前記閉鎖要素を受け、かつ、係合する溝を含むことを特徴とする吸入器。 In an inhaler for inhaling a powdered pharmaceutical composition from a capsule,
The lower part (1),
A plate (9) that can be latched to the lower part (1) and thereby close the lower part (1);
A capsule holder (4) for receiving a capsule configured to be inserted into the lower part (1);
A mouthpiece (12) latched on the plate (9);
Covers the mouthpiece (12) in the closed position and latches the mouthpiece by the closing element (14), and the lower part (1), the plate (9), and the A lid (13) hinged with the mouthpiece (12);
Inhaler comprising an actuating member (7) which can be moved from a rest position and thereby interacts with at least one pin (6) and can pierce the pin into the capsule holder (4) Because
The mouthpiece includes a grip auxiliary portion, and the mouthpiece can be reversed and opened sideways by the grip auxiliary portion, the grip auxiliary portion is close to an end portion of the mouthpiece, and Disposed close to the actuating member when the mouthpiece is closed;
The actuating member (7) can release the closing element (14) from the lower part (1) in a first actuation to pivot the lid (13), the second actuation Configured as a dual function actuating member for piercing the capsule, the actuating member comprising a groove for receiving and engaging the closure element when the lid covers the mouthpiece in the closed position Inhaler characterized by.

前記二重機能作動部材（７）が、プレート（９）、及び、カプセルホルダー（４）のうちの少なくとも一方に移動可能に装着されていることを特徴とする、請求項１に記載の吸入器。 Inhaler according to claim 1, characterized in that the dual function actuating member (7) is movably mounted on at least one of the plate (9) and the capsule holder (4). .

前記二重機能作動部材（７）による開放移動を助けるために、バネ要素が前記プレート（９）と前記下側部分（１）との間に配置されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の吸入器。 2. The spring element is arranged between the plate (9) and the lower part (1) to assist in the opening movement by the dual function actuating member (7). Or the inhaler of 2.

前記二重機能作動部材（７）が前記プレート（９）に移動可能に装着されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の吸入器。 Inhaler according to claim 1 or 2, characterized in that the dual function actuating member (7) is movably mounted on the plate (9).

前記二重機能作動部材（７）には、バネ荷重が加えられていることを特徴とする、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の吸入器。 Inhaler according to claim 1 or 2, characterized in that a spring load is applied to the dual function actuating member (7).

前記二重機能作動部材（７）が、本体と、そこで作動する２つの平行ガイドアーム（１８）とからなることを特徴とする、請求項１又は２のいずれかに記載の吸入器。 Inhaler according to claim 1 or 2, characterized in that the dual function actuating member (7) consists of a main body and two parallel guide arms (1 8 ) operating there.

前記二重機能作動部材（７）の本体が、上方ライフル面（１５）と、少なくとも１つの側方ライフル面（１６）とを含むことを特徴とする、請求項６による吸入器。 Inhaler according to claim 6, characterized in that the body of the dual function actuating member (7) comprises an upper rifle surface (15) and at least one lateral rifle surface (16).

前記二重機能作動部材（７）が、その上面に傾斜面の形で閉鎖要素（１４）の摺動面を形成するために傾斜している凹部（８）を有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の吸入器。 The dual-function actuating member (7) has a recess (8) inclined on its upper surface to form a sliding surface of the closing element (14) in the form of an inclined surface. Item 3. The inhaler according to Item 1 or 2.

前記カプセルの突き刺しが、前記二重機能作動部材（７）の作動によって移動されて前記カプセルに穴をあける、１つ又は２以上の側面にそって、オフセットした平行に延びるピン（６）によって行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載の吸入器。 The piercing of the capsule is effected by an offset parallel extending pin (6) along one or more sides which are moved by actuation of the dual function actuating member (7) to puncture the capsule. The inhaler according to claim 1 or 2, wherein

前記１つのピン、又は、複数のピン（６）が、管状のピンガイドを通して案内されることを特徴とする、請求項９に記載の吸入器。 Inhaler according to claim 9, characterized in that the one pin or a plurality of pins (6) are guided through a tubular pin guide.

１つのピン、又は、複数のピン（６）が、側面に沿って取り付けられたガイドアーム（１８）を通して案内されることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の吸入器。 Inhaler according to claim 9 or 10, characterized in that one pin or a plurality of pins (6) are guided through a guide arm (18) mounted along the side.

取り付けられた前記ガイドアームが、プレテンション下で前記二重機能作動部材（７）を側面で保持することを特徴とする、請求項１１に記載の吸入器。 12. Inhaler according to claim 11, characterized in that the attached guide arm holds the dual function actuating member (7) on its side under pre-tension.

粉末薬剤組成物を吸入するための請求項１に記載の吸入器。 Inhaler according to claim 1 , for inhaling a powdered pharmaceutical composition.