JP4815355B2 - 立体構造的に変化したタンパク質およびプリオンの検出方法 - Google Patents
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Description
本発明は、試料において立体構造的に変化したタンパク質およびプリオンを検出するための方法ならびにキットを提供する。
本国際出願は、2001年5月31日に出願された米国仮特許出願第60/295,456号の優先権を主張する、2002年5月30日に出願された米国特許出願第10/161,061号の恩典を主張する、2003年12月4日に出願された米国特許出願第10/728,246号の出願日の恩典を主張し、それらすべての全開示は、頼られ、かつ参照により本明細書に組み入れられている。
1. 立体構造的に変化したタンパク質およびプリオンならびに関連疾患
通常可溶性のタンパク質の立体構造的に変化した不溶性タンパク質への変換は、様々な他の疾患における原因過程であると考えられる。構造の立体構造変化は、通常可溶性かつ機能性タンパク質の定義済みの不溶性状態への変換に必要とされる。そのような不溶性タンパク質の例は以下のものを含む:アルツハイマー病(AD)および脳のアミロイドアンギオパチー(CAA)のアミロイドプラークにおけるAβペプチド;パーキンソン病のレヴィー小体におけるα-シヌクレイン沈着物、前頭側頭認知症およびピック病における神経原繊維錯綜におけるタウ;筋萎縮性側索硬化症におけるスーパーオキシドジスムターゼ;ハンチントン病におけるハンチンチン;ならびにクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)におけるプリオン:(概説として、Glenner et al. (1989) J. Neurol. Sci. 94:1-28; Haan et al. (1990) Clin. Neurol. Neurosurg. 92(4):305-310参照)。
プリオンは、ヒトおよび動物において中枢神経系海綿状脳症を引き起こす感染性病原体である。プリオンは、細菌、ウイルスおよびウイロイドとは異なる。可能性のあるプリオン前駆体は、PrP 27-30と呼ばれるタンパク質、感染した脳にプラークとして見出される棒状フィラメントへ重合する(凝集する)28kダルトンの疎水性糖タンパク質、である。正常なタンパク質相同体は、プリオンがプロテアーゼに非常に抵抗性であるのに対して、それは容易に分解可能である点でプリオンと異なる。プリオンは、従来のアッセイ方法Benjamin Lewin, Genes IV(Oxford Univ. Press, New York, 1990 p.1080)により検出できない、極少量の感染性の強い核酸を含みうることが示唆されている。目下の有力な仮説は、プリオンタンパク質の感染性に核酸成分は必要ないということである。
本発明は、様々な疾患に関連している立体構造的に変化したタンパク質およびプリオンの検出のための信頼性のある、手頃な価格で、安全な方法を提供する。本発明の方法は、迅速な診断を得て、予防的または治療的処置を促進するために適用されうる。注目に値すべきなのは、本発明の方法は、少量の試料を用い、それゆえに、公知の診断技術より侵襲性が少なく、より容易に適用される。さらに、本発明の方法は、生きている被検体からの試料を分析するために用いられうり、死後得られる試料に限定されない;感染性材料が検査中に増殖されないことを保証する方法で利用されうる。
(a)被検体から試料を得る段階;
(b)試料における不溶性タンパク質またはプリオンのββ-シート立体構造と相互作用し、それにより、(i)好ましくは、大部分がββ-シート立体構造への立体構造変換を起こす、および(ii)試料におけるββ-シート立体構造不溶性タンパク質またはプリオンと検出可能な凝集体を形成する、1つまたは複数のα-ヘリックスまたはランダムコイルの立体構造的プローブと試料を反応させる段階;ならびに
(c)検出可能な凝集体のレベルを検出する段階であって
検出可能な凝集体のレベルが、試料におけるββ-シート立体構造不溶性タンパク質またはプリオンの量、および試料の感染性のレベルと相関しており、被検体がββ-シート立体構造不溶性タンパク質またはプリオンに関連した疾患に罹っているかどうか、または罹りやすいかどうかを示す、段階。
本明細書に用いられる場合、以下の用語は、以下のそれぞれの意味をもつ。
YERLKATQVSKGIRDNERSGRARVHVSEEGTEPEAM (SEQ ID NO:16);
(AAAVは、疎水性アミノ酸配列である)を含む場合には、パリンドロームは、
である第一ペプチド配列、および
(またはその配列に近い変異)である第二ペプチド配列を含み、2つの配列が1個から5個までのアミノ酸を含むリンカーにより分離されており、それらのアミノ酸の少なくとも1個、および好ましくは、それらのアミノ酸の、全部ではないが、大部分が、プロリンアミノ酸である。プローブは、それゆえに、以下である:
(仮定的パリンドロームのプローブ)
1. ペプチドパリンドロームの各「アーム」は、最小限5個、および好ましくは、少なくとも10〜12個のアミノ酸、および理想的には、約25個以下のアミノ酸、を有するべきである。
2. アミノ酸配列は、α-ヘリックスまたはランダムコイルからβ-シートへの立体構造転移を起こすことが知られているより大きいタンパク質の領域から選択される。
3. 以下の追加の基準の1つまたは複数:
a)疎水性アミノ酸の高い割合 − 一般的に約75%以上(アミノ酸の数に基づいて)、理想的には80%以上
b)少なくとも20個および好ましくは25個のアミノ酸繰り返し(ハンチンチンに存在しいてるような)
c)異符号の群がった荷電(Zhang, S., Altman, M. and Rich, A. Conformational Disease, A Compendium, Solomon, Taraboulos and Katchalski-Katzir, eds. The Center for the Study of Emerging Diseases, 2001に記載されているような)
d)1個以上、好ましくは5個未満、のアミノ酸を有する、かつ1個以上のプロリン残基を含む、各ペプチドアーム間のリンカー配列
1. パリンドロームのペプチドプローブの立体構造は、β-シートではなくて、α-ヘリックスまたはランダムコイルのそれであるべきである。
2. ペプチドの立体構造の決定は、理想的には、溶液立体構造を同定できる円偏光二色性測定により達成される。これらは、水性緩衝液および/またはトリフルオロエタノールのような有機剤を含みうる1つまたは複数の溶媒においてCD分光計を用いて行われる − 図11参照。
材料および方法
試料は、以下のように、本発明の使用による検査および診断のために得られうる。試料は、ガラスホモジナイザーにおけるホモジナイゼーションにより、または液体窒素の存在下におけるすり鉢とすりこぎにより、組織(例えば、挽肉の一部、または生検手順により得られた組織の量)から調製されうる。材料の量は、約1 mgと1 gmの間、好ましくは10 mgと250 mgの間、理想的には20 mgと100 mgの間であるべきである。試料採取されうる材料は、適した溶媒、好ましくは、7.0と7.8の間のpHにおけるリン酸緩衝食塩水、に懸濁されうる。リボヌクレアーゼ阻害剤の添加が好ましい。溶媒は、界面活性剤(例えば、トリトンX-100、SDS、またはサルコシル)を含みうる。ホモジナイゼーションは、ホモジナイザーのいくつかのエクスカーション、好ましくは10ストロークと25ストロークの間;理想的には15ストロークと20ストロークの間、について行われる。懸濁された試料は、好ましくは、100 gと1,000 gの間で5〜10分間、遠心分離され、上清材料は分析のために試料採取される。いくつかの試料において、Safar et al., Nature Medicine 4, 1157-1165 (1998)により記載された手順に従って、およびWadsworth, The Lancet, 358, 171-180 (2001)により改変されているように、上清材料をリンタングステン酸のような追加の試薬で処理することが好ましい場合がある。8個のプリオン系統は、異なる立体構造をもつPrPSc分子を有する。Safar, et al.およびWadsworth、前記を参照。変異型クロイツフェルト・ヤコブ病におけるプロテアーゼ抵抗性プリオンタンパク質の組織分布は、Wadsworth, et al. 前記に記載されているように、感度が高い免疫ブロッティングアッセイを用いて報告されている。
TSEを含む試料は、以下のように本発明に従って分析されうる。図2を参照して、概略図の上端行は、β-シートを含むと表明されているTSEタンパク質の未知試料12を示す。β-シートは、超音波処理により脱凝集される。標識ペプチドプローブ14を添加し、試料12に結合するようにさせておく。試料12におけるβ-シート立体構造は、ペプチドプローブをβ-シート立体構造16に従わせるように誘導する。ペプチドプローブ14の間でのβ-シート伝播は、凝集体18を形成する。結果生じた、大部分のβ-シート型への転移および増幅された凝集体形成は、光散乱および円偏光二色性(CD)のような技術により検出される。特に好ましい態様において、ペプチドプローブは、蛍光標識され、蛍光検出が用いられる。
ポリリジンがモデルペプチドとして用いられた。実験は、大部分α-ヘリックス型からβ-リッチ型への転移に関与している立体構造変化を例証するためにモデル系を用いて行われた。選択されたモデル系は、非神経毒性ポリアミノ酸ポリリジンを用いた。ポリアミノ酸は、入手可能性および安全性のために選択された;かつ、正常には、5と9の間のpH値においてランダムコイル立体構造を証明する。
図4は、以下で行われた実験の一般的なCD結果を示す:
(1)ポリ-L-リジンを用いて;および
(2)様々な環境条件下においてランダムコイルからβ-シートへの立体構造変化の効果を観察するために、様々な温度およびpHにおいて。結果は、温度およびpHの両方は、転移において重要な役割を果たしていることを示している。結果はまた、β-シートペプチドの相対的少量のランダムコイル試料への添加が、結果として、β-リッチ立体構造へのシフトを生じうること、ならびにそのような変化が、試料の温度およびpH環境に依存して促進されうることを示している。
図15に示された結果へと導いた実験は、33-merの標的ペプチド(SEQ ID NO:1および29):
のみの使用、およびエキシマー形成の観察を通してペプチド会合を探索することを含んだ。用いられた33-merの標的ペプチド(SEQ ID NO:1または29)は、図10Bに示されているように、位置_M11V_、M14L_、_M20L_、およびM23V_におけるバリンおよびロイシンの代わりのメチオニンの置換の点で対応するヒト配列とは異なるマウスアミノ酸配列であった。CD(ペプチドは標識されていない)および分光蛍光分析研究(ピレン標識ペプチドを用いる)を用いて観察した結果を比較した。ホモジネートは用いられなかった。図15に示された結果へと導く実験は、何が、33-merの標的ペプチド(SEQ ID NO:1または29)を大部分単量体から二量体(エキシマー)への立体構造的に変化して、凝集するように誘発するのかを理解するために企てられた詳細な研究であった。μM範囲での33-merの標識ペプチド会合を促進する条件が、見出された。
図16に示された結果へと導いた実験は、様々な個々のペプチド、および33-merのプローブ(19-merおよび14-merを含む)標的ペプチド(SEQ ID NO:1、29、2または3):
の使用を含んだ。アッセイ条件は、CDによりモニターされる立体構造への効果を観察するために変化させられた。目標は、何の熱力学的条件が、単量体ランダムコイルから凝集されたβ-シートへの1段階転移を生じるのかを決定し、かつおそらくペプチドのミセル形成である会合性「X」状態を避けることであった。
は3μMにおいてコイル状態からβ-シート状態へ転移したが、一方、構成要素19-merまたは14-merは、転移することはできたが、ほとんど10倍高いペプチド濃度においてであった(中心線)。水性条件下で(太い線)、ペプチドのいずれも、β-シート構造へ自己会合することができなかった。
図17に示された結果へ導いた実験は、以下のように行われた。
図18に示された結果へ導いた実験は、以下のように行われた。
Claims (20)
- 被検体がアルツハイマー病に罹っているかどうか、または罹りやすいかどうか、を決定するための方法であって、該方法が、
(a)前記被検体が生産した液体生体材料または体液から調製された試料を、α-ヘリックスまたはランダムコイル構造からミスフォールドされたβ-シート構造への転移を起こすAβタンパク質の領域に対応するアミノ酸配列を含むペプチドプローブに接触させ、かつ該ペプチドプローブを前記試料中に存在する任意のミスフォールドされたAβタンパク質と相互作用させる段階であって、ここで該ペプチドプローブは溶液中でランダムコイルまたはα-へリックス構造を示し、かつβ-シート構造を示すミスフォールドされたAβタンパク質との相互作用によりβ-シート構造へ転移を起こす段階と、
(b)前記ペプチドプローブと前記試料中に存在する任意のミスフォールドされたAβタンパク質との間の任意の相互作用を検出する段階であって、該ペプチドプローブと前記試料中に存在するミスフォールドされたAβタンパク質との間の相互作用が、アルツハイマー病に罹っているかまたは罹りやすい被検体に相関する段階と、
を含み、ここで、前記ペプチドプローブが配列番号:5〜7のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する、方法。 - 試料が、髄液、唾液、または尿から調製される、請求項1に記載の方法。
- 検出する段階が、1つまたは複数のペプチドプローブと試料中に存在する任意の標的タンパク質との間の任意の相互作用を検出するために円偏光二色性を使用することを含む、請求項1に記載の方法。
- 接触させる段階の前に、試料を脱凝集段階に供する段階をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 被検体がアルツハイマー病に罹っているかどうか、または罹りやすいかどうか、を決定するためのキットであって、該キットが、
α-ヘリックスまたはランダムコイル構造からミスフォールドされたβ-シート構造への転移を起こすAβタンパク質の領域に対応するアミノ酸配列を含むペプチドプローブであって、該ペプチドプローブは溶液中でランダムコイルまたはα-へリックス構造を示し、かつβ-シート構造を示すミスフォールドされたAβタンパク質との相互作用によりβ-シート構造へ転移を起こすペプチドプローブと、
被検体が生産した液体生体材料または体液から調製された試料をアッセイするのに用いるための説明書と、
を含み、ここで、前記ペプチドプローブが配列番号:5〜7のいずれかに記載のアミノ酸配列を有する、キット。 - ペプチドプローブがβ-シート構造へ転移を起こす時に光学的に検出できる、ペプチドプローブの末端と結合することができる部分をさらに含む、請求項5記載のキット。
- 前記試料が、血液、血液分画、血漿、または血清から調製される、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチドプローブが、検出可能な標識で標識される、請求項1に記載の方法。
- 前記検出可能な標識が、光学的に検出可能な成分または放射性核種である、請求項8に記載の方法。
- 前記標識がフルオロフォアである、請求項9に記載の方法。
- 前記フルオロフォアが、ピレン、トリプトファン、フルオレセイン、1−アニリノ−8−ナフタレンスルホナート、コンゴレッド、またはローダミンである、請求項10に記載の方法。
- 前記ペプチドプローブの両端が、エキシマーを形成する能力を有するフルオロフォアで標識される、請求項1〜4および7〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出する段階が、フルオロフォアで標識されたペプチドプローブと試料中に存在する任意のミスフォールドされたAβタンパク質との間の相互作用により形成された任意のエキシマーを検出する段階を含む、請求項12に記載の方法。
- 前記ペプチドプローブが、検出可能な標識で標識される、請求項5に記載のキット。
- 前記検出可能な標識が、光学的に検出可能な成分または放射性核種である、請求項14に記載のキット。
- 前記標識がフルオロフォアである、請求項15に記載のキット。
- 前記フルオロフォアが、ピレン、トリプトファン、フルオレセイン、1−アニリノ−8−ナフタレンスルホナート、コンゴレッド、またはローダミンである、請求項16に記載のキット。
- 前記ペプチドプローブの両端が、エキシマーを形成する能力を有するフルオロフォアで標識される、請求項5および14〜17のいずれか一項に記載のキット。
- 前記試料が、髄液、唾液、または尿から調製される、請求項5に記載のキット。
- 前記試料が、血液、血液分画、血漿、または血清から調製される、請求項5に記載のキット。
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