JP4820981B2 - Polymer compound for water-solubilizing nanoparticles and nanoparticles solubilized using the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、水溶化されたナノ粒子に関する。本発明は、水溶化ナノ粒子からなる生体標識材料に関する。本発明は、ナノ粒子の水溶化に好適な親水化処理剤に関する。そして、本発明は、この親水化処理剤を構成する高分子化合物を製造する方法に関する。本発明は、この親水化処理剤に使用するのが好適な高分子化合物に関する。 The present invention relates to water-solubilized nanoparticles. The present invention relates to a biomarker material comprising water-soluble nanoparticles. The present invention relates to a hydrophilic treatment agent suitable for water-solubilization of nanoparticles. And this invention relates to the method of manufacturing the high molecular compound which comprises this hydrophilic treatment agent. The present invention relates to a polymer compound suitable for use in this hydrophilic treatment agent.
本明細書においては、半導体ナノ粒子を単にナノ粒子とも指称する。In the present specification, semiconductor nanoparticles are also simply referred to as nanoparticles.
粒径が１０ｎｍ付近より小さいナノ粒子は、バルク半導体結晶と分子との中間領域に位置することから、いずれとも異なった物理化学特性を示す。このような領域では、量子サイズ効果の発現により、粒径の減少に伴って半導体ナノ粒子のエネルギーギャップが増大する。さらにこれに付随して、バルク半導体で見られたエネルギーバンドの縮退が解け軌道が離散化し、伝導帯下端が負側に、価電子帯上端が正側にシフトする。 Nanoparticles having a particle size smaller than about 10 nm are located in an intermediate region between the bulk semiconductor crystal and the molecule, and thus exhibit different physicochemical properties. In such a region, due to the manifestation of the quantum size effect, the energy gap of the semiconductor nanoparticles increases as the particle size decreases. Accompanying this, the degeneracy of the energy band observed in the bulk semiconductor is solved and the orbit is discretized, and the lower end of the conduction band is shifted to the negative side and the upper end of the valence band is shifted to the positive side.
粒径が１０ｎｍ付近より小さいナノ粒子が注目されている所以は、半値全幅の狭い強い蛍光を発することを特徴とするため、さまざまな蛍光色の創製が可能であり、従来の蛍光色素などが使用されている分野をはじめ，光利用技術や医療分野への応用など、将来の応用用途がほぼ無限に考えられるためである。 The reason why nanoparticles with a particle size smaller than about 10 nm are attracting attention is that they emit strong fluorescence with a narrow full width at half maximum, so it is possible to create various fluorescent colors, and conventional fluorescent dyes are used. This is because there are almost unlimited infinite future applications such as light application technology and medical field.
そして、粒径が１０ｎｍ付近より小さいナノ粒子の性質は、現在用いられている有機色素等の試薬よりも耐久性が高く、ほとんど褪色しない。さらに、その粒径を変化させることでさまざまな半値全幅の狭いスペクトルを示す試薬を同一の材料で創製することができ、光デバイス等における応用のみならず、生体高分子検出及びバイオイメージングなどにおいても利用することが可能である。 And the property of the nanoparticles whose particle size is smaller than about 10 nm is more durable than the currently used reagents such as organic dyes and hardly fades. Furthermore, by changing the particle size, it is possible to create various reagents that show a spectrum with a narrow full width at half maximum with the same material, not only in applications in optical devices, but also in biopolymer detection and bioimaging. It is possible to use.
ＣｄＳ半導体ナノ粒子の製造方法は、Ｃｄ及びＳの前駆体を等モル量溶解することで簡単に調製することができる。これらは、ＣｄＳｅ、ＺｎＳ、ＺｎＳｅ、ＨｇＳ、ＨｇＳｅ、ＰｂＳ、ＰｂＳｅ等における製造についても同様である。 The method for producing CdS semiconductor nanoparticles can be easily prepared by dissolving equimolar amounts of Cd and S precursors. The same applies to the production in CdSe, ZnS, ZnSe, HgS, HgSe, PbS, PbSe and the like.
粒径が１０ｎｍ付近より小さいナノ粒子を生体標識材料に使用するアイディアは、クォンタムドット（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ）社で既に商品化されている。 The idea of using nanoparticles having a particle size smaller than about 10 nm as a biomarker material has already been commercialized by Quantum Dot.
しかしながら、このようなナノ粒子は、調製上の制約から疎水性安定剤（トリオクチルホスフィンオキシドなど）に覆われており、生体標識材料として用いるためには、ナノ粒子のこの疎水性表面を親水化して、ナノ粒子を水中に可溶化する必要があり、いろいろな方法が提案されている。 However, such nanoparticles are covered with a hydrophobic stabilizer (such as trioctyl phosphine oxide) due to preparation restrictions, and the hydrophobic surface of the nanoparticles is hydrophilized for use as a biomarker material. Therefore, it is necessary to solubilize nanoparticles in water, and various methods have been proposed.
ナノ粒子を水中に可溶化する従来例
（１）チオ−ル基を有するカルボン酸やアミノ酸を用いる例
（ａ）チオグリコ−ル酸を用いる例（非特許文献１）
（ｂ）チオコハク酸，チオスルホン酸，シスタミン，システインを用いる例（非特許文献２）
（ｃ）ジヒドロリポ酸を用いる例（非特許文献３）
（２）リン脂質などを用いる例（ナノ粒子表面に存在する疎水性の安定化剤の疎水性部分との相互作用を利用したもの）（非特許文献４）
（３）ポリマ−を利用した例
（ａ）ポリエチレングリコ−ル系ポリマーを利用した例（非特許文献５）
（ｂ）スチレン−アクリル酸ブロック共重合体を用いた例（非特許文献６）
（ｃ）オリゴペプチドを用いた例（非特許文献７）
（ｄ）不飽和高級脂肪酸を表面修飾した後，不飽和高級脂肪酸内の二重結合を足場としてポリマ−を修飾した例（ただし，この場合は金ナノ粒子を使用）（非特許文献８）
（４）ピリジンを用いる例（非特許文献９）
（５）クォンタムドット（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ）社の例
クォンタムドット（Ｑｕａｎｔｕｍ Ｄｏｔ）社は、そのホームページで、ナノ粒子を次のように紹介している。
Conventional example of solubilizing nanoparticles in water (1) Example using carboxylic acid or amino acid having thiol group (a) Example using thioglycolic acid (Non-patent Document 1)
(B) Example using thiosuccinic acid, thiosulfonic acid, cystamine, cysteine (Non-patent Document 2)
(C) Example using dihydrolipoic acid (Non-patent Document 3)
(2) Example using phospholipids (using interaction with hydrophobic part of hydrophobic stabilizer present on nanoparticle surface) (Non-patent Document 4)
(3) Examples using polymers (a) Examples using polyethylene glycol polymers (Non-patent Document 5)
(B) Example using styrene-acrylic acid block copolymer (Non-patent Document 6)
(C) Example using oligopeptide (Non-patent Document 7)
(D) Example of surface modification of unsaturated higher fatty acid and then modification of polymer using double bond in unsaturated higher fatty acid as a scaffold (in this case, gold nanoparticles are used) (Non-patent Document 8)
(4) Example using pyridine (Non-patent Document 9)
(5) Example of Quantum Dot Quantum Dot introduces nanoparticles on its website as follows.
ＱＤナノ粒子（Ｑｄｏｔ Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ商標）は、半導体材料（ＣｄＳｅ）のナノメートルスケールの結晶である。この粒子は、材料の光学的性質を改良するためにその外側を半導体シェル（ＺｎＳ）で覆われている。これらの材料は、放出極大が６５５付近の、狭い対称的放出スペクトルを有している。このコア−シェル材料はさらにポリマーシェルで覆われ、この材料を生物学的分子に結合可能にし、そして、光学的性質が改良されるようにしている。このポリマーシェルは直接抗体に結合できる。 QD nanoparticles (Qdot Nanocrystal ™) are nanometer-scale crystals of semiconductor material (CdSe). The particles are covered with a semiconductor shell (ZnS) on the outside to improve the optical properties of the material. These materials have a narrow symmetric emission spectrum with an emission maximum around 655. The core-shell material is further covered with a polymer shell, allowing the material to bind to biological molecules and improving optical properties. This polymer shell can be directly attached to the antibody.
従来の可溶化手法の問題点
チオ−ル基を有する化合物を用いた可溶化の手法については、可溶化後の安定性、特にナノ粒子の凝集を防ぐ効果があまり高くなく、数日で凝集してしまう。
Problems of conventional solubilization methods Solubilization methods using thiol group-containing compounds are not so effective in preventing stability after solubilization, in particular, aggregation of nanoparticles. End up.
また、先行文献で用いられているポリペプチドはその合成が容易ではない。ポリペプチドなどによる表面修飾は、ＣｄＳｅナノ粒子に抗体などを結合させて利用する際には、抗体による抗原分子認識を妨害する可能性もある。 In addition, it is not easy to synthesize polypeptides used in prior literature. Surface modification with a polypeptide or the like may interfere with antigen molecule recognition by an antibody when the antibody is bound to a CdSe nanoparticle.
枝分かれの多い高分子材料による修飾では、修飾後のナノ粒子の大きさが大きくなり、組織染色などに用いる場合には、組織内の拡散速度が低下し、染色効率が低下する可能性がある。
本発明は、水中で安定な、水溶化ナノ粒子を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide water-soluble nanoparticles that are stable in water.
本発明は、水溶化ナノ粒子からなる生体標識材料を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a biomarker material comprising water-soluble nanoparticles.
本発明は、抗体による抗原分子認識を妨害することのない、ナノ粒子の水溶化に好適な、親水化処理剤を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a hydrophilic treatment agent suitable for water-solubilization of nanoparticles without interfering with antigen molecule recognition by an antibody.
本発明は、組織染色などに用いる場合に、組織内の拡散速度が低下せず、そして、染色効率が低下しない水可溶化ナノ粒子を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide water-solubilized nanoparticles in which the diffusion rate in the tissue does not decrease and the staining efficiency does not decrease when used for tissue staining and the like.
本発明は、ナノ粒子の水溶化に好適な、合成が容易な、親水化処理剤を提供することを提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a hydrophilizing agent that is suitable for water-solubilization of nanoparticles and that can be easily synthesized.
本発明は、この親水化処理剤に使用するのが好適な、高分子化合物の製造方法を提供することを目的とする。 An object of this invention is to provide the manufacturing method of a high molecular compound suitable to use for this hydrophilization processing agent.
本発明は、この親水化処理剤に使用するのが好適な、高分子化合物を提供することを目的とする。 An object of the present invention is to provide a polymer compound suitable for use in this hydrophilic treatment agent.
本発明者は、不飽和高級脂肪酸と水溶性単量体との共重合体を新たに製造した。そして、この共重合体をナノ粒子に被覆することにより、ナノ粒子を親水化すれば、ナノ粒子を水中に可溶化することができ、生成する可溶化液は安定で、凝集を起こさないことを見出した。 The inventor newly produced a copolymer of an unsaturated higher fatty acid and a water-soluble monomer. Then, if the nanoparticles are hydrophilized by coating the copolymer with the nanoparticles, the nanoparticles can be solubilized in water, and the resulting solubilized solution is stable and does not cause aggregation. I found it.
そこで、本発明のうち、請求項１に記載の発明は、不飽和高級脂肪酸と１種又は２種以上の水溶性単量体との共重合体からなる親水化処理剤で水溶化された半導体ナノ粒子である。
Therefore, among the present inventions, the invention described in
また、請求項２に記載の発明は、請求項１のナノ粒子からなる生体標識材料である。
The invention according to
更に、請求項３に記載の発明は、不飽和高級脂肪酸と１種又は２種以上の水溶性単量体との共重合体からなる請求項１記載の半導体ナノ粒子の水溶化用親水化処理剤である。請求項４に記載の発明は、請求項３に係る半導体ナノ粒子の水溶化用親水化処理剤の具体的な共重合体の構造に関する発明で、０．０１〜５０モル％の不飽和高級脂肪酸と、９９．９９〜５０モル％の１種又は２種以上の水溶性単量体との、分子量１０００以上の共重合体からなる半導体ナノ粒子の水溶化用親水化処理剤である。
Furthermore, the invention according to claim 3 is a hydrophilic treatment for water-solubilization of semiconductor nanoparticles according to
従来の水溶化剤によるナノ粒子水溶化剤が、数日間程度の安定性であったのに対し、本発明のナノ粒子は、不飽和高級脂肪酸と水溶性単量体との共重合体により親水化されると、生成する水分散液が安定で、少なくとも３週間は凝集を起こさなかった。そして、本発明においてナノ粒子の親水化剤として使用するのに好適な、不飽和高級脂肪酸と水溶性単量体との共重合体は、合成が容易である。そして、この共重合体から成る親水化処理剤は、抗体による抗原分子認識を妨害することがない。また、本発明の水溶化ナノ粒子を組織染色などに用いる場合に、組織内の拡散速度が低下せず、そして、染色効率が低下しない。 While the conventional nanoparticle water solubilizers with a water-solubilizing agent were stable for several days, the nanoparticles of the present invention are made hydrophilic by a copolymer of an unsaturated higher fatty acid and a water-soluble monomer. Once formed, the resulting aqueous dispersion was stable and did not agglomerate for at least 3 weeks. A copolymer of an unsaturated higher fatty acid and a water-soluble monomer that is suitable for use as a hydrophilizing agent for nanoparticles in the present invention is easy to synthesize. And the hydrophilization processing agent which consists of this copolymer does not interfere with the antigen molecule recognition by an antibody. Further, when the water-solubilized nanoparticles of the present invention are used for tissue staining or the like, the diffusion rate in the tissue does not decrease and the staining efficiency does not decrease.
本明細書における用語
本明細書において、「ナノ粒子」とは、粒径が２００ｎｍ以下の半導体粒子をいう。このうち粒径が１０ｎｍ程度より小さいものは、強い蛍光を発するので、好ましいナノ粒子である。
Terms in the present specification In the present specification, “nanoparticles” refer to semiconductor particles having a particle size of 200 nm or less. Among them, those having a particle size smaller than about 10 nm are preferable nanoparticles because they emit strong fluorescence.
本明細書において「親水化処理剤」とは、疎水性の表面を親水性にする材料を意味する。本発明の親水化処理剤は、１０ｎｍ以下のナノ粒子表面に限らず、１０ｎｍよりも径の大な粒子表面の疎水性表面をも親水化することができる。また、粒子表面に限らずどのような疎水性表面をも親水化することができる。 In the present specification, the “hydrophilic treatment agent” means a material that makes a hydrophobic surface hydrophilic. The hydrophilic treatment agent of the present invention is not limited to the nanoparticle surface of 10 nm or less, and can also hydrophilize the hydrophobic surface of the particle surface having a diameter larger than 10 nm. Further, not only the particle surface but also any hydrophobic surface can be hydrophilized.
ナノ粒子表面を親水化した場合、これを水中に分散することにより透明な水中分散液が生成するとき、本明細書ではナノ粒子を「水溶化」した、という。或いは、ナノ粒子を水中に「可溶化」したという。そして、この透明な水中分散液を「ナノ粒子の水溶液」又は「ナノ粒子の水可溶化液」という。 In the present specification, when the surface of the nanoparticle is hydrophilized, the nanoparticle is “water-solubilized” when a transparent dispersion in water is produced by dispersing it in water. Alternatively, the nanoparticles are “solubilized” in water. The transparent dispersion in water is referred to as “nanoparticle aqueous solution” or “nanoparticle aqueous solution”.
なお、本明細書において「ナノ粒子の水溶液」又は「ナノ粒子の水可溶化液」という用語を使用しても、ナノ粒子は、水中において、物理化学的な意味での真溶液を形成することを意味するものではない。これは澱粉の水溶液という用語を使用しても、これが真溶液を意味するものでないのと同じ事情である。 In this specification, even when the terms “aqueous solution of nanoparticles” or “aqueous solution of nanoparticles” are used, nanoparticles form a true solution in the physicochemical sense in water. Does not mean. This is the same situation when using the term aqueous starch solution does not mean a true solution.
本発明の親水化処理剤は、不飽和高級脂肪酸と１種又は２種以上の水溶性単量体との共重合体からなるものである。 The hydrophilic treatment agent of the present invention comprises a copolymer of an unsaturated higher fatty acid and one or more water-soluble monomers.
本発明の親水化処理剤として使用するのに好適な共重合体は、不飽和高級脂肪酸と１種又は２種以上の水溶性単量体とを共重合させることにより製造できる。 A copolymer suitable for use as the hydrophilic treatment agent of the present invention can be produced by copolymerizing an unsaturated higher fatty acid and one or more water-soluble monomers.
不飽和高級脂肪酸成分
本発明の不飽和高級脂肪酸と水溶性単量体との共重合体において、不飽和高級脂肪酸成分は、共重合体をナノ粒子の疎水性表面に親和性にする役割を持つ。ナノ粒子表面に親和性を持たせるために、共重合体中の不飽和高級脂肪酸の割合は、０．０１モル％以上であることが必要である。ナノ粒子表面に親和性を持たせるために、共重合体中の不飽和高級脂肪酸の割合は、多いほうが好ましいが、５０モル％を超えると親水化することができなくなる。親水化のためには、３０モル％以下のほうが好ましい。
Unsaturated higher fatty acid component In the copolymer of the unsaturated higher fatty acid and water-soluble monomer of the present invention, the unsaturated higher fatty acid component has a role of making the copolymer an affinity for the hydrophobic surface of the nanoparticles. . In order to give affinity to the nanoparticle surface, the ratio of the unsaturated higher fatty acid in the copolymer needs to be 0.01 mol% or more. In order to give affinity to the nanoparticle surface, it is preferable that the ratio of the unsaturated higher fatty acid in the copolymer is large, but if it exceeds 50 mol%, it cannot be hydrophilized. For hydrophilization, 30 mol% or less is preferable.
本発明で使用する不飽和高級脂肪酸としては特に限定されないが、一般に炭素数８以上、特に炭素数１０以上で分子中に不飽和基を１個以上有するものである。かかる不飽和高級脂肪酸を例示すると、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸等が挙げられ、この他にもオクタデセン酸、エライジン酸、分岐オクタデセン酸、イソオレイン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、ウンデシレン酸、エルカ酸等が挙げられる。中でも、安価なオレイン酸を使用するのが、製造上好ましい。 The unsaturated higher fatty acid used in the present invention is not particularly limited, but generally has 8 or more carbon atoms, particularly 10 or more carbon atoms, and one or more unsaturated groups in the molecule. Examples of such unsaturated higher fatty acids include oleic acid, linolenic acid, linoleic acid, and the like, as well as octadecenoic acid, elaidic acid, branched octadecenoic acid, isooleic acid, eicosenoic acid, docosenoic acid, undecylenic acid, erucic acid. Etc. Among these, the use of inexpensive oleic acid is preferable in production.
水溶性単量体
本明細書で「水溶性単量体」とは、水溶性官能基を持つ重合性エチレン性不飽和化合物のことをいう。「水溶性官能基」とは、共重合体に水溶性を付与する官能基である。「水溶性官能基」には、（１）アミノ基、アミド基などの窒素含有基、これらの窒素含有基の第４級アンモニウム塩基、（２）カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基などの酸基、これらの酸基の塩、（３）水酸基、等がある。
Water-soluble monomer As used herein, “water-soluble monomer” refers to a polymerizable ethylenically unsaturated compound having a water-soluble functional group. The “water-soluble functional group” is a functional group that imparts water solubility to the copolymer. “Water-soluble functional groups” include (1) nitrogen-containing groups such as amino groups and amide groups, quaternary ammonium bases of these nitrogen-containing groups, (2) carboxyl groups, phosphate groups, sulfonate groups, etc. Acid groups, salts of these acid groups, (3) hydroxyl groups, and the like.
本発明の親水化処理剤に使用する共重合体は、水溶性単量体成分として、１種又は２種以上使用することができる。 The copolymer used for the hydrophilic treatment agent of the present invention can be used alone or in combination of two or more as a water-soluble monomer component.
水溶性単量体の共重合割合は、５０モル％より少ないと共重合体を十分に水溶性にすることができない。水溶性にするには、７０モル％以上のほうがより好ましい。 If the copolymerization ratio of the water-soluble monomer is less than 50 mol%, the copolymer cannot be made sufficiently water-soluble. In order to make it water-soluble, 70 mol% or more is more preferable.
水溶性単量体として、次のものが例示される。
（１） 窒素含有単量体には、アミド基を有する単量体やアミノ基を持つ単量体がある。
The following are illustrated as a water-soluble monomer.
(1) The nitrogen-containing monomer includes a monomer having an amide group and a monomer having an amino group.
アミド基を有する単量体の例としては、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、Ｎ−エチルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド、Ｎ−ｎ−プロピルメタクリルアミド、Ｎ−ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、及びＮ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミドなどが例示され、好ましくは、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ）である。 Examples of monomers having an amide group include N-isopropylacrylamide, N-ethylmethacrylamide, Nn-propylacrylamide, Nn-propylmethacrylamide, Nn-isopropylmethacrylamide, N-cyclopropyl. Examples include acrylamide, N, N-diethylacrylamide, N-methyl-N-isopropylacrylamide, and N-methyl-Nn-propylacrylamide, and N-isopropylacrylamide (NIPAM) is preferable.
アミノ基を持つ水溶性単量体の例としては、ジアリルアミンや、Ｎ−ビニルピロリジン、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカルバゾール等がある。
（２） 酸性基を有する単量体
酸性基としては、カルボキシル基やリン酸基やスルホン酸基などがある。
Examples of the water-soluble monomer having an amino group include diallylamine, N-vinylpyrrolidine, N-vinylpyrrolidone, N-vinylcarbazole and the like.
(2) Monomer having an acidic group Examples of the acidic group include a carboxyl group, a phosphoric acid group, and a sulfonic acid group.
カルボキシル基を有する水溶性単量体としては、例えば不飽和モノカルボン酸、例えば（メタ）アクリル酸、クロトン酸、ソルビン酸、イタコン酸、桂皮酸等；不飽和ジカルボン酸、例えばマレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、イタコン酸等；不飽和ジカルボン酸（上記）のモノアルキル（炭素数１〜８）エステル、例えばマレイン酸モノブチルエステル、フマル酸モノブチルエステル、マレイン酸のエチルカルビトールモノエステル、フマル酸のエチルカルビトールモノエステル、シトラコン酸モノブチルエステル、イタコン酸グリコールモノエステル等のカルボキシル基含有ビニル系単量体、それらの無水物［無水マレイン酸等］等、及びこれらの２種以上の併用等が挙げられる。
Examples of the water-soluble monomer having a carboxyl group include unsaturated monocarboxylic acids such as (meth) acrylic acid, crotonic acid, sorbic acid, itaconic acid, cinnamic acid and the like; unsaturated dicarboxylic acids such as maleic acid and fumaric acid Citraconic acid, itaconic acid, etc .; monoalkyl (
燐酸基を有する水溶性単量体としては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル（炭素数２〜６）の燐酸モノエステル［例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルのモノホスフェート等］、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル（炭素数２〜６）の燐酸ジエステル［例えばフェニル−２−アクリロイロキシエチルホスフェート等］、（メタ）アクリル酸アルキル（炭素数２〜６）ホスホン酸類［例えば、２−アクリロイルオキシエチルホスホン酸等］等が挙げられる。 Examples of water-soluble monomers having a phosphoric acid group include phosphoric acid monoesters of hydroxyalkyl (meth) acrylate (2 to 6 carbon atoms) [for example, monophosphate of hydroxyethyl (meth) acrylate], (meta ) Hydroxyalkyl acrylate (2 to 6 carbon atoms) phosphoric acid diester [for example, phenyl-2-acryloyloxyethyl phosphate], alkyl (meth) acrylate (2 to 6 carbon atoms) phosphonic acid [for example, 2-acryloyl Oxyethylphosphonic acid, etc.].
これらの塩としては例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩［アンモニウム、テトラアルキル（炭素数１〜８）アンモニウム例えばテトラオクチルアンモニウム等］、有機アミン塩[炭素数２〜８のアルカノールアミン、ポリアルキレン（炭素数１〜８）ポリアミン（アミノ基数２〜１０）若しくはその誘導体[炭素数１〜８のアルキル化物、炭素数２〜１２のアルキレンオキサイド付加物（１〜３０モル）等]、炭素数１〜４の低級アルキルアミン等]等が挙げられる。
（３） 水酸基を有する単量体
水酸基を有する単量体としては、例えば、モノエチレン性不飽和アルコール［例えば、（メタ）アリルアルコール等］；２価〜６価又はそれ以上のポリオール（例えば、炭素数２〜２０のアルキレングリコール、グリセリン）のモノエチレン性不飽和エステルまたはエーテル［例えば、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、トリエチレングリコール（メタ）アクリレート、等］等がある。
Examples of these salts include alkali metal salts (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salts (calcium salt, magnesium salt, etc.), ammonium salts [ammonium, tetraalkyl (carbon number 1-8) ammonium such as tetra Octylammonium etc.], organic amine salt [alkanolamine having 2 to 8 carbon atoms, polyalkylene (1 to 8 carbon atoms) polyamine (2 to 10 amino groups) or derivative thereof [alkylated product having 1 to 8 carbon atoms, carbon number] 2-12 alkylene oxide adducts (1 to 30 mol) and the like, lower alkylamines having 1 to 4 carbon atoms and the like].
(3) Monomer having a hydroxyl group Examples of the monomer having a hydroxyl group include monoethylenically unsaturated alcohols (for example, (meth) allyl alcohol, etc.); divalent to hexavalent or higher polyols (for example, Monoethylenically unsaturated ester or ether of C2-C20 alkylene glycol, glycerin) [for example, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate, triethylene glycol (meth) acrylate, etc.], etc. .
水酸基を持つ水溶性単量体の例としては、ビニルアルコールも含まれる。なお、ビニルアルコールという化合物は存在しないが、酢酸ビニルを共重合したのち、共重合体を加水分解すれば、ビニルアルコールの共重合体が生成する。 Examples of water-soluble monomers having a hydroxyl group include vinyl alcohol. A compound called vinyl alcohol does not exist, but a copolymer of vinyl alcohol is produced by copolymerizing vinyl acetate and then hydrolyzing the copolymer.
共重合体の製造
本発明の共重合体は、不飽和高級脂肪酸と水溶性単量体とを共重合させることにより製造できる。
Production of Copolymer The copolymer of the present invention can be produced by copolymerizing an unsaturated higher fatty acid and a water-soluble monomer.
ラジカル重合により、この共重合体は、容易に製造できる。 This copolymer can be easily produced by radical polymerization.
不飽和高級脂肪酸と、１種又は２種以上の水溶性単量体とを、ラジカル重合すると、不飽和高級脂肪酸と１種又は２種以上の水溶性単量体とがランダムに配列した共重合体が生成する。 Copolymerization of unsaturated higher fatty acids and one or more water-soluble monomers randomly arranged by radical polymerization of one or two or more water-soluble monomers. Coalescence is generated.
分子量は１０００以上であれば親水化処理剤として使用できる。 If the molecular weight is 1000 or more, it can be used as a hydrophilic treatment agent.
分子量をＧＰＣでつぎのように測定した。 The molecular weight was measured by GPC as follows.
Ｓｈｏｄｅｘカラム（ＫＷ８０３）、（内径８．０ｍｍ×長さ３００ｍｍ，１本使用）を用い、リン酸緩衝液を溶離液として、流速１ｍｌ／ｍｉｎで溶出時間を測定することにより、プルランを標準試料として分子量を見積った。
By using a Shodex column (KW803) (inner diameter 8.0 mm ×
ナノ粒子の処理方法
本発明の親水化処理剤をナノ粒子に被覆すれば、ナノ粒子を水に可溶化することができる。
Nanoparticle Treatment Method If the hydrophilic treatment agent of the present invention is coated on nanoparticles, the nanoparticles can be solubilized in water.
ナノ粒子の有機溶媒溶液と親水化処理剤の有機溶媒溶液とを混合攪拌することにより、有機溶媒中でナノ粒子を親水化処理剤で被覆することができる。有機溶媒を留去することにより、親水化処理剤被覆ナノ粒子が生成する。これに水を加えればナノ粒子水溶液（水可溶化液）が生成する。また、有機溶媒を留去する前の、水溶化ナノ粒子／有機溶媒に対して、有機溶媒を水に徐々に置換することで、ナノ粒子水溶液（水可溶化液）が生成する。 By mixing and stirring the organic solvent solution of the nanoparticles and the organic solvent solution of the hydrophilic treatment agent, the nanoparticles can be coated with the hydrophilic treatment agent in the organic solvent. By distilling off the organic solvent, hydrophilic treatment agent-coated nanoparticles are generated. If water is added thereto, an aqueous nanoparticle solution (water solubilized solution) is generated. Moreover, nanoparticle aqueous solution (water solubilization liquid) produces | generates by gradually substituting an organic solvent with water with respect to water-solubilized nanoparticle / organic solvent before distilling off an organic solvent.
ナノ粒子の水可溶化液の製造
処理（ａ）
有機溶媒を留去することにより生成した、親水化処理剤被覆ナノ粒子に水を加えるというナノ粒子水溶液を製造することを処理（ａ）という。
Production of nanoparticle water-solubilized solution Treatment (a)
Manufacturing the nanoparticle aqueous solution in which water is added to the hydrophilic treatment agent-coated nanoparticles produced by distilling off the organic solvent is referred to as treatment (a).
このようなハードな条件でも、本発明の親水化処理剤によって、ナノ粒子の水溶液（ナノ粒子の水可溶化液）を製造することができた。 Even under such hard conditions, an aqueous solution of nanoparticles (a water-solubilized solution of nanoparticles) could be produced by the hydrophilization treatment agent of the present invention.
処理（ｂ）
有機溶媒を留去する前の、水溶化ナノ粒子／有機溶媒に対して、有機溶媒を水に徐々に置換することで、ナノ粒子水溶液を製造することを処理（ｂ）という。
このような条件でも、本発明の親水化処理剤によって、ナノ粒子の水溶液（ナノ粒子の水可溶化液）を製造することができる。
Process (b)
Producing a nanoparticle aqueous solution by gradually substituting the organic solvent with water for the water-solubilized nanoparticles / organic solvent before distilling off the organic solvent is referred to as treatment (b).
Even under such conditions, an aqueous solution of nanoparticles (a water-solubilized solution of nanoparticles) can be produced by the hydrophilizing agent of the present invention.
水可溶化ナノ粒子（水溶化ナノ粒子）の蛍光スペクトル
水可溶化ナノ粒子（水溶化ナノ粒子）は、使用する親水化処理剤によって蛍光スペクトルが異なる。
Fluorescence spectrum of water-solubilized nanoparticles (water-solubilized nanoparticles) Water-solubilized nanoparticles (water-solubilized nanoparticles) have different fluorescence spectra depending on the hydrophilization agent used.
生体標識材料
本発明の親水化処理剤で水可溶化されたナノ粒子は、生体標識材料として好適に使用できる。
Biomarker Material The nanoparticles solubilized with the hydrophilizing agent of the present invention can be suitably used as a biomarker material.
アクリル酸（５モル％）−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（９０モル％）−オレイン酸（５モル％）の共重合体の製造
重合管にＮ−イソプロピルアクリルアミド（以下ＮＩＰＡＭと省略）１．１３ｇ（１×１０−２ｍｏｌ）、アクリル酸３８μｌ（５．５×１０−４ｍｏｌ）、オレイン酸０．１８ｍｌ（５．５×１０−４ｍｏｌ）を入れ、開始剤として２，２’−アゾビス（イソブチニトリル）（以下ＡＩＢＮと省略）７ｍｇ（４．２×１０−５ｍｏｌ）、溶媒としてテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと省略）２ｍｌを加え、脱気した後、オイルバス中７０℃で２０時間重合させた。重合終了後、重合溶液を室温まで冷却し、重合管の内容物をヘキサン３０ｍｌに加え、再沈殿させた。上澄みをデカンテーションにより取り除き、再度ヘキサン３０ｍｌを加え、洗浄後、乾燥させ共重合体を得た。
Production of copolymer of acrylic acid (5 mol%)-N-isopropylacrylamide (90 mol%)-oleic acid (5 mol%) 1.13 g (1 ×) of N-isopropylacrylamide (hereinafter abbreviated as NIPAM) in a
実施例１の共重合体をＰ［Ａｃ（５）ＮＩＰＡＭ（９０）Ｏｌｅ（５）］とする。 The copolymer of Example 1 is P [Ac (5) NIPAM (90) Ole (5)].
分子量をＧＰＣでつぎのように測定した。 The molecular weight was measured by GPC as follows.
Ｓｈｏｄｅｘカラム（ＫＷ８０３）、（内径８．０ｍｍ×長さ３００ｍｍ，１本使用）を用い、リン酸緩衝液を溶離液として、流速１ｍｌ／ｍｉｎで溶出時間を測定することにより、プルランを標準試料として分子量を見積った。
By using a Shodex column (KW803) (inner diameter 8.0 mm ×
プルランを標準試料として分子量を見積もると，分子量８１６００であった。 When the molecular weight was estimated using pullulan as a standard sample, the molecular weight was 81600.
図１は、実施例１の共重合体のＩＲスペクトルである。図４は、実施例１の共重合体のＮＭＲスペクトルである。 FIG. 1 is an IR spectrum of the copolymer of Example 1. FIG. 4 is an NMR spectrum of the copolymer of Example 1.
アクリル酸（１０モル％）−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（８５モル％）−オレイン酸（５モル％）の共重合体の製造
重合管にＮＩＰＡＭ０．９ｇ（７．９５×１０−３ｍｏｌ）、アクリル酸６４μｌ（９．３５×１０−４ｍｏｌ）、オレイン酸０．１５ｍｌ（４．６８×１０−４ｍｏｌ）を入れ、開始剤としてＡＩＢＮ０．０３ｇ（１．８７×１０−４ｍｏｌ）、溶媒としてＴＨＦ２ｍｌを加え、脱気した後油浴中７０℃で２４時間重合し、後の操作は、前項と同様に行った。
Production of a copolymer of acrylic acid (10 mol%)-N-isopropylacrylamide (85 mol%)-oleic acid (5 mol%) NIPAM 0.9 g (7.95 × 10 −3 mol), acrylic acid in a polymerization tube 64 μl (9.35 × 10 −4 mol), 0.15 ml of oleic acid (4.68 × 10 −4 mol) was added, 0.03 g (1.87 × 10 −4 mol) of AIBN as an initiator, and 2 ml of THF as a solvent. And then deaerated, followed by polymerization in an oil bath at 70 ° C. for 24 hours, and the subsequent operation was performed in the same manner as in the previous section.
実施例２の共重合体をＰ［Ａｃ（１０）ＮＩＰＡＭ（８５）Ｏｌｅ（５）］とする。 The copolymer of Example 2 is P [Ac (10) NIPAM (85) Ole (5)].
分子量を実施例１と同じ方法で測定した。 The molecular weight was measured by the same method as in Example 1.
プルランを標準試料として分子量を見積もると，分子量９９２００であった。 When the molecular weight was estimated using pullulan as a standard sample, the molecular weight was 99200.
図２は、実施例２の共重合体のＩＲスペクトルである。図５は、実施例２の共重合体のＮＭＲスペクトルである。 FIG. 2 is an IR spectrum of the copolymer of Example 2. FIG. 5 is an NMR spectrum of the copolymer of Example 2.
アクリル酸（５モル％）−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（８５モル％）−オレイン酸（１０モル％）の共重合体の製造
重合管にＮＩＰＡＭ０．９ｇ（７．９５×１０−３ｍｏｌ）、アクリル酸３２μｌ（４．６８×１０−４ｍｏｌ）、オレイン酸０．３ｍｌ（９．３５×１０−４ｍｏｌ）を入れ、開始剤としてＡＩＢＮ０．０３ｇ（１．８７×１０−４ｍｏｌ）、溶媒としてＴＨＦ２ｍｌを加え、後の操作は前項と同様に行った。
Production of a copolymer of acrylic acid (5 mol%)-N-isopropylacrylamide (85 mol%)-oleic acid (10 mol%) NIPAM 0.9 g (7.95 × 10 −3 mol), acrylic acid in a polymerization tube 32 μl (4.68 × 10 −4 mol), 0.3 ml (9.35 × 10 −4 mol) of oleic acid were added, 0.03 g (1.87 × 10 −4 mol) of AIBN as an initiator, and 2 ml of THF as a solvent. The subsequent operation was performed in the same manner as in the previous section.
実施例３の共重合体をＰ［Ａｃ（５）ＮＩＰＡＭ（８５）Ｏｌｅ（１０）］とする。 The copolymer of Example 3 is P [Ac (5) NIPAM (85) Ole (10)].
分子量を実施例１と同じ方法で測定した。 The molecular weight was measured by the same method as in Example 1.
プルランを標準試料として分子量を見積もると，分子量３７２００であった。 When the molecular weight was estimated using pullulan as a standard sample, the molecular weight was 37200.
図３は、実施例３の共重合体のＩＲスペクトルである。図６は、実施例３の共重合体のＮＭＲスペクトルである。 FIG. 3 is an IR spectrum of the copolymer of Example 3. FIG. 6 is an NMR spectrum of the copolymer of Example 3.
実施例１で合成した共重合体によるナノ粒子の水溶化
使用したＣｄＳｅナノ粒子は、ＣｄＳｅナノ結晶の表面をＺｎＳによってコートしたものであり、有機溶媒中における分散安定性を付与するために、トリオクチルホスフィンとオレイン酸でコートされたものであり、クロロホルムに溶解させた状態で使用した。なお、このナノ粒子は独立行政法人産業技術総合研究所九州センタ−から提供されたものをそのまま使用した。
Water-solubilization of nanoparticles with the copolymer synthesized in Example 1 The CdSe nanoparticles used were obtained by coating the surface of CdSe nanocrystals with ZnS, and in order to impart dispersion stability in an organic solvent, It was coated with octylphosphine and oleic acid and used in a state dissolved in chloroform. The nanoparticles were used as they were provided by the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology Kyushu Center.
提供を受けたＣｄＳｅナノ粒子のクロロホルム溶液３０μｌをサンプル管に量り取った後、クロロホルムを留去した。ここにテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え、溶解後サンプル管２つに１ｍｌずつ取り分けた。このサンプル管に入ったＣｄＳｅナノ粒子のＴＨＦ溶液を（ａ）と（ｂ）とし、以下の水中分散化処理を実施例１で合成した三元共重合体に対して行った。 After 30 μl of the chloroform solution of CdSe nanoparticles received was weighed into a sample tube, chloroform was distilled off. To this was added 2 ml of tetrahydrofuran (THF), and after dissolution, 1 ml was placed in two sample tubes. The THF solution of CdSe nanoparticles contained in this sample tube was designated as (a) and (b), and the following water dispersion treatment was performed on the terpolymer synthesized in Example 1.
水中分散化処理（ａ）
三元共重合体１ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解させ、ＣｄＳｅ／ＴＨＦ溶液に加え、超音波処理で溶液をよく撹拌した。その後、溶媒を留去し、ここへイオン交換水５ｍｌを加えた。
Dispersion in water (a)
1 mg of the ternary copolymer was dissolved in 1 ml of THF, added to the CdSe / THF solution, and the solution was well stirred by sonication. Thereafter, the solvent was distilled off, and 5 ml of ion exchange water was added thereto.
水中分散化処理（ｂ）
三元共重合体１ｍｇをＴＨＦ１ｍｌに溶解させ、ＣｄＳｅ／ＴＨＦ溶液に加え、超音波処理で溶液をよく撹拌した。その後、イオン交換水とＴＨＦを徐々に置換し、最終的にイオン交換水を５ｍｌ加えた。
Dispersion in water (b)
1 mg of the ternary copolymer was dissolved in 1 ml of THF, added to the CdSe / THF solution, and the solution was well stirred by sonication. Thereafter, ion exchange water and THF were gradually replaced, and finally 5 ml of ion exchange water was added.
実施例２で合成した共重合体によるナノ粒子の水溶化
実施例４において、実施例１の三元重合体のかわりに実施例２の三元共重合体を使用して、実施例４を繰り返した。
Solubilization of nanoparticles by the copolymer synthesized in Example 2 In Example 4, Example 4 was repeated using the terpolymer of Example 2 instead of the terpolymer of Example 1. It was.
実施例３で合成した共重合体によるナノ粒子の水溶化
実施例４において、実施例１の三元重合体のかわりに実施例３の三元共重合体を使用して、実施例４を繰り返した。
Solubilization of nanoparticles by the copolymer synthesized in Example 3 In Example 4, Example 4 was repeated using the terpolymer of Example 3 instead of the terpolymer of Example 1. It was.
それぞれの処理を行ったナノ粒子の水溶化を以下の表１にまとめた。 The water solubilization of the nanoparticles subjected to the respective treatments is summarized in Table 1 below.
修飾処理を行ったＣｄＳｅ粒子を以下では、ポリマ−の名称の前にＣｄＳｅ−を付して区別する。 In the following, the modified CdSe particles are distinguished by adding CdSe- before the name of the polymer.
それぞれの処理を行ったナノ粒子の水溶性を以下の表にまとめた。 The water solubility of each treated nanoparticle is summarized in the table below.
意外にも、溶媒を水に徐々に交換するというマイルドな方法による実施例６（ｂ）のものが白濁する結果となった。その原因は不明であるが、共重合体の使用量等の条件を変えることナノ粒子の水溶化が可能になるものと思われる。
Surprisingly, the result of Example 6 (b) by the mild method of gradually replacing the solvent with water became cloudy. The cause is unknown, but it seems that the nanoparticles can be water-solubilized by changing the conditions such as the amount of copolymer used.
図７は、実施例４の水溶化ナノ粒子の蛍光スペクトルである。 FIG. 7 is a fluorescence spectrum of the water-soluble nanoparticles of Example 4.
図８は、実施例５の水溶化ナノ粒子の蛍光スペクトルである。 FIG. 8 is the fluorescence spectrum of the water-solubilized nanoparticles of Example 5.
図９は、実施例６の水溶化ナノ粒子の蛍光スペクトルである。 FIG. 9 is the fluorescence spectrum of the water-solubilized nanoparticles of Example 6.
ナノ粒子の蛍光強度は、使用する共重合体によっても異なり、また、水中分散の処理法によっても異なる。実施例３の共重合体は、蛍光強度が高い。 The fluorescence intensity of the nanoparticles varies depending on the copolymer to be used, and also varies depending on the method of dispersion in water. The copolymer of Example 3 has high fluorescence intensity.
水溶化ナノ粒子の相対蛍光強度の時間変化を測定した。そして、実施例４〜実施例６の水溶化ナノ粒子、及び、従来の水溶化手法による水溶化ナノ粒子、チオグリコール酸で修飾したＣｄＳｅ粒子（ＣｄＳｅ−ＣＯＯＨ）、メルカプトエタノールで修飾したＣｄＳｅ粒子（ＣｄＳｅ−ＯＨ）と比較した。これを図１０に示す。相対蛍光強度とは、調製時の蛍光強度を１として算出した相対強度である。 The time change of the relative fluorescence intensity of the water-solubilized nanoparticles was measured. And the water-solubilized nanoparticles of Examples 4 to 6, water-solubilized nanoparticles by a conventional water-solubilizing method, CdSe particles modified with thioglycolic acid (CdSe-COOH), CdSe particles modified with mercaptoethanol ( CdSe-OH). This is shown in FIG. The relative fluorescence intensity is a relative intensity calculated with the fluorescence intensity at the time of preparation as 1.
本発明の水溶化ナノ粒子は従来のものに比較して、長期間安定であることが図示されている。 It is illustrated that the water-solubilized nanoparticles of the present invention are stable for a long period of time compared to conventional ones.
実際のところ，ＣｄＳｅ−ＣＯＯＨやＣｄＳｅ−ＯＨでは，あまり濃度を高くすると凝集し易くなり蛍光強度が著しく低下する。 Actually, in CdSe-COOH and CdSe-OH, if the concentration is too high, aggregation tends to occur and the fluorescence intensity is significantly reduced.
なお，ＣｄＳｅ−ＣＯＯＨで，初期にやや増えているのは，測定時の撹拌により凝集していた粒子が再分散されたためと考えられる。しかしながら時間の経過と共に，その現象もあまり起こらなくなる。 In CdSe-COOH, the initial increase is considered to be due to the re-dispersion of the agglomerated particles by stirring during the measurement. However, with the passage of time, the phenomenon does not occur much.
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